Efectul suplimentelor cu vitamina D3 asupra dezvoltării cancerului avansat . O analiză secundară a studiului clinic randomizat VITAL

Oncologie inițială de investigație 18 noiembrie 2020

Paulette D. Chandler, MD, MPH 1 ; Wendy Y. Chen, MD, MPH 2,3 ; Oluremi N. Ajala, MD, MPH 1 ; și colab., Aditi Hazra, dr., MPH 1 ; Nancy Cook, ScD 1 ; Vadim Bubes, doctorat 1 ; I-Min Lee, MBBS, ScD 1 ; Edward L. Giovannucci, MD, ScD 3,4,5 ; Walter Willett, MD, DrPH 3,4,5 ; Julie E. Buring, ScD 1,5 ; JoAnn E. Manson, MD, DrPH 1,3,5 ; pentru Grupul de Cercetare VITAL

Afilierile Autorului

Informații despre articol

JAMA Netw Open. 2020; 3 (11): e2025850. doi: 10.1001 / jamanetworkopen.2020.25850

Efectul suplimentelor de vitamina D asupra dezvoltării cancerului avansat

Întrebare  Suplimentarea cu   vitamina D 3 reduce riscul de a dezvolta cancer avansat (metastatic sau fatal) la adulți fără diagnostic de cancer la momentul inițial?

Rezultate   În această analiză secundară a unui studiu clinic randomizat cu 25 871 de pacienți, suplimentarea cu vitamina D 3 a  redus incidența cancerului avansat (metastatic sau letal) în cohorta generală, cu o reducere a riscului mai puternică la persoanele cu greutate normală și fără reducere la indivizi cu supraponderalitate sau obezitate.

Semnificație   Aceste constatări sugerează că vitamina D 3  poate reduce riscul de a dezvolta cancer avansat la adulți fără un diagnostic de cancer la momentul inițial; acest efect protector este evident pentru cei care au un indice de masă corporală normal, dar nu crescut

Importanță   Datele epidemiologice și studiile sugerează că suplimentarea cu vitamina D poate reduce cancerul metastatic și mortalitatea prin cancer, reflectând căile biologice comune.

Obiectiv   Urmărirea posibilei reduceri a deceselor provocate de cancer în studiul cu vitamina D și Omega-3 (VITAL) cu o evaluare a faptului dacă vitamina D reduce incidența cancerului avansat (metastatic sau fatal) și o examinare a posibilului efect modificat de indexul/indicele de masa corporală.

Proiectare, setare și participanți   VITAL este un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, factor clinic 2 × 2 factorial de vitamina D 3  (colecalciferol, 2000 UI / zi) și acizi grași omega-3 marini (1 g / zi) . Acest studiu clinic multicentric a fost realizat în Statele Unite; participanții au inclus bărbați în vârstă de 50 de ani sau mai mult și femei cu vârsta de 55 de ani sau mai mult, care nu aveau cancer și boli cardiovasculare la momentul inițial. Randomizarea a avut loc din noiembrie 2011 până în martie 2014, iar medicamentele de studiu s-au încheiat la 31 decembrie 2017. Datele pentru această analiză secundară au fost analizate de la 1 noiembrie 2011 până la 31 decembrie 2017.

Intervenții   Suplimentele cu vitamina D 3  (colecalciferol, 2000 UI / zi) și acizi grași omega-3 marini (1 g / zi).

Principalele rezultate și măsuri   Pentru prezenta analiză, rezultatul primar a fost o incidență compozită a cancerului total invaziv metastatic și fatal, deoarece principalul studiu VITAL a arătat o posibilă reducere a cancerului fatal cu suplimentarea cu vitamina D și modificarea efectului prin indicele de masă corporală (IMC; calculat ca greutate în kilograme împărțit la înălțimea în metri pătrati) pentru reducerea incidenței totale a cancerului la persoanele cu IMC normal, dar nu și la persoanele cu supraponderalitate sau obezitate. Analizele secundare au inclus examinarea IMC (<25, 25 la <30 și ≥30) ca modificatori ai efectelor asociațiilor observate.

Rezultate   Dintre 25 871 de participanți VITAL randomizați (51% femei; vârstă medie [SD], 67,1 [7,1] ani), 1617 au fost diagnosticați cu cancer invaziv pe o perioadă mediană de intervenție de 5,3 ani (interval, 3,8-6,1 ani). După cum s-a raportat anterior, nu au fost observate diferențe semnificative pentru incidența cancerului în funcție de brațul de tratament. Cu toate acestea, s-a găsit o reducere semnificativă a cancerelor avansate (metastazate sau fatale) pentru cei randomizați la vitamina D comparativ cu placebo (226 din 12 927 atribuite vitaminei D [1,7%] și 274 din 12 944 atribuite placebo [2,1%]; HR, 0,83 [IC 95%, 0,69-0,99];  P = .04). Când a fost stratificat în funcție de IMC, a existat o reducere semnificativă pentru brațul cu vitamina D în cazul cancerului metastatic sau letal incident la cei cu IMC normal (IMC <25: HR, 0,62 [IC 95%, 0,45-0,86]), dar nu si la cei cu supraponderalitate sau obezitate (IMC 25- <30: HR, 0,89 [IÎ 95%, 0,68-1,17]; IMC ≥30: HR, 1,05 [IÎ 95%, 0,74-1,49]) ( P  = 0,03 pentru interacțiunea prin IMC).

Concluzii și relevanță   În acest studiu clinic randomizat, suplimentarea cu vitamina D a redus incidența cancerului avansat (metastatic sau fatal) în cohorta generală, cu cea mai puternică reducere a riscului observată la persoanele cu greutate normală.

Înregistrare proces   ClinicalTrials.gov Identificator:  NCT01169259 Introducere

Datele studiilor randomizate sugerează un beneficiu mai puternic al vitaminei D asupra mortalității și supraviețuirii de cancer decât in ceea ce priveste incidența cancerului1 , 2  Aceste date sugerează că vitamina D poate avea un rol în reducerea cancerelor mai avansate sau fatale, dar această întrebare specifică nu a fost abordată anterior în studiile randomizate. Studiile de laborator și pe animale arată că vitamina D poate inhiba carcinogeneza și încetini progresia tumorii, inclusiv promovarea diferențierii celulare, inhibarea proliferării celulelor canceroase și a efectelor antiinflamatorii, imunomodulatoare, proapoptotice și antiangiogene. 1 – 4  Vitamina D poate reduce invazivitatea tumorii și înclinația către metastaze, ducând la reducerea mortalității prin cancer. 3 Nivelurile serice mai ridicate de 25-hidroxivitamină D (25 [OH] D) la diagnostic au fost corelate cu supraviețuirea mai lungă la pacienții cu cancer. 5

