Vitamina C intravenoasă cu doză mare pentru prevenirea agravării bolii a pneumoniei COVID-19 moderate. O tendință retrospectivă potrivită înainte-după studiu

Bing Zhao ^1 † , Min Liu ^2 † , Ping Liu ^3 † , Yibing Peng ⁴ , Jun Huang ⁵ , Mengjiao Li ¹ , Yihui Wang ¹ , LiLi Xu ¹ , Silei Sun ¹ , Xing Qi ¹ , Yun Ling ⁶ , Jian Li ⁷ , Wenhong Zhang ⁸ , Enqiang Mao ¹ * și Jieming Qu ⁹ *

• ¹ Departamentul de Urgență al Spitalului Ruijin, Școala de Medicină a Universității Jiao Tong din Shanghai, Shanghai, China
• ² Departamentul de Gastroenterologie, Centrul Clinic de Sănătate Publică din Shanghai, Shanghai, China
• ³ Departamentul Tuberculozei, Centrul Clinic de Sănătate Publică din Shanghai, Universitatea Fudan, Shanghai, China
• ⁴ Departamentul de Medicină de Laborator, Spitalul Ruijin, Școala de Medicină Universitatea Shanghai Jiaotong, Shanghai, China
• ⁵ Institutul de Hipertensiune din Shanghai, Shanghai, China
• ⁶ Departamentul de Boli Infecțioase, Centrul Clinic de Sănătate Publică din Shanghai, Shanghai, China
• ⁷ Centrul de cercetare clinică din spitalul Ruijin, Școala de Medicină Universitatea Shanghai Jiao Tong, Shanghai, China
• ⁸ Departamentul de Boli Infecțioase al Spitalului Shanghai Huashan, Universitatea Fudan, Shanghai, China
• ⁹ Departamentul de Medicină pentru Respirație și Critică al Spitalului Ruijin, Școala de Medicină a Universității Jiao Tong din Shanghai, Shanghai, China

Context: pandemia bolii Coronavirus 2019 (COVID-19) continuă să aibă un impact asupra mai multor țări din întreaga lume și se dezvoltă în continuare opțiuni de tratament eficiente. În acest studiu, investigăm potențialul de doză mare de vitamina C intravenoasă (HDIVC) în prevenirea agravării moderate a bolii COVID-19.

Metode: În acest studiu clinic retrospectiv înainte și după caz, comparăm rezultatul și cursurile clinice ale pacienților cu pacienți cu COVID-19 moderate care au fost tratați cu un protocol HDIVC (injecție intravenoasă de vitamina C, 100 mg / kg / zi, 1 g / h, timp de 7 zile de la admitere) într-o perioadă de o lună (între 18 martie și 18 aprilie 2020, grup HDIVC) cu un grup de control tratat fără protocolul HDIVC în ultimele două luni (18 ianuarie – 18 martie , 2020). Pacienții din cele două grupuri au fost asortate într-un raport 1: 1 în funcție de vârstă și sex.

Rezultate: HDIVC și grupurile de control au cuprins fiecare 55 de pacienți. Pentru rezultatele primare, a existat o diferență semnificativă în numărul de pacienți care au evoluat de la tipul moderat la sever între cele două grupuri (HDIVC: 4/55 vs. control: 12/55, risc relativ [RR] = 0,28 [0,08, 0,93], P = 0,03). Comparativ cu grupul de control, a existat o durată mai scurtă a sindromului de răspuns inflamator sistemic (SIRS) ( P = 0,0004) în prima săptămână și apariția SIRS mai mică (2/21 vs 10/22, P = 0,0086) în ziua 7 (6) –7 zile după admitere). În plus, grupul HDIVC a avut niveluri mai scăzute de proteine ​​C reactive ( P = 0,005) și un număr mai mare de celule T CD4 ⁺ din ziua 0 (la admitere) până în ziua 7 ( P= 0,04). ” Nivelurile indicatorilor de coagulare, incluzând timpul de tromboplastină parțială activată și dimerul D, au fost, de asemenea, îmbunătățite în HDIVC comparativ cu grupul de control din ziua 7.

Concluzie: HDIVC poate fi benefic în limitarea agravării bolii în stadiul incipient al pneumoniei COVID-19, care poate fi legată de îmbunătățirile sale asupra răspunsului inflamator, a funcției imune și a funcției de coagulare. Sunt necesare alte studii controlate randomizate pentru a spori aceste constatări.

Nota traducatorului: obserbati ca doza perfuzata a fost foarte MICA comparativ cu cat se perfuzeaza in cancer sau cat a fost perfuzat in China in covid (aprox 24 grame pe zi China covid19/ 30- 50 grame pe zi cancer)

Introducere

Boala potențial fatală, boala coronavirusului 2019 (COVID-19), a provocat o pandemie mondială din decembrie 2019 ( Mahase, 2020 ; Spinelli și Pellino, 2020 ). Până la 10 septembrie 2020, SARS-CoV-2 afectase peste 200 de țări, rezultând peste 28 de milioane de cazuri confirmate și peste 900.000 de decese confirmate. În afară de corticosteroizi pentru COVID-19 sever și critic, puțini agenți s-au dovedit a fi definitiv eficienți în conformitate cu cele mai recente linii directoare ale Organizației Mondiale a Sănătății ( Anonim, 2020 ). În funcție de gravitate, COVID-19 este clasificat în tip ușor, moderat, sever și critic în conformitate cu orientările Comisiei Naționale de Sănătate și Planificare Familială din Republica Populară Chineză (Comisia Națională de Sănătate și Planificare Familială din Republica Populară Chineză, 2020 ).

