Managementul cancerului pulmonar cu silibinină: o perspectivă istorică și translațională

Abstract

Silibinina de flavonolignan, componenta bioactivă majoră a extractului de silimarină din Silybum marianum(ciulinul de lapte) câștigă tracțiune ca un nou tratament anti-cancer. Aici, trecem în revistă evoluțiile istorice care au pus bazele pentru evaluarea silibininei ca agent chimiopreventiv și terapeutic în cancerul pulmonar uman, inclusiv informații tradiționale asupra mecanismului său de acțiune pentru a controla comportamentul agresiv al subtipurilor de carcinom pulmonar predispuse la metastaze. În primul rând, rezumăm dovezile tumorilor pulmonare primare induse chimic care susțin un rol pentru silibinină în prevenirea cancerului pulmonar. În al doilea rând, reevaluăm dovezile preclinice și clinice privind eficacitatea silibininei împotriva rezistenței la medicamente și a trăsăturilor de metastazare cerebrală ale carcinoamelor pulmonare. Al treilea,revizuim factorul de transcripție STAT3 ca țintă centrală intrinsecă și microambientală a celulei tumorale a silibininei în tumorile primare pulmonare și metastazele cerebrale. În cele din urmă, prin dezlegarea vulnerabilității selective a celulelor tumorale tratate cu silibinină la medicamente folosind screening-uri de chemosensibilitate bazate pe CRISPR (de exemplu, inhibitorul azazerinei de cale de biosinteză hexosaminică), ilustrăm modul în care utilizarea terapeutică a silibininei împotriva slăbiciunilor vizabile ar putea fi valorificată în cancerul pulmonar specific subtipuri (de exemplu,ilustrăm modul în care utilizarea terapeutică a silibininei împotriva punctelor slabe vizabile ar putea fi valorificată în subtipurile specifice de cancer pulmonar (de exemplu,ilustrăm modul în care utilizarea terapeutică a silibininei împotriva punctelor slabe vizabile ar putea fi valorificată în subtipurile specifice de cancer pulmonar (de exemplu,Tumori co-mutante KRAS / STK11 ). Studiile viitoare ar trebui să preia provocarea dezvoltării silibininei și / sau a următoarelor generații de derivați de silibinină ca biomolecule noi preventive și terapeutice ale cancerului pulmonar.


Sara Verdura
 , 1, 2, † Elisabet Cuyàs , 1, 2, † Verónica Ruiz-Torres , Vicente Micol , Jorge Joven , Joaquim Bosch-Barrera , 2, 5, 6, * și Javier A. Menendez 1, 2 , *Thomas Efferth, editor academic

Informații despre autor 

1 Institutul de Cercetări Biomedice din Girona (IDIBGI), 17190 Girona, Spania; gro.igbidi@arudrevs (SV); gro.igbidi@sayuce (CE)

2 Grupul Metabolism și Cancer, Programul împotriva rezistenței terapeutice la cancer (ProCURE), Institutul Catalan de Oncologie, 17007 Girona, Spania

3 Institutul de Investigare, Dezvoltare și Inovare în Biotecnologie Sanitară din Elche (IDiBE) și Institutul de Biologie Moleculară și Celulară (IBMC), Universitatea Miguel Hernández (UMH), 03202 Elche, Spania; se.hmu@ziurv (VR-T.); se.hmu@locimv (VM)

4 Unitat de Recerca Biomèdica (URB-CRB), Hospital Universitari de Sant Joan, Institut d’Investigació Sanitària Pere Virgili, Universitat Rovira i Virgili, 43201 Reus, Spania; moc.assegaspurg@nevojj

5 Oncologie medicală, Institutul catalan de oncologie, Spitalul Dr. Josep Trueta din Girona, 17007 Girona, Spania

6 Departamentul de Științe Medicale, Facultatea de Medicină, Universitatea din Girona (UdG), 17003 Girona, Spania* Corespondență: ten.aigolocnoci@hcsobj (JB-B.); gro.igbidi@zednenemj (JAM) Ambii autori au contribuit în mod egal la această lucrare.

Note despre articol 

Informații privind drepturile de autor și licență

 Disclaimer

Date asociate

Materiale suplimentare

Declarație privind disponibilitatea datelor

1. Introducere

Fitochimicalele sunt compuși biologic activi sintetizați de plante ( Phyto înseamnă „plantă” în greacă). Cu toate acestea, termenul este folosit în general pentru cei care influențează sănătatea umană. Flavonoidele sunt o subclasă de fitochimicale polifenolice care sunt prezente în mod obișnuit în fructe, legume, nuci, semințe, ierburi, condimente, tulpini, flori, ceaiuri și vin roșu [ 1 , 2 ]. Deoarece există în natură de milioane de ani, flavonoidele au o asociere istorică îndelungată cu speciile de animale de-a lungul evoluției, ceea ce explică probabil numeroasele lor proprietăți biochimice și farmacologice [ 3 ]. Deși nu fără limitări, relația mutualistă dintre flavonoide vegetale și animale, care este cuprinsă în conceptul de xenohormesis [4 , 5 ], poate fi aplicat fiziopatologiei umane; în special, diferitele bioactivități ale flavonoidelor (de exemplu, antiinflamatoare, antioxidante, antialergice, hepatoprotectoare, antitrombotice, antivirale și anticarcinogene) în numeroase sisteme biologice.

Flavonolignanii sunt o subclasă minoră de flavonoizi care cuprinde o porțiune flavonoidă și o parte lignan (fenilpropanoid). Au fost mai întâi izolați din semințele de ciulin ( Silybum marianum (L.) Gaertn.), O plantă anuală / bianuală a Asteraceaeînflorire familială în iulie-august cu flori caracteristice de culoare roșu-violet. Ciulinul de lapte este originar din Europa de Sud, Rusia de Sud, Asia Mică și Africa de Nord, dar a fost naturalizat și în America de Nord și de Sud și în Australia de Sud. Așa-numitul extract de silimarină din ciulinul de lapte, care a fost clasificat de Organizația Mondială a Sănătății ca medicament oficial cu proprietăți de promovare a sănătății în anii 1970, se obține prin extracția solventului organic și reprezintă 1,5-3% din greutatea uscată a fructului . Silimarina conține un amestec de flavonolignani în principal cu patru izomeri: silibinină (sau silibină), izozilibină, silicristină și silidianină. Există, de asemenea, o fracțiune minoră de componente polifenolice polimerice și oxidate [ 6 , 7 , 8 , 910 , 11 , 12 ], incluzând două perechi de diastereomeri –– silibinina A / B și izozilibina A / B. Silibinina este compusă dintr-un amestec 1: 1 de silibinină A și B și cuprinde 50-70% din extract și 20-40% din preparatele farmaceutice utilizate în mod obișnuit [ 11 , 13 , 14 ]. În timp ce compoziția chimică a fructelor de ciulin include alte flavonoide (de exemplu, taxifolin, quercetină, kaempferol, apigenină), cea mai mare concentrație de silimarină corespunde silibininei, care este considerată componenta bioactivă majoră [ 15 , 16 , 17 , 18 ].

Descrisă inițial ca un remediu pentru veninul șerpilor otrăvitori, silibinina este flavonolignanul cel mai studiat și este în prezent utilizat clinic pentru tratarea otrăvirii cu ciuperci amatoxine / Amanita sau a leziunilor lipotoxice în afecțiunile ficatului gras. Aici, revizuim contextul istoric al dezvoltării cercetării silibininei în cancerul pulmonar (figura 1). O căutare în literatură (silibinină ȘI cancer pulmonar) a fost inițial efectuată în baza de date electronică PubMed, fără restricții în intervalul de date. Nu au fost utilizate sisteme de evaluare a calității pentru evaluarea studiilor colectate. Manuscrisele au fost examinate verificând titlul și rezumatul sau citind textul integral pentru a determina includerea lor. În plus, oferim câteva rezultate experimentale pentru a ilustra modul în care am putea valorifica utilizarea terapeutică a silibininei împotriva slăbiciunilor vizabile în subgrupuri specifice de pacienți cu cancer pulmonar.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este pharmaceuticals-14-00559-g001.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăfigura 1

Repere cheie în cronologia cercetării silibininei în cancerul pulmonar. Utilizat inițial ca hepatoprotector și ca remediu pentru mușcăturile șerpilor otrăvitori în urmă cu sute de ani, silibinina a demonstrat recent o activitate clinică semnificativă la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici și metastaze cerebrale atunci când este utilizat în formulări noi biodisponibile pe cale orală. Creat cu BioRender.Mergi la:

2. Fructe de ciulin de lapte care conțin silibinină și sănătatea umană: o scurtă prezentare istorică

Numele de ciulin de lapte provine dintr-o legendă că Maria, când a plecat în Egipt împreună cu pruncul Iisus, și-a găsit adăpost într-o arboră formată din frunzele spinoase ale S. marianum . În timpul alăptării lui Isus, ea a vărsat niște lapte matern pe plantă, iar acest lucru a dus la venele caracteristice de culoare alb-lăptoasă ale frunzelor plantei.

Fructele de ciulin de lapte sunt folosite de peste 2000 de ani în tratamentul bolilor legate de ficat și biliare. În timp ce prima înregistrare a S. marianum poate fi găsită în Vechiul Testament (Geneza 3:18), ea fusese deja folosită în Grecia antică și în medicamentele milenare indiene și chinezești pentru rezolvarea problemelor cu ficatul și vezica biliară. Teofrastul din Eresos (secolul IV î.Hr.), Pedanios Dioscorides (50 d.Hr.) și Plinius cel Bătrân (secolul I d.Hr.) au fost primii care au raportat beneficiile medicinale ale fructelor de ciulin. În lucrarea sa „ De Materia Medica ”, Dioscoride a descris S. marianum ca un remediu pentru mușcăturile șerpilor otrăvitori și pentru depresia melancolică, care se credea a fi o „plângere hepatică” la acea vreme.

Utilizat în Evul Mediu ca antidot pentru toxinele hepatice, naturaliștii renascențiști și umaniști și medicii au inclus ciulinul de lapte în armamentariumul lor din plante medicinale. Indienii nativi americani, medicii din secolul al XIX-lea și plante medicinale au folosit, de asemenea, preparate din fructe de ciulin pentru a trata o varietate de boli, în special patologii hepatice. În ultimii 40-50 de ani, utilizarea extractelor de silimarină bioactivă din silimarină, pentru tratamentul afecțiunilor hepatice, cum ar fi boala hepatică alcoolică, boala hepatică nealcoolică, leziunile hepatice induse de medicamente, ciroza, hepatita virală și otrăvirea ciupercilor a fost bine documentat [ 12 , 18 , 19]. Pacienții cu afecțiuni hepatice tratați cu silimarină prezintă o îmbunătățire mai rapidă a funcției hepatice decât cei cărora li s-a administrat placebo. La fel, la pacienții cu ciroză hepatică alcoolică, administrarea de silimarină timp de câțiva ani a dus la o rată semnificativă a mortalității redusă [ 15 , 20 ]. Nu este surprinzător că silimarina este unul dintre cele mai frecvent vândute suplimente alimentare pentru hepatită și ciroză în SUA și Europa [ 21 ].Mergi la:

