Tratamentul cancerului pancreatic cu ascorbat farmacologic

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4895694/

Abstract

Prognosticul pentru pacienții diagnosticați cu cancer pancreatic rămâne dezgustător, cu o supraviețuire mai mică de 3% la 5 ani. Studii recente au demonstrat că ascorbatul farmacologic intravenos cu doze mari (acid ascorbic, vitamina C) induce selectiv citotoxicitatea și stresul oxidativ în celulele cancerului pancreatic față de celulele normale, sugerând un nou rol promițător al ascorbatului ca agent terapeutic. La concentrații fiziologice, ascorbatul funcționează ca agent reducător și antioxidant. Cu toate acestea, atunci când ascorbatul farmacologic este administrat intravenos, este posibil să se atingă concentrația plasmatică milimolară. La aceste niveluri farmacologice și în prezența ionilor metalici catalitici, ascorbatul poate induce stres oxidativ prin generarea de peroxid de hidrogen (H ₂ O ₂ ). Recentin vitro și in vivo , studiile au demonstrat oxidarea ascorbatul are loc extracellularly, generând H ₂ O ₂ flux în celule ca rezultat stres oxidativ. Ascorbatul farmacologic inhibă, de asemenea, creșterea xenogrefelor tumorale pancreatice și prezintă efecte citotoxice sinergice atunci când este combinat cu gemcitabină în cancerul pancreatic. Studiile clinice ( pe oameni) de fază I cu ascorbat farmacologic la pacienții cu cancer pancreatic au demonstrat siguranța și eficacitatea potențială. În acest capitol, vom revizui mecanismul citotoxicității induse de ascorbat, vom examina utilizarea ascorbatului farmacologic în tratament și vom evalua datele actuale care susțin potențialul său ca adjuvant în cancerul pancreatic.Mergi la:

INTRODUCERE

Cancer pancreatic

Adenocarcinoamele pancreatice, derivate din pancreasul exocrin, reprezintă 85% din toate neoplasmele pancreatice. Adenocarcinomul pancreasului este a patra cauză principală de deces cauzat de cancer în Statele Unite, iar incidența acestuia crește constant [ 1 ]. Datele actuale ale Institutului Național al Cancerului (NCI) estimează că 45.220 bărbați și femei (22.740 bărbați, 22.480 femei) vor fi diagnosticați cu cancer pancreatic în anul calendaristic 2013 (rata de incidență ajustată în funcție de vârstă de 12,2 la 100.000 de bărbați și femei pe an) [ 2 ] . Vârsta mediană la diagnosticarea cancerului de pancreas este de 71 de ani și prognosticul este sumbru, cu o rată globală de supraviețuire relativă de 5 ani de doar 3% și vârsta mediană la decesul de 73 (rata de deces ajustată în funcție de vârstă de 10,9 la 100.000 de bărbați și femei pe an) [ 2 –4 ]. Un articol recent al buletinului de cancer NCI despre cancerul pancreatic a evidențiat natura agresivă și prognosticul slab al cancerului pancreatic, afirmând că „marșul lent, dar constant, către o îngrijire mai individualizată în medicina cancerului a lăsat în urmă cancerul pancreatic. Pacienții diagnosticați cu această boală nu mai trăiesc astăzi decât pacienții diagnosticați cu două decenii în urmă, în ciuda a mai mult de o duzină de studii clinice mari. Chiar dacă mulți pacienți cu alte tipuri de cancer au beneficiat de medicamente țintite, cancerul pancreatic rămâne la fel de mortal ca niciodată ”[ 5 ].

Pacienții diagnosticați cu cancer pancreatic se prezintă de obicei târziu în procesul bolii, cu simptome care variază în funcție de localizarea tumorii în pancreas. Cele mai frecvent raportate simptome sunt durerea abdominală / epigastrică, icterul și anorexia / scăderea în greutate și sunt cel mai frecvent asociate cu cancerele localizate în capul pancreasului (60-70% din cancerele pancreatice) [ 6 ]. În prezent, singurul tratament potențial curativ este rezecția chirurgicală prin pancreaticoduodenectomie, dar numai 15-20% dintre pacienți au boală rezecabilă chirurgical la momentul prezentării, 40% dintre pacienți prezentând boală metastatică și restul pacienților prezentând tumori avansate local.

Chiar și după rezecția completă, prognosticul este slabă, cu rate de supravietuire la 5 ani de așteptat aproximativ 25% [ 7 – de 10 ]. Pentru boala local avansată și metastatică, supraviețuirea mediană este de aproximativ 10 și respectiv 6 luni [ 11 ]. Pentru majoritatea pacienților cu cancer pancreatic, chimioterapia adjuvantă și radioterapia combinată rămân singurele opțiuni de tratament cu scopul de a palia simptomele [ 12].]. În ultimii douăzeci de ani, gemcitabina a fost standardul chimioterapiei de îngrijire după ce s-a demonstrat o îmbunătățire clară a ratei medii de supraviețuire la un an la pacienții tratați cu gemcitabină, la cei care au primit 5-FU. Mai mult, tratamentul cu gemcitabină a fost asociat cu o reducere a scorurilor de intensitate a durerii, consumul zilnic de analgezic și o îmbunătățire a stării de performanță [ 13 ]. Un studiu recent de control randomizat multi-site al unui regim de chimioterapie constând din oxaliplatină, irinotecan, fluorouracil și leucovorină (FOLFIRINOX), a demonstrat o supraviețuire semnificativ crescută comparativ cu pacienții tratați cu gemcitabină, precum și o supraviețuire prelungită fără progresie [ 14].]. Cu toate acestea, FOLFIRINOX a fost asociat cu evenimente adverse mai severe și cu toxicitate adăugată, care nu au fost bine tolerate de mulți pacienți. În ciuda acestui fapt, FOLFIRINOX este considerat acum ca primul standard de tratament de îngrijire pentru cancerul pancreatic avansat la mulți pacienți. Chiar și cu îmbunătățirea modestă a timpului de supraviețuire obținut cu FOLFIRINOX, au fost efectuate mai multe studii clinice cu mai multe terapii noi și niciun medicament sau combinație de medicamente nu a îmbunătățit semnificativ prognosticul general [ 12 , 15 ].

Ascorbat/acid ascorbic

Ascorbatul (acid ascorbic, vitamina C) este un nutrient esențial pentru oameni și joacă un rol în mai multe funcții biochimice importante. Ascorbatul este o ketolactonă solubilă în apă cu două grupări hidroxil ionizabile, făcându-l un excelent agent reducător și anti-oxidant la concentrații fiziologice. Într-adevăr, acesta suferă cu ușurință două oxidări consecutive, unul de electroni, pentru a forma radical ascorbat (Asc ^• -) și acid dehidroascorbic (DHA), deși radicalul ascorbat este relativ nereactiv datorită stabilizării rezonanței electronului nepereche (Fig. 1) [ 16 ]. Deși ascorbatul se oxidează ușor, rata sa de oxidare este dependentă de pH și poate fi accelerată și mai mult prin prezența ionilor metalici catalitici [ 17 ]. La pH fiziologic, autoxidarea ascorbatului este destul de lentă, cu o constantă a vitezei de aproximativ 300 M ^-1 s ^-1 [ 18 ].Fig. 1

Oxidării Ascorbat la o reducere cu 2 electroni a dioxigenați formând H ₂ O ₂ . G-6-PD = glucoză-6-fosfat dehidrogenază; GPx = glutation peroxidază; GR = glutation disulfură reductază; Grx = glutaredoxină; GSH = glutation; GSSG = disulfură de glutation; Trx = tioredoxină.

Ascorbatul funcționează într-o gamă variată de sisteme de celule și organe ca un antioxidant. În general, concentrațiile de ascorbat intracelular sunt crescute comparativ cu fluidele extracelulare, ajungând la concentrații milimolare în componentele sanguine [ 19 , 20 ]. Cu toate acestea, eritrocitele au niveluri de ascorbat intracelular similar cu plasma extracelulară [ 21 , 22 ]. Se presupune că nivelurile ridicate de ascorbat intracelular ajută la menținerea unui mediu de reducere intracelular, dar s-a demonstrat, de asemenea, că ascorbatul poate ajuta la reducerea oxidanților extracelulari prin transferul de electroni peste membrana plasmatică sau prin efluxul de ascorbat însuși [ 23 , 24]. În plus, nivelurile milimolare de ascorbat se găsesc în cornee și cristalinul ochiului, ceea ce le poate ajuta să le protejeze de deteriorarea radiației solare [ 25 , 26 ].

Pe lângă rolul său de antioxidant, ascorbatul funcționează și ca un co-factor în diferite căi enzimatice. Exemplele includ rolul său de reducător în conversia dopaminei în norepinefrină, ca co-factor pentru peptidil glicină α-amidatoare monooxigenază [ 26 – 29 ] și ca cofactor pentru Fe ²⁺ -2-oxoglutarat dioxigenaze, unde este necesar pentru menținerea fierului în stare feroasă [ 30 , 31 ]. În plus, ascorbatul este esențial în promovarea sintezei de colagen și a asamblării sale corecte [ 32 , 33 ], reglarea factorului de transcripție inductibil hipoxia (HIF) [ 34 – 37], și ca cofactor pentru demetilarea histonelor [ 38 – 41 ].

Ascorbatul poate fi sintetizat din glucoză la plante și la majoritatea animalelor, cu toate acestea omul nu are L-gulonolacton oxidază funcțională, enzima necesară pentru ultima etapă a sintezei ascorbatului și depinde de aportul alimentar pentru a menține depozitele esențiale [ 42 ]. Atât ascorbatul, cât și acidul dehidroascorbic (DHA) sunt absorbite prin enterocitele intestinului subțire. Absorbția ascorbatului este mediată de transportorii de vitamina C dependenți de Na ⁺ (SVCT), în timp ce DHA este absorbit de transportorii de glucoză (GLUT) dependenți de Na ⁺ [ 43 – 46]]. Deoarece concentrațiile plasmatice de glucoză sunt mult mai mari decât concentrațiile plasmatice de DHA, majoritatea ascorbatului intracelular este absorbit prin SVCT, mai degrabă decât indirect prin absorbția GLUT a DHA [ 47 , 48 ]. Pe lângă marginea perie a enterocitelor, SVCT se găsesc și în celulele tubulare renale.

Concentrațiile de ascorbat plasmatic sunt bine reglate; atât prin afinitatea limitată a SVCT pentru ascorbat, cât și printr-o buclă de feedback negativ în care concentrațiile ridicate de ascorbat intracelular conduc la reglarea descendentă a SVCT prezent pe membranele enterocitelor [ 49 – 51 ]. Modelarea farmacocinetică a arătat că este o combinație de absorbție intestinală saturabilă, acumulare de țesuturi și reabsorbție și excreție renală care determină biodisponibilitatea ascorbatului [ 16 , 52 , 53 ]. Ca o consecință a acestei reglementări strânse, biodisponibilitatea ascorbatului oral (concentrații micromolare) este mult mai mică decât ceea ce se poate realiza atunci când este administrat intravenos (concentrații milimolare) [53 ].

La concentrații fiziologice și pH, anionul ascorbat (AscH ^– ) cuprinde speciile majore de ascorbat și poate dona cu ușurință un electron radicalilor liberi precum radicalul hidroxil (HO ^• ), radicalul alcoxil (RO ^• ), radicalul peroxil (LOO ^• ), și radical tiol (GS ^• ). De asemenea, se știe că joacă un rol esențial în prevenirea LDL și a peroxidării lipidelor sinergic cu vitamina E [ 16 , 54 – 57 ]. Oxidarea AscH− produce radical ascorbat (Asc ^{– •} ), care este relativ nereactiv și este redus înapoi la ascorbat de NADH / NADPH reductaze [ 58]. În prezența ionilor metalici catalitici, ascorbatul poate funcționa ca un pro-oxidant și poate induce stresul oxidativ ca un pro-medicament pentru eliberarea de peroxid de hidrogen [ 17 , 59 , 60 ]. Ascorbatul reduce fierul feric la fierul feros, care este apoi liber să reacționeze cu oxigenul, producând superoxid (O ₂ ^{• –} ). Superoxidul apoi se dismutează în peroxid de hidrogen (H ₂ O ₂ ), care la rândul său reacționează cu fierul feros prin reacția Fenton, rezultând generarea de specii reactive de oxigen. Acest proces poate avea loc, de asemenea, într-un ritm mai lent, în absența metalelor catalitice prin autoxidarea ascorbatului.

