Vitamina C cu doză mare la pacienții cu cancer în stadiu avansat

Abstract

Doza mare administrată intravenos de vitamina C (IVC) este utilizată pe scară largă la pacienții cu cancer de către practicienii de medicină complementară și alternativă. Cele mai frecvente indicații pentru terapia IVC rezultă din credința în eficacitatea sa ca agent anti-cancer puternic, care îmbunătățește suplimentar chemosensibilitatea celulelor canceroase și reduce toxicitățile legate de chimioterapie și intensitatea oboselii. În această analiză narativă, am decis să abordăm această problemă, încercând să răspundem la întrebarea dacă există dovezi științifice care să susțină rațiunea aplicării terapiei cu doze mari de IVC la pacienții cu cancer în stadiu avansat.Deși rezultatele obținute în urma studiilor preclinice au demonstrat că concentrațiile plasmatice de ascorbat millimolar realizabile numai după administrarea IVC au fost citotoxice pentru celulele maligne cu creștere rapidă și au inhibat creșterea tumorii, precum și au prelungit supraviețuirea animalelor de laborator, astfel de efecte pozitive nu au fost găsite în studiile cu oameni pacienții cu cancer de etapă avansata. De asemenea, nu am găsit rațiunea utilizării IVC pentru a crește eficacitatea chimioterapiei și pentru a reduce toxicitatea indusă de chimioterapie în grupul menționat mai sus. Cu toate acestea, în îngrijirea paliativă, doza mare de IVC ar putea fi considerată o terapie care îmbunătățește calitatea vieții și reduce simptomele legate de cancer, cum ar fi oboseala și durerea osoasă. Cu toate acestea, din cauza absenței studiilor randomizate controlate cu placebo privind eficacitatea IVC la pacienții cu cancer în stadiu avansat,efectul placebo nu poate fi exclus.

1. Introducere

Discuția despre proprietățile anticanceroase ale vitaminei C și posibila sa aplicare în îngrijirea paliativă a fost continuată de peste 50 de ani. Deoarece s-a dovedit că calea de administrare a vitaminei C ar putea afecta biodisponibilitatea și influența potențialele sale proprietăți anticancer [ 1], cercetătorii, medicii și bolnavii de cancer au devenit mai interesați de metoda de administrare intravenoasă a vitaminei C (IVC). Rezultatele obținute din studiile in vitro au arătat că concentrațiile plasmatice de ascorbat millimolar, realizabile numai după administrarea intravenoasă de vitamina C, sunt citotoxice pentru celulele maligne cu creștere rapidă. Aceste rezultate au fost, de asemenea, în concordanță cu datele obținute din studii pe animale, în care injecțiile cu doze mari de vitamina C au inhibat creșterea tumorii și au prelungit supraviețuirea animalelor de laborator. Popularitatea largă a IVC din anii 2000 este evidențiată de datele din sondajul realizat de Padayatty și colab. [ 2], în care o utilizare neașteptat de comună a vitaminei C a fost raportată în rândul practicienilor de medicină complementară și alternativă. Din 199 de respondenți la sondaj, 172 au administrat IVC la 11.233 de pacienți în 2006 și la 8876 de pacienți în 2008 cu o doză medie de 28 g la fiecare patru zile și 22 de tratamente totale per pacient, cel mai frecvent datorită infecției, cancerului și oboselii [ 2].]. Deși amploarea utilizării tratamentului cu doze mari de IVC în ultimii timpuri este necunoscută, se pare că se bucură de un interes constant de la pacienții cu boală de cancer în stadiu avansat, refractar la terapia standard. Cele mai frecvente întrebări adresate de pacienți și de familiile lor specialiștilor în medicină paliativă se referă la eficacitatea dozei mari de IVC ca terapie anti-cancer și la utilizarea acesteia ca agent care sporește chimiosensibilitatea celulelor canceroase sau reduce toxicitățile și oboseala legate de chimioterapie. În această analiză narativă, am decis să ne ocupăm de această problemă, încercând să răspundem la întrebarea dacă există dovezi științifice care să susțină rațiunea aplicării terapiei cu doze mari de IVC la pacienții cu cancer în stadiu avansat.Mergi la:

2. Peste 50 de ani de istorie a proprietăților anti-cancer ale vitaminei C

În urmă cu șaptezeci de ani, McCormick a observat că vitamina C ar putea fi capabilă să protejeze împotriva cancerului prin creșterea sintezei de colagen [ 3 , 4 ]. La începutul anilor 1970, Cameron și Pauling [ 5 ] au publicat teza susținând că acidul ascorbic este capabil să potențeze producția intrinsecă a inhibitorului seric fiziologic al hialuronidazei (PIH), protejând astfel împotriva răspândirii celulelor canceroase. Deși motivele ipotezelor menționate mai sus nu au fost clare, au început o discuție pe scară largă despre valoarea vitaminei C în profilaxia cancerului, terapia de susținere și tratamentul paliativ [ 6].]. Într-o publicație ulterioară, Cameron și Pauling au demonstrat că acidul ascorbic este direct implicat în reacții biochimice specifice care susțin în mod colectiv rezistența naturală a gazdei la creșterea invazivă malignă, prin potențarea fibrozei stromale, eficacitatea crescută a încapsulării celulelor maligne în țesutul fibros, infiltrarea limfocitară extinsă și protecția axei adreno-hipofizare împotriva epuizării generate de stresul cauzat de cancer [ 6 ]. În studiul observațional realizat de Cameron și Campbell în 1974 [ 7], o doză zilnică de 10 g acid ascorbic a fost administrată intravenos timp de 10 zile urmată de aceeași doză administrată pe cale orală la 50 de pacienți cu cancer terminal. Au observat diferite efecte după tratamentul cu ascorbat. Întârzierea și inhibarea creșterii tumorale au fost observate la 11 (22%) și, respectiv, la trei pacienți (6%), în timp ce nu s-a observat niciun răspuns clinic la 17 pacienți (35%) și a fost găsit doar un răspuns minim la 10 pacienți (20%). Pe de altă parte, la cinci pacienți (10%), s-a observat progresia tumorii, dar la alți patru pacienți (8%), a apărut o hemoragie la o tumoare urmată de necroză și de moartea accelerată a pacientului [ 7]]. Potrivit autorilor, anumiți participanți la studiu au beneficiat, de asemenea, de terapia cu vitamina C, demonstrând ameliorarea durerii osoase din cauza metastazelor și a altor efecte de masă (cefalee, sindrom Horner, pareză a nervului laringian). Mai mult, au relevat o reducere semnificativă a ratei de re-acumulare a ascitei maligne și a revărsatului pleural malign, reducerea gradului de hematurie, inversarea icterului malign terminal sau o scădere a ratei de sedimentare a eritrocitelor [ 7 ]. Într-o publicație ulterioară, Cameron și Pauling [ 8] a prezentat rezultatele unui studiu observațional caz-control în care 100 de pacienți terminali cu cancer au primit ascorbat suplimentar ca parte a managementului lor de rutină și au fost comparați cu 1000 de controale potrivite pentru sex, vârstă, tipul tumorii primare și tratament. Studiul a arătat că durata medie de supraviețuire a fost de peste 4 ori mai mare pentru subiecții tratați cu ascorbat (care au primit 10 g intravenos timp de 10 zile și pe cale orală după aceea) decât pentru martorii care nu au primit vitamina C; în plus, timpul de supraviețuire de 10% din fostul grup a fost de 20 de ori mai mare decât la martori [ 8 ]. Aproape o dublă prelungire a timpului mediu de supraviețuire la pacienții cu cancer terminal după administrarea vitaminei C a fost observată și de Murata și colab. 9 ].

Ca răspuns la datele obținute de Cameron și Pauling, Creagan și colab. [ 10 ] a efectuat în 1979 un studiu randomizat, controlat dublu-orb, pentru a evalua efectul vitaminei C (10 g zilnic pe cale orală) asupra severității simptomelor și a ratei de supraviețuire la 123 de pacienți cu cancer avansat și preterminal. Studiul a dovedit lipsa efectului vitaminei C. Nu au existat diferențe semnificative statistic în ceea ce privește timpul de supraviețuire între grupurile ascorbat și martor [ 10 ]. Deși participanții la studiu au raportat îmbunătățirea poftei de mâncare, a forței, a nivelului de activitate și a controlului durerii, nu au existat, de asemenea, diferențe semnificative statistic în severitatea simptomelor între două grupuri tratate [ 10 ]. În mod similar, Moertel și colab. [ 11] într-un studiu dublu-orb controlat cu placebo cu 100 de pacienți cu cancer colorectal avansat repartizați aleatoriu la tratament fie cu 10 g de vitamina C zilnic, fie cu placebo nu au prezentat niciun avantaj în ceea ce privește nici intervalul dintre începutul tratamentului și progresia bolii, fie supraviețuirea pacientului timp. Pe baza experimentelor ulterioare, se știe acum că rezultatele obținute de Creagan și colab. și Moertel și colab. nu trebuie comparate cu cele ale lui Cameron și Pauling din cauza unei căi diferite de administrare a vitaminei C [ 12 ]. Am discutat această problemă în capitolul următor.

Aproximativ douăzeci de ani mai târziu, Padayatty și colab. [ 13 ], bazându-se pe dovezile că concentrațiile plasmatice de vitamina C milimolare realizate numai prin administrare intravenoasă (dar nu orală) pot fi toxice pentru unele celule canceroase [ 14 , 15 , 16 , 17 , 18 ], au propus ca tratamentul cu ascorbat al cancerului să fie să fie reexaminat. Au publicat trei cazuri bine documentate de cancer avansat, în care pacienții au avut perioade de supraviețuire neașteptat de lungi după ce au primit doze mari de vitamina C intravenoasă (15-65 g de două ori pe săptămână timp de 2-10 luni, urmată de continuarea în doze mai mici timp de 1-4 ani ) ca singura lor terapie semnificativă 19]. De atunci, numeroase studii au investigat efectele dozei mari de vitamina C asupra creșterii tumorii, supraviețuirii, impactului asupra calității vieții (QoL), efectelor secundare asociate chimioterapiei și radioterapiei, simptomelor legate de cancer și interacțiunilor cu anti- terapia cancerului [ 20 ].Mergi la:

3. Vitamina C intravenos versus cale orală

În studiile lui Cameron și colab. [ 7 , 8 , 21 , 22 ], acidul ascorbic administrat intravenos în doze zilnice de 10 g a fost recunoscut ca fiind eficient în tratamentul cancerului. Acest efect nu a fost observat în studiile dublu-orb controlate cu placebo, efectuate în Clinica Mayo, când aceleași doze de ascorbat au fost date doar pe cale orală [ 10 , 11 ], ceea ce a condus la concluzia că calea de administrare poate duce la diferențele de biodisponibilitate a ascorbatului care influențează potențialele sale proprietăți anticanceroase.

Când este administrat oral, concentrația de ascorbat în plasmă a oamenilor sănătoși este strict controlată de cel puțin trei mecanisme, și anume absorbția intestinală (biodisponibilitatea), acumularea de țesuturi și eliminarea renală [ 23 ]. Rata utilizării acidului ascorbic este mecanismul suplimentar care poate fi semnificativ în stările de boală [ 23 ]. Din acest motiv, concentrația de ascorbat în plasmă nu depășește 100 μmol / L atunci când este alimentată oral cu alimente; chiar dacă suplimentarea orală se apropie de dozele maxime tolerate, este întotdeauna <250 μmol / L [ 23]. S-a demonstrat într-un studiu farmacocinetic de epuizare-replicare efectuat la voluntari sănătoși că, cu doza zilnică orală de 100 mg, concentrația de ascorbat în plasma zilnică de post atinge un platou între 50-60 µmol / L [ 24 ]. În timp ce creșterea dozei zilnice de zece ori la 1000 mg dă doar o ușoară creștere a concentrației plasmatice la 70-85 μmol / L, cu o creștere suplimentară minimă ulterioară rezultată din doza de 2500 mg (concentrații plasmatice aproximativ 80-90 μmol / L) [ 24 ]. Concentrațiile de ascorbat intracelular în celulele imune circulante (neutrofile, monocite și limfocite) au atins maximum la doza zilnică de 100 C de vitamina C și nu au crescut la doze mai mari [ 24]. Biodisponibilitatea este de 100% după o doză unică de 200 mg și scade la doze mai mari de vitamina C, ajungând la aproximativ 33% după o doză unică de 1250 mg [ 24 ].

Prin contrast, după perfuzia intravenoasă, concentrația plasmatică a ascorbatului atinge valori mai mari decât după administrarea acelorași doze orale și diferența crește odată cu doza [ 1 ]. Calea intravenoasă ocolește reglarea absorbției intestinale a vitaminei C orale dependentă de transportorul dependent de sodiu-1 (SVCT1), rezultând o creștere necontrolată a concentrației plasmatice [ 25 ]. După administrarea intravenoasă de 1,25 g acid ascorbic la voluntarii sănătoși, vârful ascorbat plasmatic a fost de aproximativ 6,5 ori mai mare decât după administrarea aceleiași doze date pe cale orală [ 1]]. În același studiu, modelarea farmacocinetică a prezis concentrația plasmatică de ascorbat de 220 μmol / L pentru doza orală maximă tolerată de 3 g la fiecare 4 ore, comparativ cu 13.350 μmol / L (13.35 mmol / L) și 15.380 μmol / L (15.38 mmol / L) pentru doze unice intravenoase de 50 g și respectiv 100 g [ 1 ]. Merită menționat faptul că administrarea intravenoasă poate duce la niveluri plasmatice chiar mai mari de 30 până la 70 de ori de ascorbat decât cea mai mare doză orală tolerată 1 ]. Cu toate acestea, aceste concentrații ridicate sunt relativ tranzitorii datorită clearance-ului rapid de către rinichi, rezultând un timp de înjumătățire în circulație de aproximativ 2 ore [ 25].]. La pacienții cu cancer care urmează sau nu urmează chimioterapie, administrarea intravenoasă de vitamina C într-o singură doză de 0,1-3,0 g / kg greutate corporală a dus la concentrații plasmatice maxime C max cuprinse între 2 și 37 mmol / L [ 25 , 26 , 27 , 28 , 29 , 30 , 31 , 32 ].Mergi la:

4. Proprietățile biologice ale vitaminei C

Vitamina C (acidul L-ascorbic) este o vitamină solubilă în apă cu o varietate de funcții importante din punct de vedere biologic. Oamenii și alte câteva mamifere nu posedă capacitatea de biosinteză a vitaminei C din glucoză din cauza lipsei enzimei L-gulono-γ-lacton oxidază, esențială pentru această cale metabolică [ 33 ]. Cele mai multe funcții biologice ale vitaminei C sunt asociate cu prezența unui inel lactonic cu un fragment 2-en-2,3-diol-1-one bogat în electroni în molecula sa [ 34 ]. În condiții de pH fiziologic, vitamina C există predominant ca anion ascorbat, care rezultă din gruparea 3-hidroxil complet disociată [ 34]. Deși acidul ascorbic servește atât ca agent reducător, cât și ca antioxidant, este cel mai bine cunoscut pentru capacitatea sa de a acționa ca un antioxidant capabil să sufere două reacții consecutive de oxidare cu un singur electron și deprotonarea ambelor grupări hidroxil în pozițiile 2 și 3, rezultând în formarea de acid dehidroascorbic (DHA), care este instabil la pH neutru [ 34 , 35 ]. În procesul menționat mai sus, se formează specii de radicali intermediari, cum ar fi radicalul ascorbil relativ stabil (Asc  ) [ 35 , 36]. Deși radicalii liberi ai acidului dehidroascorbic și ascorbat pot fi ușor reduși atât prin mecanisme dependente de NADH, cât și de NADPH, principala cale de reciclare a ascorbatului este enzimatică, mediată în mare parte de glutaredoxină și tioredoxin reductază [ 37 ].

Ascorbatul este transportat în țesuturi prin fluxul sanguin și preluat activ de majoritatea tipurilor de celule prin intermediul transportorilor de vitamina C dependenți de sodiu SVCT-1 și SVCT-2, atingând concentrații intracelulare de câteva ori mai mari decât nivelurile plasmatice (aproximativ 50 µmol / L) [ 34 , 35 ]. Celulele roșii din sânge nu exprimă SVCT 2 și acumulează ascorbat prin absorbția acidului dehidroascorbic prin intermediul transportorilor de glucoză de tip GLUT, independenți de sodiu, urmate de reducerea intracelulară la ascorbat [ 34 ]. În plasma oamenilor sănătoși, forma redusă de ascorbat este dominantă, în timp ce acidul dehidroascorbic este prezent la un nivel foarte scăzut, în intervalul 0-2 µM sau aproximativ 1-2% din concentrațiile de ascorbat [ 34 , 37]. În unele organe, cum ar fi creierul, suprarenalele, ficatul și globulele albe, se găsesc concentrații ridicate de ascorbat intracelular, de până la 20 mmol / L, ca răspuns la cererea de ascorbat ca enzimă esențială cofactor [ 35 ].

Ascorbatul este un puternic antioxidant datorită capacității de a dona electroni. Elimină speciile reactive de oxigen (ROS) și speciile reactive de azot (RNS), oferind o protecție antioxidantă eficientă împotriva deteriorării radicalilor liberi a multor țesuturi. Studiile demonstrează că ascorbatul a îmbunătățit semnificativ răspunsul dependent de endoteliu la procesele degenerative cauzate de stresul oxidant [ 38 , 39 ], reducerea peroxidării lipoproteinelor cu densitate mică în plasmă [ 40 , 41 , 42 , 43 , 44 ], a modulat molecula de adeziune intercelulară a monocitelor Expresia genei 1 (ICAM-1) [ 45 ] și stresul oxidativ redus în creier [ 46]. De asemenea, a scăzut nivelul stării de echilibru a deteriorării ADN-ului oxidativ asupra celulelor sanguine mononucleare [ 47 ] și a protejat neutrofilele împotriva ROS generate în timpul fagocitozei [ 33 ]. Mai mult, ascorbatul participă la regenerarea altor antioxidanți, cum ar fi glutationul și α-tocoferolul, înapoi la starea lor activă [ 33 ]. În studiile la animale, administrarea vitaminei C, datorită efectului său antioxidant, a fost capabilă să amelioreze efectul toxic al metotrexatului în țesuturile hepatice și renale, care a apărut din cauza stresului oxidativ crescut [ 48 ].

Pe de altă parte, vitamina C prezintă o puternică activitate pro-oxidantă, în principal datorită proprietăților reductoare foarte bune ale ascorbatului, care este capabil să reducă metalele catalitice precum Fe 3+ la Fe 2+ și Cu 2+ la Cu + , crescând chimia pro-oxidantă a acestor metale și facilitarea generării speciilor reactive de oxigen [ 34 ]. Reacțiile ascorbat cu oxigen sau cu ioni metalici de tranziție liber conduc la generarea de superoxid, H 2 O 2 și foarte reactive oxidanți, cum ar fi radicalul hidroxil prin promovarea chimiei Fenton [ 35]. Capacitatea de a reduce metalele de tranziție este considerată fundamentală pentru activitatea ascorbatului ca un co-factor esențial pentru reacțiile care necesită metalloenzime de fier sau cupru reduse [ 33 , 35 ].