Comparativ cu placebo în Vitamina D și Omega-3 Trial (VITAL) 6  , raportul de risc (HR) pentru brațul de vitamina D pentru cancerul invaziv total incident a fost de 0,96 (IC 95%, 0,88-1,06), dar pentru mortalitatea totală prin cancer a fost de 0,83 (0,67-1,02), sugerând un rol potențial al vitaminei D în reducerea cancerelor metastatice sau letale. Mai mult, incidenta cancerului a fost redusa la cei cu indice de masă corporală normal (IMC), dar nu și la cei cu supraponderalitate sau obezitate, sugerând că factorii asociați cu obezitatea pot diminua efectul suplimentării cu vitamina D6  Suplimentarea cu vitamina D poate avea efecte diferite la pacienții cu obezitate față de cei fără obezitate, pe baza funcției imune afectate la obezitate. 7 , 8 Afectarea funcției imune în prezența obezității a fost demonstrată atât la modelele umane, cât și la cele animale. 9 , 10  Obezitatea a fost asociată cu inflamația cronică, de grad scăzut și cu dereglarea sistemică a funcției celulelor ucigașe naturale (NK). 11 , 12  Dacă obezitatea este legată de o imunitate tumorală mai slabă, nu este bine stabilit, dar unele dovezi sugerează că terapia de blocare a punctelor de control imunitar în cancer pare să funcționeze mai bine la persoanele cu obezitate. 13  O teorie este că persoanele cu obezitate pot avea unele defecte, cum ar fi expresia PD-1 indusă de obezitate și epuizarea și disfuncția celulelor T, care este corectată cu blocarea punctului de control imun. 14 , 15 Astfel, un echilibru complicat între adipozitate și mediatori imunomodulatori sau inflamatori poate contribui la răspunsul diferențial la vitamina D 3 . 16  Ipotezăm că  suplimentarea cu vitamina D 3 reduce incidența cancerului metastatic la diagnostic sau a cancerului letal și că reducerea riscului este mai pronunțată la persoanele cu greutate normală.

Studiul VITAL a fost un studiu factorial randomizat, dublu-orb, controlat placebo, 2 × 2 factorial, care a examinat beneficiile și riscurile vitaminei D 3  (colecalciferol, 2000 UI / zi) și ale acizilor grași omega-3 marini (1 g / zi) ) (NOTA: aceste doze sunt pentru profilaxie/ preventie ; terapeutic se recomanda 50.000 ui D3 saptamanal si 2 grame EPA omega 3 zilnic) pentru prevenirea primară a cancerului și a bolilor cardiovasculare la 25 871 de participanți (bărbați cu vârsta ≥50 de ani și femei cu vârsta ≥55 de ani).  Figura 1  prezintă proiectarea factorială de test 2-la-2. Persoanele au fost randomizate pentru a primi vitamina D 3 , acizi grași omega-3 marini, ambii agenți activi sau ambii placebo. Protocolul de studiu a fost descris în detaliu în altă parte. 11  Suplimentul 1 conține (1) protocolul original, protocolul final și rezumatul modificărilor și (2) planul original de analiză statistică, planul final de analiză statistică și rezumatul modificărilor. Acest studiu a urmat ghidul de raportare a standardelor consolidate de raportare a testelor ( CONSORT ) pentru studiile clinice randomizate. 17  Procesul a fost aprobat de către comisia de revizuire instituțională a Partners Healthcare / Brigham and Women’s Hospital și a fost monitorizat de un comitet extern de monitorizare a datelor și siguranței, iar agenții studiului au primit aprobarea de investigație pentru noi medicamente de la Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente. Toți participanții au acordat consimțământul scris în scris.

Participanții au fost recrutați în toată SUA, echilibrați în funcție de sex și cu scopul de a include cel puțin 5000 de participanți negri. Participanții eligibili nu aveau antecedente de cancer (cu excepția cancerului de piele nonmelanom) sau de boli cardiovasculare la intrarea în studiu. Alte criterii de excludere au inclus insuficiența renală sau dializa, ciroza, istoricul hipercalcemiei sau alte afecțiuni grave care ar împiedica participarea ( Figura 1 ). Participanții au fost obligați să fie de acord să limiteze vitamina D la cel mult 800 UI / zi din toate sursele suplimentare, inclusiv multivitaminele, și să renunțe la utilizarea oricăror suplimente de ulei de pește din afara studiului. Toți participanții finali au finalizat o fază de run-in de 3 luni cu placebo (a se vedea  Figura 1  pentru diagrama fluxului de recrutare). Randomizarea la vitamina D 3, acizii grași omega-3, ambii agenți activi sau ambii placebo au avut loc din noiembrie 2011 până în martie 2014. Medicația de studiu s-a încheiat conform planificării la 31 decembrie 2017. Perioada medie de intervenție a fost de 5,3 ani (interval, 3,8-6,1 ani). După cum sa raportat anterior, rata medie de răspuns la chestionare a fost de 93,1%, iar urmărirea mortalității a fost mai mare de 98% în perioada de urmărire. 6  Utilizarea non-studiu a vitaminei D (> 800 UI / zi) a fost scăzută (3,8% și 6,4% în grupul cu vitamina D 3  și 5,6% și 10,8% în grupul placebo la 2 ani și respectiv 5 ani). 6  Rata medie de aderență (definită ca luând cel puțin două treimi din capsulele de studiu) a fost de 82,0% în grupul cu vitamina D 3  și de 80,3% în grupul placebo. 6

Probele de sânge inițiale au fost colectate în timpul perioadei de testare de la toți participanții dispuși, inclusiv 16 956 din 25 871 randomizați (65,5%). Quest Diagnostics a efectuat 25 de teste (OH) D pe toate probele analizabile folosind cromatografie lichidă – spectrometrie de masă tandem. Linia de bază 25 (OH) D a fost utilizată pentru a evalua modificarea efectului prin starea inițială 25 (OH) D asupra cancerului metastatic și fatal incident. Participanții au primit chestionare de urmărire la 6 luni și 1 an după randomizare și anual ulterior pentru a colecta informații despre aderarea la tratamente randomizate, utilizarea de suplimente de vitamina D și ulei de pește nestudiat, dezvoltarea bolilor majore, recurența cancerului, actualizări privind factorii de risc și potențiale efecte secundare ale agenților de studiu. Capsulele de studiu au fost trimise prin poștă cu chestionare participanților.Chestionarele de bază au colectat date despre factorii de risc pentru cancer, boli cardiovasculare și alte afecțiuni și au inclus un chestionar privind frecvența alimentelor.

Punctele finale principale ale acestei analize au fost ratele punctului final compozit al cancerului metastatic și / sau fatal și timpul de la momentul inițial până la cancerul metastatic / fatal. Ca rezultat secundar, am examinat modificarea efectului prin IMC pe baza suplimentării cu vitamina D 3  . Aceasta este o analiză a intenției de a trata care include participanții pierduți în urma monitorizării.

Participanții care raportează un punct final au fost rugați să semneze o eliberare pentru înregistrările medicale, care au fost revizuite pentru confirmare de către medici orbi la atribuirea tratamentului. Cancerul a fost confirmat cu date histologice sau citologice. 18 Participanții au fost chestionați în fiecare an cu privire la cancer. Metastazele la distanță au fost verificate prin revizuirea dosarului medical în momentul diagnosticului sau când cauza decesului a fost verificată ca fiind cancer. Analizele au inclus doar puncte finale confirmate. Pentru decesele raportate de membrii familiei, rudelor apropiate i s-a cerut permisiunea de a obține dosare medicale și o copie a certificatului de deces. Alternativ, acesta din urmă a fost obținut de la biroul de evidență vitală al statului. Înregistrările au fost examinate de medici pentru a atribui cauza morții. Dacă înregistrările nu erau disponibile (sau participanții au pierdut în urma monitorizării), bazele de date National Index Index Plus și Centers for Medicare și Medicaid Services au fost căutate pentru cauza decesului pe baza informațiilor din certificatul de deces.

