Imunoterapie pentru cancerul pulmonar

Penelope A. Bradbury MB BCh, FRACP Frances A. Shepherd MD, FRCPC

Departamentul de hematologie și oncologie, rețeaua de sănătate a universității, spitalul Princess Margaret și Universitatea din Toronto, Toronto, Ontario, Canada

Abstract

Rapoartele despre regresia tumorii după infecție datează din 1550 î.Hr. În secolul al XX-lea, Dr. William Coley, asistând la regresia unei tumori maligne la unul dintre pacienții săi după o infecție bacteriană, a dezvoltat primul vaccin pentru tratamentul cancerului derivat din bacteriile ucise, cu unele raportate de succes. Cu toate acestea, în ciuda deceniilor de cercetări, nu a fost aprobat niciun vaccin specific, activ împotriva tumorii, pentru tratamentul cancerului. În cancerul pulmonar, încercările inițiale de a modula sistemul imunitar cu terapii nespecifice nu au avut succes. Cu toate acestea, acum s-au dezvoltat vaccinuri specifice mai sofisticate, iar un număr din ce în ce mai mare sunt evaluate în studiile randomizate de fază 3, ridicând speranța că vaccinurile ar putea fi o terapie suplimentară nouă pentru pacienții cu cancer pulmonar. Acest articol analizează următoarele șapte vaccinuri,care au intrat în studii randomizate: L-BLP25 (Stimuvax), BEC-2, 1E10, PF-3512676 (Promune), imunoterapeutic A3 antigen asociat melanom, imunoterapie celulară cu cancer alogen transdus de factor de stimulare a coloniilor granulocite-macrofage și imunoterapie celulară cu belagenpumatucel- L (Lucanix).

Introducere

Cancerul pulmonar este principala cauză de deces legat de cancer. 1 Boala micrometastatică precoce este motivul predominant al eșecului tratamentului, chiar și în boala aparent în stadiu incipient. 2 ,  3  Identificarea noilor terapii adjuvante dincolo de chimioterapie și radiații va fi esențială dacă sperăm să îmbunătățim ratele de vindecare pentru pacienții cu boală rezecată chirurgical. Cu toate acestea, noile tratamente trebuie să aibă și un profil de toxicitate favorabil, deoarece cancerul pulmonar este predominant o boală a populațiilor vârstnice și comorbiditățile sunt frecvente. 4  Deși nu fără risc, 5 ,  6 terapia cu vaccin are potențialul de a îndeplini aceste cerințe. În cancerul pulmonar, încercările inițiale de a modula sistemul imunitar cu abordări nespecifice nu au avut succes. Cu toate acestea, având o mai bună înțelegere a sistemului imunitar și o tehnologie îmbunătățită pentru a permite identificarea de noi ținte antigenice și pentru a permite producerea de vaccinuri mai sofisticate, un număr din ce în ce mai mare de vaccinuri împotriva cancerului pulmonar au arătat promisiuni timpurii și acum sunt evaluate în sutdii randomizate fază 3

PREZENTARE GENERALĂ A SISTEMULUI IMUNITAR CELULAR

Sistemul imunitar celular implică o interacțiune complexă de evenimente celulare mediate de receptori care sunt reglate de citokine și duc la moartea celulelor țintă de către limfocitele T citotoxice activate. 7 ,  8  Imunitatea celulară este inițiată de absorbția antigenelor de către celulele care prezintă antigen (APC). Cel mai important APC este celula dendritică, care monitorizează mediul pentru potențialele antigene ( Figura 1 ). Antigenele sunt interiorizate și secvențe peptidice scurte sunt afișate pe suprafața extracelulară a APC împreună cu molecula de clasă II a complexului major de histocompatibilitate (MHC). Celula dendritică, care prezintă peptida antigenică, circulă de la periferie la ganglionii limfatici de drenaj, unde se maturizează și intră în contact cu limfocitele T naive.9

Figura miniatură gr1
FIGURA 1 Diagrama schematică a sistemului imunitar specific celulei și mecanismul de evaziune a celulelor tumorale. APC indică celula care prezintă antigen; TL, limfocit T; CTL, limfocit T citotoxic; MHC, complex major de histocompatibilitate. Antigenul străin este fagocitat de APC (de exemplu, celulele dendritice). Antigenul este degradat în secvențe peptidice mici care sunt afișate în combinație cu MHC II. APC se deplasează către ganglionii limfatici drenanți și este în contact cu limfocitele T naive. APC este activat prin interacțiunea cu CD4 + adecvat Celulele T-helper, după care CTL-urile complementare sunt activate de APC prin interacțiunea cu MHC și molecule costimulatoare. CTL-urile activate circulă la periferie căutând țintă specifică. CTL-urile induc apoptoza celulelor țintă care prezintă peptidă complementară în combinație cu molecule MHC clasa I. Vezi imagine mare Figura Viewer Descărcare (PPT)

