vitamina C intravenos doza mare – O posibilă abordare pentru tratamentul glioblastomului (Revizuire)

Acces deschis

Ascorbat parenteral cu doze mari – O posibilă abordare pentru tratamentul glioblastomului (Revizuire)

Abstract

Pentru glioblastom, tratamentul cu terapie standard de îngrijire care cuprinde rezecție, radiații și temozolomidă are ca rezultat o supraviețuire globală de aproximativ 14-18 luni după diagnosticul inițial. Chiar dacă mai multe abordări terapeutice noi sunt în curs de investigare, este dificil să se realizeze prelungirea vieții și / sau îmbunătățirea calității vieții pacientului. Agresivitatea și progresia glioblastomului sunt inițial orchestrate de complexitatea biologică a fenotipului său genetic și de capacitatea de a răspunde la terapia cancerului prin schimbarea modelelor sale moleculare, dezvoltând astfel rezistență. Studii clinice recente privind ascorbatul farmacologic și-au demonstrat siguranța și eficacitatea potențială la diferite entități de cancer în ceea ce privește calitatea vieții pacientului și prelungirea supraviețuirii. În acest articol de recenzie,sunt sintetizate posibilitățile reale de tratament cu glioblastom, sunt examinate dovezile pentru ascorbat farmacologic în tratamentul cu glioblastom și se pun întrebări pentru a identifica lacunele actuale de cunoștințe cu privire la accesibilitatea ascorbatului la zona tumorii. Experimentele cu linii celulare de glioblastom și xenogrefe tumorale au demonstrat că doza mare de ascorbat induce citotoxicitatea și stresul oxidativ în mare măsură selectiv în celulele maligne comparativ cu celulele normale care sugerează ascorbatul ca potențial agent terapeutic. Investigații suplimentare în cohorte mai mari și studii randomizate controlate cu placebo ar trebui efectuate pentru a confirma aceste constatări, precum și pentru a îmbunătăți strategiile de livrare către creier, prin barierele inerente și, în cele din urmă, către celulele maligne.se examinează dovezile pentru ascorbat farmacologic în tratamentul cu glioblastom și se pun întrebări pentru identificarea lacunelor actuale de cunoștințe cu privire la accesibilitatea ascorbatului la zona tumorii.

1. Introducere

Cancerele sistemului nervos central (SNC) afectează creierul în 95% din cazuri, iar restul de 5% sunt distribuite între meningele și pielea măduvei spinării, nervii cranieni și măduva spinării. Inițial, tumorile SNC au fost clasificate pe baza țesutului și a originii celulare. Gliomii sunt de origine neuroectodermică, derivați din celulele gliale de susținere din SNC ( 1 ). Ele demonstrează o variabilitate considerabilă în ceea ce privește vârsta de debut, gradul de severitate, caracteristicile histologice și capacitatea de a progresa, precum și de a metastaza ( 1 – 5 ).

Conform clasificării tumorilor SNC publicată de Organizația Mondială a Sănătății (OMS) în 2016, glioblastomul aparține grupului de tumori difuze astrocitice și oligodendrogliale cu comportament clinic agresiv corespunzător gradului IV al OMS cuprinzând trei subgrupuri: glioblastom primar, glioblastom secundar cu și fără prezența mutațiilor izocitrat dehidrogenazei (IDH) și a treia conținând tumori de glioblastom nespecificate altfel ( 1 ). Glioblastomul cu tip sălbatic IDH reprezintă 90% din cazuri, ceea ce corespunde cel mai frecvent glioblastomului primar sau de novo definit clinic, care se găsește predominant la pacienții cu vârsta peste 55 de ani ( 6). Glioblastomul secundar cu antecedente de gliom difuz de grad inferior anterior apare în principal la pacienții mai tineri și prezintă aproximativ 10% din cazuri. Cea mai mare incidență cu ~ 65% este raportată la persoanele cu vârsta peste 65 de ani, cu o rată medie anuală ajustată în funcție de vârstă de aproximativ 3 la 100.000 de indivizi pe an ( 7 ). Glioblastoamele sunt de 1,58 ori mai răspândite la bărbați decât la femei. Cu un timp mediu de supraviețuire de 14 luni, diagnosticul este foarte slab pentru pacienții cu tumori de gradul IV OMS și doar 5,6% dintre pacienți supraviețuiesc mai mult de cinci ani după diagnosticul ( 7 – de 10 ).

Consorțiul pentru a informa abordările moleculare și practice ale taxonomiei tumorilor SNC a ajuns la concluzia că glioamele astrocitice difuze de tip sălbatic histologic de gradul II și III IDH conțin un nivel ridicat de amplificare a receptorului factorului de creștere epidermic (EGFR), o combinație de câștig întreg al cromozomului 7 și pierderea întregului cromozom 10 (+ 7 / −10) sau mutațiile promotorului telomerazei revers transcriptazei (TERT), corespund cu gradul IV al OMS și ar trebui denumite gliom astrocitic difuz, tip sălbatic IDH, cu trăsături moleculare ale glioblastomului, clasa IV a OMS ( 11). S-a sugerat, de asemenea, că semnăturile moleculare specifice din subseturile de glioame astrocitare difuze de tip sălbatic IDH sunt asociate cu rezultate clinice mai bune și nu ar trebui să conducă la o desemnare de înaltă calitate, incluzând acei glioame cu alte modificări genetice ca factori individuali ( 11 ).

Pentru a realiza un diagnostic precoce și pentru a dezvolta o terapie anti-cancer personalizată, studiile s-au concentrat pe identificarea markerilor tumorali valizi care sunt ușor accesibile, pot fi pur și simplu analizați și oferă informații exacte cu privire la boală și severitate ( 12 ). Disregularea epigenetică a enzimelor de zece-unsprezece translocații (TET) are ca rezultat modificări epigenetice frecvente în glioblastomul uman, inclusiv hipermetilarea și hipo-hidroximetilarea ADN, precum și pierderea acetilării histonei ( 13 ).

Printre altele, starea de metilare a promotorului genei O 6 -metilguanină-ADN metil-transferază (MGMT) este un astfel de biomarker molecular ( 14 ). Alți parametri genetici, ARN-uri mici necodificatoare, proteine, alte molecule mici, celule tumorale circulante și vezicule extracelulare sunt posibili candidați sub investigație. Acești markeri sunt cuantificabili în țesutul tumoral sau în fluidele corpului, cum ar fi sângele, urina sau lichidul spinal central ( 2 ). Cu toate acestea, un ghid stabilit și general acceptat pentru utilizarea acestora în scopuri de diagnostic nu este disponibil în acest moment.

Una dintre opțiunile actuale de tratament include rezectia chirurgicala cu scopul de a elimina cât mai mult tesut de îmbunătățire a contrastului posibil , fără a da pacientului un nou deficit funcțional ( de 15 – de 17 ). Deoarece majoritatea recidivelor apar în imediata apropiere a tumorii primare sau în patul tumoral, ar trebui efectuată și radioterapie fracționată percutanată ( 18 ). În prezent, medicamentul chimioterapeutic standard pentru glioblastom este temozolomida ( 19 – 22 ).

În ciuda eforturilor terapeutice și de cercetare agresive, prognosticul pentru supraviețuire rămâne extrem de slab și nu s-a îmbunătățit mult în ultimele decenii. Opțiunile chimioterapeutice sunt limitate și restricționate de o distribuție slabă în SNC datorită naturii infiltrative, a angiogenezei proeminente și a vascularizației glioblastomului, precum și a efectelor toxice sistemice acute și a toxicității pe termen lung în SNC și măduva osoasă. Cercetarea actuală este dominată de teste cu inhibitori ai punctelor de control, studii cu vaccinuri și terapii genetice ( 23 ). De remarcat, câmpurile de tratare a tumorii sunt câmpuri electrice care reprezintă o opțiune de tratament neinvaziv al cancerului care se aplică local, afișând rezultate bune în plus față de terapia standard de îngrijire pentru a îmbunătăți supraviețuirea pacienților nou diagnosticați ( 24 ).

De asemenea, a existat un anumit succes prin aplicarea virușilor oncolitici în tratamentul glioblastomului, cum ar fi parvovirusul H1 ( 25 ). Efectele au fost cauzate parțial de oncoliza directă, dar și de inducerea răspunsului imun antitumoral ( 25 ). Imunoterapia cu celule dendritice sau peptidice și terapia cu celule T pentru receptorul antigenului himeric (CAR) sunt, de asemenea, luate în considerare ( 26 ). Chiar dacă există unele abordări noi promițătoare, rămâne nevoia de a îmbunătăți opțiunile de tratament cu glioblastom.

Interesant, s-a demonstrat că concentrațiile ridicate de vitamina C sau ascorbat afectează celulele canceroase prin manifestarea efectelor pro-oxidative. Pe de altă parte, ascorbatul cu doze mari pare să fie bine tolerat de celulele non-maligne ( 26 – 29 ). Scopul acestei revizuiri a fost de a examina constatările actuale în ceea ce privește potențialul terapeutic al dozelor farmacologice de vitamina C în tratamentul glioblastomului.

Pentru această revizuire, cercetarea literaturii a fost realizată folosind cuvinte cheie, inclusiv „glioblastom”, „gliom”, „glioblastom multiform”, „vitamina C”, „ascorbat”, „acid ascorbic” și „farmacologic” „intravenos”, „IV” „și„ doză mare ”„ barieră hematoencefalică ”,„ creier ”,„ cancer ”,„ transportor de vitamina C sau ascorbat ”,„ studii clinice ”,„ tratament ”,„ uman ”, precum și„ derivați de ascorbat ”. Termenii au fost introduși exclusiv sau în combinație pentru a găsi articole și recenzii originale pe pagina principală a Bibliotecii Naționale de Medicină ( PubMed.gov). Căutarea nu a fost limitată la data publicării sau la alte specificații, chiar dacă rezultatele studiilor recent publicate au fost preferate față de cele mai vechi. Cu toate acestea, în caz de diferențe, ambele au fost citate în general. Dacă rezultatele studiilor clinice au fost publicate ca cercetări originale, detaliile din studiile la om au fost verificate folosind următoarele surse de date https://clinicaltrials.gov , https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search și https: //www.who.int/clinical-trials-registry-platform .

2. Vitamina C

Vitamina C, cunoscută și sub numele de acid L-ascorbic (AA) sau ascorbat, este un micronutrienți esențiali, iar deficiența sa este asociată cu mai multe simptome grave și, în cele din urmă, cu moartea ( 30 ). La om și la majoritatea primatelor, vitamina C trebuie alimentată de dietă din cauza lipsei enzimei funcționale L-gulono-γ-lacton oxidază (GULO), care catalizează ultima etapă a biosintezei AA ( 31 ). În lichide, vitamina C apare în două forme majore ca ascorbat (90%) sau în forma sa oxidată, dehidroascorbat (DHA). În condiții fiziologice, cantitatea de DHA în plasmă este estimată ca <1-2% față de nivelurile de ascorbat plasmatic ( 32 ). Doza zilnică recomandată de vitamina C variază între 75 și 100 mg, rezultând niveluri plasmatice fiziologice de 50-100 µmol / l ( 33 , 34 ). Cu toate acestea, există discrepanțe majore în ceea ce privește recomandările pentru aportul alimentar de vitamina C în funcție de condițiile fiziologice și fiziopatologice individuale ( 35 ).

Cu cantitățile ingerate găsite în alimente, concentrațiile plasmatice de vitamina C nu depășesc de obicei 100 µ mol / l ( 32 ). Chiar și după suplimentarea orală, concentrațiile plasmatice de ascorbat rămân sub 250 µ mol / l și adesea mai mici de 150 µ mol / l ( 32 , 36 ). Prin contrast, după injecția intravenoasă cu ascorbat (iv), se obțin concentrații farmacologice de ascorbat plasmatic de 26,2 +/− 4,9 mmol / l ( 37 ). Efectele secundare grave au fost raportate numai la pacienții cu insuficiență renală preexistentă sau cu deficit de glucoză 6-fosfat dehidrogenază, ambele cunoscute ca fiind predispuse la toxicitatea vitaminei C ( 38).). Pe lângă acumularea de țesuturi și reabsorbția renală, determinantul major al concentrației plasmatice a vitaminei C ingerate oral este capacitatea saturabilă a intestinului. Ascorbatul parenteral ocolește mecanismele de absorbție intestinală care sunt responsabile de această limitare și, prin urmare, permite utilizarea ascorbatului ca agent farmacologic. Pentru vitamina C, o relație liniară între doză și C max pot fi observate până la 70 g / m 2 la om [aproximativ 112 g la femele (suprafața corporală: 1,60 m 2 ) și 133 g la masculi (suprafața corporală: 1,90 m 2 )] conform studiilor farmacocinetice, în timp ce dozele mai mari nu se traduc în niveluri C max plasmatice mai ridicate ( 39 , 40 ).

Există dovezi din ce în ce mai mari că pacienții cu cancer au niveluri plasmatice mai scăzute de vitamina C decât martorii sănătoși ( 41 – 46 ) și o mare parte dintre aceștia prezintă hipovitaminoză pentru vitamina C sau deficiență manifestă ( 47 – 53 ). Severitatea bolii pare, de asemenea, să se coreleze cu starea vitaminei C și stadiile superioare ale cancerului par a fi asociate cu niveluri mai scăzute de vitamina C ( 52 , 54 , 55 ). Mayland și colab. Au arătat că pacienții cu niveluri plasmatice scăzute de vitamina C au un prognostic semnificativ mai rău decât pacienții cu niveluri plasmatice suficiente ( 48). Deși se suspectează că nivelul sanguin al vitaminei C este scăzut la pacienții cu glioblastom, nu există în prezent date despre deficitul de vitamina C, simptomele și progresul bolii pentru această entitate tumorală.

3. Metabolismul vitaminei C în țesutul normal al SNC

Ascorbatul este necesar pentru homeostazie și buna funcționare a sistemului nervos central. Creierul consumă o mare parte din glucoză (~ 25%) și oxigen (~ 20%), ceea ce implică un metabolism rapid cu o producție crescută de radicali liberi. Fiind un organ care metabolizează oxigenul cu mecanisme antioxidante de protecție relativ slabe, creierul este deosebit de susceptibil la stresul oxidativ ( 56 ). Prin urmare, depinde de niveluri ridicate de antioxidanți pentru a menține echilibrul redox. În consecință, ascorbatul este cel mai abundent antioxidant fiziologic prezent în țesutul cerebral.