Tipul sever se caracterizează în principal prin deteriorarea funcției respiratorii și progresia rapidă a leziunilor radiologice, în timp ce tipul critic necesită în plus ventilație mecanică și este însoțit de șoc sau insuficiență multiplă a organelor. Se raportează că aceste două tipuri sunt asociate cu o rată a mortalității de până la 66% ( Wu și colab., 2020 ). Una dintre cheile pentru îmbunătățirea prognosticului COVID-19 este prevenirea agravării bolii, mai ales atunci când severitatea bolii variază de la moderat, până la sever, la tip critic.

S-a sugerat că doza mare de vitamina C intravenoasă (HDIVC) exercită efecte benefice asupra diferitelor boli critice în studiile la animale și clinice ( Oudemans-van Straaten și colab., 2014 ). În studiul CITRIS-ALI ( Fowler și colab., 2019 ) s-a demonstrat că reducerea mortalității pe toate cauzele pe 28 de zile (29,8 vs 46,3%, P = 0,01) prin sepsis , iar acest rezultat a fost recent reanalizat de Hemilä și Chalker ( 2020) care au dezvăluit dovezi mai puternice atunci când analiza este limitată la cele patru zile în care a fost administrată vitamina C (mortalitate, 4,8 vs 22,9%, P = 0,0007). Dimpotrivă, un alt studiu recent, ACT, a constatat că o combinație de vitamina C, corticosteroizi și tiamină nu a exercitat niciun efect benefic asupra funcției organelor (Moskowitz și colab., 2020 ). Motivul administrării HDIVC în tratamentul pacienților cu COVID-19, așa cum am speculat, se bazează pe capacitatea sa de a elimina în mod eficient creșterea speciilor reactive de oxigen și răspunsul inflamator necontrolat care rezultă și disfuncția organelor. În plus, s-a demonstrat că vitamina C are proprietăți potențiale de îmbunătățire a imunității, care pot ajuta la îmbunătățirea limfopeniei, principala caracteristică a COVID-19 care este asociată cu severitatea ( Wang și colab., 2020 ). Administrarea HDIVC în COVID-19 a primit deja multă atenție ( Carr și Rowe, 2020 ; Cerullo și colab., 2020). În acest studiu retrospectiv înainte-după caz, am investigat dacă HDIVC ar putea preveni agravarea bolii de la tipul moderat la tipul sever și efectul său asupra răspunsului inflamator, funcției imune și funcției organelor.

Metode

Proiectarea studiului și participanții

Acest studiu a fost o retrospectivă electronică bazată pe dosarul de sănătate, înainte și după studiu clinic asociat cu cazurile. A fost efectuată în conformitate cu Declarația modificată de la Helsinki (revizuită în 2013) și aprobată de Comitetul de Etică Instituțională al Spitalului Ruijin, Școala de Medicină a Universității Shanghai Jiao Tong și a fost înregistrată retrospectiv în Registrul de urmări clinice din China (ChiCTR2000033050 ). Acest studiu a fost realizat la Centrul Clinic de Sănătate Publică din Shanghai. Din 18 martie 2020, am început să folosim protocolul HDIVC în tratamentul pacienților cu COVID-19. Pentru a investiga efectul HDIVC în prevenirea agravării bolii, am examinat pacienții internați în perioada 18 martie 2020 – 18 aprilie 2020 care au acceptat tratamentul HDIVC. Criteriile de includere pentru grupul HDIVC au fost:

1) Pacienți cu COVID-19 cu un diagnostic de tip moderat la internare; 2) vârsta> 18 ani; 3) paciente care nu erau însărcinate și nu prezentau tumori maligne. Diagnosticul și clasificarea severității au urmat liniile directoare ale Comisiei Naționale de Sănătate și Planificare Familială din Republica Populară Chineză ( Comisia Națională de Sănătate și Planificare Familială din Republica Populară Chineză, 2020). Pentru grupul de control, am examinat retrospectiv pacienții care au fost internați în cele două luni anterioare (între 17 ianuarie 2020 și 17 martie 2020) în conformitate cu aceleași criterii ca și cei din grupul HDIVC. Acești pacienți nu primiseră protocolul HDIVC Potrivirea scorului de propensitate a fost efectuată pentru a minimiza impactul potențialilor confundanți și a prejudecății de selecție între 2 grupuri de pacienți. Un scor de înclinație pentru fiecare pacient a fost calculat prin modelare de regresie logistică și s-au asortat covariabile de vârstă și sex. O potrivire 1: 1 a fost utilizată pentru a selecta pacienții din cele 2 grupuri, cu lățimea etrierului setată la 0,1 pentru deviația standard ( Figura 1 ).FIGURA 1

FIGURA 1 . Diagrama de studiu. HDIVC, doză mare de vitamina C intravenoasă; COVID-19, boala coronavirusului 2019.

Colectare de date

Datele au fost colectate dintr-o evidență medicală electronică și revizuite de doi medici instruiți. Perioada de observare a fost prima săptămână după internare. Informațiile sau datele au fost colectate în principal la admitere („Ziua 0”), 3-4 zile („Ziua 3”) și 6-7 zile („Ziua 7”) după admitere. Au fost obținute informații privind vârsta, sexul, greutatea corporală, bolile coexistente și epidemiologia. Definiția sindromului de răspuns inflamator sistemic (SIRS) a fost descrisă anterior ( Kaukonen și colab., 2015 ). De asemenea, au fost colectate date privind nivelurile serice ale proteinei C-reactive (CRP), viteza de sedimentare a eritrocitelor (VSH) și apariția și durata SIRS. În plus, date privind indicatorii imuni, inclusiv numărul de celule T CD4 ⁺ , CD8 ⁺Au fost colectate celule T și limfocite. Indicatori ai funcției organelor, inclusiv lactat dehidrogenază (LDH), bilirubină totală (TB), alanină transaminază (ALT), timp de tromboplastină parțială activată (APTT), creatin kinază (CK), troponină cardiacă I ​​(cTNI) și niveluri pre-albumină au fost, de asemenea, înregistrate.