APC necesită contactul cu limfocitul  T-helper CD4 + adecvat înainte de a putea activa  limfocitele T citotoxice CD8 + efectoare specifice . Pentru activarea celulelor T sunt necesare două semnale. Interacțiunea trebuie să aibă loc între receptorul specific al celulelor T și molecula APC MHC-peptidă, iar aceasta trebuie să fie urmată de activarea moleculelor costimulatoare B7.1 și B7.2. Neactivarea celui de-al doilea semnal are ca rezultat toleranța imunitară și este un mecanism prin care tumorile pot sustrage sistemul imunitar. 10 ,  11 ,  12Limfocitele T citotoxice activate circulă la periferie și recunosc celulele afectate care prezintă molecula complementară peptidă-MHC clasa 1 pe suprafața celulei. Moartea celulelor țintă este efectuată prin exocitoză granulară sau prin expresia ligandului FAS, ambele mecanisme activând moartea celulelor apoptotice. 13  limfocite de memorie sunt produse care permit expansiunea rapidă a limfocitelor T în cazul rechallenge cu același antigen. 14  Citokinele sunt cruciale pentru reglarea sistemului imunitar, echilibrul citokinelor direcționând răspunsul la unul de activare sau de reglare descendentă. 15 Tumorile au mecanisme de evitare a sistemului imunitar 7 ,  9 ,  10  ( Figura 1). În primul rând, tumorile apar din sine și, prin urmare, pot fi slab imunogene. În al doilea rând, celulele tumorale reglează în jos antigenele, scad expresia moleculelor MHC clasa I, interferează cu APC și secretă citokine care promovează toleranța imunitară și imunosupresia. Mai mult, celulele tumorale pot fi rezistente la efectul limfocitelor T citotoxice prin eșecul activării apoptozei.

METODE DE ÎNCERCARE VACCINARĂ

Este posibil ca metodele standard de fază 1 până la 2 utilizate în evaluarea chimioterapiei citotoxice să nu fie adecvate pentru evaluarea vaccinurilor. 16 Este posibil ca definirea dozei maxime tolerate să nu fie relevantă pentru vaccinuri, care tind să aibă un profil de efect secundar favorabil. În schimb, determinarea unei doze care are activitate biologică este crucială. Testele imune au potențialul de a acționa ca markeri de răspuns surogat; cu toate acestea, până în prezent, răspunsul imun a arătat o corelație slabă cu răspunsul clinic. Mai mult, criteriile standard de răspuns pot să nu fie semnificative în terapia cu vaccinuri, deoarece pot apărea răspunsuri întârziate și este posibil ca pacienții studiați să nu aibă o boală voluminoasă sau măsurabilă. Deși noile terapii sunt frecvent evaluate la pacienții puternic pretratați cu boală avansată, acest lucru poate să nu fie adecvat pentru vaccinurile care necesită administrare repetată a vaccinului și timp pentru ca un răspuns imun să fie montat. De fapt, terapia cu vaccin poate fi cea mai eficientă la populațiile de pacienți cu boală reziduală (microscopică) minimă. Multe vaccinuri sunt de natură specifică, astfel încât o populație generală de pacienți poate să nu fie optimă pentru studiile de fază 1 și 2. În cele din urmă, pentru multe vaccinuri, testele nu sunt disponibile pentru studii farmacocinetice.

VACCINE SPECIFICE ANTIGENELOR

Cerințele pentru ca un antigen tumoral să fie o țintă adecvată pentru terapia cu vaccin sunt rezumate în  Tabelul 1 . 17  În esență, un antigen ar trebui să fie exprimat uniform în tipul de interes al tumorii, să difere de celulele normale și, de preferință, ar trebui să fie tumorigen și imunogen. TABEL 1 Cerințe pentru o țintă antigenică și exemple de adjuvanți

Cerințe privind antigenulSpecifică pentru tumoră / peste sau exprimată aberant
Expresie comună în cadrul tipului de tumoră
Metastazele tumorale exprimă antigenul
Tumorigenic
Imunogen
AdjuvantBiologic
BCG
Toxoid difteric
Toxoid tetanic
Lipid monofosforilic
Chimic
Hidroxid de aluminiu
Săruri de calciu
Montanide ISA 51
Adjuvant freund incomplet
Citokine
GM-CSF

BCG, Bacille Calmette-Guérin; GM-CSF, factor de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage.

Deși cancerul pulmonar este considerat a fi o malignitate imunogenă slabă, limfocitele T citotoxice au fost identificate în unele studii. Cu toate acestea, aceste dovezi ale unui răspuns imun la pacienții cu cancer pulmonar nu au fost asociate cu o îmbunătățire semnificativă a rezultatului și se crede că este necesară o stimulare mai mare și / sau mai specifică a sistemului imunitar. Acest lucru a dus la dezvoltarea a numeroase vaccinuri pentru tratamentul acestei malignități. Pentru a optimiza răspunsul imun la vaccinare, un adjuvant este încorporat frecvent ca parte a vaccinului ( Tabelul 1 ). 18  Un adjuvant este un stimulent imun nespecific administrat pentru a promova administrarea de APC-uri cruciale la locul vaccinării, cu potențialul de a crește absorbția antigenului specific al vaccinului de către APC (Tabelul 1 ).

 Mucina 1: un antigen asociat la suprafața celulei și L-BLP25 (BLP25)

Mucina 1 (MUC1) este o proteină transmembranară de tip 1 exprimată pe celule epiteliale. Funcția MUC1 este incertă, dar în tumori este asociată cu apoptoză redusă, imunosupresie, chimiorezistență și rezultate mai slabe. Supraexprimarea MUC1 sau glicozilarea aberantă a tumorilor în comparație cu țesutul normal, îl face o țintă potențială pentru terapia cu vaccinuri. 19 ,  20 ,  21 ,  22L-BLP25 (Stimuvax; Biomira, Alberta, CA) este un vaccin lipozomic direcționat către peptida nucleului extracelular al MUC1. Vaccinul încorporează un adjuvant (lipid monofosforil) și trei lipide pentru a spori livrarea vaccinului către celulele imune. Studiile preclinice au confirmat că vaccinul ar putea provoca proliferarea celulelor T specifice antigenului și secreția de interferon-γ, iar studiile inițiale de fază 1 și 2 au arătat că L-BLP25 avea un profil de toxicitate favorabil. 23 ,  24 ,  25