Ascorbatul participă la stabilizarea structurii terțiare a colagenului, a biosintezei carnitinei și a biosintezei unor hormoni (corticosteroizi, aldosteron), precum și a aminoacizilor [ 33 ]. Influențează expresia genei colagenului, secreția celulară de procolagen și biosinteza altor componente ale țesutului conjunctiv, inclusiv elastină, fibronectină, proteoglicani, matrice osoasă și fibrilină asociată elastinei [ 33 ]. Mai mult, este necesară pentru biosinteza catecolaminelor (norepinefrină și epinefrină) și este implicată și în metabolismul tirozinei [ 33 ]. Ascorbatul reglează transcrierea factorului inductibil al hipoxiei-1α (HIF-1α) [ 25] și acționează ca un co-factor pentru enzimele denumite dioxigenaze ale familiei zece-unsprezece translocații (TET), esențiale în demetilarea 5-metilcitozinei în ADN [ 49 ]. Histon demetilazele care conțin domeniu Jumonji C (JmjC) necesită, de asemenea, ascorbat ca co-factor pentru demetilarea histonelor [ 50 ]. Mai mult, acidul ascorbic crește absorbția intestinală a fierului non-hemic din dietă și participă la maximizarea activității unor hormoni, cum ar fi colecistokinina, oxitocina, vasopresina și alfa-melanotropina [ 51 ]. Proprietățile antiinflamatorii ale acidului ascorbic duc la reducerea nivelului de citokine, chemokine și proteine ​​C reactive (CRP) în plasmă [ 52 , 53 ].Mergi la:

5. Concentrațiile plasmatice de vitamina C la pacienții cu cancer în stadiul final

Mai multe studii epidemiologice de mari dimensiuni efectuate în Europa și America de Nord au relevat că de la câțiva până la chiar 50% dintre adulții sănătoși pot avea hipovitaminoză C, definită ca o concentrație plasmatică mai mică de 23 μmol / L, în ciuda utilizării dietei care conține dozele zilnice recomandate de vitamina C [ 54 ]. Deficiența severă de vitamina C (concentrația plasmatică <11 μmol / L) poate fi o problemă cu privire la 1,4% până la 20% dintre adulții sănătoși, ceea ce le face mai susceptibile de a dezvolta manifestări clinice ale scorbutului [ 55 ]. Acest procent poate fi semnificativ mai mare la pacienții cu cancer [ 26 , 56 , 57 , 58 , 59 , 60 , 61 , 62 ,63 , 64 , 65 ] în principal datorită stresului oxidativ sporit și proceselor inflamatorii care cresc utilizarea ascorbatului. Mai mult, aportul oral afectat sau antecedente de intervenții chirurgicale sau suprafețe absorbante care reduc radiațiile [ 51 ] fac imposibilă compensarea cererii crescute de acid ascorbic. Mai mult, nevoia de vitamina C crește în timpul terapiei anti-cancer [ 59 , 63 , 66 , 67 , 68 , 69 ] și tratamentul complicațiilor asociate [ 70 , 71 , 72]. Într-un studiu danez între 20 de pacienți cu cancer mieloid care urmau tratament cu 5-azacididină la momentul inițial, 14 pacienți aveau deficiență de vitamina C și, în opt cazuri, deficiența era profundă [ 59 ]. Mai mult, pe măsură ce stadiul bolii progresează, nivelurile plasmatice de ascorbat scad în comparație cu stadiul precoce al cancerului și cu subiecții sănătoși [ 51 , 57 ]. Într-un studiu realizat de Mayland și colab. [ 56 ], deficiența severă de vitamina C a fost găsită la 30% dintre rezidenții hospice cu cancer avansat. Riordan și colab. [ 58] a observat deficit sever de ascorbat la 50% dintre pacienții cu cancer terminal. S-a observat că aportul dietetic scăzut, concentrația plasmatică scăzută de albumină, numărul mare de trombocite, nivelul crescut al CRP, cancerul diseminat și supraviețuirea mai scurtă au fost semnificativ asociate cu vitamina C plasmatică scăzută în grupul menționat mai sus [ 56 ].

Simptomele deficitului de vitamina C includ oboseală, slăbiciune, vindecarea slabă a rănilor, echimoze, xeroză, edem la nivelul membrelor inferioare și dureri musculo-scheletice [ 51 ] – cele mai multe dintre ele sunt adesea observate la pacienții cu cancer în stadiul final. Alocația dietetică recomandată (DZR) pentru vitamina C este de 90 mg / zi pentru bărbații adulți și de 75 mg / zi pentru femeile adulte, cu toate acestea se propune ca aporturile recomandate de vitamina C să se bazeze pe greutatea corporală sau concentrația plasmatică optimă de aproximativ 70 μmol / L [ 54 , 73 ].Mergi la:

6. Proprietățile potențiale anticancerigene ale vitaminei C

Proprietățile anticancerigene potențiale ale acidului ascorbic sunt cunoscute încă din anii 1960, când s-a dovedit a fi foarte toxic sau letal pentru celulele carcinomului ascitei Ehrlich in vitro, în timp ce acesta a rămas netoxic pentru țesuturile normale ale corpului [ 74 ]. Primele ipoteze au subliniat proprietățile puternic reactive de oxidare-reducere ale sistemului acidului ascorbic-acid dehidroascorbic care ar putea fi capabil să interfereze cu unele căi metabolice caracteristice pentru celulele canceroase, cum ar fi anerobioza cunoscută sub numele de efect Warburg și diferențele de încărcare electrică pe membranele lor comparativ la celule normale [ 6 , 75 , 76 ]. Benade și colab. [ 74] în 1969 a propus ca principalul mecanism citotoxic al ascorbatului să poată fi conectat cu generarea intracelulară de peroxid de hidrogen (H 2 O 2 ) produsă la oxidarea vitaminei C. Acest lucru se întâmplă deoarece celulele canceroase preiau selectiv mai mult ascorbat comparativ cu celulele normale prin intermediul transport cu participarea transportorilor de glucoză (GLUT) din cauza unei nevoi metabolice crescute de glucoză [ 20 ]. În studiul in vitro, s-a demonstrat că citotoxicitatea ascorbată către celulele canceroase este crescută sinergic prin administrarea concomitentă de 3-amino-1,2,4-triazol (ATA) care inhibă în mod specific activitatea catalazei în celulele canceroase (catalaza catalizează descompunerea peroxid de hidrogen H 2 O 2la oxigen și apă), diminuându -se astfel capacitatea celulelor canceroase de a detoxifia H 2 O 2 în mod eficient. În plus, s-a constatat că activitatea catalazei în celulele canceroase este de 10-100 de ori mai mică decât în ​​celulele normale, făcându-le supra-sensibile la ascorbat [ 74 ]. Următoarele studii efectuate in vitro asupra celulelor canceroase au arătat că atât ascorbatul, cât și produsul său de oxidare, dehidroascorbat, la doze mari, au fost citotoxice sau letale pentru celulele maligne cu creștere rapidă [ 14 , 77 ], dar mai puțin toxice pentru celulele non-maligne [ 14]. În plus, experimentele cu xenogrefă au arătat că ascorbatul parenteral în doza de 4 g / kg greutate corporală, administrat ca singurul tratament o dată sau de două ori pe zi și care duce la o concentrație crescută de ascorbat din sânge și țesut> 30 mmol / L, semnificativ ( p <0,05 ) a scăzut atât creșterea tumorii, cât și ratele de greutate ale glioblastomului, celulelor carcinomului ovarian și pancreatic la șoareci [ 78 ]. Alte studii pe animale au indicat faptul că administrarea parenterală a unor doze mari de vitamina C (0,1-8 g / kg greutate corporală zilnic timp de 2-4 săptămâni) nu numai că a inhibat creșterea tumorii, dar a redus și invazivitatea celulelor canceroase și a supraviețuit crescut [ 25 , 78 , 79 , 80 , 81 , 82 ,83 , 84 , 85 ].

Pentru a determina dacă ascorbatul la concentrații fiziologice (0,1 mmol / L) și farmacologice (0,3-20 mmol / L) este capabil să distrugă selectiv celulele canceroase și să stabilească mecanismul acestuia, Chen și colab. [ 78 , 86 ] au incubat tipuri de celule normale și canceroase în medii de cultură celulară care conțin concentrații adecvate de ascorbat variind de la 0 la 20 mmol / L. S-a arătat că celulele normale nu au fost afectate de incubația de 1-2 ore în 20 mmol / L ascorbat, în timp ce 5 linii celulare canceroase au avut valori EC 50 <4 mmol / L [ 86 ], iar valorile EC 50 au fost <10 mmol / L pentru alte 75% celule tumorale testate [ 78 ]. Moartea celulelor canceroase observată de Chen și colab. [ 86] a fost asociat cu ascorbat extracelular, nu intracelular. Mai mult, era dependentă de extracelular H 2 O 2 Formarea la oxidarea ascorbatului și afișat o relație liniară cu ascorbil radical (Asc  ) formarea ca intermediar. Ascorbatul a generat niveluri detectabile de H 2 O 2 în mediu extracelular în prezența serului, dar nu și în sângele integral, indicând faptul că ascorbatul la concentrații mari atinse numai în timpul administrării intravenoase poate fi un pro-medicament pentru livrarea H 2 O 2 în țesuturi [ 86 ]. Într-un studiu realizat de Maramag și colab. [ 17], tratamentul celulelor cancerului de prostată uman cu vitamina C a dus la o scădere dependentă de doză și de timp a viabilității celulare și încorporarea timidinei în ADN. Adăugarea catalazei, o enzimă care degradează peroxidul de hidrogen în mediul de cultură a inhibat efectele menționate mai sus, în timp ce superoxidul dismutază, o enzimă care dismutează superoxidul și generează peroxidul de hidrogen, nu a împiedicat scăderea numărului de celule și sinteza ADN, susținând teza că citotoxicul efectul vitaminei C este legat de producerea de peroxid de hidrogen [ 17 ]. Makino și colab. [ 16 ] și Sakagami și colab. [ 18] a observat că inducerea morții celulare în carcinomul renal uman, glioblastomul și liniile celulare HL-60 leucemice promielocitare a fost cauzată de derivații acidului ascorbic care produc radicali ascorbil în timpul degradării oxidative (sodiu-L-ascorbat, acid L-ascorbic, D- acid izoascorbic, 5,6-benziliden-L-ascorbat de sodiu și sodiu-6-beta-O-galactozil-L-ascorbat). În timp ce acidul L-ascorbic 2-fosfat magneziu și acidul L-ascorbic 2-sulfat dipotasiu sare, care nu produc radicalul ascorbil, au fost inactive, sugerând posibilul rol al radicalului ascorbil în inducerea morții celulare [ 16 ]. O concentrație catalitică de cupru a crescut toxicitatea ascorbatului pentru celulele melanomului de două până la cinci ori, în timp ce citotoxicitatea pentru alte celule a crescut doar de 1 până la 1,5 ori [ 15].]. Mai mult, expunerea celulelor HL-60 și a celulelor tumorale ale vezicii umane la acidul ascorbic sau la derivații săi activi au dus la creșterea rapidă a concentrației intracelulare de Ca 2+ , care ar putea servi drept semnal inițial care duce la calea morții celulare [ 18 , 87 ] .

Pe baza datelor din experimentele de mai sus-menționate, a fost propus ca moartea celulelor canceroase legate de ascorbatului a fost mediată de H 2 O 2 formare, care , în prezența catalizatorilor reduse de metale de tranziție este capabil să producă radicalul hidroxil foarte reactive ( OH  ) specie [ 23 ]. În fluidul extracelular, o moleculă de acid ascorbic pierde un electron și formează un radical ascorbat, în timp ce acest electron reduce ulterior fierul feric în fier feros, așa cum s-a arătat în reacția chimică prezentată mai jos [ 23 ]:AscH  + Fe 3+ → Fe 2+ + Asc ● – + H +

Cele de mai sus donează complexe menționate un electron la oxigen molecular, formând un anion superoxid (O2 ● – ) reacționează cu hidrogen pentru a produce H 2 O 2 :2O 2 → 2O ● – + 2H + → H 2 O 2 + O 2

Apoi, în reacția clasică Fenton, fierul feros este oxidat de H 2 O 2 pentru a genera fier feric și un radical hidroxil foarte reactiv (OH  ) [ 23 ]:Fe 2+ + H 2 O 2 → Fe 3+ + OH  + OH 

De asemenea, este probabil ca centrele metalice reduse (Fe 2 ) să-și poată dona electronul către oxigenul molecular pentru a produce anioni radicali superoxizi (O ●  ) [ 23 ]:Fe 2+ + O 2 → Fe 3+ + O ● –

Ascorbatul ca un bun pro-oxidant transformă Fe 3+ înapoi în Fe 2+ pentru a continua oxidarea / reducerea ciclică a Fe 2+ cuplată la generarea anionilor radicali superoxizi [ 35 ]. Un posibil mecanism de ucidere a celulelor prin concentrații intracelulare ridicate de ascorbat poate implica mobilizarea stocării intracelulare a fierului de către ascorbat, urmată de reacția Fenton pentru a da radicali hidroxil foarte reactivi [ 88 ].

Ipoteza prezentată a fost confirmată în studiile efectuate la rozătoare [ 78 , 89 ]. La șoarecii care poartă xenogrefe de glioblastom, s-a arătat că o singură doză farmacologică de vitamina C a produs un radical ascorbat susținut și formarea de peroxid de hidrogen selectiv în fluidele interstițiale ale țesutului tumoral (dar nu și în sânge) [ 78 ]. Mai mult, după administrarea parenterală de vitamina C, Asc ● – a atins concentrații sanguine <5 nmol / L (chiar și atunci când concentrațiile corespunzătoare de ascorbat au fost> 8 mmol / L), în timp ce Asc ● – concentrațiile în lichidul extracelular al țesutului tumoral au fost de la 4 la De 12 ori mai mari decât cele obținute în sânge și au fost în funcție de concentrațiile de ascorbat [ 89]. Cu toate acestea, studiile efectuate până acum nu au răspuns la întrebarea de ce ascorbatul pe toată durata producției de H 2 O 2 este capabil să distrugă unele celule canceroase în timp ce este netoxic pentru celulele normale. Sa demonstrat că H 2 O 2 este generat în spațiul extracelular, dar pentru că H 2 O 2 este un agent de membrană permeabilă, obiectivele acțiunii sale pot fi localizate extra- și intracelulară , precum și, generând deteriorarea celulelor oxidative [ 35 , 86 ]. Se sugerează că extracelular H 2 O 2ar putea viza lipidele membranei, formând hidroperoxizi sau intermediari reactivi care sunt reparați în celule normale, dar nu în celule canceroase. Mai mult decât atât, intracelulară H 2 O 2 ar putea tinta de acid dezoxiribonucleic (ADN) sau ADN proteine repararea [ 86 ]. Superoxid anioni și radicali H 2 O 2 sunt molecule de semnalizare importante implicate in raspunsurile pro-inflamatorii , printre alte cai [ 90 ].

Așa cum s-a menționat mai sus, atât acidul ascorbic, cât și acidul dehidroascorbic adăugat la mediile de cultură la doze mari au fost citotoxice pentru celulele canceroase. Este de remarcat faptul că în mediile de cultură celulară, vitamina C este oxidată la DHA cu un timp de înjumătățire de aproximativ 70 de minute, cu excepția cazului în care se adaugă agenți reducători [ 91 ]. Pentru a răspunde la întrebarea cu privire la mecanismul prin care DHA este capabil să distrugă celulele canceroase în timp ce economisește celulele normale, Yun și colab. [ 91] a efectuat studiul raportând că celulele de cancer colorectal uman cultivate cu mutații KRAS (oncogen viral sarcom de șobolan Kirsten) sau BRAF (omolog B oncogen viral sarcom murin v-raf) au fost ucise selectiv atunci când au fost expuse la concentrații ridicate de vitamina C și acest efect a rezultat dintr-o absorbție crescută a DHA prin intermediul transportorului de glucoză GLUT1. În interiorul celulei, DHA este redus de enzimele dependente de GSH, NADH și NADPH, ducând la epuizarea glutationului, tioredoxinei și NADPH, crescând astfel stresul oxidativ intracelular [ 35 ]. Acumularea ROS în celule inactivează gliceraldehida 3-fosfat dehidrogenază (GAPDH), ceea ce duce la o formare scăzută de adenozină glicolitică 5′-trifosfat (ATP) și piruvat, provocând o criză energetică care declanșează moartea celulelor [ 91]. Un astfel de efect citotoxic a fost confirmat ulterior în cazurile de cancer intestinal mutant Apc / Kras G12D mutant [ 91 ]. Deoarece mutațiile KRAS și BRAF se găsesc în aproximativ 40% și 10% din cancerele colorectale umane (CRC), respectiv utilizarea terapeutică a vitaminei C în tratarea pacienților cu cancer colorectal care prezintă un astfel de tip de mutații pare a fi rațională [ 91 ].

S-a dovedit, de asemenea, că ascorbatul la concentrații fiziologice a suprimat semnificativ nivelurile de proteine ​​ale factorului 1α (HIF-1α) inductibil de hipoxie în liniile celulare canceroase [ 92 , 93 , 94 ]. Ascorbatul ca cofactor pentru enzimele HIF-hidroxilază dependente de fier menține enzima fierului în stare activă (Fe 2+ ) și este implicat atât în ​​controlul stabilității proteinelor, cât și în formarea unui complex de transcripție activ care modulează răspunsul de supraviețuire al celulei [ 95 ]. Într-o stare de deficit de ascorbat, activitatea HIF-hidroxilazei este compromisă și activitatea transcripției HIF este crescută, în special în mediul cu hipoxie ușoară sau moderată, caracteristică țesutului neoplazic [ 35]. Pe de altă parte, se propune că creșterea ascorbatului furnizat celulelor canceroase ar putea stimula activitatea HIF-hidroxilazelor și a încetini ratele de creștere a tumorii prin activarea suprimată a HIF-urilor [ 35 ].

Ascorbatul este, de asemenea, un cofactor pentru enzimele dioxigenazei familiei de zece-unsprezece translocații (TET), implicat în hidroxilarea 5-metilcitozinei (5mC) în 5-hidroximetilcitozină (5hmC) și în continuare la 5-formilcitozină (5fC) și la 5-carboxilcitosino (5caC), modulând astfel metilarea ADN-ului [ 49 , 50 ]. Pierderea de 5hmC a fost identificată recent ca un semn distinctiv pentru unele tipuri de cancer, cum ar fi melanomul malign [ 96 ]. Studiile au arătat că supraexprimarea TET2 în celulele melanomului și TET1 în celulele cancerului de sân cresc conținutul lor de 5hmC și scad malignitatea lor in vitro și in vivo [ 96]. Adăugarea de ascorbat în mediu într-o manieră dependentă de doză și timp promovează activitatea TET, ducând la o generație rapidă și îmbunătățită de 5hmC în liniile celulare cultivate [ 97 , 98 ]. A fost dovedit și de Gustafson și colab. [ 96 ] faptul că vitamina C, atât la concentrații fiziologice, cât și farmacologice, este capabilă să restabilească conținutul global de 5hmC din celulele melanomului spre cel din melanocitele normale, scăzând în același timp invazivitatea și creșterea clonogenă.

