Valoarea clinică a utilizării clorochinei sau hidroxiclorochinei ca inhibitori ai autofagiei în tratamentul cancerelor

O revizuire sistematică și meta-analiză

Xu, Ran PhD a, ∗ ; Ji, Ziyi dr. B ; Xu, Chen doctorat o ; Zhu, Jing MD c, ∗

Xu, Ran PhD a, ∗ ; Ji, Ziyi dr. B ; Xu, Chen doctorat o ; Zhu, Jing MD c, ∗

Editor (i): Yi., KouInformatia autoruluiMedicină: noiembrie 2018 – Volumul 97 – Numărul 46 – p e12912doi: 10.1097 / MD.0000000000012912

 Valori

Abstract

Fundal: 

Autofagia este un mecanism care se bazează pe lizozomi pentru eliminarea și reciclarea proteinelor sau organelor anormale. Multe studii au demonstrat că dereglarea autofagiei este asociată cu dezvoltarea diferitelor boli, inclusiv a cancerului. Utilizarea inhibitorilor de autofagie este o tendință emergentă în tratamentul cancerului. Cu toate acestea, valoarea inhibitorilor de autofagie rămâne în dezbatere. Astfel, a fost efectuată o meta-analiză , cu scopul de a evalua valoarea clinică a terapiei pe bază de inhibitori de autofagie.

Metode: 

Am căutat studii clinice care au evaluat terapia bazată pe inhibitori de autofagie în cancer. Am extras date din aceste studii pentru a evalua riscul relativ (RR) al ratei globale de răspuns (ORR), a ratei de supraviețuire fără progresie pe 6 luni (PFS) și a ratei de supraviețuire globală (OS) la 1 an.

Rezultate: 

Au fost identificate șapte studii clinice (n = 293). Tratamentele au inclus 2 combinații de hidroxiclorochină și gemcitabină, 1 combinație de hidroxiclorochină și doxorubicină, 1 combinație de clorochină și radiații, 2 combinații de clorochină, temozolomidă și radiații și 1 monoterapie cu hidroxiclorochină. Terapia pe bază de inhibitori de autofagie a prezentat ORR mai mare (RR: 1,33, 95% interval de încredere [CI]: 0,95-1,86, P = 0,009), PFS (RR: 1,72, 95% CI: 1,05-2,82, P = 0,000 ), Valorile OS (RR: 1,39, 95% CI: 1,11-1,75, P = 0,000) decât terapia fără a inhiba autofagia.

Concluzie: 

Această meta-analiză a arătat că terapia bazată pe inhibitori de autofagie are un răspuns mai bun la tratament comparativ cu chimioterapia sau radioterapia fără a inhiba autofagia, care poate oferi o nouă strategie pentru tratamentul cancerelor.

1. Introducere

De la introducerea termenului de către Christian de Duve în 1963, progresele în înțelegerea autofagiei au parcurs un drum lung. [1] Când Yoshinori Ohsumi a primit Premiul Nobel pentru fiziologie sau medicină pentru munca sa de elucidare a mecanismelor autofagiei în 2016, importanța autofagiei în sănătate și boli, în special în cancer, a fost recent evidențiată. Se crede că autofagia poate preveni dezvoltarea cancerului în condiții normale. Cu toate acestea, odată ce cancerul este stabilit, procesul de autofagie promovează adesea supraviețuirea și creșterea celulelor tumorale. [2,3] Asocierea cu autofagia și cancerul este complexă, orientarea către autofagie în tratamentul cancerului este încă controversată. [4,5]

Cancerul a constituit o povară enormă pentru om. [6] Deși chimioterapia, radioterapia și chirurgia au fost tratamente standard pentru pacienții cu cancer, rezultatele acestor tratamente, inclusiv ratele de supraviețuire generală (OS) ale pacienților, sunt încă departe de a fi ideale. [7]

