Clorochina și hidroxiclorochina pentru terapia cancerului

Abstract

Macroautofagia (denumită aici autofagie) este un mecanism foarte conservat pentru degradarea lizozomală a componentelor citoplasmatice. Autofagia este esențială pentru menținerea homeostaziei intracelulare, atât în ​​condițiile de bază, cât și în contextul răspunsurilor adaptive la stres. În conformitate cu această noțiune, defectele aparatului autofagic au fost asociate etiologic cu diferite tulburări umane, inclusiv afecțiuni infecțioase, inflamatorii și neoplazice. Odată ce tumorile sunt stabilite, cu toate acestea, autofagia susține supraviețuirea celulelor maligne, reprezentând astfel o țintă atrăgătoare pentru proiectarea de noi regimuri anticanceroase. În consecință, s-a demonstrat că inhibitorii autofagiei, inclusiv clorochina și hidroxiclorochina, mediază efecte antineoplazice substanțiale în modelele preclinice,mai ales atunci când este combinat cu intervenții chimioterapice sau radioterapeutice. Cu toate acestea, profilul farmacologic al clorochinei și hidroxiclorochinei pare să implice alte mecanisme decât inhibarea autofagiei. Aici, discutăm rolul dual al autofagiei în oncogeneză și progresia tumorii și rezumăm rezultatele sau proiectarea studiilor clinice finalizate recent sau inițiate pentru a evalua activitatea terapeutică a derivaților de clorochină la pacienții cu cancer.și rezuma rezultatele sau proiectarea studiilor clinice finalizate recent sau inițiate pentru a evalua activitatea terapeutică a derivaților de clorochină la pacienții cu cancer.și rezuma rezultatele sau proiectarea studiilor clinice finalizate recent sau inițiate pentru a evalua activitatea terapeutică a derivaților de clorochină la pacienții cu cancer.Cuvinte cheie: autofagozomi, bafilomicină A1, beclin 1, lizozomi, mTOR, proteazomMergi la:

Introducere

Termenul de autofagie (din greaca veche, αυτο / auto = „self” + ϕαγos, ϕαγϵĩν / phagein = „a mânca”; adică self-eating) se referă cumulativ la un grup de mecanisme catabolice implicate în menținerea homeostaziei celulare și tisulare în toate eucariotele. Autofagia joacă un rol esențial în multiple procese fiziologice, inclusiv dezvoltarea, diferențierea, creșterea normală și imunitatea. – 3 În conformitate cu această noțiune, defecte ale călăului și mecanismele de reglare ale autofagiei au fost implicate în etiologia unui grup de tulburări relevante clinic, inclusiv boli infecțioase, neurodegenerative și neoplazice. – 6

Celulele mamiferelor sunt dotate cu cel puțin 3 căi autofagice distincte: macroautofagia, microautofagia și autofagia mediată de chaperonă. 8 Macroautofagia (denumită aici autofagie, din motive de simplitate) este un mecanism foarte conservat, responsabil pentru degradarea lizozomală a componentelor citoplasmatice, inclusiv agenții patogeni invadatori, agregatele de proteine ​​citotoxice și organele deteriorate. 8 Autofagia se bazează pe o veziculă dublă cu membrană, cunoscută sub numele de autofagozom. 9 Autofagozomii sunt generați în citoplasmă din organele precursoare cunoscute sub numele de fagofori, care învelesc progresiv materialul care urmează să fie degradat și – la închidere – fuzionează cu lizozomii. 11 Aceasta activează pompele H + pentru a reduce pH-ul lumenului lizozomal și, prin urmare, dezlănțuie activitatea catabolică a hidrolazelor lizozomale. Produsele degradării încărcăturii autofagice ajung în cele din urmă la citosol prin permeaze lizozomale, devenind astfel disponibile pentru reutilizare în circuitele metabolice biosintetice. 12 O descriere detaliată a mașinilor autofagice și a regulatoarelor sale depășește în mare măsură domeniul de aplicare al prezentului Trial Watch și poate fi găsit în Ref. 13 – 18

Deși inițial se credea că autofagozomii absorb materialul citoplasmatic într-un mod relativ neselectiv, un număr tot mai mare de dovezi au relevat existența unor căi autofagice foarte specializate care recunosc selectiv substraturile lor. Ca exemplu independent, sa demonstrat că mitofagia elimină în mod specific mitocondriile inutile sau deteriorate, funcționând astfel ca un mecanism cheie de control al calității. 19 – 21

Pe lângă funcționarea pentru conservarea homeostaziei celulare în condiții fiziologice, autofagia răspunde la o mare varietate de perturbații, inclusiv lipsa nutrienților și a factorului de creștere, hipoxia, invazia patogenilor și expunerea la agenți citotoxici. 22 În acest cadru, autofagia, în general, orchestrează un răspuns adaptiv la nivel celular care urmărește (1) eliminarea fizică a stimulului inițiator (atunci când este posibil), (2) gestionarea efectelor sale citotoxice și (3) restabilirea homeostaziei celulare . Astfel, autofagia constituie cel mai adesea un răspuns citoprotector care permite celulelor să se adapteze la condiții stresante. 23 24 Cu toate acestea, într-un număr limitat de scenarii, inclusiv dezvoltarea Caenorhabditis elegans 25și celulele Drosophila melanogaster , 26 – 28 , precum și expunerea celulelor canceroase la stimuli specifici, 29 – 32 autofagia pare să medieze (cel puțin parțial) moartea celulară. Numai în astfel de situații, adică atunci când inhibarea farmacologică sau genetică a mașinilor autofagice întârzie (mai degrabă decât accelerează) moartea celulară, termenul „moarte celulară autofagică” ar trebui folosit pentru a indica un subrutină specifică de moarte celulară. 24 33 34

Pe linia seriei Trial Watch publicată lunar în OncoImmunology, 35 – 38 aici rezumăm rolul dublu al autofagiei în oncogeneză și progresia tumorii și discutăm studii clinice recente care investighează utilizarea clorochinei (CQ), a hidroxiclorochinei (HCQ) la bolnavii de cancer. Important, deși acești agenți au fost testați inițial în scenarii oncologice datorită capacității lor de a inhiba autofagia, este acum clar că efectele lor terapeutice implică alte mecanisme. 39 – 41Mergi la:

Autofagie și cancer

Un număr mare de dovezi sugerează că relația dintre autofagie și cancer este complexă. 42 43 Pe de o parte, autofagia pare să inhibe transformarea malignă, reflectând capacitatea sa de a limita acumularea de entități potențial oncogene precum mitocondriile depolarizate (care supraproduc specii de oxigen reactiv potențial genotoxice, ROS). Pe de altă parte, autofagia sprijină progresia și diseminarea metastatică a tumorilor stabilite, crescând capacitatea celulelor maligne de a face față condițiilor micro-ambientale adverse, cum ar fi privarea de nutrienți și hipoxia (doi numitori comuni ai tumorilor solide cu creștere rapidă).

Autofagie în oncogeneză

Mai multe manipulări genetice distincte care compromit (cel puțin într-o oarecare măsură) competența mașinilor autofagice s-au dovedit a crește tendința animalelor de laborator de a dezvolta leziuni neoplazice, fie ele spontane, determinate genetic sau induse chimic. Acest lucru se aplică pierderii monoalelice a Beclin 1 ( Becn1 ), codificând o subunitate cheie a complexului de fosfoinozidă-3-kinază (PI3K) de clasa III care controlează formarea și alungirea autofagosomilor; 44 45 la absența întregului corp al 4C legată de autofagie, cisteina peptidază ( Atg4c) , care codifică o protează implicată într-unul dintre sistemele de conjugare necesare pentru autofagie; 46 ștergerea specifică a întregului corp sau a țesutuluiAtg5 și Atg7 , codificând două dintre componentele implicate în celălalt dintre astfel de sisteme de conjugare; 47 – 50 , precum și la ablația întregului corp a sequestozomului 1 ( SQSTM1 ), codificând un adaptor autofagic cel mai cunoscut sub numele de p62. 51 Aparent în contradicție cu aceste date, ablația bobinei 1 induse de RB1 ( Rb1cc1 ), care codifică o componentă a mașinii autofagice cunoscută și sub numele de FIP200, a fost raportată că inhibă dezvoltarea carcinoamelor mamare la șoarecii care exprimă poliom antigen T mijlociu sub controlul virusului tumorii mamare de șoarece repetarea terminală lungă. 52 În mod similar, pierderea monoallelic de Becn1S-a demonstrat că limitează tumorigenezele mamare determinate de partenerul și localizatorul BRCA2 (PALB2). 53 Cu toate acestea, rămâne de stabilit dacă astfel de efecte depind cu adevărat de autofagie, mai degrabă decât de a reflecta modificări indirecte ale sistemului proteinei tumorale p53 (TP53, cel mai cunoscut sub numele de p53). 54 55 FIP200 este într-adevăr cunoscut că influențează stabilitatea p53, iar efectele oncogene ale Becn1 +/− s-au pierdut într-un fundal nul Trp53 condiționat . 53 56 57

Demonstrând în continuare funcțiile oncosuppresive ale autofagiei, deleția monoalelică a BECN1 a fost detectată într-o fracțiune mare (mai mult de 40%) din carcinoamele mamare, ovariene și de prostată umane, 58 59 , în timp ce mutațiile ATG5 și ATG12 au fost documentate în o proporție de neoplasme colorectale. 60 Pe o linie similară, nivelurile de expresie ale ATG5 și BECN1 sunt modificate în diferite tipuri de cancer, 61 – 70determinându-i pe unii să speculeze că competența mașinilor autofagice poate prezice înclinația unui țesut specific de a suferi transformări maligne. Cu toate acestea, lipsesc datele clinice neechivoce în sprijinul acestei ipoteze.

De remarcat, mai multe proteine ​​onco-supresoare de bună-credință, cum ar fi fosfataza și tensin omologul (PTEN) și serina / treonina kinaza 11 (STK11, cel mai cunoscut sub numele de LKB1) stimulează autofagia, în timp ce căile oncogene multiple o inhibă. 43 De exemplu, acest lucru se aplică hiperactivării cascadei de transducție a semnalului PI3K-AKT1, 71 – 75 mutațiilor care fac ca receptorul factorului de creștere epidermic (EGFR) să fie activ constitutiv 76 , precum și supraexprimării anti-apoptotice Bcl-2 membrii familiei, cum ar fi celula B CLL / limfom 2 (BCL2) în sine și BCL2-like 1 (BCL2L1, cel mai cunoscut sub numele de BCL-X L ). 43 77

Ipoteza actuală este că suprimarea autofagiei ar promova oncogeneza prin (1) modificarea metabolismului bioenergetic și favorizarea stabilirii stresului oxidativ, două procese strict interdependente care rezultă din rotirea mitocondrială afectată; 42 78 – 80 (2) încurajarea instabilității genomice, cel puțin parțial ca o consecință a stresului oxidativ; 81 – 83 ) (3) afectarea senescenței induse de oncogen, un mecanism care blochează permanent proliferarea celulelor maligne, permițând în același timp eliminarea lor de către sistemul imunitar; 68 84 – 87și (4) favorizarea acumulării de agregate proteice care conțin p62, care furnizează semnale oncogene la activarea factorului nuclear al factorului de transcripție, eritroid 2 asemănător 2 (NFE2L2, cel mai cunoscut sub numele de NRF2). 88 89 În cele din urmă, autofagia pare să fie implicată în mod critic în moartea celulelor imunogene, un tip particular de apoptoză care este asociat cu elicitarea unui răspuns imun adaptiv. 37 90 91 Astfel, celulele maligne cu deficit de autofagie sunt mai puțin predispuse decât omologii lor competenți în autofagie pentru a fi recunoscute și eliminate de sistemul imunitar 92o situație care afectează atât oncogeneza, cât și progresia tumorii (vezi mai jos). Pe o linie similară, datele recente indică faptul că ablația Atg5 accelerează oncogeneza condusă de KRAS , favorizând în același timp infiltrarea tumorii de către celulele T reglatoare CD4 + CD25 + FOXP3 + imunosupresoare . 48 Defectele aparatului autofagic ar putea, prin urmare, să promoveze oncogeneza nu numai prin afectarea capacității celulelor de a face față stimulilor potențial tumorigenici, ci și prin compromiterea căilor oncosuppresive care sunt mediate de microambientul tumoral.

Autofagie în progresia tumorii

Acum este clar că leziunile neoplazice stabilite beneficiază de conservarea (sau reactivarea) funcțiilor autofagice. Chiar și în absența terapiei, într-adevăr, tumorile maligne hematologice și (mai ales așa) solide sunt expuse unor condiții micro-ambientale nefavorabile, inclusiv o disponibilitate limitată de nutrienți și concentrații scăzute de oxigen. În conformitate cu această noțiune, celulele canceroase din regiunile tumorale slab vascularizate, hipoxice conțin cantități crescute de autofagozomi, permițându-le să facă față rezervelor limitate de oxigen. 93 Mai mult, mai multe linii celulare obținute din cancerele stabilite nu numai că se caracterizează prin niveluri crescute de autofagie în condițiile de bază, dar par, de asemenea, că necesită un flux autofagic crescut pentru menținerea funcțiilor metabolice și proliferarea. 8094 95 Aceste observații indică faptul că celulele canceroase se bazează pe autofagie (cel puțin într-o oarecare măsură) pentru a face față sarcinii metabolice și oxidative impuse de fenotipul malign.