Datele au fost analizate de la 1 noiembrie 2011 până la 31 decembrie 2017. S-a stabilit că eșantionul studiului are o putere mai mare de 85% pentru a detecta rapoarte de risc de 0,85 și 0,80 pentru punctele finale primare ale cancerului și respectiv ale bolilor cardiovasculare.

Pentru această analiză, analizele inițiale au comparat caracteristicile inițiale ale participanților în funcție de intervenția randomizată a studiului cu utilizarea   testelor t sau testelor χ 2  . Pentru prezenta analiză, rezultatul principal a fost cancerul avansat (un compozit de cancer total invaziv metastatic și fatal). Am comparat principalele efecte ale vitaminei D 3 pe cancer metastatic și / sau fatal cu utilizarea modelelor de riscuri proporționale Cox care au fost controlate pentru vârstă, sex și grup de randomizare (grupul cu acizi grași omega-3 sau grupul cu placebo). Timpul de persoană a fost numărat de la randomizare până la punctul final, deces sau sfârșitul procesului la 31 decembrie 2017. Am inclus subiecții pierduți pentru urmărire. Graficele de incidență cumulativă și interacțiunile cu timpul au fost utilizate pentru a examina dacă efectele au variat în timp. Pentru a evalua efectele latente, am efectuat analize de sensibilitate prin excluderea primilor 2 ani de urmărire. A fost efectuat un test de proporționalitate pentru a evalua semnificația diferenței în curbele de incidență cumulative.

Analizele secundare au inclus examinarea IMC (<25, 25- <30 și ≥30 kg / m 2 ) ca modificatori de efect ai asociațiilor observate. Am evaluat diferențele generale și specifice site-ului în cancerul metastatic și fatal și timpul de la momentul inițial până la decesul cauzat de cancer pe baza suplimentării cu vitamina D 3  și a IMC. Am evaluat dacă IMC a fost încă echilibrat de grupul de randomizare după stratificarea mediană 25 (OH) D (<31 ng / ml vs ≥31 ng / ml). Am folosit   testul t pentru a compara IMC-ul mediu pentru vitamina D activă versus placebo în cadrul subgrupurilor inițiale de peste și sub mediana 25 (OH) D. Un P  <.05 pe 2 fețe a  fost considerat semnificativ statistic.

Rezultatele secundare suplimentare au inclus influența suplimentării cu vitamina D 3  asupra cancerului metastatic și letal specific la nivelul locului (sân, prostată, colorectal și pulmonar) și variații ale efectului în funcție de rasă sau grup etnic și starea inițială a vitaminei D. Cu toate acestea, nu a existat niciun control pentru testarea ipotezelor multiple și nu s-a făcut nicio ajustare formală a   valorilor P sau a intervalelor de încredere. Astfel, rezultatele privind punctele finale secundare ar trebui interpretate cu prudență

Acest studiu a inclus 25 871 de participanți VITAL randomizați (51% femei) cu vârsta medie (SD) de 67,1 (7,1) ani. Nu au existat diferențe semnificative în caracteristicile inițiale între  grupurile de vitamina D 3 și placebo ( Tabelul 1 ). Participanții au fost echilibrați în funcție de sex, au fost rasial / etnic divers (inclusiv 20,2% afro-americani / negri) și au avut un IMC mediu (SD) de 28,1 (5,7) kg / m 2 . În general, 11 030 de persoane (43%) din  grupurile de vitamina D 3 și placebo au luat vitamina D suplimentară (permisă până la doza recomandată, ≤800 UI / zi). ( Tabelul 1 ) Per total, participanții nu au fost deficienți de vitamina D (medie 25 (OH) D – 30 ng / ml atât în ​​grupurile cu vitamina D, cât și în grupurile placebo). ( Tabelul 112  Nu au existat diferențe semnificative între grupurile de vitamina D și placebo în ceea ce privește diagnosticul incident de hipercalcemie, calculi renali sau simptome gastro-intestinale. 6  Din cei 25 871 de participanți la VITAL, 1617 au fost diagnosticați cu cancer invaziv pe o perioadă mediană de intervenție de 5,3 ani (interval, 3,8-6,1 ani). După cum s-a raportat anterior, nu s-au observat diferențe semnificative în funcție de brațul de tratament pentru cancerul incident (vitamina D 3  vs placebo: raportul de risc [HR] = 0,96; IC 95%, 0,88-1,06;  P  =, 47) sau mortalitatea prin cancer (HR = 0,83 ; IC 95%, 0,67-1,02];  P  = 0,08). 6  Din cele 17 tipuri de cancer specifice site-ului examinate separat, doar cancerul uterin (la 35 de pacienți alocați vitaminei D 3 [0,3%] și 20 atribuite placebo [0,2%]; HR, 1,75; IC 95%, 1,01-3,03;  P  = .046) au arătat diferențe semnificative în funcție de grupul de tratament (eTable 1 în  Suplimentul 2 ). Cu toate acestea, s-a constatat o reducere semnificativă a cancerelor avansate (metastazate sau fatale) pentru cei randomizați la vitamina D comparativ cu placebo (în 226 din 12 927 atribuite vitaminei D 3  [1,7%] și în 274 din 12 944 atribuite placebo [2,1 %]; HR, 0,83; IC 95%, 0,69-0,99;  P  = 0,04) ( Tabelul 2 ). Rata de incidență cumulată a cancerului metastatic și fatal total este prezentată în  Figura 2 . Vitamina D 3 vs curbele placebo încep să divergă la 2 ani; testul de proporționalitate în timp nu a fost semnificativ Rezultatele au fost similare chiar și după excluderea primilor 2 ani de urmărire. ( Tabelul 2 ) Dintre cei 12 927 de participanți repartizați la tratamentul cu vitamina D, 16 au avut cancer metastatic incident și, de asemenea, au murit din cauza cancerului în perioada de studiu; dintre cei 12 944 de participanți randomizați la vitamina D placebo, 24 cu cancer metastatic incident au murit de cancer în perioada de randomizare. Nu a existat nicio asociere a suplimentării cu acizi grași omega-3 cu cancer avansat și nici nu a existat o interacțiune cu brațul de tratament cu omega-3.

Deoarece cancerul de prostată a fost asociat cu o reducere mai mică, dar nesemnificativă, a incidenței cu suplimentarea cu vitamina D (HR, 0,88; IC 95%, 0,72-1,07; P  = 0,19  ) și a fost cel mai mare contribuitor la incidența totală a cancerului, am efectuat analize de sensibilitate, excluzând cancer de prostată metastatic / fatal. Rezultatele au fost similare (HR, 0,85; IC 95%, 0,71-1,02;  P  = 0,08). Numerele de cazuri pentru HR-ul specific site-ului pentru mortalitatea mamară, prostatică, colorectală și pulmonară sunt prea mici pentru a fi interpretate (tabelul 2 din  Suplimentul 2 ).