Se crede că autofagia este un mecanism de supraviețuire conservat de la drojdie la mamifere. [8] Autofagia este, de asemenea, un mecanism de supraviețuire cunoscut în mai multe tipuri de tumori. [9-11] Multe studii au demonstrat că combinarea diferitelor tipuri de medicamente anticanceroase cu inhibarea farmacologică sau genetică a autofagiei poate îmbunătăți efectele antitumorale. [2,4,12] Fitzwalter și Thorburn au descoperit că procesul de autofagie poate proteja celulele de moartea celulară programată, ceea ce poate explica parțial asocierea dintre autofagie și dezvoltarea cancerului. [13]Cu toate acestea, această capacitate de protecție nu este întotdeauna aceeași, de exemplu, autofagia poate inhiba sau promova apoptoza în contexte celulare diferite ca răspuns la stimuli de moarte similari, cum ar fi agoniști ai receptorilor de moarte, inclusiv ligand CD95 (FASL) și apoptoză legată de factorul de necroză tumorală. -ligand inductor (TRAIL; cunoscut și sub numele de TNFSF10). [14] Aceste efecte opuse pot fi explicate prin degradarea diferiților regulatori pro-apoptotici sau anti-apoptotici de către autofagie. [15,16]

În prezent, clorochina (CQ) și hidroxiclorochina (HCQ) sunt singurii inhibitori de autofagie disponibili în clinică. CQ și HCQ pot inhiba autofagia prin blocarea fuziunii autofagozomilor cu lizozomii. [17] În plus, CQ are și unele efecte anticanceroase independente de autofagie, inclusiv sensibilizarea celulelor canceroase la chimioterapie. [18-20] Au fost efectuate mai multe studii clinice conexe pentru a evalua siguranța și valoarea acestuia.

Până în prezent, nicio meta-analiză nu a analizat terapia de inhibare a autofagiei. Această meta-analiză s -a axat pe eficacitatea inhibitorilor de autofagie (CQ și HCQ) în tratamentul pacienților cu cancer, cu scopul de a evalua valoarea clinică a terapiei pe bază de inhibitori de autofagie în diferite tipuri de cancer.

2. Materiale și metode

2.1 Proiectarea studiului și strategia de căutare

Toate informațiile relevante ale acestei metaanalizea fost identificat din studiile autofagice publicate în cancer. Am căutat studiile pe baza următoarelor baze de date bibliografice computerizate: PubMed / Medline, Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) și Google Scholar fără restricții lingvistice. Iulie 2018 a fost data limită. Au fost incluse următoarele cuvinte cheie: terapie combinată, autofagie, inhibitor, hidroxiclorochină, clorochină. Algoritmul de căutare pentru pubmed a fost generat după cum urmează: Sulfat,Clorochină) SAU Aralen) SAU Arequin) SAU Arechină)) SAU „Clorochină” [Plasă])) ȘI (((((((((Oxiclorochină) SAU Oxiclorochină) SAU Hidroxiclorochină SAU Plaquenil) SAU Sulfat de Hidroxiclorochină) SAU Hidroxiclorochină Sulfat) : 1) sare)) SAU „Hidroxiclorochină” [Mesh])) ȘI ((studiu controlat randomizat [Tip publicație] SAU randomizat [Titlu / Rezumat] SAU placebo [Titlu / Rezumat])), iar algoritmul de căutare pentru Embase a fost generat după cum urmează: ((„clorochină” / exp SAU „clorochină” SAU „clorochină”: ab, ti SAU „chingamin”: ab, ti SAU „khingamin”: ab, ti SAU „nivaquine” / exp SAU „nivaquine” SAU „ sulfat de clorochină „: ab, ti SA” sulfat, clorochină „: ab, ti SA” sulfat, clorochină „: ab, ti SAU” aralen „: ab, ti SAU” arequin „: ab, ti SAU” arechine „: ab, ti SAU „clorochină”: ab, ti) ȘI („hidroxiclorochină” / exp SAU „hidroxiclorochină”) SAU „oxiclorochină”: ab, ti SAU „oxiclorochină”: ab,ti OR „hidroxiclorochină”: ab, ti OR „plaquenil”: ab, ti OR „hidroxiclorochină sulfat”: ab, ti OR „hidroxiclorochină sulfat (1: 1) sare”: ab, ti) ȘI („studiu randomizat controlat” / exp SAU „studiu controlat randomizat”). Pentru a găsi publicații potențiale, am revizuit o listă de referință a articolelor conexe pentru o analiză ulterioară.