 S-a finalizat un studiu randomizat de fază 2B cu L-BLP25 la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici, stadiul III / IV (NSCLC) după boală stabilă sau răspuns la chimioterapie primară, cu date actualizate de supraviețuire prezentate recent. 26 l-BLP25 a fost administrat săptămânal timp de 8 săptămâni (administrat în patru locuri ale corpului pentru a îmbunătăți absorbția vaccinului în drenarea ganglionilor limfatici) cu opțiunea (la discreția investigatorului) de a continua terapia de întreținere, constând în vaccinare la fiecare 6 săptămâni începând cu săptămâna 13. Toți pacienții au primit o singură perfuzie de ciclofosfamidă cu 3 zile înainte de administrarea vaccinului, care s-a dovedit a reduce activitatea celulelor T supresoare. 26Studiul a fost propulsat pentru a detecta o prelungire de 5 luni a supraviețuirii. Au fost 83 de pacienți în brațul de vaccinare și 88 în brațul/ramura/gruul de cea mai buna îngrijire de susținere (BSC). Tratamentul a fost tolerabil, 96,6% dintre pacienții din brațul de vaccin completând cele opt injecții planificate și 69,3% au trecut la faza de întreținere. Cele mai frecvente efecte adverse au fost simptome asemănătoare gripei de gradul 1, evenimente legate de administrarea ciclofosfamidei și reacții ușoare la locul injectării. Testele de proliferare a celulelor T au fost efectuate la momentul inițial și în timpul imunizării. Din 78 de probe care au fost evaluate, 16 au demonstrat un răspuns al celulelor T. specific antigenului. Supraviețuirea globală mediană a fost de 17,4 luni pentru vaccinare față de 13,0 luni cu BSC ( p  = 0,66;  Figura 2 A). Într-o analiză post hoc, pacienții cu boală locoregională în stadiul IIIB (38% din populația totală) randomizați la brațul de vaccinare au îmbunătățit supraviețuirea în comparație cu pacienții cărora li s-a administrat BSC, deși diferența nu a atins semnificația statistică (raportul de risc, 0,52; 95 % interval de încredere, 0,261-1,052;  p  = 0,69). La momentul publicării, supraviețuirea mediană a acestui subgrup nu a fost atinsă ( Figura 2 B ). Datele actualizate de supraviețuire prezentate recent au raportat o supraviețuire mediană de 30,6 luni, comparativ cu 13,3 luni pentru pacienții cărora li sa administrat BSC, cu o urmărire mediană de 53 de luni. 27 Doar două dintre eșantioanele care au evaluat un răspuns specific al celulelor T au fost de la pacienți cu boală IIIB și, prin urmare, nu este posibil să se tragă concluzii cu privire la utilitatea acestui lucru ca marker de răspuns surogat din acest studiu. Este necesară precauție atunci când se interpretează datele dintr-o analiză neplanificată a doar 65 de pacienți. Cu toate acestea, rezultatele sunt interesante și se desfășoară acum un mare studiu internațional multicentric de fază 3 la pacienți cu NSCLC în stadiul III inoperabil după tratamentul cu chemoradiere definitivă.

Figura miniatură gr2
FIGURA 2 Curbele Kaplan Meier ale analizei supraviețuirii pentru studiul l-BLP25. A , Toți pacienții. B , Pacienți cu boală locoregională în stadiul 3B. BLP indică vaccinul lipozomului BLP25. Reprodus cu permisiunea lui Butts C, Murray N, Maksymiuk A și colab. J Clin Oncol  2005; 23: 6674-6681. Vezi imagine mare Figura Viewer Descărcare (PPT)

 Vaccinul GD3 și anticorpul anti-idiotip Bec2 Plus BCG

GD3 este un antigen gangliozidic de suprafață celulară. Gangliozidele sunt implicate în recunoașterea celulă-celulă, aderența matricei celulare și diferențierea celulară. 28 ,  29 ,  30  Bec2 este un anticorp anti-idiotip care imită GD3. Bec2 a fost evaluat la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici (SCLC) administrat cu vaccin BCG ca adjuvant pentru a optimiza răspunsul imunologic al gazdei. Rezultatele unui mic studiu pilot, 31  în care pacienții au supraviețuit prelungit după vaccinare, au condus la un studiu internațional de fază 3 cu 515 pacienți, cu răspuns la pacienții cu SCLC limitat după chimioterapie și radioterapie. 32  Toxicitatea a fost minimă, dar, din păcate, nu a existat nicio îmbunătățire a supraviețuirii generale sau a supraviețuirii fără progresie (Figura 3 A ) sau în calitatea vieții în brațul de vaccinare comparativ cu brațul de observare ( p  = 0,28). Supraviețuirea la pacienții care au prezentat un răspuns umoral (71 din 213 de cazuri evaluate) a fost mai lungă decât a răspunsului nonhumoral; cu toate acestea, această constatare nu a fost semnificativă statistic la corectarea diferențelor dintre cele două grupuri ( Figura 3 B ).

Figura miniatură gr3
FIGURA 3 Curbele Kaplan-Meier ale analizei supraviețuirii pentru studiul Bec2 / BCG. A , Analiza supraviețuirii globale. B , Supraviețuirea pacienților cu și fără răspuns umoral. Reprodus cu permisiunea lui Giaccone G, Debruyne C, Felip E și colab. J Clin Oncol  2005; 23: 6854-6864. Vezi imagine mare Figura Viewer Descărcare (PPT)

GD3 este exprimat în SCLC, dar nu și în NSCLC, iar în aproximativ două treimi din cazuri, expresia GD3 este reglată în sus. 33 ,  34  Evaluarea expresiei GD3 nu a fost obligatorie ca parte a acestui studiu, iar probele tumorale nu au fost colectate, reflectând probabil dificultatea de a obține țesut într-o afecțiune malignă care nu este tratată chirurgical. Prin urmare, nu este posibil să se determine dacă un subgrup de pacienți cu tumori care supraexprimă GD3 ar fi putut obține beneficii mai mari.