Rezultatul principal a fost agravarea bolii, definită ca o progresie a severității bolii de la tipul moderat la admitere la tipul sever în decurs de o săptămână de la internare. Simptomele clinice de tip ușor nu sunt severe, fără pneumonie la examinarea imagistică. Tipul moderat se caracterizează prin simptome și constatări imagistice legate de pneumonie. Tipul sever este diagnosticat dacă a fost îndeplinit oricare dintre următoarele criterii: 1) frecvența respiratorie ≥30 cicluri / minut; 2) în stare de repaus, saturația oxigenului arterial (SaO2) ≤93%; presiunea parțială arterială a oxigenului / fracția de oxigen inspirat ≤300 mmHg; 3) imagistica pulmonară arată leziuni care au progresat cu mai mult de 50% în decurs de 24-48 de ore. Tipul critic este diagnosticat dacă a fost îndeplinit oricare dintre criteriile următoare: 1) pacientul necesită ventilație mecanică; 2) apare șocul;3) combinație cu alte insuficiențe de organe care necesită monitorizare și tratament ICU. Rezultatele secundare au inclus indicatori pentru răspunsul inflamator, funcția imună, funcția organelor și timpul până la sarcina virală negativ (Tabel suplimentar S1 ).

Protocol de tratament

Toți pacienții au primit tratament pe baza liniilor directoare ale Comisiei Naționale de Sănătate și Planificare Familială din Republica Populară Chineză ( Comisia Națională de Sănătate și Planificare Familială din Republica Populară Chineză, 2020 ) și de consensul experților din Shanghai privind tratamentul cuprinzător al COVID-19 ( Grupul de experți din Shanghai privind tratamentul clinic al bolilor cu coronavirus nou, 2020). Protocolul HDIVC pentru COVID-19 moderat a constat dintr-o injecție intravenoasă de vitamina C (acid ascorbic) la o doză de 100 mg / kg / zi și o rată de 1 g / h timp de 7 zile, începând cu momentul admiterii. Alte terapii asociate au inclus terapia antivirală, susținerea nutriției, heparina cu greutate moleculară mică (dacă dimerul D a depășit valoarea normală), antibioticele în cazurile de infecții bacteriene suspectate, susținerea oxigenului tubului nazal, dacă este necesar, și / sau răcirea fizică și tratament medical (antiinflamatoare nesteroidiene sau glucocorticoizi) dacă temperatura corpului a fost peste 38 ° C.

Analize statistice

Variabilele continue au fost prezentate ca mediane și interval intercuartil (IQR, prezentat între paranteze pătrate) și comparate folosind testul U Mann-Whitney, sau raportate ca medie cu deviație standard și comparate utilizând testul t conform tipului de distribuție. Variabilele categorice au fost comparate folosind testul exact al lui Fisher. Ecuațiile generalizate de estimare (GEE) au fost efectuate pentru a investiga diferența de markeri inflamatori, funcția imună și funcția organelor între HDIVC și grupurile de control. Toate analizele statistice au fost efectuate folosind SAS v. 9.2 (SAS Institute Inc., Statele Unite) și GraphPad prisma 8.0 (versiunea 8.2.0). Valorile P pe două fețe mai mici de 0,05 au fost considerate semnificative statistic.

Rezultate

Caracteristicile pacienților

Așa cum arată Figura 1 , 238 de pacienți, internați între 18 martie 2020 și 18 aprilie 2020, au fost selectați retrospectiv și 55 de pacienți au îndeplinit criteriile de incluziune pentru grupul HDIVC. Între 17 ianuarie 2020 și 17 martie 2020, 593 de pacienți internați la Centrul de Sănătate Publică din Shanghai Clinic au fost selectați în scopul potrivirii. O sută șaptezeci și opt de pacienți diagnosticați cu COVID-19 moderat la internare au fost selectați pentru a se potrivi pacienților din grupul HDIVC într-un raport 1: 1 în funcție de vârstă și sex. Cincizeci și cinci de pacienți au fost incluși în grupul de control. Caracteristicile pacienților au fost similare între HDIVC și grupurile de control ( Tabelul 1). Principalele terapii asociate în primele săptămâni de la internare au inclus terapie antivirală, antibiotice, heparină cu greutate moleculară mică și glucocorticoizi. Nu s-a găsit nicio diferență semnificativă în terapii între cele două grupuri.TABELUL 1

TABELUL 1 . Caracteristicile pacienților cu COVID-19.

Efectul dozei mari de vitamina C intravenoasă asupra rezultatului primar

Rezultatul principal este de a investiga dacă HDIVC ar putea preveni agravarea bolii. Toți pacienții înscriși au fost diagnosticați cu COVID-19 moderat la internare (ziua 0). După cum a arătat Figura 2 , la sfârșitul perioadei de observație (Ziua 7), 4 pacienți din grupul HDIVC și 12 din grupul de control au suferit agravarea bolii cu un diagnostic final de COVID-19 sever sau critic (risc relativ [RR]) 95% interval confidențial [CI] = 0,28 [0,08, 0,93], P = 0,03). IQR este afișat între paranteze drepte.FIGURA 2

FIGURA 2 . Efectul HDIVC asupra prevenirii agravării bolii. Au fost comparate numărul pacienților care au prezentat agravarea bolii în HDIVC și grupul de control (4/55 vs 12/55, RR = 0,28 [0,08, 093], P = 0,03). HDIVC, doză mare de vitamina C intravenoasă; COVID-19, boala coronavirusului 2019; RR, risc relativ; CI, interval confidențial.