Când a fost stratificat în funcție de IMC, a existat o reducere semnificativă pentru  brațul cu vitamina D 3 în cazul cancerului metastatic sau letal incident în rândul celor cu IMC normal (IMC <25: HR, 0,62; IC 95%, 0,45-0,86), dar nu în rândul celor cu supraponderal sau obezitate (IMC 25 la <30: HR, 0,89; IC 95%, 0,68-1,17; IMC ≥30: HR, 1,05; IC 95%, 0,74-1,49;  P  = 0,03 pentru interacțiune) ( Tabelul 3 ). A existat o scădere treptată a dimensiunii efectului asocierii tratamentului cu vitamina D cu cancer metastatic și mortalitate prin cancer de către fiecare subgrup mai mare de IMC. Dimensiunile efectului pentru IMC <25 au fost similare pentru decesul total al cancerului, cancerul metastatic și punctul final compozit al cancerului avansat ( Tabelul 3). În timp ce IMC mediu a variat în funcție de valoarea inițială 25 (OH) D (25 [OH] D <31 ng / ml: IMC mediu [SD] în grupul cu vitamina D, 29,0 [6,0]; în grupul placebo, 28,9 [6,0] [ P  = .46]; 25 [OH] D ≥31 ng / mL: medie [SD] IMC în grupul cu vitamina D, 26.9 [5.1]; în grupul placebo, 26.7 [5.0] [ P  = .05]), IMC a rămas echilibrat după grupul de tratament după stratificarea cu 25 (OH) D.

În analizele stratificate în funcție de rasă, nu a fost observată nicio modificare a efectului. Participanți albi non-hispanici (163 alocați vitaminei D 3  și 205 alocați placebo; HR, 0,80; IC 95%, 0,65-0,98;  P  = 0,03) și participanții negri (40 alocați vitaminei D 3  și 46 alocați placebo ; HR, 0,86; IC 95%, 0,56-1,32;  P  = 0,49) a avut o reducere similară a riscului pentru cancerul metastatic total / mortalitatea cauzată de cancer (tabelul 3 din  Suplimentul 2 ).

Pentru persoanele cu niveluri serice scăzute de 25 (OH) D (<20 ng / mL) (n = 2001), rata rezultatelor cancerului metastatic / fatal (la 20 de participanți alocați vitaminei D și 25 atribuiți placebo; HR, 0,85; IC 95%, 0,47-1,54) a fost similar cu rata în rândul persoanelor cu niveluri serice de 25 (OH) D mai mari sau egale cu 20 ng / mL (n = 13 786) (la 124 de participanți alocați vitaminei D și 140 alocați la placebo; HR 0,88; IC 95%, 0,69-1,12) ( P  = 0,95 pentru interacțiune).

În mod similar, nu s-a observat nicio interacțiune semnificativă la nivelul inițial 25 (OH) D la persoanele cu niveluri 25 (OH) D sub mediana 25 (OH) D (<31 ng / ml) (n = 7812) pentru rezultatele cancerului metastatic / fatal ( la 79 de participanți atribuiți vitaminei D și 77 atribuiți placebo; HR 1,05; IC 95%, 0,77-1,44) față de indivizi cu 25 seric (OH) D mai mare sau egal cu 31 ng / ml (n = 7975) (în 65 participanți alocați la vitamina D și 88 alocați la placebo; HR 0,72; IC 95%, 0,52-1,00) ( P  = 0,10 pentru interacțiune).

În această analiză secundară mai detaliată a VITAL, vitamina D 3 a  redus riscul de a dezvolta cancer avansat (metastatic sau fatal) la adulți fără diagnostic de cancer la momentul inițial. Cu toate acestea, acest efect protector a fost evident doar pentru cei cu IMC normal.

Nu am văzut diferențe de efect în funcție de rasă sau nivelurile inițiale de vitamina D.

Descoperirile noastre nu se datorează unui anumit cancer, deoarece a contribuit un amestec larg de cancere. Eliminarea cancerului de prostată din analize nu a atenuat efectul observat al suplimentării cu vitamina D asupra cancerului avansat, sugerând că rezultatele nu au fost determinate doar de cancerul de prostată. Descoperirile noastre sugerează că suplimentarea cu vitamina D poate funcționa printr-un mecanism general, mai degrabă decât specific site-ului, pentru a reduce riscul de cancer avansat.

Primele 2 studii clinice randomizate de  suplimentare cu vitamina D 3 la pacienții cu cancer au fost mixte. Studiul SUNSHINE 19 a  comparat adăugarea de doze mari de vitamina D 3  (vitamina D 3  8000 UI / zi timp de 2 săptămâni și 4000 UI / zi după aceea) comparativ cu doza standard de vitamina D 3  (400 UI / zi) împreună cu chimioterapia standard la 139 de pacienți cu cancer colorectal avansat sau metastatic (urmărire mediană de 22,9 luni) cu o îmbunătățire nesemnificativă a supraviețuirii fără progresie (13,0 vs 11,0 luni;  P  = 0,07), dar cu un risc scăzut de supraviețuire fără progresie sau deces ( HR, 0,74;  P  = 0,02). Mai mult, efectul unei doze mari de vitamina D 3 cu privire la îmbunătățirea supraviețuirii fără progresie părea să fie mai mare la pacienții cu un IMC mai mic ( P  = 0,04 pentru interacțiune). Cu toate acestea, acest studiu a fost mic și insuficient. Studiul AMATERASU 20 a  inclus 417 pacienți cu cancer de tract digestiv în stadiul I-III randomizat la vitamina D 3  (2000 UI / zi) sau placebo. Suplimentarea cu vitamina D a dus la o îmbunătățire semnificativă a supraviețuirii fără recidive la 5 ani. Cu toate acestea, studiul AMATERASU a avut un dezechilibru alocării tratamentului pentru vârstă, iar analiza post-hoc ajustată în funcție de vârstă a relevat un beneficiu semnificativ statistic în favoarea suplimentării (HR de supraviețuire fără recidive, 0,66; IC 95%, 0,43-0,99). 20 O meta-analiză recentă a studiilor clinice randomizate a comparat persoanele care au luat suplimente de vitamina D cu cele care au luat placebo timp de cel puțin 3 ani; persoanele care au luat suplimente de vitamina D au avut un risc cu 13% mai mic de a muri de cancer decât cele care au luat un placeboP  = .005), ceea ce a fost în mare parte atribuit intervențiilor cu administrare zilnică (spre deosebire de administrarea bolusului). 1  O altă meta-analiză a studiilor clinice cu vitamina D a arătat că suplimentarea cu vitamina D a redus riscul de deces prin cancer cu 16%, iar mortalitatea pentru toate cauzele a fost semnificativ mai mică în studiile cu  supliment de vitamina D 3 față de suplimentarea cu vitamina D22 Descoperirile noastre, împreună cu studiile randomizate anterioare, susțin evaluarea continuă a suplimentării cu vitamina D pentru cancerul metastatic. O asociere între suplimentarea cu vitamina D și cancerul metastatic și fatal este plauzibilă biologic. Receptorii vitaminei D se exprimă pe scară largă în tot corpul, iar dovezile experimentale sugerează că vitamina D are activitate antineoplazică. 21  Legarea vitaminei D de receptorul vitaminei D are ca rezultat activarea transcripțională și reprimarea genelor țintă, producând apoptoză, 21  efecte antiproliferative, 22  și efecte imunomodulatoare care pot contribui la reducerea bolii metastatice 21  și a cancerului fatal. 23 O meta-analiză a studiilor prospective de cohortă a arătat că o concentrație mai mare de 25 (OH) D a fost asociată cu 19% risc mai mic de mortalitate prin cancer, iar riscul de mortalitate prin cancer a fost cu 2% mai mic cu fiecare creștere de 20 nmol / L de 25 (OH) Concentrația D. 24  Prevalența deficitului de vitamina D este ridicată la pacienții cu cancer, 25 , 26 ,  cu un studiu care a raportat deficit de vitamina D la 72% dintre pacienții cu cancer. 19 , 27  Factorii de risc cunoscuți pentru deficiența vitaminei D sunt frecvente la această populație, inclusiv sexul feminin, expunerea scăzută la soare, tratamentul paliativ, chimioterapia adjuvantă sau antecedente de intervenții chirurgicale gastrointestinale. 27