La rozătoare experimentale după administrarea parenterală de vitamina C, nu numai creșterea producției de H 2 O 2 a fost observat [ 83 ], dar , de asemenea , expresia modificată a genelor implicate în sinteza proteinelor, progresia ciclului celular și angiogeneza [ 82 , 91 , 99 ] , niveluri reduse de HIF-1 și factor de creștere vascular endotelial proteină VEGF [ 100 , 101]. Mai mult decât atât, s-a demonstrat că vitamina C generează oprirea ciclului celular (G0 / G1), autofagie independentă de caspază mediată de beclin-1 și LC3 II, apoptoză prin inducerea factorului inducător de apoptoză (AIF), inducerea deteriorării ADN-ului oxidativ, apoptoza mediată de semnalizarea proteinei Bax, eliberarea citocromului C din mitocondrii, activarea caspazei 9 și caspazei 3 și clivarea poli [ADP-ribozei] polimerazei într-un mod dependent de ROS [ 20 ].

Deși proprietățile anticanceroase ale vitaminei C încă nu sunt pe deplin explicate, au existat numeroase studii efectuate la om până acum pentru a evalua eficacitatea acesteia în terapia cancerului. Unele dintre ele par a fi promițătoare în special în contextul efectelor pozitive asupra calității vieții, a simptomelor și a efectelor adverse legate de chimioterapie [ 19 , 26 , 28 , 29 , 30 , 31 , 32 , 102 , 103 , 104 , 105 , 106 , 107]. În discuția ulterioară cu privire la beneficiile terapiei cu doze mari de IVC la pacienții cu cancer în stadiu avansat, ne-am bazat pe datele din studiile efectuate la pacienții al căror profil se potrivește cel mai bine pacienților aflați în îngrijire paliativă, și anume pacienților cu boală neoplazică diseminată, rezistente la standarde. tratament anti-cancer.Mergi la:

7. IVC în doze mari în monoterapie este un agent eficient împotriva cancerului la pacienții cu afecțiuni maligne în stadiu avansat?

Deși rezultatele obținute din modelele animale care demonstrează o reducere semnificativă a creșterii tumorii au fost foarte promițătoare, administrarea de doze mari de IVC ca un singur agent anticancer nu găsește sprijin în rândul specialiștilor în oncologie care efectuează terapie anticanceroasă. Pentru a evalua eficacitatea terapiei cu doze mari de IVC ca singurul tratament anti-cancer în stadiul avansat de malignitate în cadrul studiilor clinice efectuate până acum, am identificat patru studii de fază I sau II non-randomizate cu 88 de participanți [ 27 , 28 , 29 , 58 ] și un raport care prezintă șapte cazuri clinice [ 108]. Toți participanții la studiile analizate au prezentat tumori maligne avansate cu metastaze la distanță sau boli de cancer refractare la terapia anti-cancer standard.

Într-un studiu clinic de fază I efectuat de Stephenson și colab. [ 28 ] pentru a evalua siguranta, tolerabilitatea si farmacocinetica doze mari de IVC între 17 participanți la studiu cu tumori solide refractare la terapia standard, un tratament de 4 săptămâni IVC a fost administrat în doze de la 30 până la 110 g / m 2 pentru 4 zile consecutive într-o săptămână. Niciunul dintre subiecți nu a prezentat un răspuns obiectiv legat de tumori (13 pacienți au avut boală progresivă, trei pacienți au prezentat boală stabilă, un pacient a fost retras din studiu) [ 28 ]. În mod similar, Hoffer și colab. [ 29] într-un studiu clinic de fază I efectuat la pacienți cu afecțiuni maligne avansate, administrat IVC în doze cuprinse între 0,4 și 1,5 g / kg greutate corporală de trei ori pe săptămână timp de 10 săptămâni în medie și nu a observat un răspuns obiectiv al tumorii în niciunul din 24 participanții la studiu. Nici remisiunea bolii, nici reducerea semnificativă a creșterii tumorii nu au fost raportate de Nielsen și colab. [ 27 ] într-un grup de studiu de pacienți naivi cu chimioterapie cu cancer de prostată metastatic, rezistent la castrare, care primesc perfuzii săptămânale de IVC (5, 30 și 60 ga săptămână în prima, a doua și, respectiv, a 3-a-a 12-a săptămână, respectiv). Riordan și colab. [ 58], dintre 24 de pacienți cu cancer în stadiu terminal, care au primit perfuzie IVC continuă de 150-710 mg / kg / zi timp de până la opt săptămâni, au raportat doar un pacient cu boală stabilă care a continuat terapia timp de 48 de săptămâni.

Pe de altă parte, Riordan și colab. [ 108 ] au prezentat remisie completă după administrarea unică IVC de 15-65 g de două ori pe săptămână la doi pacienți cu carcinom cu celule renale metastatice și la un pacient cu limfom non-Hodgkin care a primit IVC în monoterapie după ce chimioterapia a fost oprită din cauza efectelor secundare. Autorii au prezentat, de asemenea, un caz de rezolvare a metastazelor craniului la un pacient cu cancer de sân în stadiu final diseminat, care a primit vitamina C în doze de 100 g de trei ori pe săptămână și fără recurență la o femeie cu limfom non-Hodgkin (celulă difuză mare scindată de B- linie celulară) care primesc IVC ca singurul tratament după radioterapia finalizată [ 108 ].

Rezultatele studiilor clinice prezentate mai sus nu indică în mod clar nicio dovadă consecventă a eficacității anti-cancer a terapiei cu doze mari de IVC administrată la pacienții cu stadiu avansat de boală neoplazică, în special în ceea ce privește răspunsul obiectiv al tumorii sau rezultatele îmbunătățite ale supraviețuirii. Cazurile unice de remisiune completă a cancerului sau reducerea leziunilor metastatice nu pot fi dovezi fiabile pentru eficacitatea anti-cancer a monoterapiei IVC fără confirmarea în studiile clinice de înaltă calitate.Mergi la:

8. Crește eficacitatea tratamentului IVC în doze mari la pacienții cu cancer în stadiu avansat?

S-a demonstrat în studii in vitro că acidul ascorbic adăugat în mediu a sporit susceptibilitatea celulelor canceroase la etopozid, cisplatină și doxorubicină și poate acționa sinergic cu gemcitabina [ 35 ]. Mai mult, studiile pe animale au indicat că administrarea concomitentă de vitamina C cu numeroși agenți chimioterapeutici și radioterapia funcționează sinergic, rezultând o reducere a dimensiunii tumorii și a ratelor de greutate și a supraviețuirii crescute, de asemenea [ 25].]. Pentru a evalua eficacitatea terapiei cu doze mari de IVC ca agent care îmbunătățește chemosensibilitatea celulelor canceroase în stadiul avansat al malignității, am compilat rezultatele studiilor clinice efectuate până acum în acest domeniu. Am analizat doar acele studii, în care participanții la studiu au avut tumori maligne avansate cu metastaze la distanță sau refractare la terapia anti-cancer standard. Căutând în baza de date, am identificat doar un studiu controlat randomizat, ne-orbit, care îndeplinește criteriile de mai sus ( n = 25 de pacienți cu cancer ovarian în stadiul III și IV) [ 31 ], două studii de fază I nerandomizate efectuate la pacienții cu cancer pancreatic diseminat ( n = 25) [ 30 , 32] și trei studii de fază I sau II efectuate la pacienții cu mielom multiplu rezistent la medicamente ( n = 68) [ 109 , 110 , 111 , 112 ].

Pe baza observațiilor că combinația de ascorbat parenteral cu agenții chimioterapeutici convenționali, carboplatin și paclitaxel, a inhibat sinergic cancerul ovarian în modelele preclinice de cancer ovarian, Ma și colab. [ 31 ] a efectuat un studiu clinic care a evaluat eficacitatea și toxicitatea unui astfel de tratament la pacienții cu cancer ovarian în stadiul III și IV. Participanții la studiu au fost randomizați fie în terapia standard cu paclitaxel / carboplatină administrată în primele șase luni ( n = 12), fie în terapia cu paclitaxel / carboplatină administrată timp de șase luni cu tratamentul concomitent cu ascorbat timp de 12 luni ( n= 13). Deși supraviețuirea generală a avut tendința de a fi îmbunătățită pe baza analizei Kaplan-Maier, iar timpul mediu pentru progresia bolii a fost cu 8,75 luni mai mare cu adăugarea de ascorbat la chimioterapia standard decât în ​​chimioterapie singură, niciuna dintre terapii nu a obținut semnificație statistică [ 31 ].

În studiile de fază I nerandomizate, ambele Welsh și colab. [ 30 ] și Monti și colab. [ 32 ] au observat o anumită eficacitate a administrării IVC în combinație cu gemcitabină și gemcitabină / erlotinib la pacienții cu cancer pancreatic metastatic (reducerea dimensiunii tumorii primare în testele imagistice, starea îmbunătățită a performanței, supraviețuirea mediană generală de 13 luni și respectiv 182 zile, ). Cu toate acestea, aceste studii au fost efectuate pe o dimensiune mică a eșantionului (nouă subiecți care au finalizat studiul în ambele studii), ceea ce nu permite concluzii statistice clare cu privire la avantajul unui astfel de management față de utilizarea chimioterapiei singure.

După studiul anterior in vitro care a demonstrat că acidul ascorbic îmbunătățește activitatea trioxidului de arsen (As 2 O 3 ) împotriva mielomului multiplu rezistent la medicamente (MM), Bahlis și colab. [ 109 ] a efectuat un studiu clinic de fază I pentru a evalua eficacitatea și toxicitatea unei astfel de terapii combinate în grupul de șase pacienți cu MM II în stadiu recidivant sau refractar. S-a observat că administrarea concomitentă de 1 g IVC după As 2 O 3perfuzia cinci zile pe săptămână timp de cinci săptămâni consecutive urmate de două săptămâni de odihnă (pacienților li s-a permis să primească maximum șase cicluri) nu a modificat farmacocinetica trioxidului de arsen cu o toxicitate acceptabilă. Doi pacienți au avut răspunsuri parțiale și patru pacienți au prezentat o boală stabilă109 ]. Observații similare au fost realizate de alți cercetători care studiază eficacitatea și siguranța administrării IVC în combinație cu tratamentul standard la pacienții cu MM rezistent. Abou-Jawde și colab. [ 110 ] și Wu și colab. [ 111], într-un studiu clinic de fază II, efectuat în grupuri de 20 de pacienți cărora li s-a administrat combinația de trioxid de arsen, dexametazonă și 1 g acid ascorbic administrat intravenos, a observat rata generală de răspuns la 30% și, respectiv, 6%, cu supraviețuirea mediană globală de 962 zile și 11 luni și supraviețuirea fără progresie de 316 zile și respectiv 4 luni. Berenson și colab. [ 112 ] a observat un răspuns obiectiv la 27% din 22 de participanți la studiu care au primit combinația de trioxid de arsen, bortezomib și acid ascorbic cu supraviețuire liberă progresivă mediană de 5 luni, supraviețuire fără progresie de 12 luni și rate de supraviețuire globale de 34 % și, respectiv, 74%.

Riordan și colab. [ 108 ] într-un raport clinic a prezentat un caz de remisie completă la un pacient cu carcinom colorectal în stadiul IV care a primit chimioterapie combinată (5-FU / Leucovorin) cu 100 g IVC săptămânal și un caz de progresie a bolii la un pacient cu metastază scăzută carcinom mucinos de gradul pancreasului supus chimioterapiei în asociere cu 75 g IVC săptămânal.

Rezultatele studiilor clinice prezentate mai sus nu indică dovezi fiabile pentru eficacitatea crescută a cancerului în terapia convențională în combinație cu doze mari de IVC. Deși datele din studiile clinice prezentate par a fi promițătoare, dovezi fiabile privind eficacitatea anti-cancer a unei astfel de proceduri nu sunt posibile de menținut fără confirmarea în studiile clinice de înaltă calitate, cu chimioterapie singură, ca comparator.Mergi la:

9. IVC în doze mari reduce toxicitatea indusă de chimioterapie la pacienții cu cancer în stadiu avansat?

Pentru a răspunde la întrebarea dacă terapia cu doze mari de IVC administrată concomitent cu chimioterapie standard reduce citotoxicitatea acesteia la pacienții cu cancer avansat, am identificat un total de șapte studii, inclusiv 118 pacienți: un studiu controlat randomizat ne-orbit ( n = 25 de participanți) [ 31 ] și șase studii de fază I sau II ne-randomizate ( n = 93) [ 30 , 32 , 109 , 110 , 111 , 112 ]. Participanții la studiu din studiile analizate au prezentat tumori maligne avansate cu metastaze la distanță sau boli refractare la terapia anti-cancer standard.

Ma și colab. [ 31] a raportat că adăugarea acidului ascorbic la terapia standard cu paclitaxel / carboplatină la pacienții cu cancer ovarian în stadiile III și IV a redus toxicitatea indusă de chimioterapie. Tratamentul cu IVC nu a crescut rata de toxicități gradate 3 sau 4 utilizând Criteriile de terminologie comune pentru Institutul Național al Cancerului pentru evenimente adverse versiunea 3 (CTCAEv3) și, de asemenea, nu au fost observate toxicități de gradul 5 legate de tratament (deces). Mai mult decât atât, autorii au demonstrat că toxicitățile de gradul 1 și de gradul 2 (cum ar fi neurotoxicitatea, toxicitatea măduvei osoase, infecțiile, toxicitatea hepatobiliară / pancreatică, toxicitatea dermatologică și toxicitatea pielii, a sistemului renal, genito-urinar, pulmonar și gastro-intestinal) au scăzut semnificativ în grupul care a primit acid ascorbic cu chimioterapie standard în comparație cu chimioterapia unică. Din pacate,nu au prezentat date detaliate despre toate categoriile de citotoxicitate evaluate [31 ].

În două studii clinice de fază I, nu s-au găsit dovezi privind toxicitatea crescută a tratamentului concomitent cu gemcitabină, erlotinib și acid ascorbic la pacienții cu cancer pancreatic avansat [ 30 , 32 ]. Niciunul dintre efectele adverse observate în timpul acestor studii nu a fost atribuit în mod specific tratamentului cu acid ascorbic, deoarece fiecare dintre aceste evenimente adverse este înregistrat frecvent în progresia pacienților cu cancer pancreatic și / sau în tratamentul cu gemcitabină și erlotinib [ 32 ]. Toxicitățile hematologice (leucopenie, limfopenie, neutropenie, trombocitopenie) au fost în concordanță cu procentele raportate pentru aceste toxicități induse doar de gemcitabină [ 30], în timp ce toxicitățile de laborator (GGT crescut, hipocalcemia) și evenimentele adverse grave, cum ar fi sângerări interne, ileus și deces, au fost probabil legate de progresia bolii [ 30 , 32 ]. În plus, în studiile de evaluare a siguranței IVC administrate simultan cu tratamentul standard al mielomului multiplu rezistent la medicamente (trioxid de arsen în monoterapie, trioxid de arsen / dexametazonă și trioxid de arsen / bortezomib), toxicitățile legate de terapie au fost legate în principal de arsenic proprietăți trioxidice [ 109 , 110 , 111 , 112 ].

Datorită proiectării specifice a majorității studiilor menționate mai sus, care nu au comparatori adecvați, nu este posibilă o evaluare adecvată a eficacității terapiei cu doze mari de IVC în reducerea toxicităților legate de terapia anti-cancer. Datele bazate pe un studiu controlat randomizat, neorbit, cu 25 de participanți, chiar promițătoare, nu sunt suficiente pentru a face concluzii clare despre eficacitatea terapiei IVC în reducerea toxicității induse de chimioterapie la pacienții cu cancer în stadiu avansat.Mergi la:

10. Afectează IVC în doze mari calitatea vieții la pacienții cu cancer în stadiu avansat?

Conform definiției Organizației Mondiale a Sănătății (OMS), îngrijirea paliativă este o abordare care îmbunătățește calitatea vieții pacienților și a familiilor acestora care se confruntă cu povara bolilor care pun viața în pericol prin prevenirea și ameliorarea suferinței prin identificarea timpurie, evaluarea adecvată și tratamentul durere și alte probleme (fizice, psihosociale, spirituale), de asemenea [ 113 ].

Calitatea vieții legate de sănătate (HRQoL) este definită ca o evaluare subiectivă a bunăstării percepute de către un individ, inclusiv capacitatea de a efectua activități cotidiene și satisfacția pacientului cu nivelul de funcționare și control al unei boli [ 114 ]. Acoperă percepția subiectivă a aspectelor pozitive și negative ale simptomelor cancerului, ale funcțiilor fizice, emoționale, sociale și cognitive și ale efectelor secundare ale tratamentului [ 115 ]. QoL este de obicei văzut ca un compozit al unei situații de viață în raport cu cultura în care trăiesc indivizii, sistemul lor de valori, obiective, așteptări și interese [ 116 ].

Chestionarul Organizației Europene pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului QLQ-C30 (EORTC QLQ-C30) este aprobat ca cel mai frecvent instrument de evaluare a HRQoL în studiile clinice în oncologie. EORTC QLQ-C30 este un chestionar cu 30 de articole care constă din nouă scale cu mai multe articole: cinci scale funcționale (fizice, de rol, cognitive, emoționale și sociale), trei scale de simptome (oboseală, durere, greață / vărsături), ca precum și la nivel global de sănătate și la scară globală a calității vieții [ 117 ]. Partea rămasă conține întrebări despre simptome suplimentare raportate frecvent de pacienții cu cancer (dispnee, pierderea poftei de mâncare, tulburări de somn, constipație și diaree) și impactul financiar perceput al bolii și al tratamentului [ 117].]. Măsurile variază în scor de la 0 la 100, cu o diferență de 4-10 puncte reprezentând o mică schimbare și o diferență de 10-20 de puncte reprezentând o schimbare medie în QOL [ 117 ].

Îngrijirea paliativă axată pe îmbunătățirea calității vieții este de o importanță deosebită în bolile avansate de cancer refractare la terapia anticanceroasă. Cu toate acestea, datele epidemiologice indică faptul că chiar și 82% dintre toți pacienții cu cancer au scoruri de QoL scăzute, în majoritatea acestora rezultând din simptome împovărătoare [ 118 ]. Dintre pacienții cu cancer terminal la spitale, prevalența pacienților cu QoL scăzut este de aproximativ 50% [ 119 ]. Analiza QoL în spitale a indicat o serie de predictori semnificativi ai rezultatelor slabe, cum ar fi caracteristicile socio-demografice (stare civilă, ocupație și educație), precum și fenomene psiho-fizice, cum ar fi durerea, anxietatea, credința și suportul instrumental [ 119]. Identificarea factorilor care îmbunătățesc QoL este de o importanță deosebită în stadiul avansat al bolii neoplazice.

Vitamina C poate fi considerată unul dintre acești agenți, mai ales că rezultatele studiilor care investighează influența dozei mari de IVC asupra QoL la pacienții cu cancer par a fi promițătoare. Într-un studiu prospectiv multicentric, deschis, Takahashi și colab. [ 102 ] a observat o îmbunătățire semnificativă a QoL evaluat prin chestionarul EORTC QLQ C-30 după două și patru săptămâni de terapie cu doze mari de IVC la pacienții cu cancer nou diagnosticat. O calitate mai bună a rezultat nu numai din starea de sănătate și funcționare globală autoevaluate, ci și din reducerea oboselii, durerii, insomniei și intensității constipației [ 102 ]. În mod similar, Vollbracht și colab. [ 105] a demonstrat că administrarea IVC cu terapie anti-cancer standard în primul an postoperator la femeile cu cancer de sân a dus la o stare de performanță semnificativ îmbunătățită și la reducerea plângerilor induse de boală și chimioterapie.

