Ivermectina în profilaxia și tratamentul COVID-19

Fundal:

După ce COVID-19 a apărut pe țărmurile SUA, furnizorii au început să revizuiască datele științifice de bază, tradiționale și clinice emergente pentru a identifica opțiunile de tratament potențial eficiente. În plus, o multitudine de agenți terapeutici noi și reutilizați au fost utilizați empiric și studiați în cadrul studiilor clinice.

Zone de incertitudine:

Majoritatea agenților testați nu au reușit să ofere dovezi reproductibile și definitive de eficacitate în reducerea mortalității COVID-19, cu excepția corticosteroizilor în boala moderată până la severă. Recent, au apărut dovezi că agentul antiparazitar oral ivermectina prezintă numeroase mecanisme antivirale și antiinflamatorii, rezultatele studiilor raportând beneficii semnificative ale rezultatului. Având în vedere că unii nu au trecut de evaluarea inter pares, mai multe grupuri de experți, inclusiv Unitaid / Organizația Mondială a Sănătății, au întreprins un efort global sistematic pentru a contacta toți anchetatorii de studii active pentru a aduna rapid datele necesare pentru evaluarea și efectuarea meta-analizelor.

Surse de date:

Datele au fost obținute din studii publicate peer-review, manuscrise postate pe servere de preimprimare, meta-analize de specialitate și numeroase analize epidemiologice ale regiunilor cu campanii de distribuție a ivermectinei.

Progrese terapeutice:

O mare majoritate a studiilor randomizate și observaționale controlate cu ivermectină raportează îmbunătățiri repetate, cu magnitudine mare, a rezultatelor clinice. Numeroase studii de profilaxie demonstrează că utilizarea regulată a ivermectinei duce la reduceri mari ale transmisiei. „Experimente naturale” multiple și mari au avut loc în regiuni care au inițiat campanii de „distribuție a ivermectinei”, urmate de reduceri puternice, reproductibile, asociate temporar în numărul de cazuri și al ratelor de fatalitate comparativ cu regiunile din apropiere fără astfel de campanii.

Concluzii:

Meta-analizele bazate pe 18 studii randomizate de tratament controlat cu ivermectină în COVID-19 au constatat reduceri mari, semnificative statistic ale mortalității, timpului până la recuperarea clinică și timpul până la eliminarea virală. În plus, rezultatele numeroaselor studii de profilaxie controlată raportează riscuri semnificativ reduse ale contractării COVID-19 cu utilizarea regulată a ivermectinei. În cele din urmă, numeroasele exemple de campanii de distribuție a ivermectinei care duc la scăderi rapide ale morbidității și mortalității la nivelul întregii populații indică faptul că a fost identificat un agent oral eficient în toate fazele COVID-19.

Sunt J Ther. 2021 mai-iunie; 28 (3): e299 – e318.Publicat online 2021 apr 22 22. doi:  10.1097 / MJT.0000000000001377PMCID: PMC8088823PMID: 34375047

Revizuirea dovezilor emergente care demonstrează eficacitatea Ivermectinei în profilaxia și tratamentul COVID-19

Pierre Kory , MD, 1, * Gianfranco Umberto Meduri , MD, Joseph Varon , MD, Jose Iglesias , DO, 4 și Paul E. Marik , MD 5

Informații despre autor 

1 Front-Line Covid-19 Critical Care Alliance, Madison, WI;

2 Memphis VA Medical Center – University of Tennessee Health Science Center, Pulmonary, Critical Care, and Research Services, Memphis, TN;

3 Universitatea din Texas Health Science Center, Critical Care Service, Houston, TX;

4 Departamentul de Medicină, Școala de Medicină Hackensack, Seton Hall, NJ; și

5 Eastern Virginia Medical School, Divizia de îngrijire pulmonară și critică, Norfolk, VA.Gianfranco Umberto Meduri: ude.cshtu@irudemg ; Joseph Varon: ten.oohay@noravhpesoj ; Jose Iglesias: moc.liamg@32saiselgij ; Paul E. Marik: gro.enilnokiram@luap* Adresă pentru corespondență: Pierre Kory, MD, MPA, Front-Line Covid-19 Critical Care, 2002 L St NW, Suite 500, Washington, DC 20036. E-mail: ten.ccclf@yrokp

Informații privind drepturile de autor și licență Renunțare

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8088823/

INTRODUCERE

La începutul anului 2020, la apariția pandemiei răspândite, mulți furnizori și instituții au început să revizuiască continuu datele științifice de bază, tradiționale și clinice emergente pentru a identifica opțiuni de tratament potențial eficiente pentru COVID-19. Deși acum există un număr mic și în creștere de terapii care arată o anumită eficacitate în rezultatele clinice importante, dintre care principalele sunt corticosteroizii în boli moderate până la severe, lumea continuă să sufere de o criză înrăutățită, cu potențialul spitalelor și a unităților de terapie intensivă copleșite din nou. (ICU/ATI). Începând cu 21 februarie 2020, numărul deceselor atribuite COVID-19 în Statele Unite a ajuns la 510.248, cu peste 9,3 milioane de cazuri active, cel mai mare număr până în prezent. În plus, mai multe țări europene au impus noi runde de restricții și blocaje.

În plus, a combinat aceste evoluții alarmante a fost un val de rezultate publicate recent din studiile controlate randomizate terapeutice efectuate pe medicamente considerate eficiente pentru COVID-19, care au constatat o lipsă de impact asupra mortalității la pacienții spitalizați cu utilizarea remdesivir, hidroxiclorochină, lopinavir / ritonavir, interferon , plasma convalescentă și terapia cu anticorpi monoclonali. 1 – 4 La un an de la pandemie, singura terapie considerată „dovedită” ca tratament de salvare a vieții în COVID-19 este utilizarea corticosteroizilor la pacienții cu boli moderate până la severe. 5 , 6 În mod similar, cel mai îngrijorător este faptul că niciun agent nu s-a dovedit încă eficient la pacienții ambulatori pentru a preveni progresia bolii pentru a preveni spitalizarea.

Mai recent, rezultatele studiilor ivermectinei, un medicament antiparazitar utilizat pe scară largă, cu proprietăți antivirale și antiinflamatorii cunoscute, au arătat beneficii în multiple rezultate clinice și virologice importante, inclusiv în mortalitate. Deși un număr din ce în ce mai mare de studii care susțin această concluzie au trecut prin evaluarea inter pares, aproximativ jumătate din datele din studiile rămase provin din manuscrise încărcate pe servere medicale de preimprimare, o practică standard, atât pentru diseminarea rapidă, cât și pentru adoptarea de noi terapii în întreaga pandemie. Urmează o revizuire cuprinzătoare a datelor de eficacitate disponibile începând cu 12 decembrie 2020, luate din studii in vitro, animale, clinice și din lumea reală, toate arătând efectele de mai sus ale ivermectinei în COVID-19.

Istoria ivermectinei

În 1975, profesorul Satoshi Omura de la institutul Kitsato din Japonia a izolat o bacterie neobișnuită Streptomyces din sol lângă un teren de golf de-a lungul coastei de sud-est a Honshu, Japonia. Omura, împreună cu William Campbell, au descoperit că cultura bacteriană ar putea vindeca șoarecii infectați cu viermele rotund Heligmosomoides polygyrus . Campbell a izolat compușii activi din cultura bacteriană, denumindu-i „avermectine” și bacteria S. avermitilis pentru capacitatea compușilor de a elimina șoarecii de viermi. 7În ciuda deceniilor de căutări în întreaga lume, microorganismul japonez rămâne singura sursă de avermectină găsită vreodată. Ivermectina, un derivat al avermectinei, s-a dovedit apoi revoluționară. Introdus inițial ca medicament veterinar, a avut în curând un impact istoric asupra sănătății umane, îmbunătățind nutriția, sănătatea generală și bunăstarea a miliarde de oameni din întreaga lume, de când a fost folosit pentru prima dată la tratarea oncocerciozei (orbirea râului) la oameni în 1988. S-a dovedit ideal din multe puncte de vedere, având în vedere că era extrem de eficient, cu spectru larg, sigur, bine tolerat și putea fi ușor administrat. 7Deși a fost folosit pentru a trata o varietate de infecții interne cu nematode, a fost cel mai cunoscut drept pilonul esențial al a două campanii globale de eliminare a bolilor care aproape a eliminat lumea a două dintre cele mai desfigurante și devastatoare boli ale sale. Parteneriatul fără precedent dintre Merck & Co. Inc și Institutul Kitasato, combinat cu ajutorul organizațiilor internaționale de îngrijire a sănătății, a fost recunoscut de mulți experți drept una dintre cele mai mari realizări medicale ale secolului XX. Un exemplu a fost decizia Merck & Co de a dona doze de ivermectină pentru a sprijini Programul de donație Mectizan, care a oferit apoi mai mult de 570 de milioane de tratamente doar în primii 20 de ani. 8Impactul Ivermectinei asupra controlului oncocerciozei și filariozei limfatice, boli care au stricat viața a miliarde de săraci și defavorizați din tropice, este motivul pentru care descoperitorii săi au primit Premiul Nobel pentru medicină în 2015 și motivul pentru care a fost inclusă în Organizația Mondială a Sănătății ( OMS) „Lista medicamentelor esențiale”. În plus, a fost folosit și pentru a depăși cu succes alte câteva boli umane și se găsesc în mod continuu noi utilizări pentru aceasta. 7