Ascorbat ca agent chimioterapeutic

Au trecut mai mult de 50 de ani de când s-a emis pentru prima dată ipoteza că ascorbatul poate inhiba creșterea tumorii [ 61 ] prin inhibarea hialuronidazelor; prevenind descompunerea matricei extracelulare și, prin urmare, migrarea celulelor canceroase [ 62 , 63 ]. Un beneficiu clinic pentru Ascorbat in tratamentul cancerului a fost demonstrat pentru prima dată în studiile timpurii ale Cameron, Pauling, și Campbell , în anii 1970 , în care a crescut a fost observat de supravietuire la pacientii care au primit Ascorbat intravenos [ pe 64 – 67 la ]. Cameron și Campbell au publicat rapoarte de caz ale a 50 de pacienți tratați cu doză mare de ascorbat, cu un raport de beneficii [ 64]. Cameron și Pauling au publicat apoi un studiu de urmărire a 100 de pacienți cu cancer terminal cărora li s-a administrat ascorbat intravenos, demonstrând că pacienții care au primit ascorbat au supraviețuit cu 300 de zile mai mult decât pacienții cu control retrospectiv cu boală similară [ 67 ]. Cu toate acestea, ascorbatul a fost eliminat ca agent chimioterapeutic în urma a două studii clinice randomizate, dublu-orb în anii 1980, utilizând în care ascorbat administrat oral (10 g pe zi) nu a demonstrat nicio diferență în simptome sau supraviețuire între grupurile de tratament și grupurile de control placebo [ 68 , 69 ].

S-a realizat abia ulterior, după efectuarea studiilor farmacocinetice de către Levine și colegii săi, că biodisponibilitatea ascorbatului administrat oral este mult mai mică decât atunci când este administrată intravenos [ 19 , 70 ]. Dozele orale de ascorbat variind de la 30 la 100 mg pe zi au produs concentrații plasmatice medii la jeun de numai 60 μM. Chiar și dozele de 1000 mg zilnic au produs concentrații plasmatice medii de post de numai 75-80 μM. Deoarece dozele zilnice au crescut la 2500 mg, au existat creșteri minime suplimentare ale concentrațiilor plasmatice [ 19 , 53 , 70 ] datorită unei combinații de absorbție intestinală saturabilă, acumulare de țesuturi și reabsorbție și excreție renală [ 16 , 52 ,53 ]. Riordan și asociații au constatat că administrarea intravenoasă de ascorbat a produs concentrații plasmatice maxime de aproximativ 25 de ori mai mari decât cele obținute prin aceeași doză administrată oral [ 71 ]. Astfel, dozele potențial terapeutice sunt atinse numai prin administrare parenterală [ 72 ]. Studiile efectuate pe animale utilizând dozarea intraperitoneală de ascorbat au confirmat că numai injecția parenterală ar putea produce concentrații farmacologice de ascorbat similare cu cele obținute prin perfuzii intravenoase la om [ 73 – 75] Aceste date sugerează că lipsa de eficacitate a ascorbatului ca tratament pentru cancer, determinată de studiile controlate randomizate anterioare, s-ar fi putut datora faptului că pacienții primeau doze subterapeutice. Această cunoaștere a farmacocineticii ascorbatului a generat un entuziasm reînnoit în potențialul său în tratamentul cancerului și au fost produse mai multe studii noi privind eficacitatea și mecanismele de acțiune ale ascorbatului farmacologic.Mergi la:

TRATAMENTUL CANCERULUI PANCREATIC CU ASCORBAT FARMACOLOGIC

Studii in vitro

Citotoxicitatea selectivă a ascorbatului farmacologic pe celulele canceroase a fost demonstrată pentru prima dată in vitro de Chen și colab. în 2005 [ 76 ]. În studiul lor, viabilitatea celulară a fost redusă în zece linii celulare canceroase și neschimbată în patru tipuri de celule non-tumorogene după expunerea de o oră la ascorbat farmacologic. Celulele normale nu au fost afectate de 20 mM ascorbat, în timp ce toate, cu excepția unei linii celulare canceroase, au prezentat o supraviețuire scăzută cu expunerea la ascorbat; 5 dintre care au avut doze EC ₅₀ <4 mM. Interesant, moartea celulelor a fost sugerat să fie dependentă de H ₂ O ₂ formație. Lucrările ulterioare au extins aceste studii la 43 de linii de celule canceroase [ 73]. Din nou, rezultatele au demonstrat rezultate similare cu dozele EC ₅₀ de ascorbat mai mici de 10 mM pentru 34 din cele 43 de linii celulare investigate și cu celule normale insensibile la concentrații de ascorbat care depășesc 20 mM. Mai mult, adăugarea de catalazei la mediu inversat scăderea viabilității celulare în mai multe tipuri de cancer expuse la 10 mM de ascorbat (1 h), susținând ei ipoteza că citotoxicitatea a fost mediată de H ₂ O ₂ . Aceste studii au demonstrat ca doze farmacologice de realizabile ascorbatului prin administrarea parenterală a medicamentului au o toxicitate selectivă asupra celulelor canceroase vs . celule normale.

În primul studiu specific susceptibilității la ascorbat a celulelor cancerului pancreatic, Du și colab . a demonstrat sensibilitatea selectivă a trei linii celulare de cancer pancreatic (MIA PaCa-2, AsPC-1 și BxPC-3) față de o linie celulară epitelială ductală pancreatică imortalizată normală (H6c7) la 1 oră de tratament cu ascorbat de 5 și 10 mM [ 77 ]. Toate liniile celulare de cancer pancreatic au demonstrat scăderea viabilității metabolice a celulelor, precum și scăderea supraviețuirii clonogene atunci când sunt tratate cu ascorbat [ 78 , 79 ]. Acest studiu a demonstrat o creștere dependentă de timp și doză a producției măsurate de H ₂ O ₂ , cu concentrații crescute de ascorbat, ducând la ipoteza că H asociate cu ascorbatul₂ O ₂ indusă de stres oxidativ in interiorul celulelor canceroase, ceea ce duce la moartea celulelor-caspaza independente în concordanță cu autofagie. Într – adevăr, atunci când celulele au fost tratate cu captatori de H ₂ O ₂ , scăderi asociate ascorbat în supraviețuirea clonogenică ar putea fi inversat. S-a sugerat că diferența de sensibilitate observată în celulele canceroase față de celulele normale față de ascorbat ar putea fi explicată prin nivelurile scăzute de enzime antioxidante și nivelurile ridicate de ROS endogen în celulele canceroase [ 16 , 80 – 82 ].

În Studiile Vivo

Studiile inițiale folosind dozarea intraperitoneală a ascorbatului confirmat că numai injectare parenterală poate produce concentrații de ascorbat farmacologici similare cu cele obținute prin perfuzie intravenoasă la oameni [ 73 – 75 ]. Un studiu efectuat la șoareci a arătat că o injecție intraperitoneală în bolus de ascorbat la o doză de 1g kg ^{-1 a} dus la o concentrație plasmatică de 15 mM, în timp ce suplimentarea apei potabile cu aceeași doză a crescut concentrația plasmatică la doar 50 μM [ 75 ], similar la rezultatele studiilor la om care au constatat că concentrațiile farmacologice de ascorbat pot fi atinse numai prin administrare parenterală.

În 2008, grupul Levine a demonstrat [ 73 ] că la șoarecii care poartă xenogrefe cu glioblastom, o singură doză farmacologică de ascorbat a produs concentrații susținute atât de Asc ^{• – cât} și de H ₂ O ₂ în fluidele interstițiale ale tumorii. Dimpotrivă, aceleași concentrații farmacologica ascorbat în sângele total generat putin Asc detectabil ^{• –} și nu H detectabil ₂ O ₂ [ 83 ]. Această lipsă de Asc ^{• –} și H ₂ O ₂ în sânge duce la ipoteza că eritrocitele acționează ca o chiuvetă, reciclând activ Asc ^{• –} și H ₂ O₂ prin căi catabolice H ₂ O ₂ mai eficiente și redundante în raport cu fluidul extracelular [ 84 – 89 ]. De aceea, ascorbat farmacologica poate servi ca un pro-medicament pentru H ₂ O ₂ livrare la mediul extracelular tumorii, fără acumulare în sânge.

Se cunoaște că vasele tumorale au o permeabilitate mult mai mare în comparație cu endoteliul normal, care poate permite acumularea de macromolecule, cum ar fi proteinele în lichidul interstițial [ 90 , 91 ]. Mai mult, fierul, cuprul și alte metale catalitice sunt cunoscute ca se asociază cu proteina deteriorată din fluidul extracelular [ 92 – 94 ]. Prin urmare, s-a propus că activitatea catalitică necesară pentru generarea Asc ^{• –} și H ₂ O ₂ în spațiul extracelular și fluidul interstițial al tumorii poate fi asigurată de o abundență crescută de ioni metalici găsiți acolo [ 76 ]. Această ipoteză ar explica de ce Asc ^{• –}și H ₂ O ₂ au fost găsite în concentrații durabile în fluidele interstițiale ale tumorii după o singură doză de ascorbat farmacologica. Pe baza acestor considerații, H ₂ O ₂ generată prin oxidarea Ascorbat în spațiul extracelular poate acumula la concentrații mai mari de găsit intracelulară, provocând o difuzie netă prin membrana celulară și în final ca rezultat o toxicitate mai mare pentru celulele tumorale [ 16 , 83 ].

Folosind aceste cunoștințe, laboratorul Cullen a început să se concentreze asupra xenogrefelor tumorale pancreatice [ 77]. S-a demonstrat curând că șoarecii care primeau ascorbat farmacologic au avut o creștere semnificativ mai lentă a tumorii în comparație cu animalele martor. Mai mult, a existat o scădere de peste 3 ori a volumului tumoral global la animalele care primesc ascorbat în comparație cu martorii și o analiză log-rank a supraviețuirii a arătat că animalele care primesc ascorbat au crescut semnificativ supraviețuirea. Toți șoarecii care au intrat în studiu au finalizat perioada de tratament, fără ca niciunul dintre animale să fie sacrificat pentru pierderea în greutate continuă sau cașexie, susținând în continuare ipoteza că ascorbatul farmacologic nu este toxic pentru celulele și țesuturile normale, sănătoase. Luate împreună aceste studii au sugerat cu tărie că dozele farmacologice de ascorbat realizabile la om ar putea avea potențial de terapie în cancerul pancreatic.Mergi la:

MECHANISMUL ASCORBAT- INDUSA-CITOTOXICITATE IN PANCREATIC CANCER

După cum sa menționat mai sus, administrarea de ascorbat farmacologica este asociat cu formarea de H ₂ O ₂ în fluidul extracelular care înconjoară o tumoare [ 17 , 59 , 60 , 73 , 76 , 77 , 83 , 95 ]. În prezența ionilor metalici catalitici, ascorbatul funcționează ca un pro-oxidant și induce stresul oxidativ, dar chiar și în absența metalelor, autoxidarea ascorbatului generează cantități semnificative de H ₂ O ₂ atunci când ascorbatul este la concentrații milimolare [ 17 , 59 , 60]. Deoarece Ascorbat oxidează ușor pentru a produce H ₂ O ₂ , ascorbat farmacologica a fost propusă ca un pro-medicament pentru livrarea de H ₂ O ₂ la tumori [ 16 , 73 , 76 , 77 , 83 ]. H ₂ O ₂ generație este dependentă de concentrația de ascorbat și timpul de incubare, și are o relație liniară cu Ascorbat formarea de radicali [ 83 ]. H ₂ O ₂ poate afecta atât ținte extracelulare și intracelulare, deoarece este permeabil prin membranele lipidice [ 96 , 97]. Extracelulară H ₂ O ₂ pot ataca lipidelor membranare care formează hidroperoxizi lipidici și cauzează membrane neetanșe. Intracelular, stresul oxidativ și deteriorarea ADN favorizează moartea celulară, posibil prin autofagie [ 73 , 76 , 77 , 83 ].