Ca agent solubil în apă, vitamina C este absorbită din intestinul subțire și apoi distribuită din sânge în spațiul extracelular ( 32 ). Vitamina C se acumulează în țesuturi împotriva unui gradient de concentrație. Concentrațiile de vitamina C în țesuturi sunt frecvent mai mari (până la 4.000 µ mol / l) decât în ​​lichide (până la 300 µ mol / l) și pot servi pur și simplu ca rezervor sau pot avea alte funcții necunoscute ( 32 , 36 , 57). Trebuie remarcat faptul că pentru multe țesuturi umane concentrațiile exacte de vitamina C nu sunt cunoscute pentru condiții fiziologice și fiziopatologice. Concentrația medie totală de vitamina C în creier este mai mică în comparație cu glanda suprarenală, cristalinul sau ficatul. În creier, cea mai mare concentrație a fost observată în glanda pituitară și acumularea în neuroni cu 10 mmol / l a fost semnificativ mai mare decât în ​​lichidul spinal cerebral sau celulele gliale cu doar 1 mmol / l, sugerând un rol important în menținerea integrității neuronale. ( 32 , 58 – 61 ).

4. Intrarea și distribuția vitaminei C în creier

Ca moleculă hidrofilă, vitamina C pătrunde în SNC din bariera hematoencefalică (BBB) ​​sau din bariera sânge-fluid spinală (CSF) formată din celulele epiteliale ale plexului coroidian (CP) ( Fig. 1 ) ( 62 , 63 ). Vitamina C se acumulează inițial în celulele CP și apoi trece prin LCR în creier ( 63 ). Această observație confirmă datele din analiza șoarecilor knockout și modelele de celule ( 64 – 68 ).figura 1Reprezentarea schematică a absorbției și compartimentării vitaminei C în creier cu glioblastom rezident. Vitamina C (Ascorbat = Asc) pătrunde în sistemul nervos central (SNC) pe două căi, prin bariera hematoencefalică (BBB, stratul inferior al celulelor) și bariera sângelui central-spinal-centrală (bara orizontală albastră în partea de sus, deasupra imaginilor celulare), BBB și plexul coroid (CP) reprezintă o barieră bine reglată pentru intrarea precisă a substanței în creier. Vitamina C se translocează din sânge prin BBB în forma sa oxidată sub formă de dehidroascorbat (DHA) folosind transportorul de glucoză 1 (GLUT1). CP este format din celule epiteliale, celule coroide și celule ependimale sau tanitite așa cum se menționează în bara albastră. Intrarea vitaminei C în forma redusă este mediată de transportorul de vitamina C dependent de sodiu 2 (SVCT2) exprimat în celulele coroide.În condiții fiziopatologice, cum ar fi glioblastomul, bariera pare a fi perturbată. Astfel, expresia transportatorilor de vitamina C și funcționalitatea lor pot fi modificate pe măsură ce se schimbă cantitatea totală de vitamina C care intră în sistemul nervos. Liniile punctate cu săgeți reprezintă procese care sunt încă necunoscute sau ierarhia a trei membri nu este în cele din urmă înțeleasă. Liniile continue cu săgeți reprezintă rute cunoscute în funcție de starea actuală a cunoașterii. (A) Substratul principal pentru astrocite este DHA, care intră în celulă prin GLUT1. După regenerare, vitamina C părăsește astrocitele și este utilizabilă fie extracelular, fie pentru neuroni. (B) Odată ajuns în SNC, vitamina C este consumată de neuroni și utilizată la DHA. DHA este apoi eliberat de neuroni prin GLUT3 în spațiul extracelular.(C) Modelele de expresie și funcționalitatea transportorilor de vitamina C (SVTC2 și GLUT1), precum și rolul lor în absorbția celulară a vitaminei C nu sunt încă pe deplin clarificate. În plus, vitamina C este capabilă să producă peroxid de hidrogen (H2O2) în spațiul extracelular. Se speculează că peroxiporinele, ca subtip de acvaporine, sunt posibilele canale pentru intrarea H2O2 în celula canceroasă. Adaptat de la (28,63,73,77,176,179,180,189).

Incorporarea ascorbatului în celule este mediată prin intermediul unor transportori specifici denumiți transportor de vitamina C dependent de sodiu (SVCT) 1 și 2 ( 69 – 72 ). SVCT2 este transportorul absorbant de vitamina C din creier ( 69 ). DHA este translocat prin familia purtătorului de solut 2, transportor de glucoză facilitat, membrul 1 [SLC2A1 sau transportor de glucoză 1 (GLUT1)] ( 73 ). Datorită lipsei SVCT2 în celulele endoteliale cerebrovasculare, transportul prin BBB are loc ca DHA prin GLUT1 ( 74 ). Deoarece concentrația de DHA este scăzută în sânge, rolul și influența acestei căi de transport în spațiul extracelular în ceea ce privește menținerea concentrației de ascorbat în creier pare a fi nesemnificativă în condiții fiziologice.

Ascorbatul intră în SNC prin SVCT2 prezent în celulele plexului coroidian din partea bazală ( 75 , 76 ) a CP și, de asemenea, probabil prin GLUT1 ( 69 , 77 ) și este apoi distribuit în spațiul ventricular din care pătrunde în ependim și pia mater profund în creierul ( 78 ). Concentrația de ascorbat este apoi echilibrată între lichidul cefalorahidian și fluidul extracelular (ECF) prin difuzie prin celule ependimale.

SVCT2 nu este exprimat în astrocite în condiții fiziologice, dar aceste celule ale creierului joacă un rol important în regenerarea DHA în ascorbat. Se postulează că astrocitele încorporează DHA prin GLUT1 ( 79 , 80 ) și apoi convertesc DHA în ascorbat datorită nivelurilor de glutation intracelular de 4 ori mai mari comparativ cu neuronii ( 81 ). După conversia DHA în ascorbat în astrocite, acesta este eliberat din astrocite și ascorbatul extracelular este capabil să pătrundă din nou în neuroni prin SVCT2 ( 82). Acest circuit descrie efectul spectatorului, inclusiv reciclarea vitaminei C între astrocite și neuroni, în care neuronii sunt „celulele activate” care induc oxidarea ascorbatului la DHA, care ulterior este absorbit de astrocite ca „celule spectatoare” ( 63 , 83 ).

Această reciclare a ascorbatului ca interacțiune între astrocite și neuroni este crucială pentru menținerea nivelurilor normale de ascorbat cerebral necesare pentru diferite funcții din SNC, cum ar fi biosinteza catecolaminei ( 84 ), amidarea peptidelor ( 85 ), formarea mielinei ( 86 ), îmbunătățirea sinapticului activitate ( 87 ), protecție împotriva toxicității glutamatului ( 88 ) și modularea proliferării și diferențierii celulelor precursoare ( 63 , 89 , 90 ). Luată împreună, vitamina C se găsește în concentrații mai mari în LCR și parenchimul creierului (200-400 µ mol / l) decât în ​​plasmă (30-60 µ mol / l) ( 9192 ).

5. Vitamina C în cancer

De când Cameron și Pauling au demonstrat că pacienții cu cancer terminal tratați cu ascorbat au experimentat o creștere de 4,2 ori a timpului mediu de supraviețuire comparativ cu martorii netratați93 ), rolul vitaminei C în tumorigeneză și tratamentul anticancer a devenit obiectul investigațiilor și încă nu clarificat în cele din urmă. Douăzeci de ani mai târziu, farmacocinetica ascorbatului a fost descrisă de Levine și colab. ( 36 ).

Ascorbatul a fost o terapie neconvențională și necostisitoare timpurie pentru tratamentul cancerului, cu un profil de siguranță excelent și o eficacitate clinică surprinzătoare ( 93 ). Cu toate acestea, deoarece două studii clinice cu ascorbat oral nu au reușit să reproducă aceste efecte, ascorbatul nu a mai fost utilizat în terapia oncologică convențională și sa mutat în domeniul medicinei complementare și alternative ( 94 , 95 ). Interesant este faptul că studiile anterioare au condus la reexaminarea tratamentului cu ascorbat și a devenit clar că doar aplicarea parenterală a ascorbatului a dat niveluri plasmatice milimolare cu eficacitate ridicată împotriva progresiei tumorii ( 96 – 99). Deoarece dovezile existente sunt preliminare, există o serie de întrebări fundamentale legate de cele mai bune practici clinice, frecvența terapiei, doza, durata, precum și ghidurile de tratament pentru fiecare entitate tumorală și grad ( 100 – 102 ).

Chimia ascorbatului definește activitatea sa biologică în funcție de funcția sa de anti-oxidant și de pro-oxidant. Inițiază toxicitate selectivă în celulele canceroase ( 26 ), dar nu și în celulele normale și îmbunătățește efectele citotoxice în combinație cu radioterapia și / sau chimioterapia ( 103 ). Efectul promedicament al ascorbatului farmacologic include capacitatea sa de a forma și furniza hidrogen peroxid extracelular (H 2 O 2 ) la nivelul țesutului ( 27 ). H 2 O 2 membrane celulare prin încrucișări peroxiporins ( 104 – 106 ). Toxicitatea selectivă a ascorbatului depinde de o grupare H alterată 2 O 2metabolismul în cancer comparativ cu celulele non-maligne.

Mecanismul de citotoxicitate al vitaminei C farmacologice nu este asociat doar cu niveluri ridicate de H 2 O 2 extracelular ( 26 ), ci implică și bazine de fier labile. Acestea catalizeaza oxidarea ascorbatului pentru a produce H 2 O 2 generând astfel radicalul din H hidroxil 2 O 2 prin reacția Fenton și provocând daune oxidative a lipidelor celulare, proteine și ADN ( Fig. 2 ) ( 28 ). Acest efect este bine descris pentru neuroblastom ( 107 ). Prin urmare, există două mecanisme care contribuie la toxicitatea selectivă a ascorbatului în cazurile de cancer: În primul rând, o capacitate redusă de a elimina H2 O 2 și în al doilea rând, superoxidul, precum și H 2 O 2, induse de perturbarea metabolismului fierului cu niveluri crescute de fier activ redox ( 28 , 103 , 108 – 111 ). Interesant, adăugarea de extracelular catalazei in vitro elimină efectele antitumorale ale ascorbatului doze mari de aproape complet și , prin urmare , formarea de extracelular H 2 O 2 ( 112 , 113) pare a fi un contribuitor major la efectele antitumorale. Formarea speciilor de oxigen reactiv intracelular pare să afecteze și celulele canceroase care conțin cantități mari de fier labil ( 28 ). În plus, nivelurile ridicate de fier identificate în celulele canceroase activează proteinele dependente de fier care promovează adaptarea la hipoxie și stimulează proliferarea celulară ( 114 , 115 ). Întrebarea dacă ascorbatul sau DHA este cea mai eficientă specie de vitamine a fost elucidată în modelele celulare ( 28 , 116 , 117 ) și a arătat că absorbția DHA mediată de GLUT nu joacă un rol major în toxicitatea ascorbatului. Acest lucru este plauzibil din punct de vedere biologic, deoarece DHA nu poate forma H 2 O 2 toxic, extracelular.Figura 2Diferențele dintre celulele cerebrale non-maligne și cele cu glioblastom în metabolismul peroxidului de hidrogen (H2O2) și metabolismul redox-activ al fierului (Fe) induse de ascorbat farmacologic (AscH−). Toxicitatea selectivă a ascorbatului farmacologic pentru celulele canceroase este în principal un mecanism mediat de H2O2. Oxidarea extracelulară a ascorbatului produce H2O2, care se canalizează în celulă. În celulele non-maligne, vitamina C este netoxică datorită capacității mari de a metaboliza H2O2 în raport cu metabolismul fierului bine reglat. Aceste proprietăți limitează nivelurile de fier labil redox-activ și producția asociată de radicali liberi oxidanți. Absența suferinței oxidative mediate de ascorbat permite reducerea capacităților de ascorbat ca antioxidant. În contrast,capacitatea scăzută a celulelor canceroase de a elimina H2O2, precum și perturbările specifice ale celulelor canceroase în metabolismul fierului duc la niveluri crescute de fier labil și conduc la stres oxidativ semnificativ, precum și la cantități reduse de echivalenți reducători. Atât modificările celulare determinate de tumori, cât și producția de radicali liberi indusă de chemio-radiații determină o susceptibilitate crescută a celulelor glioblastomului la ascorbat farmacologic comparativ cu celulele non-maligne. Aceste modificări includ vitamina C, metaboliții săi și capacitățile de transport H2O2 prin membrana celulară și mitocondrială, prin transportorul de vitamina C dependent de sodiu 2 (SVCT2) și peroxiporine, precum și metabolismul modificat al acestora. Liniile punctate reprezintă mecanisme, al căror rol în acțiunile generale de vitamina C nu este clarificat în cele din urmă.Liniile continue cu săgeți reprezintă rute cunoscute în funcție de starea actuală a cunoașterii. Adaptat de la (27,28,103,180).

Concentrația de H 2 O 2 pare a determina expresia și activitatea enzimelor antioxidante care elimina H 2 O 2 , inclusiv catalaza, glutation peroxidazei și peroxiredoxins, în timp ce nivelurile catalaza au dovedit a fi mai mici în celulele maligne transformate in comparatie cu netransformat unele ( 111 , 118 , 119 ).

Metabolismul celulelor tumorale diferă de celulele normale cu o trecere de la căile producătoare de energie la cele care generează macromolecule necesare proliferării și creșterii tumorii, cunoscute sub numele de efect Warburg. Acest lucru este evident împreună cu hipoxia, un semn caracteristic al tumorilor solide ( 120 , 121 ). În dezvoltarea hipoxiei sunt implicate mai multe mecanisme care determină o eterogenitate semnificativă a nivelului de oxigen tisular în tumori ( 122 ). Adaptându-se la un micro-mediu sărăcit în oxigen, tumorile reglează factorii inductibili ai hipoxiei (HIF) și trec la o producție de energie anaerobă ( 123). Studiile anterioare la pacienții cu cancer cerebral au descris deja o creștere a expresiei HIF-1 și GLUT-1 corelată cu gradul malign (de la gradele II la IV) ( 124 – 126 ). Descoperirile anterioare privind celulele glioblastomului au arătat un nou mecanism epigenetic care stă la baza modulației activității transcripționale HIF-1 care permite celulelor canceroase să răspundă rapid la stresul hipoxic ( 127 ). A fost sugerat un mecanism de feedback negativ indus de hipoxie care menține activitatea ridicată a HIF-1 și a mobilității celulare în celulele glioblastomului uman ( 112 , 127)). Descoperirile anterioare privind țesutul cancerului de sân au arătat că concentrații mai mari de vitamina C în țesutul tumoral se corelează cu o activitate mai scăzută a HIF-1 și o creștere a supraviețuirii fără boală și bolii specifice ( 128 ).

Important, restaurarea dependentă de ascorbat pare să joace un rol în epigenetica cancerului. Având în vedere faptul că supraexprimarea ectopică a TET2 reglează diferențierea neuronală în liniile celulare de glioblastom și afectează creșterea tumorii ( 13 ), ar fi semnificativ să se evalueze efectele vitaminei C în acest proces ( 129 ). Rezultatele unui studiu clinic randomizat recent, axat pe vitamina C intravenoasă, adjuvant la decitabină, au arătat activarea TET2 în celulele leucemice și o îmbunătățire semnificativă a supraviețuirii globale la pacienții vârstnici cu leucemie mieloidă acută ( 12 ).