3. Silibinina pentru gestionarea terapeutică a cancerului pulmonar: studii de pionierat

Dr. Agarwal și colegii de la Centrul de Științe ale Sănătății al Universității din Colorado (Denver, SUA) au inițiat investigarea silibininei pentru prevenirea și tratarea malignităților umane în diferite modele experimentale de piele [ 22 , 23 ], prostată [ 24 , 25 ] și plămâni [ 26 , 27 ] cancer. Pe baza activității antioxidante puternice a silimarinei și a faptului că era deja în uz clinic pentru o serie de afecțiuni ale ficatului, vezicii biliare și chiar dermatologice [ 28], au efectuat o serie de studii centrate pe cancer cu silimarina atât în ​​cultura celulară pe termen scurt, cât și pe modelele animale pe termen lung. Folosind șoareci SENCAR, care sunt extrem de sensibili la inițierea și promovarea tumorii ca răspuns la agenți cancerigeni și promotori [ 29 , 30 ], au evaluat inițial biodistribuția tisulară și formarea conjugată a silibininei administrate sistematic în diferite țesuturi de șoarece și efectul acesteia asupra enzimelor de detoxifiere de fază II. [ 26]. Ei au descoperit că silibinina s-ar putea distribui rapid atât sub formă liberă, cât și sub formă conjugată și indusă semnificativ de enzime de fază II în țesuturile examinate. Aceste descoperiri sugerează cu tărie că silibinina ar putea ajunge la organele țintă pentru a exercita efecte anticanceroase, oferind prima bază pentru evaluarea efectelor preventive și intervenționale ale cancerului ale silibininei în modele experimentale de carcinogeneză [ 26 ]. Folosind modele de celule stabilite de carcinom pulmonar cu celule mici (SCLC) și celule non-mici (NSCLC), grupul Agarwal a fost primul care a raportat că concentrațiile micromolare de silibinină ar putea crește semnificativ inhibarea creșterii, oprirea ciclului celular și moartea celulelor apoptotice [ 31], care justifică studii suplimentare pentru a stabili eficacitatea și mecanismul (mecanismele) de acțiune a silibininei ca agent terapeutic netoxic în modele suplimentare de tumori pulmonare.Mergi la:

4. Silibinina și prevenirea cancerului pulmonar: dovezi ale tumorilor pulmonare primare induse chimic

Grupul Agarwal a demonstrat că silibinina pe cale orală (200 mg / kg, 5 zile / săptămână timp de 33 de zile) a inhibat creșterea tumorii cu xenogrefă NSCLC A549 și a suprimat toxicitatea sistemică a doxorubicinei administrate concomitent la șoarecii BALB / c nu / nu atimici printr-un mecanism probabil dependent de reglarea factorului nuclear kappaB (NFκB), un jucător cheie în chimiorezistență și toxicitatea asociată cu doza (acută și cumulativă) a antraciclinelor [ 32 ]. Spre deosebire de aceste constatări, Yan și colegii săi au raportat eșecul de 0,05% și 0,1% silibinină în dietă ( greutate / greutate ) de a reduce semnificativ multiplicitatea tumorii și încărcarea într-un model de șoarece de carcinogeneză pulmonară condusă de tutun [ 33].]. Într-un alt studiu realizat de grupul Agarwal, lipsa de eficacitate a silibininei în prevenirea formării și creșterii adenomului pulmonar indus de benzo (a) pirenă raportată în studiul Yan menționat anterior nu a fost observată atunci când efectele silibininei dietetice (0-1% greutate / wt ) privind creșterea, progresia și angiogeneza tumorilor pulmonare induse de uretan (un contaminant cancerigen al băuturilor alcoolice și al altor produse de fermentație) au fost testate la șoareci A / J [ 34 ]. Consumul oral cronic de silibinină a scăzut semnificativ multiplicitatea tumorilor pulmonare, a împiedicat creșterea tumorilor pulmonare peste o dimensiune mică (în mod dependent de doză) și a angiogenezei tumorale tocite, un mecanism plauzibil care contribuie la eficacitatea silibininei în acest model [ 34 ].

Mecanic, activitatea de prevenire a cancerului a silibininei a fost inițial atribuită expresiei tumorale pulmonare reduse a factorului angiogenic factorul de creștere endotelial vascular (VEGF), mediat de suprimarea regulatorilor VEGF, cum ar fi ciclooxigenaza-2 (COX2) și oxidul nitric sintază inductibilă (iNOS) [ 34 ]. Silibinina pare să vizeze căi de semnalizare induse de citokine multiple (IFNγ, IL-1β și TNF-α), cum ar fi traductorul de semnal și activatorul transcripției 3 (STAT3) pentru a reduce în cele din urmă expresia COX2 și iNOS în celulele cancerului pulmonar [ 35 , 36]. Când s-au studiat efectele chimioterapeutice ale silibininei orale asupra creșterii și progresiei adenocarcinoamelor pulmonare stabilite, induse de uretan la șoarecii A / J, capacitatea sa puternică de a suprima atât numărul tumorii cât și dimensiunea s-a corelat cu o activitate antiangiogenică redusă mediată de producția scăzută de citokine. în macrofagele asociate tumorii și suprimarea activării NFκB și STAT3 în celulele cancerului pulmonar [ 36 ]. Important, capacitatea silibininei de a preveni tumorigeneză pulmonară indusă de uretan la șoareci a fost complet pierdută la ablația genetică a Nos2 (iNOS) [ 37], sugerând cu tărie că silibinina își exercită efectele chemopreventive și angiopreventive prin blocarea expresiei iNOS în tumorile pulmonare. Examinarea atentă a mecanismului de acțiune al silibininei asupra semnalizării celulare provocată de un amestec de citokine (IFNγ + TNF-α) în celulele epiteliale ale plămânului de șoarece LM2 derivat de tumori a relevat că abilitatea sa de a regla expresia metaloproteinazelor și a factorilor de angiogeneză COX2 și iNOS a fost mediată cauzal prin afectarea activării STAT3 și a localizării nucleare [ 38 ]. Ca doză letală de 50% (LD 50) a fost raportat la animalele de laborator, iar tratamentul cu silibinină a fost considerat excepțional de sigur după administrarea cronică acută sau de lungă durată atât la animale, cât și la oameni, aceste descoperiri au susținut cu fermitate investigarea silibininei ca agent chimiopreventiv pentru suprimarea creșterii și progresiei tumorii pulmonare în oameni [ 27 ].Mergi la:

5. Silibinina și tratamentul cancerului pulmonar: dovezi din modelele de laborator in vitro și animale

Un număr tot mai mare de studii au testat capacitatea silibininei de a exercita activități inhibitoare împotriva celulelor canceroase cultivate și a xenogrefelor tumorale, pentru a spori eficacitatea altor agenți terapeutici (revizuite în [ 39 , 40 ]) și pentru a bloca apariția cancerului rezistența la medicamente în modelele preclinice de cancer pulmonar, inclusiv cele care implică terapii orientate către NSCLC, cum ar fi receptorul factorului de creștere epidermic (EGFR) – și inhibitorii anaplastici ai limfom kinazei (ALK) -inhibitori ai tirozin kinazei (TKI).

5.1. Rezistența la medicamente împotriva silibininei și a cancerului pulmonar

Studiile timpurii care au evaluat silibinina împotriva liniilor celulare stabilite reprezentative pentru diferite subtipuri NSCLC au relevat că concentrațiile micromolare au inhibat semnificativ proliferarea celulară prin inducerea opririi ciclului celular și modularea regulatorilor ciclului celular multiplu, inclusiv kinazele dependente de ciclină și ciclinele corespunzătoare ale acestora [ 41 , 42 ]. În studii ulterioare, noi și alții am descris capacitatea silibininei de a exercita efecte citostatice, citotoxice și apoptotice în diferite modele de celule NSCLC [ 43 , 44 , 45 ]. Important, silibinina ar putea restabili sensibilitatea medicamentului la celulele NSCLC cu rezistență dobândită la EGFR- și ALK-TKIs in vitro și in vivo.

Rho și colegii săi au investigat dacă adăugarea silibininei la terapia vizată de EGFR folosind EGFR-TKI de primă generație (gefitinib sau erlotinib) ar putea depăși rezistența primară și dobândită datorită prezenței mutației EGFR T790M [ 46 ]. Au descoperit că silibinina a îmbunătățit capacitatea EGFR-TKIs de a regla în jos semnalele EGFR prin inhibarea dimerizării receptorilor membrilor familiei EGFR (EGFR, HER2 și HER3) in vitro. Mai mult, combinația silibinină și erlotinib a suprimat creșterea tumorii în xenogrefele NSCLC PC-9 rezistente la erlotinib ( EGFR T790M ) [ 46 ]. Capacitatea silibininei de a resensibiliza celulele NSCLC la EGFR- și ALK-TKIs apare chiar și în absența EGFR secundarmutații. Folosind modele de celule NSCLC refractare la gefitinib și erlotinib, în ​​care apare rezistența EGFR-TKI prin activarea semnalelor de supraviețuire bypass cu alți receptori tirozin kinaze (de exemplu, receptorul hiperactiv al factorului de creștere-1 al insulinei [IGF-1R]) [ 47 ] și / sau tranziția epitelial-mezenchimală (EMT) [ 48 , 49 ], o formă solubilă în apă de silibinină complexată cu amino-zahăr meglumină ar putea restabili în mod eficient sensibilitatea EGFR-TKI în xenogrefele de șoarece NSCLC [ 48 , 49]. Din punct de vedere mecanic, silibinina ar putea elimina în mod diferențial celulele asemănătoare celulelor stem canceroase (CSC) în cadrul populațiilor NSCLC eterogene refractare EGFR-TKI, cu supraexpresie de aldehidă dehidrogenază 1 (ALDHA1) și capacitate de autoînnoire [ 43 , 50 ]. Folosind un model de NSCLC translocat în ALK în care refracționalitatea dobândită a crizotinibului ALK-TKI a fost determinată de activarea EMT indusă de TGFβ în absența mutațiilor secundare în domeniul kinazei ALK, s-a constatat că inhibarea STAT3 indusă de silibinină a sinergisticii interacționează cu crizotinib pentru a inversa rezistența dobândită și pentru a restabili sensibilitatea în celulele rezistente la crizotinib [ 46 ].

Deși sunt rare, noile studii încep să pună în lumină capacitatea silibininei de a inversa fenotipul rezistenței multidrog (MDR) a celulelor cancerului pulmonar. S-a demonstrat că silibinina acționează sinergic cu unele chimioterapice (de exemplu, doxorubicină, etopozidă) în celule SCLC multirezistente printr-un mecanism care ar putea implica inhibarea directă a transportorilor casetei de legare a adenozinului trifosfat (ABC), precum glicoproteina P umană și multidrogul. proteină-1 asociată rezistenței, precum și reglarea descendentă a expresiei genelor respective ABCB1 și ABCC1 [ 51 , 52 , 53 , 54 , 55 , 56]. Deoarece majoritatea pacienților cu NSCLC pozitiv EGFR sau ALK pozitiv vor primi chimioterapie la un moment dat în cursul tratamentului, ar fi de dorit să se evalueze dacă silibinina are un impact specific asupra mofilelor EGFR și a profilului de chemosensibilitate ALK. Folosind modelul izogen de fuziune EML4-ALK editat CRISPR / Cas9 în celulele NSCLC A549, care adăpostesc în mod natural alte aberații genomice inerente NSCLC (de exemplu, co-mutația KRAS / STK11 ), am realizat recent un ecran de sensibilitate chimică pentru a evalua modul în care modulează silibinina sensibilitatea acestor celule la o varietate de chimioterapice (Figura 2Figura S1 ). EML-ALK derivatul de fuziune CCL-185IG dobândit o receptivitate în special îmbunătățită pentru Silibinin când cotratată cu inhibitorul dihidrofolat reductazei aminopterin – original clinică anti-folat – si azaserină, o transaminază glutamină-fructoză-6-fosfat (GFPT ) inhibitor care blochează glicozilarea legată de N și calea de biosinteză a hexozaminei. Co-tratamentul cu silibinină a împiedicat, de asemenea, rezistența EML-ALK determinată de fuziune la agenții de platină cisplatină și carboplatină. Sunt justificate studii suplimentare pentru a evalua dacă tumorile pozitive EGFR și ALK capătă sensibilitate la anumite combinații chimioterapeutice care conțin silibinină odată ce sunt rezistente la EGFR și ALK-TKI și opțiunile disponibile pentru TKI sunt epuizate.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este pharmaceuticals-14-00559-g002.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 2