Interesant este că am găsit modificări semnificative ale efectului prin IMC. Modificarea efectului nu s-a datorat puterii mai mari de a detecta un efect protector în grupul IMC sănătos. Grupul IMC sănătos a avut cea mai scăzută rată absolută de cancer (doar 31% din cazurile de cancer incidente au fost la participanții cu IMC <25). Puterea statistică a fost de fapt mai mare în rândul celor cu IMC crescut.

O interacțiune dinamică între adipozitate și mediatori imunomodulatori sau inflamatori poate contribui la răspunsul diferențial la vitamina D 3 . În publicația inițială VITAL, 2000 UI / zi de vitamina D a fost asociată cu o incidență totală mai mică a cancerului la participanții cu IMC normal (HR, 0,76; IC 95%, 0,63-0,90), dar nu la cei cu supraponderalitate (HR, 1,04; 95 % CI, 0,90-1,21) sau obezitate (HR, 1,13; 95% CI, 0,94-1,37). 6  În mod similar, am constatat că nivelurile inițiale ale serului 25 (OH) D nu au modificat efectul suplimentării cu vitamina D asupra cancerului metastatic / fatal incident. Aceste rezultate sunt congruente cu analiza inițială VITAL, în care valoarea inițială 25 (OH) D nu a fost un modificator de efect pentru cancerul invaziv total incident (25 [OH] D <mediană de 31 ng / mL vs 25 [OH] D ≥ mediană de 31 ng / mL, P  = .57 pentru interacțiune) în timp ce IMC a fost un modificator semnificativ al efectului pentru cancerul total ( P  = .002 pentru interacțiune). Mai mult, un nivel seric 25 (OH) D mai mare a fost corelat cu IMC mai mic.

Deși aceste descoperiri s-ar putea datora întâmplării, se știe că obezitatea afectează axa vitaminei D. 28  Capacitatea mai mare de stocare a vitaminei D la persoanele cu obezitate prin sechestrarea grăsimilor 29  sau diluția volumetrică 30  poate duce la scăderea vitaminei plasmatice D. Cu toate acestea, în cohorta generală VITAL, nici persoanele cu sau fără obezitate nu au avut deficit de vitamina D după suplimentarea cu vitamina D . 6  Nivelul hormonului paratiroidian, un marker al eficacității vitaminei D, este mai mare la persoanele cu obezitate comparativ cu persoanele slabe la un nivel dat de 25 (OH) D, 31 , 32 ,  care ar fi în concordanță cu dereglarea hormonală legată de obezitate și cu un beneficiu mai mic de suplimentare. 31 Nivelurile scăzute de 25-hidroxivitamină D 3  (<20 ng / ml) declanșează o creștere compensatorie a nivelurilor hormonilor paratiroidieni, care accelerează resorbția osoasă și stabilizează calciu. Atunci când nivelurile de vitamina D sunt deficitare, suplimentarea cu vitamina D duce de obicei la reducerea nivelului seric al hormonilor paratiroidieni la persoanele cu greutate normală. Cu toate acestea, doza de suplimentare cu vitamina D pentru suprimarea nivelurilor hormonilor paratiroidieni poate diferi la adulții cu supraponderalitate și obezitate. 33

Alternativ, din cauza diluției volumetrice 30  sau a scăderii bioactivității vitaminei D, persoanele cu supraponderalitate sau obezitate pot necesita doze mai mari pentru a obține beneficii de cancer, analog diferențelor de mărime corporală în cerințele de dozare a aspirinei. În  plus, cercetările anterioare indică alte mecanisme prin care suplimentarea cu vitamina D ar putea reduce riscul de cancer la participanții cu greutate normală, dar nu și la cei cu supraponderalitate sau obezitate. Vitamina D poate modula activitatea NK; suplimentarea dietetică cu vitamina D a crescut activitatea NK la șoarecii slabi, dar nu la șoarecii obezi. 12  În mod similar, un studiu a raportat alterarea fenotipului celulei NK și a modificărilor subsetului celulelor NK la indivizii obezi față de indivizii slabi. 11 

Puncte tari și limitări

Studiul nostru are mai multe puncte forte, incluzând un eșantion larg de populație generală cu diversitate rasială / etnică și geografică, dozare zilnică a vitaminei D, rate ridicate de urmărire și aderență la administrarea pilulelor, puncte finale stabilite riguros, linii de bază și recoltări de sânge de urmărire în multe participanți și a atins nivelul mediu de 25 (OH) D în intervalul vizat. Limitările studiului nostru justifică totuși luarea în considerare. Puterea este încă limitată în acest moment, dar aceste date preliminare pot informa studiile curente în curs cu vitamina D. Ca studiu de prevenție primară, VITAL a studiat 2000 UI pe zi, dar pot fi luate în considerare doze mai mari pentru studii viitoare. Durata medie a tratamentului a fost de 5,3 ani, dar aceasta este o durată obișnuită pentru tratamentele adjuvante utilizate în cancer, inclusiv cancerul de sân. studii în curs 35 , 36 va adăuga informații referitoare la alte doze, deși unele utilizează dozarea în bolus. O urmărire postintervențională de 2 ani a cohortei noastre este în desfășurare pentru a surprinde evenimentele ulterioare și a crește puterea statistică pentru a evalua punctele finale.

În rezumat, acest studiu clinic randomizat cu suplimente zilnice cu doze mari de vitamina D timp de 5 ani a redus incidența cancerului avansat (metastatic sau fatal) în cohorta generală a adulților fără diagnostic de cancer la momentul inițial, cu o reducere a riscului mai puternică la persoanele cu greutate normală. Ar trebui luate în considerare studii suplimentare randomizate care se concentrează pe pacienții cu cancer, precum și investigații privind beneficiul diferențial prin IMC. Chiar dacă efectele vitaminei D au fost modeste, suplimentarea cu vitamina D la nivelurile studiate este mult mai puțin toxică și costuri mai mici decât multe terapii actuale împotriva cancerului. Înapoi sus Informații despre articol

Acceptat pentru publicare:  9 septembrie 2020.

Publicat:  18 noiembrie 2020. doi: 10.1001 / jamanetworkopen.2020.25850

Acces deschis:  Acesta este un articol cu ​​acces deschis distribuit în condițiile  licenței CC-BY . © 2020 Chandler PD și colab. Rețea JAMA deschisă .