Studii preclinice ale activității Ivermectinei împotriva SARS-CoV-2

Din 2012, un număr tot mai mare de studii celulare au demonstrat că ivermectina are proprietăți antivirale împotriva unui număr tot mai mare de viruși ARN, inclusiv gripa, Zika , HIV, Dengue și, cel mai important, SARS-CoV-2. 9 – 17 Se dezvoltă informații despre mecanismele de acțiune prin care ivermectina interferează atât cu intrarea, cât și cu replicarea SARS-CoV-2 în celulele umane. Caly și colab 18a raportat mai întâi că ivermectina inhibă semnificativ replicarea SARS-CoV-2 într-un model de cultură celulară, observând absența aproape a tuturor materialelor virale la 48 de ore după expunerea la ivermectină. Cu toate acestea, unii s-au întrebat dacă această observație este generalizabilă din punct de vedere clinic, având în vedere incapacitatea de a atinge concentrații similare de țesut utilizate în modelul lor experimental folosind doze standard sau chiar masive de ivermectină. 19 , 20Trebuie remarcat faptul că concentrațiile necesare pentru un efect în modelele de cultură celulară seamănă puțin cu fiziologia umană, dată fiind absența unui sistem imunitar activ care să lucreze sinergic cu un agent terapeutic, cum ar fi ivermectina. În plus, duratele prelungite de expunere la un medicament ar necesita probabil o fracțiune din dozare în expunerea pe termen scurt a modelului celular. Mai mult, mai multe mecanisme de acțiune coexistente sau alternative explică probabil efectele clinice observate, cum ar fi legarea competitivă a ivermectinei cu regiunea de legare a receptorului gazdă a proteinei SARS-CoV-2, așa cum este propus în 6 studii de modelare moleculară. 21 – 26În 4 dintre studii, ivermectina a fost identificată ca având cea mai mare sau mai mare dintre afinitățile de legare la domeniile de legare ale proteinei S1 ale SARS-CoV-2 dintre sutele de molecule examinate în mod colectiv, ivermectina nefiind obiectul special al studiului în 4. a acestor studii. 27 Acesta este același mecanism prin care anticorpii virali, în special, cei generați de vaccinurile Pfizer și Moderna conțin virusul SARS-CoV-2. Activitatea ridicată de legare a ivermectinei la proteina spike SARS-CoV-2 ar putea limita legarea fie la receptorul ACE-2, fie la receptorii acidului sialic, fie prevenind intrarea celulară a virusului, fie prevenind hemaglutinarea, un mecanism patologic recent propus în COVID. -19. 21 , 22 , 26– 28 Ivermectina a fost demonstrat de a se lega la sau interfera cu mai multe proteine structurale și nestructurale esențiale cerute de virus pentru a reproduce. 26 , 29 În cele din urmă, ivermectina se leagă și de ARN-polimeraza dependentă de ARN SARS-CoV-2 (RdRp), inhibând astfel replicarea virală. 30

Arevalo și colab. Au investigat într-un model murin infectat cu un coronavirus ARN de familie de tip 2 similar cu SARS-CoV-2, (virusul hepatitei de șoarece), răspunsul la 500 μg / kg de ivermectină față de placebo. 31 Studiul a inclus 40 de șoareci infectați, dintre care 20 tratați cu ivermectină, 20 cu soluție salină tamponată cu fosfat și apoi 16 șoareci martori neinfectați cărora li s-au administrat, de asemenea, soluție salină tamponată cu fosfat. În ziua 5, toți șoarecii au fost uciși pentru a obține țesuturi pentru examinare și evaluarea încărcăturii virale. Cei 20 de șoareci infectați tratați cu nonivermectină au prezentat necroză hepatocelulară severă înconjurată de o infiltrare inflamatorie limfoplasmatică severă asociată cu o încărcătură virală hepatică ridicată (52.158), în timp ce la șoarecii tratați cu ivermectină s-a măsurat o încărcătură virală mult mai mică (23.192; P <0,05), cu doar puțini ficați la șoarecii tratați cu ivermectină care prezintă leziuni histopatologice, astfel încât diferențele dintre ficați de la șoarecii martor neinfectați nu au fost semnificative statistic.

Dias De Melo și colab. 32 au publicat recent rezultatele unui studiu pe care l-au făcut cu hamsteri aurii care au fost inoculați intranasal cu virusul SARS-CoV-2 și, la momentul infecției, animalele au primit, de asemenea, o singură injecție subcutanată de ivermectină într-un doza de 0,4 mg / kg în ziua 1. Animalele de control au primit doar soluția fiziologică. Au descoperit următoarele dintre hamsterii tratați cu ivermectină: o reducere dramatică a anosmiei (33,3% față de 83,3%, P= 0,03), care a fost, de asemenea, dependent de sex prin faptul că hamsterii masculi au prezentat o reducere a scorului clinic în timp ce hamsterii feminini tratați nu au reușit să prezinte niciun semn de anosmie. De asemenea, au constatat reduceri semnificative ale concentrațiilor de citokine în turbinatele nazale și plămânii animalelor tratate, în ciuda lipsei diferențelor aparente în titrurile virale.

În ciuda acestor perspective crescânde asupra mecanismelor de acțiune existente și potențiale ale ivermectinei atât ca agent profilactic, cât și ca agent de tratament, trebuie subliniat faptul că rămân lacune semnificative în cercetare și că ar trebui întreprinse multe studii in vitro și animale pentru a defini mai bine nu numai aceste mecanisme dar și pentru a susține în continuare rolul ivermectinei ca agent profilactic, în special în doza optimă și frecvența necesară.

Studii preclinice ale proprietăților antiinflamatorii ale ivermectinei

Având în vedere că replicarea virală mică are loc în fazele ulterioare ale COVID-19, nici virusul nu poate fi cultivat și numai într-o minoritate de autopsii se pot găsi modificări citopatice virale, 33 – 35 cel mai probabil mecanism fiziopatologic este cel identificat de Li și colab. 36unde au arătat că fragmentele de ARN neviabile ale SARS-CoV-2 duc la o mortalitate și morbiditate ridicate în COVID-19 prin provocarea unui răspuns inflamator copleșitor și dăunător. Pe baza acestor perspective și a beneficiilor clinice ale ivermectinei în faza târzie a bolii care urmează să fie revizuite mai jos, se pare că proprietățile in vitro din ce în ce mai bine descrise ale ivermectinei ca inhibitor al inflamației sunt mult mai puternice din punct de vedere clinic decât s-a recunoscut anterior. Lista crescândă a studiilor care demonstrează proprietățile antiinflamatorii ale ivermectinei includ capacitatea sa de a inhiba producția de citokine după expunerea la lipopolizaharide, de a regla în jos transcrierea NF-kB și de a limita producția atât de oxid nitric, cât și de prostaglandină E 2 . 37 – 39

Studii de profilaxie a expunerii asupra capacității ivermectinei de a preveni transmiterea COVID-19

De asemenea, sunt disponibile acum date care arată scăderi semnificative și semnificative statistic ale transmiterii COVID-19 la subiecți umani pe baza datelor din 3 studii controlate randomizate (ECA) și 5 studii controlate observaționale (OCT) cu 4 din cele 8 (2 dintre ele ECA) ) publicat în reviste revizuite de colegi. 40 – 46

Elgazzar și colegii 45 de la Universitatea Benha din Egipt au randomizat 200 de asistente medicale și contacte la domiciliul pacienților cu COVID-19, unde grupul de intervenție a constat din 100 de pacienți cărora li s-a administrat o doză mare de 0,4 mg / kg în ziua 1 și o a doua doză în ziua 7 în în plus față de purtarea echipamentului individual de protecție, în timp ce grupul de control al celor 100 de contacte purta singur echipament de protecție personală. Ei au raportat o reducere semnificativă statistic și semnificativă a contactelor care au fost pozitive prin reacția în lanț a polimerazei cu transcriptază inversă (PCR) atunci când au fost tratați cu ivermectină versus martori, 2% față de 10%, P <0,05.

Shouman a efectuat un RCT la Universitatea Zagazig din Egipt, incluzând 340 (228 tratați și 112 de control) membri ai familiei pacienților pozitivi pentru SARS-CoV-2 prin PCR. 44 Ivermectina (aproximativ 0,25 mg / kg) a fost administrată de două ori, în ziua testului pozitiv și 72 de ore mai târziu. După o urmărire de două săptămâni, s-a constatat o scădere semnificativă și semnificativă statistic a simptomelor COVID-19 la membrii gospodăriei tratați cu ivermectină, 7,4% față de 58,4%, P <0,001.