Dovezile acumulatoare confirmă noțiunea că autofagia promovează progresia cancerelor stabilite. În primul rând, reglarea descendentă a Atg5 induce necroză centrală extinsă la xenogrefele Tsc2 – / – , în timp ce pierderea heterozigotă a Becn1 limitează dezvoltarea tumorilor renale macroscopice la șoarecii Tsc2 +/− . 96 În al doilea rând, ștergerea specifică a țesutului Atg5 sau Atg7 arestează progresia hepatomelor benigne către carcinoame hepatocelulare (HCC), 47 de leziuni pancreatice conduse de KRAS G12D către adenocarcinoame ductale pancreatice evident maligne, 50 precum și deKRAS G12D – sau BRAF V600E eoliane adenoamelor pulmonare la adenocarcinoame pulmonare, 48 , uneori, devierea la formarea oncocytomas relativ benigne. 49 97 Aparent, spre deosebire de aceste observații, sa demonstrat că o variantă fosforimetică a tirozinei BECN1 favorizează creșterea, progresia și rezistența la terapie a xenogrefelor cu carcinom pulmonar cu celule mici (NSCLC) care exprimă EGFR activ constitutiv, efect care a fost corelat cu o scădere a fluxului autofagic. 76Cu toate acestea, este dificil să se determine în ce măsură acest lucru provine din inhibarea autofagiei, spre deosebire de disponibilitatea crescută a proteinelor antiapoptotice asemănătoare BCL2 cauzate de fosforilarea BECN1. 75 98

Opinia actuală este că autofagia facilitează progresia neoplasmelor stabilite prin (1) favorizarea adaptării acestora la condiții microenvironmentale adverse, inclusiv disponibilitate limitată de nutrienți și hipoxie; (2) păstrarea funcțiilor mitocondriale, atât deoarece controlează calitatea rețelei mitocondriale, cât și asigură substraturi metabolice pentru metabolismul mitocondrial; și (3) limitarea acumulării de entități potențial citotoxice, cum ar fi ROS, care se acumulează în celulele maligne datorită atât modificărilor intracelulare, cât și extracelulare.Mergi la:

Derivați CQ în terapia cancerului

Studii preclinice și clinice

Noțiunea că celulele neoplazice de origine histologică diversă necesită o mașinărie autofagică competentă pentru a prolifera activ 53 80 97 99 – 101, în ciuda condițiilor micro-ambientale nefavorabile, fie ele endogene 102 103 sau provocate de terapie, 74 104 – 116 are a făcut din această cale catabolică o țintă atractivă pentru dezvoltarea de agenți antineoplazici noi. 42 117 – 119Astfel, de-a lungul ultimului deceniu, au fost concepute și evaluate abordări distincte bazate pe inhibarea autofagiei (in vitro și in vivo) pentru capacitatea lor de (1) să mediază efecte terapeutice ca intervenții independente sau (2) să stimuleze activitatea antineoplazică a chimioterapice convenționale sau vizate. În aceste studii, autofagia a fost dezactivată fie genetic, prin eliminarea genelor relevante pentru autofagie sau prin eliminarea produselor lor, 93 106 120 – 126 sau farmacologic, prin administrarea (1) agenților lizosomotropi, inclusiv CQ, HCQ, Lys0569 și monensina, toate acestea inhibă fuziunea autofagozomilor cu lizozomii și degradarea acestora; 74 112 ,115 120 127 – 132 (2) inhibitori ai clasei III PI3K, cum ar fi 3-metiladenină, wortmannin, LY294002 și pirviniu; 109 122 126 130 133 – 137 (3) inhibitorul ATPazei de tip V bafilomicină A1, care inhibă acidificarea lizozomală și, prin urmare, degradarea autofagozomilor; 121 125 138 (4) spautin-1, care promovează degradarea BECN1 dependentă de ubiquitinare. 139 – 142S-a demonstrat că toate aceste intervenții exercită efecte anticanceroase sau stimulează activitatea regimurilor antineoplazice convenționale. Cu toate acestea, efectele antineoplazice ale CQ și HCQ provin în mare parte din modularea căilor, altele decât autofagia. 39 – 41 Acești agenți lizozomotropi sunt într-adevăr foarte eficienți în inducerea permeabilizării membranei lizozomale, inițind astfel calea mitocondrială a apoptozei. 39 143 Mai mult, CQ s-a arătat recent că vizează celulele stem canceroase prin inhibarea semnalizării Janus kinaza 2 (JAK2). 144 Motivele precise pentru care celulele neoplazice par a fi mai sensibile la CQ și HCQ decât omologii lor netransformați rămân totuși să fie elucidate.

Potențialul terapeutic al CQ, care a fost utilizat pe scară largă (și este în prezent aprobat de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente, FDA) pentru tratamentul profilactic al malariei (sursa http://www.fda.gov ), a fost investigat într-un studiu clinic dublu-orb care a implicat 30 de pacienți cu glioblastom multiform ( NCT00224978 ). 127În acest context (un studiu clinic de fază III), pacienții eligibili cu glioblastom confirmat chirurgical au fost randomizați pentru a primi chimioterapie convențională și radioterapie plus placebo sau 150 mg / zi CQ per os. De remarcat, deși studiul a fost insuficient de puternic pentru a detecta o diferență statistică în rata de supraviețuire a brațelor studiului, pacienții care au primit CQ au prezentat o supraviețuire îmbunătățită pe termen mediu în comparație cu omologii lor de control. 127 CQ a fost, de asemenea, evaluat pentru capacitatea sa de a spori activitatea terapeutică a radioterapiei cerebrale întregi (WBRT) la 20 de pacienți care au metastaze intracraniene de diferite derivații histologice ( NCT01894633 ). 145În contextul acestui studiu clinic de fază II cu cohortă unică, terapia CQ (250 mg / zi per os) a fost inițiată cu 1 înainte de WBRT, iar obiectivul primar a fost răspunsul radiologic. La cinci luni după WBRT, 16 pacienți au putut fi evaluați, dintre care: 2 au manifestat un răspuns complet, 13 un răspuns parțial și 1 stabilizare a bolii. Nu s-au înregistrat toxicități de grad 3/4 legate de tratament, iar supraviețuirea globală medie a fost de 8,9 luni. 145 Întrucât un astfel de control ridicat al bolii intracraniene justifică o investigație suplimentară, această paradigmă clinică rămâne în curs de investigare (vezi mai jos).

Siguranța și activitatea antineoplazică a HCQ, un derivat CQ aprobat de FDA din SUA ca medicament antimalaric, precum și pentru gestionarea lupusului eritematos (cronic, discoid sau sistemic) și a artritei reumatoide acute sau cronice (sursa http: // www. fda.gov ), a fost recent evaluat la 20 de pacienți cu cancer pancreatic metastatic care nu au răspuns la tratamentele convenționale ( NCT01273805 ). 146 În acest cadru (un studiu clinic de fază II), pacienții au primit 400 (n = 10) sau 600 (n = 10) mg HCQ de două ori pe zi ca un singur agent terapeutic. Deși acest regim a fost bine tolerat (doar 2 pacienți au dezvoltat efecte secundare de grad 3/4 legate de tratament), doar 2 persoane (10%) nu au prezentat progresia bolii la 2 luni după inițierea HCQ.146 HCQ a fost, de asemenea, investigat ca un mijloc de a spori profilul terapeutic al erlotinib (un inhibitor chimic al EGFR aprobat de FDA) 147 – 150 la 27 de subiecți cu NSCLC avansat ( NCT01026844 ). 114 În acest studiu de fază I cu două brațe, 8 pacienți au fost tratați doar cu HCQ, în timp ce 19 au primit HCQ plus erlotinib. Un singur pacient a prezentat un răspuns parțial la erlotinib plus HCQ, dar nu au fost documentate toxicități care să limiteze doza legate de HCQ, iar autorii au recomandat utilizarea 1000 mg / zi HCQ în combinație cu 150 mg / zi erlotinib pentru un studiu ulterior de faza II . 114

În total, aceste observații preclinice și clinice sugerează că CQ și HCQ nu pot media beneficii terapeutice semnificative ca intervenții independente, dar pot exacerba efectele agenților anticancer convenționali.

Studii clinice în curs

Când acest test de verificare a fost redactat (mai 2014), surse oficiale au enumerat 39 de studii clinice în desfășurare lansate după 2007, 1 ianuarie pentru a investiga siguranța și potențialul terapeutic al derivaților CQ, fie ca intervenții terapeutice independente, fie ca parte a regimurilor chimioterapeutice combinatorii, la pacienții cu cancer ( http://www.clinicaltrials.gov/ ) (tabelul 1). Dintre aceste studii, 8 implică CQ și 31 HCQ. De remarcat, acesta din urmă este, în general, preferat primului datorită profilului său de toleranță și toxicitate. 151 152Tabelul 1. Studiile clinice lansate recent pentru a evalua siguranța și eficacitatea derivaților CQ la pacienții cu cancer *

AgentIndicațiistareFazăNoteRef.
CQMetastaze cerebraleRecrutareIICombinat cu
creierul întreg
NCT01727531
Carcinom mamarRecrutareEuCombinat cu otrăvuri microtubulareNCT01446016
I / IICa agent unicNCT01023477
Mielom
multiplu
RecrutareIICombinat cu bortezomib
și ciclofosfamidă
NCT01438177
Carcinom pancreaticRecrutareEuCombinat cu gemcitabinăNCT01777477
SCLCRecrutareEuCombinat cu RT,
cisplatină și etopozid
NCT00969306
Încă nu recruteziEuCombinat cu RTNCT01575782
Tumori solide avansateÎncă nu recruteziEuCombinat cu carboplatină
și gemcitabină
NCT02071537
HCQMetastaze osoaseRecrutareEuCombinat cu RTNCT01417403
CMLNecunoscutIICombinat cu imatinibNCT01227135
Carcinom colorectalRecrutareI / IICombinat cu bevacizumab și
chimioterapie pe bază de oxaliplatină
NCT01206530
IICombinat cu bevacizumab,
capecitabină și oxaliplatină
NCT01006369
GBMNecunoscutI / IICombinat cu temozolomidă și RTNCT00486603
GliomaRecrutareIICombinat cu RTNCT01602588
HCCRecrutareI / IICombinat cu TACENCT02013778
Mielom
multiplu
RecrutareEuCombinat cu ciclofosfamidă, dexametazonă și rapamicinăNCT01689987
NecunoscutI / IICombinat cu bortezomibNCT00568880
NSCLCActiv,
fără recrutare
I / IICombinat cu bevacizumab,
carboplatină și paclitaxel
NCT00933803
Activ,
fără recrutare
IICombinat cu erlotinibNCT00977470
RecrutareI / IICombinat cu gefitinibNCT00809237
IICombinat cu bevacizumab,
carboplatină și paclitaxel
NCT01649947
MelanomRecrutareEuCombinat cu vemurafenibNCT01897116
Carcinom pancreaticActiv, fără recrutareI / IICombinat cu gemcitabinăNCT01128296
Activ, fără recrutareIICombinat cu abraxan
și gemcitabină
NCT01978184
RecruitingI/IICombined with gemcitabineNCT01506973
IICombined with capecitabine and RTNCT01494155
Prostate
carcinoma
Active, not recruitingIIAs single agentNCT00726596
RecruitingIICombined with abiraterone and ABT-263NCT01828476
Renal cell
carcinoma
RecruitingIAs single agentNCT01144169
I/IICombined with everolimusNCT01510119
Combined with IL-2NCT01550367
Soft tissue
sarcoma
RecruitingIICombined with rapamycinNCT01842594
Advanced solid tumorsActive, not recruitingICombined with sunitinibNCT00813423
RecruitingICombined with vorinostatNCT01023737
Combined with rapamycin or vorinostatNCT01266057
Combined with MK2206NCT01480154
Combined with sorafenibNCT01634893
UnknownICombined with temozolomideNCT00714181
Combined with temsirolimusNCT00909831

Deschideți într-o fereastră separată

Abrevieri: LMC, leucemie mieloidă cronică; CQ, clorochină; HCQ, hidroxiclorochină; GBM, glioblastom multiform; HCC, carcinom hepatocelular; IL-2, interleukină-2; NSCLC, carcinom pulmonar cu celule mici; RT, radioterapie; SCLC, carcinom pulmonar cu celule mici; TACE, chemoembolizare transarterială. * între 2007, 1 ianuarie și data depunerii.

Siguranța și activitatea antineoplazică a derivaților CQ ca intervenții chimioterapeutice independente sunt evaluate (1) la subiecții cu carcinom ductal mamar in situ, care primesc CQ per os timp de 1 lună înainte de excizia chirurgicală a tumorii ( NCT01023477 ); (2) la pacienții cu cancer de prostată, care sunt tratați cu HCQ la creșterea nivelului circulant al antigenului specific prostatei (PSA) ( NCT00726596 ); și (3) la persoanele cu carcinom cu celule renale primare (RCC), care primesc HCQ pe cale orală timp de 14 zile înainte de operație ( NCT01144169 ).