Efectul dozei mari de vitamina C intravenoasă asupra rezultatelor secundare

După cum arată tabelul 2 , apariția SIRS în ziua 0 a fost similară între cele două grupuri (HDIVC: 21 / 55vs. Control: 22/55; RR = 0,93 [0,43-1,93], P = 0,86). În ziua 7, au existat mai puțini pacienți cu SIRS în grupul HDIVC ( N = 2/21) decât grupul martor ( N = 10/22, RR = 0,13 [0,02-0,68], P = 0,0086). Dintre pacienții cu SIRS la internare, durata SIRS a fost analizată în continuare și am constatat că pacienții care au acceptat protocolul HDIVC au prezentat un timp semnificativ mai scurt de SIRS (2 [1, 3], zile) decât cei care nu au (6 [1, 7], zile, P= 0,0004). Nu a existat nicio diferență semnificativă în nivelurile serice de CRP între grupul HDIVC și grupul de control în ziua 0 și ziua 3. Cu toate acestea, în ziua 7, nivelurile de CRP au fost semnificativ mai mici în grupul HDIVC decât în ​​grupul de control (0,5 [0,5 , 0,6] vs 0,5 [0,5, 7,7], mg / L, P = 0,005). Un alt indicator inflamator, VSH, nu a arătat nicio diferență semnificativă între cele două grupuri.MASA 2

TABELUL 2 . Efectul HDIVC asupra răspunsului inflamator.

După cum arată tabelul 3 , pentru pacienții cu deficit de limfocite T CD4 ⁺ (<410 / μL) la internare, HDIVC a exercitat un efect semnificativ de îmbunătățire (334 [191,9, 409,3] față de 151 [43,5, 240] P = 0,04), dar nu pentru pacienții cu deficiențe de CD8 ⁺ (190 / μL) și limfocite la internare. Nu a existat un efect evident al HDIVC asupra numărului de celule T CD4 ⁺ , numărului de celule T CD8 ⁺ și numărului de limfocite în ziua 3 și ziua 7 pentru întreaga populație de studiu ( tabelul suplimentar S2 ).TABELUL 3

TABELUL 3 . Efectul HDIVC asupra recuperării deficienței funcției imune.

După cum se arată în Tabelul 4 , nivelurile de dimeri D din grupul HDIVC (0,3 [0,2, 0,4], μg / ml) au fost mai mici decât cele din grupul martor (0,4 [0,2, 0,7], μg / ml, P = 0,05). APTT în grupul HDIVC (secunde) a fost semnificativ mai scurt decât cel din grupul de control în ziua 3 (37,7 [35,2, 39,3] vs 40,1 [36,8, 44,2], secunde, P = 0,02) și ziua 7 (36,9 (34,9, 38,9) ) vs 40,8 (36,5, 43,5), secunde, P = 0,02). Alți indicatori ai funcției organelor, inclusiv LDH, TB, ALT, D-Dimer, APTT, cTNI și CK-MB, au fost în limitele normale în ziua 0 și nu au prezentat modificări evidente în niciunul dintre cele două grupuri în ziua 3 și ziua 7.TABELUL 4

TABELUL 4 . Efectul HDIVC asupra funcțiilor organelor.

Nu s-a observat nicio diferență semnificativă în timpul realizării încărcăturii virale negative a tamponului nazofaringian ( figurile 3A, B ) și a scaunului ( figurile 3C , D ) între grupul HDIVC și grupul martor.FIGURA 3

FIGURA 3 . Efectul HDIVC asupra timpului până la încărcarea cu acid nucleic negativ. Probabilitatea globală negativă de tampon nazofaringian (A) și scaun (C) la admitere între HDIVC și grupurile de control au fost comparate și nu s-a găsit nicio diferență semnificativă. Timpul până la acidul nucleic negativ a fost comparat între HDIVC și grupurile martor pentru tampon nazofaringian (B) , mediană [IQR], zile, 14 [8, 21] vs 13 [7, 21], P = 0,79) și pentru scaun (D ) , mediană [IQR], zile, 12 [7, 17] vs 13 [10, 20], P = 0,12). HDIVC, doză mare de vitamina C intravenoasă; COVID-19, boala coronavirusului 2019. IQR, interval interquartil.

Discuţie

În acest studiu retrospectiv, am constatat că după aplicarea protocolului HIDVC începând cu 23 martie 2020, mai puțini (4/55 vs 12/55, RR = 0,28 [0,08, 0,93], P = 0,03) pacienți cu COVID-19 moderat internarea a evoluat la tipul sever în timpul săptămânii după internare. Acești pacienți au demonstrat, de asemenea, o durată SIRS mai scurtă și un nivel mai scăzut al CRP. Pacienții cu deficit de celule T CD4 ⁺ la internare care au acceptat HDIVC au arătat o capacitate mai bună de recuperare a numărului de celule T CD4 ⁺ decât cei care nu au primit HDIVC. Indicatorii funcției de coagulare, inclusiv APTT și dimerul D, au fost îmbunătățiți în grupul HDIVC comparativ cu grupul de control.