Efectele chemosensibilizante dependente de EML4-ALK ale silibininei în celulele cu cancer pulmonar cu celule mici. Am folosit sistemul Phenotypic Microarray, comercializat și vândut de Biolog ( www.biolog.com , data de acces: 30 mai 2021) pentru a măsura sensibilitatea unei linii celulare A549 non-pulmonare cu celule mici (NSCLC) cu o fuziune EML4-ALK oncogen izogen ( https://www.nature.com/articles/d42473-019-00011-z, data accesului: 30 mai 2021) la o varietate de inhibitori de creștere (în total, 92) din microplăci (PM-M11 la PM-M14). Această abordare permite testarea simultană a zeci de fenotipuri și identificarea sensibilităților comune față de cele selective la o mare varietate de medicamente distincte mecanic. Am ales o concentrație de silibinină de 100 µmol / L, care a fost în mod semnificativ mai mică decât valoarea IC 50 față de celulele A549 și a redus în mod constant viabilitatea celulară cu mai puțin de 5% în mai multe experimente folosind colorantul colorimetric sensibil la redox utilizat în tehnologia Biolog. Un set de plăci de control „negative” cultivate în prezența vehiculului cu silibinină DMSO au fost utilizate pentru a evalua răspunsul inerent al A549 / ALK +A549 celule la inhibitori de creștere. Un set de plăci „pozitive” cultivate în prezența a 100 µmol / L silibinină a servit pentru a evalua natura interacțiunii dintre silibinină și cele 92 de medicamente preîncărcate în plăcile cu 96 de godeuri (4 concentrații clasificate / fiecare). Am evaluat natura răspunsurilor citotoxice pe baza unor categorii sinergice, aditive sau antagoniste utilizând un raport arbitrar definit de efect observat / efect teoretic, așa-numita metodă a efectului fracționat (FE) ( Figura S1). Pe scurt, efectul teoretic al combinației a fost calculat prin adăugarea efectelor fiecărui medicament utilizat singur la concentrația testată în combinație cu cea obținută când silibinina a fost testată singură (adică, plăci de control „negative” + efectul silibininei ca agent unic) . Acest efect teoretic a fost comparat cu efectul efectiv obținut în timpul experimentului combinatoriu (plăci „pozitive”, adică medicamente în combinație cu silibinină) efectuat strict în paralel. Diferitele interacțiuni au fost apoi definite după cum urmează: „aditivitatea” a fost un efect observat egal cu efectul teoretic, iar raportul dintre ele a variat între 0,8 și 1,2; „Sinergia” a fost un efect observat mai mare decât efectul teoretic, iar raportul dintre ele a fost mai mic de 0,8; și „antagonismul” a fost un efect observat mai mic decât efectul teoretic,iar raportul dintre ele a fost mai mare de 1,2. Interacțiunea dintre silibinină și un medicament dat a fost inițial evaluată ca „sinergică” atunci când cel puțin două FE au fost <0,8. O interacțiune cu adevărat sinergică a fost marcată atunci când seturile de date au fost reevaluate folosind un criteriu de prag mai strict (adică, cel puțin două FE au fost <0,6). Imunobloturile reprezentative prezentate în partea superioară a figurii prezintă analize Western blot ale lizatelor celulare din celulele parentale A549 și derivați ALK + A549 cultivate în absența sau prezența concentrațiilor gradate de silibinină (24 h) imunoblotate cu anti-fosfo-STAT3O interacțiune cu adevărat sinergică a fost marcată atunci când seturile de date au fost reevaluate folosind un criteriu de prag mai strict (adică, cel puțin două FE au fost <0,6). Imunobloturile reprezentative prezentate în partea superioară a figurii prezintă analize Western blot ale lizatelor celulare din celulele parentale A549 și derivați ALK + A549 cultivate în absența sau prezența concentrațiilor gradate de silibinină (24 h) imunoblotate cu anti-fosfo-STAT3O interacțiune cu adevărat sinergică a fost marcată atunci când seturile de date au fost reevaluate folosind un criteriu de prag mai strict (adică, cel puțin două FE au fost <0,6). Imunobloturile reprezentative prezentate în partea superioară a figurii prezintă analize Western blot ale lizatelor celulare din celulele parentale A549 și derivați ALK + A549 cultivate în absența sau prezența concentrațiilor gradate de silibinină (24 h) imunoblotate cu anti-fosfo-STAT3Tyr705 , anti-STAT3 total și anti-β-actină. Creat cu BioRender. (+/−, plus / minus).

5.2. Silibinină și trăsături metastatice ale cancerului pulmonar

5.2.1. Inhibarea invaziei celulare

Studiile timpurii au observat că, în absența efectelor citotoxice, silibinina ar putea exercita efecte inhibitoare dependente de doză și de timp asupra invaziei și motilității (dar nu și asupra aderenței) modelelor de celule NSCLC cu înaltă metastază [ 57 ]. Studiile mecaniciste au arătat că silibinina a scăzut expresia activatorului de metaloproteinază-2 (MMP-2) și urokinază plasminogen și a îmbunătățit expresia inhibitorului tisular al metaloproteinazei (TIMP-2) [ 57 ]. Efectul negativ al silibininei asupra invazivității și metastazei NSCLC, prin schimbarea echilibrului dintre MMP și TIMP în favoarea inhibitorilor, a apărut în aval de capacitatea sa de a inactiva căile de semnalizare PI3K-AKT și MAPK [ 58 , 59]. Studii mecanice mai recente au stabilit, totuși, că mecanismul de acțiune al silibininei împotriva MMP-urilor ar putea implica cauzal inhibarea silibininei activată de activarea STAT3 și translocația nucleară [ 60 ].

5.2.2. Inhibarea tranziției epiteliale-mezenchimale

Dincolo de MMP și TIMP, care au roluri cheie în invazia și metastaza celulelor tumorale prin digestia membranei bazale și a componentelor matricei extracelulare, silibinina poate viza trăsăturile metastastice ale cancerului pulmonar prin inhibarea EMT în sine. EMT este un proces de reprogramare moleculară extrem de complex prin care celulele își pierd trăsăturile epiteliale și dobândesc un fenotip mezenchimal, permițându-le să se detașeze de tumoarea primară, să invadeze stroma adiacentă, să intre în circulația sistemică și să formeze metastaze îndepărtate. EMT contribuie, de asemenea, la agresivitatea tumorii prin îmbunătățirea rezistenței celulelor canceroase la chimioterapie, radioterapie și terapie țintită, care este o caracteristică cheie a CSC care inițiază tumori și metastaze (revizuite în [ 61 , 62 , 63 ]).

Diferite mecanisme de rezistență la EGFR și ALK-TKIs în NSCLC sunt legate de activarea fenomenelor asemănătoare EMT, indiferent de starea mutației EGFR și ALK [ 64 , 65 , 66 , 67 , 68 , 69 , 70 , 71 , 72 ]. S-a raportat că silibinina restabilește sensibilitatea medicamentului la xenogrefele NSCLC mutante EGFR cu rezistență EMT la gefitinib și erlotinib. Tratamentul cu silibinină împiedică, de asemenea, regenerarea tumorilor NSCLC cu xenogrefă care nu răspund la gefitinib, ducând la prevenirea drastică a creșterii tumorale in vivo [ 48].]. În mod similar, s-a constatat că silibinina activează pe deplin o tranziție reciprocă mezenchimală-epitelială în celulele refractare la erlotinib și previne fenotipul extrem de migrator al celulelor NSCLC rezistente la erlotinib [ 49 ].

Capacitatea silibininei de a bloca EMT și de a împiedica achiziționarea comportamentului transcripțional și morfologic al celulelor în tranziție pare să apară într-o manieră cu mai multe fațete. Silibinina poate regla fin dinamica epigenetică a evenimentelor cheie conduse de EMT. De exemplu, s-a constatat că silibinina inversează complet semnătura microARN a miR-21 / miR-200c scăzută legată de EMT și reprimă expesiunea markerilor mezenchimali SNAIL, ZEB1 și N-cadherină în xenogrefele umane NSCLC refractare la erlotinib [ 49 ] . Deoarece modulația epigenetică a oncogenei miR-21 și a supresorului tumorii miR-200c este asociată cauzal cu tranziția la o stare asemănătoare CSC [ 73 , 74 , 75 , 76 , 77], aceste descoperiri au indicat faptul că silibinina ar putea regla plasticitatea epigenetică a microARN-urilor, contribuind la evoluția și adaptarea fenotipurilor carcinoamelor pulmonare. Într-adevăr, tratamentul combinatoriu cu silibinină și histonă deacetilază și inhibitori ai ADN metiltransferazei a modulat evenimentele EMT în liniile celulare NSCLC, incluzând reversiunea modelului de expresie inversă a ZEB1 și E-cadherinei, temperându-le potențialul migrator și invaziv [ 78 ]. În aceeași linie, s-a arătat recent că silibinina suprimă migrația, invazia și expresia EMT prin reprimarea expresiei domeniului romboid care conține 1, un cunoscut promotor al migrației celulare, invaziei, EMT și fenotipurilor asemănătoare celulelor stem în cancerul multiplu tipuri, inclusiv cancer pulmonar [ 79]. S-a demonstrat că capacitatea raportată inițial a silibininei de a viza semnalizarea EGFR [ 46 ] implică suprimarea enzimei de remodelare a matricei aval lizil oxidază, un factor cheie pentru etapele timpurii ale colonizării metastastice prin îmbunătățirea invaziei tumorale, a migrației și a formării de nișă pre-metastatică [ 80 , 81 , 82 , 83 ]. Silibinina în combinație cu blocarea EGFR a prevenit migrarea celulelor NSCLC in vitro și metastazele tumorale într-un model de metastază de implantare ortotopică prin vizarea căii EGFR / LOX [ 84]. Spre deosebire de alți compuși care vizează EMT, un studiu recent de profilare transcriptomică a relevat că reacția de novo a celulelor NSCLC la silibinină nu se corelează cu stadiul lor EMT intrinsec [ 85 ]. Mai degrabă, sensibilitatea la silibinină pare să fie legată de o subrețea de gene strâns interconectate ale ciclului celular, supraviețuire și răspuns la stres (de exemplu, BIRC5 , FOXM1 și BRCA1 ) al căror model transcriptomic este sub controlul STAT3 [ 85 ].

5.2.3. Inhibarea metastazei cerebrale

Rezultatele obținute de noi au poziționat silibinina ca o terapie de succes pentru tratarea metastazelor cerebrale stabilite la pacienții cu NSCLC. În 2016, am prezentat primele dovezi ale silibininei orale ca parte a unei formulări biodisponibile cu capacitatea prognozată de a traversa bariera hematoencefalică (BBB) ​​[ 86 ], care a dus la îmbunătățirea semnificativă clinică și radiologică a metastazelor cerebrale la doi pacienți cu slabă starea de performanță care a progresat după radioterapia și chimioterapia creierului întreg [ 87 ]. Efectele supresive ale silibininei asupra metastazelor cerebrale progresive, care au inclus o reducere marcată a edemului peritumoral al creierului, au apărut în absența modificărilor creșterii tumorale pulmonare primare [ 87]. Am comparat apoi seria noastră clinică de pacienți cu NSCLC tratați cu Legasil ® nutraceutic care conține silibinină ( n = 18; silibinină cu un singur agent n = 3 și silibinină plus terapie suplimentară n = 15) cu pacienți tratați la aceeași instituție care au finalizat întreg -radioterapie cerebrală pentru metastaze cerebrale NSCLC și care au primit terapie sistemică dar nu silibinină ( n = 38). Într-o cohortă atât de mică, silibinina a demonstrat activitate clinică foarte semnificativă, cu o rată de răspuns globală de 75% în creier, incluzând trei răspunsuri complete și zece răspunsuri parțiale [ 88 ]. Într-adevăr, pacienții care primesc silibinină ca îngrijire paliativă ( n= 3) au beneficiat de linii de tratament suplimentare ca urmare a îmbunătățirii stării lor generale și a răspunsurilor cerebrale bazate pe imagistica prin rezonanță magnetică. Supraviețuirea globală din diagnosticul metastazei cerebrale a fost semnificativ superioară la cohorta de pacienți tratați cu nutraceutic care conține silibinină (15,5 luni) decât la cohorta de control (4,0 luni), o tendință care s-a menținut atunci când pacienții cu EGFR și ALK oncogen mutațiile conducătorului auto au fost excluse din analiză88 ].