2.2 Criterii de includere și excludere

Articolele preluate trebuiau să îndeplinească următoarele criterii: studiul trebuie să fie un studiu clinic privind eficacitatea clorochinei sau hidroxiclorochinei în tratamentul tumorilor; studiul trebuie să raporteze oricare dintre următoarele informații: rata de răspuns globală (ORR), rata OS pe 1 an și rata de supraviețuire fără progresie pe 6 luni (PFS).

Criteriile de excludere au fost: studiile nu au fost legate de subiectele noastre de cercetare sau nu studiile clinice; studii retrospective, scrisori, editoriale, opinii ale experților; studiile nu au avut datele necesare.

2.3 Extragerea datelor

Toți examinatorii au extras în mod independent datele cu un formular de extracție pilot și au verificat toate datele cu atenție. Această meta-analiză a extras date, inclusiv primul autor, anul publicării, numărul de pacienți, proiectarea studiului, metodele de intervenție, tipurile de cancer, inhibitorul autofagiei, faza studiului clinic, tratamentul suplimentar și răspunsul clinic. ORR a fost colectat direct sau calculat conform CRR și PRR. Extragerea datelor a fost efectuată independent de 2 recenzori, iar diferențele au fost rezolvate de un al 3-lea recenzor.

2.4 Evaluarea calității studiului și a riscului de prejudecată

Instrumentul Cochrane Collaboration a fost utilizat pentru a evalua riscul de prejudecată, orice controverse au fost rezolvate prin discuții reciproce. Evaluarea calității studiului s-a bazat pe cea mai recentă versiune din 2009 a standardului inițial al mesei rotunde din industria academică de terapie cu AVC (STAIR). Acesta include calculul mărimii eșantionului, criterii de includere și excludere, ascunderea alocării, evaluarea orbită a rezultatului, raportarea pacienților excluși din analiză și raportarea potențialelor conflicte de interese și finanțarea studiului. Toți examinatorii au evaluat calitățile din toate studiile incluse. „Neclar” înseamnă că calitatea nu a fost clară. Detalii despre riscul de prejudecată în paisprezece studii sunt ilustrate în Informații de susținere Figura S4, http://links.lww.com/MD/C602 .

2.5 Analiza statistică

Analiza statistică, parcelele forestiere și detectarea prejudecății de publicare au fost calculate de Stata / SE 12.0 (Stata Corp, College Station, TX) și am folosit Review Manager (RevMan5.3; Centrul Nordic Cochrane, The Cochrane Collaboration, Copenhaga, Danemarca ) pentru a evalua riscul de părtinire. Raporturile de pericol (HR) au fost utilizate pentru evaluare. Biasul publicării a fost evaluat prin testul Egger și testul Begg. Toate analizele (OS, ORR, PFS) au fost efectuate utilizând un model cu efecte aleatorii (heterogenitate M – H). În plus, am calculat intervale de încredere de 95% (IC) pentru fiecare estimare.

2.6 Disponibilitatea datelor

Toate datele generate în timpul și / sau analizate în acest studiu sunt incluse în acest articol publicat (și fișierele sale de informații suplimentare).

2.7 Aprobarea etică

Acest articol nu conține studii efectuate de oricare dintre autori cu participanți umani sau animale.

2.8 Consimțământul informat

Pentru acest tip de studiu, nu este necesar consimțământul formal.