Modificarea potențialului de diferențiere a celulelor stem canceroase și blocarea metastazelor este de asemenea importantă ( 130 ). Experimentele cu diferite celule de glioblastom au arătat că modificările metabolismului oxidativ mitocondrial și al fierului intracelular în combinație cu tratamentul farmacologic cu ascorbat induc toxicitate selectivă a celulelor canceroase ( 28 ). Mai mult, tratamentul farmacologic zilnic cu ascorbat a scăzut semnificativ ratele de creștere a cancerelor gastrice, ovariene și pancreatice, precum și a glioblastomului stabilit la șoareci ( 99 , 131 – 134 ). Există numeroase studii care demonstrează utilizarea ascorbatului farmacologic ca adjuvant pentru a spori răspunsurile la radiații sau chimioterapie ( 113 ,131 , 135 – 138 ). Concentrațiile milimolare de ascorbat au fost capabile să inducă efecte pro-oxidative în lichidul interstițial al celulelor tumorale cauzate în principal de formarea extracelulară de H 2 O 2 care are ca rezultat deteriorarea ADN-ului în celulele tumorale și epuizarea celulelor adenozin trifosfat (ATP). Mai mult, s-a descris că calea proteinei kinazei activate cu adenozină monofosfat (ATP) mutată cu telaxiectazie (AMPK) a fost activată și ținta mamiferelor de rapamicină (mTOR) a fost inhibată în celulele cancerului ovarian ( 99)). Combinația de ascorbat parenteral cu chimioterapice convenționale carboplatină și paclitaxel a inhibat sinergic creșterea cancerului ovarian la modelele de șoareci și a redus toxicitatea asociată chimioterapiei la pacienții cu cancer ovarian prin tratament cu ascorbat ( 99 ).

În conformitate cu datele din modelele in vitro și rozătoare, în care concentrațiile farmacologice de ascorbat acționează ca un pro-oxidant local asupra celulelor canceroase și ca un antioxidant care previne țesutul normal de chimioterapie sau leziuni prin radiații, ascorbatul a fost aplicat intravenos la oameni în studiile clinice. . În general, este dificil să transferăm rezultatele in vitro la in vivosituație, în special în ceea ce privește tratamentul cu glioblastom, deoarece doza mare de ascorbat trebuie să treacă de BBB și alte afecțiuni legate de tumoră. Interacțiunea neuronilor și astrocitelor este, de asemenea, crucială, de exemplu, regenerarea ascorbatului din DHA. În plus, un număr considerabil de studii clinice au arătat că pacienții cu cancer tratați cu ascorbat intravenos în plus față de chimioterapie sau radiații au demonstrat o performanță semnificativ ameliorată, în timp ce efectele secundare induse de terapie au fost limitate, rezultând o calitate a vieții îmbunătățită ( 37 , 99 , 139 , 140 ).

Nauman și colab. Au efectuat o analiză sistematică a ascorbatului intravenos în studiile clinice de cancer. Au fost examinate un total de 23 de studii clinice (toate fazele I / II), din care 11 studii au fost în desfășurare și 11 studii au avut ca scop evaluarea dozei mici de ascorbat intravenos cu oxid de arsenic ( 141 ). Studiile clinice incluse de la diferite entități de cancer au avut ca scop evaluarea efectelor ascorbatului intravenos.

În general, a fost evident că ascorbatul a fost sigur în aproape toate populațiile de pacienți și a prezentat potențialul de a reduce toxicitățile altor regimuri de tratament pentru cancer. Potențialul chimioterapeutic al vitaminei C necesită concentrații mari, care pot fi atinse numai intravenos. Cu toate acestea, IC 50 valori de vitamina C impotriva celulelor tumorale determinate in vitro , variază foarte mult în funcție de linia de celule tumorale folosită. Nu sunt disponibile încă date clinice concludente cu privire la cantitatea intravenoasă necesară. Majoritatea studiilor utilizează o frecvență de cel puțin două ori pe săptămână și doze de aproximativ 1 g per kg de greutate corporală (greutate corporală) cu rezultate promițătoare în tumorile solide ( 96 , 97 , 141). Un studiu clinic controlat randomizat a observat beneficii cu cantități mai mici de 60-80 mg / kg corp la pacienții cu leucemie mieloidă acută ( 12 ). Cu toate acestea, un studiu mic cu doze mai mici de 1 g / kg părea a fi ineficient terapeutic ( 142 ). Având în vedere diferite entități de cancer, agenți chimioterapeutici aplicați și regimuri de radiații, obiectivul majorității investigațiilor a fost de a atinge o concentrație plasmatică de aproximativ 22 mmol / l așa cum este descris de Riordan și colab. ( 49 ). Concentrația terapeutică și frecvența în studiile cu doze mari de ascorbat au diferit de la 50 la 100 g și mai mari pe zi ca perfuzie, de două până la trei ori pe săptămână, iar durata tratamentului a depins de proiectarea studiului141 – 145).

6. Încercări de evaluare a ascorbatului farmacologic în glioblastom

În plus față de o privire de ansamblu asupra utilizării clinice a vitaminei C și a farmacocineticii acesteia, cu accent pe biodisponibilitatea în SNC, această revizuire s-a concentrat și asupra situației studiului privind doza mare de ascorbat intravenos în oncologie cu o relevanță deosebită pentru glioblastom. Folosind termenii „glioblastom”, „gliom” și „glioblastom multiform”, precum și „vitamina C”, „ascorbat”, „acid ascorbic” și „farmacologic” „intravenos”, „IV” și „doză mare” „în următoarele surse de date https://clinicaltrials.gov , https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search , https://www.who.int/clinical-trials-registry-platform și https : //www.ncbi pentru studii clinice,au fost identificate un total de 11 studii ( Tabelul I). Din aceasta, s-a constatat că ascorbatul intravenos a fost aplicat în patru studii de fază I și II.Tabelul IPrezentare generală a studiilor in vivo cu pacienți cu gliom uman și neuroblastom care implică aplicarea de ascorbat.

În studiul de fază I NCT01752491 (activ, fără recrutare), siguranța ascorbatului în doze mari a fost testată în combinație cu chimioterapie și temozolomidă în conformitate cu Stupp et al ( 8 ) la un total de 13 subiecți din studiu. Doar pacienții cu vârsta peste 18 ani au fost incluși în studiul respectiv. Astfel, a fost efectuată o creștere a dozei (15-125 g) pentru radiații și pentru perioadele adjuvante pentru fiecare subiect de studiu ulterior. Scalarea dozelor săptămânale de ascorbat (până la 125 g) pentru a viza un nivel seric de 350 mg / dl (20 mM) a arătat că aplicarea a 87,5 g a dus în mod constant la concentrații plasmatice de ascorbat ≥20 mM28 , 146). Absența evenimentelor adverse grave mediate de ascorbat, nici în faza de radiații, nici în cea adjuvantă, nu au permis tuturor subiecților să își mențină starea de performanță pe tot parcursul tratamentului. În general, ascorbatul farmacologic a fost bine tolerat, iar evenimentele adverse s-au limitat la uscarea gurii, oboseala, greață, vărsături, infecție, leucopenie și neutropenie (în total, de la gradul 1-3). Valoarea mediană a supraviețuirii generale a fost de 18,3 luni ( 146 , 147 ) , comparativ cu mediana istoric de 14 luni , conform Stupp et al ( 8). Prin urmare, s-a constatat că subiecții cu promotor MGMT nemetilat, precum și cu tipul sălbatic IDH au avut o supraviețuire globală mai lungă și fără progresie, comparativ cu alți participanți la studiu. Acest protocol de tratament pentru ascorbat farmacologic a fost aplicat pentru o femeie cu glioblastom în Noua Zeelandă ( 147 ). A trăit peste patru ani de la diagnosticul de glioblastom, experimentând în mare măsură o bună calitate a vieții.

În cadrul studiului de fază II, deschis, marcat deschis, unic, NCT02344355 (activ, fără recrutare), perfuziile intra-venoase de 87,5 g de ascorbat sunt administrate de trei ori pe săptămână în timpul și după radiații. În plus, ascorbatul a fost planificat să fie administrat de două ori pe săptămână până la sfârșitul ciclului șase de temozolomidă. Tratamentele cu radiații și temozolomide se bazează pe studiul de fază I efectuat anterior NCT01752491 ( 8 , 28 , 146 ). Conform acestui protocol, supraviețuirea globală și fără progresie, frecvența evenimentelor adverse, precum și calitatea vieții trebuiau evaluate într-o cohortă de 90 de pacienți cu glioblastom. În extensia datelor de la Schoenfeld et al ( 28 ) și Allenși colab. ( 146 ), Cushing și colab. ( 148 ) au stabilit o aplicație utilizând imagistica prin rezonanță magnetică la om pentru a vizualiza și măsura modificările din zonele de fier redox-active din cauza ascorbatului farmacologic. Într-un studiu de mici dimensiuni, 15 subiecți de la NCT02344355 au fost supuși procedurilor de imagistică optică în timpul aplicării dozei mari de ascorbat în plus față de tratamentul standard de îngrijire. Cinci pacienți cu glioblastom fără tratament cu ascorbat au fost invitați să participe ca grup de comparație activ în studiu. Deși fără semnificație statistică, datorită numărului mic de subiecți incluși în studiu, articolul a descris o metodă care poate fi utilizată pentru a monitoriza in vivomodificări ale metabolismului redox-activ al fierului cauzate de manipularea directă a stării redox endogene a fierului la subiecții cu cancer, ceea ce este în conformitate cu observațiile anterioare ( 28 , 134 , 148 ).

Există încă două studii de creștere a dozei care au investigat tratamentele cu ascorbat intravenos la pacienții cu gliom recidivant de înaltă calitate (NCT02168270, NCT02833701), ambele efectuate la Universitatea din Nebraska. În studiul de fază I, nu. NCT02833701, rolul bevacizumab și al acidului ascorbic a fost examinat la nouă pacienți cu gliom recidivant de înaltă calitate. În studiul de fază I, nu. NCT02168270, temozolomida și acidul ascorbic au fost testate la patru participanți. În ambele studii, pacienții au primit ascorbat intravenos peste 90-120 min de trei ori pe săptămână, în plus față de bevacizumab sau, respectiv, temozolomidă. Tratamentul a fost repetat la fiecare 28 de zile pentru până la 12 cursuri, în absența progresiei bolii sau a toxicității inacceptabile pentru fiecare studiu.Măsurătorile rezultatului primar au vizat determinarea dozei maxime tolerate de ascorbat intravenos administrată de trei ori pe săptămână în asociere cu temozolomidă sau bevacizumab și evaluarea evenimentelor adverse. În al doilea rând, supraviețuirea globală și fără progresie, precum și calitatea vieții au fost evaluate pentru pacienții tratați. Conform surselor de date disponibile, nu există protocoale de creștere a dozei disponibile pentru cele două studii (NCT02168270 și NCT02833701). Studiul de fază I NCT02168270 care investighează procedura de terapie sinergetică cu temozolomidă și ascorbat a fost încheiat în 2018 din cauza lipsei de eficacitate și din cauza nerealizării protocolului de studiu pentru toți cei patru participanți. Evenimente adverse grave au apărut la două persoane; cu toate acestea, nu s-a specificat dacă evenimentele adverse grave au fost induse de ascorbat sau temozolomidă.Pentru studiul de fază I NCT02833701, care a evaluat efectele și cea mai bună doză de ascorbat atunci când a fost administrat împreună cu bevacizumab, nu au fost publicate rezultate. Deși ambele studii clinice sunt deja încheiate, nu există rezultate despre rezultatele studiilor detaliate accesibile publicului (NCT02168270 în 2018 și NCT02833701 în 2019).

În special, în studiul clinic randomizat de fază 2 NCT03503864, a fost evaluată eficacitatea terapeutică și toxicitatea trioxidului de arsen în tratamentul pacienților cu neuroblastom în stadiul 4 recurent sau refractar. Acest studiu este de fapt în curs de recrutare și se desfășoară la Universitatea Sun Yat-Sen din China. Datorită protocolului de studiu, pacienții urmează să primească chimioterapie combinată cu terapia convențională de inducție, în plus pentru injecție intravenoasă, trioxid de arsen și simultan 0,5-1,0 g ascorbat în soluție de glucoză 5%. Tratamentul este programat la fiecare 28 de zile pentru maximum nouă cicluri în absența progresiei bolii sau a toxicității inacceptabile. Prin urmare, accentul a fost pus pe rata de supraviețuire generală pe 3 ani, supraviețuirea fără progresie, precum și incidența evenimentelor adverse.Rezultatele studiului din grupul experimental, tratat cu trioxid de arsenic combinat cu chimioterapie de inducție, ar trebui comparate cu rezultatele grupului de control care a primit doar chimioterapie convențională de inducție fără trioxid de arsen.

În plus, există o serie de studii axate pe ascorbat oral în gliomul recidivant de înaltă calitate, glioblastomul, neuroblastomul cu risc scăzut și ridicat sau tumorile cerebrale (NCT01891747, NCT04488783, NCT01811121 și NCT01502280). Desigur, ingestia de ascorbat administrat oral este strict controlată, iar administrarea intravenoasă permite ocolirea mecanismelor de control și produce niveluri plasmatice de până la 100 de ori mai mari decât cele posibile cu dozare orală maximă. În cazul administrării intravenoase, ascorbat este transformat din vitamina la medicament, care acționează ca un pro-medicament pentru H 2 O 2 în fluidul extracelular, având astfel un potențial în tratamentul cancerului ( 57 , 149). Prin urmare, discuția investigațiilor cu suplimentarea cu ascorbat oral nu este în sfera acestei revizuiri. Același lucru se aplică pentru cele două studii care utilizează ascorbat de palmitil ca excipient pentru rapamicină în tratamentul neuroblastomului cu risc crescut recrudificat sau refractar și al pinoblastomului în terapia cu orientare moleculară multimodală (NCT01467986 și NCT02596828). În ansamblu, studiile clinice care utilizează vitamina C intravenoasă la pacienții cu boală critică ( 150 – 152 ) și la pacienții cu cancer ( 40 , 50 , 96 , 97 , 140 ) au demonstrat o lipsă de toxicitate, siguranță bună și tolerabilitate ( 141 ). În studiul actual, faza I (NCT01752491) ( 146) și un raport de caz ( 147 ), incluzând pacienții cu glioblastom, au fost furnizate dovezi încurajatoare că primirea chimioterapiei și radioterapiei împreună cu doze mari de ascorbat este benefică.