Conform raportului recent ( Chiscano-Camón și colab., 2020 ), nivelul vitaminei C este aproape nedetectabil la pacienții cu COVID-19 cu afecțiune severă sau critică. Un alt studiu recent a raportat, de asemenea, niveluri plasmatice scăzute de vitamina C la pacienții cu COVID-19, iar non-supraviețuitorii au avut jumătate din nivelul plasmatic al supraviețuitorilor ( Arvinte și colab., 2020). Prin urmare, aplicarea timpurie a HIDVC poate ajuta la recuperarea rapidă a nivelului său și poate obține beneficiile așa cum am observat. Am constatat diferențe evidente în rezultatul primar, agravarea bolii, între cele două grupuri. Această constatare implică efectul HDIVC în prevenirea agravării bolii. Acest lucru a fost parțial consecvent cu efectul de reducere a mortalității HDIVC asupra sepsisului cu sindrom de detresă respiratorie acută raportat de Folwer (studiu CITRIS-ALI) ( Fowler și colab., 2019 ) și Hemilä și colab. (reanaliza studiului CITRIS-ALI) ( Hemilä și Chalker, 2020 ).

Recent, Zhang și colab. (2021)a raportat că HDIVC (12 g la fiecare 12 ore, 7 zile) nu a reușit să îmbunătățească zilele invazive fără ventilație mecanică în 28 de zile (rezultatul primar). În comparație cu studiul nostru, pacienții înscriși în studiul lor au avut o severitate mai mare a bolii și durata de la debutul simptomului până la administrarea HDIVC (mediană [IQR], 17 [11-25], zile) din studiul lor a fost mai lungă decât a noastră (grup de control: 3 [2-7], grup HDIVC: 4 [2-6], zile). Prin urmare, se speculează că aplicarea timpurie a HDIVC în mod obișnuit în COVID-19, mai ales atunci când există un risc potențial de agravare a bolii, poate avea beneficii. Trebuie remarcat faptul că proiectarea studiului nostru a fost o comparație între două grupuri de pacienți înainte și după inițierea protocolului HDIVC. Am potrivit strict cele două grupuri, iar cealaltă terapie nu a prezentat nicio diferență semnificativă,dar pe măsură ce înțelegerea și gestionarea COVID-19 se îmbunătățește, rezultatele pot fi mai bune în timpul administrării HDIVC decât în ​​ultimele două luni. Prin urmare, studiile controlate randomizate de înaltă calitate sunt justificate pentru prevenirea agravării bolii utilizând HDIVC.

SIRS, caracterizat prin eliberarea unor cantități uriașe de citokine pro-inflamatorii, inclusiv factor de necroză tumorală-α, interleukină-1β, interleukină-6 și interferon-γ denumite „furtună de citokine”, a fost raportat a fi corelat cu o mortalitate mai mare în sepsis sever ( Kaukonen și colab., 2015 ). Furtuna de citokine este considerată o caracteristică importantă în primele etape ale COVID-19 ( Fink-Neuboeck și colab., 2016 ). Relevanța furtunii de citokine pentru COVID-19 este încă în dezbatere și sunt în curs mai multe studii clinice (NCT04306705, NCT04322773) pentru a investiga rolul său potențial ca țintă terapeutică ( Sinha și colab., 2020). Deși nu am arătat în mod direct efectul HDIVC asupra citokinelor, am demonstrat durata mai scurtă a SIRS și prevalența SIRS mai mică în HDIVC comparativ cu grupul de control în prima săptămână după internare. Nivelurile serice de CRP sunt de obicei utilizate pentru a urmări și monitoriza răspunsul inflamator cauzat de infecție datorită perioadei sale de înjumătățire scurtă de 19 ore ( Williams și colab., 2019 ). Nivelurile CRP s-au dovedit a fi reduse rapid de HDIVC (200 mg / kg / zi) într-un studiu anterior înainte-după într-o cohortă de pacienți cu sepsis ( Fowler și colab., 2014 ). În acest studiu, am constatat că nivelurile CRP din grupul HDIVC au fost semnificativ mai mici decât cele din grupul de control. Prin urmare, am concluzionat că HDIVC ar putea fi benefic pentru inhibarea răspunsului inflamator la pacienții cu COVID-19.

S- a raportat că o reducere a limfocitelor, în special în subgrupul de celule T CD4 ⁺ , se corelează cu severitatea COVID-19 ( Xu și colab., 2020 ). SARS-CoV-2 infectează și ucide celulele limfocitare T. Acest lucru s-ar putea datora inhibării creșterii și apoptozei celulelor hematopoietice prin producerea de anticorpi autoimuni ( Yang și colab., 2004 ) sau anumite citokine ( Channappanavar și colab., 2014 ). În studiul nostru, 12 din 55 de pacienți din grupul HDIVC și 18 din 55 de pacienți din grupul de control au avut deficit de celule T CD4 ⁺ la internare. Limfocitele, în special limfocitele T, au fost studiate pe larg în contextul biologiei vitaminei C ( van Gorkom și colab., 2018 ). Ambele in vitroși studiile in vivo au arătat că vitamina C este esențială pentru dezvoltarea, maturarea și proliferarea limfocitelor T funcționale, iar reglarea epigenetică a expresiei genice este unul dintre mecanismele de bază ( Manning și colab., 2013 ). Am arătat la pacienții cu deficit de celule T CD4 ⁺ la internare, creșterea CD4 ^{+ a} fost mai evidentă în grupul HDIVC decât în ​​grupul de control. Această constatare ar putea implica proprietatea imunitară a HDIVC în tratamentul COVID-19.