3. Rezultate

3.1 Rezultatele căutării și caracteristicile studiului

Procedurile și rezultatele selecției studiului sunt ilustrate în „Diagrama fluxului PRISMA”. Șapte studii au fost incluse în metaanaliza noastră după eliminarea articolelor retrospective și a celor care nu au datele necesare. [21-27] Aceste studii au fost selectate pentru a determina eficacitatea și diferența a două tipuri de inhibitori ai autofagiei (CQ și HCQ) în tratarea cancerelor. Am găsit mai multe tipuri de studii de tratament de inhibare a autofagiei, studiile au inclus 2 combinații de hidroxiclorochină și gemcitabină, 1 combinație de hidroxiclorochină și doxorubicină, 1 combinație de clorochină și radiații, 2 combinații de clorochină, temozolomidă și radiații și 1 monoterapie cu hidroxiclorochină.

3.2 Caracteristicile studiului

Studiile incluse au fost publicate din 2003 până în 2017. Caracteristicile detaliate ale studiilor incluse sunt prezentate în Tabelul 1 . Un total de 293 de pacienți au fost evaluați în aceste studii, dintre care 149 de pacienți au primit CQ sau HCQ ca inhibitori ai autofagiei, 144 de pacienți au primit chimioterapie sau radioterapie fără inhibare a autofagiei. Un total de 102 pacienți au primit combinații de inhibitori ai autofagiei și chimioterapice, cum ar fi gemcitabina și doxorubicina, un total de 15 pacienți au primit combinație de clorochină, temozolomidă și radiații și un total de 10 pacienți au primit monoterapie cu hidroxiclorochină. Pacienții care nu au primit inhibitori ai autofagiei au servit drept controale. Printre aceste studii, au existat 2 articole de fază I / II, 3 articole de fază II și 2 articole de fază III.

tabelul 1
Tabelul 1: Caracteristicile studiilor incluse în meta-analiză .

3.3 Analiza eficacității inhibitorilor de autofagie în tratamentul cancerului

ORR, rata OS de 1 an și rata PFS la 6 luni au fost utilizate pentru a măsura eficacitatea inhibitorilor de autofagie în tratarea cancerelor. Toate cele șapte studii au fost incluse în analiza ORR. [21-27] Șase articole au fost încorporate în analiza ratei PFS pe 6 luni și a sistemului de operare pe 1 an. [21-26] Rata OS pe 1 an și rata PFS pe 6 luni ale terapiei de inhibare a autofagiei au fost semnificativ mai mari decât cele ale terapiei fără inhibarea autofagiei (risc relativ [RR]: 1,39, 95% CI: 1,11-1,75, P = .000) și (RR: 1.72, 95% CI: 1.05-2.82, P = .000), respectiv. În general, terapia cu inhibiția autofagiei a dus la o ORR semnificativ mai mare comparativ cu terapia fără inhibarea autofagiei (RR: 1,33, IÎ 95%: 0,95-1,86, P = 0,009) (Fig. 1 ). A existat o eterogenitate ridicată în analizele ORR ( 2 = 54,2%) și PFS la 6 luni ( 2 = 72,3%), dar eterogenitatea în rata OS 1 an a fost scăzută ( 2 = 0,0%). Analizele detaliate de eterogenitate sunt prezentate în Informații de susținere Figura S1, http://links.lww.com/MD/C602 .

figura 1
Figura 1: Meta-analiză a ratei de răspuns globale (ORR), a supraviețuirii fără progresie la 6 luni (PFS) și a ratei de supraviețuire globală (OS) la 1 an. (A) Rata de răspuns globală (ORR); (B) PFS pe 6 luni (c) SO pe 1 an.