7. Direcțiile viitoare și amplificarea efectelor terapiei

Modularea microgliei

Studiile timpurii asupra glioblastomului s-au concentrat, în general, pe profilele genetice specifice tumorilor și profilele moleculare. Cu toate acestea, celulele tumorale nu sunt izolate și cresc într-un anumit mediu prin comunicarea cu alte tipuri de celule, ceea ce influențează progresia, agresivitatea și supraviețuirea cancerului. Noile investigații indică faptul că celulele gliomului interacționează într-un mod complex cu micromediul lor, promovând proliferarea, invazia și rezistența la tratament ( 153 ).

Celulele care inițiază tumori cerebrale înconjurătoare sunt microglia, care sunt celule imune rezidente specifice creierului SNC și distincte de monocitele circulante periferice, precum și de alte macrofage care s-au infiltrat din circulație ( 154 – 158 ). Se consideră că aceste celule sunt recrutate inițial pentru eliminarea tumorii prin stimularea apoptozei celulelor gliomice ( 159 ) și prin secretarea factorilor inflamatori care previn creșterea gliomului și invazivitatea ( 160 ). Sub influența glioblastomului, microglia și macrofagele sunt imunosupresate și pot contribui la invazia glioblastomului. Martins și colaba sugerat că modularea locală a microgliei în glioblastom poate controla progresia celulelor canceroase prin redarea tumorii-fagocitoză a celulelor microgliene ( 161 ). Mai mult, s-au observat deficite de vitamina C în creier în diferite afecțiuni și tulburări neurologice, inclusiv boala Parkinson și Alzheimer, în care activarea pro-inflamatorie a microgliei influențează debutul și / sau progresia acestora ( 161 ).

Homeostazia radiației și microgliei

Radioterapia este unul dintre cele trei componente standard de îngrijire pentru glioblastom. Radiațiile pot distruge celulele tumorale proliferante și pot avea un impact grav asupra microambientului tumorii prin modificarea mediului extracelular la nivel molecular și structural ( 162 – 164 ). Grupuri independente au documentat migrația și invazia celulelor de gliom uman îmbunătățite ca răspuns la radiații ( 165 – 169 ). Gupta și colab. Au identificat comportamentul tumoral agresiv, activarea microglială și modificările metabolice cu o creștere a purtătorilor de energie (ATP și GTP) în spațiul extracelular, precum și o scădere a ascorbatului la șoareci după radiații ( 170). Astfel, s-a observat că microglia este amoeboidă cu activitate fagocitară mai mare după radiații. În ceea ce privește modificările metabolice și morfologice în microambientul radiat, administrarea de ascorbat a fost sugerată ca o oportunitate de a reduce agresivitatea asociată cu radiația glioblastomului recurent și de a spori siguranța pe termen lung a tratamentului cu radiații cerebrale pentru glioblastom ( 170 ). Șoarecii deficienți în SVCT2 au prezentat niveluri scăzute de ascorbat în creier, cu o creștere marcată a deficitelor cognitive, a acumulării de β amiloid și a stresului oxidativ ( 171 ). Portugalia și colaba arătat că absorbția redusă a vitaminei C prin SVCT2 declanșează activarea rozătoarelor primare și a microgliei umane. Astfel, modularea aportului de SVCT2 sau vitamina C poate fi o strategie atractivă pentru restabilirea homeostaziei microgliei și promovarea viabilității neuronale ( 172 ). Mai mult, SVCT2 mitocondrial a fost descris anterior în celulele U937 ( 173 ) și celulele HEK293 ( 174 ) și a fost observat și în diferite linii celulare derivate de cancer de origine diferită ( 175 ). Această observație a fost, de asemenea, corelată cu patologia cancerului ( 175 ) și absentă în celulele normale, sugerând că vitamina C mitocondrială poate fi relevantă pentru dezvoltarea sau supraviețuirea celulelor canceroase ( 176 ).

Modularea etanșeității BBB

BBB este o barieră nepermeabilă specializată în microvase cerebrale. Joncțiunile strânse între celulele endoteliale din capilarele creierului sunt cea mai proeminentă caracteristică a BBB și sunt responsabile de selectivitatea acestuia ( 177 ). O suplimentare mai mare de vitamina C într-un model de șoarece in vivo a dezvăluit joncțiuni strânse de două ori mai mari decât la animalele suplimentate cu doze mici ( 178 ). În spatele regenerării DHA, derivat din celule neuronale sau eliberat din sânge, astrocitele controlează și etanșeitatea BBB. Când aceste astrocite devin maligne ca celule de astrocitom sau chiar sunt transformate în celule de glioblastom, condițiile din creier devin complexe ( 179 ).

Impactul peroxiporinelor

Aquaporinele (AQP) au fost descrise ca fiind controlori cruciale ai integrității BBB și joacă un rol important în cancer ( 180 ). Dovezile experimentale arată că unele AQP permit, de asemenea, transportul de H 2 O 2 prin membrane biologice. Aceste AQP sunt denumite peroxiporine ( 181 ). Spre deosebire de celulele normale, care sunt relativ neafectate de ascorbat, celulele canceroase prezintă o gamă largă de sensibilitate în funcție de activitatea și plasma catalazei permeabilitatea membranei la H 2 O 2 . Erudaitius și colab. Au demonstrat că expresia peroxiporinei este un factor important pentru susceptibilitatea celulelor canceroase la H 2 O 2 terapeutic (106 ). Acest lucru sugereaza ca sensibilitatea celulei la terapia Ascorbat este strâns legată de permeabilitatea membranei plasmei la H 2 O 2 , în conformitate cu o expresie crescută a peroxiporins. Prin urmare, modularea membranei plasmatice este o opțiune pentru creșterea permeabilității ascorbatului. Se consideră că reglarea ascendentă AQP1 și AQP4 care a fost observată la glioame, glioblastoame și, de asemenea, la celule stem asemănătoare glioblastomului crește spațiul perivascular observat în glioame ( 182 – 184 ). Ca H 2 O 2 este cunoscut a fi format extracellularly ca produs secundar de oxidare ascorbatului și apoi pătrunzând în spațiul intracelular prin peroxiporin canalizarea ( 27 ,103 ), eficacitatea terapiei de ascorbat farmacologic ( 185 ) in glioblastomul poate depinde de prezența H 2 O 2 și pe peroxiporins să treacă prin membrana plasmatică, respectiv.

Modularea expresiei transportorului de ascorbat

Este posibil ca livrarea sau absorbția ascorbatului în celulă să fie, de asemenea, modificată din cauza disfuncției vasculare și a dezorganizării ( 186 ). GLUT1 și într-o măsură mai mică GLUT3 pot fi ținte promițătoare pentru tratamentul cu glioblastom. Efectul Warburg care apare în celulele canceroase se caracterizează printr-o creștere extremă a glicolizei, reducând astfel dependența de fosforilarea oxidativă. Exprimarea GLUT1 și GLUT3 în țesutul glioblastomului este adesea modificată semnificativ ( 184 , 187 , 188 ). Experimentele de co-cultură în prezența ascorbatului au arătat că celulele tumorale din celulele SNC au fost capabile să dobândească vitamina C prin SVCT2; totuși, comparativ cu celulele normale, capacitatea de absorbție a ascorbatului a fost mult mai mică în celulele tumorale ( 189). În acest sens, este important să subliniem că principala formă de vitamină C găsită după co-cultură a fost ascorbatul, ceea ce înseamnă că celulele canceroase sunt capabile să reducă eficient DHA o dată în interiorul celulei ( 175 ). În plus, inhibarea competitivă a transportorilor GLUT în liniile celulare de glioblastom nu a suprimat toxicitatea indusă de ascorbat sugerând că DHA nu este specia toxică selectivă a celulelor canceroase în acest model ( 26 , 28 , 102 , 190 ). Astrocitele reactive generate în urma leziunilor cerebrale, neuroinflamării, accidentului vascular cerebral, îmbătrânirii sau bolilor neurodegenerative au reușit să inducă expresia SVCT2, probabil ca strategie neuroprotectoare pentru apărarea oxidativă ( 191). Pe de altă parte, astrocitele reactive eliberează citokine, chemokine, interleukine, oxid nitric și alte molecule, favorizând astfel neuroinflamarea ( 192 ) și dezvoltarea micromediului tumoral ( 155 , 189 ). Dacă expresia și funcția SVCT2 în astrocitele reactive pot fi considerate o țintă potențială pentru viitoarele tratamente clinice rămâne de investigat în continuare.

Mecanismul prin care SVCT2 este reglat în sus în țesutul cerebral este puțin înțeles. S-a observat că nivelurile de ARNm SVCT2 cresc în neuroni și astrocite în urma deteriorării oxidative datorate ischemiei și reperfuziei ( 193 ). Aceste descoperiri subliniază importanța ascorbatului ca agent neuroprotector și pot avea implicații pentru strategiile terapeutice. Inducerea inflamației SNC a dus la internalizarea și degradarea SVCT2 în microglia urmată de activarea NFκB ( 172 ). În celulele C2C12, s-a determinat că activarea NFκB și AP-1 ar crește expresia SVCT2 în condiții de stres oxidativ generat de H 2 O 2 ( 194). Cu toate acestea, întreaga imagine a interacțiunilor dintre microglie, astrocite din regiuni neafectate de tumori, astrocite activate, celule inițiate de tumori cerebrale, neuroni și celule tumorale necesită o explorare suplimentară la pacienții cu glioblastom și după tratamentul cu doză mare de ascorbat.

8. Concluzie

În ciuda progreselor în tehnicile chirurgicale, radioterapia și chimioterapia, tratamentul eficient al glioblastomului rămâne o provocare nerezolvată ( 8 ) ( Fig. 3 ). În general, pacienții oncologici au scăzut nivelul de vitamina C, care se datorează probabil fluctuației metabolice îmbunătățite ca urmare a aspectelor oxidative și inflamatorii ale procesului bolii ( 195 ). Cu toate acestea, rolul vitaminei C la pacienții cu cancer nu este pe deplin clarificat ( 73 , 196 , 197 ). Stresul oxidativ sporit și biomarkerii proinflamatori pot rezulta, de asemenea, din chimioterapie ( 198 , 199 ) sau radiații ( 170). În prezent, sunt disponibile doar un număr mic de studii care includ pacienți cu glioblastom și testarea ascorbatului ca potențial agent terapeutic. Combinația de ascorbat farmacologic cu radiații și temozolomidă oferă speranță de a îmbunătăți performanța tratamentului pacientului, precum și de a îmbunătăți calitatea vieții acestora 47 , 146 ).Figura 3Prezentare generală a strategiilor terapeutice actuale și a investigațiilor în curs în tratamentul cu glioblastom. Există trei părți majore în tratamentul glioblastomului: I. Standardul de îngrijire (rezecție, radiații și chimioterapie); II. Aplicații terapeutice în cadrul investigațiilor folosind strategii de direcționare (imunoterapie, nanoparticule și alte abordări terapeutice); III. Aplicații terapeutice în curs de investigație utilizând amplificarea standardului de îngrijire [întreruperea barierei hematoencefalice (BBB), câmpurilor TTF și ascorbat].

Deși datele din modelele in vitro și rozătoare demonstrează eficacitatea ascorbatului în glioblastom ( 146 , 147 , 200 ), funcția sa mecanic la subiecții sănătoși și cu glioblastom rămâne de elucidat. Prin urmare, investigațiile viitoare trebuie să clarifice dacă ascorbatul cu doze mari este capabil să treacă prin BBB la pacienții cu cancer, să ajungă la toate celulele tumorale la o concentrație suficientă, să penetreze țesutul hipoxic, neomogen și foarte dezorganizat și să producă și radicali ca H 2 O 2a fi pro-oxidativ. Administrarea de antioxidanți precum vitamina C (sau ascorbatul de palmitoil mai stabil) sau acidul α lipoic prin lipozomi pare a fi o abordare adecvată pentru a depăși limitările, inclusiv a biodisponibilității și a instabilității scăzute și poate duce la acumularea de țesuturi canceroase ( 201).). Aceste abordări pentru creșterea nivelului de medicamente SNC sunt, de asemenea, strategii promițătoare pentru aplicarea de doze mari de ascorbat la pacienții cu gliom. În caz contrar, prelungirea nivelului plasmatic de ascorbat supra-fiziologic peste 2 ore poate acționa mai mult timp sinergic cu medicamentele și poate crește pozitiv eficacitatea rezultatelor terapiei în general. Pe de altă parte, este imperativ să faci viața mai plină de viață pentru pacienți. Prin urmare, reducerea frecvenței de aplicare a perfuziei de ascorbat poate contribui la o calitate a vieții mai satisfăcătoare. Dezvoltarea în continuare a strategiilor bazate pe nanomateriale sau a altor metode poate contribui la îmbunătățirea livrării de ascorbat către tumoare și la acționarea asupra transportorilor vizați pentru inducerea toxicității tumorale și, respectiv, a protecției celulare.Livrarea suficientă de substanță cerebrală / medicament rămâne o provocare majoră pentru o gamă largă de tulburări neurologice și în special pentru glioblastom. Nanomaterialele pot utiliza mecanisme cum ar fi încrucișarea BBB mediată de peptidele cu penetrare celulară (202 ), receptori ( 203 ), peptide de navetă ( 204 ) sau chiar anumite tipuri de celule, inclusiv macrofage, neutrofile și monocite ( 205 ). Combinația regimurilor de terapie prin integrarea efectelor sinergice ar putea depăși limitele unei monoterapii respective și întări imunitatea antitumorală sau scădea creșterea tumorii ( 206 , 207 ).

Există dovezi puternice că efectele tratamentului cu doze mari de ascorbat la gliom nu sunt limitate doar la efectele anti-oxidative generale care protejează celulele non-maligne și non-cerebrale de efectele citotoxice ale chimioterapiei și radiațiilor ( 26 , 28 , 29 , 32 ). Sunt necesare investigații suplimentare pentru a explora dacă terapia adjuvantă cu ascorbat este, de asemenea, benefică sau chiar conflictuală în combinație cu abordări de tratament cu imunoterapie sau viroterapie oncolitică.

Cu toate acestea, tratamentul adjuvant cu doze mari de ascorbat la pacienții cu glioblastom pare a fi o opțiune terapeutică promițătoare care este capabilă să îmbunătățească supraviețuirea și calitatea vieții pacienților cu glioblastom în conformitate cu datele disponibile din studiile in vitro și in vivo . Deoarece aplicarea perfuziei intravenoase este o procedură standard de rutină în tratamentul pacientului internat, administrarea de ascorbat farmacologic nu necesită expertiză suplimentară pentru personal, cu atât mai mult cu cât soluțiile intravenoase sunt în mod stabil stabile la temperatura ambiantă208 ).

Disponibilitatea și datele și materialele

Nu se aplică.

Contribuțiile autorilor

SAU, MB, TS și SV au scris și conceput manuscrisul. SAU și MB au efectuat cercetări de literatură și de studiu și au generat cifrele. HM și CV au revizuit manuscrisul. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final. SAU și MB confirmă autenticitatea datelor.

Aprobarea etică și consimțământul de participare

Nu se aplică.

Consimțământul pacientului pentru publicare

Nu se aplică.