În marea majoritate a studiilor clinice în curs, derivații CQ sunt administrați în combinație cu schemele convenționale de chimioterapie, radio sau imunoterapeutice. În special, siguranța și eficacitatea CQ sunt testate: (1) la subiecți cu carcinom mamar avansat sau metastatic rezistent la chimioterapie bazată pe antraciclină, 37 90 91 care primesc CQ în combinație cu otrăvuri microtubulare din familia taxan sau epotilonă 153 – 155 ( NCT01446016 ); (2) la pacienții cu carcinom pulmonar cu celule mici în stadiul IV, care sunt tratați cu CQ în combinație cu radioterapia convențională 156 157 ( NCT01575782) și / sau regimuri chimioterapeutice care dăunează ADN-ului, inclusiv cisplatină-etopozidă în doză standard 158 – 161 (NCT0969306); (3) la subiecții cu mielom multiplu, care primesc CQ în combinație cu ciclofosfamidă, un agent alchilant imunogen, 162 163 și bortezomib ( NCT01438177 ); (4) la pacienții cu cancer pancreatic, care primesc CQ în combinație cu gemcitabina chimioterapeutică imunostimulatoare 164 165 ( NCT01777477 ); (5) la pacienții cu tumori solide avansate, care primesc CQ împreună cu gemcitabină și carboplatină (un agent care dăunează ADN-ului derivat din cisplatină) 166 ( NCT02071537); și (6) la subiecții care au metastaze cerebrale din diferite neoplasme, care primesc un curs scurt de CQ în combinație cu WBRT ( NCT01727531 ).

Mai mult, HCQ este investigat ca mijloace de îmbunătățire a profilului terapeutic al (1) gemcitabinei neoadjuvante și / sau a particulelor legate de proteinele paclitaxel (Abraxane ® ), la persoanele afectate de carcinom pancreatic avansat ( NCT01506973 ; NCT01128296 ; NCT01978184 ); (2) agentul alchilant temozolomidă, 167 – 169 la pacienții cu tumori solide metastatice sau nerezecabile ( NCT00714181 ); (3) radioterapie, la pacienții cu gliom de grad înalt ( NCT01602588 ) sau care au metastaze osoase de derivare histologică diversă ( NCT01417403); (4) temozomolidă și radioterapie, la persoanele cu glioblastom multiform nou diagnosticat ( NCT00486603 ); (5) capecitabină (un antimetabolit utilizat în prezent pentru tratamentul mai multor neoplasme) 170 plus radioterapie, la pacienții cu cancer pancreatic rezecabil ( NCT01494155 ); (6) capecitabină, oxaliplatină (un derivat de cisplatină aprobat de FDA), 171 172 și bevacizumab (un anticorp monoclonal specific pentru factorul de creștere endotelial vascular, VEGF), 38 173 – 175 la subiecții cu carcinom colorectal metastatic ( NCT01006369); (7) paclitaxel (o otravă microtubulară aprobată de FDA din familia taxanilor), carboplatină și bevacizumab, la pacienții cu NSCLC (NCT00933803; NCT01649947 ), (8) un regim chimioterapeutic pe bază de oxaliplatină combinat cu bevacizumab, la persoanele afectate de carcinom colorectal ( NCT01206530 ); (9) chemoembolizare transarterială (TACE), 176 177 la pacienții cu HCC nerezecabil ( NCT02013778 ); (10) inhibitorul AKT1 MK2206, 178 la pacienții afectați de tumori maligne solide avansate ( NCT01480154 ); (11) rapamicină și / sau vorinostat, la subiecți cu sarcoame refractare ale țesuturilor moi ( NCT01842594 ) sau alte tumori solide ( NCT01023737NCT01266057 ); (12) temsirolimus (un derivat de rapamicină aprobat de FDA care exercită, de asemenea, efecte antineoplazice prin inhibarea țintei mecaniciste a rapamicinei, MTOR), 179 la pacienții cu tumori metastatice solide care nu au răspuns la regimurile terapeutice convenționale ( NCT00909831 ); (13) everolimus (încă o altă moleculă asemănătoare rapamicinei licențiată de FDA din SUA), la persoanele cu CCR avansat ( NCT01510119 ); (14) sirolimus, ciclofosfamidă și dexametazonă, la pacienții cu mielom multiplu recidivant sau refractar ( NCT01689987 ); (15) erlotinib sau gefitinib (un inhibitor chimic al EGFR autorizat în prezent de FDA din SUA), 148 180 la pacienții cu NSCLC (NCT00809237 ; NCT00977470 ); (16) imatinib (un inhibitor aprobat de FDA sau BCR-ABL, KIT și receptorul factorului de creștere derivat din trombocite β), 181 182 la persoanele cu leucemie mieloidă cronică ( NCT01227135 ); (17) sorafenib sau sunitinib (doi inhibitori multi-kinazici aprobați în prezent de FDA din SUA pentru tratamentul diferitelor tumori solide), 183 – 188 la pacienții cu tumori solide refractare și / sau recidivante ( NCT00813423 ; NCT01634893 ); (18) bortezomib, la subiecți cu mielom multiplu refractar și / sau recidivant ( NCT00568880 ); (19) vemurafenib (un inhibitor al BRAF mutant aprobat de FDA), 189la pacienții cu melanom ( NCT01897116 ); (20) ABT-263 (un inhibitor experimental al membrilor familiei anti-apoptotice Bcl-2) 143 190 191 și abirateronă (un antiandrogen aprobat de FDA), 192 la indivizi cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare ( NCT01828476 ); și (21) interleukina-2 (o citokină imunostimulatoare aprobată în prezent de FDA SUA și alte agenții de reglementare pentru tratamentul formelor metastatice de melanom și RCC), 193 194 la pacienții cu RCC metastatic ( NCT01550367 ).Mergi la:

Concluzii finale

Dovezile acumulate sugerează că inhibarea autofagiei poate constitui un mijloc eficient de îmbunătățire a profilului terapeutic al schemelor anticancerigene chimioterapie, radio și imunoterapeutice. Cu toate acestea, autofagia nu numai că susține supraviețuirea neoplasmului stabilit expus terapiei, ci joacă, de asemenea, un rol cheie în menținerea homeostaziei intracelulare în țesuturile sănătoase (funcționând de facto ca mecanism oncosuppresiv), 42 43 și este necesară pentru obținerea răspunsuri imune înnăscute și adaptative. 195Aceasta implică faptul că inhibarea întregului corp al autofagiei poate, cel puțin teoretic, favoriza insurgența neoplasmelor legate de tratament, precum și a altor tulburări (de exemplu, boli infecțioase, afecțiuni neurodegenerative) și poate promova un anumit grad de imunosupresie. Mai mult, marea majoritate a inhibitorilor de autofagie care au fost investigați până acum în studiile clinice, în special CQ și HCQ, influențează procesele lizozomale (și posibil non-lizozomale), altele decât autofagia. 39 – 41 Într-adevăr, activitatea terapeutică a HQ și HCQ pare să provină în principal din modularea mecanismelor care nu au legătură cu autofagia. În cele din urmă, autofagia pare să promoveze, mai degrabă decât să antagonizeze, activitatea terapeutică a agenților antineoplazici specifici. 76 196– 200Prin urmare, administrarea concomitentă a inhibitorilor de autofagie poate reduce, mai degrabă decât crește, potențialul citostatic / citotoxic al unei fracțiuni de substanțe chimice utilizate în prezent în terapia anticancerigenă. Luate împreună, aceste noțiuni sugerează că modularea autofagiei poate constitui un mijloc puternic de a obține efecte antineoplazice superioare, totuși ar trebui implementată cu prudență. Studiile viitoare vor trebui să elucideze dacă și cum poate fi modulată autofagia într-o manieră restricționată de țesut sau celulă, care este compatibilă cu aplicațiile clinice, precum și dacă există biomarkeri care prezic înclinația anumitor subseturi de pacienți cu cancer la regulatorii autofagiei. Aceste descoperiri, precum și identificarea compușilor care reglează autofagia într-un mod foarte specific vor lărgi cu siguranță utilitatea clinică a acestei paradigme terapeutice.Mergi la:

Glosar

Abrevieri:

BCL2CLL cu celule B / limfom 2
BECN1Beclin 1
CQclorochină
EGFRreceptorul factorului de creștere epidermic
FDAAdministrația pentru alimente și medicamente
HCCcarcinom hepatocelular
HCQhidroxiclorochină
NSCLCcarcinom pulmonar cu celule mici
PI3Kfosfoinozidă-3-kinază
RCCcarcinom cu celule renale
ROSspecii reactive de oxigen
WBRTradioterapie cerebrală întreagă

Mergi la:

Note

10.4161 / mco.29911Mergi la:

Dezvăluirea potențialelor conflicte de interese

Nu au fost dezvăluite potențiale conflicte de interese.Mergi la:

Mulțumiri

Autorii sunt susținuți de Comisia Europeană (ArtForce); Agence National de la Recherche (ANR); „Associazione Italiana per the Ricerca sul Cancro (AIRC);”. Ligue Nationale contre le Cancer; Fondation pour la Recherche Médicale (FRM); Institutul Național al Cancerului (INCa); Association pour la Recherche sur le Cancer (ARC), LabEx Immuno-Oncologie; Fondation de France; Fondation Bettencourt-Schueller; Catedra AXA pentru cercetare în longevitate; Cancéropôle Ile-de-France, Paris Alliance of Cancer Research Institutes (PACRI) și Cancer Research for Personalized Medicine (CARPEM).Mergi la:

Referințe

1. Choi AM, Ryter SW, Levine B.. Autofagia în sănătatea și bolile umane . N Engl J Med 2013; 368 : 651 – 62; http://dx.doi.org/10.1056/NEJMra1205406; PMID: 23406030 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. Mizushima N, Komatsu M.. Autofagie: renovarea celulelor și a țesuturilor . Cell 2011; 147 : 728 – 41; http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2011.10.026; PMID: 22078875 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. Mizushima N, Levine B, Cuervo AM, Klionsky DJ. . Autofagia combate boala prin auto-digestie celulară . Natura 2008; 451 : 1069 – 75; http://dx.doi.org/10.1038/nature06639; PMID: 18305538 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. Levine B, Kroemer G.. Autofagia în patogeneza bolii . Cell 2008; 132 : 27 – 42; http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2007.12.018; PMID: 18191218 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. Nixon RA. . Rolul autofagiei în boala neurodegenerativă . Nat Med 2013; 19 : 983 – 97; http://dx.doi.org/10.1038/nm.3232; PMID: 23921753 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. Rubinsztein DC, Mariño G, Kroemer G.. Autofagie și îmbătrânire . Cell 2011; 146 : 682 – 95; http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2011.07.030; PMID: 21884931 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Mijaljica D, Prescott M, Devenish RJ. . Microautofagia în celulele de mamifere: revizuirea unei enigme de 40 de ani . Autofagie 2011; 7 : 673 – 82; http://dx.doi.org/10.4161/auto.7.7.14733; PMID: 21646866 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. Yang Z, DJ Klionsky. . Autofagia mamiferelor: mașini moleculare de bază și reglare a semnalizării . Curr Opin Cell Biol 2010; 22 : 124 – 31; http://dx.doi.org/10.1016/j.ceb.2009.11.014; PMID: 20034776 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. Lamb CA, Yoshimori T, Tooze SA. . Autofagozomul: origini necunoscute, complex de biogeneză . Nat Rev Mol Cell Biol 2013; 14 : 759 – 74; http://dx.doi.org/10.1038/nrm3696; PMID: 24201109 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. Hamasaki M, Furuta N, Matsuda A, Nezu A, Yamamoto A, Fujita N, Oomori H, Noda T, Haraguchi T, Hiraoka Y și colab. . . Autofagozomii se formează pe site-urile de contact ale ER-mitocondriilor . Natura 2013; 495 : 389 – 93; http://dx.doi.org/10.1038/nature11910; PMID: 23455425 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. Hayashi-Nishino M, Fujita N, Noda T, Yamaguchi A, Yoshimori T, Yamamoto A. Un subdomeniu al reticulului endoplasmatic formează un leagăn pentru formarea autofagozomilor . Nat Cell Biol 2009; 11 : 1433 – 7; http://dx.doi.org/10.1038/ncb1991; PMID: 19898463 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. Kuma A, Mizushima N.. Rolul fiziologic al autofagiei ca sistem de reciclare intracelulară: cu accent pe metabolismul nutrienților . Semin Cell Dev Biol 2010; 21 : 683 – 90; http://dx.doi.org/10.1016/j.semcdb.2010.03.002; PMID: 20223289 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Mariño G, Niso-Santano M, Baehrecke EH, Kroemer G. Autoconsumul: interacțiunea dintre autofagie și apoptoză . Nat Rev Mol Cell Biol 2014; 15 : 81 – 94; http://dx.doi.org/10.1038/nrm3735; PMID: 24401948 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. Kraft C, Martens S.. Mecanisme și reglarea formării autofagozomilor . Curr Opin Cell Biol 2012; 24 : 496 – 501; http://dx.doi.org/10.1016/j.ceb.2012.05.001; PMID: 22664348 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. Codogno P, Mehrpour M, Proikas-Cezanne T.. Autofagie canonică și necanonică: variații pe o temă comună a auto-alimentației? . Nat Rev Mol Cell Biol 2012; 13 : 7 – 12; PMID: 22166994 [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Mizushima N, Yoshimori T, Ohsumi Y.. Rolul proteinelor Atg în formarea autofagozomilor . Annu Rev Cell Dev Biol 2011; 27 : 107 – 32; http://dx.doi.org/10.1146/annurev-cellbio-092910-154005; PMID: 21801009 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. Ravikumar B, Sarkar S, Davies JE, Futter M, Garcia-Arencibia M, Green-Thompson ZW, Jimenez-Sanchez M, Korolchuk VI, Lichtenberg M, Luo S și colab. . . Reglarea autofagiei mamiferelor în fiziologie și fiziopatologie . Physiol Rev 2010; 90 : 1383 – 435; http://dx.doi.org/10.1152/physrev.00030.2009; PMID: 20959619 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. He C, Klionsky DJ. . Mecanisme de reglare și căi de semnalizare a autofagiei . Annu Rev Genet 2009; 43 : 67 – 93; http://dx.doi.org/10.1146/annurev-genet-102808-114910; PMID: 19653858 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. Green DR, Levine B.. A fi sau a nu fi? Cum autofagia selectivă și moartea celulară guvernează soarta celulei . Celula 2014; 157 : 65 – 75; http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2014.02.049; PMID: 24679527 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. Youle RJ, Narendra DP. . Mecanismele mitofagiei . Nat Rev Mol Cell Biol 2011; 12 : 9 – 14; http://dx.doi.org/10.1038/nrm3028; PMID: 21179058 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. Green DR, Galluzzi L, Kroemer G.. Mitocondriile și axa morții autofagie-inflamație-celulă în îmbătrânirea organismului . Știință 2011; 333 : 1109 – 12; http://dx.doi.org/10.1126/science.1201940; PMID: 21868666 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. Kroemer G, Mariño G, Levine B.. Autofagia și răspunsul integrat la stres . Mol Cell 2010; 40 : 280 – 93; http://dx.doi.org/10.1016/j.molcel.2010.09.023; PMID: 20965422 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. Boya P, González-Polo RA, Casares N, Perfettini JL, Dessen P, Larochette N, Métivier D, Meley D, Souquere S, Yoshimori T, și colab. . . Inhibarea macroautofagiei declanșează apoptoza . Mol Cell Biol 2005; 25 : 1025 – 40; http://dx.doi.org/10.1128/MCB.25.3.1025-1040.2005; PMID: 15657430 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. Galluzzi L, Vitale I, Abrams JM, Alnemri ES, Baehrecke EH, Blagosklonny MV, Dawson TM, Dawson VL, El-Deiry WS, Fulda S și colab. . . Definiții moleculare ale subrutinelor de moarte celulară: recomandări ale Comitetului de nomenclatură pentru moartea celulară 2012 . Cell Death Differ 2012; 19 : 107 – 20; http://dx.doi.org/10.1038/cdd.2011.96; PMID: 21760595 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. Erdélyi P, Borsos E, Takács-Vellai K, Kovács T, Kovács AL, Sigmond T, Hargitai B, Pásztor L, Sengupta T, Dengg M, și colab. . . Roluri comune de dezvoltare și control transcripțional al autofagiei și apoptozei la Caenorhabditis elegans . J Cell Sci 2011; 124 : 1510 – 8; http://dx.doi.org/10.1242/jcs.080192; PMID: 21502138 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. Berry DL, Baehrecke EH. . Arestarea creșterii și autofagia sunt necesare pentru degradarea celulelor glandei salivare în Drosophila . Celula 2007; 131 : 1137 – 48; http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2007.10.048; PMID: 18083103 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. Denton D, Shravage B, Simin R, Mills K, Berry DL, Baehrecke EH, Kumar S.. Autofagia, nu apoptoza, este esențială pentru moartea celulelor intestinului mediu în Drosophila . Curr Biol 2009; 19 : 1741 – 6; http://dx.doi.org/10.1016/j.cub.2009.08.042; PMID: 19818615 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. Nezis IP, Shravage BV, Sagona AP, Lamark T, Bjørkøy G, Johansen T, Rusten TE, Brech A, Baehrecke EH, Stenmark H.. Degradarea autofagică a dBruce controlează fragmentarea ADN-ului în celulele asistente în timpul oogenezei târzii a Drosophila melanogaster . J Cell Biol 2010; 190 : 523 – 31; http://dx.doi.org/10.1083/jcb.201002035; PMID: 20713604 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. Grandér D, Kharaziha P, Laane E, Pokrovskaja K, Panaretakis T.. Autofagia ca principal mijloc de citotoxicitate de către glucocorticoizi în tumorile maligne hematologice . Autofagie 2009; 5 : 1198 – 200; http://dx.doi.org/10.4161/auto.5.8.10122; PMID: 19855186 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. Laane E, Tamm KP, Buentke E, Ito K, Kharaziha P, Oscarsson J, Corcoran M, Björklund AC, Hultenby K, Lundin J, și colab. . . Moartea celulară indusă de dexametazonă în leucemia limfoidă este mediată prin inițierea autofagiei . Cell Death Differ 2009; 16 : 1018 – 29; http://dx.doi.org/10.1038/cdd.2009.46; PMID: 19390558 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. Lamy L, Ngo VN, Emre NC, Shaffer AL 3rd, Yang Y, Tian E, Nair V, Kruhlak MJ, Zingone A, Landgren O, și colab. . . Controlul morții celulelor autofagice de către caspaza-10 în mielomul multiplu . Cancer Cell 2013; 23 : 435 – 49; http://dx.doi.org/10.1016/j.ccr.2013.02.017; PMID: 23541952 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. Liu Y, Shoji-Kawata S, Sumpter RM Jr., Wei Y, Ginet V, Zhang L, Posner B, Tran KA, Green DR, Xavier RJ și colab. . . Autozele sunt o formă de moarte celulară reglementată de Na +, K + -ATPază declanșată de peptidele care induc autofagia, de foame și de hipoxie-ischemie . Proc Natl Acad Sci SUA 2013; 110 : 20364 – 71; http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1319661110; PMID: 24277826 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. Denton D, Nicolson S, Kumar S.. Moartea celulară prin autofagie: fapte și artefacte aparente . Cell Death Differ 2012; 19 : 87 – 95; http://dx.doi.org/10.1038/cdd.2011.146; PMID: 22052193 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. Kroemer G, Levine B.. Moartea celulelor autofagice: povestea unui nume greșit . Nat Rev Mol Cell Biol 2008; 9 : 1004 – 10; http://dx.doi.org/10.1038/nrm2529; PMID: 18971948 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. Aranda F, Vacchelli E, Eggermont A, Galon J, Fridman WH, Zitvogel L, Kroemer G, Galluzzi L.. Trial Watch: anticorpi imunostimulatori monoclonali în terapia cancerului . Oncoimunologie 2014; 3 : e27297; http://dx.doi.org/10.4161/onci.27297; PMID: 24701370 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. Aranda F, Vacchelli E, Eggermont A, Galon J, Sautès-Fridman C, Tartour E, Zitvogel L, Kroemer G, Galluzzi L.. Trial Watch: Vaccinuri peptidice în terapia cancerului . Oncoimunologie 2013; 2 : e26621; http://dx.doi.org/10.4161/onci.26621; PMID: 24498550 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. Vacchelli E, Aranda F, Eggermont A, Galon J, Sautès-Fridman C, Cremer I, Zitvogel L, Kroemer G, Galluzzi L.. Trial Watch: chimioterapie cu inductori imunogeni ai morții celulare . Oncoimunologie 2014; 3 : e27878; http://dx.doi.org/10.4161/onci.27878; PMID: 24800173 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. Vacchelli E, Aranda F, Eggermont A, Galon J, Sautès-Fridman C, Zitvogel L, Kroemer G, Galluzzi L.. Trial Watch: anticorpi monoclonali care vizează tumorile în terapia cancerului . Oncoimunologie 2014; 3 : e27048; http://dx.doi.org/10.4161/onci.27048; PMID: 24605265 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. Boya P, Gonzalez-Polo RA, Poncet D, Andreau K, Vieira HL, Roumier T, Perfettini JL, Kroemer G.. Permeabilizarea membranei mitocondriale este o etapă critică a apoptozei inițiate de lizozomi indusă de hidroxiclorochină . Oncogene 2003; 22 : 3927 – 36; http://dx.doi.org/10.1038/sj.onc.1206622; PMID: 12813466 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. Maycotte P, Aryal S, Cummings CT, Thorburn J, Morgan MJ, Thorburn A.. Clorochina sensibilizează celulele canceroase la sân la chimioterapie independent de autofagie . Autofagie 2012; 8 : 200 – 12; http://dx.doi.org/10.4161/auto.8.2.18554; PMID: 22252008 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. Rubinsztein DC, Codogno P, Levine B.. Modularea autofagiei ca potențială țintă terapeutică pentru diverse boli . Nat Rev Drug Discov 2012; 11 : 709 – 30; http://dx.doi.org/10.1038/nrd3802; PMID: 22935804 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. White E. Deconvoluția rolului dependent de context pentru autofagia în cancer . Nat Rev Cancer 2012; 12 : 401 – 10; http://dx.doi.org/10.1038/nrc3262; PMID: 22534666 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. Morselli E, Galluzzi L, Kepp O, Mariño G, Michaud M, Vitale I, Maiuri MC, Kroemer G.. Funcțiile oncosuppresive ale autofagiei . Antioxid Redox Signal 2011; 14 : 2251 – 69; http://dx.doi.org/10.1089/ars.2010.3478; PMID: 20712403 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. Qu X, Yu J, Bhagat G, Furuya N, Hibshoosh H, Troxel A, Rosen J, Eskelinen EL, Mizushima N, Ohsumi Y și colab. . . Promovarea tumorigenezei prin perturbarea heterozigotă a genei autofagiei beclin 1 . J Clin Invest 2003; 112 : 1809 – 20; http://dx.doi.org/10.1172/JCI20039; PMID: 