Interesant, s-a observat că creșterea nivelului intracelular de ascorbat nu mărește citotoxicitatea. L-Ascorbat 2-fosfatul (A2P) este o formă de ascorbat care este protejată de oxidare prin prezența unui fragment fosfat. Se leagă de suprafața celulei extracelulare, unde gruparea fosfat este apoi hidrolizată de esterazele asociate membranei celulare, rezultând transportul ascorbatului în celulă [ 98 – 100 ]. Adăugarea de A2P la mediul de cultură celulară mărește ascorbatul intracelular la concentrații milimolare [ 101 ], dar adăugarea de A2P la celulele tratate cu ascorbat farmacologic extracelular nu mărește citotoxicitatea în celulele cancerului pancreatic [ 102]]. Într-adevăr, celulele tratate cu A2P nu au prezentat modificări ale supraviețuirii clonogene în comparație cu martorii, în timp ce celulele tratate cu ascorbat au avut scăderi semnificative ale supraviețuirii clonogene. În plus, supraviețuirea clonogenă a fost similară în celulele tratate cu combinația de A2P și ascorbat în comparație cu ascorbat singur, sugerând că creșterile ascorbatului intracelular nu sunt responsabile pentru citotoxicitatea indusă de ascorbat observată atunci când se adaugă ascorbat la mediul extracelular. Aceste date susțin în continuare ipoteza că induse de ascorbat de citotoxicitate se datorează formării H extracelular ₂ O ₂ , care apoi difuzează în celulă și cauzează citotoxicitatea față de oxidarea Ascorbat intracelular.

Dovezi suplimentare de sprijin importanța H ₂ O ₂ de producție în citotoxicitate selectivă celulei canceroase este oferit de experimente care au investigat neutralizarea H ₂ O ₂ de catalază exogenă și endogenă. Klingelhoeffer și colab. a demonstrat o sensibilitate diferențială a ascorbatului și H ₂ O ₂ prin pretratament cu extracelular catalaza exogene, care a fost , de asemenea , corelat cu producerea catalazei intracelular endogen în numeroase linii de celule canceroase [ 103]. Sensibilitatea a trei linii celulare de cancer pancreatic la ascorbat farmacologic a fost inversată atât prin pretratarea celulelor cu catalază exogenă (extracelulară), cât și prin supraexprimarea catalazei intracelulare prin transfectarea celulelor utilizând adenovirus care conține ADNc catalazic [ 77 ]. În plus, toxicitatea ascorbatului a fost sporită in celulele carcinomului ascitei Ehrlich in vitro prin tratamentul cu inhibitorul catalazei aminotriazol [ 104 ]. Luate impreuna, aceste studii sugerează că moartea celulelor canceroase farmacologici extracelular Ascorbat mediaza de H ₂ O ₂ Formarea [ 53 ].

Rolul ionilor metalici catalitici în formarea de H ₂ O ₂ prin Ascorbat farmacologica nu poate fi subestimată. În prezența fierului, ascorbatul se oxidează rapid deoarece reduce Fe ³⁺ la Fe ²⁺ , care este apoi liber să reacționeze cu oxigenul, producând radical superoxid (Fe ²⁺ + O ₂ ➔ Fe ³⁺ + O ^{• –} ). Radicalul superoxid apoi se dismutează în peroxid de hidrogen (O ₂ ^{• –} + O ₂ ^{• –} + 2H ⁺ ➔ H ₂ O ₂ + O ₂), care la rândul său reacționează cu fierul feros prin reacția Fenton producând radical hidroxil (Fe ²⁺ + H ₂ O ₂ ➔ Fe ³⁺ + HO ^• ). Prezența ascorbatului poate permite reciclarea Fe ³⁺ la Fe ²⁺ , care la rândul său va cataliza formarea de oxidanți foarte reactivi din H ₂ O ₂ [ 16 ].

Cantitatea și disponibilitatea ionilor metalici catalitici pot juca, de asemenea, un rol semnificativ în toxicitatea indusă de ascorbat. În mod normal, fierul nu este liber în soluție, ci este sechestrat de proteine ​​care leagă fierul, cum ar fi transferrina și feritina [ 105 , 106]. Transferrina este proteina principală de transport a fierului, mutând fierul absorbit în dietă de la enterocite la suprafața celulei unde se leagă de receptorul transferinei, promovând endocitoza și internalizarea proteinei. Odată intracelular, fierul este eliberat din transferină unde este legat de feritină, proteina de stocare a fierului. În stări patologice, cum ar fi talasemia și hemocromatoza, fierul liber se găsește în plasmă și în lichidul extracelular. Bolile inflamatorii cronice sunt, de asemenea, asociate cu stres oxidativ crescut și niveluri de ioni metalici catalitici în țesuturi. De exemplu, depunerea crescută a proteinelor de fier a fost demonstrată în membranele sinoviale la pacienții cu poliartrită reumatoidă [ 107 , 108]. În plus, sa constatat că pacienții septici au niveluri crescute de fier catalitic [ 109 ]. În aceste situații, administrarea de ascorbat fără chelator de fier ar putea duce la deteriorarea extinsă a țesutului oxidativ, similar cu ceea ce se observă în leziunile cu ischemie / reperfuzie [ 17 , 110 , 111 ]. Niveluri serice crescute de feritină apar și în diferite afecțiuni maligne [ 112 – 114 ]. Vasele tumorale au o permeabilitate crescută în comparație cu endoteliul normal, permițând acumularea de macromolecule precum proteina în lichidul interstițial [ 90 , 91]. După cum sa discutat mai sus, prezența proteinelor extracelulare care conțin metal este considerată esențială pentru efectele pro-oxidante ale ascorbatului [ 59 , 83 ]. Având în vedere creșterea feritinei în cancer și potențialul de acumulare extracelulară a acesteia, feritina saturată cu fier poate fi sursa de fier catalitic necesară citotoxicității selective induse de ascorbat observată în cancerele pancreatice și în alte tipuri de cancer [ 16 ]. Într-adevăr, colorarea feritinei a fost detectată în stroma din jurul celulelor neoplazice ale țesutului cancerului de sân [ 115 ], iar nivelurile serice de feritină s-au dovedit a fi corelate cu stadiul și volumul tumorii în cancerul de col uterin [ 116].]. Mai mult, fierul poate fi eliberat din feritinei prin reductori biologice, incluzând ascorbatul [ 67 ] și a crescut feritina poate furniza o sursă continuă de fier catalitic necesară pentru H farmacologica mediată de Ascorbat ₂ O ₂ producție și citotoxicitatea.

Toxicitatea diferențială a ascorbatului farmacologic între celulele canceroase și celulele normale se poate datora unei combinații de niveluri scăzute de enzime antioxidante și niveluri ridicate de ROS endogen în celulele canceroase [ 16 , 80 – 82 ]. În plus, eritrocitele pot acționa ca o chiuvetă pentru Asc ^{• –} și în special H ₂ O ₂ datorită căilor lor catabolice reduse de H ₂ O _{2 în} raport cu fluidul extracelular, prevenind acumularea de peroxid în sânge și livrarea către țesuturile sănătoase, asigurând în același timp H ₂ O ₂livrarea în mediul extracelular. Cu toate acestea, toxicitatea selectivă a ascorbatului trebuie încă clarificată și în acest moment motivele reale ale selectivității nu sunt clare.Mergi la:

ÎMBUNĂTĂȚIREA CITOTOXICITĂȚII INDUSE DE ASCORBAT ÎN CANCERUL PANCREATIC

Se știe că metalele catalitice cresc rata de formare a H ₂ O ₂ indusă de ascorbat și, potențial, citotoxicitatea mediată de stresul oxidativ. Mimetice superoxid dismutază (SOD) pe bază de porfirină conțin un metal activ catalitic redox (Mn, Fe sau Cu) coordonat într-un inel de porfirină stabil. În prezența unui agent reducător cum ar fi ascorbat, porfirinele mangan funcționează ca reductaze superoxid , mai degrabă decât dismutases, cu Mn (III) redus la Mn (II) de ascorbat, permițând Mn (II) pentru a reacționa cu O ₂ formând superoxid, care poate apoi formați H ₂ O ₂ [ 16 ]. Mai multe studii au demonstrat o oxidare crescută a ascorbatului folosind porfirine de mangan in vitro, Cu uciderea sinergica a liniilor de celule de cancer pancreatic vs . ascorbat farmacologic singur [ 117 , 118 ]. În plus, porfirinele de mangan au fost deja testate singure in vivo și au o toxicitate minimă chiar și la doze crescute [ 119 ]. Astfel, porfirinele ar putea fi utilizate ca adjuvanți pentru a spori eficacitatea ascorbatului farmacologic în tratamentul cancerului pancreatic.

De asemenea, s-a demonstrat că stresul oxidativ crește nivelurile de fier catalitic în țesuturi, împreună cu radiațiile ionizante și unele medicamente chimioterapeutice [ 120 – 122 ]. Astfel, terapiile combinate, cum ar fi chimioterapia plus ascorbat farmacologic, și radioterapia plus ascorbat farmacologic pot acționa sinergic pentru a potența citotoxicitatea indusă de ascorbat. Pentru a testa sinergismul dintre chimioterapie și ascorbat, Espey și colegii săi au demonstrat că ascorbatul farmacologic în combinație cu gemcitabina, standardul de îngrijire chimioterapeutic în cancerul pancreatic, a îmbunătățit semnificativ citotoxicitatea gemcitabinei [ 123].]. Mai mult, odată cu creșterea raportului ascorbat cu gemcitabină, citotoxicitatea a crescut proporțional, sugerând că atunci când este utilizată în combinație, ar putea fi utilizată o doză mai mică de gemcitabină pentru a obține aceeași activitate antitumorală [ 53 ]. În cele din urmă, tratamentul xenogrefelor de cancer pancreatic cu combinația ascorbat + gemcitabină in vivo a dus la inhibarea semnificativă a creșterii tumorii față de ascorbat sau gemcitabină singură. Astfel, ascorbatul farmacologic se sinergizează cu gemcitabina pentru a îmbunătăți eficacitatea terapeutică.

Așa cum sa discutat anterior, citotoxicitatea ascorbatului farmacologica este direct legată de producerea H ₂ O ₂ în spațiul extracelular, iar fluxul său în celulele canceroase, care rezulta in stres oxidativ, deteriorarea ADN – ului, si in cele din urma moartea celulelor. Într-un studiu recent, Olney și colab. a propus că inhibarea îndepărtării hidroperoxidului intracelular în timpul administrării de ascorbat farmacologic ar crește citotoxicitatea observată în celulele cancerului pancreatic [ 102 ]. Celulele canceroase pancreatice umane au fost tratate doar cu ascorbatul sau în combinație cu inhibitori ai intracelulare H ₂ O ₂ îndepărtare, inclusiv glutation reductaza bisulfura inhibitor de 1,3 bis(2-cloretil) -1-nitrozuree (BCNU), siARN vizat de glutation disulfură reductază (siGR) și un inhibitor al metabolismului glucozei, 2-deoxi-D-glucoză (2DG). De asemenea, endogen catalază (îndepărtarea H ₂ O ₂ prin reducerea apei) activitatea a fost inhibată folosind aminotriazol , astfel încât schimbările induse de ascorbat în intracelulare H ₂ O ₂ poate fi determinată (Fig. 2).Fig. 2

Schema enzimei antioxidante. GSH = glutation; GSSG = disulfură de glutation; GR = glutation disulfură reductază; G-6-PD = glucoză-6-fosfat dehidrogenază; ᵞGCS = gamma-glutamilcisteină sintetază; GPx = glutation peroxidază; GS = glutation sintetaza. Inhibitorii căii sunt: ​​3-AT = 3-amino-1,2,4-triazol; BCNU = 1,3 bis (2-cloretil) -1-nitrozuree; BSO = butionină sulfoximină; 2DG = 2-deoxi-D-glucoză.