Autor corespondent:  Paulette D. Chandler, MD, MPH, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, 900 Commonwealth Ave, 3rd Floor, Boston, MA 02215 ( pchandler@bwh.harvard.edu ).

Contribuțiile autorului:  Dr. Chandler și Chen au avut acces deplin la toate datele din studiu și își asumă responsabilitatea pentru integritatea datelor și acuratețea analizei datelor.

Concept și design:  Chandler, Giovannucci, Manson.

Achiziționarea, analiza sau interpretarea datelor:  Chandler, Chen, Ajala, Hazra, Cook, Bubes, Lee, Willett, Buring, Manson.

Redactarea manuscrisului:  Chandler, Ajala, Hazra, Manson.

Revizuirea critică a manuscrisului pentru un conținut intelectual important:  Toți autorii.

Analiză statistică:  Chandler, Chen, Hazra, Cook, Bubes, Giovannucci, Willett.

Finanțare obținută:  Manson.

Suport administrativ, tehnic sau material:  Bubes, Lee, Manson.

Supraveghere:  Lee, Manson.

Epidemiologia cancerului:  Hazra.

Dezvăluiri privind conflictele de interese:  Dr. Lee a raportat că a primit subvenții de la Institutele Naționale de Sănătate în timpul desfășurării studiului. Dr. Buring a raportat că a primit subvenții de la Institutele Naționale de Sănătate în timpul desfășurării studiului; în plus, soțul doctorului Buring a făcut parte din consiliul consultativ științific al Pharmavite, care a furnizat vitamina D, placebo și ambalaje pentru acest studiu. Dr. Manson a raportat că a primit subvenții de la Institutele Naționale de Sănătate, sprijin non-financiar de la Pronova BioPharma / BASF, Pharmavite și Quest Diagnostics în timpul desfășurării studiului. Nu au fost raportate alte dezvăluiri.

Finanțare / sprijin: VITAL a fost sprijinit prin subvenții U01 CA138962 și R01 CA138962, care au inclus sprijin din partea Institutului Național al Cancerului; Institutul Național al Inimii, Plămânilor și Sângelui; Biroul de suplimente alimentare; Institutul Național pentru Tulburări Neurologice și Accident vascular cerebral; și Centrul Național pentru Sănătate Complementară și Integrativă. Studiile auxiliare sunt susținute de subvenții de la mai multe institute, inclusiv Institutul Național pentru Inimă, Plămân și Sânge; Institutul Național al Diabetului și al Bolilor Digestive și Renale; Institutul Național pentru Îmbătrânire; Institutul Național de Artrită și Boli Musculo-scheletice și ale Pielii; Institutul Național de Sănătate Mentală; si altii. Dr. Chandler a primit sprijin din grantul U01 CA138962 de la Institutul Național al Cancerului și din grantul 127524-MRSG-15-012-01-CNE de la Societatea Americană a Cancerului.Pharmavite LLC (vitamina D) și Pronova BioPharma din Norvegia și BASF (ulei de pește Omacor) au donat agenții de studiu, potrivind placebo-urile și ambalarea sub formă de pachete calendaristice. Quest Diagnostics a măsurat 25-hidroxivitamina D în ser, fără niciun cost pentru studiu.

Rolul  finanțatorului / sponsorului: sponsorii Institutelor Naționale de Sănătate ale VITAL au avut un rol de colaborare în proiectarea și desfășurarea studiului și interpretării datelor. Cu toate acestea, deciziile finale referitoare la cele de mai sus, precum și colectarea, gestionarea, analiza, revizuirea sau aprobarea manuscrisului, precum și decizia de a trimite manuscrisul pentru publicare au rămas la investigatorii studiului și la grupul de cercetare al studiului.

Grupul de cercetare VITAL:  Membrii grupului de cercetare VITAL sunt după cum urmează:  Comitetul de conducere VITAL:  Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston: JoAnn E. Manson, MD, DrPH (președinte), Julie E. Buring, ScD ( Președinte), Nancy R. Cook, ScD, I-Min Lee, MD, ScD, William Christen, ScD, Shari S. Bassuk, ScD, Samia Mora, MD, MHS, Heike Gibson, PhD, David Gordon, MAT, Trisha Copeland , MS, RD, Denise D’Agostino, BS, Georgina Friedenberg, MPH, Claire Ridge, MPH, Vadim Bubes, PhD, Edward L. Giovannucci, MD, ScD, Walter C. Willett, MD, DrPH; Școala de sănătate publică Harvard TH Chan: doctorii Manson, Buring, Cook, Lee, Giovannucci și Willett.  Consultanți științifici: Universitatea din Carolina de Nord, Chapel Hill: John Baron, MD, MS, MSc; Boston Medical Center: Michael Holick, MD, dr.; Universitatea din Carolina de Sud: Bruce Hollis, dr.  Alți membri ai grupului de cercetare VITAL: Spitalul Brigham și Femei: Christine M. Albert, MD, MPH, Diane Gold, MD, MPH, Meryl LeBoff, MD, Olivia Okereke, MD, MS, Aruna Pradhan, MD, MPH, MSc, Howard Sesso, ScD, MPH, Wendy Chen, MD, MPH, Paulette Chandler, MD, MPH, J. Michael Gaziano, MD, MPH, Olga Demler, dr., Kathryn Rexrode, MD, MPH, Karen Costenbader, MD, MPH, John Forman, MD, Erik Alexander, MD , Sonia Friedman, MD, Jeffrey Katz, MD, MS, Shumin Zhang, MS, ScD, Jennifer Lin, dr., Joseph Walter, BS, Julie Duszlak, BS, Kate Kalan, BS, Jean MacFadyen, BA, Natalya Gomelskaya, MD, David Bates, BS, Ara Sarkissian, MS, Mary Breen, Yeulolani Andrade, Manickavasagar Vinayagamoorthy, dr., Chunying Li, BM, dr., Eunjung Kim, MS, Franco Giulianini, BS, MS, dr., Gregory Kotler, dr., Marty Van Denburgh , BA, Rimma Dushkes, MS, Yanyan Liu, MS, dr., Eduardo Pereira, MS, Lisa Fields-Johnson, BS,George Menjin, AA, Lucy Liu, BA, Lauren Girard, BS, Scott Zeller, MA, PA, Naomi Riches, BA, MPH, Katelyn Hasson, BS, Ellen Bhang, BA, MSW, Maria Revilla, BS, Elena McCarthy, BS , Alex Moran, BS, Kristen Haise, Leah Arsenault, BA, Philomena Quinn, Sancia Grimes, Ivan Fitchorov, MS, dr., Kurt Schwerin, BA, Shamikhah Curry, Annie Murray, Angela Zhang, Diana Walrond-Williams, Alison Weinberg, MA , Chris Pfeffer, BS, Margarette Haubourg, Viviane Nguyen, BS, Henry Ouellette, Rolando Rodriguez, Tony Montgomery, Keith Morse, Vincent Guzman, Megan Perry, BA, Sandra Weekes, Doug Smith, BS, Allison Clar, BS, Sara Curran, BS, Yaneve Fonge, BSc, David Hibbert, BA, Louisa Paine, BA, Kelly Royce, BS, Courtney Splaine, BA, Jennifer McMahon, David Eldridge, BA, Laura Hand, BA, Kay Inandan, BS, Meghan Rieu Werden, BS , Harriet Samuelson, MA, Andrea Hrbek, Megan Mele,BS, Eileen Bowes, Mary Anne Ryan, BA; Spitalul General din Massachusetts, Boston: Carlos Camargo, MD, DrPH, Jacqueline Danik, MD, DrPH, Ravi Thadhani, MD, MPH; Universitatea Vanderbilt, Nashville: Thomas Wang, MD; Rush University Medical Center, Chicago: Raj C. Shah, MD; Universitatea din California, San Francisco: Michelle A. Albert, MD, MPH; Universitatea Emory: Carlos Kase, MD; Centre pentru controlul și prevenirea bolilor, programul de standardizare a vitaminei D: Hubert Vesper, dr., Și Julianne Botelho, dr.Carlos Kase, MD; Centre pentru controlul și prevenirea bolilor, programul de standardizare a vitaminei D: Hubert Vesper, dr., Și Julianne Botelho, dr.Carlos Kase, MD; Centre pentru controlul și prevenirea bolilor, programul de standardizare a vitaminei D: Hubert Vesper, dr., Și Julianne Botelho, dr. Consiliul de monitorizare a datelor și siguranței (membri votanți):  Universitatea Yale: Lawrence S. Cohen, MD; Universitatea din Boston: Theodore Colton, ScD; Universitatea Wake Forest: Mark A. Espeland, dr.; Universitatea din California, San Francisco: Craig Henderson, MD; Universitatea din Boston: Alice H. Lichtenstein, ScD, Rebecca A. Silliman, MD, PhD; Universitatea Emory: Nanette Wenger, MD (catedră). Ex-Officio Members:  National Institutes of Health: Josephine Boyington, PhD, MPH, Rebecca Costello, PhD, Cindy Davis, PhD, Peter Greenwald, MD, Gabriela Riscuta, MD, and Harold Seifried, PhD.