3.4 Analiza subgrupurilor de inhibitori ai autofagiei în tratamentul cancerului

Deși ambele CQ și HCQ pot inhiba procesul de autofagie, mecanismele lor de a efectua supraviețuirea și dezvoltarea celulelor canceroase nu sunt aceleași. Astfel, am efectuat o analiză a subgrupului a 2 tipuri de inhibitori ai autofagiei pentru a evalua dacă 2 dintre aceștia au diferențe semnificative în contribuția rezultatului tratamentului. Am constatat că ambele CQ și HCQ pot îmbunătăți semnificativ ORR, rata sistemului de operare pe 1 an și rata PFS pe 6 luni. Terapia bazată pe HCQ poate beneficia mai bine de rata sistemului de operare pe 1 an și rata de PFS pe 6 luni decât terapia pe bază de CQ, iar terapia pe bază de CQ poate beneficia mai bine ORR decât terapia pe bază de HCQ ( Fig. 2 ).

Figura 2
Figura 2: (A) Analiza subgrupului a ratei de răspuns globale (ORR). (B) Analiza subgrupului de supraviețuire fără progresie pe 6 luni (SFP). (C) Analiza subgrupului a supraviețuirii globale la 1 an (OS) după tipul de inhibitori ai autofagiei.

Am efectuat analize suplimentare pentru a evalua eficacitatea diferitelor tipuri de combinații de terapie. Rezultatul acestei analize este prezentat în Figura 3 . Am constatat că adăugarea inhibitorilor de autofagie la radiații nu a îmbunătățit semnificativ rata ORR și rata PFS pe 6 luni. Analiza subgrupului a tipului de combinație pe bază de inhibitor de autofagie și a tipului de cancer sunt prezentate în figurile 3 și, respectiv, 4.

Figura 3
Figura 3: (A) Analiza subgrupului a ratei de răspuns globale (ORR). (B) Analiza subgrupului de supraviețuire fără progresie pe 6 luni (SFP). (C) Analiza subgrupului de supraviețuire globală la 1 an (OS), după tipul de cancer.
Figura 4
Figura 4: (A) Analiza subgrupului a ratei de răspuns globale (ORR). (B) Analiza subgrupului de supraviețuire fără progresie pe 6 luni (SFP). (C) Analiza subgrupului a supraviețuirii globale la 1 an (SO) după tipul de combinație.

3.5 Analiza sensibilității și părtinirea publicării

Toate analizele de sensibilitate asociate cu meta-analizele efectuate în acest studiu au indicat rezultate stabile. Nicio analiză de sensibilitate nu arată rezultate pozitive. Analiza detaliată a sensibilității este prezentată în Figura S2, http://links.lww.com/MD/C602 .

Biasul publicării noastre s-a bazat atât pe testul Begg, cât și pe testul Egger. În testul Begg, nu a existat nicio prejudecată de publicare. Valorile P au fost .230 pentru ORR, .260 pentru PFS pe 6 luni, .452 pentru SO de 1 an. În testul Egger, valorile P au fost .515 pentru ORR, .289 pentru PFS pe 6 luni, .387 pentru SO de 1 an. Graficele Begg sunt prezentate în Figura 5 , iar graficele Egger sunt prezentate în Informații suport Figura S3, http://links.lww.com/MD/C602 .

Figura 5
Figura 5: Tendința de publicare evaluată prin testul Begg. (A) ORR. (B) Supraviețuirea fără progresie pe 6 luni (SFP). (C) Supraviețuirea generală de 1 an (OS).

4. Discutie

Din câte știm, aceasta este prima meta-analiză pentru a evalua eficacitatea inhibitorilor de autofagie și pentru a compara diferența dintre 2 tipuri de inhibitori de autofagie în tratamentul pacienților cu cancer, concentrându-se pe utilizarea inhibitorilor de autofagie în clinica cancerului. încercări. Studiile actuale au unele limitări, dar credem că rezultatele pot oferi în continuare informații despre terapia de inhibare a autofagiei.