A fost identificată o subpopulație de astrocite reactive care înconjoară metastazele creierului, care este condusă de activarea STAT3 și care se caracterizează prin acumularea nucleară de STAT3 fosfoactiv [ 88 , 89 ]. Celulele tumorale metastatice NSCLC care au inițiat o macro-metastază cerebrală secretă diverși factori care declanșează astrocitele din zona înconjurătoare pentru a deveni reactive cu activarea STAT3 îmbunătățită. La rândul lor, astrocitele reactive fosfo-STAT3 + produc citokine și alți factori pentru a scăpa de răspunsurile imune înnăscute și adaptative anti-tumorale [ 88]. Investigațiile privind mecanismele moleculare implicate în activitățile clinico-moleculare menționate mai sus ale silibininei au arătat că silibinina suprimă în mod eficient capacitatea celulelor NSCLC metastastice cerebrale de a coopta un program pro-metastatic condus de STAT3 într-o subpopulație de astrocite reactive care înconjoară leziunile metastatice [ 88 ]. Blocarea semnalizării STAT3 în astrocitele reactive din microambientul creierului cu silibinină a redus creșterea metastazelor cerebrale și sarcina bolii.Mergi la:

6. STAT3: O țintă primară intrinsecă și microambientală a celulei tumorale a silibininei în cancerul pulmonar

Factorul transcripțional STAT3 (în centrul efectelor intrinseci și microenvironmentale ale celulei tumorale a silibininei în cancerul pulmonar)Figura 3).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este pharmaceuticals-14-00559-g003.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 3

Mecanismul de acțiune al silibininei în cancerul pulmonar: o viziune centrată pe STAT3. Activarea aberantă a semnalizării JAK / STAT3, în special STAT3, participă la inițierea, dezvoltarea și rezistența terapeutică a cancerului pulmonar prin promovarea proliferării, supraviețuirii, inflamației, angiogenezei și metastazelor. Silibinina este un blocant unic al cascadei de transducție a semnalului JAK / STAT3 care funcționează ca un inhibitor bimodal SH2- și DBD care vizează direct STAT3 (STAT3i) în timp ce economisește activitatea JAK. STAT3 participă la mai multe straturi ale rețelei de reglementare EMT, iar activarea feedback-ului STAT3 este o cauză obișnuită de rezistență la multe chimioterapii și terapii împotriva cancerului. La nivelul celulelor intrinseci ale cancerului pulmonar,tratamentele combinatorii care conțin silibinină pot depăși rezistența la medicamente și pot reduce capacitatea de inițiere a metastazelor cerebrale a celulelor canceroase pulmonare. Celulele metastazelor cerebrale promovează co-opțiunea unui program pro-metastatic condus de activarea STAT3 într-o subpopulație de astrocite reactive care înconjoară leziunile metastatice. Blocarea semnalizării STAT3 microambientale în astrocitele reactive cu silibinină reduce creșterea metastazelor cerebrale din tumorile primare NSCLC, chiar și în stadii avansate de colonizare. Creat cu BioRender.Blocarea semnalizării STAT3 microambientale în astrocitele reactive cu silibinină reduce creșterea metastazelor cerebrale din tumorile primare NSCLC, chiar și în stadii avansate de colonizare. Creat cu BioRender.Blocarea semnalizării STAT3 microambientale în astrocitele reactive cu silibinină reduce creșterea metastazelor cerebrale din tumorile primare NSCLC, chiar și în stadii avansate de colonizare. Creat cu BioRender.

6.1. Identificarea silibininei ca inhibitor direct STAT3

Recent am combinat eforturi experimentale, de calcul și clinice pentru a investiga modul în care silibinina conferă beneficii terapeutice pacienților cu cancer pulmonar, vizând STAT3. Am constatat că mecanismul principal de acțiune al silibininei implică un domeniu unic, bimodal Src Homologie-2 (SH2; dimerizare STAT3) și DBD (domeniu de legare ADN STAT3), efect inhibitor țintit împotriva STAT3 [ 89]. Abordările biochimice au demonstrat că silibinina atenuează activarea fosfo-tirozinei (Y705) în fuziunile genetice GFP-STAT3 fără a modifica în mod semnificativ activitatea kinazică a kinazelor STAT3 din amonte JAK1 și JAK2. Odată ce am renunțat la posibilitatea ca silibinina să fie un inhibitor direct JAK, am efectuat un studiu computațional comparativ bazat pe andocare și simulări de dinamică moleculară peste inhibitori STAT3 diferiți din punct de vedere structural. S-a prezis că silibinina prezintă un mod unic de legare cu afinitate ridicată la domeniul SH2, suprapunându-se parțial cu cavitatea ocupată de alți inhibitori direcți STAT3 pentru a preveni indirect fosforilarea Y705. Tratamentul cu silibinină al celulelor NSCLC cultivate a împiedicat activarea feedback-ului indus de IL-6, constitutivă și dobândită a STAT3 [ 89]]. Abordările in silico au prezis, de asemenea, că silibinina se poate lega direct cu afinitate mare la STAT3 DBD, implicând în mod unic stabilirea de interacțiuni directe cu ADN-ul. Deoarece dimerizarea STAT3 este mediată de interacțiunea dintre o peptidă care conține fosfo-Y705 și domeniul SH2, care este esențială pentru legarea ADN-ului și activitatea transcripțională ulterioară, demonstrația că silibinina a împiedicat translocarea nucleară STAT3, a blocat legarea STAT3 activat la secvența de ADN consens și suprimarea activității transcripționale îndreptate către STAT3 au confirmat în continuare comportamentul molecular al silibininei ca inhibitor direct de bună credință al STAT3 [ 89 ].

6.2. STAT3-Efectele intrinseci și microenvironmentale ale celulelor canceroase ale silibininei

Așa-numitul mutant STAT3C, o formă activă constitutiv de STAT3, a fost folosit pentru a confirma STAT3 ca țintă primară intrinsecă și microambientală a celulelor tumorale a silibininei [ 90 , 91]. Acest mutant are substituții ale reziduurilor A661 și N663 din domeniul SH2 cu cisteine, permițând formarea unei legături disulfidice între doi monomeri STAT3 nefosforilați; totuși, necesită în continuare fosforilarea Y705 pentru activarea funcțională prin promovarea afinității maxime de legare a ADN-ului și protecția împotriva inactivării de fosfataze (off-rate mai lentă), rezultând acumularea de complexe dimerice active transcripțional STAT3. Modelarea in silico a conformației silibininei în buzunarul de legare din domeniul SH2 al structurilor native și mutante A662C / N664C a prezis o capacitate redusă a silibininei de a se lega cu afinitate ridicată la domeniul SH2 al mutantului STAT3C [ 88]. În consecință, celulele canceroase proiectate pentru supraexprimarea STAT3C rămân în mare parte fără reacții la efectele inhibitoare ale silibininei asupra țintelor cheie transcripționale și fenotipice ale STAT3 (de exemplu, expresia c-myc și reprogramarea metabolică) [ 88 , 92 ]. Mai mult decât atât, supraexprimarea STAT3C constitutiv activă în astrocite este suficientă pentru a preveni efectele reglatoare ale silibininei, demonstrând astfel dependența STAT3 de efectele fenotipice ale silibininei față de microambientul metastazei cerebrale NSCLC [ 88 ].

Ar trebui să recunoaștem că STAT3 ar putea reprezenta, de asemenea, o țintă terapeutică potențială în prevenirea / tratamentul timpuriu al metastazelor plămân-creier. Folosind linii de celule stem derivate de pacienți din metastaze plămân-creier, Singh și colegii săi au identificat STAT3 și miR-21 ca fiind regulatori cooperanți ai capacității de inițiere a tulpinilor, migrației și metastazelor cerebrale a celulelor cancerului pulmonar [ 93 ]. Activitatea inhibitoare dublă STAT3 / miR-21 a silibininei [ 49 , 89 ] ar putea fi, prin urmare, revizuită în ceea ce privește capacitatea sa de a viza nu numai creșterea metastazei cerebrale stabilite, ci și mecanismul timpuriu activat de celulele care inițiază metastaza creierului pentru a scăpa. tumora pulmonară primară, migrează și invadează nișa neuronală.

Profitând de proteina STAT3 mutantă homozigotă Y705F editată CRISPR / Cas9 în celulele DLD-1 STAT3Y705F / Y705F , am efectuat recent un ecran de sensibilitate chimică pentru a evalua modul în care fosforilarea STAT3 la Tyr705 ar putea fi necesară pentru evenimentele de chemosensibilizare induse de silibinină (Figura 4Figura S2 ). Capacitatea silibininei de a coopera sinergic cu aminopterina s-a pierdut în celulele DLD-1 STAT3Y705F / Y705F , sugerând astfel că natura interacțiunii s-a bazat mai probabil pe capacitatea aminopterinei de a funcționa ca inhibitor JAK / STAT independent de dihidrofolatul său reductază primară țintă [ 94 ]. Interacțiunea sinergică dintre silibinină și inhibitorul GFPT azaserina a fost, însă, parțial împiedicată atunci când capacitatea silibininei de a bloca fosforilarea Y705 indusă de IL6 a fost abolită, sugerând că silibinina poate opera direct pe calea de biosinteză glicozilare N / legată de hexosamină.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este pharmaceuticals-14-00559-g004.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 4

Efectele chemosensibilizante ale silibininei dependente de Tyr705 STAT3. Am utilizat sistemul Phenotypic Microarray, comercializat și vândut de Biolog ( www.biolog.com , data de acces: 30 mai 2021), pentru a măsura sensibilitatea celulelor canceroase DLD1 (STAT3 WT / WT ) și a unui homozigot STAT3 Y705F / Y705F knock- în derivat izogen (Horizon Discovery, Cat. # HD 115-016) la o mare varietate de 92 de inhibitori de creștere în microplăci (PM-M11 până la PM-M14) urmând o procedură identică cu cea descrisă înFigura 2. Imunobloturile reprezentative prezentate în partea superioară a figurii prezintă analize Western blot ale lizatelor celulare din celulele parentale DLD1 STAT3 WT / WT și derivați DLD1 STAT3 Y705F / Y705F cultivate în absența sau prezența concentrațiilor gradate de silibinină (24 h) imunoblotate cu anti-fosfo-STAT3 Tyr705 , anti-total STAT3 și anti-β-actină. Creat cu BioRender. (+/−, plus / minus).