Recent, Alam et al din Bangladesh au efectuat un studiu observațional prospectiv pe 118 pacienți care au fost împărțiți în mod egal în cei care s-au oferit voluntar fie pentru tratamentul, fie pentru brațele de control, descris ca o abordare convingătoare. Deși această metodă, împreună cu studiul neorbit, a dus probabil la confuzii, diferența dintre cele două grupuri a fost atât de mare (6,7% față de 73,3%, P <0,001) și similară cu celelalte rezultate ale studiului de profilaxie, încât confundatorii singuri sunt puțin probabili pentru a explica un astfel de rezultat. 47 Carvallo și colab. Au efectuat, de asemenea, un studiu observațional prospectiv în care au oferit voluntari sănătoși ivermectină și caragenan zilnic timp de 28 de zile și i-au asortat cu controale sănătoase în mod similar, care nu au luat medicamentele. 40Dintre cei 229 de subiecți din studiu, 131 au fost tratați cu 0,2 mg picături de ivermectină luate pe cale orală de 5 ori pe zi . După 28 de zile, niciunul dintre cei care au primit ivermectină din grupul de profilaxie nu a avut rezultate pozitive pentru SARS-COV-2 comparativ cu 11,2% dintre pacienții din brațul de controlP <0,001). Într-un studiu prospectiv mult mai larg, controlat observațional, efectuat de același grup care a inclus 1195 de lucrători din domeniul sănătății, au constatat că, pe o perioadă de 3 luni, nu au fost înregistrate infecții în rândul celor 788 de lucrători care au luat săptămânal profilaxia ivermectinei, în timp ce 58% din cele 407 de controale se îmbolnăvise de COVID-19. Acest studiu demonstrează că protecția remarcabilă împotriva transmiterii poate fi realizată în rândul lucrătorilor din domeniul sănătății cu risc ridicat prin administrarea a 12 mg o dată pe săptămână. 40Protocolul Carvallo IVERCAR a fost, de asemenea, testat separat într-un RCT potențial de către Ministerul Sănătății din Tucuman, Argentina, unde au constatat că printre 234 de lucrători din domeniul sănătății, grupul de intervenție care a luat 12 mg o dată pe săptămână, doar 3,4% au contractat COVID-19 față de 21,4 % din controale, P <.0001. 46

Este posibil ca necesitatea unei doze săptămânale în studiul Carvallo pe o perioadă de 4 luni să nu fi fost necesară, având în vedere că, într-un RCT recent din Dhaka, Bangladesh, grupul de intervenție (n = 58) a luat 12 mg o dată pe lună pentru o perioadă similară de 4- a raportat o scădere semnificativă și semnificativă statistic a infecțiilor comparativ cu martorii, 6,9% față de 73,3%, P <0,0547 Apoi, într-un amplu studiu observațional retrospectiv de caz-control din India, Behera și colab. 41au raportat că dintre 186 de perechi caz-control (n = 372) de lucrători din domeniul sănătății, au identificat 169 de participanți care au luat o formă de profilaxie, cu 115 participanți care au luat ivermectină. După analiza perechilor potrivite, aceștia au raportat că la lucrătorii care au luat 2 doze de profilaxie cu ivermectină, raportul de șanse pentru contractarea COVID-19 a fost semnificativ scăzut (0,27, 95% interval de încredere (IC) 0,15-0,51). În special, profilaxia cu o singură doză nu s-a dovedit a fi protectoare în acest studiu. Pe baza rezultatelor studiului și a studiului de profilaxie egiptean, Institutul de Științe Medicale All India a instituit un protocol de profilaxie pentru lucrătorii din domeniul sănătății, unde iau acum două doze de 0,3 mg / kg de ivermectină la distanță de 72 de ore și repetă doza lunar.

Datele care ilustrează în continuare potențialul rol protector al ivermectinei împotriva COVID-19 provin dintr-un studiu efectuat pe rezidenți ai căminelor de îngrijire medicală din Franța, care a raportat că într-o unitate care a suferit un focar de scabie în care toți cei 69 de rezidenți și 52 de angajați au fost tratați cu ivermectină, 41 au găsit că în perioada din jurul acestui eveniment, 7 din cei 69 de rezidenți s-au îmbolnăvit de COVID-19 (10,1%). În acest grup cu o vârstă medie de 90 de ani, un singur rezident a necesitat sprijin pentru oxigen și niciun rezident nu a murit. Într-un grup de control asociat cu rezidenți din facilitățile din jur, aceștia au descoperit că 22,6% dintre rezidenți s-au îmbolnăvit și 4,9% au murit.

Alte dovezi care susțin eficacitatea ivermectinei ca agent de profilaxie au fost publicate recent în Jurnalul Internațional de Agenți Antimicrobieni, unde un grup de cercetători au analizat datele folosind banca de date de chimioterapie profilactică administrată de OMS, împreună cu numărul de cazuri obținut de Worldometers, un site public de agregare a datelor folosit printre altele de Universitatea Johns Hopkins. 42 Când au comparat datele din țările cu programe active de administrare a medicamentelor în masă cu ivermectină pentru prevenirea infecțiilor cu paraziți, au descoperit că numărul de cazuri COVID-19 a fost semnificativ mai mic în țările cu programe active recent, la un grad ridicat de semnificație statisticăP <0,001.

Figura 1 prezintă o meta-analiză efectuată de autorii studiului studiilor controlate de profilaxie a ivermectinei în COVID-19.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ajt-28-e299-g001.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFIGURA 1.

Metaanaliza studiilor de profilaxie a ivermectinei în COVID-19. OBS, studiu observațional; RCT, studiu controlat randomizat. Simboluri: Pătrate: indicați efectul tratamentului unui studiu individual. Diamant mare: reflectă rezumatul proiectului de studiu imediat mai sus. Mărimea fiecărui simbol se corelează cu dimensiunea intervalului de încredere în jurul valorii punctuale a efectului tratamentului, cu dimensiuni mai mari care indică un interval de încredere mai precis.

Alte date care susțin rolul ivermectinei în scăderea ratelor de transmisie pot fi găsite din țările sud-americane unde, retrospectiv, par să fi avut loc mari „experimente naturale”. De exemplu, începând cu luna mai, diferite ministere regionale ale sănătății și autorități guvernamentale din Peru, Brazilia și Paraguay au inițiat campanii de „distribuție a ivermectinei” către populația cetățenilor lor. 48Într-un astfel de exemplu din Brazilia, orașele Itajai, Macapa și Natal au distribuit cantități masive de doze de ivermectină populației orașului lor, unde, în cazul Natal, au fost distribuite 1 milion de doze. Campania de distribuție a Itajai a început la jumătatea lunii iulie, în Natal au început pe 30 iunie, iar în Macapa, capitala Amapa și altele din apropiere, au încorporat ivermectina în protocoalele lor de tratament la sfârșitul lunii mai, după ce au fost deosebit de puternic afectate în aprilie. . Datele din tabel​Tabelul 11 au fost obținute de pe site-ul oficial al guvernului brazilian și consorțiul național de presă și prezintă scăderi mari în cazul numărărilor în cele 3 orașe, la scurt timp după distribuție, în comparație cu orașele învecinate fără astfel de campanii.

Tabelul 1.

Comparația numărului de cazuri scade între orașele braziliene cu și fără campanii de distribuție a ivermectinei.

RegiuneCazuri noiiunieiulieAugustPopulația 2020 (1000)% Declin în cazurile noi între iunie și august 2020
SudItajaí21232854998223– 53%
Chapecó176017541405224– 20%
NordMacapá796624812370503– 70%
Ananindeua152015211014535– 30%
Nord-EstNatal900975541590890– 82%
João Pessoa943779635384817– 43%

Orașele îndrăznețe au distribuit ivermectina, orașul regional vecin mai jos nu.

Scăderea numărului de cazuri dintre cele 3 orașe braziliene prezentate în tabel ​Tabelul 1 au fost, de asemenea, asociate cu rate reduse de mortalitate, după cum se rezumă în tabel ​tabel 2.

tabel 2.

Modificarea ratelor de deces între regiunile învecinate din Brazilia.

RegiuneStat% Modificare a deceselor medii / săptămână comparativ cu 2 săptămâni înainte
SudSanta Catarina–36%
PARANÁ–3%
Rio Grande do Sul–5%
NordAmapá–75%
AMAZONE–42%
Para+ 13%
Nord-EstRio Grande do Norte–65%
CEARÁ+ 62%
Paraíba–30%

Regiunile îndrăznețe conțineau un oraș important care distribuia ivermectina cetățenilor săi, celelalte regiuni nu.

Studii clinice privind eficacitatea ivermectinei în tratamentul pacienților ambulatori ușor bolnavi

În prezent, au fost finalizate 7 studii care includ un total de peste 3000 de pacienți cu afecțiuni ușoare în ambulatoriu, un set compus din 7 ECA/ECR/ RCT și 4 serii de cazuri. 49 – 60

Cel mai mare, un RTC dublu-orb de Mahmud 49 a fost realizat în Dhaka, Bangladesh, și a vizat 400 de pacienți cu 363 de pacienți care au finalizat studiul. În acest studiu, la fel ca în multe alte studii clinice care urmează să fie revizuite, fie o tetraciclină (doxiciclină), fie un antibiotic macrolid (azitromicină) a fost inclus ca parte a tratamentului. Nu este clară importanța includerii antibioticelor, cum ar fi doxiciclina sau azitromicina; totuși, atât tetraciclina, cât și antibioticele macrolide au recunoscut efecte antiinflamatorii, imunomodulatoare și chiar antivirale (58-61). Deși datele publicate din acest studiu nu specifică cantitatea de pacienți ambulatori ușor bolnavi comparativ cu pacienții spitalizați tratați, rezultatele clinice importante au fost profund afectate, cu rate crescute de îmbunătățire timpurie (60,7% față de 44,4%P <0,03) și scăderea ratelor de deteriorare clinică (8,7% față de 17,8%, P <0,02). Având în vedere că pacienții ambulatorii ușor bolnavi cuprindeau în principal cohorta de studiu, au fost observate doar 2 decese (ambele în grupul de control).