Interese concurente

SAU, MB, TS și SV declară că nu au interese concurente. CV și HM, în calitate de angajați ai Pascoe Pharmazeutische Praeparate GmbH (Giessen, Germania), au primit manuscrisul gata proiectat / scris pentru revizuirea lor și nu au fost implicați în structurarea legată de conținut. Mai mult, CV și HM nu au avut nicio influență asupra conținutului și interpretării literaturii utilizate.

Mulțumiri

Mulțumim lui Christian Leischner și Andreas Burkard pentru sprijinul tehnic excelent. Recunoaștem în continuare sprijinul acordat de Fondul de publicare Open Access al Universității din Tuebingen.

Abrevieri:

AMPKproteina kinază activată cu adenozină monofosfat
ATPadenozin trifosfat
AQP-uriacvaporine
AAacid ascorbic
ATMataxia telangiectazie mutată
BBBbariera hematoencefalică
LCRlichid spinal sânge-cerebral
bwgreutate corporala
SNCsistem nervos central
MAȘINĂreceptor antigenic himeric
CPplex coroid
DHAdehidroascorbat
EGFRreceptorul factorului de creștere epidermic
ECFlichid extracelular
GLUT1transportor de glucoză 1
2 O 2apă oxigenată
HIF-urifactori inductibili de hipoxie
ivintravenos
IDHizocitrat dehidrogenază, GULO, L-gulono-γ-lactonă-oxidază
mTORțintă mamiferă a rapamicinei
MGMT6 -metilguanină-ADN metil-transferază
SVCTItransportor de vitamina C dependent de sodiu
SLC2A21familia purtătoare de solut 2, transportor de glucoză facilitat, membru 1
TERTtelomerază revers transcriptază
TETzece-unsprezece translocare
CAREOrganizatia Mondiala a Sanatatii