6.3. Silibinina versus alte produse naturale care prezintă activitate inhibitoare STAT3

Produsele naturale au reprezentat o resursă importantă a schelelor chimice și a substructurilor bioactive în descoperirea inhibitorilor STAT3. În literatura de specialitate au fost raportate o listă largă de produse naturale care prezintă activitate inhibitoare STAT3, inclusiv curcumina, berbamina, resveratrolul, acidul cafeic, capsaicina, criptotansinona, celastrolul, avicina D, withaferina A, acidul betulinic, acidul ursolic, acidul oleanolic, cucurbitacina , diosgenină, emodină, honokiol, flavopiridol, evodiamină, carbazol, sanguarină și guggulsteronă (revizuite în [ 95]). În ciuda faptului că unele dintre aceste produse naturale au atins dezvoltarea clinică, mecanismul (acțiunile) precis de direcționare a STAT3 ale majorității nu a fost încă complet elucidat, deoarece acestea ar putea inhiba indirect STAT3 și se așteaptă să blocheze mai multe ținte. Resveratrolul (3,5,4′-trihidroxistilben), un compus polifenolic studiat pe scară largă, găsit în strugurii roșii și în alte câteva plante, a fost raportat inițial că inhibă activitatea STAT3 constitutivă și indusă de IL-6 în mai multe tipuri de celule tumorale [ 96 , 97 ] . Deși sa considerat că este în primul rând un inhibitor STAT3, s-a constatat că resveratrolul modulează activitatea STAT1, subliniind astfel că selectivitatea pentru STAT3 peste STAT1 ar trebui luată în considerare cu atenție pentru dezvoltarea inhibitorilor STAT3 de tip produs natural [ 98]. Studiile comparative in silico docking care vizează studierea specificității de legare a inhibitorilor STAT au stabilit că acei compuși care vizează exclusiv buzunarul de legare cu fosfotirozină foarte conservat din domeniul SH2 ar trebui să aibă lipsă de selectivitate față de STAT3, dat fiind că STAT1 și STAT3 au reziduuri active identice la acest site-ul [ 99 , 100 ]. Capacitatea prezisă a silibininei de a lega domeniul de activare / dimerizare SH2 se bazează pe capacitatea sa de a se suprapune cu până la 60% din toate reziduurile implicate în modul de legare a unei largi varietăți de STAT3is diverse din punct de vedere structural, dar prezentând un mod unic de legare [ 89]. Prin direcționarea domeniului SH2 al monomerilor STAT3, silibinina poate preveni nu numai legarea STAT3 de receptorii de suprafață ai celulei activate, ci și blocarea dimerizării citosolice STAT3, prevenind astfel acumularea nucleară de STAT3 fosfoactiv [ 89 ]. Important, capacitatea silibininei de a inhiba activitatea transcripțională a STAT3 în celule nu se bazează exclusiv pe capacitatea sa de a antagoniza dimerizarea STAT3 în citosol și fosforilarea tirozinei STAT3, ci implică și o inhibare directă suplimentară a STAT3 prin legarea la DBD, indiferent de starea de dimerizare STAT3 [ 89]. În consecință, silibinina este cel mai bine poziționat plumb natural pentru o nouă generație de STAT2 bimodal care vizează SH2 și DBD care ar putea fi încorporate în managementul clinic al tumorilor pulmonare. În timp ce valoarea clinică a silibininei ca terapie anti-pulmonară de bună-credință rămâne incertă în ceea ce privește biodisponibilitatea și permeabilitatea BBB, acumulăm rapid informații pentru a ajuta la identificarea celei mai bune formulări de silibinină care ar ajunge la țesuturile canceroase și ar avea activitate clinică, inclusiv o formulare semnificativă împotriva metastazelor cerebrale pulmonare [ 86 ].Mergi la:

7. Silibinina și cancerul pulmonar: trecut, prezent și viitor (un corolar)

Ciulinul de lapte, a cărui componentă bioactivă principală este silibinina de flavonolignan, a fost descris inițial ca un remediu pentru mușcăturile șerpilor otrăvitori în „ De Materia Medica ” de Dioscorides (50 d.Hr.). Aproape 2000 de ani mai târziu, noi formulări de silibinină sunt dezvoltate clinic pentru a proteja ficatul împotriva leziunilor cauzate de otrăvirea ciupercilor sau a leziunilor lipotoxice în bolile hepatice grase. Un număr din ce în ce mai mare de studii explorează capacitatea silibininei de a exercita activitate inhibitorie împotriva celulelor canceroase cultivate și a xenogrefelor tumorale, pentru a spori eficacitatea altor agenți terapeutici și pentru a depăși apariția rezistenței la medicamente pentru cancer în modelele preclinice de cancer pulmonar. [ 101]. Deși silibinina a demonstrat activitate chemopreventivă și chemosensibilizantă împotriva diferitelor tumori maligne umane prin multiple căi moleculare [ 102 , 103 ], cancerul pulmonar devine paradigma pentru modul în care deconstrucția unui mecanism central de acțiune al silibininei (adică STAT3) a permis acest compus natural pentru a ajunge la dezvoltarea clinică. Poate mai important, blocada STAT3 condusă de silibinină are o promisiune imensă în zonele cu necesități clinice foarte nesatisfăcute, cum ar fi metastazele cerebrale ale cancerului pulmonar, care prezic un prognostic slab și au foarte puține opțiuni terapeutice [ 87 , 88]. Aici, am revizuit contextul istoric și am oferit noi informații tradiționale despre modul în care un vechi remediu hepatoprotector ar putea fi privit ca o nouă biomoleculă preventivă și terapeutică a cancerului pulmonar, care ar putea servi ca exemplu de ghidare pentru alte tipuri de tumori în viitor.

Studiile viitoare ar trebui să accepte provocarea dezvoltării silibininei și / sau a următoarelor generații de derivați de silibinină cu trăsături îmbunătățite de prevenire și tratare a cancerului pulmonar. Trebuie să separăm modul în care silibinina previne generarea de subpopulații care inițiază metastaze în cadrul tumorilor pulmonare chimiorezistente și / sau tolerante la TKI. În această privință, ar fi important să se elucideze mecanismele moleculare prin care silibinina previne tropismul cerebral al celulelor metastatice ale cancerului pulmonar, vizând capacitățile lor de auto-reînnoire și / sau remodelare a micromediului tumoral. De asemenea, trebuie să deconstruim molecular și să monitorizăm funcțional capacitatea silibininei de a regla mecanismele de evacuare imună ale celulelor cancerului pulmonar (și / sau celulelor canceroase pulmonare care inițiază metastaze cerebrale), de a influența răspunsul la celulele T,și să interacționeze cu inhibitori ai punctului de control imun (de exemplu, anticorpi anti-CTLA-4 și anti-PD-1 / PD-L1) în carcinoamele pulmonare rezistente la terapie. În cele din urmă, trebuie să evaluăm modul în care silibinina interacționează cu BBB pentru a împiedica transmigrarea celulelor care inițiază metastaze cerebrale și / sau pentru a regla metabolismul și acumularea creierului de terapii vizate. Dezvăluirea unei neprevăzute, vulnerabilități selective a celulelor tumorale tratate cu silibinină la inhibitorul azaserinei de biosinteză a hexosaminei, utilizând modele izogene editate genetic ar putea exemplifica modul de exploatare a utilizării terapeutice a silibininei în combinație cu anumite slăbiciuni vizabile în subtipuri specifice de cancer pulmonar (de ex. ,trebuie să evaluăm modul în care silibinina interacționează cu BBB pentru a împiedica transmigrarea celulelor care inițiază metastaze cerebrale și / sau pentru a regla metabolismul și acumularea creierului de terapii vizate. Dezvăluirea unei neprevăzute, vulnerabilități selective a celulelor tumorale tratate cu silibinină la inhibitorul azaserinei de biosinteză a hexosaminei, utilizând modele izogene editate genetic ar putea exemplifica modul de exploatare a utilizării terapeutice a silibininei în combinație cu anumite slăbiciuni vizabile în subtipuri specifice de cancer pulmonar (de ex. ,trebuie să evaluăm modul în care silibinina interacționează cu BBB pentru a împiedica transmigrarea celulelor care inițiază metastaze ale creierului și / sau pentru a regla metabolismul și acumularea creierului de terapii vizate. Dezvăluirea unei neprevăzute, vulnerabilități selective a celulelor tumorale tratate cu silibinină la inhibitorul azaserinei de biosinteză a hexosaminei, utilizând modele izogene editate genetic ar putea exemplifica modul de exploatare a utilizării terapeutice a silibininei în combinație cu anumite slăbiciuni vizabile în subtipuri specifice de cancer pulmonar (de ex. ,vulnerabilitatea selectivă a celulelor tumorale tratate cu silibinină la inhibitorul căii de biosinteză a hexozaminei azaserină utilizând modele izogene editate genetic ar putea exemplifica modul de exploatare a utilizării terapeutice a silibininei în combinație cu anumite slăbiciuni vizabile în subtipuri specifice de cancer pulmonar (de exemplu,vulnerabilitatea selectivă a celulelor tumorale tratate cu silibinină la inhibitorul căii de biosinteză a hexozaminei azaserină utilizând modele izogene editate genetic ar putea exemplifica modul de exploatare a utilizării terapeutice a silibininei în combinație cu anumite slăbiciuni vizabile în subtipuri specifice de cancer pulmonar (de exemplu,Tumori co-mutante KRAS / STK11 cu dependență de calea biosintezei hexozaminei prin GFPT2 [ 104 ]). Folosind silibinina ca structură principală pentru a ghida dezvoltarea, ar fi posibil să se utilizeze abordări de chimie sintetică pentru a genera o baterie de derivați de silibinină cu capacitate sporită de radiosensibilizare și creșterea direcționării creierului. Aceste abordări, împreună cu utilizarea modelelor relevante clinic de cancer pulmonar pentru a testa eficacitatea și toxicitatea silibininei și / sau a derivaților silibininei, ar trebui să permită încorporarea acestui flavonolignan ca o abordare terapeutică modernă pentru managementul medical al cancerului pulmonar uman.Mergi la:

8. Concluzii

  • Deconstrucția și validarea unui mecanism central de acțiune al silibininei (adică STAT3) a permis acestui compus natural să atingă dezvoltarea clinică în cancerul pulmonar;
  • -Silibinina este capabilă să atingă țesuturile cancerului țintă și oferă inovator avantaje de supraviețuire pacienților cu cancer pulmonar cu metastază cerebrală atunci când este utilizat ca parte a formulărilor cu o biodisponibilitate orală optimizată;
  • -Conducătorii critici pentru reacția la silibinină versus rezistența în subtipuri moleculare specifice de cancer pulmonar pot fi identificați utilizând genomica funcțională bazată pe CRISPR;
  • -Lecțiile din chimia naturală a silibininei pot oferi noi abordări pentru chimia sintetică în descoperirea medicamentelor pentru cancerul pulmonar.

Mergi la:

Mulțumiri

Autorii vor să-i mulțumească lui Kenneth McCreath pentru sprijinul editorial.Mergi la:

Materiale suplimentare

Următoarele sunt disponibile online la https://www.mdpi.com/article/10.3390/ph14060559/s1 , Figura S1 . (a) Imunobloti originali necutați pentruFigura 2. (b) Date brute originale ale sistemului fenotipic de microarrays analizate înFigura 2Figura S2 . (a) Imunobloti originali necutați pentruFigura 4. (b) Date brute originale ale sistemului fenotipic de microarrays analizate înFigura 4.Faceți clic aici pentru fișier de date suplimentare. (3,3M, zip)Mergi la:

Contribuțiile autorului

SV, JB-B. iar JAM a conceput domeniul de aplicare al manuscrisului. SV, EC, JB-B. iar JAM a elaborat și editat versiunea finală a manuscrisului. SV, EC, VR-T., VM, JJ și JB-B. ajutat la formatarea manuscrisului, schemelor și căutării și selectării literaturii. Toți autorii au citit și au acceptat versiunea publicată a manuscrisului.Mergi la:

Finanțarea

Lucrările în laboratorul Menendez sunt susținute de Ministerul Spaniol al Științei și Inovării (subvenții SAF2016-80639-P și PID2019-10455GB-I00, Plan Nacional de l + D + I, fondat de Fondul European de Dezvoltare Regională, Spania) și de un grant nerestricționat de cercetare de la Fundació Oncolliga Girona (Lliga catalana d’ajuda al bolii de cancer, Girona). Elisabet Cuyàs este beneficiarul unui contract de cercetare „Miguel Servet” (CP20 / 00003) de la Instituto de Salud Carlos III, Ministerul Spaniol al Științei și Inovării (Spania). Joaquim Bosch-Barrera este beneficiarul de subvenții de cercetare de la Grupo Español de Cáncer de Pulmón (GECP), fundația La Marató de TV3 (201906) și Planul strategic de cercetare și inovare în domeniul sănătății (SLT006 / 17/114; PERIS 2016-2020; Pla stratègic de căutare și inovație în salut; Departament de Salut, Generalitat de Catalunya).Autorii vor să mulțumească din toată inima lui König (www.konig.cat , data accesului: 30 mai 2021) pentru donația lor generoasă pentru finanțarea cercetării noastre privind cancerul asupra silibininei din Girona.Mergi la:

Declarația comitetului de revizuire instituțională

Nu se aplică.Mergi la:

Declarație de consimțământ informat

Nu se aplică.Mergi la:

Declarație privind disponibilitatea datelor

Datele care susțin rezultatele acestui studiu sunt disponibile de la autorii corespunzători, la cerere rezonabilă.Mergi la:

Conflicte de interes

Joaquim Bosch-Barrera raportează subvenții și taxe personale de la Roche-Genentech, subvenții de la Pfizer și Pierre Fabre și taxe personale de la MSD, BMS, AstraZeneca, Boehringer-Ingelheim și Novartis, în afara lucrării depuse. Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricărei relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretată ca un potențial conflict de interese.Mergi la:

Note de subsol

Nota editorului: MDPI rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și afilierile instituționale.Mergi la:

Referințe

1. Middleton E., Jr., Kandaswami C., Theoharides TC Efectele flavonoidelor plantelor asupra celulelor de mamifere: Implicații pentru inflamație, boli de inimă și cancer. Farmacol. Rev. 2000; 52 : 673-751. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Romano B., Pagano E., Montanaro V., Fortunato AL, Milic N., Borrelli F. Noi perspective asupra farmacologiei flavonoidelor. Fitoter. Rez. 2013; 27 : 1588–1596. doi: 10.1002 / ptr.5023. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. Barrajón-Catalán E., Herranz-López M., Joven J., Segura-Carretero A., Alonso-Villaverde C., Menéndez JA, Micol V. Promiscuitatea moleculară a polifenolilor vegetali în gestionarea bolilor legate de vârstă: Cu mult dincolo de proprietățile lor antioxidante. Adv. Exp. Med. Biol. 2014; 824 : 141–159. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Howitz KT, Sinclair DA Xenohormesis: Detectarea indiciilor chimice ale altor specii. Celula. 2008; 133 : 387-391. doi: 10.1016 / j.cell.2008.04.019. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. Menendez JA, Joven J., Aragonès G., Barrajón-Catalán E., Beltrán-Debón R., Borrás-Linares I., Camps J., Corominas-Faja B., Cufí S., Fernández-Arroyo S. , și colab. Activitate xenohormetică și anti-îmbătrânire a polifenolilor secoiridoizi prezenți în uleiul de măsline extravirgin: o nouă familie de agenți gerosuppresori. Ciclul celulei. 2013; 12 : 555–578. doi: 10.4161 / cc.23756. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. Kim NC, Graf TN, Sparacino CM, Wani MC, Wall ME Izolarea completă și caracterizarea silibinelor și izozilibinelor din ciulinul de lapte ( Silybum marianum ) Org. Biomol. Chem. 2003; 1 : 1684–1689. doi: 10.1039 / b300099k. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Gazák R., Walterová D., Kren V. Silibina și silimarina – Aplicații noi și emergente în medicină. Curr. Med. Chem. 2007; 14 : 315–338. doi: 10.2174 / 092986707779941159. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. Lee JI, Narayan M., Barrett JS Analiza și compararea constituenților activi din extractele de silimarină standardizate comerciale prin cromatografie lichidă-spectrometrie de masă cu ionizare electrospray. J. Chromatogr. B Analitic. Tehnologie. Biomed. Life Science. 2007; 845 : 95–103. doi: 10.1016 / j.jchromb.2006.07.063. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. Abenavoli L., Capasso R., Milic N., Capasso F. Thistle in boli hepatice: trecut, prezent, viitor. Fitoter. Rez. 2010; 24 : 1423–1432. doi: 10.1002 / ptr.3207. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. Hackett ES, Twedt DC, Gustafson DL Thistle și compușii săi derivați: o revizuire a oportunităților pentru tratamentul bolilor hepatice. J. Veterinar. Intern. Med. 2013; 27 : 10-16. doi: 10.1111 / jvim.12002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. Bijak M. Silybin, o componentă bioactivă majoră a ciulinului de lapte ( Silybum marianum L. Gaernt.) – Chimie, biodisponibilitate și metabolism. Molecule. 2017; 22 : 1942. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Abenavoli L., Izzo AA, Milić N., Cicala C., Santini A., Capasso R. Milk thistle ( Silybum marianum ): O prezentare succintă asupra utilizărilor sale chimice, farmacologice și nutraceutice în bolile hepatice. Fitoter. Rez. 2018; 32 : 2202–2213. doi: 10.1002 / ptr.6171. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Biedermann D., Vavříková E., Cvak L., Křen V. Chimia silibinei. Nat. Prod. Rep. 2014; 31 : 1138–1157. doi: 10.1039 / C3NP70122K. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. Vargas-Mendoza N., Madrigal-Santillán E., Morales-González A., Esquivel-Soto J., Esquivel-Chirino C., García-Luna Y., González-Rubio M., Gayosso-de-Lucio JA , Morales-González JA Efect hepatoprotector al silimarinei. Lumea J. Hepatol. 2014; 6 : 144–149. doi: 10.4254 / wjh.v6.i3.144. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. Saller R., Meier R., Brignoli R. Utilizarea silimarinei în tratamentul bolilor hepatice. Droguri. 2001; 61 : 2035–2063. doi: 10.2165 / 00003495-200161140-00003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. Saller R., Melzer J., Reichling J., Brignoli R., Meier R. O revizuire sistematică actualizată a farmacologiei silimarinei. Forsch. Complementat. 2007; 14 : 70–80. doi: 10.1159 / 000100581. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. Loguercio C., Festi D. Silibina și ficatul: de la cercetarea de bază la practica clinică. Lumea J. Gastroenterol. 2011; 17 : 2288–2301. doi: 10.3748 / wjg.v17.i18.2288. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. Federico A., Dallio M., Loguercio C. Silimarina / Silibina și boala hepatică cronică: o căsătorie de mulți ani. Molecule. 2017; 22 : 191. doi: 10.3390 / molecules22020191. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. Tajmohammadi A., Razavi BM, Hosseinzadeh H. Silybum marianum (ciulin de lapte) și constituentul său principal, silimarina, ca plantă terapeutică potențială în sindromul metabolic: o revizuire. Fitoter. Rez. 2018; 32 : 1933–1949. doi: 10.1002 / ptr.6153. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. Gillessen A., Schmidt HH Silimarina ca tratament de susținere în bolile hepatice: o analiză narativă. Adv. Ther. 2020; 37 : 1279–1301. doi: 10.1007 / s12325-020-01251-y. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. Wellington K., Jarvis B. Silymarin: O revizuire a proprietăților sale clinice în gestionarea tulburărilor hepatice. BioDrogs. 2001; 15 : 465–489. doi: 10.2165 / 00063030-200115070-00005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. Singh RP, Agarwal R. Mecanisme și eficacitate preclinică a silibininei în prevenirea cancerului de piele. Euro. J. Rac. 2005; 41 : 1969–1979. doi: 10.1016 / j.ejca.2005.03.033. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. Prasad RR, Paudel S., Raina K., Agarwal R. Silibinin și cancerele de piele non-melanom. J. Tradit. Completa. Med. 2020; 10 : 236–244. doi: 10.1016 / j.jtcme.2020.02.003. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. Singh RP, Agarwal R. Prevenirea cancerului de prostată prin silibinină. Curr. Ținte de droguri împotriva cancerului. 2004; 4 : 1-11. doi: 10.2174 / 1568009043481605. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. Singh RP, Agarwal R. Chimioprevenția cancerului de prostată prin silibinină: de la bancă la pat. Mol. Cancer. 2006; 45 : 436–442. doi: 10.1002 / mc.20223. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. Zhao J., Agarwal R. Distribuția de țesuturi a silibininei, principalul constituent activ al silimarinei, la șoareci și asocierea sa cu îmbunătățirea enzimelor de fază II: Implicații în chimioprevenția cancerului. Carcinogeneză. 1999; 20 : 2101–2108. doi: 10.1093 / carcin / 20.11.2101. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. Mateen S., Raina K., Agarwal R. Eficiența chimiopreventivă și anticanceroasă a silibininei împotriva creșterii și progresiei cancerului pulmonar. Nutr. Cancer. 2013; 65 (Supliment. 1): 3-11. doi: 10.1080 / 01635581.2013.785004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. Singh RP, Agarwal R. Cosmeceutice și silibinină. Clin. Dermatol. 2009; 27 : 479–484. doi: 10.1016 / j.clindermatol.2009.05.012. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. Modelul de tumorigeneză a pielii de șoarece Slaga TJ SENCAR comparativ cu alte tulpini și stocuri de șoareci. Mediu Perspectiva sănătății. 1986; 68 : 27–32. doi: 10.1289 / ehp.866827. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. Ewing MW, Conti CJ, Kruszewski FH, Slaga TJ, DiGiovanni J. Progresia tumorii în pielea șoarecelui Sencar în funcție de doza inițiatorului și doza promotorului, durata și tipul. Cancer Res. 1988; 48 : 7048–7054. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Sharma G., Singh RP, Chan DC, Agarwal R. Silibinin induce inhibarea creșterii și moartea celulelor apoptotice în celulele pulmonare ale carcinomului uman. Anticancer Res. 2003; 23 : 2649–2655. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Singh RP, Mallikarjuna GU, Sharma G., Dhanalakshmi S., Tyagi AK, Chan DC, Agarwal C., Agarwal R. Silibinina orală inhibă creșterea tumorii pulmonare la șoarecii nudi atimici și formează o nouă chemocombinație cu doxorubicina care vizează factorul nuclear kappaB -cimiorezistență inductibilă mediată. Clin. Cancer Res. 2004; 10 : 8641–8647. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-04-1435. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. Yan Y., Wang Y., Tan Q., Lubet RA, You M. Eficacitatea deguelinei și silibininei asupra tumorigenezei pulmonare induse de benzo (a) piren la șoarecii A / J. Neoplazie. 2005; 7 : 1053–1057. doi: 10.1593 / neo.05532. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. Singh RP, Deep G., Chittezhath M., Kaur M., Dwyer-Nield LD, Malkinson AM, Agarwal R. Efectul silibininei asupra creșterii și progresiei tumorilor pulmonare primare la șoareci. J. Natl. Cancer Inst. 2006; 98 : 846–855. doi: 10.1093 / jnci / djj231. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. Chittezhath M., Deep G., Singh RP, Agarwal C., Agarwal R. Silibinin inhibă cascadele de semnalizare induse de citokine și reglează în jos oxidul nitric sintază inductibil în celulele carcinomului pulmonar uman A549. Mol. Cancer Ther. 2008; 7 : 1817–1826. doi: 10.1158 / 1535-7163.MCT-08-0256. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. Tyagi A., Singh RP, Ramasamy K., Raina K., Redente EF, Dwyer-Nield LD, Radcliffe RA, Malkinson AM, Agarwal R. Inhibarea creșterii și regresia tumorilor pulmonare prin silibinină: Modularea angiogenezei prin macrofag- citokine asociate și factorul nuclear-kappaB și traductoare de semnal și activatori ai transcripției 3. Cancer Prev. Rez. (Phila) 2009; 2 : 74–83. doi: 10.1158 / 1940-6207.CAPR-08-0095. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. Ramasamy K., Dwyer-Nield LD, Serkova NJ, Hasebroock KM, Tyagi A., Raina K., Singh RP, Malkinson AM, Agarwal R. Silibinin previne tumorigeneză pulmonară la șoareci de tip sălbatic, dar nu la șoareci iNOS – / – : Potențialul micro-CT în timp real în studiile de chimioprevenție a cancerului pulmonar. Clin. Cancer Res. 2011; 17 : 753-761. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-10-2290. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. Tyagi A., Agarwal C., Dwyer-Nield LD, Singh RP, Malkinson AM, Agarwal R. Silibinin modulează semnalizarea mediată TNF-alfa și IFN-gamma pentru a regla expresia COX2 și iNOS în celulele LM2 epiteliale ale plămânului tumorigenic de șoarece. Mol. Cancer. 2012; 51 : 832–842. doi: 10.1002 / mc.20851. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. Bosch-Barrera J., Menendez JA Silibinin și STAT3: o modalitate naturală de a viza factorii de transcripție pentru terapia cancerului. Tratamentul cancerului. Rev. 2015; 41 : 540-546. doi: 10.1016 / j.ctrv.2015.04.008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. Bosch-Barrera J., Queralt B., Menendez JA Targeting STAT3 cu silibinină pentru îmbunătățirea terapiei împotriva cancerului. Tratamentul cancerului. Rev. 2017; 58 : 61–69. doi: 10.1016 / j.ctrv.2017.06.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. Mateen S., Tyagi A., Agarwal C., Singh RP, Agarwal R. Silibinin inhibă creșterea celulară a cancerului pulmonar uman cu celule mici prin oprirea ciclului celular prin modularea expresiei și funcției regulatorilor cheie ai ciclului celular. Mol. Cancer. 2010; 49 : 247–258. doi: 10.1002 / mc.20595. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. Mateen S., Raina K., Jain AK, Agarwal C., Chan D., Agarwal R. Modificări epigenetice și legătura p21-ciclină B1 în efectul anticancer al inhibitorilor histone deacetilazei în combinație cu silibinina asupra cancerului pulmonar cu celule mici. celule. Epigenetica. 2012; 7 : 1161–1172. doi: 10.4161 / epi.22070. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. Corominas-Faja B., Oliveras-Ferraros C., Cuyàs E., Segura-Carretero A., Joven J., Martin-Castillo B., Barrajón-Catalán E., Micol V., Bosch-Barrera J., Menendez JA Stări celulare ALDH (luminoase) asemănătoare celulelor stem în cancerul pulmonar cu celule mici, mutante EGFR: un mecanism nou de rezistență dobândită la erlotinib vizabilă cu polifenol silibinina naturală. Ciclul celulei. 2013; 12 : 3390–3404. doi: 10.4161 / cc.26417. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. Cuyàs E., Pérez-Sánchez A., Micol V., Menendez JA, Bosch-Barrera J. Tratamentul îndreptat STAT3 cu silibinină depășește rezistența dobândită la crizotinib în cancerul pulmonar rearanjat ALK. Ciclul celulei. 2016; 15 : 3413–3418. doi: 10.1080 / 15384101.2016.1245249. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. Liang Z., Yang Y., Wang H., Yi W., Yan X., Yan J., Li Y., Feng Y., Yu S., Yang J. și colab. Inhibarea semnalizării SIRT1 sensibilizează activitatea antitumorală a silibinei împotriva celulelor adenocarcinomului pulmonar uman in vitro și in vivo. Mol. Cancer Ther. 2014; 13 : 1860–1872. doi: 10.1158 / 1535-7163.MCT-13-0942. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. Rho JK, Choi YJ, Jeon BS, Choi SJ, Cheon GJ, Woo SK, Kim HR, Kim CH, Choi CM, Lee JC Tratamentul combinat cu silibinină și inhibitori ai receptorului tirozin kinazei al factorului de creștere epidermică depășește rezistența la medicamente cauzată de mutația T790M . Mol. Cancer Ther. 2010; 9 : 3233–3243. doi: 10.1158 / 1535-7163.MCT-10-0625. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. Vazquez-Martin A., Cufí S., Oliveras-Ferraros C., Torres-Garcia VZ, Corominas-Faja B., Cuyàs E., Bonavia R., Visa J., Martin-Castillo B., Barrajón-Catalán E. și colab. Diafragma IGF-1R / tranziție epitelială-mezenchimală (EMT) suprimă efectul sensibilizant al erlotinib al mutațiilor de deleție ale exonului 19 EGFR. Știință. Rep. 2013; 3 : 2560. doi: 10.1038 / srep02560. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. Cufí S., Bonavia R., Vazquez-Martin A., Corominas-Faja B., Oliveras-Ferraros C., Cuyàs E., Martin-Castillo B., Barrajón-Catalán E., Visa J., Segura- Carretero A. și colab. Silibinina meglumină, o formă solubilă în apă a silimarinei de ciulin de lapte, este un agent anticancer activ oral care împiedică tranziția epitelială la mezenchimală (EMT) în celulele carcinomului pulmonar cu celule mici, mutante EGFR. Food Chem. Toxicol. 2013; 60 : 360–368. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. Cufí S., Bonavia R., Vazquez-Martin A., Oliveras-Ferraros C., Corominas-Faja B., Cuyàs E., Martin-Castillo B., Barrajón-Catalán E., Visa J., Segura- Carretero A. și colab. Silibinina suprimă rezistența la erlotinib condusă de EMT prin inversarea semnăturii in vivo miR-21 / miR-200c scăzută. Știință. Rep. 2013; 3 : 2459. doi: 10.1038 / srep02459. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. Shien K., Toyooka S., Yamamoto H., Soh J., Jida M., Thu KL, Hashida S., Maki Y., Ichihara E., Asano H., și colab. Rezistența dobândită la inhibitorii EGFR este asociată cu o manifestare a proprietăților asemănătoare celulelor stem în celulele canceroase. Cancer Res. 2013; 73 : 3051–3061. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-12-4136. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. Maitrejean M., Comte G., Barron D., El Kirat K., Conseil G., Di Pietro A. Silibina de flavanolignan și derivații săi hemisintetici, o serie nouă de potențiali modulatori ai glicoproteinei P. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000; 10 : 157–160. doi: 10.1016 / S0960-894X (99) 00636-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. Dzubák P., Hajdúch M., Gazák R., Svobodová A., Psotová J., Walterová D., Sedmera P., Kren V. Noi derivați ai silibinei și 2,3-dehidrosilibinei și citotoxicului și P-glicoproteinei activitate modulatoare. Bioorg. Med. Chem. 2006; 14 : 3793–3810. doi: 10.1016 / j.bmc.2006.01.035. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. Sadava D., Kane SE Silibinin inversează rezistența la medicamente în celulele carcinomului pulmonar cu celule mici umane. Cancer Lett. 2013; 339 : 102–106. doi: 10.1016 / j.canlet.2013.07.017. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. Dinic J., Podolski-Renic A., Stankovic T., Bankovic J., Pesic M. Noi abordări cu medicamente pentru produse naturale pentru depășirea rezistenței la medicamente multiple în cancer. Curr. Pharm. Des. 2015; 21 : 5589–5604. doi: 10.2174 / 1381612821666151002113546. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. Dobiasová S., Řehořová K., Kučerová D., Biedermann D., Káňová K., Petrásková L., Koucká K., Václavíková R., Valentová K., Ruml T., și colab. Activitatea de modulare a rezistenței la mai multe medicamente a derivaților de silibină și potențialul lor antiinflamator. Antioxidanți. 2020; 9 : 455. doi: 10.3390 / antiox9050455. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. Lee CK, Choi JS Efectele silibininei, inhibitor al CYP3A4 și P-glicoproteinei in vitro, asupra farmacocineticii paclitaxelului după administrare orală și intravenoasă la șobolani. Farmacologie. 2010; 85 : 350–356. doi: 10.1159 / 000312690. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. Chu SC, Chiou HL, Chen PN, Yang SF, Hsieh YS Silibinin inhibă invazia celulelor cancerului pulmonar uman prin producții scăzute de activator urokinază-plasminogen și metaloproteinază-matrice-2. Mol. Cancer. 2004; 40 : 143–149. doi: 10.1002 / mc.20018. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. Chen PN, Hsieh YS, Chiou HL, Chu SC Silibinina inhibă invazia celulară prin inactivarea ambelor căi de semnalizare PI3K-Akt și MAPK. Chem. Biol. Interacționa. 2005; 156 : 141-150. doi: 10.1016 / j.cbi.2005.08.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. Chen P.-N., Hsieh Y.-S., Chiang C.-L., Chiou H.-L., Yang S.-F., Chu S.-C. Silibinina inhibă invazia celulelor canceroase orale prin suprimarea căii MAPK. J. Dent. Rez. 2006; 85 : 220–225. doi: 10.1177 / 154405910608500303. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. Byun HJ, Darvin P., Kang DY, Sp N., Joung YH, Park JH, Kim SJ, Yang YM Silibinin reglează în jos expresia MMP2 prin calea Jak2 / STAT3 și inhibă migrația și potențialul invaziv în celulele MDA-MB-231 . Oncol. Rep. 2017; 37 : 3270-3278. doi: 10.3892 / or.2017.5588. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. Davis FM, Stewart TA, Thompson EW, Monteith GR Targeting EMT in cancer: Opportunities for pharmacological intervention. Trends Pharmacol. Știință. 2014; 35 : 479–488. doi: 10.1016 / j.tips.2014.06.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. Marcucci F., Stassi G., De Maria R. Tranziția epitelial-mezenchimală: o nouă țintă în descoperirea medicamentelor împotriva cancerului. Nat. Rev. Drug Discov. 2016; 15 : 311-325. doi: 10.1038 / nrd.2015.13. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. Shibue T., Weinberg RA EMT, CSC și rezistența la medicamente: legătura mecanicistă și implicațiile clinice. Nat. Pr. Clin. Oncol. 2017; 14 : 611–629. doi: 10.1038 / nrclinonc.2017.44. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. Frederick BA, Helfrich BA, Coldren CD, Zheng D., Chan D., Bunn PA, Jr., Raben D. Tranziția epitelială la mezenchimală prezice rezistența la gefitinib în liniile celulare ale carcinomului cu celule scuamoase ale capului și gâtului și celulelor non-mici carcinom pulmonar. Mol. Cancer Ther. 2007; 6 : 1683–1691. doi: 10.1158 / 1535-7163.MCT-07-0138. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. Byers LA, Diao L., Wang J., Saintigny P., Girard L., Peyton M., Shen L., Fan Y., Giri U., Tumula PK și colab. O semnătură genetică de tranziție epitelial-mezenchimală prezice rezistența la inhibitorii EGFR și PI3K și identifică Axl ca o țintă terapeutică pentru depășirea rezistenței la inhibitorii EGFR. Clin. Cancer Res. 2013; 19 : 279–290. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-12-1558. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66. Guo F., Liu X., Qing Q., Sang Y., Feng C., Li X., Jiang L., Su P., Wang Y. EML4-ALK induce tranziția epitelial-mezenchimală în concordanță cu celulele stem canceroase proprietăți în celulele cancerului pulmonar cu celule non-mici H1299. Biochimie. Biofizi. Rez. Comun. 2015; 459 : 398-404. doi: 10.1016 / j.bbrc.2015.02.114. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. Kim HR, Kim WS, Choi YJ, Choi CM, Rho JK, Lee JC Tranziția epitelial-mezenchimală duce la rezistența la crizotinib în celulele canceroase pulmonare H2228 cu translocație EML4-ALK. Mol. Oncol. 2013; 7 : 1093-1102. doi: 10.1016 / j.molonc.2013.08.001. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. Gower A., ​​Hsu WH, Hsu ST, Wang Y., Giaccone G. EMT este asociat cu, dar nu determină rezistența la inhibitori ALK în rândul cancerului pulmonar cu celule mici, EML4-ALK. Mol. Oncol. 2016; 10 : 601-609. doi: 10.1016 / j.molonc.2015.11.007. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. Kogita A., Togashi Y., Hayashi H., Sogabe S., Terashima M., De Velasco MA, Sakai K., Fujita Y., Tomida S., Takeyama Y., și colab. Hipoxia induce rezistență la inhibitorii ALK în linia celulară de cancer pulmonar non-celular H3122 cu o rearanjare ALK prin tranziție epitelial-mezenchimală. Int. J. Oncol. 2014; 45 : 1430–1436. doi: 10.3892 / ijo.2014.2574. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70. Nakamichi S., Seike M., Miyanaga A., Chiba M., Zou F., Takahashi A., Ishikawa A., Kunugi S., Noro R., Kubota K., și colab. Depășirea subpopulațiilor de celule canceroase tolerante la medicamente care prezintă activare AXL și tranziție epitelial-mezenchimală este esențială în cucerirea cancerului pulmonar ALK-pozitiv. Oncotarget. 2018; 9 : 27242-27255. doi: 10.18632 / oncotarget.25531. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71. Debruyne DN, Bhatnagar N., Sharma B., Luther W., Moore NF, Cheung NK, Grey NS, George RE Rezistența inhibitorului ALK în neuroblastomul condus de ALK (F1174L) este asociat cu activarea AXL și inducerea EMT. Oncogene. 2016; 35 : 3681–3689. doi: 10.1038 / onc.2015.434. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72. Wei J., van der Wekken AJ, Saber A., ​​Terpstra MM, Schuuring E., Timens W., Hiltermann TJN, Groen HJM, van den Berg A., Kok K. Mutații în genele legate de EMT în ALK Positive Cancerele pulmonare cu celule mici, rezistente la crizotinib. Racii. 2018; 10 : 10. doi: 10.3390 / cancers10010010. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73. Sekar D., Krishnan R., Panagal M., Sivakumar P., Gopinath V., Basam V. Descifrarea rolului microRNA 21 în celulele stem canceroase (CSC) Genes Dis. 2016; 3 : 277-281. doi: 10.1016 / j.gendis.2016.05.002. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74. Khan AQ, Ahmed EI, Elareer NR, Junejo K., Steinhoff M., Uddin S. Rolul celulelor stem canceroase reglementate de miARN în patogeneza tumorilor maligne umane. Celulele. 2019; 8 : 840. doi: 10.3390 / cells8080840. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75. Lim YY, Wright JA, Attema JL, Gregory PA, Bert AG, Smith E., Thomas D., Lopez AF, Drew PA, Khew-Goodall Y., și colab. Modulația epigenetică a familiei miR-200 este asociată cu tranziția la o stare asemănătoare celulelor stem cancer de sân. J. Cell Sci. 2013; 126 : 2256–2266. doi: 10.1242 / jcs.122275. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76. Burk U., Schubert J., Wellner U., Schmalhofer O., Vincan E., Spaderna S., Brabletz T. O represiune reciprocă între ZEB1 și membrii familiei miR-200 promovează EMT și invazia în celulele canceroase. Rep. EMBO 2008; 9 : 582–589. doi: 10.1038 / embor.2008.74. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77. Wellner U., Schubert J., Burk UC, Schmalhofer O., Zhu F., Sonntag A., Waldvogel B., Vannier C., Darling D., zur Hausen A., și colab. Activatorul EMT ZEB1 promovează tumorigenicitatea prin reprimarea microARN-urilor care inhibă tulpina. Nat. Cell Biol. 2009; 11 : 1487–1495. doi: 10.1038 / ncb1998. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78. Mateen S., Raina K., Agarwal C., Chan D., Agarwal R. Silibinina se sinergizează cu inhibitori ai histonei deacetilază și ADN metiltransferază în reglarea în sus a expresiei E-cadherinei, împreună cu inhibarea migrației și invazia plămânului uman cu celule mici. celule canceroase. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2013; 345 : 206–214. doi: 10.1124 / jpet.113.203471. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79. Xu S., Zhang H., Wang A., Ma Y., Gan Y., Li G. Silibinin suprimă tranziția epitelial-mezenchimală în celulele canceroase pulmonare cu celule non-mici umane prin restricționarea RHBDD1. Celulă Mol. Biol. Lett. 2020; 25 : 36. doi: 10.1186 / s11658-020-00229-6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80. Erler JT, Bennewith KL, Nicolau M., Dornhöfer N., Kong C., Le QT, Chi JT, Jeffrey SS, Giaccia AJ Lisil oxidaza este esențială pentru metastazele induse de hipoxie. Natură. 2006; 440 : 1222–1226. doi: 10.1038 / nature04695. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81. Barker HE, Cox TR, Erler JT Rațiunea pentru a viza familia LOX în cancer. Nat. Pr. Rac. 2012; 12 : 540–552. doi: 10.1038 / nrc3319. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82. Cox TR, Gartland A., Erler JT Lysyl Oxidase, o moleculă secretată vizabilă implicată în metastaza cancerului. Cancer Res. 2016; 76 : 188–192. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-15-2306. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83. Johnston KA, Lopez KM Lysyl oxidase în inhibarea cancerului și metastaze. Cancer Lett. 2018; 417 : 174–181. doi: 10.1016 / j.canlet.2018.01.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84. Hou X., Du H., Quan X., Shi L., Zhang Q., Wu Y., Liu Y., Xiao J., Li Y., Lu L., și colab. Silibinina inhibă metastaza NSCLC prin țintirea căii EGFR / LOX. Față. Farmacol. 2018; 9 : 21. doi: 10.3389 / fphar.2018.00021. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85. Kaipa JM, Starkuviene V., Erfle H., Eils R., Gladilin E. Profilarea transcriptomului dezvăluie rețeaua de răspuns dependentă de doză de Silibinin în celulele de cancer pulmonar non-mici. PeerJ. 2020; 8 : e10373. doi: 10.7717 / peerj.10373. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86. Pérez-Sánchez A., Cuyàs E., Ruiz-Torres V., Agulló-Chazarra L., Verdura S., González-Álvarez I., Bermejo M., Joven J., Micol V., Bosch-Barrera J . și colab. Studiu de permeabilitate intestinală a formulărilor relevante din punct de vedere clinic ale silibininei în monostratele celulare Caco-2. Int. J. Mol. Știință. 2019; 20 : 1606. doi: 10.3390 / ijms20071606. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87. Bosch-Barrera J., Sais E., Cañete N., Marruecos J., Cuyàs E., Izquierdo A., Porta R., Haro M., Brunet J., Pedraza S., și colab. Răspunsul metastazelor cerebrale de la pacienții cu cancer pulmonar la un produs nutraceutic oral care conține silibinină. Oncotarget. 2016; 7 : 32006–32014. doi: 10.18632 / oncotarget.7900. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88. Priego N., Zhu L., Monteiro C., Mulders M., Wasilewski D., Bindeman W., Doglio L., Martínez L., Martínez-Saez E., Ramón Y., și colab. STAT3 etichetează o subpopulație de astrocite reactive necesare pentru metastaza creierului. Nat. Med. 2018; 24 : 1024–1035. doi: 10.1038 / s41591-018-0044-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89. Sarmiento Soto M., Larkin JR, Martin C., Khrapitchev AA, Maczka M., Economopoulos V., Scott H., Escartin C., Bonvento G., Serres S., și colab. Reactivitatea astrocitelor mediate de STAT3 asociată cu metastaza cerebrală contribuie la disfuncția neurovasculară. Cancer Res. 2020; 80 : 5642-5655. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-20-2251. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90. Verdura S., Cuyàs E., Llorach-Parés L., Pérez-Sánchez A., Micol V., Nonell-Canals A., Joven J., Valiente M., Sánchez-Martínez M., Bosch-Barrera J . și colab. Silibinina este un inhibitor direct al STAT3. Food Chem. Toxicol. 2018; 116 : 161–172. doi: 10.1016 / j.fct.2018.04.028. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91. Bromberg JF, Wrzeszczynska MH, Devgan G., Zhao Y., Pestell RG, Albanese C., Darnell JE, Jr. Stat3 ca oncogen. Celula. 1999; 98 : 295-303. doi: 10.1016 / S0092-8674 (00) 81959-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92. Liddle FJ, Alvarez JV, Poli V., Frank DA Fosforilarea tirozinei este necesară pentru activarea funcțională a mutanților STAT activi care conțin disulfură. Biochimie. 2006; 45 : 5599–5605. doi: 10.1021 / bi0525674. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93. Shukla SK, Dasgupta A., Mehla K., Gunda V., Vernucci E., Souchek J., Goode G., King R., Mishra A., Rai I., și colab. Reprogramarea metabolică mediată de silibinină atenuează cașexia indusă de cancer pancreatic și creșterea tumorii. Oncotarget. 2015; 6 : 41146–41161. doi: 10.18632 / oncotarget.5843. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94. Singh M., Garg N., Venugopal C., Hallett R., Tokar T., McFarlane N., Mahendram S., Bakhshinyan D., Manoranjan B., Vora P., și colab. Calea STAT3 reglează metastazele cerebrale derivate din plămâni care inițiază capacitatea celulară prin activarea miR-21. Oncotarget. 2015; 6 : 27461-27477. doi: 10.18632 / oncotarget.4742. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95. Thomas S., Fisher KH, Snowden JA, Danson SJ, Brown S., Zeidler MP Metotrexat este un inhibitor al căii JAK / STAT. Plus unu. 2015; 10 : e0130078. doi: 10.1371 / journal.pone.0130078. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96. Miklossy G., Hilliard TS, Turkson J. Modulatori terapeutici ai semnalizării STAT pentru bolile umane. Nat. Rev. Drug Discov. 2013; 12 : 611–629. doi: 10.1038 / nrd4088. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97. Shakibaei M., Harikumar KB, Aggarwal BB Dependența de resveratrol: A muri sau a nu muri. Mol. Nutr. Alimente Res. 2009; 53 : 115–128. doi: 10.1002 / mnfr.200800148. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98. Li T., Wang W., Chen H., Li T., Ye L. Evaluarea efectului anti-leucemic al resveratrolului prin modularea semnalizării STAT3. Int. Imunofarmacol. 2010; 10 : 18–25. doi: 10.1016 / j.intimp.2009.09.009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99. Liu LJ, Leung KH, Chan DS, Wang YT, Ma DL, Leung CH Identificarea unui inhibitor de dimerizare STAT3 asemănător unui produs natural prin screening virtual bazat pe structură. Moartea celulelor Dis. 2014; 5 : e1293. doi: 10.1038 / cddis.2014.250. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100. Szelag M., Sikorski K., Czerwoniec A., Szatkowska K., Wesoly J., Bluyssen HA Simulările in silico ale inhibitorilor STAT1 și STAT3 prezic specificitatea legării încrucișate a domeniului SH2. Euro. J. Pharmacol. 2013; 720 : 38–48. doi: 10.1016 / j.ejphar.2013.10.055. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101. Tuli HS, Mittal S., Aggarwal D., Parashar G., Parashar NC, Upadhyay SK, Barwal TS, Jain A., Kaur G., Savla R., și colab. Seminarii în biologia cancerului. Academic Press; Cambridge, MA, SUA: 2020. Calea Silibininei de la dietă la medicină: un flavonoid polifenolic dietetic cu potențială semnificație terapeutică anti-cancer. [ PubMed ] [ Google Scholar ]102. Liakopoulou C., Kazazis C., Vallianou NG Silimarin și Cancer. Agenți anticancerigen Med. Chem. 2018; 18 : 1970–1974. doi: 10.2174 / 1871520618666180905154949. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103. Delmas D., Xiao J., Vejux A., Aires V. Silymarin and Cancer: A Dual Strategy in Both in Chemoprevention and Chemosensitivity. Molecule. 2020; 25 : 2009. doi: 10.3390 / molecules25092009. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104. Kim J., Lee HM, Cai F., Ko B., Yang C., Lieu EL, Muhammad N., Rhyne S., Li K., Haloul M., și colab. Calea de biosinteză a hexozaminei este o răspundere vizabilă în cancerul pulmonar mutant KRAS / LKB1. Nat. Metab. 2020; 2 : 1401–1412. doi: 10.1038 / s42255-020-00316-0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]


Articolele de la Farmaceutice sunt furnizate aici prin amabilitatea Institutului de Publicare Digitală Multidisciplinară (MDPI)

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google

Comentezi folosind contul tău Google. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.