Pentru a răspunde la întrebarea dacă terapia cu doze mari de IVC este la fel de eficientă la pacienții cu cancer în stadiu avansat, am identificat un total de șase studii, inclusiv 105 pacienți: patru studii de fază I sau II non-randomizate ( n = 103 participanți) [ 27 , 28 , 29 , 120 ] și două rapoarte de caz ( n = 2 participanți) [ 121 , 122 ]. Toți participanții la studiile analizate au prezentat tumori maligne avansate cu metastaze la distanță sau boli de cancer refractare la terapia anti-cancer standard.

Din păcate, studiile efectuate în rândul pacienților în stadiul avansat al cancerului nu au dat rezultate atât de pozitive fără echivoc. Într-un studiu prospectiv necontrolat, Yeom și colab. [ 120] a observat o îmbunătățire semnificativă statistic a calității vieții evaluată prin chestionarul EORTC QLQ-C30 după administrarea intravenoasă dublă de 10 g vitamina C cu un interval de 3 zile urmat de aport oral de 4 g vitamina C zilnic timp de o săptămână. Studiul a fost efectuat la pacienții cu cancer terminal, la care terapia anti-cancer nu a mai fost efectuată. Îmbunătățirea nivelului de calitate a fost observată în autoevaluarea pacienților cu privire la sănătatea lor globală și la calitatea vieții (scară de sănătate globală), precum și la toate aspectele funcționării (scara funcțională): în domeniul fizic, rol, emoțional, cognitiv și social. Mai mult, participanții la studiu au observat o reducere semnificativă statistic a intensității unor simptome, cum ar fi oboseala, greața / vărsăturile, durerea, tulburările de somn și pierderea poftei de mâncare [ 120]. Într-un studiu clinic de fază I realizat de Stephenson și colab. [ 28 ], doza mare de IVC a fost aplicată ca monoterapie la pacienții cu tumori solide avansate refractare la terapia standard. Valorile medii pentru funcționarea și scalele de simptome ale EORTC QLQ-C30 au rămas constante în primele două săptămâni de terapie, cu o tendință de îmbunătățire pentru acei câțiva pacienți, care au completat chestionarul în a 3-a și a 4-a săptămână ( n = 7 și n = 2, respectiv) [ 28 ]. Din păcate, autorii studiului nu au demonstrat semnificația statistică a acestor modificări. QoL îmbunătățit, împreună cu intensitatea simultană a simptomelor și oboseala reduse, au fost raportate și de Carr și colab. [ 121 , 122] la pacienții cu cancer recurent.

Pe de altă parte, Hoffer și colab. [ 29 ] într-un studiu de fază I cu creștere a dozei de IVC la pacienții cu afecțiune malignă avansată refractară la terapia standard, a observat o deteriorare semnificativă a stării fizice a pacienților pe parcursul studiului, evaluată de Evaluarea funcțională a terapiei împotriva cancerului-General ( FACT-G) chestionar. Interesant, observația de mai sus a fost făcută numai pentru pacienții care au primit IVC în doză de 0,4 g / kg, în timp ce nu a existat nicio deteriorare a stării fizice la pacienții care au primit doze mai mari de acid ascorbic. Nu au fost raportate modificări ale parametrilor sociali, emoționali și funcționali ai QoL în nicio cohortă a studiului [ 29 ]. În mod similar, Nielsen și colab. [ 27] într-un studiu clinic de fază II cu un singur centru la pacienții cu cancer de prostată metastatic, rezistent la castrare, au constatat o deteriorare semnificativă a funcționării fizice, fără tendințe de îmbunătățire pentru celelalte scale QoL. Mai mult, 80% dintre participanții la studiu au avut un scor ECOG neschimbat la a 12-a săptămână a studiului, în timp ce acesta s-a îmbunătățit la doi pacienți și s-a agravat la alți doi comparativ cu valoarea inițială [ 27 ].

Studiile menționate mai sus indică faptul că un efect favorabil al dozei mari de IVC asupra QoL observat la anumiți pacienți cu cancer avansat cuprinde diverse elemente. Starea de performanță a pacientului îmbunătățită și reducerea severității simptomelor par a fi cele mai importante. În studiile efectuate până acum, s-a observat o îmbunătățire a calității volumului de consum simultan cu ameliorarea durerii, oboselii, lipsa poftei de mâncare, greață / vărsături și tulburări de somn. Caracteristicile anti-oxidante și antiinflamatorii și / sau funcția cofactorului enzimatic al vitaminei C pot fi, de asemenea, implicate în îmbunătățirea QoL [ 25 ]. Unii cercetători subliniază impactul pozitiv al ascorbatului asupra sistemului nervos central, abilităților mentale și contribuției la creșterea vigoare [ 120]. Efectele vitaminei C intravenoase asupra QoL în contextul stării de performanță și a severității simptomelor la pacienții cu cancer sunt prezentate întabelul 1.

tabelul 1

Efectul dozei mari de vitamina C intravenoasă (IVC) asupra calității vieții, a stării de performanță și a severității simptomelor la pacienții cu cancer.

Tipul de studiuPaciențiIntervenţieRezultatReferințe
Prospectiv39 de pacienți terminali cu cancer10 g IVC de două ori cu un interval de 3 zile timp de o săptămână, urmat de aport oral de 4 g zilnic timp de o săptămânăQoL îmbunătățit evaluat prin chestionarul EORTC QLQ-C30:-starea de sănătate globală îmbunătățită *-îmbunătățirea tuturor scalelor funcționale * (fizice, de rol, emoționale, cognitive, sociale)-intensitate redusă a simptomelor: oboseală *, greață / vărsături *, pierderea poftei de mâncare *, durere *, insomnie *, dispnee, constipație, diareeYeom și colab. [ 120 ]
Prospectiv24 de pacienți cu cancer avansat și malignitate hematologică refractară la terapia standardIVC de trei ori pe săptămână la doze fixe de 0,4, 0,6, 0,9 și 1,5 g / kg timp de 10 săptămâni în medieQoL evaluat prin chestionarul FACT-G:-agravarea funcției fizice în cohorta de 0,4 g / kg *:-fără modificări ale parametrilor sociali, emoționali și funcționali ai QoL în 0,4 g / kg și alte cohorteHoffer și colab. [ 29 ]
Prospectiv60 de pacienți cu cancer, terapie anticanceroasă administrată la 34 de pacienți4 săptămâni de terapie IVC, doză unică mediană 50 g (interval 25 – 100 g)QoL îmbunătățit evaluat prin chestionarul EORTC QLQ-C30:-starea de sănătate globală îmbunătățită *-ameliorat toate scalele funcționale *: fizice, de rol, emoționale, cognitive, sociale-intensitate redusă a simptomelor: oboseală *, insomnie *, constipație *, durere *, pierderea poftei de mâncare, dispnee, diareeTakahashi și colab. [ 102 ]
Prospectiv17 pacienți cu tumori solide avansate refractare la terapia standardIVC timp de 4 zile consecutive pe săptămână timp de 4 săptămâni, începând de la 30 g / m 2 , o doza a fost crescută cu 20 g / m 2 până la doza maximă tolerată (110 g / m 2 )QoL îmbunătățit evaluat prin chestionarul EORTC QLQ-C30:-îmbunătățirea stării de sănătate globală-scări funcționale îmbunătățite (fizice, de rol, emoționale, cognitive, sociale)-reduced intensity of symptoms: fatigue, nausea/vomiting, pain, dyspnea, insomnia, appetite loss, diarrheaStephenson et al. [28]
Prospective23 patients with metastatic castration-resistant prostate cancerIVC once weekly: 5 g in 1st week, 30 g in 2nd week, 60 g in 3–12 weeksQoL assessed by the EORTC QLQ-C30 questionnaire:-no changes in global health status-worsening of physical * and role functioning with no changes in other functional scales (emotional, cognitive, social)-no changes in symptoms intensityQoL assessed by the QLQ-PR25 questionnaire:-no changes in functional scales-no changes in symptoms intensityNielsen et al. [27]
Controlled retrospective125 patients with breast cancer on anti-tumor therapy
(study group n = 53 ; control group n = 72)
Study group: IVC 7.5 g once a week during adjuvant therapies for a minimum 4 weeks
Controls: no IVC during adjuvant therapies
Improved performance status assessed by the Karnofsky index and the ECOG scale during the 6 months of study * and the next 6 months of aftercare *
Reduced intensity of complains (study group vs. controls):-during the 6 months of study: fatigue *, sleep disorders *, loss of appetite *, depression *-during the next 6 months of aftercare: loss of appetite *, dizziness *, nausea *, fatigue *, sleep disorders *, hemorrhagic diathesis *
Vollbracht et al. [105]
Controlled retrospective39 patients with bone metastases, radiotherapy-resistant
(n = 15 on chemotherapy;
n = 15 on IVC therapy; n = 9 controls)
IVC group: 2.5 g IVC during painImproved performance status assessed by the ECOG scale in 27% of IVC group and 7% of the chemotherapy group, while worsened in the control groupGünes-Bayir et al. [123]
Case studyA 45-year old female with recurrent breast cancerIVC 50 g twice a week for 4 weeksImproved QoL assessed by the EORTC QLQ-C30 questionnaire:-improved global health status-improved functional scales: physical, role, emotional, cognitive, social-reduced intensity of symptoms: fatigue, nausea/vomiting, pain, insomnia, loss of appetiteFatigue assessed by the MFSI-SF questionnaire:-reduced general, physical, emotional, and mental fatigue-enhanced vigorCarr et al. [121]
Case studyA 81-year-old male with recurrent pulmonary angiosarcomaIVC 30 g daily for 1 weekImproved QoL assessed by the EORTC QLQ-C30 questionnaire:-improved global health status-improved functional scales (physical, role, emotional, cognitive, social)-reduced intensity of symptoms: fatigue, nausea/vomiting, pain, insomnia, loss of appetite-reduced general, physical, emotional, and mental fatigueFatigue assessed by the MFSI-SF questionnaire:Carr et al. [122]

Deschideți într-o fereastră separată

Calitatea vieții a fost evaluată folosind chestionarul EORTC QLQ-C30, cu excepția cazului în care se indică altfel. * p <0,05 comparativ cu valorile anterioare terapiei IVC (dacă se arată în studiu). EORTC QLQ-C30 – Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului Calitatea vieții Core-30; FACT-G — Evaluarea funcțională a terapiei împotriva cancerului-General; QLQ-PR25 – Chestionar privind calitatea vieții – Modulul 25 de prostată; MFSI-SF – Inventarul sindromului oboselii multidimensionale – Forma scurtă.Mergi la:

11. Afectează IVC în doze mari, oboseala legată de cancer la pacienții cu cancer în stadiu avansat?

Oboseala legată de cancer (CRF) este definită ca fiind un sentiment persistent, subiectiv și dureros de oboseală fizică, emoțională și / sau cognitivă sau de epuizare legată de cancer sau terapie anticanceroasă, care nu este proporțională cu activitatea fizică întreprinsă și interferează cu funcționarea obișnuită a pacientului [ 124 ]. Pacienții cu cancer afectați de CRF variază foarte mult în modul lor de exprimare a problemei, descriind CRF ca fiind un sentiment de epuizare, lipsă de energie, pierderea pulsiunii și a intereselor personale, precum și de memorie și concentrare afectate [ 125 ]. CRF implică un cerc vicios de performanță fizică diminuată, inactivitate, evitarea efortului, absența regenerării, neajutorare și dispoziție depresivă [ 125] și diferă de alte tipuri de oboseală prin persistența, intensitatea și incapacitatea de a fi atenuată după odihnă sau somn [ 124 ]. Prevalența CRF ca cel mai frecvent simptom cu care se confruntă pacienții cu cancer este estimată să varieze între 60 și 90%, în funcție de eșantionarea pacienților și de aplicarea metodologiei utilizate [ 126 , 127 ]. Până la 40% dintre pacienți raportează oboseală în momentul diagnosticării cancerului și aproximativ 80-90% au CRF în timpul chimioterapiei și / sau radioterapiei [ 124 ]. Mai mult, poate persista ani de zile după terminarea tratamentului anticancer [ 128 ]. În cadrul îngrijirii paliative, CRF este descris ca o problemă „importantă clinic” până la „severă” de 48-75% pacienți [ 126], deci este principala cauză de perturbare a tuturor aspectelor calității vieții pacienților [ 128 ].

În recomandările recente ale Societății Europene de Oncologie Medicală (ESMO) pentru diagnosticul și tratamentul oboselii legate de cancer, IVC nu a fost considerat un remediu care poate reduce intensitatea oboselii legate de cancer [ 124 ]. Cu toate acestea, studiile efectuate până în prezent au arătat că IVC singur sau în combinație cu alte medicamente, cum ar fi acizii grași polinesaturați omega-3 (n-3 PUFA), reduce oboseala la angajații sănătoși de birou [ 129 ] și oboseala postoperatorie la pacienții supuși bypass-ului coronarian operație de altoire (CABG) [ 130 ]. Unele studii efectuate până acum în rândul pacienților cu cancer par a fi promițătoare și merită menționate.

Pentru a răspunde la întrebarea dacă terapia cu doze mari de IVC este eficientă în ameliorarea CRF, am identificat un total de opt studii, inclusiv 144 de pacienți cu tumori maligne diseminate sau refractare la terapia anticanceroasă: patru studii de fază I sau II non-randomizate ( n = 103 participanți) [ 27 , 28 , 29 , 120 ], un studiu retrospectiv controlat ( n = 39 participanți), [ 123 ] și două rapoarte de caz ( n = 2 participanți) [ 121 , 122]. Desigur, am analizat efectul dozei mari de IVC asupra CRF la pacienții cu cancer supuși chimioterapiei. În acest scop, am identificat două studii care îndeplinesc aceste criterii, inclusiv 185 de pacienți: un studiu prospectiv cu 60 de participanți [ 102 ] și un studiu retrospectiv controlat efectuat la 125 de pacienți cu cancer de sân [ 105 ].

Reducerea semnificativă statistic a CRF ( p = 0,001) cu îmbunătățirea concomitentă a tuturor scalelor funcționale ( p <0,05) (funcționare fizică, rol, emoțională, cognitivă și socială) la pacienții cu cancer în stadiu final care au primit doze mari de IVC ca fiind singura tratamentul de susținere timp de o săptămână a fost observat în studiul prospectiv al lui Yeom și colab. [ 120 ]. Observații similare au fost făcute de Stephenson și colab. [ 28 ], cu toate acestea, nu au fost furnizate date privind semnificația statistică în studiu. Gunes-Bayir și colab. [ 123], într-un studiu retrospectiv controlat, a observat o stare de performanță îmbunătățită la 27% dintre pacienții cu tumori maligne metastatice, rezistente la radioterapie după terapia IVC și, respectiv, la 7% dintre cei care au primit chimioterapie. În grupul de control, fără a primi nicio intervenție, starea performanței s-a înrăutățit în timpul studiului [ 123 ]. Pe de altă parte, Nielsen și colab. [ 27 ] nu a constatat nicio modificare a intensității subiective a oboselii la pacienții cu cancer de prostată avansat, dar a observat o deteriorare semnificativă ( p <0,01) a funcționării medicului după 12 săptămâni de administrare IVC. Detaliile studiilor menționate mai sus sunt prezentate întabelul 1.

Într-un studiu prospectiv realizat de Takahashi și colab. [ 102 ], pacienții cu cancer nou diagnosticat, cu terapie anticanceroasă administrată în 57% cazuri, au raportat o intensitate a oboselii statistic mai mică ( p <0,01), însoțită de îmbunătățirea nivelului fizic ( p <0,05), precum și a rolului, emoțional, cognitiv, și funcționarea socială ( p <0,01) după 4 săptămâni de terapie IVC. Impactul pozitiv al dozei mari de IVC asupra stării de performanță a pacienților a fost demonstrat și de Vollbracht și colab. [ 105] în studiul retrospectiv epidemiologic cu 125 de femei cu cancer de sân primar nemetastazat, primind o terapie antitumorală de bază cu IVC în doză de 7,5 g o dată pe săptămână timp de cel puțin 4 săptămâni. Femeile care au primit IVC au avut o stare de performanță semnificativ mai bună în timpul terapiei adjuvante și a monitorizării ulterioare decât cele care nu au primit IVC. În a 6-a lună de tratament adjuvant, scorul mediu al indicelui Karnofsky într-un grup de studiu a fost semnificativ mai mare ( p <0,001) decât în ​​grupul de control (80% vs. 71%, respectiv) și scorul mediu al Cooperativei Europene Scala de performanță a grupului de oncologie (ECOG) a fost semnificativ mai mică (1.596 într-un grup de studiu vs. 2.067 în grupul de control, p= 0,002), care a dovedit efectul pozitiv al vitaminei C asupra stării funcționale a pacienților [ 105 ].

După cum s-a arătat în studiile prezentate mai sus, un efect pozitiv asupra CRF poate fi exprimat mai mult la pacienții cu o stare de performanță practic mai bună și la pacienții cu oboseală legată de chimioterapie, în timp ce CRF la pacienții cu cancer în stadiu avansat refractari la terapia standard cu caracteristici ale bolii progresia poate beneficia mai puțin sau deloc de terapia IVC. În studiile menționate mai sus, s-a relevat că durata unui studiu și momentul observării pacienților pot influența rezultatele obținute. Starea funcțională evaluată după 12 săptămâni de tratament cu vitamina C a arătat o deteriorare care nu a fost observată în studiile de durată mai scurtă (de exemplu, 4 săptămâni). Fosta observație rezultă probabil din progresia bolii cancerului deja avansate care are loc după acel moment.

Deși etiologia CRF nu a fost încă clarificată, mai multe citokine și alți mediatori proinflamatori (interleukina IL-6, IL-1 și neopterină) produși ca răspuns la cancer s-au propus a fi asociați cu acest fenomen [ 124 ] . S-a observat că pacienții cu cancer prezintă citokine crescute inflamatorii și care promovează angiogeneza (de exemplu, M-CSF-R, Leptină, EGF, FGF-6, TNF-α, TNF-β, TARC, MCP-1, MCP-44, MIP , IL-4, IL-10 și TGF-β) comparativ cu controalele sănătoase [ 52]. Mai mult, s-a demonstrat că doza mare de IVC (15-50 g de până la trei ori pe săptămână) a dus la reducerea nivelului CRP (la 76 ± 13% din participanții la studiu) și la concentrația redusă de citokine pro-inflamatorii (IL-1α , IL-1β, IL-2, IL-8, factor de necroză tumorală TNF-α), chemokine (eotaxină, e-selectină, limfotactină, MIP-1, MCP-1, TARC, SDF-1) și mitogeni (EGF , Ligand Fit-3, IGF-1, IL-21R) în sânge [ 52 ]. Astfel, proprietățile antiinflamatorii ale vitaminei C pot fi responsabile de efectul de ameliorare a oboselii.

Stresul oxidativ sporit la bolnavii de cancer mediat de boala neoplazică însăși și de agenții chimioterapeutici poate afecta serios țesuturile nevizate, cum ar fi mușchii striați, ducând la disfuncționalitatea, slăbiciunea și oboseala acestora [ 131 , 132 ]. Vitamina C este bine cunoscută ca un antioxidant puternic care are capacitatea de a elimina radicalii liberi și speciile reactive de oxigen, scăzând astfel markerii stresului oxidativ in vivo [ 133 ]. Nivelurile ridicate de ascorbat din țesuturi pot oferi protecție antioxidantă împotriva acestei toxicități mediate de oxidant observată la pacienții cu cancer [ 131]. Ca micronutrienți esențiali în sistemul nervos central (SNC), vitamina C îndeplinește funcții importante, inclusiv protecția antioxidantă, amidarea peptidelor, formarea mielinei și potențarea sinaptică [ 134 ]. Poate avea un impact benefic asupra SNC printr-o creștere a nivelului creierului c-AMP și prin prevenirea formării unor forme oxidative toxice ale unor neurotransmițători (cum ar fi epinefrina sau norepinefrina) [ 120 ]. Mai mult, acționând ca un cofactor în sinteza neurotransmițătorilor, cum ar fi norepinefrina, dopamina și serotonina, ascorbatul participă la menținerea concentrațiilor corespunzătoare în SNC [ 133 ]. Toate mecanismele menționate mai sus ar putea fi importante în îmbunătățirea stării de performanță și a funcționării fizice la pacienții cu CRF.