 Gangliozide neu-glicozilate și vaccin anti-idiotip 1E10

1E10 este un alt vaccin anti-idiotip care imită gangliozidele Ne-glicozilate. 35  Gangliozida care conține acid sialic Neu-glicozilat (NeuGc-GM3) este o variantă a gangliozidei normale a acidului sialic Neu-acetilat, identificată aproape exclusiv în celulele transformate, făcând din NeuGc-GM3 o țintă terapeutică potențial importantă. 36  Răspunsurile anticorpilor anti-anti-idiotip la 1E10 au fost identificate în modele preclinice, cu activitate antitumorală. 37  Studiile de fază 1, inclusiv un studiu pe 10 pacienți cu SCLC, au demonstrat un profil de toxicitate favorabil, cele mai frecvente efecte adverse fiind reacția locală la locul injectării și simptome asemănătoare gripei. 38 Eficacitatea evaluată prin dezvoltarea anticorpilor împotriva 1E10 și gangliozidului NeuGc-GM3 a fost încurajatoare. Un studiu de fază 2 cu 1E10 este în curs la pacienții cu SCLC. În plus, 1E10 a fost evaluat la pacienții cu NSCLC într-un studiu de utilizare compătimitoare. 39 Toți pacienții au avut boală în stadiul IIIB / IV și au terminat terapia standard pentru stadiul bolii lor, obținând o boală cel puțin stabilă sau mai bună. Șase vaccinări intradermice au fost administrate bisăptămânal, urmate de o fază de întreținere lunară. Într-un raport preliminar de supraviețuire de la 38 de pacienți, supraviețuirea mediană nu a fost atinsă, cu o urmărire mediană de 19 luni și o supraviețuire medie de 12,94 luni. Într-o analiză explorativă neplanificată, a fost raportată o supraviețuire medie de 6 luni pentru pacienții care au primit același tratament standard, dar nu au primit vaccinare. Este planificat un studiu de fază 3 cu 1E10 la pacienții cu NSCLC avansat.

 Receptorul cu taxă 9 și PF-3512676

Receptorii asemănători taxelor (TLR) sunt o familie de receptori foarte conservați care reglează imunitatea înnăscută specifică antigenului prin recunoașterea modelelor moleculare asociate patogenilor. 40  TLR9 este exprimat pe limfocitele B și T, celulele plasmacitoide și celulele dendritice. Activarea TLR9 poate reduce toleranța imunitară și poate îmbunătăți recunoașterea antigenului tumoral și moartea celulară atât prin sistemul imunitar înnăscut, cât și prin sistemul specific. 41 PF-3512676 (ProMune; Coley Pharmaceutical Group, Wellesley, MA), un agonist TLR9, a fost evaluat într-o serie de tumori maligne, inclusiv NSCLC. A demonstrat o anumită activitate cu un singur agent și s-a dovedit, de asemenea, eficace în asociere cu chimioterapie. Un studiu randomizat de fază 2 cu PF-3512676, la 112 pacienți chemonaivi cu stadiul IIIB / IV NSCLC, a fost finalizat recent. 42 Pacienții au primit terapie sistemică cu carboplatină și paclitaxel și au fost randomizați să nu mai primească niciun tratament sau vaccinări subcutanate cu PF-3512676 în zilele 8 și 15. S-a demonstrat o tendință de supraviețuire îmbunătățită care favorizează brațul de vaccinare. Combinația de chimioterapie și vaccin a fost bine tolerată, deși a existat un exces de mielosupresie. Alte efecte adverse frecvente au inclus reacții ușoare la locul injectării și simptome asemănătoare gripei. După aceasta, au fost începute două studii de fază 3 cu PF-3512676 cu chimioterapie pe bază de platină la pacienții cu NSCLC în stadiul IIIB sau IV. Din păcate, ambele studii au fost întrerupte recent după analiza intermediară de către un comitet independent de monitorizare a datelor, care a concluzionat că nu a existat niciun beneficiu suplimentar de la PF-3512676 față de cel al chimioterapiei standard.43