Disclaimer:  Opiniile exprimate în manuscris sunt cele ale autorilor studiului și nu reprezintă neapărat punctele de vedere ale Departamentului Sănătății și Serviciilor Umane / Institutelor Naționale de Sănătate.

Declarație privind partajarea datelor: a se  vedea  suplimentul 3 .

Contribuții suplimentare:  Autorii mulțumesc anchetatorilor VITAL, personalului și participanților la proces pentru devotamentul și angajamentul remarcabil . 

Referințe 

1. Keum N, Lee DH, Greenwood DC, Manson JE, Giovannucci E. Suplimentarea cu vitamina D și incidența totală a cancerului și mortalitatea: o meta-analiză a studiilor controlate randomizate.    Ann Oncol . 2019; 30 (5): 733-743. doi: 10.1093 / annonc / mdz059 PubMed Google Scholar Crossref 

2. Zhang Y, Fang F, Tang J, și colab. Asocierea între suplimentarea cu vitamina D și mortalitate: revizuire sistematică și meta-analiză.    BMJ . 2019; 366: l4673. doi: 10.1136 / bmj.l4673 PubMed Google ScholarCrossref 

3. Feldman D, Krishnan AV, Swami S, Giovannucci E, Feldman BJ. Rolul vitaminei D în reducerea riscului și progresiei cancerului.    Nat Cancer Rev . 2014; 14 (5): 342-357. doi: 10.1038 / nrc3691 PubMed Google Scholar Crossref 

4. Institutul de Medicină Comitetul pentru revizuirea aporturilor dietetice de referință pentru vitamina D și calciu. Ross AC, Taylor CL, Yaktine AL, Del Valle HB, eds.   Dietary de referință pentru calciu și vitamina D . Washington, DC: National Academies Press; 2011. 

5. Keum N, Giovannucci E. Suplimentele cu vitamina D și incidența și mortalitatea prin cancer: o meta-analiză.    Br J Cancer . 2014; 111 (5): 976-980. doi:10.1038 / bjc.2014.294 PubMed Google Scholar Crossref 

6. Manson JE, Cook NR, Lee IM, și colab. Grupul de cercetare VITAL. Suplimentele cu vitamina D și prevenirea cancerului și a bolilor cardiovasculare.    N Engl J Med . 2019; 380 (1): 33-44. doi: 10.1056 / NEJMoa1809944 PubMed Google Scholar Crossref 

7. Martineau AR, Jolliffe DA, Hooper RL, și colab. Suplimentarea cu vitamina D pentru prevenirea infecțiilor acute ale tractului respirator: revizuire sistematică și meta-analiză a datelor individuale ale participanților.    BMJ . 2017; 356: i6583. doi: 10.1136 / bmj.i6583 PubMed Google Scholar Crossref

 8.Formenti AM, Tecilazich F, Frara S, Giubbini R, De Luca H, Giustina A. Indicele de masă corporală prezice rezistența la vitamina D activă la pacienții cu hipoparatiroidism.    Endocrine . 2019; 66 (3): 699-700. doi: 10.1007 / s12020-019-02105-6 PubMed Google Scholar Crossref 

9. Guzik TJ, Skiba DS, Touyz RM, Harrison DG. Rolul infiltrării celulelor imune în țesutul adipos disfuncțional.    Cardiovasc Res . 2017; 113 (9): 1009-1023. doi: 10.1093 / cvr / cvx108 PubMed Google Scholar Crossref 

10. Martí A, Marcos A, Martínez JA. Relațiile obezității și funcției imune.    Obes Rev . 2001; 2 (2): 131-140. doi:10.1046 / j.1467-789x.2001.00025.x PubMed Google Scholar Crossref 

11. Bähr I, Jahn J, Zipprich A, Pahlow I, Spielmann J, Kielstein H. Fenotipuri de subseturi de celule ucigașe naturale afectate la obezitatea umană.    Immunol Res . 2018; 66 (2): 234-244. doi: 10.1007 / s12026-018-8989-4 PubMed Google Scholar Crossref 

12. Lee GY, Park CY, Cha KS, Lee SE, Pae M, Han SN. Efect diferențial al suplimentării dietetice cu vitamina D asupra activității naturale a celulelor ucigașe la șoareci slabi și obezi    J Nutr Biochem . 2018; 55: 178-184. doi: 10.1016 / j.jnutbio.2018.01.004 PubMed Google Scholar Crossref 

13.Woodall MJ, Neumann S, Campbell K, Pattison ST, Young SL. Efectele obezității asupra imunității anti-cancer și a imunoterapiei împotriva cancerului.    Cancerele (Basel) . 2020; 12 (5): E1230. doi: 10.3390 / cancers12051230 PubMed Google Scholar 

14. Cuyàs E, Verdura S, Martin-Castillo B, și colab. Imunometabolismul intrinsec al celulelor tumorale și nutriția de precizie în imunoterapia cancerului.    Cancerele (Basel) . 2020; 12 (7): E1757. doi: 10.3390 / cancers12071757 PubMed Google Scholar 

15. Wang Z, Aguilar EG, Luna JI, și colab. Efectele paradoxale ale obezității asupra funcției celulelor T în timpul progresiei tumorii și blocării punctului de control PD-1.    Nat Med. 2019; 25 (1): 141-151. doi: 10.1038 / s41591-018-0221-5 PubMed Google Scholar Crossref 

16. Abbas MA. Funcțiile fiziologice ale vitaminei D în țesutul adipos.    J Steroid Biochem Mol Biol . 2017; 165 (Pt B): 369-381. doi: 10.1016 / j.jsbmb.2016.08.004 Google Scholar

 17. Schulz KF, Altman DG, Moher D, CONSORT Group. Declarație CONSORT 2010: ghiduri actualizate pentru raportarea studiilor randomizate de grup paralel.    Ann Intern Med . 2010; 152 (11): 726-732. doi: 10.7326 / 0003-4819-152-11-201006010-00232 PubMed Google Scholar Crossref 

18. Fritz AG, Percy C, Jack A, și colab.  Clasificarea internațională a bolilor pentru oncologie (ICD-O) , ediția a treia. Geneva: Organizația Mondială a Sănătății; 2000. 