Pe de altă parte, o serie de studii efectuate până acum au relevat o incidență ridicată a deficitului de vitamina C la pacienții cu cancer. Deficitul de vitamina C în sine poate duce la simptome precum oboseală și slăbiciune. Vitamina C joacă un rol important în producerea de energie în procesele de beta-oxidare; este necesar pentru două enzime dioxigenază implicate în biosinteza carnitinei, care acționează ca un cofactor esențial în transportul acizilor grași cu lanț lung în mitocondrii [ 131 ]. Prin urmare, metabolismul afectat al carnitinei (din cauza suplimentării insuficiente cu vitamina C sau a utilizării excesive în stări de patologie) poate fi responsabil pentru slăbiciune [ 108]. Prin urmare, îmbunătățirea scalei funcționale și reducerea intensității oboselii raportate de pacienții cu cancer după suplimentarea intravenoasă cu vitamina C ar putea rezulta din îmbunătățirea saturației plasmatice a vitaminei C.Mergi la:

12. Proprietățile analgezice potențiale ale vitaminei C în doze mari în durerea legată de cancer

Durerea este unul dintre cele mai frecvente simptome raportate de pacienții cu cancer, care le deteriorează puternic calitatea vieții și este asociată cu răspunsuri psihosociale negative [ 135 ]. Durerea cauzată de cancer poate fi legată de tumoarea primară, progresia bolii și metastaze, precum și de terapia anti-cancer și complicațiile acesteia. În ciuda atenției sporite asupra evaluării și gestionării durerii în ultimul deceniu, prevalența și intensitatea acesteia rămân în continuare substanțiale. Durerea este raportată de 66,4% dintre pacienții cu boli avansate, metastatice sau terminale, 55% dintre pacienții cu cancer în timpul tratamentului anticancerigen și 39% dintre subiecți după tratamentul anticancer [ 135].]. Mai mult, 38% din toți pacienții cu cancer suferă de dureri moderate până la severe, ceea ce indică necesitatea dezvoltării și implementării de noi intervenții care să asigure o gestionare optimă a durerii legate de cancer [ 135].]. Natura durerii asociate cancerului este de obicei complexă, constă din componente nociceptive, neuropatice și inflamatorii, necesitând astfel o abordare și tratament complex cu utilizarea analgezicelor cu diferite mecanisme de acțiune, cum ar fi agoniști ai receptorilor opiacei, acetaminofen și / sau antiinflamatoare nesteroidiene în combinație cu medicamente adjuvante (co-analgezice). Termenul „analgezic adjuvant” sau „co-analgezic” se referă la orice medicament cu o utilizare clinică majoră, în afară de durere, care este util ca analgezic în anumite circumstanțe, oferind analgezie suplimentară în anumite tipuri de durere (de exemplu, antiepileptice, gabapentină și pregabalină , sunt indicate ca terapie de primă linie pentru durerea neuropatică). Luând în considerare următoarele proprietăți biologice ale vitaminei C,poate fi unul dintre nutraceutice utilizate în îngrijirea paliativă ca „analgezic adjuvant”.

Așa cum s-a menționat mai sus, populația bolnavilor de cancer într-un procent mare este afectată de deficit de vitamina C. Merită menționat faptul că durerile musculo-scheletice sunt unul dintre simptomele observate în deficitul grav de vitamina C, scorbutul [ 33 ]. Se prezintă în principal cu artralgie sau mialgie, în principal datorită sângerării în țesuturile musculo-scheletice (mușchi și articulații) [ 33 , 136 ]. Date din studiul epidemiologic realizat de Dionne și colab. [ 137] dintre 4742 de participanți sănătoși cu vârsta ≥20 de ani au relevat asocierea dintre concentrația plasmatică de vitamina C suboptimală și apariția durerii coloanei vertebrale. Dovedește că durerea raportată de pacienții cu cancer, în principal cea referită la sistemul musculo-scheletic, poate fi legată atât de cancerul în sine și / sau de tratamentul acestuia, dar și, în unele cazuri, de deficiența de vitamina C. Studiile efectuate până acum în rândul pacienților cu cancer au indicat că doza mare de IVC în anumite circumstanțe ar putea exercita efecte analgezice.

Cameron și Campbell [ 7 ] au fost primii care au raportat în 1974 o reducere a intensității durerii la pacienții cu cancer terminal care au primit acid ascorbic intravenos pentru o perioadă de cel mult 10 zile (detaliile sunt prezentate înmasa 2). Într-un studiu prospectiv ulterior realizat în 2007 de Yeom și colab. [ 120 ], o ameliorare semnificativă a durerii a fost observată la 39 de pacienți cu cancer terminal după administrarea IVC în monoterapie. Efect analgezic similar al IVC a fost observat la 60 de pacienți cu cancer nou diagnosticat (56% în tratamentul anticancer) în a 4-a săptămână de terapie IVC (25-100 g săptămânal) [ 102 ]. Stephenson și colab. [ 28 ], într-un studiu prospectiv cu 17 pacienți cu tumori solide avansate refractare la terapia standard, a observat o reducere treptată a intensității durerii până la dispariția sa completă în a 4-a săptămână de terapie IVC, dar nu a fost efectuată nicio analiză statistică în studiu. Carr și colab. [ 121 , 122] a prezentat două rapoarte de caz care demonstrează îmbunătățirea controlului durerii după terapia IVC. Detaliile studiilor menționate mai sus sunt prezentate întabel 2.

tabel 2

Efectul dozei mari de vitamina C intravenoasă (IVC) asupra severității durerii la pacienții cu cancer.

Tipul de studiuCaracteristicile participanților la studiuIntervenţieRezultatReferințe
Prospectiv39 de pacienți terminali cu cancer10 g IVC de două ori cu un interval de 3 zile în prima săptămână, urmat de aport oral de 4 g zilnic timp de o săptămânăIntensitatea redusă a durerii după tratamentul IVCYeom și colab. [ 120 ]
Prospectiv60 de pacienți cu cancer nou diagnosticat, terapie anticanceroasă administrată la 34 de pacienți4 săptămâni de terapie IVC, doză unică mediană 50 g (interval 25 – 100 g)Intensitatea redusă a durerii după tratamentul IVCTakahashi și colab. [ 102 ]
Prospectiv17 pacienți cu tumori solide avansate refractare la terapia standardIVC timp de 4 zile consecutive pe săptămână timp de 4 săptămâni, începând de la 30 g / m 2 , crescut până la o doză maximă tolerată (110 g / m 2 )Intensitatea redusă a durerii în timpul IVC cu ameliorarea completă a durerii după 4 săptămâni de terapie IVCStephenson și colab. [ 28 ]
Retrospectivă controlată39 de pacienți cu metastaze osoase, rezistente la radioterapie
n = 15 la chimioterapie;
n = 15 la terapia IVC; n = 9 controale)
Grupa IVC: 2,5 g IVC în timpul dureriiReducere medie cu 50% a intensității durerii în grupul IVCGünes-Bayir și colab. [ 123 ]
Retrospectivă necontrolată11 pacienți cu cancer cu metastaze osoase, care nu răspund la tratamentul standard al canceruluiIVC 2,5 g o dată pe săptămână timp de 3-10 săptămâniReducerea medie cu 55% a intensității dureriiKiziltan și colab. [ 138 ]
Studiu de cazO femeie în vârstă de 53 de ani cu carcinom mamar cu metastaze viscerale și scheletice, după mastectomie, radioterapie și hormonoterapie, stare terminală cu durere severă care necesită opioide5 g IVC timp de 7 zile, urmat de 8 g zilnic timp de 70 de zile pe cale orală (total 595 g)Ameliorarea completă a durerii osoase
Necesitatea redusă de opioide
Cameron și Campbell [ 7 ]
Un bărbat în vârstă de 44 de ani cu cancer de vezică cu celule de tranziție slab diferențiat cu metastaze osoase, durere intensă controlată inadecvat de opioide10 g IVC timp de 10 zile, urmat de 10 g zilnic timp de 24 de zile pe cale orală (total 340 g)Ameliorarea completă a durerii osoase
Nu mai este nevoie de opioide
Cameron și Campbell [ 7 ]
A female 49 with disseminated carcinoma of unknown origin, innumerable osteolytic bone metastases, severe bone pain10 g IVC for 7 days, followed by 10 g daily for 27 days orally (total 340 g)Complete relief from bone painCameron and Campbell [7]
A male aged 49 with large malignant tumor of right temporal lobe, unknown histology, intolerable headache10 g IVC for 11 days, followed by 10 g daily for 2 days orally (total 360 g)Significant relief from headacheCameron and Campbell [7]
Case studyA female aged 45 with recurrent breast cancer50 g IVC twice a week for 4 weeksReduction in pain intensityCarr et al. [121]
Case studyA male aged 81 with recurrent pulmonary angiosarcoma30 g IVC daily for 1 weekReduction in pain intensityCarr et al. [122]

Deschideți într-o fereastră separată

Merită menționat faptul că, în studiile de mai sus, durerea a fost evaluată utilizând scale subiective (chestionar EORTC QLQ-C30, scale numerice sau verbale), prin urmare rezultatele obținute nu pot fi considerate fiabile. Cu toate acestea, trebuie subliniat faptul că percepția senzațiilor de durere și intensitatea acesteia este întotdeauna autoevaluarea subiectivă a pacientului și nu există alte metode obiective de evaluare a intensității durerii.

Rămâne nesigur, care dintre proprietățile biologice ale vitaminei C este responsabilă de potențialul său efect analgezic. A fost arătat de Mikirova și colab. [ 52 , 53] că doza mare de IVC poate reduce inflamația la pacienții cu cancer, iar aceste proprietăți antiinflamatorii ale vitaminei C pot juca un rol cheie în anumite situații clinice, cum ar fi durerea osoasă indusă de cancer. În zona metastazelor osoase, o gamă largă de mediatori pro-hiperalgezici asociați în mod obișnuit cu inflamația este eliberată de tumoare și celulele imune asociate, toate acestea contribuind probabil la durerea osoasă indusă de cancer. Prostaglandinele, endotelinele, bradicinina, factorul de necroză tumorală-α (TNF-α) și o serie de factori de creștere, cum ar fi transformarea factorului de creștere β (TGF-β), nu numai că sensibilizează nociceptorii periferici la stimulii ulteriori, dar au și un impact direct asupra receptori specifici pe neuronii senzoriali primari.Mai multe studii clinice efectuate până acum au relevat o reducere semnificativă a durerii osoase la pacienții cu cancer cu metastaze osoase după tratamentul IVC, confirmând astfel aceste ipoteze. Majoritatea pacienților cu rezoluție parțială sau chiar completă a durerii într-un studiu realizat pe Cameron și Campbel [7 ] au fost cei cu dureri osoase. În plus, Günes-Bayir și colab. [ 123 ] și Kiziltan și colab. [ 138 ], în studii retrospective, au constatat reducerea cu aproximativ 50% a intensității durerii la pacienții cu metastaze osoase rezistente la radioterapie după administrarea IVC.

Studiile la animale au arătat că vitamina C este capabilă să afecteze calea de modulare a durerii din măduva spinării, inhibând astfel durerea neuropatică [ 139 ]. Proprietățile sale analgezice ar putea fi legate de participarea la sinteza neurotransmițătorilor de catecolamină [ 136 ]. Vitamina C este un cofactor pentru enzima dopamină β-hidroxilază care transformă dopamina în norepinefrină. Poate fi, de asemenea, implicat în sinteza dopaminei și serotoninei [ 136 , 140 ]. Studii recente asupra modelelor animale de durere neuropatică au indicat faptul că noradrenalina joacă un rol special în inhibarea centrală a durerii neuropatice; în plus, acest efect poate fi amplificat de serotonină și dopamină [ 141]. Noradrenalina în măduva spinării inhibă în mod direct durerea neuropată prin alfa 2 adrenergici [ 141 ]. Mai mult, concentrația crescută de noradrenalină acționează asupra locus coeruleus și îmbunătățește funcția sistemului inhibitor noradrenergic descendent afectat [ 141 ], care este crucial în controlul central al durerii. La animalele de laborator cu deficit de ascorbat s-au constatat concentrații scăzute de noradrenalină [ 136 ]. Nici o astfel de corelație nu a fost investigată în studii la om, cu toate acestea s-a relevat că deficitul de vitamina C crește posibil riscul de nevralgie postherpetică (PHN). Concentrațiile plasmatice de vitamina C au fost semnificativ mai mici la pacienții cu PHN decât la voluntarii sănătoși [ 142 ,143 , 144 ]. Mai mult, suplimentarea cu ascorbat a restabilit în mod eficient concentrațiile plasmatice de vitamina C cu scăderea concomitentă a durerii spontane legate de PHN [ 142 ]. Deoarece nevralgia postherpetică este un exemplu de durere neuropatică, un efect observat al acidului ascorbic poate explica în plus validitatea suplimentării cu IVC ca co-analgezic la pacienții cu cancer, în special în stările cu deficit de vitamina C și într-un astfel de tip de durere. Mai mult, modelele animale de durere neuropatică au demonstrat că vitamina C poate spori efectul analgezic al gabapentinei [ 145 , 146 ]. Acidul ascorbic administrat singur a putut, de asemenea, să producă un efect antinociceptiv dependent de doză [ 146 , 147 , 148].

Un alt posibil mecanism al analgeziei legate de vitamina C rezultă din rolul său potențial în sinteza peptidelor opioide amidate ca cofactor pentru mono-oxigenaza α-amidantă a enzimei peptidilglicină (PAM) [ 136 ]. Multe neuropeptide amidate au activitate agonistă opioidă puternică, prin urmare, vitamina C poate acționa ca agent de economisire a opioidelor atunci când este utilizată ca terapie adjuvantă în tratamentul durerii cronice legate de cancer [ 149 ]. Este susținut de rezultatele studiului observațional realizat de Cameron și Campbel [ 7 ] că administrarea vitaminei C a redus necesarul de analgezice opioide, fără a mai fi nevoie de opioide în unele cazuri.Mergi la:

13. Siguranța tratamentului cu doză mare de vitamina C la pacienții cu cancer în stadiu avansat

Se consideră că doza mare de IVC are un profil de siguranță relativ bun, cu condiția luării măsurilor de precauție adecvate, deși poate provoca reacții adverse grave la unii pacienți. Vitamina C în doze de gram este contraindicată la pacienții cu deficit de glucoză-6-fosfat dehidrogenază (G6PD) din cauza riscului de a dezvolta hemoliză intravasculară [ 150 , 151 ]. Din acest motiv, este necesară screeningul globulelor roșii G6PD înainte de aplicarea terapiei cu vitamina C. Cu toate acestea, chiar și atunci când este administrat oral, vitamina C ar putea induce hemoliza la pacienții cu hemoglobinurie nocturnă paroxistică [ 152]. Pe de altă parte, deoarece produsul final metabolic al vitaminei C este oxalatul, s-a observat o nefropatie acută de oxalat, mai ales atunci când dozele gram de IVC au fost administrate ca tratament prelungit la pacienții cu boală renală cronică [ 153 , 154 ]. De asemenea, poate agrava supraîncărcarea cu fier la pacienții cu hemocromatoză sau la cei care primesc transfuzii repetate de globule roșii concentrate [ 23 ]. Din păcate, nu există date clare privind efectele adverse și posibilele doze mari de toxicitate indusă de IVC în rândul pacienților cu cașexie canceroasă și a celor care prezintă trăsături de deshidratare care constituie un procent ridicat de pacienți cu boală în stadiul final.

În timpul administrării IVC, pacienții au raportat frecvent senzație ușoară de amețeală și greață care s-au remediat după ce au mâncat și au băut, rezultând probabil din încărcătura osmotică [ 32 ]. Vărsături tranzitorii legate de tratament, sete, gură și piele uscate, flux urinar crescut, diaree și cefalee, ameliorând în aceeași zi cu perfuzia, au fost raportate cel mai frecvent [ 26 , 28 , 30 , 58 ]. Unii pacienți au prezentat senzație de fluturare neplăcută la nivelul abdomenului superior și frisoane în timpul perfuziei IVC și au crescut edemul piciorului pentru câteva zile după fiecare perfuzie [ 26].]. Printre alte reclamații, au fost raportate hipertensiune, insomnie, culoare anormală a urinei, pierderea poftei de mâncare, oboseală, simptome asemănătoare gripei, înroșirea feței și transpirație [ 27 , 28 , 102 ] (detaliile sunt prezentate înTabelul 3.). De asemenea, s-au observat anomalii de laborator moderate până la severe, cum ar fi hipernatremia, hipokaliemia, hipercalcemia și numărul scăzut de hemoglobină [ 27 , 28 , 58 ]. Evenimentele adverse grave observate în timpul tratamentului cu vitamina C, cum ar fi embolia pulmonară și pneumonia, par să fie mai degrabă legate de progresia cancerului și de complicațiile ulterioare decât rezultatele tratamentului IVC.

Tabelul 3

Efectele adverse ale dozei mari de vitamina C intravenoasă (IVC) la pacienții cu cancer avansat observate în studii prospective.