14638851 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. Yue Z, Jin S, Yang C, Levine AJ, Heintz N.. Beclin 1, o genă autofagică esențială pentru dezvoltarea embrionară timpurie, este un supresor tumoral haploinsuficient . Proc Natl Acad Sci SUA 2003; 100 : 15077 – 82; http://dx.doi.org/10.1073/pnas.2436255100; PMID: 14657337 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. Mariño G, Salvador-Montoliu N, Fueyo A, Knecht E, Mizushima N, López-Otín C. Modificări ale autofagiei specifice țesuturilor și creșterea tumorigenezei la șoareci deficienți în Atg4C / autofagin-3 . J Biol Chem 2007; 282 : 18573 – 83; http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M701194200; PMID: 17442669 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. Takamura A, Komatsu M, Hara T, Sakamoto A, Kishi C, Waguri S, Eishi Y, Hino O, Tanaka K, Mizushima N. Șoarecii cu deficit de autofagie dezvoltă multiple tumori hepatice . Genes Dev 2011; 25 : 795 – 800; http://dx.doi.org/10.1101/gad.2016211; PMID: 21498569 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. Rao S, Tortola L, Perlot T, Wirnsberger G, Novatchkova M, Nitsch R, Sykacek P, Frank L, Schramek D, Komnenovic V și colab. . . Un rol dublu pentru autofagie într-un model murin de cancer pulmonar . Nat Commun 2014; 5 : 3056; http://dx.doi.org/10.1038/ncomms4056; PMID: 24445999 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. Guo JY, Karsli-Uzunbas G, Mathew R, Aisner SC, Kamphorst JJ, Strohecker AM, Chen G, Price S, Lu W, Teng X și colab. . . Autofagia suprimă progresia tumorilor pulmonare induse de K-ras la oncocitoame și menține homeostazia lipidelor . Genes Dev 2013; 27 : 1447 – 61; http://dx.doi.org/10.1101/gad.219642.113; PMID: 23824538 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. Rosenfeldt MT, O’Prey J, Morton JP, Nixon C, MacKay G, Mrowinska A, Au A, Rai TS, Zheng L, Ridgway R și colab. . . Starea p53 determină rolul autofagiei în dezvoltarea tumorii pancreatice . Natura 2013; 504 : 296 – 300; http://dx.doi.org/10.1038/nature12865; PMID: 24305049 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. Duran A, Linares JF, Galvez AS, Wikenheiser K, Flores JM, Diaz-Meco MT, Moscat J.. Adaptorul de semnalizare p62 este un important mediator NF-kappaB în tumorigeneză . Cancer Cell 2008; 13 : 343 – 54; http://dx.doi.org/10.1016/j.ccr.2008.02.001; PMID: 18394557 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. Wei H, Wei S, Gan B, Peng X, Zou W, Guan JL. . Suprimarea autofagiei prin deleția FIP200 inhibă tumorogeneza mamară . Genes Dev 2011; 25 : 1510 – 27; http://dx.doi.org/10.1101/gad.2051011; PMID: 21764854 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. Huo Y, Cai H, Teplova I, Bowman-Colin C, Chen G, Price S, Barnard N, Ganesan S, Karantza V, White E și colab. . . Autofagia se opune barierei tumorale mediate de p53 pentru a facilita tumorigeneză într-un model de cancer de sân ereditar asociat cu PALB2 . Cancer Discov 2013; 3 : 894 – 907; http://dx.doi.org/10.1158/2159-8290.CD-13-0011; PMID: 23650262 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. Ganley IG, Lam H, Wang J, Ding X, Chen S, Jiang X. Complexul ULK1.ATG13.FIP200 mediază semnalizarea mTOR și este esențial pentru autofagie . J Biol Chem 2009; 284 : 12297 – 305; http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M900573200; PMID: 19258318 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. Jung CH, Jun CB, Ro SH, Kim YM, Otto NM, Cao J, Kundu M, Kim DH. . Complexele ULK-Atg13-FIP200 mediază semnalizarea mTOR către mașinile de autofagie . Mol Biol Cell 2009; 20 : 1992 – 2003; http://dx.doi.org/10.1091/mbc.E08-12-1249; PMID: 19225151 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. Morselli E, Shen S, Ruckenstuhl C, Bauer MA, Mariño G, Galluzzi L, Criollo A, Michaud M, Maiuri MC, Chano T, și colab. . . p53 inhibă autofagia prin interacțiunea cu ortologul uman al drojdiei Atg17, RB1CC1 / FIP200 . Ciclul celular 2011; 10 : 2763 – 9; http://dx.doi.org/10.4161/cc.10.16.16868; PMID: 21775823 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. Melkoumian ZK, Peng X, Gan B, Wu X, Guan JL. . Mecanismul reglării ciclului celular de către FIP200 în celulele cancerului de sân uman . Cancer Res 2005; 65 : 6676 – 84; http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-04-4142; PMID: 16061648 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. Aita VM, Liang XH, Murty VV, Pincus DL, Yu W, Cayanis E, Kalachikov S, Gilliam TC, Levine B. Clonarea și organizarea genomică a beclinului 1, o genă candidată supresoare tumorale pe cromozomul 17q21 . Genomică 1999; 59 : 59 – 65; http://dx.doi.org/10.1006/geno.1999.5851; PMID: 10395800 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. Liang XH, Jackson S, Seaman M, Brown K, Kempkes B, Hibshoosh H, Levine B. Inducerea autofagiei și inhibarea tumorigenezei de către beclin 1 . Natura 1999; 402 : 672 – 6; http://dx.doi.org/10.1038/45257; PMID: 10604474 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. Kang MR, Kim MS, Oh JE, Kim YR, Song SY, Kim SS, Ahn CH, Yoo NJ, Lee SH. . Mutații în cadru ale genelor asociate autofagiei ATG2B, ATG5, ATG9B și ATG12 în cancerele gastrice și colorectale cu instabilitate microsatelit . J Pathol 2009; 217 : 702 – 6; http://dx.doi.org/10.1002/path.2509; PMID: 19197948 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. Li BX, Li CY, Peng RQ, Wu XJ, Wang HY, Wan DS, Zhu XF, Zhang XS. . Expresia beclinului 1 este asociată cu prognostic favorabil în cancerele de colon în stadiul IIIB . Autofagie 2009; 5 : 303 – 6; http://dx.doi.org/10.4161/auto.5.3.7491; PMID: 19066461 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. Chen Y, Lu Y, Lu C, Zhang L. Expresia Beclin-1 este un predictor al rezultatului clinic la pacienții cu carcinom cu celule scuamoase esofagiene și corelată cu expresia factorului hipoxia inductibil (HIF) -1alfa . Pathol Oncol Res 2009; 15 : 487 – 93; http://dx.doi.org/10.1007/s12253-008-9143-8; PMID: 19130303 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. Kim HS, Lee SH, Do SI, Lim SJ, Park YK, Kim YW. . Corelația clinicopatologică a expresiei beclin-1 în adenocarcinomul ductal pancreatic . Pathol Res Practice 2011; 207 : 247 – 52; http://dx.doi.org/10.1016/j.prp.2011.02.007; PMID: 21420796 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. Jiang ZF, Shao LJ, Wang WM, Yan XB, Liu RY. . Scăderea expresiei Beclin-1 și LC3 în cancerul pulmonar uman . Mol Biol Rep 2012; 39 : 259 – 67; http://dx.doi.org/10.1007/s11033-011-0734-1; PMID: 21556768 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. Ding ZB, Shi YH, Zhou J, Qiu SJ, Xu Y, Dai Z, Shi GM, Wang XY, Ke AW, Wu B și colab. . . Asocierea defectului autofagic cu un fenotip malign și prognostic slab al carcinomului hepatocelular . Cancer Res 2008; 68 : 9167 – 75; http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-08-1573; PMID: 19010888 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66. Pirtoli L, Cevenini G, Tini P, Vannini M, Oliveri G, Marsili S, Mourmouras V, Rubino G, Miracco C.. Rolul prognostic al expresiei proteinei Beclin 1 în glioamele de grad înalt . Autofagie 2009; 5 : 930 – 6; http://dx.doi.org/10.4161/auto.5.7.9227; PMID: 19556884 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. Huang JJ, Zhu YJ, Lin TY, Jiang WQ, Huang HQ, Li ZM. . Expresia Beclin 1 prezice rezultate clinice favorabile la pacienții cu limfom difuz cu celule B mari tratați cu R-CHOP . Hum Pathol 2011; 42 : 1459 – 66; http://dx.doi.org/10.1016/j.humpath.2010.12.014; PMID: 21450329 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. Liu H, He Z, von Rütte T, Yousefi S, Hunger RE, Simon HU. . Reglarea descendentă a proteinei 5 asociate cu autofagia (ATG5) contribuie la patogeneza melanomului cutanat în stadiu incipient . Sci Transl Med 2013; 5 : ra123; http://dx.doi.org/10.1126/scitranslmed.3005864; PMID: 24027027 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. Wan XB, Fan XJ, Chen MY, Xiang J, Huang PY, Guo L, Wu XY, Xu J, Long ZJ, Zhao Y și colab. . . Expresia crescută a Beclin 1 este corelată cu HIF-1alpha în prezicerea unui prognostic slab al carcinomului nazofaringian . Autofagie 2010; 6 : 395 – 404; http://dx.doi.org/10.4161/auto.6.3.11303; PMID: 20150769 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70. Kim MS, Song SY, Lee JY, Yoo NJ, Lee SH. . Analize expresionale și mutaționale ale genei ATG5 în cancerele de prostată . APMIS 2011; 119 : 802-7; http://dx.doi.org/10.1111/j.1600-0463.2011.02812.x; PMID: 21995634 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71. Degtyarev M, De Mazière A, Orr C, Lin J, Lee BB, Tien JY, Prior WW, van Dijk S, Wu H, Gray DC și colab. . . Inhibarea Akt promovează autofagia și sensibilizează tumorile PTEN-nule la agenții lizozomotropi . J Cell Biol 2008; 183 : 101 – 16; http://dx.doi.org/10.1083/jcb.200801099; PMID: 18838554 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72. Fan QW, Cheng C, Hackett C, Feldman M, Houseman BT, Nicolaides T, Haas-Kogan D, James CD, Oakes SA, Debnath J, și colab. . . Akt și autofagia cooperează pentru a promova supraviețuirea gliomului rezistent la medicamente . Sci Signal 2010; 3 : ra81; http://dx.doi.org/10.1126/scisignal.2001017; PMID: 21062993 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73. Lamoureux F, Thomas C, Crafter C, Kumano M, Zhang F, Davies BR, Gleave ME, Zoubeidi A.. Autofagia blocată utilizând agenți lizozomotropi sensibilizează celulele tumorale de prostată rezistente la noul inhibitor Akt AZD5363 . Clin Cancer Res 2013; 19 : 833 – 44; http://dx.doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-12-3114; PMID: 23258740 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74. Firat E, Weyerbrock A, Gaedicke S, Grosu AL, Niedermann G.. Combinațiile de inhibitori ai căii clorochină sau clorochină-PI3K / Akt promovează puternic moartea celulară indusă de iradiere γ în celulele de gliom asemănătoare stemului primar . PLoS One 2012; 7 : e47357; http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0047357; PMID: 23091617 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75. Yuan TL, Cantley LC. . Modificări ale căii PI3K în cancer: variații pe o temă . Oncogene 2008; 27 : 5497 – 510; http://dx.doi.org/10.1038/onc.2008.245; PMID: 18794884 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76. Wei Y, Zou Z, Becker N, Anderson M, Sumpter R, Xiao G, Kinch L, Koduru P, Christudass CS, Veltri RW și colab. . . Fosforilarea Beclin 1 mediată de EGFR în suprimarea autofagiei, progresia tumorii și chimiorezistența tumorii . Celula 2013; 154 : 1269 – 84; http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2013.08.015; PMID: 24034250 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77. Maiuri MC, Tasdemir E, Criollo A, Morselli E, Vicencio JM, Carnuccio R, Kroemer G. Controlul autofagiei de către oncogene și gene supresoare tumorale . Cell Death Differ 2009; 16 : 87 – 93; http://dx.doi.org/10.1038/cdd.2008.131; PMID: 18806760 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78. Galluzzi L, Kepp O, Vander Heiden MG, Kroemer G.. Tinte metabolice pentru terapia cancerului . Nat Rev Drug Discov 2013; 12 : 829 – 46; http://dx.doi.org/10.1038/nrd4145; PMID: 24113830 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79. Karantza-Wadsworth V, Patel S, Kravchuk O, Chen G, Mathew R, Jin S, White E. Autofagia atenuează stresul metabolic și deteriorarea genomului în tumorigeneză mamară . Genes Dev 2007; 21 : 1621 – 35; http://dx.doi.org/10.1101/gad.1565707; PMID: 17606641 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80. Yang S, Wang X, Contino G, Liesa M, Sahin E, Ying H, Bause A, Li Y, Stommel JM, Dell’antonio G, și colab. . . Cancerele pancreatice necesită autofagie pentru creșterea tumorii . Genes Dev 2011; 25 : 717 – 29; http://dx.doi.org/10.1101/gad.2016111; PMID: 21406549 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81. Mathew R, Kongara S, Beaudoin B, Karp CM, Bray K, Degenhardt K, Chen G, Jin S, White E. Autofagia suprimă progresia tumorii prin limitarea instabilității cromozomiale . Genes Dev 2007; 21 : 1367 – 81; http://dx.doi.org/10.1101/gad.1545107; PMID: 17510285 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82. Xie R, Wang F, McKeehan WL, Liu L. Autofagia îmbunătățită de MAP1S asociată cu microtubuli și mitocondriuni suprimă instabilitatea genomului și hepatocarcinogeneza . Cancer Res 2011; 71 : 7537 – 46; http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-11-2170; PMID: 22037873 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83. Rello-Varona S, Lissa D, Shen S, Niso-Santano M, Senovilla L, Mariño G, Vitale I, Jemaá M, Harper F, Pierron G și colab. . . Îndepărtarea