Coagulopatia este o caracteristică comună a infecției cu SARS-CoV-2 și o creștere a nivelului dimerului D este cea mai frecventă constatare ( Iba și colab., 2020a ), care apare în 43% din cazurile non-severe ( Guan și colab., 2020 ). S-a raportat că nivelurile mai ridicate ale produsului de dimer D și fibrină, timpul de protrombină mai lung și APTT mai lungi se corelează cu severitatea bolii ( Cheng, 2020). În studiul nostru, valorile APTT și dimer D au fost, de asemenea, în intervalul normal la admitere și am constatat că APTT a fost mai scurt în HDIVC decât în ​​grupul de control în ziua 3, precum și în ziua 7, și nivelul D -Dimerul a fost mai mic în grupul HDIVC decât în ​​grupul martor în ziua 7. Acest lucru a confirmat efectul benefic al HDIVC asupra tulburărilor de coagulare. Această constatare s-ar putea explica prin faptul că vitamina C exercită un efect îmbunătățitor asupra leziunilor endoteliale ( Barabutis și colab., 2017 ), care promovează formarea cheagurilor microvasculare și angiopatia în pneumonia COVID-19 ( Iba și colab., 2020b ).

Concluzie

În această retrospectivă înainte-după studiu, am constatat că mai puțini pacienți cu pneumonie COVID-19 au suferit agravarea bolii după aplicarea HDIVC. S- au găsit diferențe semnificative între durata SIRS, nivelul CRP, recuperarea celulelor T CD4 ⁺ și funcțiile de coagulare între HDIVC și grupurile de control. Aceste rezultate implică faptul că HDIVC poate avea un rol în prevenirea agravării bolii, posibil datorită îmbunătățirii răspunsului inflamator, a funcției imune și a funcției de coagulare. Oricum, aceste observații necesită evaluare în studiile clinice prospective.

Acest studiu a fost realizat în conformitate cu Declarația modificată de la Helsinki (revizuită în 2013) și aprobată de consiliul de etică instituțional al Spitalului Ruijin, Școala de Medicină a Universității Shanghai Jiao Tong. Consimțământul oral a fost obținut de la fiecare pacient participat .; Consimțământul pentru publicare; Toți autorii au aprobat publicația .; Disponibilitatea datelor suport; Toate datele sunt pe deplin disponibile fără restricții .; Interese concurente; Autorii declară că nu au interese concurente.

Declarație privind disponibilitatea datelor

Contribuțiile inițiale prezentate în studiu sunt incluse în articol / Material suplimentar , întrebări suplimentare pot fi direcționate către autorii corespunzători.

Declarație de etică

Studiile care au implicat participanți umani au fost revizuite și aprobate de Spitalul Ruijin, școala de medicină a Universității Shanghai Jiaotong. Pacienții / participanții și-au furnizat consimțământul informat în scris pentru a participa la acest studiu.

Contribuțiile autorului

BZ a conceput ipoteza și a scris manuscrisul. ML și PL au contribuit la colectarea datelor. YP, JH, ML, YW, LX și XQ au furnizat date de sprijin și au contribuit cu contribuția intelectuală. YL și JL contribuie la analiza statistică. WZ și EM au conceput ipoteza, au furnizat date de sprijin, au contribuit cu contribuții intelectuale și au revizuit manuscrisul. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.

Finanțarea

Al doilea lot de proiecte științifice și tehnologice cheie de urgență ale Comitetului municipal de știință și tehnologie din Shanghai (20411950300/20411950301). Proiectul de cercetare clinică al spitalului Ruijin afiliat la Școala de Medicină a Universității Shanghai Jiao Tong (2018CR004) la EM. Fundația Națională pentru Științe Naturale din China (81870311) către JH.

Conflict de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricărei relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretată ca un potențial conflict de interese.

Mulțumiri

Mulțumim întregului personal al Centrului Clinic de Sănătate Publică din Shanghai pentru efortul lor mare în tratamentul pacienților cu pneumonie COVID-19.

Material suplimentar

Materialul suplimentar pentru acest articol poate fi găsit online la: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2021.638556/full#supplementary-material .

Abrevieri

HDIVC, doză mare de vitamina C intravenoasă; SARS-CoV-2, sindrom respirator acut sever coronavirus 2; COVID-19, boala coronavirusului 2019; SIRS, sindrom de răspuns inflamator sistemic; CRP, proteină C-reactivă; APTT, timp de tromboplastină parțială activat; ROS, specii reactive de oxigenază; VSH, viteza de sedimentare a eritrocitelor; LDH, lactat dehidrogenază (LDH); TB, bilirubină totală; ALT, transaminază alanină; CK, creatin kinază; cTNI, troponină cardiacă I; IQR, gama interquartile; RR, risc relativ; CI, interval confidențial; Aprobarea etică și consimțământul de participare.

Referințe

Anonim (2020). Actualizare la ghidul viu OMS privind drogurile pentru covid-19. Bmj 371, m4779. doi: 10.1136 / bmj.m4779

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

Arvinte, C., Singh, M. și Marik, PE (2020). Nivelurile serice de vitamina C și vitamina D într-o cohortă de pacienți cu COVID-19 bolnavi în greutate dintr-o unitate de terapie intensivă a spitalului comunitar nord-american în mai 2020: un studiu pilot. Med. Drug Discov. 8, 100064. doi: 10.1016 / j.medidd.2020.100064

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

Barabutis, N., Khangoora, V., Marik, PE și Catravas, JD (2017). Hidrocortizonul și acidul ascorbic previn sinergic și repară disfuncția barierei endoteliale pulmonare indusă de lipopolizaharide. Piept 152 (5), 954-962. doi: 10.1016 / j.chest.2017.07.014