 Antigen A3 asociat melanomului și antigen A3 asociat melanomului imunoterapeutic

Spre deosebire de vaccinurile descrise mai sus, antigenul asociat melanomului A3 (MAGE-A3) este un antigen specific tumorii care nu este exprimat pe celulele normale. MAGE-A3 este exprimat în 35% din NSCLC, are rate de expresie în creștere odată cu creșterea stadiului și poate fi asociat cu un prognostic slab. 44 ,  45  Un vaccin dezvoltat pentru a viza MAGE-A3 și evaluat inițial la pacienții cu melanom metastatic a demonstrat unele dovezi ale activității, cu cinci răspunsuri (inclusiv 4 răspunsuri mixte) raportate de la cei 26 de pacienți care au primit cel puțin patru vaccinări. Răspunsul limfocitelor T CD4 îndreptat către antigenul MAGE-A3 a fost documentat la unul dintre respondenți. 46Rezultatele unui studiu randomizat de fază 2 a vaccinului MAGE-A3 la pacienții cu NSCLC care exprimă MAGE-A3 complet rezecat au fost raportate recent. 47 Exprimarea MAGE-A3 a fost o cerință de eligibilitate, iar vaccinul a fost evaluat în cadrul adjuvantului postoperator (primul care a făcut acest lucru), în care vaccinurile ar putea avea în cele din urmă cea mai mare utilitate. Expresia A3, dintre care 363 au fost pozitive. Dintre aceștia, 182 de pacienți au intrat în studiu și au fost randomizați pentru a primi fie placebo, fie vaccinare activă, după rezecția completă pentru NSCLC de stadiu 1B la II. Vaccinul a fost administrat intramuscular la fiecare 3 săptămâni pentru un total de 5 vaccinări, urmate de opt injecții de întreținere la fiecare 3 luni. Tratamentul a fost bine tolerat. Au fost înregistrate în total 117 evenimente de gradul 3 sau 4, dar doar trei au fost considerate de anchetatori ca fiind legate de vaccin. La momentul raportării, 30. 6% dintre pacienți au recidivat în brațul vaccin față de 43,3% în brațul placebo, cu o monitorizare mediană de 28 de luni. Cu toate acestea, niciunul dintre punctele finale ale rezultatului (interval fără boală, supraviețuire fără boală sau supraviețuire generală) nu a atins semnificația statistică. Deși semnificația statistică nu a fost îndeplinită, semnalul cu privire la beneficiul supraviețuirii a fost suficient de puternic din studiul de fază 2 pentru a trece în evaluarea fazei 3. Studiul de fază 2 a început înainte de 2004, când chimioterapia adjuvantă postoperatorie a devenit standard de îngrijire pentru pacienții cu NSCLC. În studiul de fază 3, vaccinul MAGE-A3 va fi administrat din nou în cadrul adjuvantului, dar după finalizarea chimioterapiei adjuvante standard. sau supraviețuirea globală) a atins semnificația statistică. Deși semnificația statistică nu a fost îndeplinită, semnalul cu privire la beneficiul supraviețuirii a fost suficient de puternic din studiul de fază 2 pentru a trece în evaluarea fazei 3. Studiul de fază 2 a început înainte de 2004, când chimioterapia adjuvantă postoperatorie a devenit standard de îngrijire pentru pacienții cu NSCLC. În studiul de fază 3, vaccinul MAGE-A3 va fi administrat din nou în cadrul adjuvantului, dar după finalizarea chimioterapiei adjuvante standard. sau supraviețuirea globală) a atins semnificația statistică. Deși semnificația statistică nu a fost îndeplinită, semnalul cu privire la beneficiul supraviețuirii a fost suficient de puternic din studiul de fază 2 pentru a trece în evaluarea fazei 3. Studiul de fază 2 a început înainte de 2004, când chimioterapia adjuvantă postoperatorie a devenit standard de îngrijire pentru pacienții cu NSCLC. În studiul de fază 3, vaccinul MAGE-A3 va fi administrat din nou în cadrul adjuvantului, dar după finalizarea chimioterapiei adjuvante standard.

VACCINE CELULARE TUMORALE

Vaccinurile cu celule întregi au avantajul de a expune sistemul imunitar al gazdei la un repertoriu complet de antigene ale celulelor tumorale, atât cunoscute, cât și necunoscute. Vaccinurile cu celule tumorale autologe și alogene au fost evaluate în cancerul pulmonar. Vaccinurile autologe sunt specifice pacientului; cu toate acestea, acestea necesită țesuturi individuale ale pacientului pentru dezvoltarea lor și poate dura câteva săptămâni până la luni pentru ca vaccinul să fie pregătit. Vaccinurile alogene, care utilizează linii celulare de cancer pulmonar, nu au aceste preocupări logistice, deși aceste antigene tumorale pot lipsi de specificitate în comparație cu tumora gazdă. Pentru a îmbunătăți condițiile pentru stimularea imunitară optimă, au fost dezvoltate vaccinuri cu celule tumorale manipulate genetic, care secretă citokine care activează imunitatea sau proteine ​​care suprimă imunitatea la locul vaccinării.

 Imunoterapia celulară a cancerului alogen transdus de factorul stimulator al coloniilor granulocite-macrofage

GM-CSF induce expresia antigenului și atrage APC la locul vaccinării. 48  Un studiu de fază 1 a unui vaccin NSCLC autolog transfectat cu adenovirus care conține ADN GM-CSF a demonstrat că prepararea vaccinului este fezabilă cu țesut obținut din metastaze rezecate sau revărsături pleurale. 49 Vaccinul a fost produs la 37 din cei 38 de pacienți recrutați la studiu. Vaccinarea a fost bine tolerată, reacțiile cutanate de gradul 1 sau 2 la locul vaccinării fiind cel mai frecvent efect advers. Mai mult, părea să existe activitate. Cinci pacienți au avut o boală stabilă și doi pacienți, care au suferit rezecție chirurgicală a tuturor siturilor metastatice cunoscute înainte de vaccinare, au avut remisii prelungite de mai mult de 40 de luni. . 50 GVAX a fost investigat într-un studiu de fază 1/2 pe 43 de pacienți cu NSCLC (33 cu boală avansată). GVAX a fost administrat la fiecare 2 săptămâni pentru un total de 3 până la 6 vaccinări. Profilul de toxicitate a fost satisfăcător, reacțiile locale de gradul 2 sau mai puțin la locul vaccinării fiind cel mai frecvent eveniment advers, raportat la 93% dintre pacienți. Alte evenimente adverse au inclus oboseala, greață, durere și artralgie. Trei pacienți cu boală metastatică au obținut remisii complete, care au fost menținute timp de aproape 5 ani în două cazuri. Este remarcabil faptul că 83 de pacienți au suferit recoltare tumorală pentru prepararea GVAX în acest studiu, dar doar 43 de pacienți au primit vaccinare. În 16 cazuri, vaccinul nu a putut fi fabricat din cauza țesutului tumoral insuficient, în special atunci când lichidul pleural a fost utilizat ca sursă de celule tumorale. În plus,50  În acest studiu, s-a demonstrat că secreția GM-CSF după vaccinarea GVAX se corelează cu rezultatul. Având în vedere semnificația potențială a GM-CSF, a fost dezvoltat un vaccin autolog ulterior combinat cu o linie celulară care secretă GM-CSF. Din păcate, deși secreția GM-CSF părea a fi semnificativ mai mare, toxicitatea și beneficiul clinic au fost mai puțin favorabile decât în ​​cazul GVAX. 51  GVAX a intrat acum în studii clinice de fază 2 în NSCLC. În mod interesant, atât în ​​studiul GVAX, cât și în cel raportat de Salgia și colab., 3 din cei 4 pacienți care au obținut remisii prelungite au avut carcinom bronhoalveolar. Se presupune că carcinomul bronhoalveolar poate avea o origine virală și, prin urmare, imunoterapia poate fi deosebit de interesantă pentru acest subtip histologic. 50 GVAX este evaluat într-un studiu de fază 2, în special la pacienții cu carcinom bronhoalveolar în stadiul IIIB / IV pentru a investiga acest lucru în continuare.