autofagică a micronuclei . Ciclul celular 2012; 11 : 170 – 6; http://dx.doi.org/10.4161/cc.11.1.18564; PMID: 22185757 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84. Iannello A, Thompson TW, Ardolino M, Lowe SW, Raulet DH. . Producția de chimiokine dependente de p53 de către celulele tumorale senescente susține eliminarea tumorii dependente de NKG2D de către celulele ucigașe naturale . J Exp Med 2013; 210 : 2057 – 69; http://dx.doi.org/10.1084/jem.20130783; PMID: 24043758 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85. Xue W, Zender L, Miething C, Dickins RA, Hernando E, Krizhanovsky V, Cordon-Cardo C, Lowe SW. . Senescența și eliminarea tumorii sunt declanșate de restaurarea p53 în carcinoamele hepatice murine . Natura 2007; 445 : 656 – 60; http://dx.doi.org/10.1038/nature05529; PMID: 17251933 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86. Iannello A, Raulet DH. . Imunosupravegherea celulelor canceroase senescente de către celulele ucigașe naturale . Oncoimunologie 2014; 3 : e27616; http://dx.doi.org/10.4161/onci.27616; PMID: 24800169 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87. Young AR, Narita M, Ferreira M, Kirschner K, Sadaie M, Darot JF, Tavaré S, Arakawa S, Shimizu S, Watt FM și colab. . . Autofagia mediază tranziția mitotică a senescenței . Genes Dev 2009; 23 : 798 – 803; http://dx.doi.org/10.1101/gad.519709; PMID: 19279323 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88. Jain A, Lamark T, Sjøttem E, Larsen KB, Awuh JA, Øvervatn A, McMahon M, Hayes JD, Johansen T. p62 / SQSTM1 este o genă țintă pentru factorul de transcripție NRF2 și creează o buclă de feedback pozitiv prin inducerea transcripției genei bazată pe elemente de răspuns antioxidant . J Biol Chem 2010; 285 : 22576 – 91; http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M110.118976; PMID: 20452972 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89. Inami Y, Waguri S, Sakamoto A, Kouno T, Nakada K, Hino O, Watanabe S, Ando J, Iwadate M, Yamamoto M, și colab. . . Activarea persistentă a Nrf2 prin p62 în celulele carcinomului hepatocelular . J Cell Biol 2011; 193 : 275 – 84; http://dx.doi.org/10.1083/jcb.201102031; PMID: 21482715 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90. Vacchelli E, Senovilla L, Eggermont A, Fridman WH, Galon J, Zitvogel L, Kroemer G, Galluzzi L. Ceas de probă: chimioterapie cu inducători ai morții celulare imunogene . Oncoimunologie 2013; 2 : e23510; http://dx.doi.org/10.4161/onci.23510; PMID: 23687621 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91. Kroemer G, Galluzzi L, Kepp O, Zitvogel L. Moartea celulelor imunogene în terapia cancerului . Annu Rev Immunol 2013; 31 : 51 – 72; http://dx.doi.org/10.1146/annurev-immunol-032712-100008; PMID: 23157435 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92. Michaud M, Martins I, Sukkurwala AQ, Adjemian S, Ma Y, Pellegatti P, Shen S, Kepp O, Scoazec M, Mignot G și colab. . . Răspunsurile imune anticanceroase dependente de autofagie induse de agenții chimioterapeutici la șoareci . Știință 2011; 334 : 1573-7; http://dx.doi.org/10.1126/science.1208347; PMID: 22174255 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93. Degenhardt K, Mathew R, Beaudoin B, Bray K, Anderson D, Chen G, Mukherjee C, Shi Y, Gélinas C, Fan Y și colab. . . Autofagia promovează supraviețuirea celulelor tumorale și restricționează necroza, inflamația și tumorigeneză . Cancer Cell 2006; 10 : 51 – 64; http://dx.doi.org/10.1016/j.ccr.2006.06.001; PMID: 16843265 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94. Guo JY, Chen HY, Mathew R, Fan J, Strohecker AM, Karsli-Uzunbas G, Kamphorst JJ, Chen G, Lemons JM, Karantza V și colab. . . Ras activat necesită autofagie pentru a menține metabolismul oxidativ și tumorigeneză . Genes Dev 2011; 25 : 460 – 70; http://dx.doi.org/10.1101/gad.2016311; PMID: 21317241 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95. Wang Y, Wang XD, Lapi E, Sullivan A, Jia W, He YW, Ratnayaka I, Zhong S, Goldin RD, Goemans CG și colab. . . Activitatea autofagică dictează răspunsul celular la RAS oncogen . Proc Natl Acad Sci SUA 2012; 109 : 13325 – 30; http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1120193109; PMID: 22847423 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96. Parkhitko A, Myachina F, Morrison TA, Hindi KM, Auricchio N, Karbowniczek M, Wu JJ, Finkel T, Kwiatkowski DJ, Yu JJ și colab. . . Tumorigeneză în complexul de scleroză tuberoasă este autofagie și p62 / sequestozom 1 (SQSTM1) – dependentă . Proc Natl Acad Sci SUA 2011; 108 : 12455 – 60; http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1104361108; PMID: 21746920 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97. Chen S, Guan JL. . Roluri de promovare a tumorii și -presive ale autofagiei în același model de șoarece al cancerului pulmonar condus de BrafV600E . Cancer Discov 2013; 3 : 1225-7; http://dx.doi.org/10.1158/2159-8290.CD-13-0664; PMID: 24203955 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98. Chen N, Karantza-Wadsworth V.. Rolul și reglarea autofagiei în cancer . Biochim Biophys Acta 2009; 1793 : 1516 – 23; http://dx.doi.org/10.1016/j.bbamcr.2008.12.013; PMID: 19167434 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99. Mancias JD, Kimmelman AC. . Țintirea dependenței de autofagie în cancer . Oncotarget 2011; 2 : 1302 – 6; PMID: 22185891 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]100. Guo JY, Xia B, White E. Promovarea tumorii mediată de autofagie . Celula 2013; 155 : 1216 – 9; http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2013.11.019; PMID: 24315093 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101. Ma XH, Piao SF, Dey S, McAfee Q, Karakousis G, Villanueva J, Hart LS, Levi S, Hu J, Zhang G, și colab. . . Țintirea autofagiei induse de stres ER depășește rezistența inhibitorilor BRAF în melanom . J Clin Invest 2014; 124 : 1406 – 17; http://dx.doi.org/10.1172/JCI70454; PMID: 24569374 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102. Bellot G, Garcia-Medina R, Gounon P, Chiche J, Roux D, Pouysségur J, Mazure NM. . Autofagia indusă de hipoxie este mediată prin inducerea factorului inductibil de hipoxie a BNIP3 și BNIP3L prin domeniile lor BH3 . Mol Cell Biol 2009; 29 : 2570 – 81; http://dx.doi.org/10.1128/MCB.00166-09; PMID: 19273585 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103. Wilkinson S, O’Prey J, Fricker M, Ryan KM. . Macroautofagia selectivă a hipoxiei și supraviețuirea celulară semnalate de activitatea PDGFR autocrină . Genes Dev 2009; 23 : 1283 – 8; http://dx.doi.org/10.1101/gad.521709; PMID: 19487569 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104. Zhuang W, Qin Z, Liang Z. Rolul autofagiei în sensibilizarea celulelor de gliom maligne la radioterapie . Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai) 2009; 41 : 341 – 51; http://dx.doi.org/10.1093/abbs/gmp028; PMID: 19430698 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105. Lomonaco SL, Finniss S, Xiang C, Decarvalho A, Umansky F, Kalkanis SN, Mikkelsen T, Brodie C.. Inducerea autofagiei prin radiații gamma contribuie la radiorezistența celulelor stem ale gliomului . Int J Cancer 2009; 125 : 717 – 22; http://dx.doi.org/10.1002/ijc.24402; PMID: 19431142 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106. Sun WL, Chen J, Wang YP, Zheng H. Autofagia protejează celulele cancerului de sân de apoptoza indusă de epirubicină și facilitează dezvoltarea rezistenței la epirubicină . Autofagie 2011; 7 : 1035 – 44; http://dx.doi.org/10.4161/auto.7.9.16521; PMID: 21646864 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107. Mukubou H, Tsujimura T, Sasaki R, Ku Y.. Rolul autofagiei în tratamentul cancerului pancreatic cu gemcitabină și radiații ionizante . Int J Oncol 2010; 37 : 821 – 8; PMID: 20811703 [ PubMed ] [ Google Scholar ]108. Li J, Hou N, Faried A, Tsutsumi S, Kuwano H.. Inhibarea autofagiei mărește chimioterapia cu 5-fluorouracil în cancerul de colon uman in vitro și in vivo . Eur J Cancer 2010; 46 : 1900 – 9; http://dx.doi.org/10.1016/j.ejca.2010.02.021; PMID: 20231086 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109. Liu D, Yang Y, Liu Q, Wang J. Inhibarea autofagiei de către 3-MA potențează apoptoza indusă de cisplatină în celulele carcinomului cu celule scuamoase esofagiene . Med Oncol 2011; 28 : 105 – 11; http://dx.doi.org/10.1007/s12032-009-9397-3; PMID: 20041317 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110. Ding ZB, Hui B, Shi YH, Zhou J, Peng YF, Gu CY, Yang H, Shi GM, Ke AW, Wang XY și colab. . . Activarea autofagiei în carcinomul hepatocelular contribuie la toleranța oxaliplatinei prin modularea speciilor reactive de oxigen . Clin Cancer Res 2011; 17 : 6229 – 38; http://dx.doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-11-0816; PMID: 21825039 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111. Josset E, Burckel H, Noël G, Bischoff P. Inhibitorul mTOR RAD001 potențează moartea celulelor autofagice indusă de temozolomidă într-o linie celulară de glioblastom . Anticancer Res 2013; 33 : 1845 – 51; PMID: 23645729 [ PubMed ] [ Google Scholar ]112. Selvakumaran M, Amaravadi RK, Vasilevskaya IA, O’Dwyer PJ. . Inhibarea autofagiei sensibilizează celulele cancerului de colon la terapia antiangiogenă și citotoxică . Clin Cancer Res 2013; 19 : 2995 – 3007; http://dx.doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-12-1542; PMID: 23461901 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]113. Han W, Pan H, Chen Y, Sun J, Wang Y, Li J, Ge W, Feng L, Lin X, Wang X și colab. . . Inhibitorii tirozin kinazei EGFR activează autofagia ca răspuns citoprotector în celulele cancerului pulmonar uman . PLoS One 2011; 6 : e18691; http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0018691; PMID: 21655094 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114. Goldberg SB, Supko JG, Neal JW, Muzikansky A, Digumarthy S, Fidias P, Temel JS, Heist RS, Shaw AT, McCarthy PO și colab. . . Un studiu de fază I a erlotinibului și hidroxiclorochinei în cancerul pulmonar avansat cu celule mici . J Thorac Oncol 2012; 7 : 1602 – 8; http://dx.doi.org/10.1097/JTO.0b013e318262de4a; PMID: 22878749 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]115. Carew JS, Medina EC, Esquivel JA 2nd, Mahalingam D, Swords R, Kelly K, Zhang H, Huang P, Mita AC, Mita MM, și colab. . . Inhibarea autofagiei mărește apoptoza indusă de vorinostat prin acumularea de proteine ​​ubiquitinate . J Cell Mol Med 2010; 14 : 2448 – 59; http://dx.doi.org/10.1111/j.1582-4934.2009.00832.x; PMID: 19583815 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]116. Xie X, EP alb, Mehnert JM. . Coordonarea autofagiei și inhibarea căii mTOR îmbunătățește moartea celulară în melanom . PLoS One 2013; 8 : e55096; http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0055096; PMID: 23383069 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]117. Maycotte P, Thorburn A.. Autofagie și terapie împotriva cancerului . Cancer Biol Ther 2011; 11 : 127 – 37; http://dx.doi.org/10.4161/cbt.11.2.14627; PMID: 21178393 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]118. Janku F, DJ McConkey, Hong DS, Kurzrock R.. Autofagia ca țintă pentru terapia anticancerigenă . Nat Rev Clin Oncol 2011; 8 : 528 – 39; http://dx.doi.org/10.1038/nrclinonc.2011.71; PMID: 21587219 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]119. Lorin S, Hamaï A, Mehrpour M, Codogno P.. Reglarea autofagiei și rolul său în cancer . Semin Cancer Biol 2013; 23 : 361 – 79; http://dx.doi.org/10.1016/j.semcancer.2013.06.007; PMID: 23811268 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]120. Katayama M, Kawaguchi T, Berger MS, Pieper RO. . Autofagia indusă de agentul dăunător al ADN produce o creștere citoprotectoră a adenozin trifosfatului în celulele maligne ale gliomului . Cell Death Differ 2007; 14 : 548 – 58; http://dx.doi.org/10.1038/sj.cdd.4402030; PMID: 16946731 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]121. Amaravadi RK, Yu D, Lum JJ, Bui T, Christophorou MA, Evan GI, Thomas-Tikhonenko A, Thompson CB. . Inhibarea autofagiei îmbunătățește apoptoza indusă de terapie într-un model de limfom indus de Myc . J Clin Invest 2007; 117 : 326 – 36; http://dx.doi.org/10.1172/JCI28833; PMID: 17235397 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]122. Abedin MJ, Wang D, McDonnell MA, Lehmann U, Kelekar A.. Autofagia întârzie moartea apoptotică în celulele cancerului de sân în urma deteriorării ADN-ului . Cell Death Differ 2007; 14 : 500 – 10; http://dx.doi.org/10.1038/sj.cdd.4402039; PMID: 16990848 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]123. Qadir MA, Kwok B, Dragowska WH, To KH, Le D, Bally MB, Gorski