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

Carr, AC și Rowe, S. (2020). Rolul emergent al vitaminei C în prevenirea și tratamentul COVID-19. Nutrienti 12 (11), 3286. doi: 10.3390 / nu12113286

Text integral CrossRef | Google Scholar

Cerullo, G., Negro, M., Parimbelli, M., Pecoraro, M., Perna, S., Liguori, G., și colab. (2020). Istoria lungă a vitaminei C: de la prevenirea răcelii obișnuite la potențialul de ajutor în tratamentul COVID-19. Față. Immunol. 11, 574029. doi: 10.3389 / fimmu.2020.574029

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

Channappanavar, R., Zhao, J. și Perlman, S. (2014). Răspunsul imun mediat de celule T la coronavirusurile respiratorii. Immunol. Rez. 59 (1-3), 118-128. doi: 10.1007 / s12026-014-8534-z

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

Cheng, RZ (2020). Poate doza intravenoasă timpurie și mare de vitamina C să prevină și să trateze boala coronavirusului 2019 (COVID-19) ?. Med. Drug Discov. 5, 100028. doi: 10.1016 / j.medidd.2020.100028

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

Chiscano-Camón, L., Ruiz-Rodriguez, JC, Ruiz-Sanmartin, A., Roca, O. și Ferrer, R. (2020). Nivelurile de vitamina C la pacienții cu sindrom de detresă respiratorie acută asociat SARS-CoV-2. Crit. Care 24 (1), 522. doi: 10.1186 / s13054-020-03249-y

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

Fink-Neuboeck, N., Lindenmann, J., Bajric, S., Maier, A., Riedl, R., Weinberg, AM, și colab. (2016). Impactul clinic al interleukinei 6 ca biomarker predictiv în diagnosticul precoce al sindromului de răspuns inflamator sistemic postoperator după o intervenție chirurgicală toracică majoră: un studiu clinic prospectiv. Chirurgie 160 (2), 443-453. doi: 10.1016 / j.surg.2016.04.004

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

Fowler, AA, Syed, AA, Syed, AA, Knowlson, S., Sculthorpe, R., Farthing, D., și colab. (2014). Studiu de siguranță de fază I a acidului ascorbic intravenos la pacienții cu sepsis sever. J. Transl Med. 12, 32. doi: 10.1186 / 1479-5876-12-32

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

Fowler, AA, Truwit, JD, Hite, RD, Morris, PE, DeWilde, C., Priday, A., și colab. (2019). Efectul perfuziei de vitamina C asupra insuficienței organelor și a biomarkerilor de inflamație și leziuni vasculare la pacienții cu sepsis și insuficiență respiratorie acută severă. Jama 322 (13), 1261–1270. doi: 10.1001 / jama.2019.11825

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

Guan, WJ, Ni, ZY, Hu, Y., Liang, WH, Ou, CQ, He, JX și colab. (2020). Caracteristicile clinice ale bolii coronavirus 2019 în China. N. Engl. J. Med. 382 (18), 1708-1720. doi: 10.1056 / NEJMoa2002032

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

Hemilä, H. și Chalker, E. (2020). Reanaliza efectului vitaminei C asupra mortalității în studiul CITRIS-ALI: constatări importante respinse în raportul studiului. Față. Med. 7, 590853. doi: 10.3389 / fmed.2020.590853

Text integral CrossRef | Google Scholar

Iba, T., Levy, JH, Connors, JM, Warkentin, TE, Thachil, J. și Levi, M. (2020a). Caracteristicile unice ale coagulopatiei COVID-19. Crit. Care 24 (1), 360. doi: 10.1186 / s13054-020-03077-0

Text integral CrossRef | Google Scholar

Iba, T., Levy, JH, Levi, M., Connors, JM și Thachil, J. (2020b). Coagulopatia bolii coronavirus 2019. Crit. Care Med. Publicați înainte de tipărire (9), 1358–1364. doi: 10.1097 / ccm.0000000000004458

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

Kaukonen, K.-M., Bailey, M., Pilcher, D., Cooper, DJ și Bellomo, R. (2015). Criteriile sindromului de răspuns inflamator sistemic în definirea sepsisului sever. N. Engl. J. Med. 372 (17), 1629–1638. doi: 10.1056 / NEJMoa1415236

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

Mahase, E. (2020). Covid-19: OMS declară pandemie din cauza „nivelurilor alarmante” de răspândire, severitate și inacțiune. Bmj 368, m1036. doi: 10.1136 / bmj.m1036

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

Manning, J., Mitchell, B., Appadurai, DA, Shakya, A., Pierce, LJ, Wang, H., și colab. (2013). Vitamina C favorizează maturarea celulelor T. Antioxidant. Redox Signaling 19 (17), 2054–2067. doi: 10.1089 / ars.2012.4988

Text integral CrossRef | Google Scholar

Moskowitz, A., Huang, DT, Hou, PC, Gong, J., Doshi, PB, Grossestreuer, AV, și colab. (2020). Efectul acidului ascorbic, corticosteroizilor și tiaminei asupra leziunilor organelor în șocul septic. Jama 324 (7), 642-650. doi: 10.1001 / jama.2020.11946

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

Comisia Națională de Sănătate și Planificare Familială din Republica Populară Chineză (2020). Ghid pentru diagnosticul și tratamentul SARS-CoV-2 . Ednul 7. Disponibil de pe: http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7653p/202003/46c9294a7dfe4cef80dc7f5912eb1989.shtml (4 martie 2020).