Metaanaliza noastră indică faptul că adăugarea inhibitorilor de autofagie la tratamentul pacienților cu cancer poate contribui la ORR mai mare, la o rată a sistemului de operare pe 1 an și la o rată de PFS la 6 luni. După evaluarea tuturor terapiilor combinate pe bază de inhibitor de autofagie, am constatat că combinația de inhibitor de autofagie și gemcitabină a dat cel mai bun ORR, iar combinația de inhibitor de autofagie, temozolomidă și radiații a avut cea mai bună rată de PFS pe 6 luni. În timp ce combinația de inhibitor de autofagie cu radiații nu a contribuit la îmbunătățirea semnificativă a ORR și a ratei PFS la 6 luni, îmbunătățirile ratei OS de 1 an au fost documentate în toate combinațiile.

În prezent, CQ și HCQ sunt singurele medicamente disponibile în clinică. Au fost efectuate mai multe studii privind inhibarea autofagiei, iar rezultatele lor au fost, de asemenea, publicate. Cu toate acestea, valoarea clinică a orientării terapiei cu autofagie este încă controversată. Prin urmare, am efectuat o analiză de subgrup pentru a evalua valoarea clinică a autofagiei de direcționare prin CQ și HCQ. Această meta-analiză a arătat că CQ și HCQ pot îmbunătăți în mod semnificativ ORR, rata de SO pe 1 an și rata PFS pe 6 luni. Terapia bazată pe HCQ poate beneficia mai bine de rata sistemului de operare pe 1 an și rata de PFS pe 6 luni decât terapia pe bază de CQ, iar terapia pe bază de CQ poate beneficia mai bine ORR decât terapia pe bază de HCQ.

În ceea ce privește tipul de cancer, am constatat că inhibitorul autofagiei poate duce la cel mai bun ORR la pacienții cu limfom non-Hodgkin. La pacienții cu glioblastom, inhibitorul autofagiei poate duce la cel mai bun PFS pe 6 luni și un sistem de operare pe 1 an. Cu toate acestea, inhibitorul autofagiei nu a contribuit la îmbunătățirea semnificativă a ORR și a SFP de 6 luni la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici sau cancer de sân.

Se crede că inhibitorii farmacologici ai autofagiei pot fi agenți terapeutici noi pentru cancer. Unele studii anterioare au demonstrat că autofagia este asociată cu diferite mecanisme fiziologice, inclusiv apoptoza, metabolismul cancerului și rezistența la medicamente. [28-36] Rezultatele acestei meta-analize susțin în continuare studiile anterioare.

Unele anumite limitări ale meta-analizei actuale trebuie luate în considerare. Studiile pe care le-am inclus au evaluat agenții de tratament în diferite tipuri de cancer cu etiologii diferite și evoluția bolii. Diferitele tipuri de cancer pot avea un anumit efect asupra rezultatelor acestei meta-analize . Doi inhibitori (clorochină sau hidroxiclorochină) au fost evaluați la toate tipurile de cancer. Poate fi diferit în diferite tipuri de cancer. În plus, unele studii au raportat doar urmărirea pe termen scurt și lipsa rezultatelor pe termen lung. Datorită limitării datelor, nu am evaluat siguranța inhibiției autofagice utilizate în tratamentul cancerului.

Această meta-analiză a constatat că inhibarea autofagiei prin utilizarea CQ și HCQ poate spori semnificativ ORR, rata OS pe 1 an și rata PFS pe 6 luni. Combinația de inhibitor de autofagie și gemcitabină a dat cel mai bun ORR, iar combinația de inhibitor de autofagie, temozolomidă și radiații a dat cea mai bună rată de PFS pe 6 luni. Inhibitorul autofagiei poate duce la cel mai bun beneficiu de supraviețuire la pacienții cu glioblastom. Aplicarea inhibitorului de autofagie în glioblastom ar trebui acordată o atenție sporită, iar eficiența și siguranța diferitelor terapii combinate pe bază de inhibitor de autofagie ar trebui investigate în continuare.

Confirmare

Autorii mulțumesc datelor furnizate de autorii studiilor incluse.

Contribuțiile autorului

Conceptualizare: Ran Xu, Chen Xu, Jing Zhu.

Organizarea datelor: Ran Xu, Chen Xu, Jing Zhu.