BCNU este un agent chimioterapeutic utilizat clinic, care provoacă alchilarea ADN-ului, dar este, de asemenea, cunoscut pentru a inhiba glutation disulfura reductaza (GR). Cu GR inhibat, celulele au o capacitate redusă de a elimina H ₂ O ₂ prin intermediul sistemului de glutation peroxidaza. 2DG este un analog al glucozei și un inhibitor competitiv pentru absorbția prin intermediul transportorilor de glucoză. Se consideră că competiția dintre 2DG și glucoză provoacă inhibarea metabolismului glucozei, creând astfel o stare de privare de glucoză indusă chimic, rezultând inhibarea detoxifierii hidroperoxidului [ 79 ]. De asemenea, tranta nivelelor endogene de proteină GR folosind ARNsi ar putea împiedica , de asemenea , H ₂ O ₂ prin intermediul glutation peroxidazei sistemului.

Când inhibitorii de îndepărtare peroxid au fost adăugate la ascorbatul farmacologică, ambele citotoxicitatea indusă de ascorbat și H intracelular ₂ O ₂ concentrații au fost crescute. Combinația dintre BCNU și ascorbat a scăzut dramatic supraviețuirea clonogenă, în timp ce inhibarea genetică a nivelurilor GR cu> 50% a scăzut, de asemenea, supraviețuirea clonogenă. În cele din urmă, utilizând analogul glucozei 2DG, experimentele au demonstrat că tratamentul combinat cu 2DG și ascorbat a sporit citotoxicitatea cu scăderea supraviețuirii clonogene și a viabilității celulare în liniile celulare ale cancerului pancreatic [ 102 ]. Inhibiția activității endogena catalazei cu aminotriazol a crescut semnificativ H intracelular ₂ O ₂concentrații folosind toate cele trei metodologii de inhibare a îndepărtării hidroperoxidului discutate mai sus. Împreună , aceste date demonstrează că inhibitorii de H ₂ O ₂ de îndepărtare a spori ambele induse de ascorbat intracelulare concentrațiile la starea de echilibru H ₂ O ₂ și citotoxicitatea. Astfel, tratamentele constând dintr – o combinație de ascorbat și inhibitori ai îndepărtarea H ₂ O ₂ poate fi potential un tratament eficient pentru adenocarcinom pancreatic.Mergi la:

STUDII CLINICE FAZA I ASCORBAT FARMACOLOGIC

Teoretic, ascorbatul farmacologic ar trebui să fie sigur la pacienți. Cu toate acestea, având în vedere că ascorbatului acționează ca un pro-medicament pentru livrarea de H ₂ O ₂ , există riscul ca , la concentrații mari, poate induce potențial hemoliza intravasculara la pacientii cu glucoza-6-fosfat dehidrogenază (G6PD) , care nu se poate regenerați eficient glutationul (Fig. 1) [ 124 – 126 ]. În plus, la pacienții cu insuficiență renală preexistentă sau nefrolitiază, există riscul formării cristalelor de oxalat de calciu în spațiul urinar, deoarece acidul oxalic este unul dintre produsele finale ale oxidării ascorbatului [ 127 ]. Mai mult, datorită oxidării rapide a ascorbatului în H ₂ O _{2 de} către metalele catalitice, administrarea de ascorbat farmacologic la persoanele cu supraîncărcare de fier (hemocromatoză, talasemie și alte afecțiuni care necesită transfuzii multiple) este probabil contraindicată [ 71 , 128]. În studiile timpurii ale lui Cameron și Campbell, au existat și cazuri rare de hemoragii tumorale masive raportate după administrarea de doze mari de ascorbat la pacienții cu cancer avansat [ 64 , 129 ]. În acest moment, au fost efectuate mai multe studii clinice de fază I cu ascorbat intravenos la pacienții cu cancer avansat [ 74 , 130 – 133 ]. Accentul principal al acestor studii inițiale a fost farmacocinetica, dozarea, concentrațiile plasmatice ascorbate rezultate și siguranța. În plus, unele studii au examinat și consecințele clinice ale terapiei cu ascorbat farmacologic.

În 2004, Riordan și colab. au publicat rapoarte de caz ale pacienților cu carcinom cu celule renale, cancer de sân, cancer pancreatic și limfom în care s-a administrat ascorbat IV în doze de 10 până la 100 de grame / zi, de până la trei ori pe săptămână, cu o bunăstare îmbunătățită a pacienților și în unele cazurile au redus dimensiunea tumorii, cu toxicitate minimă [ 134 ]. Pe baza acestor rapoarte, Riordan și colegii săi au efectuat un studiu clinic de fază I în anul următor, în care 24 de pacienți cu stadiu final de cancer terminal au primit perfuzii continue de ascorbat la doze de 150 până la 710 mg / kg / zi timp de până la opt săptămâni [ 131].]. În timpul terapiei, concentrațiile serice de ascorbat au variat între 0,28 și 3,8 mM. Cele mai frecvent raportate evenimente adverse în timpul studiului au fost minore și au inclus greață, gură uscată, piele uscată și edem minor. Evenimentele adverse de gradul 3 au fost minore și puține, demonstrând că ascorbatul farmacologic a fost bine tolerat cu precauție la pacienții cu antecedente de nefrolitiază.

Ulterior, Hoffer și colegii săi au efectuat un studiu farmacocinetic de creștere a dozei de fază I a ascorbatului intravenos la pacienții cu afecțiuni maligne avansate cu obiectivul principal de a determina o doză recomandată pentru studiile de fază II și obiectivele secundare de determinare a efectelor adverse, a efectelor antitumorale, și calitatea vieții pacientului în timpul tratamentului [ 74 ]. Ascorbatul a fost administrat de trei ori pe săptămână la doze fixe de 0,4, 0,6, 0,9 și 1,5 g / kg. În timpul terapiei, concentrațiile serice de ascorbat au variat între 2,4 și 26 mM și, la cea mai mare doză (1,5 g / kg), studiile farmacocinetice au determinat că concentrațiile plasmatice de ascorbat care depășesc 10 mM au fost realizabile timp de aproximativ 4,5 ore; niveluri despre care se știe că induc citotoxicitate într-o varietate de celule canceroase [ 73 ,76 , 77]. Efectele adverse raportate au fost ușoare și au fost în concordanță cu efectele secundare așteptate de la perfuzia rapidă a oricărei soluții de osmolaritate ridicată. Simptomele au putut fi prevenite prin încurajarea pacienților să bea lichide înainte și în timpul perfuziei. Nu au fost observate anomalii biochimice sau hematologice neobișnuite în timpul studiului, iar pacienții a căror doză de ascorbat a fost ≥ 0,6 g / kg și-au menținut calitatea fizică a vieții pe tot parcursul studiului, în timp ce cei cu cea mai mică doză nu. Niciunul dintre pacienți nu s-a dovedit a avea răspunsuri tumorale obiective la tratament și toți pacienții au prezentat în cele din urmă progresia bolii. Autorii au recomandat 1,5 g / kg ca doză inițială pentru viitoarele studii de fază II și au concluzionat că ascorbatul ar putea fi necesar să fie combinat cu citotoxice sau alte molecule active redox pentru a fi un tratament eficient [74 ].

Ascorbatul farmacologic poate afecta și calitatea vieții la pacienții cu cancer [ 133 ]. La 60 pacienți cu diferite cancere maligne nou diagnosticate , care au primit Ascorbat intravenos adjuvant, calitatea vieții a fost evaluată înainte de începerea tratamentului și apoi la 2 și 4 săptămâni de tratament [ 135 de – 137 ]. În acest studiu, pacienții au primit ascorbat farmacologic în perfuzii bisăptămânale, cu concentrații țintă de ascorbat din sânge de 350-400 mg / dl imediat după perfuzie [ 138]. Studiul nu a abordat nivelurile maxime de ascorbat plasmatic sau progresia clinică a bolii. Interesant, scorurile QOL s-au îmbunătățit semnificativ atât la 2 săptămâni (p <0,05), cât și la 4 săptămâni (p <0,01) de tratament, comparativ cu scorurile inițiale. Pacienții au prezentat, de asemenea, creșteri semnificative ale funcționării fizice, emoționale, cognitive și sociale după 4 săptămâni de terapie cu ascorbat IV. În plus, pacienții au prezentat o ușurare semnificativă a scorurilor de oboseală, durere, insomnie, constipație și dificultăți . Aproape jumătate dintre pacienți la două săptămâni și 60% dintre pacienții lor la patru săptămâni au avut o calitate a vieții minim sau mult îmbunătățită. La finalul studiului lor, autorii au propus că ascorbatul farmacologic poate îmbunătăți în siguranță calitatea vieții pacienților cu cancer și au sugerat utilizarea acestuia în continuare ca terapie de îngrijire paliativă,concentrându-se pe îmbunătățirea calității vieții și, în special, pe ameliorarea oboselii.

Recent, Stephenson și colab. , a finalizat un alt studiu de fază I pentru a evalua siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica dozei mari de ascorbat farmacologic ca monoterapie la pacienții cu cancer avansat care au fost refractari la terapia standard [ 132].]. Dacă răspunsul anticancer relativ scăzut observat în studiile anterioare de fază I cu ascorbat s-a datorat concentrațiilor inadecvate de ascorbat realizate în compartimentul sistemic sau eșecului atingerii duratei adecvate a concentrației crescute necesare citotoxicității, atunci niveluri mai mari din sânge, timpi de expunere mai lungi, iar intensitatea dozei mai mare ar trebui să crească atât toxicitatea, cât și eficacitatea antitumorală. În studiu, cinci cohorte din trei pacienți au primit ascorbat intravenos timp de 4 zile consecutive pe săptămână, timp de 4 săptămâni. Ascorbatul a fost administrat la 1 g / min , pornind de la o doză totală de 30 g / m ² in prima cohorta cu cohortele ulterioare , având doza a crescut cu 20 g / m ²până când s-a găsit o doză maximă tolerată. A fost monitorizată toxicitatea care limitează doza (DLT), definită ca orice eveniment advers reversibil ≥ gradul 3. Dacă s-a observat o DLT la ≥ 2 pacienți, atunci doza maximă tolerată (MTD) ar fi definită ca doza chiar sub doza la care a fost observată DLT. Datele au fost obtinute pentru cohortele tratate cu 30, 50, 70, 90 și 110 g / m ² .

Farmacocinetica a arătat că ascorbatul a fost eliminat prin cinetica simplă de prim ordin și nu s-a acumulat la niciun nivel semnificativ în timpul administrărilor zilnice consecutive. Valorile timpului de înjumătățire și ale ratei de eliminare ale ascorbatului au fost similare pentru toți pacienții din toate cohortele. Concentrația plasmatică maximă a crescut proporțional cu creșterea dozelor de ascorbat , înainte de maxing la 70 g / m ². Fiecare dintre cele trei doze mai mari a menținut nivelurile de ascorbat plasmatic între 10-20 mM timp de 5-6 ore. Chiar și la dozele mai mari, ascorbatul intravenos a fost bine tolerat, din nou, cele mai frecvente efecte secundare fiind cefaleea și greața. Niciunul dintre pacienți nu a prezentat un răspuns obiectiv al tumorii, cu 3 pacienți cu boală stabilă, iar restul cu progresie tumorală. Colectiv, studiile discutate mai sus au demonstrat că ascorbatul farmacologic este sigur și bine tolerat. Se consideră că efectele secundare relativ ușoare legate de administrarea sa se datorează osmolalității sale ridicate și includ greață, vărsături, cefalee, gură uscată, înroșire, diaree și edem minor [ 74 , 130 – 132]. Aceste simptome au putut fi prevenite pe scară largă, încurajând pacienții să bea lichide înainte și în timpul perfuziei [ 74 ]. În plus, ascorbatul farmacologic poate îmbunătăți calitatea vieții și ameliora anumite simptome legate de sarcina cancerului, inclusiv oboseala [ 133 ]. Singurul efect secundar direct atribuibil ascorbatului farmacologic pare a fi riscul formării ulterioare a calculilor renali la pacienții cu antecedente de calculi [ 131 ]. Este important să se atingă concentrații plasmatice de ascorbat de până la 49 mM, iar nivelurile de 10-20 mM sunt durabile timp de 5-6 ore.Mergi la:

ÎNCERCĂRI CLINICE DE ASCORBAT FARMACOLOGIC ÎN TRATAMENTUL CANCERULUI PANCREATIC

În 2012, Monti și colab. a publicat rezultatele unui studiu clinic de fază I destinat în mod special examinării siguranței și eficacității ascorbatului intravenos în tratamentul pacienților cu adenocarcinom ductal pancreatic în stadiul IV [ 130]]. Paisprezece pacienți au fost înrolați pentru a primi ascorbat intravenos de 50, 75 sau 100 de grame de trei ori pe săptămână timp de 8 săptămâni, combinat cu chimioterapia standard de îngrijire gemcitabină și erlotinib. Scopul principal al studiului a fost evaluarea siguranței cu un obiectiv secundar de evaluare a răspunsului la tratament. Din 14 pacienți care s-au înscris în studiu, 9 pacienți au finalizat tratamentul. Doi subiecți au ales să întrerupă studiul, deoarece era prea dificil pentru ei să intre în spital pentru tratamente, iar trei subiecți au murit din cauza progresiei rapide a bolii înainte de a termina terapia. Evenimentele adverse, inclusiv greața și amețeala ușoară și evenimentele adverse grave au fost atribuite chimioterapiei sau progresiei bolii. La pacienții cărora li s-au administrat 100 de grame de ascorbat, au fost raportate niveluri plasmatice maxime cuprinse între 25 și 32 mM.La sfârșitul studiului, 8 din 9 pacienți care au finalizat 8 săptămâni de tratamente au avut o reducere a dimensiunii tumorii lor primare, iar tumora unui pacient a fost stabilă ca dimensiune. După criteriile RECIST, 7 pacienți au avut boală stabilă și 2 pacienți au avut boală progresivă [139 ]. Timpul de supraviețuire fără progresie a fost similar cu datele raportate anterior de la pacienții tratați numai cu gemcitabină / erlotinib. Cel mai important, acest studiu a demonstrat că nu a existat o toxicitate crescută atunci când s-a adăugat ascorbat farmacologic la tratamentele cu gemcitabină și erlotinib la pacienții cu cancer pancreatic metastatic.

Mai recent, în 2013, grupul Universității din Iowa a finalizat un studiu clinic de fază I care examinează toxicitatea și eficacitatea ascorbatului farmacologic combinat cu gemcitabină la pacienții cu adenocarcinom pancreatic în stadiul IV [ 140 ]. Au fost înscriși paisprezece subiecți pentru a primi 15-125 g de ascorbat per perfuzie, de două ori pe săptămână timp de 4 săptămâni cicluri. Doza de ascorbat a crescut în fiecare săptămână și a fost adaptată fiecărui pacient pentru a obține concentrații plasmatice de ascorbat de ≥ 20 mM. În plus, fiecare pacient a primit gemcitabină o dată pe săptămână timp de 3 săptămâni, urmată de o săptămână de odihnă. Ciclurile de tratament cu ascorbat au continuat până când un pacient a prezentat o doză ≥ gradul 3 care limitează toxicitatea sau până la progresia bolii, așa cum este definit de criteriile RECIST [ 139]]. Nouă subiecți au finalizat cel puțin două cicluri de tratament. În timpul studiului nu au apărut toxicități care limitează doza sau efecte adverse grave atribuite ascorbatului intravenos. Cele mai frecvente reacții adverse raportate au fost greață, diaree și gură uscată. Din punct de vedere farmacologic, nivelurile de ascorbat plasmatic au variat între 20 și 25 mM în prima oră post-perfuzie, iar nivelurile medii minime au rămas semnificativ crescute comparativ cu nivelurile inițiale la toți subiecții. Asc ^{• – a} fost măsurat în probe de sânge pre și post perfuzie și a fost detectabil numai în timpul nivelurilor farmacologice de ascorbat, în concordanță cu o rată mult crescută de oxidare a ascorbatului [ 141 ]. In plus, F ₂ nivele -isoprostane, un marker al stresului oxidativ sistemic [ 142], a scăzut după perfuziile cu ascorbat, sugerând că ascorbatul nu induce stres oxidativ sistemic, ci poate acționa ca un antioxidant sistemic, acționând simultan ca un pro-oxidant al tumorii. Două treimi dintre pacienți și-au îmbunătățit starea generală de performanță, în timp ce timpul mediu până la progresia bolii a fost de 26 ± 7 săptămâni. Începând din august 2014, supraviețuirea globală medie a fost de 15 ± 2 luni, o îmbunătățire semnificativă în comparație cu studiile de gemcitabină singură pentru cancer pancreatic avansat (supraviețuirea medie fără progresie și supraviețuirea globală medie de 9 săptămâni și respectiv 6 luni) (Fig. 3) [ 13 ]. Acest studiu a demonstrat din nou că utilizarea ascorbatului farmacologic în combinație cu gemcitabina este sigură și bine tolerată. Combinate, aceste studii oferă o justificare puternică pentru stabilirea unui studiu clinic de fază II suficient de puternic pentru a determina eficacitatea ascorbatului farmacologic combinat cu gemcitabina.Fig. 3

Supraviețuire totală și fără progresie a bolii. Acest studiu de fază I a fost conceput pentru a determina efectul escaladării dozelor de ascorbat atunci când este combinat cu gemcitabină la pacienții cu cancer pancreatic în stadiul IV. Studiul a utilizat un regim Burris modificat, administrând gemcitabină timp de 3 săptămâni pentru fiecare ciclu de terapie împreună cu ascorbat administrat de două ori pe săptămână pentru fiecare săptămână. Supraviețuirea mediană istorică numai pentru pacienții tratați cu gemcitabină este de 5,65 luni. Supraviețuirea medie în studiul nostru este în prezent de 15 luni!!!!!!!!!!

ASCORBAT FARMACOLOGIC CA ADJUVANT LA RADIOTERAPIE

Pentru majoritatea pacienților cu cancer pancreatic, chimioterapia adjuvantă și radioterapia rămân singura opțiune de tratament cu scopul de a palia simptomele și de a îmbunătăți calitatea vieții [ 12 ]. S-a demonstrat că radiațiile cresc nivelurile de fier catalitic în țesuturi, ceea ce crește rata de formare a peroxidului și citotoxicitatea indusă de ascorbat [ 17 , 121 ]. Sensibilitatea celulelor glioblastomului multiform la radiații a fost sporită prin expunerea la ascorbat farmacologic [ 143 ]. S-a demonstrat că tratamentul combinat crește numărul de rupturi de ADN dublu catenar față de cel produs numai de radiații. Rezultate similare au fost demonstrate în linia celulară de leucemie umană, HL60 [ 144]. Prin urmare, este de interes investigarea dacă ascorbatul farmacologic poate acționa ca sinergic cu radioterapia pentru a crește moartea celulelor cancerului pancreatic induse de radiații.Mergi la:

CONCLUZII

Au trecut peste cincizeci de ani de când ascorbatul a fost descris ca o terapie potențială pentru cancer. Ascorbatul parenteral a demonstrat pentru prima dată beneficii clinice în tratamentul cancerului în studiile timpurii ale Cameron, Pauling și Campbell în anii 1970. Studii clinice randomizate, dublu-orb la Clinica Mayo, utilizând ascorbat administrat oral; niciun studiu nu a arătat vreun beneficiu, iar ascorbatul a fost respins ca un potențial agent chimioterapeutic în tratamentul cancerului de către comunitățile de cercetare și medicale. Până recent, studiile au arătat că ascorbatul oral și intravenos au proprietăți farmacocinetice deosebit de diferite și că biodisponibilitatea ascorbatului administrat oral este mult mai mică decât atunci când este administrat intravenos. Datele clinice arată că atunci când ascorbatul este administrat oral,concentrațiile plasmatice în repaus alimentar sunt strict controlate la <100 μmol / L. Cu toate acestea, știm acum că dozele intravenoase de ~ 80 g / m² sunt capabili să atingă concentrații plasmatice de până la 49 mmol. Astfel, a reaprins interesul asupra potențialului clinic al ascorbatului farmacologic în tratamentul cancerului. Interesant, la concentrații farmacologici și în prezența ionilor metalici catalitic, funcțiile ascorbat ca pro-oxidant și poate induce stresul oxidativ prin generarea H extracelular ₂ O ₂ .

Citotoxicitatea selectivă a ascorbatului farmacologic către celulele tumorale a fost confirmată în mai multe linii de celule canceroase, atât în modele in vitro, cât și in vivo , în mai multe laboratoare. Mai multe studii de fază I au demonstrat că ascorbatul farmacologic este sigur și bine tolerat, cu efecte secundare ușoare și posibilă îmbunătățire a calității vieții în timpul tratamentului. Două studii clinice recente de fază I care investighează siguranța și eficacitatea ascorbatului farmacologic în asociere cu chimioterapia cu gemcitabină în tratamentul adenocarcinomului pancreatic în stadiul IV au demonstrat siguranța fără toxicitate crescută, cu o eficacitate promițătoare și posibilă

Mulțumiri

Susținut de subvențiile NIH U01166800, R01 CA169046, P30 CA086862, P42 ES013661, CA111365 și T32 CA148062, Serviciul de cercetare medicală și Departamentul pentru probleme veterane 1I01BX001318-01A2.Mergi la:

Note de subsol

CONFLICT DE INTERES

Autorii confirmă faptul că conținutul acestui articol nu are niciun conflict de interese.Mergi la:

Referințe

1. Jemal A, Siegel R, Ward E, Hao Y, Xu J, Thun MJ. Statistici despre cancer, CA: un jurnal de cancer pentru clinicieni. 2009; 59 : 225–249. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Howlader NNA, Krapacho M, Garshell J, Neyman N, Altekruse SF, Kosary CL, Yu M, Ruhl J, Tatalovich Z, Cho H, Mariotto A, Lewis DR, Chen HS, Feuer EJ, Cronin KA. În: Howlader NNA, Krapacho M, Garshell J, Neyman N, Altekruse SF, Kosary CL, Yu M, Ruhl J, Tatalovich Z, Cho H, Mariotto A, Lewis DR, Chen HS, Feuer EJ, Cronin KA, editori. SEER Cancer Statistics Review; Pe baza transmiterii datelor SEER din noiembrie 2012, postate pe site-ul web SEER; Aprilie 2013; Bethesda, MD: Institutul Național al Cancerului; Aprilie 2013. [ Google Scholar ]3. Bramhall SR, Allum WH, Jones AG, Allwood A, Cummins C, Neoptolemos JP. Tratamentul și supraviețuirea la 13.560 de pacienți cu cancer pancreatic și incidența bolii, în West Midlands: un studiu epidemiologic. Brit J Surg. 1995; 82 : 111-115. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Yeo CJ, Cameron JL. Cancer pancreatic. Curr Probl Surg. 1999; 36 : 59–152. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Buletinul Winstead E. NCI Cancer. 21. Vol. 6. Institutul Național al Cancerului; Bethesda, MD: noiembrie 1999. Raportul privind cancerul pancreatic îndeamnă la modificări în studiile clinice. [ Google Scholar ]6. Porta M, Fabregat X, Malats N, Guarner L, Carrato A, de Miguel A, Ruiz L, Jariod M, Costafreda S, Coll S, Alguacil J, Corominas JM, Solà R, Salas A, Real FX. Cancerul pancreatic exocrin: simptome la prezentare și relația lor cu locul tumorii și stadiul. Clin Translat Oncol: Off Public Federat Span Oncol Soc Nat Canc Inst Mex. 2005; 7 : 189–197. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Bakkevold KE, Kambestad B. Supraviețuirea pe termen lung după tratamentul radical și paliativ al pacienților cu carcinom al pancreasului și papilei Vater – factorii de prognostic care influențează rezultatele pe termen lung. Un studiu prospectiv multicentric. Eur J Surgic Oncol: J Eur Soc Surgic Oncol Brit Assoc Surgic Oncol. 1993; 19 : 147–161. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Geer RJ, Brennan MF. Indicatori prognostici pentru supraviețuire după rezecția adenocarcinomului pancreatic. Sunt J Surg. 1993; 165 : 68-72. discuție –3. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Trede M, Schwall G, Saeger HD. Supraviețuirea după pancreatoduodenectomie. 118 rezecții consecutive fără o mortalitate operativă. Analele Surg. 1990; 211 : 447-458. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Yeo CJ, Cameron JL, Lillemoe KD, Sitzmann JV, Hruban RH, Goodman SN, Dooley WC, Coleman J, Pitt HA. Pancreaticoduodenectomie pentru cancerul capului pancreasului. 201 pacienți. Analele Surg. 1995; 221 : 721-731. discuția 31-3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Ghaneh P, Costello E, Neoptolemos JP. Biologia și gestionarea cancerului pancreatic. Intestin. 2007; 56 : 1134–1152. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Di Marco M, Di Cicilia R, Macchini M, Nobili E, Vecchiarelli S, Brandi G, Biasco G. Cancer pancreatic metastatic: gemcitabina este în continuare cel mai bun tratament standard? (Recenzie) Oncol Reports. 2010; 23 : 1183–1192. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Burris HA, 3rd, Moore MJ, Andersen J, Green MR, Rothenberg ML, Modiano MR, Cripps MC, Portenoy RK, Storniolo AM, Tarassoff P, Nelson R, Dorr FA, Stephens CD, Von Hoff DD. Îmbunătățiri în supraviețuire și beneficii clinice cu gemcitabina ca terapie de primă linie pentru pacienții cu cancer pancreatic avansat: un studiu randomizat. J Clinic Oncol: Off J Am Soc Clinic Oncol. 1997; 15 : 2403–2413. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Conroy T, Desseigne F, Ychou M, Bouche O, Guimbaud R, Becouarn Y, Adenis A, Raoul JL, Gourgou-Bourgade S, de la Fouchardière C, Bennouna J, Bachet JB, Khemissa-Akouz F, Péré-Vergé D, Delbaldo C, Assenat E, Chauffert B, Michel P, Montoto-Grillot C, Ducreux M, Groupe Tumeurs Digestives of Unicancer. PRODIGE Intergrup FOLFIRINOX versus gemcitabină pentru cancerul pancreatic metastatic. Noul Eng J Med. 2011; 364 : 1817–1825. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Ghaneh P, Neoptolemos J. Chimioterapie adjuvantă – standard după rezecție pentru cancerul pancreatic. Sunt J Surg. 2007; 194 : S131 – S7. [ Google Scholar ]16. Du J, Cullen JJ, Buettner GR. Acid ascorbic: chimie, biologie și tratamentul cancerului. Biochim Biophys Acta. 2012; 1826 : 443-457. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Buettner GR, Jurkiewicz BA. Metale catalitice, ascorbat și radicali liberi: combinații de evitat. Radiat Res. 1996; 145 : 532-541. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Williams NH, Yandell JK. Reacțiile de transfer de electroni ale sferei externe ale anionilor ascorbați. Aust J Chem. 1982; 35 : 1133–1144. [ Google Scholar ]19. Levine M, Wang Y, Padayatty SJ, Morrow J. O nouă dietă recomandată de vitamina C pentru femeile tinere sănătoase. Continuă Nat Acad Sci SUA. 2001; 98 : 9842–9846. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Lloyd JV, Davis PS, Emery H, Lander H. Nivelurile de acid ascorbic trombocit la subiecții normali și la boli. J Clin Pathol. 1972; 25 : 478–483. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Evans RM, Currie L, Campbell A. Distribuția acidului ascorbic între diferite componente celulare ale sângelui, la indivizi normali, și relația sa cu concentrația plasmatică. Brit J Nutrit. 1982; 47 : 473–482. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Li H, Tu H, Wang Y, Levine M. Vitamina C la celulele roșii din șoarece și la om: un test HPLC. Biochem analitic. 2012; 426 : 109-117. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. Lane DJ, Lawen A. Ascorbat și transport de electroni cu membrană plasmatică – enzime vs eflux. Free Radical Biol Med. 2009; 47 : 485–495. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. Wilson JX. Apărarea antioxidantă a creierului: un rol pentru astrocite. Poate J Physiol Pharmacol. 1997; 75 : 1149–1163. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Brubaker RF, Bourne WM, Bachman LA, McLaren JW. Conținutul de acid ascorbic al epiteliului corneean uman. Investig Oftalmol Științe vizuale. 2000; 41 : 1681–1683. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. Kern HL, Zolot SL. Transportul vitaminei C în lentilă. Curr Eye Res. 1987; 6 : 885–896. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. Hornig D. Distribuția acidului ascorbic, a metaboliților și a analogilor la om și animale. Analele NY Acad Sci. 1975; 258 : 103–118. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. Rumsey SC, Levine M. Absorbția, transportul și dispunerea acidului ascorbic la om. J Nutr Biochem. 1998; 9 : 116–130. [ Google Scholar ]29. Streeter ML, Rosso P. Mecanisme de transport pentru acidul ascorbic în placenta umană. Sunt J Clin Nutr. 1981; 34 : 1706–1711. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Ozer A, Bruick RK. Dioxigenaze non-hemice: gelatina senzorilor și regulatoarelor celulare se rostogolește într-unul? Nat Chem Biol. 2007; 3 : 144–153. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Englard S, Seifter S. Funcțiile biochimice ale acidului ascorbic. Ann Rev Nutr. 1986; 6 : 365–406. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Kivirikko KI, DJ Prockop. Hidroxilarea enzimatică a prolinei și lizinei în protocollagen. Continuă Nation Acad Sci SUA. 1967; 57 : 782–789. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Myllyharju J, Kivirikko KI. Colagenii, modificând enzimele și mutațiile acestora la om, muște și viermi. Trends Genet: TIG. 2004; 20 : 33–43. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. Bruick RK, McKnight SL. O familie conservată de prolil-4-hidroxilaze care modifică HIF. Ştiinţă. 2001; 294 : 1337-1340. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. Mole DR, Blancher C, Copley RR, Pollard PJ, Gleadle JM, Ragoussis J, Ratcliffe PJ. Asocierea la nivelul genomului a factorului inductibil hipoxie (HIF) -1alfa și a legării ADN HIF-2alfa cu profilarea expresiei transcrierilor inductibile hipoxie. J Biol Chem. 2009; 284 : 16767–16775. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. Semenza GL. Direcționarea HIF-1 pentru terapia cancerului. Nat Rev Canc. 2003; 3 : 721–732. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. Semenza GL. Factori inductibili de hipoxie: mediatori ai progresiei cancerului și ținte pentru terapia cancerului. Trends Pharmacol Sci. 2012; 33 : 207–214. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. Chung TL, Brena RM, Kolle G, Grimmond SM, Berman BP, Laird PW, Pera MF, Wolvetang EJ. Vitamina C promovează demetilarea ADN larg răspândită, dar specifică, a epigenomului în celulele stem embrionare umane. Celule stem. 2010; 28 : 1848–1855. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. Cloos PA, Christensen J, Agger K, Helin K. Ștergerea marcii metilice: histone demetilaze în centrul diferențierii celulare și a bolii. Dezvoltarea genelor. 2008; 22 : 1115–1140. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. Cyr AR, Domann FE. Baza redox a modificărilor epigenetice: de la mecanisme la consecințe funcționale. Semnal redox antioxidant. 2011; 15 : 551–589. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. Esteban MA, Pei D. Vitamina C îmbunătățește calitatea reprogramării celulelor somatice. Nat Genet. 2012; 44 : 366–367. [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. Nishikimi M, Fukuyama R, Minoshima S, Shimizu N, Yagi K. Clonarea și cartarea cromozomială a genei umane nefuncționale pentru L-gulono-gamma-lacton oxidază, enzima pentru biosinteza acidului L-ascorbic lipsă la om. J Biol Chem. 1994; 269 : 13685–13688. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. Diliberto EJ, Jr, Heckman GD, Daniels AJ. Caracterizarea transportului acidului ascorbic de către celulele cromafinei adrenomedulare. Dovezi pentru co-transportul dependent de Na +. Jurnalul de chimie biologică. 1983; 258 : 12886–94. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. Savini I, Rossi A, Pierro C, Avigliano L, Catani MV. SVCT1 și SVCT2: proteine ​​cheie pentru absorbția vitaminei C. Aminoacizi. 2008; 34 : 347–355. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. Vera JC, Rivas CI, Velasquez FV, Zhang RH, Concha II, Golde DW. Rezolvarea transportului facilitat al acidului dehidroascorbic din acumularea sa intracelulară ca acid ascorbic. J Biol Chem. 1995; 270 : 23706–23712. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. Welch RW, Bergsten P, Butler JD, Levine M. Acumularea și transportul acidului ascorbic în fibroblastele umane. Biochem J. 1993; 294 (Pt 2): 505–510. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. Corpe CP, Tu H, Eck P, Wang J, Faulhaber-Walter R, Schnermann J, Margolis S, Padayatty S, Sun H, Wang Y, Nussbaum RL, Espey MG, Levine M. Transportorul de vitamina C Slc23a1 leagă reabsorbția renală , acumularea de țesut de vitamina C și supraviețuirea perinatală la șoareci. J Clin Investig. 2010; 120 : 1069–1083. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. Tsukaguchi H, Tokui T, Mackenzie B, Berger UV, Chen XZ, Wang Y, Brubaker RF, Hediger MA. O familie de transportori de acid L-ascorbic dependenți de Na + de mamifere. Natură. 1999; 399 : 70-75. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. MacDonald L, Thumser AE, Sharp P. Scăderea expresiei transportorului de vitamina C SVCT1 de acid ascorbic într-o linie de celule epiteliale intestinale umane. Brit J Nutr. 2002; 87 : 97–100. [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. Padayatty SJ, Sun H, Wang Y, Riordan HD, Hewitt SM, Katz A, Wesley RA, Levine M. Farmacocinetica vitaminei C: implicații pentru utilizarea orală și intravenoasă. Analele Inter Med. 2004; 140 : 533-537. [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. Savini I, Catani MV, Arnone R, Rossi A, Frega G, Del Principe D, Avigliano L. Controlul translațional al transportorului de acid ascorbic SVCT2 în trombocite umane. Free Radical Biol Med. 2007; 42 : 608–616. [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. Graumlich JF, Ludden TM, Conry-Cantilena C, Cantilena LR, Jr, Wang Y, Levine M. Model farmacocinetic al acidului ascorbic la voluntari bărbați sănătoși în timpul epuizării și repletiei. Resurse farmaceutice. 1997; 14 : 1133–1139. [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. Parrow NL, Leshin JA, Levine M. Ascorbat parenteral ca cancer Terapeutic: o reevaluare bazată pe farmacocinetică. Semnal redox antioxidant. 2013 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]54. Buettner GR. Ordinea de ciocnire a radicalilor liberi și a antioxidanților: peroxidarea lipidelor, alfa-tocoferolul și ascorbatul. Arch Biochem Biophys. 1993; 300 : 535-543. [ PubMed ] [ Google Scholar ]55. Burton GW, Ingold KU. Vitamina-E – aplicarea principiilor chimiei organice fizice la explorarea structurii și funcției sale. Conturi Chem Res. 1986; 19 : 194–201. [ Google Scholar ]56. Golumbic C, Mattill HA. Antioxidanții și autoxidarea grăsimilor. XIII. Acțiunea antioxidantă a acidului ascorbic în asociere cu tocoferoli, hidrochinone și compuși înrudiți. J Am Chem Soc. 1941; 63 : 1279–1280. [ Google Scholar ]57. Suh J, Zhu BZ, Frei B. Ascorbatul nu acționează ca un pro-oxidant față de lipide și proteine ​​din plasma umană expuse la ioni de metal de tranziție redox-activi și peroxid de hidrogen. Free Radical Biol Med. 2003; 34 : 1306–1314. [ PubMed ] [ Google Scholar ]58. Linster CL, Van Schaftingen E. Vitamina C. Biosinteza, reciclarea și degradarea la mamifere. FEBS J. 2007; 274 : 1-22. [ PubMed ] [ Google Scholar ]59. Frei B, Lawson S. Vitamina C și cancerul revizuit. Continuă Nation Acad Sci SUA. 2008; 105 : 11037–11038. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]60. Halliwell B. Vitamina C: otravă, profilactică sau panaceu? Trends Biochem Sci. 1999; 24 : 255–259. [ PubMed ] [ Google Scholar ]61. Mc Cormick WJ. Cancerul: o boală de colagen, secundară unui deficit nutrițional. Arch Pediatr. 1959; 76 : 166–171. [ PubMed ] [ Google Scholar ]62. Cameron E, Pauling L. Acid ascorbic și glicozaminoglicanii. O abordare ortomoleculară a cancerului și a altor boli. Oncologie. 1973; 27 : 181–192. [ PubMed ] [ Google Scholar ]63. Cameron E, Rotman D. Acid ascorbic, proliferarea celulară și cancer. Lancet. 1972; 1 : 542. [ PubMed ] [ Google Scholar ]64. Cameron E, Campbell A. Tratamentul ortomolecular al cancerului. II. Studiu clinic de suplimente de acid ascorbic cu doze mari în cancerul uman avansat. Chemico-Biol Interac. 1974; 9 : 285-315. [ PubMed ] [ Google Scholar ]65. Cameron E, Campbell A, Jack T. Tratamentul ortomolecular al cancerului. III. Sarcom celular reticular: regresie completă dublă indusă de terapia cu doze mari de acid ascorbic. Chemico-Biol Interac. 1975; 11 : 387–393. [ PubMed ] [ Google Scholar ]66. Cameron E, Pauling L. Ascorbat suplimentar în tratamentul de susținere a cancerului: prelungirea timpilor de supraviețuire în cancerul uman terminal. Continuă Nation Acad Sci SUA. 1976; 73 : 3685–3689. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]67. Cameron E, Pauling L. Ascorbat suplimentar în tratamentul de susținere al cancerului: reevaluarea prelungirii timpilor de supraviețuire în cancerul uman terminal. Continuă Nation Acad Sci SUA. 1978; 75 : 4538–4542. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]68. Creagan ET, Moertel CG, O’Fallon JR, Schutt AJ, O’Connell MJ, Rubin J, Frytak S. Eșecul terapiei cu doze mari de vitamina C (acid ascorbic) în beneficiul pacienților cu cancer avansat. Un proces controlat. Noul Eng J Med. 1979; 301 : 687–690. [ PubMed ] [ Google Scholar ]69. Moertel CG, Fleming TR, Creagan ET, Rubin J, O’Connell MJ, Ames MM. Doze mari de vitamina C versus placebo în tratamentul pacienților cu cancer avansat care nu au avut anterior chimioterapie. O comparație randomizată dublu-orb. Noul Eng J Med. 1985; 312 : 137–141. [ PubMed ] [ Google Scholar ]70. Levine M, Conry-Cantilena C, Wang Y, Welch RW, Washko PW, Dhariwal KR, Park JB, Lazarev A, Graumlich JF, King J, Cantilena LR. Farmacocinetica vitaminei C la voluntarii sănătoși: dovezi pentru o dietă recomandată. Continuă Nation Acad Sci SUA. 1996; 93 : 3704-3709. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]71. Padayatty SJ, Riordan HD, Hewitt SM, Katz A, Hoffer LJ, Levine M. Administrat intravenos vitamina C ca terapie împotriva cancerului: trei cazuri. CMAJ: Can Med Assoc J = J de l’Assoc Medicale Canadienne. 2006; 174 : 937–942. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]72. Padayatty SJ, Levine M. Noi perspective asupra fiziologiei și farmacologiei vitaminei C. CMAJ: Can Med Assoc J = J de l’Assoc Medicale Canadienne. 2001; 164 : 353–355. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]73. Chen Q, Espey MG, Sun AY, Pooput C, Kirk KL, Krishna MC, Khosh DB, Drisko J, Levine M. Dozele farmacologice de ascorbat acționează ca un prooxidant și scad creșterea xenogrefelor tumorale agresive la șoareci. Continuă Nation Acad Sci SUA. 2008; 105 : 11105–11109. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]74. Hoffer LJ, Levine M, Assouline S, Melnychuk D, Padayatty SJ, Rosadiuk K, Rousseau C, Robitaille L, Miller WH., Jr Studiu clinic de fază I al acidului ascorbic iv în malignitate avansată. Annals Oncol: Offic J Eur Soc Med Oncol / ESMO. 2008; 19 : 1969–1974. [ PubMed ] [ Google Scholar ]75. Verrax J, Calderon PB. Concentrațiile farmacologice de ascorbat sunt atinse prin administrare parenterală și prezintă efecte antitumorale. Free Radical Biol Med. 2009; 47 : 32–40. [ PubMed ] [ Google Scholar ]76. Chen Q, Espey MG, Krishna MC, Mitchell JB, Corpe CP, Buettner GR, Shacter E, Levine M. Concentrațiile farmacologice de acid ascorbic distrug selectiv celulele canceroase: acțiune ca un pro-medicament pentru a livra peroxid de hidrogen în țesuturi. Continuă Nation Acad Sci SUA. 2005; 102 : 13604–13609. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]77. Du J, Martin SM, Levine M, Wagner BA, Buettner GR, Wang SH, Taghiyev AF, Du C, Knudson CM, Cullen JJ. Mecanisme de citotoxicitate indusă de ascorbat în cancerul pancreatic. Clin Canc Res: Offic J Am Assoc Canc Res. 2010; 16 : 509–520. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]78. Heeg K, Reimann J, Kabelitz D, Hardt C, Wagner H. Un test colorimetric rapid pentru determinarea frecvențelor de celule T helper producătoare de IL-2. Metode J Immunol. 1985; 77 : 237–246. [ PubMed ] [ Google Scholar ]79. Coleman MC, Asbury CR, Daniels D, Du J, Aykin-Burns N, Smith BJ, Li L, Spitz DR, Cullen JJ. 2-deoxi-D-glucoza provoacă citotoxicitate, stres oxidativ și radiosensibilizare în cancerul pancreatic. Free Radical Biol Med. 2008; 44 : 322–331. [ PubMed ] [ Google Scholar ]80. Liu J, Hinkhouse MM, Sun W, Weydert CJ, Ritchie JM, Oberley LW, Cullen JJ. Reglarea redox a creșterii celulelor cancerului pancreatic: rolul glutation peroxidazei în suprimarea fenotipului malign. Gene umane Ther. 2004; 15 : 239–250. [ PubMed ] [ Google Scholar ]81. Oberley LW. Mecanismul efectului supresiv al tumorii al supraexprimării MnSOD. Biomed Pharmacother. 2005; 59 : 143–148. [ PubMed ] [ Google Scholar ]82. Schafer FQ, Buettner GR. Mediul redox al celulei, văzut prin starea redox a cuplului disulfură de glutation / glutation. Free Radical Biol Med. 2001; 30 : 1191–1212. [ PubMed ] [ Google Scholar ]83. Chen Q, Espey MG, Sun AY, Lee JH, Krishna MC, Shacter E, Choyke PL, Pooput C, Kirk KL, Buettner GR, Levine M. Ascorbatul în concentrații farmacologice generează selectiv radical ascorbat și peroxid de hidrogen în fluidul extracelular în vivo . Continuă Nation Acad Sci SUA. 2007; 104 : 8749–8754. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]84. Brown JM, Grosso MA, Terada LS, Beehler CJ, Toth KM, Whitman GJ, Harken AH, Repine JE. Eritrocitele scad nivelurile de peroxid de hidrogen miocardic și leziunile de reperfuzie. Sunt J Physiol. 1989; 256 : H584–588. [ PubMed ] [ Google Scholar ]85. Șansa B, Sies H, Boveris A. Metabolizarea hidroperoxidului în organele mamiferelor. Physiol Rev. 1979; 59 : 527-605. [ PubMed ] [ Google Scholar ]86. Guemouri L, Artur Y, Herbeth B, Jeandel C, Cuny G, Siest G. Variabilitatea biologică a superoxidului dismutază, glutation peroxidazei și catalazei din sânge. Clin Chem. 1991; 37 : 1932–1937. [ PubMed ] [ Google Scholar ]87. Motoyama S, Saito S, Inaba H, Kitamura M, Minamiya Y, Suzuki H, Saito R, Kamata S, Nakae H, Ogawa J. Globulele roșii atenuează leziunile celulare endoteliale sinusoidale prin eliminarea peroxidului de hidrogen dependent de xantină oxidază în hiperoxic ficat de șobolan perfuzat. Ficat. 2000; 20 : 200–208. [ PubMed ] [ Google Scholar ]88. Low FM, Hampton MB, Winterbourn CC. Peroxiredoxina 2 și metabolismul peroxidului în eritrocit. Semnal Redox Antioxi. 2008; 10 : 1621–1630. [ PubMed ] [ Google Scholar ]89. Mai JM, Qu Z, Cobb CE. Reciclarea radicalilor liberi de ascorbat de către membranele eritrocitare umane. Free Radical Biol Med. 2001; 31 : 117–124. [ PubMed ] [ Google Scholar ]90. Baronzio G, Schwartz L, Kiselevsky M, Guais ​​A, Sanders E, Milanesi G, Baronzio M, Freitas I. Lichidul interstițial tumoral ca modulator al inflamației cancerului, trombozei, imunității și angiogenezei. Anticanc Res. 2012; 32 : 405–414. [ PubMed ] [ Google Scholar ]91. Casciari JJ, Riordan NH, Schmidt TL, Meng XL, Jackson JA, Riordan HD. Citotoxicitatea ascorbatului, acidului lipoic și a altor antioxidanți în fibrele goale în tumorile in vitro . Brit J Canc. 2001; 84 : 1544–1550. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]92. Halliwell B. Radicalii de oxigen, oxidul nitric și boala inflamatorie a articulațiilor umane. Analele Rheum Diseas. 1995; 54 : 505–510. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]93. Klockars M, Weber T, Tanner P, Hellstrom PE, Pettersson T. Concentrații de feritină a fluidului pleural în boala umană. J Clin Pathol. 1985; 38 : 818–824. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]94. Weinberger A, Simkin PA. Proteine ​​plasmatice în fluidele sinoviale ale articulațiilor umane normale. Semin Arthrit Rheumat. 1989; 19 : 66–76. [ PubMed ] [ Google Scholar ]95. Du J, Nelson ES, Simons AL, Olney KE, Moser JC, Schrock HE, Wagner BA, Buettner GR, Smith BJ, Teoh ML, Tsao MS, Cullen JJ. Reglarea creșterii cancerului pancreatic prin superoxid. Mol Carcinogen. 2012 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]96. Antunes F, Cadenas E. Estimarea gradienților de H2O2 în cadrul biomembranelor. FEBS Lett. 2000; 475 : 121–126. [ PubMed ] [ Google Scholar ]97. Wang XY, Liu JK, Yokoi I, Kohno M, Mori A. Detectarea directă a radicalilor liberi circulanți la șobolan folosind spectrometria de rezonanță electronică. Free Radical Bio Med. 1992; 12 : 121–126. [ PubMed ] [ Google Scholar ]98. Chepda T, Cadau M, Girin P, Frey J, Chamson A. Monitorizarea ascorbatului la o rată constantă în cultura celulară: efect asupra creșterii celulare. In vitro Cell Developm Biol Anim. 2001; 37 : 26–30. [ PubMed ] [ Google Scholar ]99. Frikke-Schmidt H, Lykkesfeldt J. Menținerea vitaminei C intracelulare la un nivel fiziologic relevant în cultura de celule endoteliale. Biochem analitic. 