Ravikirti a efectuat un ECR dublu-orb de 115 pacienți și, deși rezultatul primar al pozitivității PCR în ziua 6 nu a fost diferit, rezultatul secundar al mortalității a fost 0% față de 6,9%P = 0,019. 60 Babalola din Nigeria a efectuat, de asemenea, un ECR dublu-orb de 62 de pacienți și, spre deosebire de Ravikirti, au descoperit o diferență semnificativă în clearance-ul viral atât între grupurile de tratament cu doză mică și cea cu doză mare, cât și cu martorii în mod dependent de dozăP = .006. 59

Un alt RCT de Hashim et al 53în Bagdad, Irak, a inclus 140 de pacienți împărțiți în mod egal; grupul de control a primit îngrijiri standard, iar grupul tratat a inclus o combinație atât de pacienți ambulatori, cât și de pacienți spitalizați. La cei 96 de pacienți cu afecțiuni ambulatorii ușoare până la moderate, aceștia au tratat 48 de pacienți cu o combinație de ivermectină / doxiciclină și standard de îngrijire și au comparat rezultatele cu cei 48 de pacienți tratați numai cu standard de îngrijire. Standardul de îngrijire din acest studiu a inclus medicamente precum dexametazonă 6 mg / zi sau metilprednisolonă 40 mg de două ori pe zi, dacă este necesar, vitamina C 1000 mg de două ori pe zi, zinc 75-125 mg / zi, vitamina D3 5000 UI / zi, azitromicină 250 mg / zi timp de 5 zile și acetaminofen 500 mg, după cum este necesar. Deși niciunul dintre pacienți nu a progresat sau a murit, timpul până la recuperare a fost semnificativ mai scurt în grupul tratat cu ivermectină (6,3 zile față de 13,7 zile,P <0,0001).

Chaccour și colab. Au efectuat un ECR mic, dublu-orb, în ​​Spania, unde au randomizat 24 de pacienți la ivermectină versus placebo și, deși nu au găsit nicio diferență în pozitivitatea PCR în ziua 7, au găsit scăderi semnificative statistic ale încărcăturilor virale, zilele pacienților de animie (76 vs. 158, P <0,05) și zile de pacienți cu tuse (68 vs. 98, P <0,05). 57

Un alt RCT al tratamentului cu ivermectină la 116 pacienți ambulatori a fost efectuat de Chowdhury și colab. În Bangladesh, unde au comparat un grup de 60 de pacienți tratați cu combinația de ivermectină / doxiciclină cu un grup de 60 de pacienți tratați cu hidroxiclorochină / doxiciclină cu un rezultat primar de timp până la PCR negativ. 54 Deși nu au găsit nicio diferență în acest rezultat, în grupul de tratament, timpul până la recuperarea simptomatică s-a apropiat de semnificația statistică (5,9 zile față de 7,0 zile, P = 0,07). Într-un alt ECR mai mic de 62 de pacienți de Podder și colab., Au găsit, de asemenea, un timp mai scurt până la recuperarea simptomatică, care s-a apropiat de semnificația statistică (10,1 zile față de 11,5 zile, P > 0,05, IC 95%, 0,86-3,67). 55

Un grup medical din Republica Dominicană a raportat o serie de cazuri de 2688 pacienți ambulatori simptomatici consecutivi care solicitau tratament în secția de urgență, majoritatea cărora au fost diagnosticați utilizând un algoritm clinic. Pacienții au fost tratați cu o doză mare de ivermectină de 0,4 mg / kg pentru o doză, împreună cu 5 zile de azitromicină. În mod remarcabil, doar 16 din cei 2688 de pacienți (0,59%) au necesitat spitalizare ulterioară, înregistrând doar un singura deces61

Într-o altă serie de 100 de pacienți din Bangladesh, toți tratați cu o combinație de 0,2 mg / kg ivermectină și doxiciclină, au descoperit că niciun pacient nu a necesitat spitalizare și nici nu a murit, iar simptomele tuturor pacienților s-au îmbunătățit în decurs de 72 de ore62

O serie de cazuri din Argentina a raportat un protocol de combinație care utilizează ivermectină, aspirină, dexametazonă și enoxaparină. La cei 135 de pacienți cu boală ușoară, toți au supraviețuit. 50 În mod similar, o serie de cazuri din Mexic de 28 de pacienți tratați consecutiv cu ivermectină, au raportat că toți s-au recuperat cu un timp mediu până la recuperarea completă de doar 3,6 zile. 58

Studii clinice privind eficacitatea ivermectinei la pacienții spitalizați

Studiile ivermectinei la pacienții internați mai grav bolnavi includ 6 ECA, 5 OCT și un studiu de analiză a bazei de date. 45 , 51 – 53 , 63 – 70

Cel mai mare RCT la pacienții spitalizați a fost efectuat concomitent cu studiul de profilaxie revizuit mai sus de Elgazzar și colab. 45 Patru sute de pacienți au fost randomizați în 4 grupuri de tratament de câte 100 de pacienți. Grupurile 1 și 2 au inclus pacienți cu afecțiuni ușoare / moderate singuri, cu grupul 1 tratat cu o singură doză 0,4 mg / kg ivermectină plus standard de îngrijire (SOC) și grupul 2 au primit hidroxiclorochină 400 mg de două ori în ziua 1 apoi 200 mg de două ori pe zi timp de 5 zile plus standard de îngrijire. A existat o rată de progresie semnificativă statistic mai mică în grupul tratat cu ivermectină (1% vs. 22%, P.<0,001), fără decese și respectiv 4 decese. Grupurile 3 și 4 au inclus numai pacienți grav bolnavi, grupul 3 fiind tratat din nou cu o doză unică de 0,4 mg / kg plus SOC, în timp ce grupul 4 a primit hidroxiclorochină plus SOC. În acest subgrup grav bolnav, diferențele de rezultate au fost chiar mai mari, cu rate mai mici de progresie 4% față de 30% și mortalitate 2% față de 20%P <0,001).

Cel mai mult RCT ambulatoriu efectuat de Hashim revizuit mai sus a inclus, de asemenea, 22 de pacienți spitalizați în fiecare grup. În grupul tratat cu ivermectină / doxiciclină, au existat 11 pacienți grav bolnavi și 11 pacienți bolnavi critici, în timp ce în grupul standard de îngrijire, au fost incluși doar pacienții grav bolnavi (n = 22) din cauza preocupărilor lor etice de a include pacienții bolnavi critici. în grupul de control ( 45). Această decizie a condus la un dezechilibru marcat în severitatea bolii între aceste grupuri de pacienți spitalizați. Cu toate acestea, în ciuda severității nepotrivite a bolii între grupuri și a numărului mic de pacienți incluși, s-au observat diferențe benefice în rezultate, dar nu toți au atins semnificația statistică. De exemplu, a existat o reducere semnificativă a ratei de progresie a bolii (9% vs. 31,8%, P = 0,15) și, cel mai important, a existat o diferență mare de mortalitate în rândul grupurilor grav bolnave care au atins o semnificație statistică limită (0% vs. 27,3%, P = 0,052). O altă constatare importantă a fost rata relativ scăzută a mortalității de 18% găsită în cadrul subgrupului de pacienți cu afecțiuni critice, toți tratați cu ivermectină.

Un ECR recent din Iran a constatat o reducere dramatică a mortalității prin utilizarea ivermectinei. 65 Dintre brațele multiple de tratament cu ivermectină (diferite strategii de dozare a ivermectinei au fost utilizate în brațele de intervenție), mortalitatea medie a fost raportată ca 3,3%, în timp ce mortalitatea medie în brațele standard de îngrijire și placebo a fost de 18,8%, cu un raport de probabilități (OR) de 0,18 (IC 95% 0,06-0,55, P <0,05).

Spoorthi 64 și Sasanak au efectuat un studiu prospectiv pe 100 de pacienți spitalizați, prin care au tratat 50 cu ivermectină și doxiciclină, în timp ce celor 50 de controale li s-a administrat un placebo format din vitamina B6. Deși nu s-au raportat decese în niciunul dintre grupuri, grupul de tratament cu ivermectină a avut o durată de ședere spital mai mică statistic semnificativă (LOS) 3,7 zile față de 4,7 zile, P = 0,03 și timp mai scurt pentru rezolvarea completă a simptomelor, 6,7 zile față de 7,9 zile, P = 0,01.

Cel mai mare OCT (n = 280) la pacienții spitalizați a fost efectuat de Rajter și colab la Broward Health Hospitals din Florida și a fost publicat recent în revista medicală majoră Chest ( 43 ). Aceștia au efectuat un OCT retrospectiv folosind un design adaptat la înclinație la 280 de pacienți tratați consecutiv și au comparat cei tratați cu ivermectină cu cei fără. O sută șaptezeci și trei de pacienți au fost tratați cu ivermectină (160 au primit o doză unică și 13 au primit a doua doză în ziua 7) în timp ce 107 nu au fost. 63 Atât în ​​comparațiile de cohorte de neegalat, cât și în ceea ce privește tendința, s-a găsit o mortalitate mai mică, similară și semnificativă statistic la pacienții tratați cu ivermectină (15,0% față de 25,2%, P= 0,03). Mai mult, în subgrupul de pacienți cu afectare pulmonară severă, mortalitatea a fost profund redusă atunci când a fost tratată cu ivermectină (38,8% față de 80,7%, P = 0,001).