Analiză formală: Ran Xu, Chen Xu, Jing Zhu.

Achiziționarea de fonduri: Ran Xu, Chen Xu, Jing Zhu.

Anchetă: Ran Xu, Chen Xu, Jing Zhu.

Metodologie: Ran Xu, Chen Xu.

Administrarea proiectului: Ran Xu, Chen Xu, Jing Zhu.

Resurse: Ran Xu, Chen Xu.

Software: Ran Xu, Chen Xu, Ziyi Ji, Jing Zhu.

Supraveghere: Ran Xu, Chen Xu, Jing Zhu.

Validare: Ran Xu, Jing Zhu.

Vizualizare: Ran Xu, Chen Xu, Jing Zhu.

Scriere – proiect original: Ran Xu.

Scriere – recenzie și editare: Ran Xu, Chen Xu, Ziyi Ji.

Referințe

[1]. Klionsky DJ. Autofagie: de la fenomenologie la înțelegerea moleculară în mai puțin de un deceniu. Nat Rev Mol Cell Biol 2007; 8: 931-7.

[2]. Amaravadi R, Kimmelman AC, White E. Înțelegeri recente despre funcția autofagiei în cancer. Genes Dev 2016; 30: 1913-30.

[3]. White E. Deconvoluția rolului dependent de context pentru autofagia în cancer. Nat Rev Cancer 2012; 12: 401-10.

[4]. Levy JM, Thorburn A. Direcționarea autofagiei în timpul terapiei împotriva cancerului pentru a îmbunătăți rezultatele clinice. Pharmacol Ther 2011; 131: 130-41.

[5]. Towers CG, Thorburn A. Direcționarea terapeutică a autofagiei. EBioMedicine 2016; 14: 15–23.

[6]. Jemal A, Bray F, Center MM și colab. Statistici globale privind cancerul. CA Cancer J Clin 2011; 61: 69-90.

[7]. DeVita VT Jr, Chu E. O istorie a chimioterapiei cancerului. Cancer Res 2008; 68: 8643-53.

[8]. Feng Y, He D, Yao Z și colab. Mecanismul macroautofagiei. Cell Res 2014; 24: 24-41.

[9]. Altman JK, Szilard A, Goussetis DJ și colab. Autofagia este un mecanism de supraviețuire a precursorilor leucemiei mielogene acute în timpul țintirii duale mTORC2 / mTORC1. Clin Cancer Res 2014; 20: 2400-9.

[10]. Masui A, Hamada M, Kameyama H și colab. Autofagia ca mecanism de supraviețuire pentru celulele carcinomului cu celule scuamoase în apoptoza mediată de endonuclează G. PLoS One 2016; 11: e0162786.

[11]. Tan Q, Wang M, Yu M și colab. Rolul autofagiei ca mecanism de supraviețuire pentru celulele hipoxice din tumori. Neoplazie 2016; 18: 347–55.

[12]. Thorburn A, Thamm DH, Gustafson DL. Autofagie și terapie împotriva cancerului. Mol Pharmacol 2014; 85: 830-8.

[13]. Fitzwalter BE, Thorburn A. Prezentări recente despre moartea celulelor și autofagie. FEBS J 2015; 282: 4279-88.

[14]. Gump JM, Staskiewicz L, Morgan MJ, et al. Autophagy variation within a cell population determines cell fate through selective degradation of Fap-1. Nat Cell Biol 2014;16:47–54.

[15]. Thorburn J, Andrysik Z, Staskiewicz L, et al. Autophagy controls the kinetics and extent of mitochondrial apoptosis by regulating PUMA levels. Cell Rep 2014;7:45–52.

[16]. Goodall ML, Fitzwalter BE, Zahedi S, et al. The autophagy machinery controls cell death switching between apoptosis and necroptosis. Dev Cell 2016;37:337–49.

[17]. Yang YP, Hu LF, Zheng HF, et al. Application and interpretation of current autophagy inhibitors and activators. Acta Pharmacol Sin 2013;34:625–35.