SM. . Inhibarea macroautofagiei sensibilizează celulele canceroase de sân rezistente la tamoxifen și îmbunătățește depolarizarea mitocondrială . Cancerul de sân Res Treat 2008; 112 : 389 – 403; http://dx.doi.org/10.1007/s10549-007-9873-4; PMID: 18172760 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]124. Yang PM, Liu YL, Lin YC, Shun CT, Wu MS, Chen CC. . Inhibarea autofagiei îmbunătățește efectele anticancerigene ale atorvastatinei în afecțiunile maligne digestive . Cancer Res 2010; 70 : 7699 – 709; http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-10-1626; PMID: 20876807 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]125. Zou Z, Yuan Z, Zhang Q, Long Z, Chen J, Tang Z, Zhu Y, Chen S, Xu J, Yan M și colab. . . Autofagia indusă de inhibiție a Aurorei kinazei declanșează rezistența la medicamente în celulele cancerului mamar . Autofagie 2012; 8 : 1798 – 810; http://dx.doi.org/10.4161/auto.22110; PMID: 23026799 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]126. Pan X, Zhang X, Sun H, Zhang J, Yan M, Zhang H.. Inhibarea autofagiei promovează apoptoza indusă de 5-fluorouraci prin stimularea formării ROS în celulele A549 ale cancerului pulmonar non-celule mici umane . PLoS One 2013; 8 : e56679; http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0056679; PMID: 23441212 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]127. Sotelo J, Briceño E, López-González MA. . Adăugarea clorochinei la tratamentul convențional pentru glioblastom multiform: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo . Ann Intern Med 2006; 144 : 337 – 43; http://dx.doi.org/10.7326/0003-4819-144-5-200603070-00008; PMID: 16520474 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]128. Sasaki K, Tsuno NH, Sunami E, Tsurita G, Kawai K, Okaji Y, Nishikawa T, Shuno Y, Hongo K, Hiyoshi M, și colab. . . Clorochina potențează efectul anticancer al 5-fluorouracilului asupra celulelor canceroase ale colonului . BMC Cancer 2010; 10 : 370; http://dx.doi.org/10.1186/1471-2407-10-370; PMID: 20630104 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]129. McAfee Q, Zhang Z, Samanta A, Levi SM, Ma XH, Piao S, Lynch JP, Uehara T, Sepulveda AR, Davis LE, și colab. . . Inhibitorul de autofagie Lys05 are activitate antitumorală cu un singur agent și reproduce fenotipul unei deficiențe genetice de autofagie . Proc Natl Acad Sci SUA 2012; 109 : 8253 – 8; http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1118193109; PMID: 22566612 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]130. O’Donovan TR, O’Sullivan GC, McKenna SL. . Inducerea autofagiei de către celulele canceroase esofagiene rezistente la medicamente promovează supraviețuirea și recuperarea lor după tratamentul cu chimioterapie . Autofagie 2011; 7 : 509 – 24; http://dx.doi.org/10.4161/auto.7.5.15066; PMID: 21325880 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]131. Shi YH, Ding ZB, Zhou J, Hui B, Shi GM, Ke AW, Wang XY, Dai Z, Peng YF, Gu CY și colab. . . Țintirea autofagiei sporește letalitatea sorafenibului pentru carcinomul hepatocelular prin apoptoza ER legată de stres . Autofagie 2011; 7 : 1159 – 72; http://dx.doi.org/10.4161/auto.7.10.16818; PMID: 21691147 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]132. Xu CX, Zhao L, Yue P, Fang G, Tao H, Owonikoko TK, Ramalingam SS, Khuri FR, Sun SY. . Creșterea activității anticanceroase a NVP-BEZ235 împotriva celulelor cancerului pulmonar uman prin blocarea autofagiei . Cancer Biol Ther 2011; 12 : 549 – 55; http://dx.doi.org/10.4161/cbt.12.6.16397; PMID: 21738008 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]133. Li J, Hou N, Faried A, Tsutsumi S, Takeuchi T, Kuwano H.. Inhibarea autofagiei de către 3-MA îmbunătățește efectul apoptozei induse de 5-FU în celulele cancerului de colon . Ann Surg Oncol 2009; 16 : 761 – 71; http://dx.doi.org/10.1245/s10434-008-0260-0; PMID: 19116755 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]134. Leng S, Hao Y, Du D, Xie S, Hong L, Gu H, Zhu X, Zhang J, Fan D, Kung HF. . Acidul ursolic favorizează moartea celulelor canceroase prin inducerea autofagiei dependente de Atg5 . Int J Cancer 2013; 133 : 2781 – 90; PMID: 23737395 [ PubMed ] [ Google Scholar ]135. Chen YS, Song HX, Lu Y, Li X, Chen T, Zhang Y, Xue JX, Liu H, Kan B, Yang G și colab. . . Inhibarea autofagiei contribuie la sensibilizarea la radiații a celulelor carcinomului scuamos esofagian . Dis Esophagus 2011; 24 : 437 – 43; http://dx.doi.org/10.1111/j.1442-2050.2010.01156.x; PMID: 21166739 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]136. Liu F, Liu D, Yang Y, Zhao S.. Efectul inhibiției autofagiei asupra apoptozei induse de chimioterapie în celulele cancerului pulmonar A549 . Oncol Lett 2013; 5 : 1261 – 5; PMID: 23599776 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]137. Deng L, Lei Y, Liu R, Li J, Yuan K, Li Y, Chen Y, Liu Y, Lu Y, Edwards CK 3rd, și colab. . . Pirviniul vizează dependența de autofagie pentru a promova moartea celulelor canceroase . Cell Death Dis 2013; 4 : e614; http://dx.doi.org/10.1038/cddis.2013.142; PMID: 23640456 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]138. Cerniglia GJ, Karar J, Tyagi S, Christofidou-Solomidou M, Rengan R, Koumenis C, Maity A. Inhibarea autofagiei ca strategie de creștere a radiosensibilizării prin dubla fosfatidilinozitol 3-kinază / țintă mamiferă a inhibitorului de rapamicină NVP-BEZ235 . Mol Pharmacol 2012; 82 : 1230 – 40; http://dx.doi.org/10.1124/mol.112.080408; PMID: 22989521 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]139. Shao S, Li S, Qin Y, Wang X, Yang Y, Bai H, Zhou L, Zhao C, Wang C. Spautin-1, un nou inhibitor al autofagiei, îmbunătățește apoptoza indusă de imatinib în leucemia mieloidă cronică . Int J Oncol 2014; 44 : 1661 – 8; PMID: 24585095 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]140. Vakifahmetoglu-Norberg H, Kim M, Xia HG, Iwanicki MP, Ofengeim D, Coloff JL, Pan L, Ince TA, Kroemer G, Brugge JS și colab. . . Autofagia mediată de chaperonă degradează mutantul p53 . Genes Dev 2013; 27 : 1718 – 30; http://dx.doi.org/10.1101/gad.220897.113; PMID: 23913924 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]141. Mateo R, Nagamine CM, Spagnolo J, Méndez E, Rahe M, Gale M Jr., Yuan J, Kirkegaard K.. Inhibarea autofagiei celulare deranjează maturizarea virionului dengue . J Virol 2013; 87 : 1312 – 21; http://dx.doi.org/10.1128/JVI.02177-12; PMID: 23175363 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]142. Liu J, Xia H, Kim M, Xu L, Li Y, Zhang L, Cai Y, Norberg HV, Zhang T, Furuya T și colab. . . Beclin1 controlează nivelurile de p53 prin reglarea activității de deubiquitinare a USP10 și USP13 . Cell 2011; 147 : 223 – 34; http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2011.08.037; PMID: 21962518 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]143. Galluzzi L, Kepp O, Kroemer G.. Mitocondriile: regulatori principali ai semnalizării pericolelor . Nat Rev Mol Cell Biol 2012; 13 : 780 – 8; http://dx.doi.org/10.1038/nrm3479; PMID: 23175281 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]144. Choi DS, Blanco E, Kim YS, Rodriguez AA, Zhao H, Huang TH, Chen CL, Jin G, Landis MD, Burey LA, și colab. . . Clorochina elimină celulele stem canceroase prin dereglarea Jak2 și DNMT1 . Celule stem 2014; Următorul http://dx.doi.org/10.1002/stem.1746; PMID: 24809620 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]145. Eldredge HB, Denittis A, Duhadaway JB, Chernick M, Metz R, Prendergast GC. Radioterapie cerebrală integrală simultană și clorochină cu curs scurt la pacienții cu metastaze cerebrale: un studiu pilot. J Radiat Oncol 2013; 2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]146. Wolpin BM, Rubinson DA, Wang X, Chan JA, Cleary JM, Enzinger PC, Fuchs CS, McCleary NJ, Meyerhardt JA, Ng K, și colab. . . Faza II și studiu farmacodinamic al inhibiției autofagiei utilizând hidroxiclorochină la pacienții cu adenocarcinom pancreatic metastatic . Oncolog 2014; 19 : 637 – 8; http://dx.doi.org/10.1634/theoncologist.2014-0086; PMID: 24821822 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]147. Boehrer S, Adès L, Braun T, Galluzzi L, Grosjean J, Fabre C, Le Roux G, Gardin C, Martin A, de Botton S, și colab. . . Erlotinib prezintă efecte antineoplazice off-target în LMA și SMD: un studiu preclinic . Blood 2008; 111 : 2170 – 80; http://dx.doi.org/10.1182/blood-2007-07-100362; PMID: 17925489 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]148. Ciardiello F, Tortora G.. Antagoniștii EGFR în tratamentul cancerului . N Engl J Med 2008; 358 : 1160 – 74; http://dx.doi.org/10.1056/NEJMra0707704; PMID: 18337605 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]149. Mendelsohn J, Baselga J.. Familia receptorilor EGF ca ținte pentru terapia cancerului . Oncogene 2000; 19 : 6550 – 65; http://dx.doi.org/10.1038/sj.onc.1204082; PMID: 11426640 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]150. Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, Tan EH, Hirsh V, Thongprasert S, Campos D, Maoleekoonpiroj S, Smylie M, Martins R, și colab. , Institutul Național al Cancerului din Canada Grupul de studii clinice. . Erlotinib în cancerul pulmonar non-cu celule mici tratat anterior . N Engl J Med 2005; 353 : 123 – 32; http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa050753; PMID: 16014882 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]151. Ruiz-Irastorza G, Ramos-Casals M, Brito-Zeron P, Khamashta MA. . Eficacitatea clinică și efectele secundare ale antimalaricelor în lupusul eritematos sistemic: o revizuire sistematică . Ann Rheum Dis 2010; 69 : 20 – 8; http://dx.doi.org/10.1136/ard.2008.101766; PMID: 19103632 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]152. Gunja N, Roberts D, McCoubrie D, Lamberth P, Jan A, Simes DC, Hackett P, Buckley NA. . Supraviețuirea după supradozaj masiv de hidroxiclorochină . Anaesth Intensive Care 2009; 37 : 130 – 3; PMID: 19157361 [ PubMed ] [ Google Scholar ]153. Hoffmann J, Vitale I, Buchmann B, Galluzzi L, Schwede W, Senovilla L, Skuballa W, Vivet S, Lichtner RB, Vicencio JM, și colab. . . Farmacocinetica și farmacodinamica celulare îmbunătățite stau la baza activității largi anticancerigene a sagopilonei . Cancer Res 2008; 68 : 5301 – 8; http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-08-0237; PMID: 18593931 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]154. Doménech E, Malumbres M.. Terapii care vizează mitoza: un ghid de depanare . Curr Opin Pharmacol 2013; 13 : 519 – 28; http://dx.doi.org/10.1016/j.coph.2013.03.011; PMID: 23583638 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]155. Jordan MA, Wilson L.. Microtubulii ca țintă pentru medicamentele împotriva cancerului . Nat Rev Cancer 2004; 4 : 253 – 65; http://dx.doi.org/10.1038/nrc1317; PMID: 15057285 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]156. Galluzzi L, Kepp O, Kroemer G.. Moartea celulelor imunogene în radioterapie . Oncoimunologie 2013; 2 : e26536; http://dx.doi.org/10.4161/onci.26536; PMID: 24404424 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]157. Vacchelli E, Vitale I, Tartour E, Eggermont A, Sautès-Fridman C, Galon J, Zitvogel L, Kroemer G, Galluzzi L. Trial Watch: radioimunoterapie anticanceroasă . Oncoimunologie 2013; 2 : e25595; http://dx.doi.org/10.4161/onci.25595; PMID: 24319634 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]158. Galluzzi L, Senovilla L, Vitale I, Michels J, Martins I, Kepp O, Castedo M, Kroemer G. Mecanisme moleculare de rezistență la cisplatină . Oncogene 2012; 31 : 1869 – 83; http://dx.doi.org/10.1038/onc.2011.384; PMID: 21892204 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]159. Galluzzi L, Vitale I, Michels J, Brenner C, Szabadkai G, Harel-Bellan A, Castedo M, Kroemer G. Biologia sistemelor de rezistență la cisplatină: trecut, prezent și viitor . Cell Death Dis 2014; 5 : e1257; http://dx.doi.org/10.1038/cddis.2013.428; PMID: 24874729 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]160. Basu B, Yap TA, Molife LR, de Bono JS. . Direcționarea răspunsului la deteriorarea ADN-ului în oncologie: perspective trecute, prezente și viitoare . Curr Opin Oncol 2012; 24 : 316 – 24; http://dx.doi.org/10.1097/CCO.0b013e32835280c6; PMID: 22476188 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]161. Lord CJ, Ashworth A.. Răspunsul la deteriorarea ADN și terapia împotriva cancerului . Natura 2012; 481 : 287 – 94; http://dx.doi.org/10.1038/nature10760; PMID: 22258607 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]162. Walter S, Weinschenk T, Reinhardt C, Singh-Jasuja H.. Ciclofosfamida cu doză unică se sinergizează cu răspunsurile imune la vaccinul IMA901 pentru cancerul