Un alt OCT mare din Bangladesh a comparat 115 pacienți tratați cu ivermectină cu o cohortă standard de îngrijire formată din 133 de pacienți. 51 În ciuda unei proporții semnificativ mai mari de pacienți din grupul cu ivermectină fiind bărbați (adică, cu rate de supraviețuire bine descrise, mai scăzute în COVID), grupurile au fost altfel bine potrivite, totuși scăderea mortalității a fost semnificativă statistic (0,9% vs. 6,8% , P <0,05).

Cel mai mare OCT este un studiu din Brazilia, publicat ca o scrisoare către editor și care a inclus aproape 1500 de pacienți. 66 Deși datele primare nu au fost furnizate, acestea au raportat că la 704 pacienți spitalizați tratați cu o doză unică de 0,15 mg / kg ivermectină, comparativ cu 704 martori, mortalitatea generală a fost redusă (1,4% față de 8,5%, HR 0,2, 95% CI 0,12-0,37,P <0,0001). În mod similar, la pacienții cu ventilație mecanică, mortalitatea a fost, de asemenea, redusă (1,3% față de 7,3%). Un mic studiu din Bagdad, Irak, a comparat 16 pacienți tratați cu ivermectină cu 71 de controale. 52 Acest studiu a raportat, de asemenea, o reducere semnificativă a duratei de spitalizare (7,6 zile vs. 13,2 zile, P <0,001) în grupul cu ivermectină. Într-un studiu care a raportat primii 1000 de pacienți tratați într-un spital din India, au constatat că la cei 34 de pacienți tratați numai cu ivermectină, toți s-au recuperat și au fost externați, în timp ce la peste 900 de pacienți tratați cu alți agenți, a existat o mortalitate generală de 11,1%70

Meta-analizele studiilor de tratament controlate de mai sus au fost efectuate de autorii studiului, concentrându-se pe cele două rezultate clinice importante: timpul până la recuperarea clinică și mortalitatea (Figuri ​(Figurile 22 și ​și 3).3). Semnalele consistente și reproductibile care conduc la beneficii statistice semnificative semnificative din ambele modele de studiu sunt remarcabile, mai ales având în vedere că în mai multe dintre studii tratamentul a fost inițiat târziu în cursul bolii.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ajt-28-e299-g002.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFIGURA 2.

Metaanaliza rezultatului timpului până la recuperarea clinică din studiile controlate de tratament cu ivermectină în COVID-19. OBS, studiu observațional; RCT, studiu controlat randomizat. Simboluri: Pătrate: indicați efectul tratamentului unui studiu individual. Diamant mare: reflectă rezumatul proiectului de studiu imediat mai sus. Diamant mic: Efect total al tuturor modelelor de încercare. Mărimea fiecărui simbol se corelează cu dimensiunea intervalului de încredere în jurul valorii punctuale a efectului tratamentului, cu dimensiuni mai mari care indică un interval de încredere mai precis.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrare etc. Numele obiectului este ajt-28-e299-g003.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFIGURA 3.

Metaanaliza rezultatului mortalității din studiile controlate de tratament cu ivermectină în COVID-19. OBS, studiu observațional; RCT, studiu controlat randomizat. Simboluri: Pătrate: indicați efectul tratamentului unui studiu individual. Diamant mare: reflectă rezumatul proiectului de studiu imediat mai sus. Diamant mic: Efect total al tuturor modelelor de încercare. Mărimea fiecărui simbol se corelează cu dimensiunea intervalului de încredere în jurul valorii punctuale a efectului tratamentului, cu dimensiuni mai mari care indică un interval de încredere mai precis.

Detalii despre profilaxia, studiile timpurii și tardive ale tratamentului cu ivermectină în COVID-19 pot fi găsite în Tabelul ​Tabelul 33.

Tabelul 3.

Studii clinice care evaluează eficacitatea ivermectinei în profilaxia și tratamentul COVID-19.

Testele de profilaxie Autor, țară, sursăProiectarea studiului, dimensiuneaSubiecte de studiuDoza de ivermectinăFrecvența dozeiRezultatele clinice raportate
Încercări de profilaxie
 Shouman W, Egipt
www.clinicaltrials.gov
NCT04422561
RCT
N = 340
Membrii gospodăriei punctelor cu test + PCV + COVID-1940-60 kg: 15 mg, 60-80 kg: 18 mg și> 80 kg: 24 mgDouă doze, la distanță de 72 de ore7,4% versus 58,4% au dezvoltat simptome COVID-19, P <0,001
 Elgazzar A, Egypt
ResearchSquare
doi.org/10.21203/rs.3.rs-100956/v1
RCT
N = 200
Asistența medicală și contactele casnice ale punctelor de test cu + COVID-19 test PCR0,4 mg / kgDouă doze, ziua 1 și ziua 72% față de 10% au fost pozitive pentru COVID-19 P <0,05
 Chala R, Argentina
NCT04701710
Clinicaltrials.gov
RCT
N = 234
Muncitori in domeniul sanatatii12 mgLa fiecare 7 zile3,4% față de 21,4%, P = 0,0001.
 Carvallo H, Argentina
Journal of Biochimical Research and Investigation
doi.org/10.31546/2633–8653.1007
OCT
N = 229
Pacienți sănătoși negativi pentru testul PCR COVID-190,2 mg picături1 picătură de 5 ori adx 28 d0,0% comparativ cu 11,2% contractat COVID-19 P <0,001
 Alam MT, Bangladesh
European J Med Hlth Sciences
10.24018 / ejmed.2020.2.6.599
OCT
N = 118
Muncitori in domeniul sanatatii12 mgLunar6,9% versus 73,3%, P <0,05
 Carvallo H, Argentina
Journal of Biochimical Research and Investigation
doi.org/10.31546/2633–8653.1007
OCT
N = 1195
Muncitori in domeniul sanatatii12 mgO dată pe săptămână timp de până la 10 săptămâni0,0% dintre cei 788 de lucrători care au luat ivermectină, comparativ cu 58% din cei 407 de martori au contractat COVID-19.
 Behera P, India
medRxiv
doi.org/10.1101/2020.10.29.20222661
OCT
N = 186 case control pairs
Muncitori in domeniul sanatatii 0.3 mg/kgzi 1 + zi 42 doza au reduced sansele de contractare COVID-19 (OR 0.27 95% CI 0.16–0.53)
 Bernigaud C, France
Annales de Dermatologie et de Venereologi
doi.org/10.1016/j.annder.2020.09.231
OCT
N = 69 case control pairs
residenti ingrijire acasa0.2 mg/kgo data10.1% versus 22.6% residenti au contractat COVID-19 0.0% versus 4.9% mortalitate
 Hellwig M, USA
J Antimicrobial Agents
doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.106,248
OCT
N = 52 countries
tari cu si fara programe IVM UnknownVariabilIncidența semnificativ mai mică a COVID-19 în țările africane cu programe de profilaxie IVM P <0,001

Deschideți într-o fereastră separată

Studii clinice – Ambulatori% Ivermectină versus% controale
Testele de profilaxie Autor, țară, sursăProiectarea studiului, dimensiuneaSubiecte de studiuDoza de ivermectinăFrecvența dozeiRezultatele clinice raportate
Mahmud R, Bangladesh
www.clinicaltrials.gov NCT0452383
DB-RCT
N = 363
Ambulatori și spitalizați12 mg + doxiciclinăO dată, în termen de 3 zile de la testul PCR +Ameliorare timpurie 60,7% față de 44,4%, P <0,03, deteriorare 8,7% față de 17,8%, P <0,02
Chowdhury A, Bangladesh
Research Square
doi.org/10.21203/rs.3.rs-38896/v1
RCT
N = 116
Ambulatori0,2 mg // kg + doxiciclinaO singura dataTimp de recuperare 5,9 față de 9,3 zile ( P = 0,07)
Ravikirti, India
medRxiv
doi.org/10.1101/2021.01.05.21249310
DB-RCT
N = 115
Boală ușoară-moderată12 mgZilnic timp de 2 zileNici o diferență în ziua 6 PCR + 0% față de 6,9% mortalitate, P = 0,019
 Babalola OE, Nigeria
medRxiv
doi.org/10.1101/2021.01.05.21249131
DB-RCT
N = 62
Boală ușoară-moderată6 mg și 12 mgLa fiecare 48 de ore × 2 săptămâniTimp până la eliminarea virală: 4,6 zile doză mare versus 6,0 zile doză mică versus 9,1 zile control ( P = 0,006)
 Podder CS, Bangladesh
IMC J Med Sci 2020; 14 (2)
RCT
N = 62
Ambulatori0,2 mg / kgO singura dataTimp de recuperare 10,1 față de 11,5 zile (NS), timp mediu 5,3 față de 6,3 (NS)
 Chaccour C. Spania
Piața cercetării doi.org/10.21203/rs.3.rs-116547/v1
DB-RCT
N = 24
Ambulatori0,4 mg / kgO singura dataNu există diferențe în PCR + ziua 7, sarcină virală mai mică d 4 și 7, ( P <0,05), 76 față de 158 puncte. d de anosmie ( P <0,05), 68 versus 98 puncte. d de tuse ( P <0,05)
 Morgenstern J, Dominican Republic
medRxiv
doi.org/10.1101/2020.10.29.20222505
Case series
N = 3099
Ambulatori și spitalizați Ambulatori : 0.4 mg/kg și spitalizați: 0.3 mg/kgambulatori:0.3 mg/kg × 1 doza și spitalizați: 0.3 mg/kg, days 1,2,6, and 7Mortalitate = 0.03% in 2688 ambulatori, 1% in 300 non-ATI spitalizati, si 30.6% in 111 pacienti ATI
 Carvallo H, Argentina
medRxiv
doi.org/10.1101/2020.09.10.20191619
Seria de cazuri
N = 167
Ambulatori și spitalizați24 mg = ușor, 36 mg = moderat și 48 mg = severZilele 0 și 7Toți cei 135 cu boală ușoară au supraviețuit, 1/32 (3,1% dintre pacienți spitalizați) au murit
 Alam A, Bangladesh Bangladesh
of Bangladesh College Phys and Surg , 2020; 38: 10-15
doi.org/10.3329/jbcps.v38i0.47512
Seria de cazuri
N = 100
Ambulatori0,2 mg / kg / kg + doxiciclinăO singura dataToate s-au îmbunătățit în 72 de ore
 Espatia-Hernandez G, Mexic
Cercetări biomedicale
www.biomedres.info/biomedi..-proof-of-concept-study-14435.html
Seria de cazuri
N = 28
Ambulatori6 mgZilele 1,2, 7 și 8Toate punctele au recuperat timpul mediu de recuperare 3,6 d