Referințe

Louis DN, Perry A, Reifenberger G, von Deimling A, Figarella-Branger D, Cavenee WK, Ohgaki H, Wiestler OD, Kleihues P și Ellison DW: Clasificarea din 2016 a organizației mondiale de sănătate a tumorilor sistemului nervos central: un rezumat. Acta Neuropathol. 131: 803-820. 2016. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
Silantyev AS, Falzone L, Libra M, Gurina OI, Kardashova KS, Nikolouzakis TK, Nosyrev AE, Sutton CW, Mitsias PD și Tsatsakis A: Tendințe actuale și viitoare privind diagnosticul și prognosticul glioblastomului: De la biologia moleculară la proteomică. Celulele. 8: 8632019. Vizualizați articolul : Google Scholar :
Candido S, Lupo G, Pennisi M, Basile MS, Anfuso CD, Petralia MC, Gattuso G, Vivarelli S, Spandidos DA, Libra M și Falzone L: Analiza seturilor de date de profilare a expresiei miRNA relevă modele de microARN invers în glioblastom și boala Alzheimer. Oncol Rep. 42: 911-922. 2019. PubMed / NCBI
Armento A, Ehlers J, Schötterl S și Naumann U: Mecanisme moleculare ale motilității celulelor gliomice. Glioblastom. De Vleeschouwer S: Codon Publications; Brisbane: 2017, Vezi articolul : Google Scholar
Tabatabai G și Wakimoto H: Glioblastoma: stadiul artei și perspective de viitor. Racii (Basel). 11: 10912019. Vizualizați articolul : Google Scholar
Ohgaki H și Kleihues P: Epidemiologia și etiologia glioamelor. Acta Neuropathol. 109: 93–108. 2005. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
Ostrom QT, Gittleman H, Stetson L, Virk S și Barnholtz-Sloan JS: Epidemiologia glioamelor intracraniene. Prog Neurol Surg. 30: 1–11. 2018. Vezi articolul : Google Scholar
Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, Weller M, Fisher B, Taphoorn MJ, Belanger K, Brandes AA, Marosi C, Bogdahn U și colab.: Radioterapie plus temozolomidă concomitentă și adjuvantă pentru glioblastom. N Engl J Med. 352: 987–996. 2005. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
Weller M, Butowski N, Tran DD, Recht LD, Lim M, Hirte H, Ashby L, Mechtler L, Goldlust SA, Iwamoto F și colab.: Rindopepimut cu temozolomidă pentru pacienții cu glioblastom care exprimă EGFRvIII (ACT IV) : Un studiu randomizat, dublu-orb, de fază 3 internațional. Lancet Oncol. 18: 1373–1385. 2017. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
10 Tian M, Ma W, Chen Y, Yu Y, Zhu D, Shi J și Zhang Y: Impactul genului asupra supraviețuirii pacienților cu glioblastom. Biosci Rep. 7–2018 noiembrie.Epușați înainte de tipărire. Vizualizați articolul : Google Scholar
11 Brat DJ, Aldape K, Colman H, Holland EC, Louis DN, Jenkins RB, Kleinschmidt-DeMasters BK, Perry A, Reifenberger G, Stupp R, și colab. IDH-tip sălbatic, cu caracteristici moleculare ale glioblastomului, clasa IV a OMS. Acta Neuropathol. 136: 805–810. 2018. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
12 Zhao H, Zhu H, Huang J, Zhu Y, Hong M, Zhu H, Zhang J, Li S, Yang L, Lian Y și colab.: Sinergia vitaminei C cu decitabina activează TET2 în celulele leucemice și îmbunătățește semnificativ supraviețuirea generală la pacienții vârstnici cu leucemie mieloidă acută. Leuk Res. 66: 1-7. 2018. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
13 García MG, Carella A, Urdinguio RG, Bayón GF, Lopez V, Tejedor JR, Sierra MI, García-Toraño E, Santamarina P, Perez RF, și colab.: Disregularea epigenetică a TET2 în glioblastomul uman. Oncotarget. 9: 25922–25934. 2018. Vizualizați articolul : Google Scholar :
14 Mansouri A, Hachem LD, Mansouri S, Nassiri F, Laperriere NJ, Xia D, Lindeman NI, Wen PY, Chakravarti A, Mehta MP, și colab. dovezi și provocări actuale. Neuro Oncol. 21: 167–178. 2019. Vizualizați articolul : Google Scholar :
15 Stummer W, Pichlmeier U, Meinel T, Wiestler OD, Zanella F și Reulen HJ; Grupul de studiu ALA-Glioma: Chirurgie fluorescentă cu acid 5-aminolevulinic pentru rezecția gliomului malign: Un studiu randomizat de fază III controlat multicentric. Lancet Oncol. 7: 392-401. 2006. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
16 Pichlmeier U, Bink A și Schackert G: Rezecția și supraviețuirea în glioblastomul multiform: O analiză de partiționare recursivă RTOG a pacienților din studiul ALA. Neuro Oncol. 10: 1025-1034. 2008. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
17 Abd-El-Barr MM și Chiocca EA: Cât este suficient? Întrebarea extinderii rezecției la glioblastomul multiform. World Neurosurg. 82: e109 – e110. 2014. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
18 Ryken TC, Parney I, Buatti J, Kalkanis SN și Olson JJ: Rolul radioterapiei în gestionarea pacienților cu gliom difuz de grad scăzut: o revizuire sistematică și ghid de practică clinică bazat pe dovezi. J Neurooncol. 125: 551-583. 2015. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
19 Niyazi M, Brada M, Chalmers AJ, Combs SE, Erridge SC, Fiorentino A, Grosu AL, Lagerwaard FJ, Minniti G, Mirimanoff RO, și colab. Radiother Oncol. 118: 35–42. 2016. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
20 Wick W, Platten M, Meisner C, Felsberg J, Tabatabai G, Simon M, Nikkhah G, Papsdorf K, Steinbach JP, Sabel M și colab. studiu randomizat, faza 3. Lancet Oncol. 13: 707–715. 2012. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
21 Rusthoven CG, Koshy M și Sher DJ: Radiații plus temozolomidă la pacienții cu glioblastom. N Engl J Med. 376: 2195-2197. 2017. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
22 Perry JR, Laperriere N, O’Callaghan CJ, Brandes AA, Menten J, Phillips C, Fay M, Nishikawa R, Cairncross JG, Roa W, și colab.: Radiații cu curs scurt, plus temozolomidă la pacienții vârstnici cu glioblastom. N Engl J Med. 376: 1027-1037. 2017. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
23 McGranahan T, Therkelsen KE, Ahmad S și Nagpal S: Starea actuală a imunoterapiei pentru tratamentul glioblastomului. Opțiuni Curr Treat Oncol. 20: 242019. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
24 Rominiyi O, Vanderlinden A, Clenton SJ, Bridgewater C, Al-Tamimi Y și Collis SJ: Tratamentul tumorilor de câmp pentru glioblastom: Progrese actuale și direcții viitoare. Br J Rac. 124: 697-709. 2021. Vezi articolul : Google Scholar
25 Geletneky K, Hajda J, Angelova AL, Leuchs B, Capper D, Bartsch AJ, Neumann JO, Schöning T, Hüsing J, Beelte B și colab.: Parvovirusul oncolitic H-1 prezintă siguranță și semne ale activității imunogene într-o primă fază I / IIa glioblastom proces. Mol Ther. 25: 2620–2634. 2017. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
26 Chen Q, Espey MG, Krishna MC, Mitchell JB, Corpe CP, Buettner GR, Shacter E și Levine M. Proc Natl Acad Sci SUA. 102: 13604–13609. 2005. Vezi articolul : Google Scholar
27 Chen Q, Espey MG, Sun AY, Lee JH, Krishna MC, Shacter E, Choyke PL, Pooput C, Kirk KL, Buettner GR și Levine M: Ascorbatul în concentrații farmacologice generează selectiv radical ascorbat și peroxid de hidrogen în fluidul extracelular in vivo. Proc Natl Acad Sci SUA. 104: 8749–8754. 2007. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
28 Schoenfeld JD, Sibenaller ZA, Mapuskar KA, Wagner BA, Cramer-Morales KL, Furqan M, Sandhu S, Carlisle TL, Smith MC, Abu Hejleh T, et al: O  și H 2 O 2 perturbarea metabolismului fe mediată provoacă susceptibilitatea diferențială a celulelor canceroase NSCLC și GBM la ascorbat farmacologic. Celula cancerului. 32: 2682017. Vizualizați articolul : Google Scholar
29 Klingelhoeffer C, Kämmerer U, Koospal M, Mühling B, Schneider M, Kapp M, Kübler A, Germer CT și Otto C. la stresul oxidativ. BMC Complement Altern Med. 12: 612012. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
30 Sauberlich HE: Farmacologia vitaminei C. Annu Rev Nutr. 14: 371–391. 1994. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
31 Nishikimi M și Yagi K: Bază moleculară pentru deficiența la om a gulonolactone oxidazei, o enzimă cheie pentru biosinteza acidului ascorbic. Sunt J Clin Nutr. 54 (Supliment 6): 1203S – 1208S. 1991. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
32 Padayatty SJ și Levine M: Vitamina C: Cunoscutul și necunoscutul și blocurile aurii. Dis. Orale. 22: 463–493. 2016. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
33 Carr A și Frei B: Vitamina C acționează ca un pro-oxidant în condiții fiziologice? FASEB J. 13: 1007-1024. 1999. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
34 Levine M, Wang Y, Katz A, Eck P, Kwon O, Chen S, Lee JH și Padayatty SJ: Aport ideal de vitamina C. Biofactori. 15: 71-74. 2001. Vezi articolul : Google Scholar
35 Carr AC și Lykkesfeldt J: Discrepanțe în recomandările globale de vitamina C: O revizuire a criteriilor ADR și a perspectivelor de sănătate care stau la baza. Crit Rev Food Sci Nutr. 61: 742-755. 2021. Vezi articolul : Google Scholar
36 Levine M, Conry-Cantilena C, Wang Y, Welch RW, Washko PW, Dhariwal KR, Park JB, Lazarev A, Graumlich JF, King J și Cantilena LR: Farmacocinetica vitaminei C la voluntarii sănătoși: dovezi pentru o dietă recomandată. Proc Natl Acad Sci SUA. 93: 3704-3709. 1996. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
37 Hoffer LJ, Levine M, Assouline S, Melnychuk D, Padayatty SJ, Rosadiuk K, Rousseau C, Robitaille L și Miller WH Jr: Studiu clinic de fază I al acidului ascorbic iv în malignitate avansată. Ann Oncol. 19: 1969–1974. 2008. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
38 Padayatty SJ, Sun AY, Chen Q, Espey MG, Drisko J și Levine M: Vitamina C: utilizare intravenoasă de către practicienii de medicină complementară și alternativă și efecte adverse. Plus unu. 5: e114142010. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
39 Nielsen TK, Højgaard M, Andersen JT, Poulsen HE, Lykkesfeldt J și Mikines KJ: Eliminarea acidului ascorbic după perfuzie cu doze mari la pacienții cu cancer de prostată: O evaluare farmacocinetică. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 116: 343-348. 2015. Vezi articolul : Google Scholar
40 Stephenson CM, Levin RD, Spector T și Lis CG: Studiu clinic de fază I pentru a evalua siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica dozelor mari de acid ascorbic intravenos la pacienții cu cancer avansat. Cancer Chemother Pharmacol. 72: 139–146. 2013. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
41 Torun M, Yardim S, Gönenç A, Sargin H, Menevșe A și Símșek B: niveluri serice de beta-caroten, vitamina E, vitamina C și malondialdehidă în mai multe tipuri de cancer. J Clin Pharm Ther. 20: 259–263. 1995. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
42 Mahdavi R, Faramarzi E, Seyedrezazadeh E, Mohammad-Zadeh M și Pourmoghaddam M: Evaluarea stresului oxidativ, a stării antioxidante și a nivelurilor serice de vitamina C la pacienții cu cancer. Biol Trace Elem Res. 130: 1-6. 2009. Vizualizați articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
43 Sharma A, Tripathi M, Satyam A și Kumar L: Studiul nivelurilor de antioxidanți la pacienții cu mielom multiplu. Limfom Leuk. 50: 809–815. 2009. Vizualizați articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
44 Emri S, Kilickap S, Kadilar C, Halil MG, Akay H și Besler T: Nivelurile serice de alfa-tocoferol, vitamina C, beta-caroten și retinol în mezoteliomul pleural malign. Asian Pac J Cancer Prev. 13: 3025–3029. 2012. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
45 Mehdi WA, Zainulabdeen JA și Mehde AA: Investigația stării antioxidante la pacienții cu mielom multiplu: Efectele terapiei. Asian Pac J Cancer Prev. 14: 3663–3667. 2013. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
46 Huijskens MJ, Wodzig WK, Walczak M, Germeraad WT și Bos GM: Nivelurile serice de acid ascorbic sunt reduse la pacienții cu tumori maligne hematologice. Rezultate Immunol. 6: 8-10. 2016. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
47 Fain O, Mathieu E și Thomas M: Scorbut la pacienții cu cancer. BMJ. 316: 1661–1662. 1998. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
48 Mayland CR, Bennett MI și Allan K: deficit de vitamina C la pacienții cu cancer. Palliat Med. 19: 17–20. 2005. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
49 Riordan HD, Riordan NH, Jackson JA, Casciari JJ, Hunninghake R, González MJ, Mora EM, Miranda-Massari JR, Rosario N și Rivera A: vitamina C intravenoasă ca agent de chimioterapie: un raport privind cazurile clinice. PR Health Sci J. 23: 115-118. 2004. PubMed / NCBI
50 Hoffer LJ, Robitaille L, Zakarian R, Melnychuk D, Kavan P, Agulnik J, Cohen V, Small D și Miller WH Jr: Doză mare de vitamina C intravenoasă combinată cu chimioterapie citotoxică la pacienții cu cancer avansat: o fază I-II clinică proces. Plus unu. 10: e01202282015. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
51 Liu M, Ohtani H, Zhou W, Ørskov AD, Charlet J, Zhang YW, Shen H, Baylin SB, Liang G, Grønbæk K și Jones PA: Vitamina C crește mimica virală indusă de 5-aza-2′-deoxicitidină. Proc Natl Acad Sci SUA. 113: 10238–10244. 2016. Vezi articolul : Google Scholar
52 Shenoy N, Bhagat T, Nieves E, Stenson M, Lawson J, Choudhary GS, Habermann T, Nowakowski G, Singh R, Wu X și colab.: Reglarea în sus a activității TET cu acid ascorbic induce modularea epigenetică a celulelor limfomului. Blood Cancer J. 7: e5872017. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
53 Anthony HM și Schorah CJ: Hipovitaminoză severă C la pacienții cu cancer pulmonar: Utilizarea vitaminei C în reparații chirurgicale și rezistența gazdelor legate de limfocite. Br J Rac. 46: 354–367. 1982. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
54 Ramaswamy G și Krishnamoorthy L: niveluri serice de caroten, vitamina A și vitamina C în cancerul de sân și cancerul de col uterin. Cancerul Nutr. 25: 173–177. 1996. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
55 Khanzode SS, Muddeshwar MG, Khanzode SD și Dakhale GN: Enzime antioxidante și peroxidarea lipidelor în diferite stadii ale cancerului de sân. Radical Res. 38: 81–85. 2004. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
56 Popa-Wagner A, Mitran S, Sivanesan S, Chang E și Buga AM: ROS și boli ale creierului: Bine, rele și urâte. Oxid Med Cell Longev. 2013: 9635202013. Vizualizați articolul : Google Scholar
57 Levine M, Padayatty SJ și Espey MG: Vitamina C: o abordare concentrație-funcție dă descoperiri farmacologice și terapeutice. Adv Nutr. 2: 78-88. 2011. Vizualizați articolul : Google Scholar :
58 Du J, Cullen JJ și Buettner GR: Acid ascorbic: chimie, biologie și tratamentul cancerului. Biochim Biophys Acta. 1826: 443-457. 2012. PubMed / NCBI
59 Harrison FE și May JM: Funcția vitaminei C în creier: Rolul vital al transportorului de ascorbat SVCT2. Radic liber Biol Med. 46: 719–730. 2009. Vizualizați articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
60 Kaźmierczak-Barańska J, Boguszewska K, Adamus-Grabicka A și Karwowski BT: Două fețe ale agentului antioxidant și pro-oxidativ al vitaminei C. Nutrienți. 12: 15012020. Vizualizați articolul : Google Scholar
61 Lykkesfeldt J și Tveden-Nyborg P: Farmacocinetica vitaminei C. Nutrienți. 11: 24122019. Vizualizați articolul : Google Scholar :
62 Abbott NJ: Dinamica barierelor SNC: evoluție, diferențiere și modulație. Cell Mol Neurobiol. 25: 5–23. 2005. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
63 Nualart F, Mack L, García A, Cisternas P, Bongarzone ER, Heitzer M, Jara N, Martínez F, Ferrada L, Espinoza F și colab. . J Stem Cell Res Ther. 4: 2092014. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
64 Angelow S, Haselbach M și Galla HJ: Caracterizarea funcțională a transportului activ al acidului ascorbic în lichidul cefalorahidian folosind celule de plex coroidă cultivate primar. Brain Res. 988: 105–113. 2003. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
65 Haselbach M, Wegener J, Decker S, Engelbertz C și Galla HJ: Celule epiteliale ale plexului coroid porcin în cultură: Reglarea proprietăților de barieră și a proceselor de transport. Microsc Res Tech. 52: 137–152. 2001. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
66 Shi LZ, Li GJ, Wang S și Zheng W: Utilizarea celulelor Z310 ca model in vitro de barieră sânge-lichid cefalorahidian: proteine ​​de joncțiune strânse și proprietăți de transport. Toxicol In Vitro. 22: 190-199. 2008. Vizualizați articolul : Google Scholar
67 Strazielle N și Ghersi-Egea JF: Demonstrarea unui proces cuplat de eflux de metabolism la plexul coroid ca mecanism de protecție a creierului față de xenobiotice. J Neurosci. 19: 6275–6289. 1999. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
68 Sotiriou S, Gispert S, Cheng J, Wang Y, Chen A, Hoogstraten-Miller S, Miller GF, Kwon O, Levine M, Guttentag SH și Nussbaum RL: transportorul de acid ascorbic Slc23a1 este esențial pentru transportul vitaminei C în creier și pentru supraviețuirea perinatală. Nat Med. 8: 514–517. 2002. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
69 Tsukaguchi H, Tokui T, Mackenzie B, Berger UV, Chen XZ, Wang Y, Brubaker RF și Hediger MA: O familie de transportori de acid L-ascorbic dependenți de Na + de mamifere. Natură. 399: 70-75. 1999. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
70 Daruwala R, Song J, Koh WS, Rumsey SC și Levine M: Clonarea și caracterizarea funcțională a transportatorilor umani de vitamina C dependenți de sodiu hSVCT1 și hSVCT2. FEBS Lett. 460: 480–484. 1999. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
71 Wang D, Christensen K, Chawla K, Xiao G, Krebsbach PH și Franceschi RT: Izolarea și caracterizarea subclonelor preosteoblaste MC3T3-E1 cu potențial distinct de diferențiere / mineralizare in vitro și in vivo. J Bone Miner Res. 14: 893–903. 1999. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