cu celule renale . Oncoimunologie 2013; 2 : e22246; http://dx.doi.org/10.4161/onci.22246; PMID: 23482454 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]163. Malvicini M, Alaniz L, Bayo J, Garcia M, Piccioni F, Fiore E, Atorrasagasti C, Aquino JB, Matar P, Mazzolini G. O singură doză mică de ciclofosfamidă combinată cu terapia genică interleukină-12 este superioară unui program metronomic în inducerea imunității împotriva carcinomului colorectal la șoareci . Oncoimunologie 2012; 1 : 1038 – 47; http://dx.doi.org/10.4161/onci.20684; PMID: 23170252 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]164. Zitvogel L, Galluzzi L, Smyth MJ, Kroemer G.. Mecanismul de acțiune al terapiilor anticanceroase convenționale și țintite: restabilirea imunosupravegherii . Imunitate 2013; 39 : 74 – 88; http://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2013.06.014; PMID: 23890065 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]165. Galluzzi L, Senovilla L, Zitvogel L, Kroemer G. Aliatul secret: imunostimularea de către medicamentele împotriva cancerului . Nat Rev Drug Discov 2012; 11 : 215 – 33; http://dx.doi.org/10.1038/nrd3626; PMID: 22301798 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]166. Ciccia A, Elledge SJ. . Răspunsul deteriorarea ADN – ului: făcându – l în condiții de siguranță să se joace cu cuțite . Mol Cell 2010; 40 : 179 – 204; http://dx.doi.org/10.1016/j.molcel.2010.09.019; PMID: 20965415 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]167. Danson SJ, Middleton MR. . Temozolomidă: un nou agent de alchilare orală . Expert Rev Anticancer Ther 2001; 1 : 13 – 9; http://dx.doi.org/10.1586/14737140.1.1.13; PMID: 12113120 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]168. Margison GP, ​​Santibáñez Koref MF, Povey AC. . Mecanisme de carcinogenitate / chimioterapie de către O6-metilguanină . Mutagenesis 2002; 17 : 483 – 7; http://dx.doi.org/10.1093/mutage/17.6.483; PMID: 12435845 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]169. Michels J, Vitale I, Galluzzi L, Adam J, Olaussen KA, Kepp O, Senovilla L, Talhaoui I, Guegan J, Enot DP, și colab. . . Rezistența la cisplatină asociată cu hiperactivarea PARP . Cancer Res 2013; 73 : 2271 – 80; http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-12-3000; PMID: 23554447 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]170. Walko CM, Lindley C.. Capecitabina: o recenzie . Clin Ther 2005; 27 : 23 – 44; http://dx.doi.org/10.1016/j.clinthera.2005.01.005; PMID: 15763604 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]171. Culy CR, Clemett D, Wiseman LR. . Oxaliplatină. O revizuire a proprietăților sale farmacologice și a eficacității clinice în cancerul colorectal metastatic și a potențialului său în alte tumori maligne . Droguri 2000; 60 : 895 – 924; http://dx.doi.org/10.2165/00003495-200060040-00005; PMID: 11085200 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]172. Raymond E, Faivre S, Chaney S, Woynarowski J, Cvitkovic E. Farmacologia celulară și moleculară a oxaliplatinei . Mol Cancer Ther 2002; 1 : 227 – 35; PMID: 12467217 [ PubMed ] [ Google Scholar ]173. Vacchelli E, Eggermont A, Galon J, Sautès-Fridman C, Zitvogel L, Kroemer G, Galluzzi L.. Ceas de încercare: anticorpi monoclonali în terapia cancerului . Oncoimunologie 2013; 2 : e22789; http://dx.doi.org/10.4161/onci.22789; PMID: 23482847 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]174. Muhsin M, Graham J, Kirkpatrick P.. Bevacizumab . Nat Rev Drug Discov 2004; 3 : 995 – 6; http://dx.doi.org/10.1038/nrd1601; PMID: 15645606 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]175. Ferrara N, Hillan KJ, Gerber HP, Novotny W.. Descoperirea și dezvoltarea bevacizumab, un anticorp anti-VEGF pentru tratarea cancerului . Nat Rev Drug Discov 2004; 3 : 391 – 400; http://dx.doi.org/10.1038/nrd1381; PMID: 15136787 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]176. Giunchedi P, Maestri M, Gavini E, Dionigi P, Rassu G.. Chimiembolizarea transarterială a carcinomului hepatocelular. Agenți și medicamente: o privire de ansamblu. Partea 1 . Expert Opin Drug Deliv 2013; 10 : 679 – 90; http://dx.doi.org/10.1517/17425247.2013.770733; PMID: 23406440 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]177. Kerr SH, Kerr DJ. . Tratamente noi pentru cancerul hepatocelular . Cancer Lett 2009; 286 : 114 – 20; http://dx.doi.org/10.1016/j.canlet.2009.07.001; PMID: 19664880 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]178. Pal SK, Reckamp K, Yu H, Figlin RA. . Inhibitori Akt în dezvoltarea clinică pentru tratamentul cancerului . Expert Opin Investig Drugs 2010; 19 : 1355 – 66; http://dx.doi.org/10.1517/13543784.2010.520701; PMID: 20846000 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]179. Faivre S, Kroemer G, Raymond E.. Dezvoltarea actuală a inhibitorilor mTOR ca agenți anticanceroși . Nat Rev Drug Discov 2006; 5 : 671 – 88; http://dx.doi.org/10.1038/nrd2062; PMID: 16883305 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]180. de La Motte Rouge T, Galluzzi L, Olaussen KA, Zermati Y, Tasdemir E, Robert T, Ripoche H, Lazar V, Dessen P, Harper F, și colab. . . Un nou inhibitor al receptorului factorului de creștere epidermică promovează apoptoza în celulele cancerului pulmonar cu celule mici, rezistente la erlotinib . Cancer Res 2007; 67 : 6253 – 62; http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-07-0538; PMID: 17616683 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]181. Capdeville R, Buchdunger E, Zimmermann J, Matter A. Glivec (STI571, imatinib), un medicament anticancerigen dezvoltat rațional . Nat Rev Drug Discov 2002; 1 : 493 – 502; http://dx.doi.org/10.1038/nrd839; PMID: 12120256 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]182. Ostman A, Heldin CH. . Receptorii PDGF ca ținte în tratamentul tumorii . Adv Cancer Res 2007; 97 : 247 – 74; http://dx.doi.org/10.1016/S0065-230X(06)97011-0; PMID: 17419949 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]183. Kharaziha P, De Raeve H, Fristedt C, Li Q, Gruber A, Johnsson P, Kokaraki G, Panzar M, Laane E, Osterborg A și colab. . . Sorafenib are o activitate antitumorală puternică împotriva mielomului multiplu in vitro, ex vivo și in vivo în modelul de șoarece 5T33MM . Cancer Res 2012; 72 : 5348 – 62; http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-12-0658; PMID: 22952216 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]184. Kharaziha P, Rodriguez P, Li Q, Rundqvist H, Björklund AC, Augsten M, Ullén A, Egevad L, Wiklund P, Nilsson S și colab. . . Direcționarea cascadelor de semnalizare distincte și a fibroblastelor asociate cancerului definesc eficacitatea Sorafenib împotriva celulelor canceroase de prostată . Cell Death Dis 2012; 3 : e262; http://dx.doi.org/10.1038/cddis.2012.1; PMID: 22278289 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]185. Abrams TJ, Murray LJ, Pesenti E, Holway VW, Colombo T, Lee LB, Cherrington JM, Pryer NK. . Evaluarea preclinică a inhibitorului tirozin kinazei SU11248 ca agent unic și în combinație cu agenți terapeutici „standard de îngrijire” pentru tratamentul cancerului de sân . Mol Cancer Ther 2003; 2 : 1011 – 21; PMID: 14578466 [ PubMed ] [ Google Scholar ]186. Chang YS, Adnane J, Trail PA, Levy J, Henderson A, Xue D, Bortolon E, Ichetovkin M, Chen C, McNabola A și colab. . . Sorafenib (BAY 43-9006) inhibă creșterea și vascularizarea tumorii și induce apoptoza tumorii și hipoxia la modelele de xenogrefă RCC . Cancer Chemother Pharmacol 2007; 59 : 561 – 74; http://dx.doi.org/10.1007/s00280-006-0393-4; PMID: 17160391 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]187. O’Farrell AM, Abrams TJ, Yuen HA, Ngai TJ, Louie SG, Yee KW, Wong LM, Hong W, Lee LB, Town A și colab. . . SU11248 este un nou inhibitor al tirozin kinazei FLT3 cu activitate puternică in vitro și in vivo . Blood 2003; 101 : 3597 – 605; http://dx.doi.org/10.1182/blood-2002-07-2307; PMID: 12531805 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]188. Wilhelm SM, Carter C, Tang L, Wilkie D, McNabola A, Rong H, Chen C, Zhang X, Vincent P, McHugh M și colab. . . BAY 43-9006 prezintă activitate antitumorală orală cu spectru larg și vizează calea RAF / MEK / ERK și receptorii tirozin kinaze implicate în progresia tumorii și angiogeneza . Cancer Res 2004; 64 : 7099 – 109; http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-04-1443; PMID: 15466206 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]189. Tsai J, Lee JT, Wang W, Zhang J, Cho H, Mamo S, Bremer R, Gillette S, Kong J, Haass NK, și colab. . . Descoperirea unui inhibitor selectiv al kinazei B-Raf oncogene cu activitate antimelanom puternică . Proc Natl Acad Sci SUA 2008; 105 : 3041 – 6; http://dx.doi.org/10.1073/pnas.0711741105; PMID: 18287029 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]190. Tse C, Shoemaker AR, Adickes J, Anderson MG, Chen J, Jin S, Johnson EF, Marsh KC, Mitten MJ, Nimmer P, și colab. . . ABT-263: un inhibitor al familiei Bcl-2 puternic și biodisponibil oral . Cancer Res 2008; 68 : 3421 – 8; http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-07-5836; PMID: 18451170 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]191. van Delft MF, Wei AH, Mason KD, Vandenberg CJ, Chen L, Czabotar PE, Willis SN, Scott CL, Day CL, Cory S și colab. . . ABH-737 mimetic BH3 vizează proteinele selective Bcl-2 și induce eficient apoptoza prin Bak / Bax dacă Mcl-1 este neutralizat . Cancer Cell 2006; 10 : 389 – 99; http://dx.doi.org/10.1016/j.ccr.2006.08.027; PMID: 17097561 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]192. Reid AH, Attard G, Barrie E, de Bono JS. . Inhibarea CYP17 ca strategie hormonală pentru cancerul de prostată . Nat Clin Pract Urol 2008; 5 : 610 – 20; http://dx.doi.org/10.1038/ncpuro1237; PMID: 18985049 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]193. Vacchelli E, Eggermont A, Fridman WH, Galon J, Zitvogel L, Kroemer G, Galluzzi L.. Trial Watch: Citokine imunostimulatoare . Oncoimunologie 2013; 2 : e24850; http://dx.doi.org/10.4161/onci.24850; PMID: 24073369 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]194. Vacchelli E, Aranda F, Obrist F, Eggermont A, Galon J, Cremer I, și colab. . . Trial Watch: Citokine imunostimulatoare în terapia cancerului . OncoImmunology 2014; 3 : e29030; http://dx.doi.org/10.4161/onci.29030 %5B Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]195. Ma Y, Galluzzi L, Zitvogel L, Kroemer G. Autofagie și răspunsuri imune celulare . Imunitate 2013; 39 : 211 – 27; http://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2013.07.017; PMID: 23973220 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]196. Bareford MD, Park MA, Yacoub A, Hamed HA, Tang Y, Cruickshanks N, Eulitt P, Hubbard N, Tye G, Burow ME, și colab. . . Sorafenib îmbunătățește citotoxicitatea pemetrexed printr-un mecanism dependent de autofagie în celulele canceroase . Cancer Res 2011; 71 : 4955 – 67; http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-11-0898; PMID: 21622715 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]197. Elgendy M, Sheridan C, Brumatti G, Martin SJ. . Expresia oncogenă a Noxa și Beclin-1 indusă de Ras promovează moartea celulelor autofagice și limitează supraviețuirea clonogenă . Mol Cell 2011; 42 : 23 – 35; http://dx.doi.org/10.1016/j.molcel.2011.02.009; PMID: 21353614 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]198. Gump JM, Staskiewicz L, Morgan MJ, Bamberg A, Riches DW, Thorburn A. Variația autofagiei într-o populație de celule determină soarta celulei prin degradarea selectivă a Fap-1 . Nat Cell Biol 2014; 16 : 47 – 54; http://dx.doi.org/10.1038/ncb2886; PMID: 24316673 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]199. Kohli L, Kaza N, Coric T, Byer SJ, Brossier NM, Klocke BJ, Bjornsti MA, Carroll SL, Roth KA. . 4-Hidroxitamoxifenul induce moartea autofagică prin degradarea K-Ras . Cancer Res 2013; 73 : 4395 – 405; http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-12-3765; PMID: 23722551 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]200. Voss V, Senft C, Lang V, Ronellenfitsch MW, Steinbach JP, Seifert V, Kögel D. Inhibitorul pan-Bcl-2 (-) – gossypol declanșează moartea celulelor autofagice în gliomul malign . Mol Cancer Res 2010; 8 : 1002 – 16; http://dx.doi.org/10.1158/1541-7786.MCR-09-0562; PMID: 20587533 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]


Articolele din Oncologia Moleculară și Celulară sunt furnizate aici, prin amabilitatea lui Taylor și Francis

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4905171/

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google

Comentezi folosind contul tău Google. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.