[18]. Maycotte P, Aryal S, Cummings CT, et al. Chloroquine sensitizes breast cancer cells to chemotherapy independent of autophagy. Autophagy 2012;8:200–12.

[19]. Eng CH, Wang Z, Tkach D, et al. Macroautophagy is dispensable for growth of KRAS mutant tumors and chloroquine efficacy. Proc Natl Acad Sci U S A 2016;113:182–7.

[20]. Maes H, Kuchnio A, Peric A, et al. Tumor vessel normalization by chloroquine independent of autophagy. Cancer Cell 2014;26:190–206.

[21]. Sotelo J, Briceno E, Lopez-Gonzalez MA. Adding chloroquine to conventional treatment for glioblastoma multiforme: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2006;144:337–43.

[22]. Briceno E, Reyes S, Sotelo J. Therapy of glioblastoma multiforme improved by the antimutagenic chloroquine. Neurosurg Focus 2003;14:e3.

[23]. Rojas-Puentes LL, Gonzalez-Pinedo M, Crismatt A, et al. Phase II randomized, double-blind, placebo-controlled study of whole-brain irradiation with concomitant chloroquine for brain metastases. Radiat Oncol 2013;8:209.

[24]. Boone BA, Bahary N, Zureikat AH, et al. Safety and biologic response of pre-operative autophagy inhibition in combination with gemcitabine in patients with pancreatic adenocarcinoma. Ann Surg Oncol 2015;22:4402–10.

[25]. Barnard RA, Wittenburg LA, Amaravadi RK, et al. Phase I clinical trial and pharmacodynamic evaluation of combination hydroxychloroquine and doxorubicin treatment in pet dogs treated for spontaneously occurring lymphoma. Autophagy 2014;10:1415–25.

[26]. Wolpin BM, Rubinson DA, Wang X, et al. Phase II and pharmacodynamic study of autophagy inhibition using hydroxychloroquine in patients with metastatic pancreatic adenocarcinoma. Oncologist 2014;19:637–8.

[27]. MillerOcuin JL, Bahary NS, Singhi AD. Inhibition of autophagy improves pathologic and biomarker response to preoperative Gemcitabine/nab-paclitaxel in potentially resectable Pancreatic cancer: a phase II randomized controlled trial Annals of surgical oncology. 2017.

[28]. Pavlova NN, Thompson CB. The emerging hallmarks of cancer metabolism. Cell Metab 2016;23:27–47.

[29]. Perera RM, Stoykova S, Nicolay BN, et al. Transcriptional control of autophagy-lysosome function drives pancreatic cancer metabolism. Nature 2015;524:361–5.

[30]. Rabinowitz JD, White E. Autophagy and metabolism. Science 2010;330:1344–8.

[31]. Rao S, Tortola L, Perlot T, et al. A dual role for autophagy in a murine model of lung cancer. Nat Commun 2014;5:3056.

[32]. Rebecca VW, Amaravadi RK. Emerging strategies to effectively target autophagy in cancer. Oncogene 2016;35:1–1.

[33]. Rosenfeldt MT, O’Prey J, Morton JP, et al. p53 status determines the role of autophagy in pancreatic tumour development. Nature 2013;504:296–300.

[34]. Ross SJ, Critchlow SE. Emerging approaches to target tumor metabolism. Curr Opin Pharmacol 2014;17:22–9.

[35]. Valencia T, Kim JY, Abu-Baker S, et al. Metabolic reprogramming of stromal fibroblasts through p62-mTORC1 signaling promotes inflammation and tumorigenesis. Cancer Cell 2014;26:121–35.

[36]. White E. The role for autophagy in cancer. J Clin Invest 2015;125:42–6.

https://journals.lww.com/md-journal/Fulltext/2018/11160/The_clinical_value_of_using_chloroquine_or.8.aspx

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google

Comentezi folosind contul tău Google. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.