72 Wang Y, Mackenzie B, Tsukaguchi H, Weremowicz S, Morton CC și Hediger MA: Transportor uman de vitamina C (acid L-ascorbic) SVCT1. Biochem Biophys Res Commun. 267: 488–494. 2000. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
73 Wohlrab C, Phillips E și Dachs GU: Transportatori de vitamina C în cancer: înțelegere actuală și lacune în cunoștințe. Front Oncol. 7: 742017. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
74 Agus DB, Gambhir SS, Pardridge WM, Spielholz C, Baselga J, Vera JC și Golde DW: Vitamina C traversează bariera hematoencefalică în formă oxidată prin intermediul transportatorilor de glucoză. J Clin Invest. 100: 2842–2848. 1997. Vezi articolul : Google Scholar
75 Ho HTB, Dahlin A și Wang J: Profilarea expresiei familiilor de gene purtătoare de solut la bariera sânge-LCR. Farmacol frontal. 3: 1542012. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
76 Bürzle M, Suzuki Y, Ackermann D, Miyazaki H, Maeda N, Clémençon B, Burrier R și Hediger MA: Familia transportoare de acid ascorbic dependent de sodiu SLC23. Mol Aspects Med. 34: 436-454. 2013. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
77 Rice ME: Reglarea ascorbatului și rolul său neuroprotector în creier. Tendințe Neuroști. 23: 209–216. 2000. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
78 Spector R, Keep RF, Robert Snodgrass S, Smith QR și Johanson CE: O vedere echilibrată a structurii și funcției plexului coroidian: se concentrează asupra oamenilor adulți. Exp Neurol. 267: 78-86. 2015. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
79 Mun GH, Kim MJ, Lee JH, Kim HJ, Chung YH, Chung YB, Kang JS, Hwang YI, Oh SH, Kim JG și colab. creier. J Neurosci Res. 83: 919-928. 2006. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
80 Ulloa V, García-Robles M, Martínez F, Salazar K, Reinicke K, Pérez F, Godoy DF, Godoy AS și Nualart F: Celulele papilomului plexului coroid uman transportă eficient glucoza și vitamina C. J Neurochem. 127: 403–414. 2013. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
81 Rice M și Russo-Menna I: Compartimentarea diferențială a ascorbatului cerebral și glutationului între neuroni și glia. Neuroștiințe. 82: 1213–1223. 1998. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
82 Castro M, Caprile T, Astuya A, Millán C, Reinicke K, Vera JC, Vásquez O, Aguayo LG și Nualart F: expresie co-transportoare sodiu-vitamina C (SVCT) cu afinitate ridicată în neuronii de șoarece embrionari. J Neurochem. 78: 815–823. 2001. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
83 Nualart FJ, Rivas CI, Montecinos VP, Godoy AS, Guaiquil VH, Golde DW și Vera JC: Reciclarea vitaminei C printr-un efect de spectator. J Biol Chem. 278: 10128–10133. 2003. Vezi articolul : Google Scholar
84 Kaufman S: Coenzime și hidroxilaze: Ascorbat și dopamină-beta-hidroxilază; tetrahidropteridine și fenil-alanină și tirozină hidroxilaze. Pharmacol Rev. 18: 61-69. 1966. PubMed / NCBI
85 Eipper BA, Milgram SL, Husten EJ, Yun HY și Mains RE: Peptidilglicină mono-oxigenază alfa-amidantă: O proteină multifuncțională cu domenii catalitice, de prelucrare și de rutare. Protein Sci. 2: 489–497. 1993. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
86 Eldridge CF, Bunge MB, Bunge RP și Wood PM: Diferențierea celulelor Schwann legate de axon in vitro. I. Acidul ascorbic reglează asamblarea laminei bazale și formarea mielinei. J Cell Biol. 105: 1023–1034. 1987. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
87 Qiu S, Li L, Weeber EJ și May JM: Ascorbatul transportat de neuronii cultivați primari și rolul său în funcția neuronală și protecția împotriva excitotoxicității. J Neurosci Res. 85: 1046–1056. 2007. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
88 Rebec GV și Pierce RC: O vitamină ca neuromodulator: Eliberarea de ascorbat în lichidul extracelular al creierului reglează transmisia dopaminergică și glutamatergică. Prog Neurobiol. 43: 537–565. 1994. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
89 Pastor P, Cisternas P, Salazar K, Silva-Alvarez C, Oyarce K, Jara N, Espinoza F, Martínez AD și Nualart F: SVCT2 Vitamina C exprimarea transportorului în celulele progenitoare ale nișei neurogene postnatale. Neuroști cu celule frontale. 7: 1192013. Vizualizați articolul : Google Scholar
90 Oyarce K, Bongarzone ER și Nualart F: nișe neurogene neconvenționale și modulare a neurogenezei de către vitamine. J Stem Cell Res Ther. 4: 1842014. PubMed / NCBI
91 Davson H și Oldendorf WH: Simpozion pe transportul membranelor. Transportul în sistemul nervos central. Proc R Soc Med. 60: 326-329. 1967. PubMed / NCBI
92 Reiber H, Ruff M și Uhr M: Concentrația de ascorbat în lichidul cefalorahidian uman (LCR) și ser. Acumularea intratecală și debitul CSF. Clinica Chimica Acta. 217: 163–173. 1993. Vezi articolul : Google Scholar
93 Cameron E și Pauling L: Ascorbat suplimentar în tratamentul de susținere al cancerului: prelungirea timpilor de supraviețuire în cancerul uman terminal. Proc Natl Acad Sci SUA. 73: 3685–3689. 1976. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
94 Creagan ET, Moertel CG, O’Fallon JR, Schutt AJ, O’Connell MJ, Rubin J și Frytak S: Eșecul terapiei cu doze mari de vitamina C (acid ascorbic) în beneficiul pacienților cu cancer avansat. Un proces controlat. N Engl J Med. 301: 687–690. 1979. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
95 Moertel CG, Fleming TR, Creagan ET, Rubin J, O’Connell MJ și Ames MM: doze mari de vitamina C versus placebo în tratamentul pacienților cu cancer avansat care nu au avut anterior chimioterapie. O comparație randomizată dublu-orb. N Engl J Med. 312: 137–141. 1985. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
96 Monti DA, Mitchell E, Bazzan AJ, Littman S, Zabrecky G, Yeo CJ, Pillai MV, Newberg AB, Deshmukh S și Levine M: Evaluarea fazei I a acidului ascorbic intravenos în combinație cu gemcitabină și erlotinib la pacienții cu cancer pancreatic metastatic. Plus unu. 7: e297942012. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
97 Welsh JL, Wagner BA, van’t Erve TJ, Zehr PS, Berg DJ, Halfdanarson TR, Yee NS, Bodeker KL, Du J, Roberts LJ II, și colab.: Ascorbat farmacologic cu gemcitabină pentru controlul metastatic și pozitiv la nod cancer pancreatic (PACMAN): Rezultate dintr-un studiu clinic de fază I. Cancer Chemother Pharmacol. 71: 765–775. 2013. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
98 Herst PM, Broadley KWR, Harper JL și McConnell MJ: Concentrațiile farmacologice de ascorbat radiosensibilizează celulele primare glio-blastom multiforme prin creșterea deteriorării ADN-ului oxidativ și inhibarea opririi G2 / M. Radic liber Biol Med. 52: 1486–1493. 2012. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
99 Ma Y, Chapman J, Levine M, Polireddy K, Drisko J și Chen Q: Ascorbat parenteral cu doze mari a crescut chimiosensibilitatea cancerului ovarian și a redus toxicitatea chimioterapiei. Sci Transl Med. 6: 222ra182014. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
100 Fritz H, Flower G, Weeks L, Cooley K, Callachan M, McGowan J, Skidmore B, Kirchner L și Seely D: Vitamina C și cancerul intravenos: o analiză sistematică. Integr Cancer Ther. 13: 280–300. 2014. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
101 Carr AC și Cook J: vitamina C intravenoasă pentru terapia cancerului – identificarea lacunelor actuale în cunoștințele noastre. Fiziol frontal. 9: 11822018. Vizualizați articolul : Google Scholar
102 Violet PC și Levine M: Ascorbat farmacologic în tratamentul mielomului: Dozele contează. EBioMedicine. 18: 9-10. 2017. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
103 Schoenfeld JD, Alexander MS, Waldron TJ, Sibenaller ZA, Spitz DR, Buettner GR, Allen BG și Cullen JJ: Ascorbat farmacologic ca mijloc de sensibilizare a celulelor canceroase la radio-chimioterapie, protejând în același timp țesutul normal. Semin Radiat Oncol. 29: 25–32. 2019. Vizualizați articolul : Google Scholar
104 Bienert GP, Schjoerring JK și Jahn TP: Transportul pe membrană al peroxidului de hidrogen. Biochim Biophys Acta. 1758: 994–1003. 2006. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
105 Bienert GP, Møller AL, Kristiansen KA, Schulz A, Møller IM, Schjoerring JK și Jahn TP: Acvaporinele specifice facilitează difuzia peroxidului de hidrogen între membrane. J Biol Chem. 282: 1183–1192. 2007. Vizualizați articolul : Google Scholar
106 Erudaitius D, Huang A, Kazmi S, Buettner GR și Rodgers VG: Expresia peroxiporinei este un factor important pentru susceptibilitatea celulelor canceroase la H 2 O 2 terapeutic : Implicații pentru terapia cu ascorbat farmacologic. Plus unu. 12: e01704422017. Vizualizați articolul : Google Scholar
107 Deubzer B, Mayer F, Kuçi Z, Niewisch M, Merkel G, Handgretinger R și Bruchelt G: citotoxicitatea mediată de H (2) O (2) a concentrațiilor farmacologice de ascorbat la celulele neuroblastomului: rolul potențial al lactatului și feritinei. Cell Physiol Biochem. 25: 767–774. 2010. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
108 Olney KE, Du J, van ‘t Erve TJ, Witmer JR, Sibenaller ZA, Wagner BA, Buettner GR și Cullen JJ: Inhibitorii metabolismului hidroperoxidului sporesc citotoxicitatea indusă de ascorbat. Radical Res. 47: 154–163. 2013. Vezi articolul : Google Scholar :
109 Du J, Martin SM, Levine M, Wagner BA, Buettner GR, Wang S, Taghiyev AF, Du C, Knudson CM și Cullen JJ: Mecanisme de citotoxicitate indusă de ascorbat în cancerul pancreatic. Clin Cancer Res. 16: 509–520. 2010. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
110 Ibrahim WH, Habib HM, Kamal H, St Clair DK și Chow CK: Superoxidul mitocondrial mediază nivelul de fier labil: Dovezi de la șoareci transgenici Mn-SOD și șoareci knockout heterozigoți și mitocondriile izolate ale ficatului de șobolan. Radic liber Biol Med. 65: 143–149. 2013. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
111 DOSKEY CM, Buranasudja V, Wagner BA, Wilkes JG, Du J, Cullen JJ și Buettner GR: Celulele tumorale au capacitatea de a metaboliza scăzut H 2 O 2 : Implicații pentru ascorbat farmacologic in terapia cancerului. Redox Biol. 10: 274–284. 2016. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
112 Sinnberg T, Noor S, Venturelli S, Berger A, Schuler P, Garbe C și Busch C: Citotoxicitatea ascorbatului indusă de ROS este atenuată de hipoxie și HIF-1alpha în liniile celulare canceroase NCI60. J Cell Mol Med. 18: 530-541. 2014. Vezi articolul : Google Scholar :
113 Du J, Cieslak JA III, Welsh JL, Sibenaller ZA, Allen BG, Wagner BA, Kalen AL, Doskey CM, Strother RK, Button AM și colab: Ascorbatul farmacologic radiosensibilizează cancerul pancreatic. Cancer Res. 75: 3314–3326. 2015. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
114 Torti SV și Torti FM: Fier și cancer: Mai mult minereu de extras. Nat Rev Cancer. 13: 342–355. 2013. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
115 Uetaki M, Tabata S, Nakasuka F, Soga T și Tomita M: Modificări metabolomice în celulele canceroase umane prin stresul oxidativ indus de vitamina C. Sci Rep. 5: 138962015. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
116 El Banna N, Hatem E, Heneman-Masurel A, Léger T, Baïlle D, Vernis L, Garcia C, Martineau S, Dupuy C, Vagner S și colab: Modificări redox ale proteinelor care conțin cisteină, stoparea ciclului celular și inhibarea traducerii : Implicarea în moartea celulelor cancerului de sân indusă de vitamina C. Redox Biol. 26: 1012902019. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
117 Frömberg A, Gutsch D, Schulze D, Vollbracht C, Weiss G, Czubayko F și Aigner A: Ascorbatul exercită efecte anti-proliferative prin inhibarea ciclului celular și sensibilizează celulele tumorale la medicamentele citostatice. Cancer Chemother Pharmacol. 67: 1157–1166. 2011. Vizualizați articolul : Google Scholar :
118 Marklund SL, Westman NG, Lundgren E și Roos G: superoxid dismutază care conține cupru și zinc, superoxid dismutază, catalază și glutation peroxidază care conțin mangan în linii celulare umane normale și neoplazice și țesuturi umane normale. Cancer Res. 42: 1955–1961. 1982. PubMed / NCBI
119 Johnson RM, Ho YS, Yu DY, Kuypers FA, Ravindranath Y și Goyette GW: Efectele perturbării genelor pentru peroxir-doxin-2, glutation peroxidază-1 și catalază asupra metabolismului oxidativ al eritrocitelor. Radic liber Biol Med. 48: 519-525. 2010. Vizualizați articolul : Google Scholar
120 Vaupel P, Höckel M și Mayer A: Detectarea și caracterizarea hipoxiei tumorale utilizând histografia pO2. Semnal redox antioxidant. 9: 1221–1235. 2007. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
121 Moulder JE și Rockwell S: Fracțiuni hipoxice ale tumorilor solide: tehnici experimentale, metode de analiză și o anchetă a datelor existente. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 10: 695–712. 1984. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
122 Vaupel P, Mayer A și Höckel M: Hipoxie tumorală și progresie malignă. Metode Enzymol. 381: 335–354. 2004. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
123 Zeng W, Liu P, Pan W, Singh SR și Wei Y: Hipoxia și factorii inductibili ai hipoxiei în metabolismul tumorii. Cancer Lett. 356: 263–267. 2015. Vezi articolul : Google Scholar
124 Korkolopoulou P, Patsouris E, Konstantinidou AE, Pavlopoulos PM, Kavantzas N, Boviatsis E, Thymara I, Perdiki M, Thomas-Tsagli E, Angelidakis D, și colab. Asocieri cu morfometrie, proliferare și prognostic al microvasei. Neuropathol Appl Neurobiol. 30: 267–278. 2004. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
125 Mashiko R, Takano S, Ishikawa E, Yamamoto T, Nakai K și Matsumura A: Expresia factorului 1α inductibilă prin hipoxie este un biomarker prognostic la pacienții cu tumori astrocitice asociate cu necroză pe imaginea MR. J Neurooncol. 102: 43-50. 2011. Vizualizați articolul : Google Scholar
126 Søndergaard KL, Hilton DA, Penney M, Ollerenshaw M și Demaine AG: Expresia factorului 1alfa inductibil de hipoxie în tumorile pacienților cu glioblastom. Neuropathol Appl Neurobiol. 28: 210–217. 2002. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
127 Bao L, Chen Y, Lai HT, Wu SY, Wang JE, Hatanpaa KJ, Raisanen JM, Fontenot M, Lega B, Chiang CM și colab. -1 activitate transcripțională și migrarea celulelor. Acizi nucleici Res. 46: 6576–6591. 2018. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
128 Campbell EJ, Dachs GU, Morrin HR, Davey VC, Robinson BA și Vissers MCM: Activarea căii de hipoxie în țesutul cancerului mamar și supraviețuirea pacientului sunt asociate invers cu nivelurile de ascorbat tumoral. Cancer BMC. 19: 3072019. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
129 Camarena V și Wang G: Rolul epigenetic al vitaminei C în sănătate și boală. Cell Mol Life Sci. 73: 1645–1658. 2016. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
130 Satheesh NJ, Samuel SM și Büsselberg D: Terapia combinată cu vitamina C ar putea eradica celulele stem canceroase. Biomolecule. 10: 792020. Vizualizați articolul : Google Scholar :
131 O’Leary BR, Houwen FK, Johnson CL, Allen BG, Mezhir JJ, Berg DJ, Cullen JJ și Spitz DR: Ascorbat farmacologic ca adjuvant pentru îmbunătățirea răspunsurilor la radioterapie și chimioterapie în adenocarcinomul gastric. Radiat Res. 189: 456–465. 2018. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
132 Espey MG, Chen P, Chalmers B, Drisko J, Sun AY, Levine M și Chen Q: Ascorbatul farmacologic se sinergizează cu gemcitabina în modelele preclinice de cancer pancreatic. Radic liber Biol Med. 50: 1610–1619. 2011. Vizualizați articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
133 Moser JC, Rawal M, Wagner BA, Du J, Cullen JJ și Buettner GR: Ascorbatul farmacologic și radiațiile ionizante (IR) cresc fierul labil în cancerul pancreatic. Redox Biol. 2: 22-27. 2013. Vezi articolul : Google Scholar
134 Chen Q, Espey MG, Sun AY, Pooput C, Kirk KL, Krishna MC, Khosh DB, Drisko J și Levine M: Dozele farmacologice de ascorbat acționează ca un prooxidant și scad creșterea xenogrefelor tumorale agresive la șoareci. Proc Natl Acad Sci SUA. 105: 11105–11109. 2008. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
135 Lu YX, Wu QN, Chen DL, Chen LZ, Wang ZX, Ren C, Mo HY, Chen Y, Sheng H, Wang YN și colab. prin modulație redox. Theranostics. 8: 1312–1326. 2018. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
136 Oka N, Komuro A, Amano H, Dash S, Honda M, Ota K, Nishimura S, Ueda T, Akagi M și Okada H: Ascorbatul sensibilizează celulele osteosarcomului uman la efectele citostatice ale cisplatinei. Pharmacol Res Perspect. 8: e006322020. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
137 Kanter M și Akpolat M: Vitamina C protejează împotriva deteriorării radiațiilor ionizante a celulelor calice ale ileonului la șobolani. Acta Histochem. 110: 481–490. 2008. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
138 Ito Y, Kinoshita M, Yamamoto T, Sato T, Obara T, Saitoh D, Seki S și Takahashi Y: O combinație de acid ascorbic pre și post-expunere salvează șoarecii de leziuni gastro-intestinale letale induse de radiații. Int J Mol Sci. 14: 19618–19635. 2013. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
139 Vollbracht C, Schneider B, Leendert V, Weiss G, Auerbach L și Beuth J: Administrarea intravenoasă de vitamina C îmbunătățește calitatea vieții la pacienții cu cancer mamar în timpul chimioterapiei / radioterapiei și îngrijirii ulterioare: rezultatele unui studiu de cohortă retrospectiv, multicentric, epidemiologic în Germania . În Vivo. 25: 983–990. 2011. PubMed / NCBI