PaciențiIntervenţieEfecte adverseReferințe
24 de pacienți terminali cu cancer150-710 mg / kg / zi IVC timp de până la 8 săptămâniRaportate frecvent: greață, edem, gură uscată sau piele
Evenimente adverse de gradul 3: calculi renali ( n = 1), hipokaliemie ( n = 1)
Riordan și colab. [ 58 ]
24 de pacienți cu tumoră solidă metastatică avansată sau malignitate hematologică refractară la terapia standardIVC de 3 ori pe săptămână la doze fixe de 0,4, 0,6, 0,9 și 1,5 g / kg timp de 10 săptămâni în medieSimptome subiective ușoare: greață ( n = 3), diaree ( n = 2), cefalee ( n = 2), amețeli ( n = 2), oboseală ( n = 2), înroșirea feței ( n = 2), crampe abdominale ( n = 1), vărsături ( n = 1), transpirație ( n = 1)Hoffer și colab. [ 29 ]
14 pacienți cu cancer pancreatic în stadiul IV metastazatIVC 50-100 g / zi de trei ori pe săptămână timp de 8 săptămâni, împreună cu tratamentul standard al gemcitabinei și erlotinibuluiRaportate frecvent: amețeli, greață
Evenimente adverse de gradul 1-2: număr scăzut de trombocite ( n = 8), număr scăzut de hemoglobină ( n = 1), număr scăzut de neutrofile ( n = 1), hiperglicemie ( n = 1), disconfort gastro-intestinal ( n = 1), infecție conjunctivală ( n = 1), ascită ( n = 1)
evenimente adverse de gradul 3-4: sângerări interne ( n = 1), embolie pulmonară ( n = 2), spitalizare din cauza anemiei și ITU ( n = 1), ileus ( n = 1)
Evenimente adverse de gradul 5: deces din cauza progresiei bolii ( n = 1)
Monti și colab. [ 32 ]
11 pacienți cu cancer pancreatic avansatIVC 15-125 g / zi de două ori pe săptămână timp de 8 săptămâni împreună cu tratament standard (gemcitabină)Reacții adverse raportate frecvent de gradul 1-2: greață ( n = 6), diaree ( n = 4), gură uscată ( n = 4)
Efecte adverse de grad 3-4: GGT plasmatic crescut ( n = 2), hipokaliemie ( n = 1), leucopenie ( n = 1), limfopenie ( n = 1), neutropenie ( n = 2), trombocitopenie ( n = 1)
Welsh și colab. [ 30 ]
17 pacienți cu tumori solide avansate refractare la terapia standardIVC timp de 4 zile consecutive pe săptămână timp de 4 săptămâni, începând de la 30 g / m 2 , dozele au crescut cu 20 g / m 2 până la doza maximă tolerată (110 g / m 2 )Evenimente adverse de gradul 1-2: HT ( n = 4), hipernatremie ( n = 2), hipoalbuminemie ( n = 1), hipokaliemie ( n = 1), hiperglicemie ( n = 1), hipercalcemie ( n = 1), crescut creatinină ( n = 1), LDH plasmatic crescut ( n = 1), proteinurie ( n = 1), bacteremie ( n = 1), aruncări granulare ( n = 1), dureri de spate ( n = 1), febră tumorală ( n = 1), edem la pedală ( n = 1), cefalee ( n = 1), neuropatie periferică ( n = 1)
Evenimente adverse de gradul 3-4: hipokaliemie ( n = 2), hipernatremie ( n = 2), anemie ( n = 2), cefalee ( n = 1)
Stephenson și colab. [ 28 ]
14 pacienți cu cancer avansatIVC 1,5 g / kg greutate corporală de 2 sau 3 ori pe săptămână în asociere cu chimioterapieEvenimente adverse ușoare raportate frecvent: sete, creșterea fluxului urinar
Altele: greață și vărsături ocazionale ( n = 1), sete și senzație neplăcută în abdomenul superior ( n = 1), frisoane, sete, cefalee, edem la picioare ( n = 1)
Hoffer și colab. [ 26 ]
23 de pacienți cu cancer de prostată rezistent la castrare metastaticăIVC once weekly: 5 g in 1st week, 30 g in 2nd week, 60 g in 3–12 weeksGrade 1–2 adverse events: anemia (n = 7), HT (n = 5), UTI (n = 4), elevation of plasma aminotransferase (n = 3), GFR (n = 3), flu-like symptoms (n = 3), limb pain (n = 3), musculoskeletal lesion (n = 2), shortness of breath (n = 2), pneumonia (n = 1), diarrhea (n = 1), dry eyes (n = 1), osteoporotic fracture (n = 1), pre-syncope (n = 1), leukemia (n = 1), AF (n = 1), elevated plasma bilirubin (n= 1), hidronefroză ( n = 1), hipercalcemie ( n = 1), hiponatremie ( n = 1)
eveniment advers de gradul 3-4: embolie pulmonară ( n = 1), pneumonie ( n = 1)
Nielsen și colab. [ 27 ]

Deschideți într-o fereastră separată

Evaluarea tuturor evenimentelor adverse se bazează pe criteriile de terminologie comune ale Institutului Național al Cancerului pentru evenimente adverse 3.0 (dacă sunt disponibile în studiu). UTI – infecție a tractului urinar; GGT — gamma-glutamil transferază; HT – hipertensiune; LDH – lactat dehidrogenază; AF – fibrilație atrială.Mergi la:

14. Rezumat

Vitamina C administrată intravenos este utilizată pe scară largă de către practicienii de medicină complementară și alternativă, cel mai adesea din cauza infecției, cancerului și oboselii [ 2 ]. Rezultatele obținute din studiile in vitro au demonstrat că concentrațiile plasmatice de ascorbat millimolar, realizabile numai după administrarea intravenoasă de vitamina C (IVC), au fost citotoxice pentru celulele maligne cu creștere rapidă și efectul anticancerigen îmbunătățit al agenților chimioterapeutici. Deși aceste rezultate au fost foarte promițătoare și în concordanță cu datele obținute din studii pe animale, în care injecțiile cu doze mari de vitamina C au inhibat creșterea tumorii și au prelungit supraviețuirea animalelor de laborator, s-au găsit atât tratamentul unic cu doză mare de IVC, cât și IVC în combinație cu chimioterapia standard. ineficient în studiile la om efectuate la pacienții cu cancer în stadiu avansat.

Dozele mari de IVC ar putea fi considerate ca o parte a îngrijirilor paliative, deoarece o calitate îmbunătățită a vieții și o stare de sănătate globală mai bună au fost raportate în unele studii clinice prospective. Cu toate acestea, efectele sale pot fi influențate de starea generală de bază a pacientului și de stadiul bolii. Deși evaluarea calității vieții este întotdeauna subiectivă și un efect placebo nu poate fi exclus în acest caz, un astfel de tratament merită luat în considerare, mai ales că îmbunătățirea calității vieții este un accent major al îngrijirilor paliative. De asemenea, s-a arătat că un efect IVC pozitiv asupra CRF poate fi exprimat mai mult la pacienții cu o stare de performanță practic bună și la pacienții cu oboseală legată de chimioterapie, în timp ce CRF la pacienții cu cancer în stadiu avansat refractari la terapia standard cu caracteristici ale progresiei bolii poate beneficia mai puțin sau deloc din terapia IVC.Mai mult, s-a demonstrat, de asemenea, că doza mare de IVC poate acționa ca analgezice, în special în durerile osoase legate de cancer, dar sunt necesare studii suplimentare pentru a înțelege mai bine proprietățile sale analgezice și pentru a confirma eficacitatea acesteia în studiile controlate cu placebo. Cele mai frecvente mituri despre eficacitatea tratamentului cu doze mari de IVC cu explicații adecvate sunt prezentate înTabelul 4.

Tabelul 4

Fapte și mituri despre eficacitatea dozelor mari de vitamina C intravenoasă (IVC) la pacienții cu cancer în stadiu avansat.

MituriFapte
IVC cu doze mari este un tratament anticancerigen puternic datorită eficacității sale dovedite în studiile preclinice in vitro și pe animaleNu există dovezi consistente pentru eficacitatea anticanceroasă a terapiei cu doze mari de IVC la pacienții cu cancer în stadiu avansat în ceea ce privește răspunsul obiectiv legat de tumoră sau rezultatele îmbunătățite ale supraviețuirii.
Tratamentul cu doze mari de IVC îmbunătățește eficacitatea terapiei anticanceroase convenționaleNu există dovezi fiabile pentru o eficiență crescută a terapiei convenționale IVC / convenționale comparativ cu chimioterapia standard.
Tratamentul cu doze mari de IVC reduce toxicitatea indusă de chimioterapieNu există dovezi fiabile pentru o toxicitate scăzută indusă de chimioterapie după terapia combinată IVC / convențională comparativ cu chimioterapia standard.
Doza mare de IVC reduce oboseala la pacienții cu cancerEfectul pozitiv al dozei mari de IVC asupra oboselii cauzate de cancer cuprinde diverși factori și poate fi exprimat mai mult la pacienții cu o stare de performanță practic mai bună și la cei cu oboseală legată de chimioterapie.

Tratamentul cu doze mari de vitamina C pare a fi sigur la pacienții cu cancer avansat atunci când se iau măsuri de precauție adecvate cu risc de efecte secundare nu grave, cum ar fi dureri de cap tranzitorii, amețeli, greață, simptome asemănătoare gripei și anomalii în rezultatele testelor de laborator. (anemie, hipernatremie, hipercalcemie, creșterea parametrilor hepatici și renali).

Rezumând, tratamentul cu doză mare de vitamina C intravenos poate fi considerat ca tratament paliativ la pacienții cu cancer avansat, însă efectele sale pot fi influențate de mulți factori, cum ar fi starea generală de bază a pacientului, comorbidități, patogeneza simptomelor raportate (de exemplu, durere ) și stadiul bolii care poate determina apariția reacțiilor adverse grave (insuficiență renală acută, hipercaliemie, anemie). Sunt necesare studii suplimentare pentru a înțelege mai bine proprietățile descrise mai sus ale vitaminei C și eficacitatea acesteia ar trebui să fie determinată în studii controlate de înaltă calitate, cu comparatoare adecvate

Contribuțiile autorului

Conceptualizare AZ-N .; Scriere – Pregătirea proiectului original AZ-N .; Scriere-revizuire și editare PJN, supraveghere AC-R. Toți autorii au citit și au acceptat versiunea publicată a manuscrisului.Mergi la:

Finanțarea

Această cercetare nu a primit finanțare externă.Mergi la:

Conflicte de interes

Autorii nu declară niciun conflict de interese.Mergi la:

Note de subsol

Nota editorului: MDPI rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și afilierile instituționale.Mergi la:

Referințe

1. Padayatty SJ, Sun H., Wang Y., Riordan HD, Hewitt SM, Katz A., Wesley RA, Levine M. Farmacocinetica vitaminei C: implicații pentru utilizarea orală și intravenoasă. Ann. Intern. Med. 2004; 140 : 533. doi: 10.7326 / 0003-4819-140-7-200404060-00010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. Padayatty SJ, Sun AY, Chen Q., Espey MG, Drisko J., Levine M. Vitamina C: utilizare intravenoasă de către practicieni de medicină complementară și alternativă și efecte adverse. Plus unu. 2010; 5 : e11414. doi: 10.1371 / journal.pone.0011414. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. Cancerul McCormick WJ: Factorul de condiționare prealabilă în patogenie; o nouă abordare etiologică. Arc. Pediatru. 1954; 71 : 313-322. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Cancerul McCormick WJ: o boală de colagen, secundară unui deficit nutrițional. Arc. Pediatru. 1959; 76 : 166–171. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Cameron E., Pauling L. Acid ascorbic și glicozaminoglicanii. Oncologie. 1973; 27 : 181–192. doi: 10.1159 / 000224733. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. Cameron E., Pauling L. Tratamentul ortomolecular al cancerului I. Rolul acidului ascorbic în rezistența gazdei. Chem. Biol. Interacționa. 1974; 9 : 273-283. doi: 10.1016 / 0009-2797 (74) 90018-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Cameron E., Campbell A. Tratamentul ortomolecular al cancerului II. Studiu clinic de suplimente de acid ascorbic cu doze mari în cancerul uman avansat. Chem. Biol. Interacționa. 1974; 9 : 285-315. doi: 10.1016 / 0009-2797 (74) 90019-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. Cameron E., Pauling L. Ascorbat suplimentar în tratamentul de susținere a cancerului: prelungirea timpilor de supraviețuire în cancerul uman terminal. Proc. Natl. Acad. Știință. STATELE UNITE ALE AMERICII. 1976; 73 : 3685–3689. doi: 10.1073 / pnas.73.10.3685. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. Murata A., Morishige F., Yamaguchi H. Prelungirea timpilor de supraviețuire a pacienților cu cancer terminal prin administrarea de doze mari de ascorbat. Int. J. Vitam. Nutr. Rez. Supl. 1982; 23 : 103–113. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Creagan ET, Moertel CG, O’Fallon JR, Schutt AJ, O’Connell MJ, Rubin J., Frytak S. Eșecul terapiei cu doză mare de vitamina C (acid ascorbic) în beneficiul pacienților cu cancer avansat. N. Engl. J. Med. 1979; 301 : 687–690. doi: 10.1056 / NEJM197909273011303. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. Moertel CG, Fleming TR, Creagan ET, Rubin J., O’Connell MJ, Ames MM cu doză mare de vitamina C versus placebo în tratamentul pacienților cu cancer avansat care nu au avut anterior chimioterapie. N. Engl. J. Med. 1985; 312 : 137–141. doi: 10.1056 / NEJM198501173120301. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. Graumlich JF, Ludden TM, Conry-Cantilena C., Cantilena LR, Wang Y., Levine M. Model farmacocinetic al acidului ascorbic la voluntari sănătoși de sex masculin în timpul epuizării și repletiei. Pharm. Rez. 1997; 14 : 1133–1139. doi: 10.1023 / A: 1012186203165. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Padayatty SJ, Levine M. Reevaluarea ascorbatului în tratamentul cancerului: dovezi emergente, minți deschise și serendipitate. J. Am. Col. Nutr. 2000; 19 : 423-425. doi: 10.1080 / 07315724.2000.10718941. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. Leung PY, Miyashita K., Young M., Tsao CS Efect citotoxic al ascorbatului și al derivaților săi asupra liniilor celulare maligne și non-maligne cultivate. Anticancer Res. 1993; 13 : 475–480. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Bram S., Froussard P., Guinchard M., Jasmin C., Augery Y., Sinoussi-Barre F., Wray W. Vitamina C toxicitate preferențială pentru celulele maligne ale melanomului. Chem. Informatiid. 1980; 11 : 629–631. doi: 10.1038 / 284629a0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. Makino Y., Sakagami H., Takeda M. Inducerea morții celulare de către derivații acidului ascorbic în carcinomul renal uman și liniile celulare glioblastomului. Anticancer Res. 1999; 19 : 3125-3132. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Maramag C., Menon M., Balaji KC, Reddy PG, Laxmanan S. Efectul vitaminei C asupra celulelor canceroase de prostată in vitro: Efect asupra numărului de celule, viabilitate și sinteza ADN-ului. Prostata. 1997; 32 : 188–195. doi: 10.1002 / (SICI) 1097-0045 (19970801) 32: 3 <188 :: AID-PROS5> 3.0.CO; 2-H. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. Sakagami H., Satoh K., Ohata H., Takahashi H., Yoshida H., Iida M., Kuribayashi N., Sakagami T., Momose K., Takeda M. Relația dintre intensitatea radicalului ascorbil și inducerea apoptozei activitate. Anticancer Res. 1996; 16 : 2635–2644. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Padayatty SJ Administrat intravenos vitamina C ca terapie împotriva cancerului: Trei cazuri. Poate sa. Med. Conf. Univ. J. 2006; 174 : 937–942. doi: 10.1503 / cmaj.050346. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. Fritz H., Flower G., Weeks L., Cooley K., Callachan M., McGowan J., Skidmore B., Kirchner L., Seely D. Vitamina C și cancerul intravenos. Integr. Cancer Ther. 2014; 13 : 280–300. doi: 10.1177 / 1534735414534463. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. Cameron E., Campbell A., Jack T. Tratamentul ortomolecular al cancerului. III. Sarcom celular reticular: regresie completă dublă indusă de terapia cu doze mari de acid ascorbic. Chem. Biol. Interactico-Biol. Interacționa. 1975; 11 : 387–393. doi: 10.1016 / 0009-2797 (75) 90007-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. Cameron E., Pauling L. Ascorbat suplimentar în tratamentul de susținere a cancerului: Reevaluarea prelungirii timpilor de supraviețuire în cancerul uman terminal. Proc. Natl. Acad. Știință. STATELE UNITE ALE AMERICII. 1978; 75 : 4538–4542. doi: 10.1073 / pnas.75.9.4538. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. Levine M., Padayatty SJ, Espey MG Vitamina C: o abordare de concentrare-funcție produce rezultate farmacologice și descoperiri terapeutice. Adv. Nutr. 2011; 2 : 78-88. doi: 10.3945 / an.110.000109. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. Levine M., Conry-Cantilena C., Wang Y., Welch RW, Washko PW, Dhariwal KR, Park JB, Lazarev A., Graumlich JF, King J., și colab. Farmacocinetica vitaminei C la voluntarii sănătoși: dovezi pentru o dietă recomandată. Proc. Natl. Acad. Știință. STATELE UNITE ALE AMERICII. 1996; 93 : 3704-3709. doi: 10.1073 / pnas.93.8.3704. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. Carr AC, Cook J. Vitamina C intravenoasă pentru tratamentul cancerului – identificarea lacunelor actuale din cunoștințele noastre. Față. Fiziol. 2018; 9 doi: 10.3389 / fphys.2018.01182. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. Hoffer LJ, Robitaille L., Zakarian R., Melnychuk D., Kavan P., Agulnik J., Cohen V., Small D., Miller WH Vitamina C intravenoasă cu doză mare combinată cu chimioterapie citotoxică la pacienții cu cancer avansat : Un studiu clinic de fază I-II. Plus unu. 2015; 10 : e0120228. doi: 10.1371 / journal.pone.0120228. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. Nielsen TK, Højgaard M., Andersen JT, Jørgensen NR, Zerahn B., Kristensen B., Henriksen T. Infuzie săptămânală de acid ascorbic la pacienții cu cancer de prostată rezistent la castrare: un studiu de fază II cu un singur braț. Trad. Androl. Urol. 2017; 6 : 517–528. doi: 10.21037 / tau.2017.04.42. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. Stephenson CM, Levin RD, Spector T., Lis CG Studiu clinic de fază I pentru a evalua siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica acidului ascorbic intravenos cu doze mari la pacienții cu cancer avansat. Cancer Chemother. Farmacol. 2013; 72 : 139–146. doi: 10.1007 / s00280-013-2179-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. Hoffer LJ, Levine M., Assouline S., Melnychuk D., Padayatty SJ, Rosadiuk K., Rousseau C., Robitaille L., Miller WH Faza I studiu clinic de acid ascorbic iv în malignitate avansată. Ann. Oncol. 2008; 19 : 1969–1974. doi: 10.1093 / annonc / mdn377. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. Welsh JL, Wagner BA, van’t Erve TJ, Zehr PS, Berg DJ, Halfdanarson TR, Yee NS, Bodeker KL, Du J., Roberts LJ și colab. Ascorbat farmacologic cu gemcitabină pentru controlul cancerului pancreatic metastatic și ganglionar pozitiv (PACMAN): Rezultate dintr-un studiu clinic de fază I. Cancer Chemother. Farmacol. 2013; 71 : 765–775. doi: 10.1007 / s00280-013-2070-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. Ma Y., Chapman J., Levine M., Polireddy K., Drisko J., Chen Q. Chemosensibilitatea crescută a ascorbatului parenteral cu doză crescută a cancerului ovarian și toxicitatea redusă a chimioterapiei. Știință. Trad. Med. 2014; 6 : 222ra18. doi: 10.1126 / scitranslmed.3007154. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. Monti DA, Mitchell E., Bazzan AJ, Littman S., Zabrecky G., Yeo CJ, Pillai MV, Newberg AB, Deshmukh S., Levine M. Evaluarea fazei I a acidului ascorbic intravenos în combinație cu Gemcitabină și Erlotinib în Pacienții cu cancer pancreatic metastatic. Plus unu. 2012; 7 : e29794. doi: 10.1371 / journal.pone.0029794. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. Comitetul pentru alimentație și nutriție, Institutul de Medicină (SUA): Panel on Dietary Antioxidants and Related Compounds. Aporturi dietetice de referință pentru vitamina C, vitamina E, seleniu și carotenoizi. National Academies Press (SUA); Washington, DC, SUA: 2000. [ Google Scholar ]34. Meščić M., Gazivoda K., Terapeutic R.-M. Perspectiva vitaminei C și a derivaților săi. Antioxidanți. 2019; 8 : 247. doi: 10.3390 / antiox8080247. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. Vissers MCM, Das AB Mecanisme de acțiune potențiale pentru vitamina C în cancer: revizuirea dovezilor. Față. Fiziol. 2018; 9 : 1-13. doi: 10.3389 / fphys.2018.00809. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. Nimse SB, Pal D. Radicalii liberi, antioxidanții naturali și mecanismele lor de reacție. RSC Adv. 2015; 5 : 27986-28006. doi: 10.1039 / C4RA13315C. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. Mai JM, Qu Z., Neel DR, Li X. Reciclarea vitaminei C din formele sale oxidate de către celulele endoteliale umane. Biochim. Biofizi. Acta Mol. Rez. Celulare 2003; 1640 : 153–161. doi: 10.1016 / S0167-4889 (03) 00043-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. Heitzer T., Just H., Mu¨nzel T. Vitamina C antioxidantă îmbunătățește disfuncția endotelială la fumătorii cronici. Circulaţie. 1996; 94 : 6-9. doi: 10.1161 / 01.CIR.94.1.6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. Ashor AW, Lara J., Mathers JC, Siervo M. Efectul vitaminei C asupra funcției endoteliale în sănătate și boală: o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Ateroscleroza. 2014; 235 : 9–20. doi: 10.1016 / j.atherosclerosis.2014.04.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. Johnston CS, Cox SK Aporturile saturate de vitamină C în plasmă conferă protecție maximă antioxidantă la plasmă. J. Am. Col. Nutr. 2001; 20 : 623–627. doi: 10.1080 / 07315724.2001.10719159. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. Johnston CS, Dancho CL, Ingeria puternică de suc de portocale GM și vitamina C suplimentară sunt la fel de eficiente la reducerea peroxidării lipidelor plasmatice la femeile adulte sănătoase. J. Am. Col. Nutr. 2003; 22 : 519–523. doi: 10.1080 / 07315724.2003.10719330. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. Sánchez-Moreno C., Cano MP, de Ancos B., Plaza L., Olmedilla B., Granado F., Elez-Martínez P., Martín-Belloso O., Martín A. Câmpuri electrice pulsate – suc de portocale procesat consumul crește vitamina C din plasmă și scade izoprostanii F2 la omul sănătos. J. Nutr. Biochimie. 2004; 15 : 601-607. doi: 10.1016 / j.jnutbio.2004.04.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. Sánchez-Moreno C., Cano MP, De Ancos B., Plaza L., Olmedilla B., Granado F., Martín A. Consumul de suc de portocale cu presiune ridicată afectează vitamina C din plasmă, statusul antioxidant și markerii inflamatori la oamenii sănătoși . J. Nutr. 2003 doi: 10.1093 / jn / 133.7.2204. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. Kuiper HC, Bruno RS, Traber MG, Stevens JF Suplimentarea cu vitamina C scade nivelurile urinare ale metaboliților 4-hidroperoxi-2-nonenali la om. Radic liber. Biol. Med. 2011 doi: 10.1016 / j.freeradbiomed.2011.01.004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. Rayment SJ, Shaw J., Woollard KJ, Lunec J., Griffiths HR Suplimentarea cu vitamina C la subiecți normali reduce expresia ICAM-1 constitutivă. Biochimie. Biofizi. Rez. Comun. 2003; 308 : 339-345. doi: 10.1016 / S0006-291X (03) 01383-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. Galasko DR, Peskind E., Clark CM, Quinn JF, Ringman JM, Jicha GA, Cotman C., Cottrell B., Montine TJ, Thomas RG și colab. Antioxidanți pentru boala Alzheimer. Arc. Neurol. 2012; 69 doi: 10.1001 / archneurol.2012.85. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. Møller P., Viscovich M., Lykkesfeldt J., Loft S., Jensen A., Poulsen HE Suplimentarea cu vitamina C scade deteriorarea ADN-ului oxidativ în celulele mononucleare ale fumătorilor. Euro. J. Nutr. 2004; 43 : 267-274. doi: 10.1007 / s00394-004-0470-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. Savran M., Cicek E., Doguc D., Asci H., Yesilot S., Candan I., Dagdeviren B., Cankara F., Oncu M., Uğuz A., și colab. Vitamina C atenuează stresul oxidativ indus de metotrexat la rinichi și ficat la șobolani. Fiziol. Int. 2017; 104 : 139–149. doi: 10.1556 / 2060.104.2017.2.5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. Peng D., Ge G., Gong Y., Zhan Y., He S., Guan B., Li Y., Xu Z., Hao H., He Z., și colab. Vitamina C crește nivelul de 5-hidroximetilcitozină și inhibă dezvoltarea cancerului de vezică urinară. Clin. Epigenetica. 2018; 10 : 94. doi: 10.1186 / s13148-018-0527-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. Young JI, Züchner S., Wang G. Regulamentul epigenomului de către vitamina C. Annu. Pr. Nutr. 2015; 35 : 545-564. doi: 10.1146 / annurev-nutr-071714-034228. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. Klimant E., Wright H., Rubin D., Seely D., Markman M. Vitamina C intravenoasă în îngrijirea de susținere a pacienților cu cancer: o analiză și o abordare rațională. Curr. Oncol. 2018; 25 : 139. doi: 10.3747 / co.25.3790. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. Mikirova N., Casciari J., Rogers A., Taylor P. Efectul dozei mari de vitamina C intravenoasă asupra inflamației la pacienții cu cancer. J. Transl. Med. 2012; 10 : 189. doi: 10.1186 / 1479-5876-10-189. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. Mikirova N., Riordan N., Casciari J. Modularea citokinelor la pacienții cu cancer prin terapie cu ascorbat intravenos. Med. Știință. Monit. 2016; 22 : 14-25. doi: 10.12659 / MSM.895368. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. Carr AC, Rowe S. Factori care afectează starea vitaminei C și prevalența deficitului: o perspectivă globală asupra sănătății. Nutrienți. 2020; 12 : 1963. doi: 10.3390 / nu12071963. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. Rowe S., Carr AC Starea globală a vitaminei c și prevalența deficitului: un motiv de îngrijorare? Nutrienți. 2020; 12 : 2008. doi: 10.3390 / nu12072008. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. Mayland CR, Bennett MI, Allan K. Deficitul de vitamina C la pacienții cu cancer. Palliat. Med. 2005; 19 : 17–20. doi: 10.1191 / 0269216305pm970oa. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. Shenoy N., Bhagat T., Nieves E., Stenson M., Lawson J., Choudhary GS, Habermann T., Nowakowski G., Singh R., Wu X., și colab. Reglarea în sus a activității TET cu acid ascorbic induce modularea epigenetică a celulelor limfomului. Blood Cancer J. 2017; 7 : e587. doi: 10.1038 / bcj.2017.65. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. Riordan HD, Casciari JJ, González MJ, Riordan NH, Miranda-Massari JR, Taylor P., Jackson JA Un studiu clinic pilot al ascorbatului intravenos continuu la pacienții cu cancer terminal. PR Health Science. J. 2005; 24 : 269-276. [ PubMed ] [ Google Scholar ]59. Gillberg L., Ørskov AD, Nasif A., Ohtani H., Madaj Z., Hansen JW, Rapin N., Mogensen JB, Liu M., Dufva IH și colab. Suplimentarea orală a vitaminei C la pacienții cu cancer mieloid în tratamentul cu azacitidină: Normalizarea vitaminei C plasmatice induce modificări epigenetice. Clin. Epigenetica. 2019; 11 : 143. doi: 10.1186 / s13148-019-0739-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. Mahdavi R., Faramarzi E., Seyedrezazadeh E., Mohammad-zadeh M., Pourmoghaddam M. Evaluarea stresului oxidativ, starea antioxidantă și nivelurile serice de vitamina C la pacienții cu cancer. Biol. Trace Elem. Rez. 2009; 130 : 1-6. doi: 10.1007 / s12011-008-8309-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. Torun M., Yardim S., Gönenç A., Sargin H., Menevse A., Simsek B. Ser β-caroten, vitamina E, vitamina C și niveluri de malondialdehidă în mai multe tipuri de cancer. J. Clin. Pharm. Ther. 1995; 20 : 259–263. doi: 10.1111 / j.1365-2710.1995.tb00660.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. Sharma A., Tripathi M., Satyam A., Kumar L. Studiul nivelurilor de antioxidanți la pacienții cu mielom multiplu. Leuk. Limfom. 2009; 50 : 809–815. doi: 10.1080 / 10428190902802323. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. Mehdi WA, Zainulabdeen JA, Mehde AA Investigația stării antioxidante la pacienții cu mielom multiplu: Efectele terapiei. Pac asiatic. J. Cancer Prev. 2013; 14 : 3663–3667. doi: 10.7314 / APJCP.2013.14.6.3663. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. Emri S., Kilickap S., Kadilar C., Halil MG, Akay H., Besler T. Nivelurile serice de alfa-tocoferol, vitamina C, beta-caroten și retinol în mezoteliomul pleural malign. Pac asiatic. J. Cancer Prev. 2012; 13 : 3025–3029. doi: 10.7314 / APJCP.2012.13.7.3025. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. Huijskens MJAJ, Wodzig WKWH, Walczak M., Germeraad WTV, Bos GMJ Nivelurile serice de acid ascorbic sunt reduse la pacienții cu tumori maligne hematologice. Rezultate Immunol. 2016; 6 : 8-10. doi: 10.1016 / j.rinim.2016.01.001. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66. Parrow NL, Leshin JA, Levine M. Ascorbat parenteral ca cancer Terapeutic: o reevaluare bazată pe farmacocinetică. Antioxidant. Semnal Redox. 2013; 19 : 2141-2156. doi: 10.1089 / ars.2013.5372. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. Marcus SL, Petrylak DP, Dutcher JP, Paietta E., Ciobanu N., Strauman J., Wiernik PH, Hutner SH, Frank O., Baker H. celule ucigașe activate. A.m. J. Clin. Nutr. 1991; 54 : 1292S – 1297S. doi: 10.1093 / ajcn / 54.6.1292s. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. Weijl NI, Hopman GD, Wipkink-Bakker A., ​​Lentjes EGWM, Berger HM, Cleton FJ, Osanto S. Chimioterapia combinată cu cisplatină induce o scădere a antioxidanților plasmatici la pacienții cu cancer. Ann. Oncol. 1998; 9 : 1331–1337. doi: 10.1023 / A: 1008407014084. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. Jonas CR, Puckett AB, Jones DP, Griffith DP, Szeszycki EE, Bergman GF, Furr CE, Tire C., Carlson JL, Galloway JR și colab. Stare antioxidantă plasmatică după chimioterapie cu doze mari: un studiu randomizat al nutriției parenterale la pacienții cu transplant de măduvă osoasă. A.m. J. Clin. Nutr. 2000; 72 : 181–189. doi: 10.1093 / ajcn / 72.1.181. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70. Carr AC, Spencer E., Das A., Meijer N., Lauren C., MacPherson S., Chambers ST Pacienții supuși chimioterapiei mieloablative și transplantului de celule stem hematopoietice prezintă starea de vitamina C epuizată în asociere cu neutropenia febrilă. Nutrienți. 2020; 12 : 1879. doi: 10.3390 / nu12061879. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71. Hunnisett A., Davies S., McLaren-Howard J., Gravett P., Finn M., Gueret-Wardle D. Lipoperoxizii ca indice al activității radicalilor liberi la pacienții cu transplant de măduvă osoasă. Biol. Trace Elem. Rez. 1995; 47 : 125–132. doi: 10.1007 / BF02790109. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72. Nannya Y., Shinohara A., Ichikawa M., Kurokawa M. Profilul serial al vitaminelor și al oligoelementelor în timpul fazei acute a transplantului de celule stem alogene. Biol. Transplant de măduvă sanguină. 2014; 20 : 430–434. doi: 10.1016 / j.bbmt.2013.12.554. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73. Lykkesfeldt J., Poulsen HE Este suplimentarea cu vitamina C benefică? Lecții învățate din studiile controlate randomizate. Fr. J. Nutr. 2010; 103 : 1251–1259. doi: 10.1017 / S0007114509993229. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74. Benade L., Howard T., Burk D. Sinergistic Killing of Ehrlich Ascites Carcinoma Cells by Ascorbate and 3-Amino-1,2,4, -triazole. Oncologie. 1969; 23 : 33–43. doi: 10.1159 / 000224465. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75. Ristow M. Metabolismul oxidativ în creșterea cancerului. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Îngrijire. 2006; 9 : 339-345. doi: 10.1097 / 01.mco.0000232892.43921.98. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76. Ambrose EJ, James AM, Lowick JHB Diferențele dintre încărcătura electrică purtată de celulele tumorale normale și omoloage. Natură. 1956; 177 : 576-577. doi: 10.1038 / 177576a0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77. Liotti FS, Menghini AR, Guerrieri P., Talesa V., Bodo M. Efectele acidului ascorbic și dehidroascorbic asupra multiplicării celulelor ascitei tumorale in vitro. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1984; 108 : 230–232. doi: 10.1007 / BF00402472. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78. Chen Q., Espey MG, Sun AY, Pooput C., Kirk KL, Krishna MC, Khosh DB, Drisko J., Levine M. Dozele farmacologice de ascorbat acționează ca un prooxidant și scad creșterea xenogrefelor tumorale agresive la șoareci. Proc. Natl. Acad. Știință. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2008; 105 : 11105–11109. doi: 10.1073 / pnas.0804226105. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79. Casciari JJ, Riordan HD, Miranda-Massari JR, Gonzalez MJ Efectele administrării de doze mari de ascorbat asupra creșterii tumorii L-10 la cobai. PR Health Science. J. 2005; 24 : 145–150. [ PubMed ] [ Google Scholar ]80. Yang G., Yan Y., Ma Y., Yang Y. Vitamina C la concentrații mari induce citotoxicitate în melanomul malign, dar promovează creșterea tumorii la concentrații scăzute. Mol. Cancer. 2017; 56 : 1965–1976. doi: 10.1002 / mc.22654. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81. Verrax J., Calderon PB Concentrațiile farmacologice de ascorbat sunt atinse prin administrare parenterală și prezintă efecte antitumorale. Radic liber. Biol. Med. 2009; 47 : 32–40. doi: 10.1016 / j.freeradbiomed.2009.02.016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82. Yeom C.-H., Lee G., Park J.-H., Yu J., Park S., Yi S.-Y., Lee H., Hong Y., Yang J., Lee S. Administrarea de doze mari de acid ascorbic inhibă creșterea tumorii la șoarecii BALB / C implantați cu sarcom 180 celule canceroase prin restricția angiogenezei. J. Transl. Med. 2009; 7 : 70. doi: 10.1186 / 1479-5876-7-70. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83. Du J., Martin SM, Levine M., Wagner BA, Buettner GR, Wang S.-H., Taghiyev AF, Du C., Knudson CM, Cullen JJ Mechanisms of Ascorbate-Induced Citotoxicity in Pancreatic Cancer. Clin. Cancer Res. 2010; 16 : 509–520. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-09-1713. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84. Pollard HB, Levine MA, Eidelman O., Pollard M. Acidul ascorbic farmacologic suprimă creșterea tumorii simgenice și metastazele în cancerul de prostată refractar la hormoni. În Vivo. 2010; 24 : 249–255. [ PubMed ] [ Google Scholar ]85. Mamede AC, Pires AS, Abrantes AM, Tavares SD, Gonçalves AC, Casalta-Lopes JE, Sarmento-Ribeiro AB, Maia JM, Botelho MF Citotoxicitatea acidului ascorbic într-o linie celulară de adenocarcinom colorectal uman (WiDr): in vitro și În Studiile Vivo. Nutr. Cancer. 2012; 64 : 1049–1057. doi: 10.1080 / 01635581.2012.713539. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86. Chen Q., Espey MG, Krishna MC, Mitchell JB, Corpe CP, Buettner GR, Shacter E., Levine M. Concentrațiile farmacologice de acid ascorbic distrug selectiv celulele canceroase: acțiune ca un pro-medicament pentru a livra peroxid de hidrogen în țesuturi. Proc. Natl. Acad. Știință. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2005; 102 : 13604–13609. doi: 10.1073 / pnas.0506390102. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87. Jamison JM, Gilloteaux J., Nassiri MR, Venugopal M., Neal DR, Summers JL Arestarea ciclului celular și autoschizis într-o linie celulară de carcinom al vezicii umane după tratamentul cu vitamina C și vitamina K3. Biochimie. Farmacol. 2004; 67 : 337–351. doi: 10.1016 / j.bcp.2003.08.040. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88. Rivière J., Ravanat J.-L., Wagner JR Ascorbate și H2O2 au indus daune ADN oxidative în celulele Jurkat. Radic liber. Biol. Med. 2006; 40 : 2071–2079. doi: 10.1016 / j.freeradbiomed.2006.02.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89. Chen Q., Espey MG, Sun AY, Lee J.-H., Krishna MC, Shacter E., Choyke PL, Pooput C., Kirk KL, Buettner GR, și colab. Ascorbatul în concentrații farmacologice generează selectiv radical ascorbat și peroxid de hidrogen în lichidul extracelular in vivo. Proc. Natl. Acad. Știință. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2007; 104 : 8749–8754. doi: 10.1073 / pnas.0702854104. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90. Sies H., Jones DP Specii reactive de oxigen (ROS) ca agenți de semnalizare fiziologici pleiotropici. Nat. Pr. Mol. Cell Biol. 2020; 21 : 363–383. doi: 10.1038 / s41580-020-0230-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91. Yun J., Mullarky E., Lu C., Bosch KN, Kavalier A., ​​Rivera K., Roper J., Chio IIC, Giannopoulou EG, Rago C. și colab. Vitamina C ucide selectiv celulele canceroase colorectale mutante KRAS și BRAF prin vizarea GAPDH. Ştiinţă. 2015; 350 : 1391–1396. doi: 10.1126 / science.aaa5004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92. Knowles HJ, Raval RR, Harris AL, Ratcliffe PJ Efectul ascorbatului asupra activității factorului inductibil de hipoxie în celulele canceroase. Cancer Res. 2003; 63 : 1764–1768. [ PubMed ] [ Google Scholar ]93. Kawada H., Kaneko M., Sawanobori M., Uno T., Matsuzawa H., Nakamura Y., Matsushita H., Ando K. Concentrații ridicate de acid L-ascorbic inhibă în mod specific creșterea celulelor leucemice umane prin reglarea descendentă a transcripției HIF-1α. Plus unu. 2013; 8 : e62717. doi: 10.1371 / journal.pone.0062717. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94. Miles SL, Fischer AP, Joshi SJ, Niles RM Acid ascorbic și ascorbat-2-fosfat scad activitatea HIF și proprietățile maligne ale celulelor melanomului uman. Cancer BMC. 2015; 15 : 867. doi: 10.1186 / s12885-015-1878-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95. Kuiper C., Dachs GU, Currie MJ, Vissers MCM Ascorbatul intracelular îmbunătățește activitatea factorului hipoxia-inductibil (HIF) -hidroxilază și suprimă preferențial răspunsul transcripțional HIF-1. Radic liber. Biol. Med. 2014; 69 : 308-317. doi: 10.1016 / j.freeradbiomed.2014.01.033. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96. Gustafson CB, Yang C., Dickson KM, Shao H., Van Booven D., Harbor JW, Liu Z.-J., Wang G. Reprogramarea epigenetică a celulelor melanomului prin tratamentul cu vitamina C. Clin. Epigenetica. 2015; 7 : 51. doi: 10.1186 / s13148-015-0087-z. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97. Minor EA, Court BL, Young JI, Wang G. Ascorbatul induce translocație de zece-unsprezece (Tet) Metilcitozină Generarea mediată de dioxigenază a 5-hidroximetilcitozinei. J. Biol. Chem. 2013; 288 : 13669–13674. doi: 10.1074 / jbc.C113.464800. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98. Blaschke K., Ebata KT, Karimi MM, Zepeda- JA, Goyal P., Mahapatra S., Tam A., Laird DJ, Rao A., Lorincz MC, și colab. Vitamina C induce demetilarea ADN dependent de Tet în ESC pentru a promova o stare asemănătoare blastocistului. Natură. 2013; 500 : 222-226. doi: 10.1038 / nature12362. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99. Belin S., Kaya F., Duisit G., Giacometti S., Ciccolini J., Fontés M. Efectul antiproliferativ al acidului ascorbic este asociat cu inhibarea genelor necesare progresiei ciclului celular. Plus unu. 2009; 4 : e4409. doi: 10.1371 / journal.pone.0004409. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100. Campbell EJ, Vissers MCM, Wohlrab C., Hicks KO, Strother RM, Bozonet SM, Robinson BA, Dachs GU Proprietăți farmacocinetice și anticanceroase ale dozei mari de ascorbat în tumorile solide ale șoarecilor dependenți de ascorbat. Radic liber. Biol. Med. 2016; 99 : 451–462. doi: 10.1016 / j.freeradbiomed.2016.08.027. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101. Wilkes JG, O’Leary BR, Du J., Klinger AR, Sibenaller ZA, Doskey CM, Gibson-Corley KN, Alexander MS, Tsai S., Buettner GR și colab. Ascorbatul farmacologic (P-AscH−) suprimă factorul-1α (HIF-1α) inductibil de hipoxie în adenocarcinomul pancreatic. Clin. Exp. Metastaza. 2018; 35 : 37–51. doi: 10.1007 / s10585-018-9876-z. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102. Takahashi H., Mizuno H., Yanagisawa A. Doza mare de vitamina C intravenoasă îmbunătățește calitatea vieții la pacienții cu cancer. Pers. Med. Univers. 2012; 1 : 49–53. doi: 10.1016 / j.pmu.2012.05.008. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103. Kawada H., Sawanobori M., Tsuma-Kaneko M., Wasada I., Miyamoto M., Murayama H., Toyosaki M., Onizuka M., Tsuboi K., Tazume K., și colab. Etapa clinică de fază I a acidului L-ascorbic intravenos după chimioterapie de recuperare pentru limfom non-Hodgkin cu celule B recidivate. Tokai J. Exp. Clin. Med. 2014; 39 : 111–115. [ PubMed ] [ Google Scholar ]104. Polireddy K., Dong R., Reed G., Yu J., Chen P., Williamson S., Violet P.-C., Pessetto Z., Godwin AK, Fan F., și colab. Creșterea și metastaza cancerului pancreatic inhibat de ascorbat parenteral cu doză mare: mecanisme și un studiu de fază I / IIa. Știință. Rep. 2017; 7 : 17188. doi: 10.1038 / s41598-017-17568-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105. Vollbracht C., Schneider B., Leendert V., Weiss G., Auerbach L., Beuth J. Administrarea intravenoasă de vitamina C îmbunătățește calitatea vieții la pacienții cu cancer mamar în timpul chimioterapiei / radioterapiei și îngrijirii ulterioare: rezultatele unei retrospective, studiu de cohortă epidemiologic multicentric în Germania. În Vivo. 2011; 25 : 983–990. [ PubMed ] [ Google Scholar ]106. Schoenfeld JD, Sibenaller ZA, Mapuskar KA, Wagner BA, Cramer-Morales KL, Furqan M., Sandhu S., Carlisle TL, Smith MC, Abu Hejleh T., și colab. O · – și H 2 O 2 -Intreruperea mediatizată a metabolismului Fe determină sensibilitatea diferențială a celulelor canceroase NSCLC și GBM la ascorbat farmacologic. Celula cancerului. 2017; 31 : 487–500. doi: 10.1016 / j.ccell.2017.02.018. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107. Raymond YCF, Glenda CSL, Meng LK Efectele dozelor mari de vitamina C asupra pacienților cu cancer din Singapore: nouă cazuri. Integr. Cancer Ther. 2016; 15 : 197–204. doi: 10.1177 / 1534735415622010. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]108. Riordan HD, Riordan NH, Jackson JA, Casciari JJ, Hunninghake R., González MJ, Mora EM, Miranda-Massari JR, Rosario N., Rivera A. Vitamina C intravenoasă ca agent de chimioterapie: un raport asupra cazurilor clinice. PR Health Science. J. 2004; 23 : 115–118. [ PubMed ] [ Google Scholar ]109. Bahlis NJ, McCafferty-Grad J., Jordan-McMurry I., Neil J., Reis I., Kharfan-Dabaja M., Eckman J., Goodman M., Fernandez HF, Boise LH și colab. Fezabilitatea și corelațiile trioxidului de arsen combinat cu epuizarea mediată de acid ascorbic a glutationului intracelular pentru tratamentul mielomului multiplu recidivat / refractar. Clin. Cancer Res. 2002; 8 : 3658–3668. [ PubMed ] [ Google Scholar ]110. Abou-Jawde RM, Reed J., Kelly M., Walker E., Andresen S., Baz R., Karam MA, Hussein M. Rezultate privind eficacitatea și siguranța cu terapia combinată a trioxidului de arsen, a dexametazonei și a acidului ascorbic la pacienții cu mielom multiplu: un studiu de fază 2. Med. Oncol. 2006; 23 : 263-272. doi: 10.1385 / MO: 23: 2: 263. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111. Wu KL, Beksac M., Van Droogenbroeck J., Amadori S., Zweegman S., Sonneveld P. Studiu multicentric de fază II a trioxidului de arsen, acid ascorbic și dexametazona la pacienții cu mielom multiplu recidivant sau refractar. Haematologica. 2006; 91 : 1722–1723. [ PubMed ] [ Google Scholar ]112. Berenson JR, Matous J., Swift RA, Mapes R., Morrison B., Yeh HS A Faza I / II Studiu de terapie combinată trioxid de arsen / Bortezomib / acid ascorbic pentru tratamentul mielomului multiplu recidivant sau refractar. Clin. Cancer Res. 2007; 13 : 1762–1768. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-06-1812. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]113. Ventafridda V. Conform definiției OMS din 2002 a îngrijirilor paliative. Palliat. Med. 2006; 20 : 159. doi: 10.1191 / 0269216306pm1152ed. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114. Guyatt GH Măsurarea calității vieții legate de sănătate. Ann. Intern. Med. 1993; 118 : 622–629. doi: 10.7326 / 0003-4819-118-8-199304150-00009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]115. Bottomley A. Pacientul cu cancer și calitatea vieții. Oncolog. 2002; 7 : 120–125. doi: 10.1634 / theoncologist.7-2-120. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]116. Saxena S., Orley J. Evaluarea calității vieții: perspectiva Organizației Mondiale a Sănătății. Euro. Psihiatrie. 1997; 12 : 263s-266s. doi: 10.1016 / S0924-9338 (97) 89095-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]117. Aaronson N., Ahmedzai S., Bergman B., Bullinger M., Cull A., Duez N., Filiberti A., Flechtner H., Fleishman S., De Haes J., și colab. Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului QLQ-C30: Un instrument de calitate a vieții pentru utilizare în studiile clinice internaționale în oncologie. J. Natl. Cancer Inst. 1993; 85 : 365–376. doi: 10.1093 / jnci / 85.5.365. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]118. Nayak M., George A., Vidyasagar M., Mathew S., Nayak S., Nayak B., Shashidhara Y., Kamath A. Calitatea vieții în rândul pacienților cu cancer. Indian J. Palliat. Îngrijire. 2017; 23 : 445. doi: 10.4103 / IJPC.IJPC_82_17. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]119. Bovero A., Leombruni P., Miniotti M., Rocca G., Torta R. Spiritualitate, calitate a vieții, ajustare psihologică la pacienții cu cancer terminal în hospice. Euro. J. Îngrijirea cancerului. 2016; 25 : 961–969. doi: 10.1111 / ecc.12360. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]120. Yeom CH, Jung GC, Song KJ Modificări ale calității vieții legate de sănătatea pacienților cu cancer terminal după administrarea de doză mare de vitamina C. J. Korean Med. Știință. 2007; 22 : 7. doi: 10.3346 / jkms.2007.22.1.7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]121. Carr AC, Vissers MCM, Cook J. Scutirea de efectele secundare ale chimioterapiei cancerului cu vitamina C. farmacologică NZ Med. J. 2014; 127 : 66-70. [ PubMed ] [ Google Scholar ]122. Carr AC, Vissers MCM, Cook J. Vitamina C parenterală pentru îngrijirea paliativă a pacienților cu cancer terminal. NZ Med. J. 2014; 127 : 84-86. [ PubMed ] [ Google Scholar ]123. Günes-Bayir A., ​​Kiziltan HS Paliativ Vitamina C Aplicarea la pacienții cu metastaze osoase rezistente la radioterapie: un studiu retrospectiv. Nutr. Cancer. 2015; 67 : 921-925. doi: 10.1080 / 01635581.2015.1055366. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]124. Fabi A., Bhargava R., Fatigoni S., Guglielmo M., Horneber M., Roila F., Weis J., Jordan K., Ripamonti CI Cancer-related Fat: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnostic and treatment. Ann. Oncol. 2020; 31 : 713–723. doi: 10.1016 / j.annonc.2020.02.016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]125. Horneber M., Fischer I., Dimeo F., Rüffer J., Weis J. Oboseala legată de cancer: epidemiologie, patogenie, diagnostic și tratament. Dtsch. Arztebl. Int. 2012; 109 : 161–171. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]126. Lawrence DP Evidence Report privind apariția, evaluarea și tratamentul oboselii la pacienții cu cancer. J. Natl. Cancer Inst. Monogr. 2004; 32 : 40-50. doi: 10.1093 / jncimonographs / lgh027. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]127. Butt Z., Rosenbloom SK, Abernethy AP, Beaumont JL, Paul D., Hampton D., Jacobsen PB, Syrjala KL, Von Roenn JH, Cella D. Oboseala este cel mai important simptom pentru pacienții cu cancer avansat care au avut chimioterapie . JNCCN J. Natl. Compr. Cancer Netw. 2008; 6 : 448-455. doi: 10.6004 / jnccn.2008.0036. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]128. Bower JE Oboseală legată de cancer – Mecanisme, factori de risc și tratamente. Nat. Pr. Clin. Oncol. 2014; 11 : 597–609. doi: 10.1038 / nrclinonc.2014.127. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]129. Suh S.-Y., Bae WK, Ahn H.-Y., Choi S.-E., Jung G.-C., Yeom CH Administrarea intravenoasă a vitaminei C reduce oboseala la lucrătorii de birou: un dublu-orb randomizat proces controlat. Nutr. J. 2012; 11 : 7. doi: 10.1186 / 1475-2891-11-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]130. Gholami M., Najafizadeh H., Teimouri H., Ardalan A., Pooria A., Tarrahi MJ. studiu clinic. J. Complement. Integr. Med. 2019; 16 doi: 10.1515 / jcim-2018-0113. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]131. Tardy A.-L., Pouteau E., Marquez D., Yilmaz C., Scholey A. Vitamine și minerale pentru energie, oboseală și cunoaștere: o analiză narativă a dovezilor clinice și biochimice. Nutrienți. 2020; 12 : 228. doi: 10.3390 / nu12010228. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]132. Gilliam LAA, St. Clair DK Slăbiciune și oboseală induse de chimioterapie în mușchii scheletici: rolul stresului oxidativ. Antioxidant. Semnal Redox. 2011; 15 : 2543–2563. doi: 10.1089 / ars.2011.3965. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]133. Carr AC, Vissers MCM, Cook JS Efectul vitaminei C intravenoase asupra oboselii și calității vieții legate de cancer și chimioterapie. Față. Oncol. 2014; 4 doi: 10.3389 / fonc.2014.00283. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]134. Mai JM Biochimie subcelulară. Volumul 56. Springer; Dordrecht, Olanda: 2012. Transportul vitaminei C și rolul său în sistemul nervos central; pp. 85–103. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]135. van den Beuken-van Everdingen MHJ, Hochstenbach LMJ, Joosten EAJ, Tjan-Heijnen VCG, Janssen DJA Update despre Prevalența durerii la pacienții cu cancer: revizuire sistematică și meta-analiză. J. Pain Symptom Manag. 2016; 51 : 1070-1090. doi: 10.1016 / j.jpainsymman.2015.12.340. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]136. Carr AC, McCall C. Rolul vitaminei C în tratamentul durerii: noi perspective. J. Transl. Med. 2017; 15 : 77. doi: 10.1186 / s12967-017-1179-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]137. Dionne CE, Laurin D., Desrosiers T., Abdous B., Le Sage N., Frenette J., Mondor M., Pelletier S. Serul vitamina C și durerea coloanei vertebrale. Durere. 2016; 157 : 2527–2535. doi: 10.1097 / j.pain.0000000000000671. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]138. Kiziltan HS, Bayir AG, Demirtas M., Meral I., Taspinar O., Eris AH, Aydin T., Mayadagli A. Tratament cu acid ascorbic pentru metastaze osoase progresive după radioterapie: un studiu pilot. Altern. Ther. Sănătate Med. 2014; 20 : 16–20. [ PubMed ] [ Google Scholar ]139. Park J.-M., Kim CK, Lee HC, Jung H., Choi K.-U., Hong SW, Lim DG, Baek W.-Y., Kwak K.-H. Efectele antialodinice ale vitaminei C și vitaminei E în modelul de șobolan cu durere cronică post-ischemică. Coreean J. Anesthesiol. 2013; 65 : 442. doi: 10.4097 / kjae.2013.65.5.442. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]140. Kallner A. Influența stării vitaminei C asupra excreției urinare a catecolaminelor în stres. Zumzet. Nutr. Clin. Nutr. 1983; 37 : 405–411. [ PubMed ] [ Google Scholar ]141. Obata H. Mecanisme analgezice ale antidepresivelor pentru durerea neuropatică. Int. J. Mol. Știință. 2017; 18 : 2483. doi: 10.3390 / ijms18112483. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]142. Chen J.-Y., Chang C.-Y., Feng P.-H., Chu C.-C., So EC, Hu M.-L. Vitamina C plasmatică este mai scăzută la pacienții cu nevralgie postherpetică și administrarea de vitamina C reduce durerea spontană, dar nu durerea provocată de perie. Clin. J. Durere. 2009; 25 : 562-569. doi: 10.1097 / AJP.0b013e318193cf32. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]143. Kim MS, Kim DJ, Na CH, Shin BS Un studiu de administrare intravenoasă a vitaminei C în tratamentul durerii herpetice acute și a nevralgiei postherpetice. Ann. Dermatol. 2016; 28 : 677. doi: 10.5021 / ad.2016.28.6.677. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]144. Wang L.-K., Lin Y.-T., Hung K.-C., Chang C.-Y., Wu Z.-F., Hu M.-L., Chen J.-Y. Concentrațiile plasmatice de vitamina C au fost asociate negativ cu furnicături, înțepături sau senzații de ace și ace la pacienții cu nevralgie postherpetică. Nutrienți. 2020; 12 : 2384. doi: 10.3390 / nu12082384. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]145. Li R., Shen L., Yu X., Ma C., Huang Y. Vitamina C îmbunătățește efectul analgezic al gabapentinei la șobolani cu durere neuropatică. Life Science. 2016; 157 : 25–31. doi: 10.1016 / j.lfs.2016.05.035. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]146. Riffel APK, de Souza JA, Maria do Carmo QS, Horst A., Scheid T., Kolberg C., Belló-Klein A., Partata WA Administrarea sistemică a vitaminelor C și E atenuează nocicepția indusă de leziunea constricției cronice a nervul sciatic la șobolani. Brain Res. Taur. 2016; 121 : 169–177. doi: 10.1016 / j.brainresbull.2016.02.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]147. Lu R., Kallenborn-Gerhardt W., Geisslinger G., Schmidtko A. Efecte antinociceptive aditive ale unei combinații de vitamina C și vitamina E după leziuni ale nervilor periferici. Plus unu. 2011; 6 : e29240. doi: 10.1371 / journal.pone.0029240. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]148. Saffarpour S., Nasirinezhad F. Interacțiunea funcțională între receptorul N-metil-D-aspartat și acidul ascorbic în timpul durerii neuropatice induse de leziunea constricției cronice a nervului sciatic. J. Clin de bază. Fiziol. Farmacol. 2017; 28 : 601-608. doi: 10.1515 / jbcpp-2017-0015. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]149. Pinkerton E., Good P., Gibbons K., Hardy J. Un studiu pilot deschis al vitaminei C orale ca agent de economisire a opioidelor la pacienții cu durere cronică secundară cancerului. A sustine. Cancerul de îngrijire. 2017; 25 : 341-343. doi: 10.1007 / s00520-016-3472-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]150. Campbell G., Steinberg M., Bower J. Hemoliza indusă de acidul ascorbic în deficiența G-6-PD. Ann. Intern. Med. 1975; 82 : 810. doi: 10.7326 / 0003-4819-82-6-810_1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]151. Rees DC, Kelsey H., Richards JDM Hemoliza acută indusă de doză mare de acid ascorbic în deficit de glucoză-6-fosfat dehidrogenază. BMJ. 1993; 306 : 841-842. doi: 10.1136 / bmj.306.6881.841. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]152. Iwamoto N., Kawaguchi T., Horikawa K., Nagakura S., Hidaka M., Kagimoto T., Takatsuki K., Nakakuma H. ​​Hemoliză indusă de acidul ascorbic în hemoglobinuria nocturnă paroxistică. Lancet. 1994; 343 : 357. doi: 10.1016 / S0140-6736 (94) 91195-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]153. Lawton JM Nefropatie acută de oxalat după administrare masivă de acid ascorbic. Arc. Intern. Med. 1985; 145 : 950. doi: 10.1001 / archinte.1985.00360050220044. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]154. Wong K., Thomson C., Bailey RR, McDiarmid S., Gardner J. Nefropatie acută de oxalat după o doză masivă intravenoasă de vitamina C. Aust. NZJ Med. 1994; 24 : 410–411. doi: 10.1111 / j.1445-5994.1994.tb01477.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]


Articolele de la Nutrienți sunt furnizate aici prin amabilitatea Institutului de Publicare Digitală Multidisciplinară (MDPI)

Nutrienți. 2021 mar; 13 (3): 735.Publicat online 2021 februarie 26. doi:  10.3390 / nu13030735PMCID: PMC7996511PMID: 33652579

Vitamina C cu doză mare la pacienții cu cancer în stadiu avansat

Anna Zasowska-Nowak , 1, * Piotr Jan Nowak , 2 și Aleksandra Ciałkowska-Rysz 1Roberto Iacone, editor academic și Jenny Gunton, editor academic

Informații despre autor 

1 Departamentul de Medicină Paliativă, Catedra de Oncologie, Universitatea de Medicină din Lodz, Ul. Zeromskiego 113, 90-549 Lodz, Polonia; lp.zdol.demu@zsyr-akswoklaic.ardnaskela2 Departamentul de Nefrologie, Hipertensiune și Transplant de Rinichi, Universitatea de Medicină din Lodz, Ul. Pomorska 251, 92-213 Lodz, Polonia; lp.zdol.demu@kawon.rtoip* Corespondență: lp.zdol.demu@kawon-akswosaz.anna

Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Renunțare

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google

Comentezi folosind contul tău Google. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.