 Transformarea factorului de creștere β2 Vaccin cu celule tumorale alogene modificate genetic modificate antisens: Belagenpumatucel-L

Belagenpumatucel-L (Lucanix; NovaRx Corporation) este dezvoltat din linii celulare NSCLC alogene modificate genetic pentru a secreta o oligonucleotidă antisens la factor de creștere transformant-β2 (TGF-β2). TGF-β2 este imunosupresor, suprimă celulele ucigașe naturale, celulele ucigașe activate și activitatea celulelor dendritice și a fost identificat ca un factor de prognostic slab în NSCLC. 52  Studiile preclinice și de fază timpurie au arătat că inhibarea TGF-β2 a crescut imunogenitatea vaccinurilor tumorale. Spre deosebire de GVAX, deoarece belagenpumatucel-L folosește celule tumorale alogene, nu există nicio cerință pentru țesutul tumoral individual al pacientului sau timp îndelungat de pregătire. chimioterapie, a fost finalizată.53  Pacienții au fost randomizați la 1 din 3 niveluri de doză (1,25, 2,5 sau 5 × 107  celule pe injecție). Toxicitatea a fost minoră, cu doar 1 eveniment de gradul 3 atribuit vaccinului. A existat o rată de răspuns de 16%. Pacienții care au primit cel mai mic nivel de doză au avut o supraviețuire inferioară în comparație cu celelalte două doze combinate. Supravietuirea mediana estimata la pacientii care au primit 2,5 x 10 7  și 5 x 10 7  celule per injecție a fost de 581 de zile, comparativ cu 252 zile pentru pacienții care au primit 1,25 x 10 7  celule per injecție ( p Markeri biologici ai stimulării sistemului imunitar, inclusiv producția de citokine cu celule mononucleare și dezvoltarea răspunsului anticorpului la vaccin, corelată cu răspunsul sau boala stabilă, și a existat o creștere semnificativă nestatistic a răspunsului ELISPOT la pacienții cu răspuns parțial sau boală stabilă comparativ cu boală progresivă. Belagenpumatucel-L intră acum în studiile de fază 3.

CONCLUZII

Nu a fost posibilă revizuirea tuturor studiilor clinice de evaluare a vaccinurilor noi în această scurtă revizuire. Prin urmare, am limitat această revizuire la acele vaccinuri care au demonstrat o activitate demnă de investigații suplimentare. Vaccinoterapia este fezabilă, iar toxicitatea este minimă. Mai mult, există dovezi ale activității cu unele vaccinuri. Cu toate acestea, există provocări semnificative. Nici cel mai eficient adjuvant și nici platforma optimă de vaccinare nu au fost definite. În plus, este posibil ca cercetătorii să fie nevoiți să se îndepărteze de metoda de studiu standard înrădăcinată utilizată pentru investigarea chimioterapiei citotoxice. Ca și în cazul altor agenți vizați, este probabil ca vaccinurile să fie benefice numai pentru anumite subgrupuri de pacienți, și astfel avansarea și încorporarea testelor științifice corelative în cadrul studiilor cu vaccin vor fi cruciale pentru a evita aruncarea unui vaccin care poate avea beneficii potențiale pentru unii pacienți. În ciuda acestui fapt, există semne încurajatoare că terapia cu vaccin poate avea un rol în tratamentul viitor al pacienților cu cancer pulmonar.