140 Polireddy K, Dong R, Reed G, Yu J, Chen P, Williamson S, Violet PC, Pessetto Z, Godwin AK, Fan F și colab. Studiul IIa. Sci Rep. 7: 171882017. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
141 Nauman G, Gray JC, Parkinson R, Levine M și Paller CJ: Revizuirea sistematică a ascorbatului intravenos în studiile clinice privind cancerul. Antioxidanți (Basel). 7: 892018. Vizualizați articolul : Google Scholar
142 Nielsen TK, Højgaard M, Andersen JT, Jørgensen NR, Zerahn B, Kristensen B, Henriksen T, Lykkesfeldt J, Mikines KJ și Poulsen HE: Infuzie săptămânală de acid ascorbic la pacienții cu cancer de prostată rezistent la castrare: un studiu de fază II cu un singur braț. Traducere Androl Urol. 6: 517–528. 2017. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
143 Wang F, He MM, Wang ZX, Li S, Jin Y, Ren C, Shi SM, Bi BT, Chen SZ, Lv ZD și colab. cancer colorectal sau cancer gastric. Cancer BMC. 19: 4602019. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
144 Alexander MS, Wilkes JG, Schroeder SR, Buettner GR, Wagner BA, Du J, Gibson-Corley K, O’Leary BR, Spitz DR, Buatti JM, și colab. în cancerul pancreatic. Cancer Res. 78: 6838-6851. 2018. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
145 Ou J, Zhu X, Chen P, Du Y, Lu Y, Peng X, Bao S, Wang J, Zhang X, Zhang T și Pang CLK: Un studiu randomizat de fază II a celor mai bune îngrijiri de susținere cu sau fără hipertermie și vitamina C pentru cancer pulmonar puternic pretratat, avansat, refractar, cu celule mici. J Adv Res. 24: 175–182. 2020. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
146 Allen BG, Bodeker KL, Smith MC, Monga V, Sandhu S, Hohl R, Carlisle T, Brown H, Hollenbeck N, Vollstedt S și colab. pentru glioblastom nou diagnosticat. Clin Cancer Res. 25: 6590–6597. 2019. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
147 Baillie N, Carr AC și Peng S: Utilizarea vitaminei C intravenoase ca terapie de susținere pentru un pacient cu glioblastom multiform. Antioxidanți (Basel). 7: 1152018. Vizualizați articolul : Google Scholar
148 Cushing CM, Petronek MS, Bodeker KL, Vollstedt S, Brown HA, Opat E, Hollenbeck NJ, Shanks T, Berg DJ, Smith BJ, și colab. la subiecții supuși radio-chimioterapiei. Redox Biol. 38: 1018042021. Vizualizați articolul : Google Scholar
149 Padayatty SJ, Sun H, Wang Y, Riordan HD, Hewitt SM, Katz A, Wesley RA și Levine M: Farmacocinetica vitaminei C: Implicații pentru utilizare orală și intravenoasă. Ann Intern Med. 140: 533-537. 2004. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
150 Fowler AA III, Syed AA, Knowlson S, Sculthorpe R, Farthing D, DeWilde C, Farthing CA, Larus TL, Martin E, Brophy DF și colab.: Faza I de siguranță a acidului ascorbic intravenos la pacienții cu sepsis sever. J Transl Med. 12: 322014. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
151 Zabet MH, Mohammadi M, Ramezani M și Khalili H: Efectul dozei mari de acid ascorbic asupra necesității vasopresorului în șocul septic. J Res Pharm Pract. 5: 94–100. 2016. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
152 Tanaka H, ​​Matsuda T, Miyagantani Y, Yukioka T, Matsuda H și Shimazaki S. Arch Surg. 135: 326–331. 2000. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
153 Li G, Qin Z, Chen Z, Xie L, Wang R și Zhao H: Micromediul tumorii în tratamentul gliomului. Open Med (Wars). 12: 247–251. 2017. Vezi articolul : Google Scholar
154 Ginhoux F, Greter M, Leboeuf M, Nandi S, See P, Gokhan S, Mehler MF, Conway SJ, Ng LG, Stanley ER, și colab. Ştiinţă. 330: 841–845. 2010. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
155 Charles NA, Holland EC, Gilbertson R, Glass R și Kettenmann H: Micromediul tumorii cerebrale. Glia. 60: 502–514. 2012. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
156 Poon CC, Sarkar S, Yong VW și Kelly JJP: microglia și macrofage asociate cu glioblastomul: ținte pentru terapii pentru îmbunătățirea prognosticului. Creier. 140: 1548–1560. 2017. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
157 Poon CC, Gordon PMK, Liu K, Yang R, Sarkar S, Mirzaei R, Ahmad ST, Hughes ML, Yong VW și Kelly JJP: Profiluri diferențiale de microglie și macrofage în glioblastom de tip IDH uman-mutant și de tip sălbatic. Oncotarget. 10: 3129–3143. 2019. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
158 Tomaszewski W, Sanchez-Perez L, Gajewski TF și Sampson JH: Micromediul tumorii cerebrale și starea gazdă: Implicații pentru imunoterapie. Clin Cancer Res. 25: 4202–4210. 2019. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
159 Hwang SY, Yoo BC, Jung J, Oh ES, Hwang JS, Shin JA, Kim SY, Cha SH și Han IO: Inducerea apoptozei gliomului de către moleculele secretate de microglia: Rolul oxidului nitric și al catepsinei B. Biochim Biophys Acta. 1793: 1656–1668. 2009. Vizualizați articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
160 Chicoine MR, Zahner M, Won EK, Kalra RR, Kitamura T, Perry A și Higashikubo R: Efectele antitumorale in vivo ale lipopolizaharidei împotriva glioblastomului multiform sunt mediate parțial de receptorul Toll-like 4. Neurochirurgie. 60: 372–381. 2007. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
161 Martins TA, Schmassmann P, Shekarian T, Boulay JL, Ritz MF, Zanganeh S, vom Berg J și Hutter G: strategii combinatorii centrate pe microglia împotriva glioblastomului. Front Immunol. 11: 5719512020. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
162 Gupta K și Burns TC: Modificări induse de radiații în micromediul recidivant de glioblastom: implicații terapeutice. Front Oncol. 8: 5032018. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
163 Yoshimura M, Itasaka S, Harada H și Hiraoka M: Micro-mediu și radioterapie. Biomed Res Int. 2013: 6853082013. Vizualizați articolul : Google Scholar
164 Bellail AC, Hunter SB, Brat DJ, Tan C și van Meir EG: heterogenitatea microregională a matricei extracelulare în creier modulează invazia celulelor gliomice. Int J Biochem Cell Biol. 36: 1046–1069. 2004. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
165 Wild-Bode C, Weller M, Rimner A, Dichgans J și Wick W: Iradierea subletală promovează migrația și invazivitatea celulelor gliomice: implicații pentru radioterapia glioblastomului uman. Cancer Res. 61: 2744-2750. 2001. PubMed / NCBI
166 Shankar A, Kumar S, Iskander AS, Varma NR, Janic B, deCarvalho A, Mikkelsen T, Frank JA, Ali MM, Knight RA și colab. . Cancerul Chin J. 33: 148–158. 2014. Vezi articolul : Google Scholar :
167 Wank M, Schilling D, Reindl J, Meyer B, Gempt J, Motov S, Alexander F, Wilkens JJ, Schlegel J, Schmid TE și Combs SE: Evaluarea invaziei legate de radiații în celulele de gliom primare derivate de pacient și validarea cu stabilite linii celulare: Impactul diferitelor calități de radiație cu LET diferite. J Neurooncol. 139: 583–590. 2018. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
168 Wank M, Schilling D, Schmid TE, Meyer B, Gempt J, Barz M, Schlegel J, Liesche F, Kessel KA, Wiestler B, și colab. Racii (Basel). 10: 4562018. Vizualizați articolul : Google Scholar
169 Zhang X, Wang X, Xu R, Ji J, Xu Y, Han M, Wei Y, Huang B, Chen A, Zhang Q și colab: YM155 scade invazia indusă de radiații și inversează tranziția epitelial-mezenchimală prin țintirea STAT3 în glioblastom . J Transl Med. 16: 792018. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
170 Gupta K, Vuckovic I, Zhang S, Xiong Y, Carlson BL, Jacobs J, Olson I, Petterson XM, Macura SI, Sarkaria J și Burns TC: Modificările metabolice induse de radiații se asociază cu agresivitatea tumorii și rezultatul slab în glioblastom. Front Oncol. 10: 5352020. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
171 Dixit S, Bernardo A, Walker JM, Kennard JA, Kim GY, Kessler ES și Harrison FE: Deficitul de vitamina C din creier afectează cunoașterea, crește acumularea și depunerea amiloidului și stresul oxidativ la APP / PSEN1 și la șoarecii în vârstă normală. ACS Chem Neurosci. 6: 570-581. 2015. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
172 Portugalia CC, Socodato R și Relvas JB: Transportorul de ascorbat SVCT2 pentru a viza inflamația dependentă de microglie. Oncotarget. 8: 99217–99218. 2017. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
173 Azzolini C, Fiorani M, Cerioni L, Guidarelli A și Cantoni O: Transportul acidului ascorbic dependent de sodiu în mitocondriile celulei U937. IUBMB Life. 65: 149–153. 2013. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
174 Muñoz-Montesino C, Roa FJ, Peña E, González M, Sotomayor K, Inostroza E, Muñoz CA, González I, Maldonado M, Soliz C și colab. -transportor acid ascorbic cuplat-2. Radic liber Biol Med. 70: 241–254. 2014. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
175 Peña E, Roa FJ, Inostroza E, Sotomayor K, González M, Gutierrez-Castro FA, Maurin M, Sweet K, Labrousse C, Gatica M, și colab. ca o caracteristică centrală în cancerul de sân. Radic liber Biol Med. 135: 283–292. 2019. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
176 Roa FJ, Peña E, Gatica M, Escobar-Acuña K, Saavedra P, Maldonado M, Cuevas ME, Moraga-Cid G, Rivas CI și Muñoz-Montesino C: Utilizarea terapeutică a vitaminei C în cancer: Considerații fiziologice. Farmacol frontal. 11: 2112020. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
177 McCaffrey G, Staatz WD, Quigley CA, Nametz N, Seelbach MJ, Campos CR, Brooks TA, Egleton RD și Davis TP. J Neurochem. 103: 2540–2555. 2007. PubMed / NCBI
178 Kook SY, Lee KM, Kim Y, Cha MY, Kang S, Baik SH, Lee H, Park R și Mook-Jung I: O doză mare de supliment de vitamina C reduce sarcina plăcii amiloide și ameliorează modificările patologice din creierul șoarecilor 5XFAD . Moartea celulelor Dis. 5: e10832014. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
179 Dubois LG, Campanati L, Righy C, D’Andrea-Meira I, Spohr TC, Porto-Carreiro I, Pereira CM, Balça-Silva J, Kahn SA, DosSantos MF și colab.: Gliomii și fragilitatea vasculară a creierului sanguin barieră. Neuroști cu celule frontale. 8: 4182014. Vizualizați articolul : Google Scholar
180 Prata C, Hrelia S și Fiorentini D: Peroxiporine în cancer. Int J Mol Sci. 20: 13712019. Vizualizați articolul : Google Scholar :
181 Henzler T și Steudle E: Transportul și degradarea metabolică a peroxidului de hidrogen în Chara corallina: modelele de calcule și măsurători cu sonda de presiune sugerează transportul H (2) O (2) peste canalele de apă. J Exp Bot. 51: 2053–2066. 2000. Vezi articolul : Google Scholar
182 Noell S, Ritz R, Wolburg-Buchholz K, Wolburg H și Fallier-Becker P: Un model de gliom alogrefat dezvăluie dependența expresiei acvaporinei-4 pe microambientul creierului. Plus unu. 7: e365552012. Vizualizați articolul : Google Scholar
183 Warth A, Kröger S și Wolburg H: Redistribuirea aqua-porinei-4 în glioblastomul uman se corelează cu pierderea imunoreactivității agrinului din lamina bazală capilară a creierului. Acta Neuropathol. 107: 311-318. 2004. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
184 Markert JM, Fuller CM, Gillespie GY, Bubien JK, McLean LA, Hong RL, Lee K, Gullans SR, Mapstone TB și Benos DJ: Profilarea diferențială a expresiei genelor în tumorile cerebrale umane. Fiziol Genomică. 5: 21–33. 2001. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
185 Papadopoulos MC și Saadoun S: Roluri cheie ale acvaporinelor în biologia tumorii. Biochim Biophys Acta. 1848: 2576–2583. 2015. Vezi articolul : Google Scholar
186 Labak CM, Wang PY, Arora R, Guda MR, Asuthkar S, Tsung AJ și Velpula KK: Transportul glucozei: satisfacerea cerințelor metabolice ale cancerului și aplicații în tratamentul cu glioblastom. Am J Cancer Res. 6: 1599–1608. 2016. PubMed / NCBI
187 Castro MA, Pozo M, Cortés C, García Mde L, Concha II și Nualart F: acidul ascorbic intracelular inhibă transportul glucozei de către neuroni, dar nu de către astrocite. J Neurochem. 102: 773–782. 2007. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
188 Azzalin A, Nato G, Parmigiani E, Garello F, Buffo A și Magrassi L: Inhibitorii GLUT / SLC2A sporesc acțiunea BCNU și a temozolomidei împotriva glioamelor de grad înalt. Neoplazie. 19: 364–373. 2017. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
189 Astuya A, Caprile T, Castro M, Salazar K, García Mde L, Reinicke K, Rodríguez F, Vera JC, Millán C, Ulloa V și colab. J Neurosci Res. 79: 146–156. 2005. Vezi articolul : Google Scholar
190 Chen S, Roffey DM, Dion CA, Arab A și Wai EK: Efectul suplimentării perioperatorii de vitamina C asupra durerii postoperatorii și a incidenței sindromului durerii cronice regionale: o revizuire sistematică și meta-analiză. Clin J Pain. 32: 179–185. 2016. Vezi articolul : Google Scholar
191 Salazar K, Martínez F, Pérez-Martín M, Cifuentes M, Trigueros L, Ferrada L, Espinoza F, Saldivia N, Bertinat R, Forman K, și colab. . Mol Neurobiol. 55: 5439–5452. 2018. Vezi articolul : Google Scholar
192 Heneka MT, Carson MJ, El Khoury J, Landreth GE, Brosseron F, Feinstein DL, Jacobs AH, Wyss-Coray T, Vitorica J, Ransohoff RM, și colab.: Neuroinflamarea în boala Alzheimer. Lancet Neurol. 14: 388-405. 2015. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
193 Berger UV, Lu XC, Liu W, Tang Z, Slusher BS și Hediger MA: Efectul ocluziei arterei cerebrale medii asupra expresiei ARNm pentru transportorul de vitamina C cuplat cu sodiu SVCT2 în creierul șobolanilor. J Neurochem. 86: 896–906. 2003. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
194 Savini I, Rossi A, Catani MV, Ceci R și Avigliano L: Reglarea redox a transportorului de vitamina C SVCT2 în miotuburile C2C12. Biochem Biophys Res Commun. 361: 385-390. 2007. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
195 Reuter S, Gupta SC, Chaturvedi MM și Aggarwal BB: Stresul oxidativ, inflamația și cancerul: Cum sunt ele legate? Radic liber Biol Med. 49: 1603–1616. 2010. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
196 Harris HR, Orsini N și Wolk A: Vitamina C și supraviețuirea în rândul femeilor cu cancer de sân: O meta-analiză. Eur J Rac. 50: 1223–1231. 2014. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
197 Wilson MK, Baguley BC, Wall C, Jameson MB și Findlay MP: Revizuirea dozei mari de vitamina C intravenoasă ca agent anticancer. Asia Pac J Clin Oncol. 10: 22–37. 2014. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
198 Hunnisett A, Davies S, McLaren-Howard J, Gravett P, Finn M și Gueret-Wardle D: Lipoperoxizi ca indice al activității radicalilor liberi la pacienții cu transplant de măduvă osoasă. Observații preliminare. Biol Trace Elem Res. 47: 125–132. 1995. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
199 Nan-Ya K, Kajihara M, Kojima N și Degawa M: Utilitatea moleculei de leziuni renale urinare-1 (Kim-1) ca biomarker pentru leziunile renale subcronice induse de cisplatină. J Appl Toxicol. 35: 124–132. 2015. Vezi articolul : Google Scholar
200 Schoenfeld JD, Sibenaller ZA, Mapuskar KA, Wagner BA, Cramer-Morales KL, Furqan M, Sandhu S, Carlisle TL, Smith MC, Abu Hejleh T, et al: O  și H 2 O 2 perturbarea metabolismului fe mediată provoacă susceptibilitatea diferențială a celulelor canceroase NSCLC și GBM la ascorbat farmacologic. Celula cancerului. 31: 487–500.e8. 2017. Vezi articolul : Google Scholar
201 Attia M, Essa EA, Zaki RM și Elkordy AA: o prezentare generală a efectelor antioxidante ale acidului ascorbic și ale acidului alfa lipoic (în formele lipozomale) ca adjuvant în tratamentul cancerului. Antioxidanți (Basel). 9: 3592020. Vizualizați articolul : Google Scholar
202 Milletti F: Peptide cu penetrare celulară: clase, origine și peisaj actual. Drug Discov Today. 17: 850–860. 2012. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
203 Hultqvist G, Syvänen S, Fang XT, Lannfelt L și Sehlin D: Naveta bivalentă a creierului crește absorbția anticorpilor prin legarea monovalentă la receptorul transferinei. Theranostics. 7: 308-318. 2017. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
204 Staquicini FI, Ozawa MG, Moya CA, Driessen WH, Barbu EM, Nishimori H, Soghomonyan S, Flores LG, Liang X II, Paolillo V și colab. într-un model de șoarece de glioblastom uman. J Clin Invest. 121: 161–173. 2011. Vizualizați articolul : Google Scholar :
205 Tong HI, Kang W, Davy PM, Shi Y, Sun S, Allsopp RC și Lu Y: trafic de monocite, gravare și livrare de nanoparticule și o genă exogenă în evaluările țesutului cerebral inflamat acut pe sistemul de livrare bazat pe monocite pentru sistem nervos central. Plus unu. 11: e01540222016. Vizualizați articolul : Google Scholar
206 Di Tacchio M, Macas J, Weissenberger J, Sommer K, Bähr O, Steinbach JP, Senft C, Seifert V, Glas M, Herrlinger U, și colab. PD-1, angiopoietin-2 și VEGF. Cancer Immunol Res. 7: 1910–1927. 2019. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
207 Przystal JM, Waramit S, Pranjol MZI, Yan W, Chu G, Chongchai A, Samarth G, Olaciregui NG, Tabatabai G, Carcaboso AM și colab. EMBO Mol Med. 11: e84922019. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
208 Carr A, Wohlrab C, Young P și Bellomo R: Stabilitatea soluțiilor de vitamina C intravenoase: un raport tehnic. Crit Care Resusc. 20: 180–181. 2018. PubMed / NCBI

https://www.spandidos-publications.com/10.3892/ijo.2021.5215?text=fulltext

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google

Comentezi folosind contul tău Google. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.