Deschideți într-o fereastră separată

Studii clinice – Pacienți spitalizați% Ivermectină versus% controale
Testele de profilaxie Autor, țară, sursăProiectarea studiului, dimensiuneaSubiecte de studiuDoza de ivermectinăFrecvența dozeiRezultatele clinice raportate
Elgazzar A, Egypt
ResearchSquare
doi.org/10.21203/rs.3.rs-100956/v1
OL-RCT
N = 400
Pacienți spitalizați0,4 mg / kgZilnic timp de 4 zileBolnav moderat: agravat cu 1% față de 22%, P <0,001. Bolnav grav: agravat cu 4% față de 30% mortalitate 2% față de 20% ambele cu P <0,001
Niaee S. M, Research Square
doi.org/10.21203/rs.3.rs-109670/v1
DB-RCT
N = 180
Pacienți spitalizați0,2, 0,3 și 0,4 mg / kg (3 strategii de dozare)O dată versus Zile 1,3,5Mortalitate 3,3% versus 18,3%. SAU 0,18, (0,06-0,55, P <0,05)
Hashim H, Irak medRxiv doi.org/10.1101/2020.10.26.20219345SB-RCT N = 1402/3 ambulatorii și 1/3 puncte spitalicești0,2 mg / kg + doxiciclinăZilnic timp de 2-3 zileTimp de recuperare 6,3 versus 13,6 zile ( P <0,001), 0% versus 27,3% mortalitate la bolnavi grav ( P = 0,052)
Spoorthi S, India
AIAM, 2020; 7 (10): 177-182
PCT
N = 100
Pacienți spitalizați0,2 mg / kg + doxiciclinăO singura dataLOS spital mai scurt, 3,7 față de 4,7 zile, P = 0,03, rezoluția mai rapidă a simptomelor, 6,7 față de 7,9 zile, P = 0,01
Ahmed S. Dhaka, Bangladesh
Revista internațională a bolilor infecțioase
doi.org/10.1016/j.ijid.2020.11.191
DB-RCT
N = 72
Pacienți spitalizați12 mgZilnic timp de 5 zilemai rapid viral clearance 9.7 versus 12.7 zile, P = 0.02
Chachar AZK, Pakistan
Int J Sciences
doi.org/10.18483/ijSci.2378
DB-RCT
N = 50
Pacienți spitalizați -usor12 mg2 doze ziua 1 si 1 doza ziua 264% versus 60% asimptomatic pina la ziua 7
Portman-Baracco A, Brazil
Arch Bronconeumol. 2020
doi.org/10.1016/j.arbres.2020.06.011
OCT
N = 1408
Pacienți spitalizați 0.15 mg/kg O singura data mortalitate globala 1.4% versus 8.5%, HR 0.2, 95% CI 0.12–0.37, P < 0.0001
Rajter JC, Florida
Chest 2020
doi.org/10.1016/j.chest.2020.10.009
OCT N=280 Pacienți spitalizați 0.2 mg/kg + azithromycinziua 1 si ziua 7 daca e necesar mortalitate globala 15.0% versus 25.2%, P = 0.03, mortalitate boala severa 38.8% versus 80.7%, P = 0.001
Khan X, Bangladesh
Arch Bronconeumol. 2020 doi.org/10.1016/j.arbres.2020.08.007
OCT
N = 248
Pacienți spitalizați 12 mg O singura data Mortalitate 0.9% versus 6.8%, P < 0.05, LOS 9 versus 15 days, P < 0.001
Gorial FI, Iraq
medRxiv doi.org/10.1101/2020.07.07.20145979
OCT
N = 87
Pacienți spitalizați 0.2 mg/kg + HCQ and azithromycin O singura data LOS 7,6 versus 13,2 zile, P <0,001, 0/15 versus 2/71 au murit
Budiraja S. India
medRxiv doi.org/10.1101/2020.11.16.20232223
OCT
N = 1000 IVM=34
Pacienți spitalizațin / An / A100% pct. IVM au recuperat mortalitatea de 11,1% la pt non-tratați cu IVM

Deschideți într-o fereastră separată

DB-RCT, studiu controlat randomizat dublu-orb; HCQ, hidroxiclorochină; IVM, ivermectină; LOS, durata șederii; NS, semnificativ nestatistic, P > .05; OCT, studiu controlat observațional; OL, etichetă deschisă; PCR, reacție în lanț a polimerazei; RCT, studiu controlat randomizat; SB-RCT, studiu controlat randomizat cu un singur orb.

Ivermectina în sindromul post-COVID-19

Au fost raportate rapoarte în creștere de simptome persistente, supărătoare și chiar invalidante după recuperarea de la COVID-19 acut și că mulți au denumit această afecțiune drept „COVID lung”, iar pacienții ca „transportatori de distanță”, estimat să apară în aproximativ 10% -30 % din cazuri. 71 – 73Considerat în general ca un sindrom postviral constând dintr-o constelație cronică și uneori invalidantă a simptomelor care includ, în ordine, oboseală, dificultăți de respirație, dureri articulare și dureri toracice. Mulți pacienți descriu cel mai invalidant simptom al acestora ca fiind afectarea memoriei și a concentrației, adesea cu oboseală extremă, descrisă drept „ceață cerebrală” și este foarte sugestivă a afecțiunii encefalomielitei mialgice / sindromului oboselii cronice, o afecțiune bine raportată pentru a începe după infecții virale, în în special cu virusul Epstein – Barr. Deși nu au fost identificate tratamente specifice pentru COVID lung, un manuscris recent de Aguirre-Chang și colab de la Universitatea Națională din San Marcos din Peru a raportat experiența lor cu ivermectina la astfel de pacienți. 74Ei au tratat 33 de pacienți care aveau între 4 și 12 săptămâni de la debutul simptomelor cu doze crescânde de ivermectină; 0,2 mg / kg timp de 2 zile dacă este ușor și 0,4 mg / kg timp de 2 zile dacă este moderat, cu dozele prelungite dacă simptomele persistă. Ei au descoperit că la 87,9% dintre pacienți, rezolvarea tuturor simptomelor a fost observată după 2 doze, cu un procent suplimentar de 7%, raportând rezoluția completă după doze suplimentare. Experiența lor sugerează necesitatea unor studii controlate pentru a testa mai bine eficacitatea în acest sindrom enervant.

Date epidemiologice care arată impactul utilizării pe scară largă a ivermectinei asupra numărului de cazuri ale populației și a ratelor de fatalitate

Similar cu orașele individuale din Brazilia care au măsurat scăderi mari în cazul numărărilor la scurt timp după distribuirea ivermectinei în comparație cu orașele învecinate fără astfel de campanii, în Peru, guvernul a aprobat utilizarea ivermectinei prin decret la 8 mai 2020, numai pe baza studiu vitro de Caly și colab din Australia. 48 La scurt timp, mai multe ministere de stat ale sănătății au inițiat campanii de distribuție a ivermectinei într-un efort de a reduce ceea ce era la acel moment unele dintre cele mai ridicate rate de morbiditate și mortalitate COVID-19 din lume. Juan Chamie, 48 de aniun analist de date și membru al Alianței FLCCC, a postat recent un articol bazat pe 2 seturi critice de date pe care le-a compilat și comparat; în primul rând, el a identificat calendarul și amploarea intervențiilor ivermectinei fiecărei regiuni printr-o revizuire a comunicărilor oficiale, comunicate de presă și baza de date a camerei de situație peruviană pentru a confirma datele livrării efective și, în al doilea rând, a extras date cu privire la numărul total de decese din toate cauzele din regiune împreună cu numărul de cazuri COVID-19 în grupe de vârstă selectate de-a lungul timpului din registrul Sistemului Național de Calculatoare al Deceselor (SINADEF) și de la Institutul Național de Statistică și Informatică. 48Trebuie remarcat faptul că el și-a limitat analizele doar la acei cetățeni cu vârsta peste 60 de ani pentru a evita confuzia creșterii numărului de pacienți tineri infectați. Cu aceste date, el a reușit apoi să compare momentul scăderilor majore în această grupă de vârstă atât a cazurilor totale de COVID-19, cât și a excesului total de decese la 1000.000 de persoane din 8 state din Peru cu datele de inițiere a campaniilor lor de distribuție a ivermectinei respective. Așa cum se arată în Figura 4.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ajt-28-e299-g004.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFIGURA 4.