REFERINȚE

    • Jemal A
    • Murray T
    • Ward E
    • et al.
    Cancer statistics, 2005.CA Cancer J Clin. 2005; 55: 10-30View in Article
    • Winton T
    • Livingston R
    • Johnson D
    • et al.
    Vinorelbine plus cisplatin vs. observation in resected non-small-cell lung cancer.N Engl J Med. 2005; 352: 2589-2597View in Article
    • Mountain CF
    Revisions in the International System for Staging Lung Cancer.Chest. 1997; 111: 1710-1717View in Article
    • Ries LAG
    • Eisner MP
    • Kosary CL
    • et al.
    SEER Cancer Statistics Review 1975–2000.Available at: http://seer.cancer.gov/csr/1975_2000(Accessed September 2007)View in Article
    • Suntharalingam G
    • Perry MR
    • Ward S
    • et al.
    Cytokine storm in a phase 1 trial of the anti-CD28 monoclonal antibody TGN1412.N Engl J Med. 2006; 355: 1018-1028View in Article
    • Offit PA
    The Cutter incident, 50 years later.N Engl J Med. 2005; 352: 1411-1412View in Article
    • Ribas A
    • Butterfield LH
    • Glaspy JA
    • et al.
    Current developments in cancer vaccines and cellular immunotherapy.J Clin Oncol. 2003; 21: 2415-2432View in Article
    • Rosenberg SA
    Development of effective immunotherapy for the treatment of patients with cancer.J Am Coll Surg. 2004; 198: 685-696View in Article
    • Banchereau J
    • Steinman RM
    Dendritic cells and the control of immunity.Nature. 1998; 392: 245-252View in Article
    • Bretscher P
    • Cohn M
    A theory of self-nonself discrimination.Science. 1970; 169: 1042-1049View in Article
    • Lechler R
    • Chai JG
    • Marelli-Berg F
    • et al.
    The contributions of T-cell anergy to peripheral T-cell tolerance.Immunology. 2001; 103: 262-269View in Article
    • Lenschow DJ
    • Walunas TL
    • Bluestone JA
    CD28/B7 system of T cell costimulation.Annu Rev Immunol. 1996; 14: 233-258View in Article
    • Russell JH
    • Ley TJ
    Lymphocyte-mediated cytotoxicity.Annu Rev Immunol. 2002; 20: 323-370View in Article
    • Farber DL
    T cell memory: heterogeneity and mechanisms.Clin Immunol. 2000; 95: 173-181View in Article
    • Szabo SJ
    • Sullivan BM
    • Peng SL
    • et al.
    Molecular mechanisms regulating Th1 immune responses.Annu Rev Immunol. 2003; 21: 713-758View in Article
    • Hoos A
    • Parmiani G
    • Hege K
    • et al.
    A clinical development paradigm for cancer vaccines and related biologics.J Immunother. 2007; 30: 1-15View in Article
    • Morse MA
    • Clay TM
    • Lyerly HK
    Handbook of Cancer Vaccines. Humana Press Inc, Totowa, NJ2004View in Article
    • Pashine A
    • Valiante NM
    • Ulmer JB
    Targeting the innate immune response with improved vaccine adjuvants.Nat Med. 2005; 11: S63-S68View in Article
    • Vlad AM
    • Kettel JC
    • Alajez NM
    • et al.
    MUC1 immunobiology: from discovery to clinical applications.Adv Immunol. 2004; 82: 249-293View in Article
    • Karsten U
    • von Mensdorff-Pouilly S
    • Goletz S
    What makes MUC1 a tumor antigen?.Tumour Biol. 2005; 26: 217-220View in Article
    • Rahn JJ
    • Chow JW
    • Horne GJ
    • et al.
    MUC1 mediates transendothelial migration in vitro by ligating endothelial cell ICAM-1.Clin Exp Metastasis. 2005; 22: 475-483View in Article
    • Yin L
    • Li Y
    • Ren J
    • et al.
    Human MUC1 carcinoma antigen regulates intracellular oxidant levels and the apoptotic response to oxidative stress.J Biol Chem. 2003; 278: 35458-35464View in Article
    • Agrawal B
    • Krantz MJ
    • Reddish MA
    • et al.
    Rapid induction of primary human CD4+ and CD8+ T cell responses against cancer-associated MUC1 peptide epitopes.Int Immunol. 1998; 10: 1907-1916View in Article
    • Palmer M
    • Parker J
    • Modi S
    • et al.
    Phase I study of the BLP25 (MUC1 peptide) liposomal vaccine for active specific immunotherapy in stage IIIB/IV non-small-cell lung cancer.Clin Lung Cancer. 2001; 3 (discussion 58.): 49-57View in Article
    • North S
    • Butts C
    Vaccination with BLP25 liposome vaccine to treat non-small cell lung and prostate cancers.Expert Rev Vaccines. 2005; 4: 249-257View in Article
    • Butts C
    • Murray N
    • Maksymiuk A
    • et al.
    Randomized phase IIB trial of BLP25 liposome vaccine in stage IIIB and IV non-small-cell lung cancer.J Clin Oncol. 2005; 23: 6674-6681View in Article
    • Butts CM
    • Maksymiuk A
    • Goss G
    • et al.
    A multicentre phase IIB randomized controlled study of BLP25 liposome vaccine (L-BLP25 or Stimuvax) for active specific immunotherapy of non-small cell lung cancer (NSCLC): updated survival analysis.J Thorac Oncol. 2007; S2: B1-01View in Article
    • Hakomori S
    Possible functions of tumor-associated carbohydrate antigens.Curr Opin Immunol. 1991; 3: 646-653View in Article
    • Daniotti JL
    • Landa CA
    • Maccioni HJ
    Regulation of ganglioside composition and synthesis is different in developing chick retinal pigment epithelium and neural retina.J Neurochem. 1994; 62: 1131-1136View in Article
    • Barletta E
    • Mugnai G
    • Ruggieri S
    Complex gangliosides modulate the integrin-mediated adhesion in a rat hepatoma cell line.Biochem Biophys Res Commun. 1993; 192: 214-222View in Article
    • Grant SC
    • Kris MG
    • Houghton AN
    • et al.
    Long survival of patients with small cell lung cancer after adjuvant treatment with the anti-idiotypic antibody BEC2 plus Bacillus Calmette-Guerin.Clin Cancer Res. 1999; 5: 1319-1323View in Article
    • Giaccone G
    • Debruyne C
    • Felip E
    • et al.