Oudemans-van Straaten, HM, Man, AMS-d. Și de Waard, MC (2014). Vitamina C revizuită. Crit. Care 18 (4), 460. doi: 10.1186 / s13054-014-0460-x

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

Grupul de experți din Shanghai privind tratamentul clinic al bolilor cu coronavirus nou (2020). Consensul experților cu privire la tratamentul cuprinzător al bolilor coronavirusului din Shanghai în 2019. Chin. J. Infectează. Dis. 2020, 38. doi: 10.3760 / cma.j.issn.1000-6680.2020

Text integral CrossRef | Google Scholar

Sinha, P., Matthay, MA și Calfee, CS (2020). Este o „furtună de citokine” relevantă pentru COVID-19 ?. Intern JAMA. Med. 180 (9), 1152–1154. doi: 10.1001 / jamainternmed.2020.3313

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

Spinelli, A. și Pellino, G. (2020). Pandemia COVID-19: perspective asupra unei crize care se desfășoară. Fr. J. Surg. 107 (7), 785–787. doi: 10.1002 / bjs.11627

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

van Gorkom, G., Klein Wolterink, R., Van Elssen, C., Wieten, L., Germeraad, W. și Bos, G. (2018). Influența vitaminei C asupra limfocitelor: o privire de ansamblu. Antioxidanți 7 (3), 41. doi: 10.3390 / antiox7030041

Text integral CrossRef | Google Scholar

Wang, D., Hu, B., Hu, C., Zhu, F., Liu, X., Zhang, J., și colab. (2020). Caracteristici clinice ale a 138 de pacienți spitalizați cu pneumonie nouă infectată cu coronavirus în 2019 în Wuhan, China. Jama 323 (11), 1061-1069. doi: 10.1001 / jama.2020.1585

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

Williams, AM, Ladva, CN, Leon, JS, Lopman, BA, Tangpricha, V., Whitehead, RD, și colab. (2019). Modificări ale concentrațiilor de biomarkeri serici ai micronutrienților și inflamației după o provocare la norovirus uman. A.m. J. Clin. Nutr. 110 (6), 1456–1464. doi: 10.1093 / ajcn / nqz201

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

Wu, C., Chen, X., Cai, Y., Xia, J. a., Zhou, X., Xu, S., și colab. (2020). Factorii de risc asociați cu sindromul de detresă respiratorie acută și deces la pacienții cu boală coronavirus 2019 pneumonie în Wuhan, China. Intern JAMA. Med. 180 (7), 934–943. doi: 10.1001 / jamainternmed.2020.0994

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

Xu, B., Fan, C.-y., Wang, A.-l., Zou, Y.-l., Yu, Y.-h., He, C., și colab. (2020). Imunitatea suprimată mediată de celulele T la pacienții cu COVID-19: un studiu retrospectiv clinic în Wuhan, China. J. Infectează. 81 (1), e51 – e60. doi: 10.1016 / j.jinf.2020.04.012

Text integral CrossRef | Google Scholar

Yang, M., Li, CK, Li, K., Hon, KL, Ng, MH, Chan, PK și colab. (2004). Constatări hematologice la pacienții cu SARS și posibile mecanisme (revizuire). Int. J. Mol. Med. 14 (2), 311-315.

PubMed Abstract | Google Scholar

Zhang, J., Rao, X., Li, Y., Zhu, Y., Liu, F., Guo, G., și colab. (2021). Test pilot al dozei mari de vitamina C la pacienții cu COVID-19 bolnavi în stare critică. Ann. Terapie intensivă 11 (1), 5. doi: 10.1186 / s13613-020-00792-3

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

Cuvinte cheie: COVID-19, vitamina C, terapie, răspuns inflamator, agravarea bolii

Citație: Zhao B, Liu M, Liu P, Peng Y, Huang J, Li M, Wang Y, Xu L, Sun S, Qi X, Ling Y, Li J, Zhang W, Mao E și Qu J (2021) Doza de vitamina C intravenoasă pentru prevenirea agravării bolii a pneumoniei COVID-19 moderate. O tendință retrospectivă potrivită înainte-după studiu. Față. Farmacol. 12: 638556. doi: 10.3389 / fphar.2021.638556

Primit: 07 decembrie 2020; Acceptat: 25 februarie 2021;
Publicat: 22 aprilie 2021.

Editat de:Rafael Maldonado , Universitatea Pompeu Fabra, Spania

Revizuite de:Margreet CM Vissers , Universitatea din Otago, Noua Zeelandă
Harri Hemila , Universitatea din Helsinki, Finlanda

Drepturi de autor © 2021 Zhao, Liu, Liu, Peng, Huang, Li, Wang, Xu, Sun, Qi, Ling, Li, Zhang, Mao și Qu. Acesta este un articol cu ​​acces liber distribuit în conformitate cu condițiile Creative Commons Attribution License (CC BY). Utilizarea, distribuirea sau reproducerea în alte forumuri este permisă, cu condiția ca autorul (autorii) original (i) și deținătorul (autorii) drepturilor de autor să fie creditați și dacă publicația originală din această revistă este citată, în conformitate cu practica academică acceptată. Nu este permisă nicio utilizare, distribuție sau reproducere care nu respectă acești termeni.

* Corespondență: Enqiang Mao, maoeq@yeah.net ; Jieming Qu, jmqu0906@163.com

^† Acești autori au contribuit în mod egal la această lucrare

Declinare de responsabilitate: Toate revendicările exprimate în acest articol sunt numai cele ale autorilor și nu reprezintă în mod necesar cele ale organizațiilor afiliate ale acestora sau ale editorului, ale editorilor și ale recenzorilor. Orice produs care poate fi evaluat în acest articol sau revendicare care poate fi făcut de producătorul său nu este garantat sau aprobat de editor.

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2021.638556/full