Scăderea numărului total de incidențe și decese totale / populație de COVID-19 la cei peste 60 de populații din 8 state peruviene după desfășurarea campaniilor de distribuție în masă a ivermectinei.

Figura 5din același studiu prezintă date privind ratele de mortalitate la pacienții cu vârsta peste 60 de ani, din nou în cele 8 state din Peru. De remarcat scăderea dramatică a ratelor de mortalitate a cazurilor în rândul pacienților în vârstă diagnosticați cu COVID-19 după ce ivermectina a fost distribuită pe scară largă în acele zone, un rezultat care nu poate fi explicat prin modificări ale purtării măștii sau izolarii

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ajt-28-e299-g005.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFIGURA 5.

Decese totale zilnice, cazuri de decese și incidența cazurilor pentru COVID-19 la populațiile de pacienți cu vârsta de 60 de ani și peste pentru 8 state din Peru care au implementat tratamente timpurii de masă cu ivermectină față de statul Lima, inclusiv capitala, unde tratamentul cu ivermectină a fost aplicat luni mai târziu .

Într-un exemplu și mai grăitor, Chamie a comparat numărul de cazuri și ratele de fatalitate din cele 8 state de mai sus cu orașul Lima, unde ivermectina nu a fost distribuită și nici pe scară largă utilizată în tratament în aceeași perioadă. Figura 6 compară lipsa reducerilor semnificative sau susținute a numărului de cazuri sau a deceselor în Lima cu reducerile dramatice ale ambelor rezultate în cele 8 state cu distribuție largă de ivermectină.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ajt-28-e299-g006.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFIGURA 6.

Covid-19 cazuri decese și decese totale cu sau fără ivermectină în masă în diferite state din Peru.

Un alt exemplu poate fi văzut din datele compilate din Paraguay, din nou de Chamie, care a menționat că guvernul statului Alto Parana a lansat o campanie de distribuție a ivermectinei la începutul lunii septembrie. Deși campania a fost descrisă oficial ca un program de „deparazitare”, acest lucru a fost interpretat ca o mască de către guvernatorul regiunilor pentru a evita mustrarea sau conflictul cu Ministerul Național al Sănătății care a recomandat împotriva utilizării ivermectinei pentru tratarea COVID-19 în Paraguay. Programul a început cu o distribuție de 30.000 de cutii de ivermectină și, până la 15 octombrie, guvernatorul a declarat că au rămas foarte puține cazuri în stat, după cum se poate vedea în Figura 7.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ajt-28-e299-g007.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFIGURA 7.

Paraguay – Numărul de cazuri COVID-19 și decese în Alto Parana (linia albastră cu caractere aldine) după distribuția ivermectinei a început în comparație cu alte regiuni.

Baza de dovezi pentru ivermectină împotriva COVID-19

Până în prezent, eficacitatea ivermectinei în COVID-19 a fost susținută de următoarele:

  1. Din 2012, mai multe studii in vitro au demonstrat că Ivermectina inhibă replicarea multor viruși, inclusiv gripa, Zika, Dengue și altele. 9 – 17
  2. Ivermectina inhibă replicarea SARS-CoV-2 și legarea de țesutul gazdă prin mai multe mecanisme observate și propuse. 18
  3. Ivermectina are proprietăți antiinflamatorii puternice, cu date in vitro care demonstrează o inhibare profundă atât a producției de citokine, cât și a transcrierii factorului nuclear-κB (NF-κB), cel mai puternic mediator al inflamației. 37 – 39
  4. Ivermectina reduce semnificativ încărcătura virală și protejează împotriva deteriorării organelor la mai multe modele animale atunci când este infectată cu SARS-CoV-2 sau coronavirusuri similare. 31 , 32
  5. Ivermectina previne transmiterea și dezvoltarea bolii COVID-19 la cei expuși pacienților infectați. 40 – 45
  6. Ivermectina grăbește recuperarea și previne deteriorarea la pacienții cu boală ușoară până la moderată tratați devreme după simptome. 45 , 49 – 52 , 61 , 62
  7. Ivermectina grăbește recuperarea și evitarea admiterii în terapie intensivă și decesul la pacienții spitalizați. 45 , 51 , 53 , 63 – 66
  8. Ivermectina reduce mortalitatea la pacienții cu boală critică cu COVID-19. 45 , 53 , 63
  9. Ivermectina duce la reduceri asociate temporar în cazurile de mortalitate în regiuni după campaniile de distribuție a ivermectinei. 48
  10. Siguranța, disponibilitatea și costul ivermectinei sunt aproape de neegalat, dată fiind incidența scăzută a interacțiunilor medicamentoase importante, împreună cu doar reacții adverse ușoare și rare observate în aproape 40 de ani de utilizare și miliarde de doze administrate. 75
  11. Organizația Mondială a Sănătății a inclus mult timp ivermectina pe „Lista medicamentelor esențiale”.

Un rezumat al rezultatelor semnificative statistic din studiile controlate de mai sus sunt după cum urmează:

Studii controlate în profilaxia COVID-19 (8 studii)

  1. Toate cele 8 rezultate disponibile ale studiilor controlate arată reduceri semnificative statistic ale transmisiei.
  2. Trei ECA/RCT cu reduceri semnificative statistic ale ratelor de transmitere, N = 774 pacienți. 44 – 46
  3. Cinci OCT cu reduceri semnificative statistic ale ratelor de transmitere, N = 2052 pacienți. 40 – 43 , 47

Studii controlate în tratamentul COVID-19 (19 studii)

  1. Cinci RTC cu impact semnificativ statistic în timp până la recuperare sau durata spitalului. 45 , 49 , 53 , 64 , 65
  2. Un RCT cu o scădere aproape semnificativă statistic a timpului până la recuperare, P = 0,07, N = 130. 54
  3. Un RCT cu o reducere semnificativă statistic semnificativă a ratei de deteriorare sau spitalizare, N = 363. 49
  4. Două RCT cu o scădere semnificativă statistic a încărcăturii virale, zile de anosmie și tuse, N = 85. 57 , 60
  5. Trei RCT cu reduceri semnificative statistic ale mortalității (N = 695). 45 , 60 , 65
  6. Un RCT cu o reducere aproape semnificativă statistic a mortalității, P = 0,052 (N = 140). 53
  7. Trei OCT cu reduceri mari, semnificative statistic ale mortalității (N = 1688). 51 , 63 , 66

Siguranța ivermectinei

Numeroase studii raportează rate scăzute de evenimente adverse, majoritatea fiind ușoare, tranzitorii și atribuite în mare măsură răspunsului inflamator al organismului la moartea paraziților și includ mâncărime, erupții cutanate, ganglioni limfatici umflați, vopsele articulare, febră și cefalee. 75 Într-un studiu care a combinat rezultatele studiilor care au inclus peste 50.000 de pacienți, evenimente grave au apărut la mai puțin de 1% și au fost asociate în mare măsură cu administrarea în loa. 76 

În plus, conform standardului farmaceutic de referință Lexicomp, singurele medicamente contraindicate pentru utilizarea cu ivermectina sunt administrarea concomitentă de vaccinuri antituberculoză și holerică, în timp ce warfarina anticoagulantă ar necesita monitorizarea dozei.

O altă precauție specială este aceea că pacienții cu imunosupresie sau cu transplant de organe care sunt tratați cu inhibitori de calcineurină, cum ar fi tacrolimus sau ciclosporina, sau sirolimusul imunosupresor ar trebui să aibă o monitorizare atentă a nivelurilor de medicament atunci când se iau ivermectină, având în vedere că există interacțiuni care pot afecta aceste niveluri.

O listă mai lungă a interacțiunilor medicamentoase poate fi găsită pe drugs.com baza de date, aproape toate interacțiunile ducând la posibilitatea creșterii sau scăderii nivelurilor sanguine de ivermectină. Având în vedere studii care arată toleranță și lipsa efectelor adverse la subiecții umani, cărora li se administrează doze mari de ivermectină, toxicitatea este puțin probabilă, deși o eficacitate redusă din cauza nivelurilor scăzute poate fi o preocupare. 77

Preocupările privind siguranța în stabilirea bolilor hepatice sunt nefondate, având în vedere că, din câte știm, doar 2 cazuri de leziuni hepatice au fost raportate vreodată în asociere cu ivermectina, ambele cazuri fiind soluționate rapid, fără a fi nevoie de tratament. 78 , 79 În plus, nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienții cu afecțiuni hepatice. Unii au descris ivermectina ca fiind potențial neurotoxică, totuși un studiu a efectuat o căutare a unei baze de date farmaceutice globale și a găsit doar 28 de cazuri în aproape 4 miliarde de doze cu evenimente adverse neurologice grave, cum ar fi ataxia, conștiința alterată, convulsiile sau tremurul. 80Explicațiile potențiale au inclus efectele medicamentelor administrate concomitent care măresc absorbția dincolo de bariera hematoencefalică sau polimorfismele din gena mdr-1. Cu toate acestea, numărul total de cazuri raportate sugerează că astfel de evenimente sunt extrem de rare.