2010; 397 : 135–137. [ PubMed ] [ Google Scholar ]100. Fujiwara M, Nagao N, Monden K, Misumi M, Kageyama K, Yamamoto K, Miwa N. Protecție sporită împotriva mortalității induse de peroxidare a celulelor endoteliale aortice de acid ascorbic-2-O-fosfat acumulat abundent în celulă ca formă defosforilată. Rez. Radicale libere. 1997; 27 : 97–104. [ PubMed ] [ Google Scholar ]101. Vislisel JM, Schafer FQ, Buettner GR. Un test simplu și sensibil pentru ascorbat folosind un cititor de plăci. Biochem analitic. 2007; 365 : 31-39. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]102. Olney KE, Du J, van’t Erve TJ, Witmer JR, Sibenaller ZA, Wagner BA, Buettner GR, Cullen JJ. Inhibitorii metabolismului hidroperoxidului sporesc citotoxicitatea indusă de ascorbat. Rez. Radicale libere. 2013; 47 : 154–163. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]103. Klingelhoeffer C, Kammerer U, Koospal M, Muhling B, Schneider M, Kapp M, Kübler A, Germer CT, Otto C. Rezistența naturală la stresul oxidativ indus de acid ascorbic este mediată în principal de activitatea catalazei în celulele canceroase umane și catalază- tăcerea sensibilizează la stresul oxidativ. BMC Complement Alternat Med. 2012; 12 : 61. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]104. Benade L, Howard T, Burk D. Uciderea sinergică a celulelor carcinomului ascitei Ehrlich prin ascorbat și 3-amino-1,2,4, -triazol. Oncologie. 1969; 23 : 33–43. [ PubMed ] [ Google Scholar ]105. Richardson DR, Ponka P. Mecanismele moleculare ale metabolismului și transportului fierului în celulele normale și neoplazice. Biochim Biophys Acta. 1997; 1331 : 1–40. [ PubMed ] [ Google Scholar ]106. Wang W, Knovich MA, Coffman LG, Torti FM, Torti SV. Feritina serică: trecut, prezent și viitor. Biochim Biophys Acta. 2010; 1800 : 760-769. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]107. Buettner GR, Chamulitrat W. Activitatea catalitică a fierului în lichidul sinovial, monitorizată de radicalul liber ascorbat. Free Radical Biol Med. 1990; 8 : 55–56. [ PubMed ] [ Google Scholar ]108. Dabbagh AJ, Trenam CW, Morris CJ, Blake DR. Fier în inflamația articulațiilor. Analele Rheumat Dis. 1993; 52 : 67–73. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]109. Galley HF, Davies MJ, Webster NR. Formarea radicalilor ascorbil la pacienții cu sepsis: efectul încărcării cu ascorbat. Free Radical Biol Med. 1996; 20 : 139–143. [ PubMed ] [ Google Scholar ]110. Coudray C, Pucheu S, Boucher F, Arnaud J, de Leiris J, Favier A. Efectul secvenței de ischemie / reperfuzie asupra stării fierului citosolic și eliberarea acestuia în efluentul coronarian în inimile de șobolan izolate. Biolog Trace Elem Res. 1994; 41 : 69–75. [ PubMed ] [ Google Scholar ]111. Spencer KT, Lindower PD, Buettner GR, Kerber RE. Chelatorii metalici de tranziție reduc producția de radicali liberi a miocardului măsurată direct în timpul reperfuziei. J Cardiovas Pharmacol. 1998; 32 : 343-348. [ PubMed ] [ Google Scholar ]112. Basso D, Fabris C, Del Favero G, Meggiato T, Panozzo MP, Vianello D, Plebani M, Naccarato R. Modificări hepatice și feritină serică în cancerul pancreatic și alte boli gastro-intestinale: rolul colestazei. Annals Clinic Biochem. 1991; 28 (Pt 1): 34–38. [ PubMed ] [ Google Scholar ]113. Guner G, Kirkali G, Yenisey C, Tore IR. Citosol și feritină serică în carcinomul mamar. Canc Lett. 1992; 67 : 103–112. [ PubMed ] [ Google Scholar ]114. Miyata Y, Koga S, Nishikido M, Hayashi T, Kanetake H. Relația dintre nivelurile serice de feritină și starea tumorii la pacienții cu carcinom cu celule renale. BJU Internat. 2001; 88 : 974–977. [ PubMed ] [ Google Scholar ]115. Rossiello R, Carriero MV, Giordano GG. Distribuția feritinei, transferinei și lactoferinei în țesutul carcinomului mamar. J Clin Pathol. 1984; 37 : 51–55. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]116. Jacobs A. Feritina serică și tumorile maligne. Medic Oncol Tumor Pharmacother. 1984; 1 : 149–156. [ PubMed ] [ Google Scholar ]117. Tian J, Peehl DM, Knox SJ. Metaloporfirina se sinergizează cu acidul ascorbic pentru a inhiba creșterea celulelor canceroase prin chimia fentonului. Canc Biother Radiofarmaceutic. 2010; 25 : 439–448. [ PubMed ] [ Google Scholar ]118. Zhong W, Yan T, Webber MM, Oberley TD. Alterarea fenotipului celular și răspunsurile la stresul oxidativ de către superoxid dismutază de mangan și un superoxid dismutază imită în celulele adenocarcinomului prostatic uman RWPE-2. Un semnal redox antioxidant. 2004; 6 : 513–522. [ PubMed ] [ Google Scholar ]119. Batinic-Haberle I, Reboucas JS, Spasojevic I. Imită superoxid dismutază: chimie, farmacologie și potențial terapeutic. Semnal redox antioxidant. 2010; 13 : 877–918. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]120. Carmine TC, Evans P, Bruchelt G, Evans R, Handgretinger R, Niethammer D, Halliwell B. Prezența catalizatorului de fier pentru reacțiile radicale libere la pacienții supuși chimioterapiei: implicații pentru managementul terapeutic. Canc Lett. 1995; 94 : 219-226. [ PubMed ] [ Google Scholar ]121. Persson HL. Reactivitatea fierului lizozomal indusă de radiații: implicații pentru terapia radioprotectoare. IUBMB Life. 2006; 58 : 395-401. [ PubMed ] [ Google Scholar ]122. Reif DW. Feritina ca sursă de fier pentru deteriorarea oxidativă. Free Radical Biol Med. 1992; 12 : 417-427. [ PubMed ] [ Google Scholar ]123. Espey MG, Chen P, Chalmers B, Drisko J, Sun AY, Levine M, Chen Q. Ascorbatul farmacologic se sinergizează cu gemcitabina în modelele preclinice de cancer pancreatic. Free Radical Biol Med. 2011; 50 : 1610–1619. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]124. Campbell GD, Jr, Steinberg MH, Bower JD. Scrisoare: Hemoliză indusă de acid ascorbic în deficit de G-6-PD. Analele Intern Med. 1975; 82 : 810. [ PubMed ] [ Google Scholar ]125. Mehta JB, Singhal SB, Mehta BC. Hemoliză indusă de acid ascorbic în deficit de G-6-PD. Lancet. 1990; 336 : 944. [ PubMed ] [ Google Scholar ]126. Rees DC, Kelsey H, Richards JD. Hemoliza acută indusă de doză mare de acid ascorbic în deficit de glucoză-6-fosfat dehidrogenază. BMJ. 1993; 306 : 841-842. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]127. Wong K, Thomson C, Bailey RR, McDiarmid S, Gardner J. Nefropatie acută de oxalat după o doză masivă intravenoasă de vitamina C. Aus Noua Zeelandă J Med. 1994; 24 : 410–411. [ PubMed ] [ Google Scholar ]128. Fleming RE, Ponka P. Supraîncărcarea fierului în bolile umane. Noul Eng J Med. 2012; 366 : 348–359. [ PubMed ] [ Google Scholar ]129. Campbell A, Jack T. Reacții acute la terapia cu mega acid ascorbic în boala malignă. Scott Medical J. 1979; 24 : 151–153. [ PubMed ] [ Google Scholar ]130. Monti DA, Mitchell E, Bazzan AJ, Littman S, Zabrecky G, Yeo CJ, Pillai MV, Newberg AB, Deshmukh S, Levine M. Evaluarea fazei I a acidului ascorbic intravenos în combinație cu gemcitabină și erlotinib la pacienții cu pancreatic metastatic cancer. Plus unu. 2012; 7 : e29794. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]131. Riordan HD, Casciari JJ, Gonzalez MJ, Riordan NH, Miranda-Massari JR, Taylor P, Jackson JA. Un studiu clinic pilot al ascorbatului intravenos continuu la pacienții cu cancer terminal. Puerto Rico Health Sci J. 2005; 24 : 269-276. [ PubMed ] [ Google Scholar ]132. Stephenson CM, Levin RD, Spector T, Lis CG. Studiu clinic de fază I pentru a evalua siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica dozelor mari de acid ascorbic intravenos la pacienții cu cancer avansat. Canc Chemother Pharmacol. 2013; 72 : 139–146. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]133. Tahahashi H, Mizuno H, Yanagisawa A. Doza mare de vitamina C intravenoasă îmbunătățește calitatea vieții la pacienții cu cancer. Personal Med Univers. 2012; 1 : 49-53. [ Google Scholar ]134. Riordan HD, Riordan NH, Jackson JA, Casciari JJ, Hunninghake R, Gonzalez MJ, Mora EM, Miranda-Massari JR, Rosario N, Rivera A. Vitamina C intravenoasă ca agent de chimioterapie: un raport asupra cazurilor clinice. Puerto Rico Health Sci J. 2004; 23 : 115–118. [ PubMed ] [ Google Scholar ]135. Kato J, Nagahara A, Iijima K, Yoshimura M, Osada T, Yoshizawa T, Watanabe S. Evaluarea chestionarului EORTC QLQ-C30 la pacienții supuși chimioterapiei spitalicești pentru cancerul gastro-intestinal în Japonia. J Gastroenterol Hepatol. 2008; 23 (Supliment 2): S268-272. [ PubMed ] [ Google Scholar ]136. Kobayashi K, Takeda F, Teramukai S, Gotoh I, Sakai H, Yoneda S, Noguchi Y, Ogasawara H, Yoshida K. O validare încrucișată a Organizației Europene pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului QLQ-C30 (EORTC QLQ- C30) pentru japonezii cu cancer pulmonar. Eur J Canc. 1998; 34 : 810-815. [ PubMed ] [ Google Scholar ]137. Farrar JT, Young JP, Jr, LaMoreaux L, Werth JL, Poole RM. Importanța clinică a modificărilor intensității durerii cronice măsurată pe o scară de evaluare a durerii numerice în 11 puncte. Durere. 2001; 94 : 149–158. [ PubMed ] [ Google Scholar ]138. Riordan HD, Hunninghake RB, Riordan NH, Jackson JJ, Meng X, Taylor P, Casciari JJ, González MJ, Miranda-Massari JR, Mora EM, Rosario N, Rivera A. Acid ascorbic intravenos: protocol pentru aplicarea și utilizarea acestuia . Puerto Rico Health Sci J. 2003; 22 : 287–290. [ PubMed ] [ Google Scholar ]139. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, Dancey J, Arbuck S, Gwyther S, Mooney M, Rubinstein L, Shankar L, Dodd L, Kaplan R, Lacombe D, Verweij J. Noi criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide: ghidul RECIST revizuit (versiunea 1.1) Eur J Canc. 2009; 45 : 228–247. [ PubMed ] [ Google Scholar ]140. Welsh JL, Wagner BA, van’t Erve TJ, Zehr PS, Berg DJ, Halfdanarson TR, Yee NS, Bodeker KL, Du J, Roberts LJ, 2nd, Drisko J, Levine M, Buettner GR, Cullen JJ. Ascorbat farmacologic cu gemcitabină pentru controlul cancerului pancreatic metastatic și ganglionar pozitiv (PACMAN): rezultate dintr-un studiu clinic de fază I. Canc Chemother Pharmacol. 2013; 71 : 765–775. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]141. Buettner GR, Jurkiewicz BA. Radicalul liber ascorbat ca marker al stresului oxidativ: un studiu EPR. Free Radical Biol Med. 1993; 14 : 49–55. [ PubMed ] [ Google Scholar ]142. Morrow JD, Hill KE, Burk RF, Nammour TM, Badr KF, Roberts LJ., 2nd O serie de compuși asemănători prostaglandinei F2 sunt produse in vivo la om printr-un mecanism non-ciclooxigenază, catalizat prin radicali liberi. Continuă Nat Acad Sci SUA. 1990; 87 : 9383–9387. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]143. Herst PM, Broadley KW, Harper JL, McConnell MJ. Concentrațiile farmacologice ale ascorbatului radiosensibilizează celulele primare glioblastom multiforme prin creșterea deteriorării ADN-ului oxidativ și inhibarea opririi G2 / M. Free Radical Biol Med. 2012; 52 : 1486–1493. [ PubMed ] [ Google Scholar ]144. Shinozaki K, Hosokawa Y, Hazawa M, Kashiwakura I, Okumura K, Kaku T, Nakayama E. Acidul ascorbic îmbunătățește apoptoza indusă de radiații într-o linie celulară de leucemie umană HL60. J Radiat Res. 2011; 52 : 229–237. [ PubMed ] [ Google Scholar ]