    Phase III study of adjuvant vaccination with Bec2/bacille Calmette-Guerin in responding patients with limited-disease small-cell lung cancer (European Organisation for Research and Treatment of Cancer 08971–08971B; Silva Study).J Clin Oncol. 2005; 23: 6854-6864View in Article
    • Hanqing M
    • Avrova N
    • Mansson JE
    • et al.
    Gangliosides and neutral glycosphingolipids of normal tissue and oat cell carcinoma of human lung.Biochim Biophys Acta. 1986; 878: 360-370View in Article
    • Fuentes R
    • Allman R
    • Mason MD
    Ganglioside expression in lung cancer cell lines.Lung Cancer. 1997; 18: 21-33View in Article
    • Vazquez AM
    • Perez A
    • Hernandez AM
    • et al.
    Syngeneic anti-idiotypic monoclonal antibodies to an anti-NeuGc-containing ganglioside monoclonal antibody.Hybridoma. 1998; 17: 527-534View in Article
    • Malykh YN
    • Schauer R
    • Shaw L
    N-Glycolylneuraminic acid in human tumours.Biochimie. 2001; 83: 623-634View in Article
    • Vazquez AM
    • Gabri MR
    • Hernandez AM
    • et al.
    Antitumor properties of an anti-idiotypic monoclonal antibody in relation to N-glycolyl-containing gangliosides.Oncol Rep. 2000; 7: 751-756View in Article
    • Neninger E
    • Diaz RM
    • de la Torre A
    • et al.
    Active immunotherapy with 1E10 anti-idiotype vaccine in patients with small cell lung cancer: report of a phase I trial.Cancer Biol Ther. 2007; 6: 145-150View in Article
    • Marcias AE
    Compassionate study use of 1E10/Aluminium anti-idiotype vaccine in patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): preliminary report.Ann Oncol. 2006; 17 (abs 414P.): S9View in Article
    • Chen K
    • Huang J
    • Gong W
    • et al.
    Toll-like receptors in inflammation, infection and cancer.Int Immunopharmacol. 2007; 7: 1271-1285View in Article
    • Hemmi H
    • Takeuchi O
    • Kawai T
    • et al.
    A Toll-like receptor recognizes bacterial DNA.Nature. 2000; 408: 740-745View in Article
    • Leichman G
    • Gravenor D
    • Woytowitz D
    • et al.
    CPG 7909, a TLR9 agonist, added to first line taxane/platinum for advanced non-small cell lung cancer, a randomized, controlled phase II study.J Clin Oncol. 2005; 23 (abs 7039.): 16sView in Article
    • Reuters
    Pfizer discontinues clinical trials for PF-3512676 combined with cytotoxic chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer (Reuters Web site).Available at: http://www.reuters.com/article/inPlayBriefing/idUSIN20070620135049PFE20070620(Accessed September 20, 2007)View in Article
    • Gure AO
    • Chua R
    • Williamson B
    • et al.
    Cancer-testis genes are coordinately expressed and are markers of poor outcome in non-small cell lung cancer.Clin Cancer Res. 2005; 11: 8055-8062View in Article
    • Sienel W
    • Varwerk C
    • Linder A
    • et al.
    Melanoma associated antigen (MAGE)-A3 expression in stages I and II non-small cell lung cancer: results of a multi-center study.Eur J Cardiothorac Surg. 2004; 25: 131-134View in Article
    • Kruit WH
    • van Ojik HH
    • Brichard VG
    • et al.
    Phase 1/2 study of subcutaneous and intradermal immunization with a recombinant MAGE-3 protein in patients with detectable metastatic melanoma.Int J Cancer. 2005; 117: 596-604View in Article
    • Vansteenkiste J
    • Zielinski M
    • Linder A
    • et al.
    Final results of a multi-center, double-blind, randomized, placebo-controlled phase II study to assess the efficacy of MAGE-A3 immunotherapeutic as adjuvant therapy in stage IB/II non-small cell lung cancer (NSCLC).J Clin Oncol. 2007; 25 (abs 7554.): 18SView in Article
    • Dranoff G
    • Jaffee E
    • Lazenby A
    • et al.
    Vaccination with irradiated tumor cells engineered to secrete murine granulocyte-macrophage colony-stimulating factor stimulates potent, specific, and long-lasting anti-tumor immunity.Proc Natl Acad Sci USA. 1993; 90: 3539-3543View in Article
    • Salgia R
    • Lynch T
    • Skarin A
    • et al.
    Vaccination with irradiated autologous tumor cells engineered to secrete granulocyte-macrophage colony-stimulating factor augments antitumor immunity in some patients with metastatic non-small-cell lung carcinoma.J Clin Oncol. 2003; 21: 624-630View in Article
    • Nemunaitis J
    • Sterman D
    • Jablons D
    • et al.
    Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor gene-modified autologous tumor vaccines in non-small-cell lung cancer.J Natl Cancer Inst. 2004; 96: 326-331View in Article
    • Nemunaitis J
    • Jahan T
    • Ross H
    • et al.
    Phase 1/2 trial of autologous tumor mixed with an allogeneic GVAX vaccine in advanced-stage non-small-cell lung cancer.Cancer Gene Ther. 2006; 13: 555-562View in Article
    • Kong F
    • Jirtle RL
    • Huang DH
    • et al.
    Plasma transforming growth factor-beta1 level before radiotherapy correlates with long term outcome of patients with lung carcinoma.Cancer. 1999; 86: 1712-1719View in Article
    • Nemunaitis J
    • Dillman RO
    • Schwarzenberger PO
    • et al.
    Phase II study of belagenpumatucel-L, a transforming growth factor beta-2 antisense gene-modified allogeneic tumor cell vaccine in non-small-cell lung cancer.J Clin Oncol. 2006; 24: 4721-4730View in Article

Article Info

Footnotes

Disclosure: The authors declare no conflict of interest.

Identification

DOI: https://doi.org/10.1097/JTO.0b013e318174e9a7

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1556086415331269

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google

Comentezi folosind contul tău Google. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.