19. Ng K, Nimeiri HS, McCleary NJ și colab. Efectul suplimentării cu doză mare comparativ cu doza standard de vitamina D3 asupra supraviețuirii fără progresie la pacienții cu cancer colorectal avansat sau metastatic: studiul clinic randomizat SUNSHINE    JAMA . 2019; 321 (14): 1370-1379. doi: 10.1001 / jama.2019.2402
Articolul PubMed Google Scholar Crossref 

20. Urashima M, Ohdaira H, Akutsu T, și colab. Efectul suplimentării cu vitamina D asupra supraviețuirii fără recidive la pacienții cu cancer de tract digestiv: studiul clinic randomizat AMATERASU.    JAMA. 2019; 321 (14): 1361-1369. doi: 10.1001 / jama.2019.2210
Articolul PubMed Google Scholar Crossref 

21. Díaz GD, Paraskeva C, Thomas MG, Binderup L, Hague A. Apoptoza este indusă de metabolitul activ al vitaminei D3 și analogul său EB1089 în celulele adenomului colorectal și carcinomului: posibile implicații pentru prevenire și terapie.    Cancer Res . 2000; 60 (8): 2304-2312. PubMed Google Scholar 

22. Scaglione-Sewell BA, Bissonnette M, Skarosi S, Abraham C, Brasitus TA. Un analog de vitamina D3 induce o oprire a fazei G1 în celulele CaCo-2 prin inhibarea cdk2 și cdk6: rolurile ciclinei E, p21Waf1 și p27Kip1.    Endocrinologie . 2000; 141 (11): 3931-3939. doi:10.1210 / endo.141.11.7782 PubMed Google Scholar Crossref

 23. Holick MF. Deficitul de vitamina D.    N Engl J Med . 2007; 357 (3): 266-281. doi: 10.1056 / NEJMra070553 PubMed Google Scholar Crossref 

24. Han J, Guo X, Yu X și colab. 25-hidroxivitamina D și incidența totală a cancerului și mortalitatea: o meta-analiză a studiilor prospective de cohortă.    Nutrienți . 2019; 11 (10): E2295. doi: 10.3390 / nu11102295 PubMed Google Scholar 

25.Yuan C, Sato K, Hollis BW și colab. Nivelurile plasmatice de 25-hidroxivitamină D și supraviețuirea la pacienții cu cancer colorectal avansat sau metastazat: constatări din CALGB / SWOG 80405 (Alianța).   Clin Cancer Res . 2019; 25 (24): 7497-7505. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-19-0877

 26. Kennel KA, Drake MT. Vitamina D la pacientul cu cancer.    CurrOpin Suport Palliat îngrijire . 2013; 7 (3): 272-277. doi: 10.1097 / SPC.0b013e3283640f74 PubMed Google Scholar Crossref 

27. Alkan A, Köksoy EB. Deficitul de vitamina D la pacienții cu cancer și predictori pentru screening (studiu D-ONC).    Curr Cancer Probi . 2019; 43 (5): 421-428. doi: 10.1016 / j.currproblcancer.2018.12.008PubMed Google Scholar Crossref

 28. Jung YS, Wu D, Smith D, Meydani SN, Han SN. Nivelurile de 1,25-dihidroxivitamină disregulate în obezitatea indusă de dietă bogată în grăsimi pot fi restabilite prin trecerea la o dietă cu conținut scăzut de grăsimi la șoareci.    Nutr Res . 2018; 53: 51-60. doi: 10.1016 / j.nutres.2018.03.008 PubMed Google Scholar Crossref 

29. Wortsman J, Matsuoka LY, Chen TC, Lu Z, Holick MF. Scăderea biodisponibilității vitaminei D la obezitate.    Am J Clin Nutr . 2000; 72 (3): 690-693. doi: 10.1093 / ajcn / 72.3.690 PubMed Google Scholar Crossref 

30.Drincic AT, Armas LA, Van Diest EE, Heaney RP. Diluția volumetrică, mai degrabă decât sechestrarea explică cel mai bine starea scăzută de vitamina D a obezității.    Obezitatea (Silver Spring) . 2012; 20 (7): 1444-1448. doi: 10.1038 / oby.2011.404 PubMed Google Scholar Crossref 

31. Kim H, Chandler P, Ng K, Manson JE, Giovannucci E. Obezitatea și eficacitatea suplimentării cu vitamina D 3  la adulții negri sănătoși.    Cancerul Cauze de control . 2020; 31 (4): 303-307. doi: 10.1007 / s10552-020-01275-3 PubMed Google Scholar Crossref 

32.Moslehi N, Shab-Bidar S, Mirmiran P, Hosseinpanah F, Azizi F. Determinanți ai răspunsului hormonului paratiroidian la suplimentarea cu vitamina D: o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor controlate randomizate.    Br J Nutr . 2015; 114 (9): 1360-1374. doi: 10.1017 / S0007114515003189 PubMed Google Scholar Crossref 

33. Lotito A, Teramoto M, Cheung M, Becker K, Sukumar D. Răspunsurile serice ale hormonilor paratiroidieni la suplimentarea cu vitamina D la adulții supraponderali / obezi: o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor clinice randomizate.    Nutrienți . 2017; 9 (3): E241. doi: 10.3390 / nu9030241 PubMed Google Scholar

 34.Rothwell PM, Cook NR, Gaziano JM și colab. Efectele aspirinei asupra riscurilor de evenimente vasculare și cancer în funcție de greutatea corporală și doză: analiza datelor individuale ale pacienților din studiile randomizate.    Lancet . 2018; 392 (10145): 387-399. doi: 10.1016 / S0140-6736 (18) 31133-4 PubMed Google Scholar Crossref 

35. Bassuk SS, Manson JE, Lee IM, și colab. Caracteristicile de bază ale participanților la VITamin D și OmegA-3 TriaL (VITAL).    Procesele Contemp Clin . 2016; 47: 235-243. doi: 10.1016 / j.cct.2015.12.022 PubMed Google Scholar Crossref 

36.Haidari F, Abiri B, Iravani M și colab. Efectele co-suplimentării acizilor grași cu vitamina D și omega-3 asupra biomarkerilor inflamatori, a markerului tumoral CEA și a stării nutriționale la pacienții cu cancer colorectal: un protocol de studiu pentru un studiu controlat randomizat dublu orb   Procesele . 2019; 20 (1): 682. doi: 10.1186 / s13063-019-3719-3 PubMed Google Scholar Crossref

https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/10.1001/jamanetworkopen.2020.25850

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google

Comentezi folosind contul tău Google. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.