 În cele din urmă, ivermectina a fost utilizată în siguranță la femeile gravide, copii și sugari.

DISCUŢIE

În prezent, începând cu 14 decembrie 2020, se acumulează dovezi care demonstrează atât siguranța, cât și eficacitatea ivermectinei în prevenirea și tratamentul COVID-19. Analizele epidemiologice la scară largă validează rezultatele studiilor in vitro, animale, profilaxie și clinice. Datele epidemiologice din regiunile lumii cu un consum larg de ivermectină au demonstrat o reducere asociată temporar a numărului de cazuri, a spitalizărilor și a ratelor de fatalitate.

În contextul înregistrării de siguranță de lungă durată a ivermectinei, a fost propus un cost redus și o disponibilitate largă, împreună cu o amploare constantă, reproductibilă, de mare amploare a ratelor de transmitere, a necesității spitalizării și a mortalității, a fost propusă desfășurarea pe scară largă atât în ​​prevenire, cât și în tratament. Deși un subset de studii au un design observațional, trebuie să se recunoască faptul că, în cazul ivermectinei (1), jumătate din studii au folosit un proiect de studiu controlat randomizat (12 din cele 24 revizuite mai sus) și (2) studiu observațional și randomizat proiectele ajung la concluzii echivalente în medie, așa cum sa raportat într-o mare recenzie Cochrane a subiectului din 2014. 81În special OCT care utilizează tehnici de potrivire a înclinației (ca în studiul Rajter din Florida) găsesc concluzii aproape identice cu RCT efectuate ulterior în multe stări de boală diferite, inclusiv sindroame coronariene, boli critice și intervenții chirurgicale. 82 – 84 În mod similar, după cum reiese din profilaxie (​(Figura 1)) și studiu de tratament (Figurile 2și ​3) metaanalize, precum și tabelul rezumat al studiilor ( ​Tabelul 3), toate beneficiile găsite atât în ​​proiectele de studii OCT, cât și în cele ale studiilor RCT se aliniază atât în ​​direcția cât și în amploarea beneficiului. O astfel de consistență a beneficiilor între numeroasele încercări de modele de diferite dimensiuni din mai multe țări și centre diferite din întreaga lume este unică și oferă un sprijin puternic și suplimentar.

Provocările continue cu care se confruntă furnizorii de servicii medicale în luarea de decizii cu privire la intervențiile terapeutice adecvate la pacienții cu COVID-19 ar fi mult mai ușoare dacă îndrumările mai actualizate și proporționale bazate pe dovezi ar veni de la agențiile guvernamentale de îngrijire a sănătății. În prezent, în Statele Unite, ghidurile de tratament pentru COVID-19 sunt emise de National Institutes of Health. Cea mai recentă recomandare a acestora cu privire la utilizarea ivermectinei la pacienții cu COVID-19 a fost actualizată ultima dată la 11 februarie 2021, unde au constatat că „nu existau suficiente dovezi care să recomande pentru sau împotriva ivermectinei în COVID-19”. Pentru ca o recomandare mai definitivă să fie emisă de principalele agenții de sănătate publică (PHA) importante, este evident că sunt necesare și mai multe date atât despre calitatea, cât și despre cantitatea studiilor, chiar și în timpul unei urgențe globale de îngrijire a sănătății,și luând în considerare o intervenție sigură, orală, cu costuri reduse, disponibilă pe scară largă și implementabilă, cum ar fi ivermectina.

Din fericire, echipe mari sponsorizate de 2 organizații diferite s-au angajat în acest efort. O echipă, sponsorizată de programul de accelerare ACT Unitaid / OMS și condusă de dr. Andrew Hill, cercetător senior al Universității din Liverpool, efectuează o analiză sistematică și meta-analiză axată exclusiv pe RCT-uri cu tratament cu ivermectină în COVID-19. Deși o meta-analiză preliminară a 17 RCT a fost postată pe un server de preimprimare în februarie, este de așteptat ca până la 19 martie 2021, rezultatele de la aproximativ 27-29 RCT, inclusiv aproape 4500 de pacienți, să fie prezentate Comitetului de orientare al OMS și studiile epidemiologice revizuite mai sus de Chamie et al au fost deja prezentate comitetului la începutul lunii martie (comunicare personală cu Dr. Andrew Hill). Este important de reținut că pe 5 februarie,Comitetul de orientări al OMS a anunțat că a început o revizuire a datelor acumulate de ivermectină și se așteaptă să ajungă la propria recomandare formală de tratament în termen de 4-6 săptămâni. Dacă beneficiile de mai sus în rezultatele clinice continuă să fie raportate în studiile rămase, se speră că această dublare aproape a bazei actuale de dovezi ar merita o recomandare pentru utilizare de către OMS, NIH și alte PHA.Ar fi viitoare.

Datorită urgenței pandemiei și ca răspuns la inacțiunea surprinzătoare persistentă de către principalele PHA, grupul britanic de dezvoltare a recomandării Ivermectinei a fost recent coordonat de Evidence-Based Medicine Consultancy Ltd pentru a formula mai rapid un ghid de tratament cu ivermectină folosind ghidul standard proces de dezvoltare urmat de OMS. Alcătuit din consultanți de cercetare de lungă durată pentru numeroase organizații naționale și internaționale de sănătate publică, inclusiv OMS, au convocat atât un comitet de coordonare, cât și un grup de lucru tehnic care a efectuat apoi o revizuire sistematică și meta-analiză. La 12 februarie 2021, a avut loc o întâlnire care a inclus un consorțiu internațional format din 75 de practicanți, cercetători, specialiști și reprezentanți ai pacienților reprezentând 16 țări și majoritatea regiunilor lumii.Acest grup de recomandări a prezentat rezultatele metaanalizei a 18 RCT de tratament și 3 RCT de profilaxie, incluzând peste 2500 de pacienți, împreună cu un rezumat al studiilor observaționale și analizelor epidemiologice legate de utilizarea regională a ivermectinei. După o perioadă de discuții, s-a votat asupra mai multor aspecte ale datelor privind ivermectina, în conformitate cu procesele standard de elaborare a orientărilor OMS. Panoul a găsit certitudinea dovezilor efectelor ivermectinei asupra supraviețuirii ca fiind puternice și au recomandat adoptarea necondiționată pentru utilizarea în profilaxia și tratamentul COVID-19.

Pe scurt, pe baza totalității studiilor și a dovezilor epidemiologice prezentate în această revizuire, împreună cu constatările preliminare ale meta-analizei Unitaid / OMS a RCT de tratament și recomandările de la conferința internațională BIRD, ivermectina ar trebui să fie desfășurată la nivel global și sistematic în prevenirea și tratamentul COVID-19.

Note de subsol

Contribuția GU Meduri este rezultatul muncii susținute cu resursele și utilizarea facilităților de la Memphis VA Medical Center. Conținutul acestui comentariu nu reprezintă punctele de vedere ale Departamentului Afacerilor Veteranilor din SUA sau ale guvernului SUA.

Autorii nu au conflicte de interese de declarat.Contribuit de

P. Kory și GU Meduri au contribuit în mod egal la această lucrare.Contribuit de

Studiază concepția și proiectarea: P. Kory și G.. Meduri. Achiziționarea datelor: Paul Marik și Jose Iglesias. Analiza și interpretarea datelor: Paul Marik, P. Kory și Jose Iglesias. Redactarea manuscrisului: P. Kory. Revizuire critică: GU Meduri și Joseph Varon.

Utilizare fără etichetă: Acest manuscris include discuții despre utilizarea în afara etichetei în COVID-19 al medicamentului ivermectină aprobat de FDA.Mergi la:

REFERINȚE

1. Hermine O, Mariette X, Tharaux PL și colab. . Efectul tocilizumab față de îngrijirea obișnuită la adulții spitalizați cu COVID-19 și pneumonie moderată sau severă: un studiu clinic randomizat . JAMA Intern Med. 2021; 181 : 32–40. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Salvarani C, Dolci G, Massari M, și colab. . Efectul tocilizumab versus îngrijirea standard asupra agravării clinice la pacienții internați cu pneumonie COVID-19: un studiu clinic randomizat . JAMA Intern Med. 2021; 181 : 24–31. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Agarwal A, Mukherjee A, Kumar G și colab. . Plasma convalescentă în gestionarea covid-19 moderat la adulți în India: studiu controlat multicentric controlat randomizat de fază II (studiu PLACID) . BMJ . 2020; 371 : m3939. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Consorțiul WST. Medicamente antivirale refolosite pentru covid-19 – rezultate intermediare ale OMS de solidaritate . New Engl J Med. 2020; 384 : 497–511. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Organizația Mondială a Sănătății. Corticosteroizi pentru COVID-19: îndrumarea vieții. Organizația Mondială a Sănătății , 2 septembrie 2020. Disponibil la: https://apps.who.int/iris/handle/10665/334125 .6. Horby P, Lim WS, Emberson JR și colab. . Dexametazona la pacienții spitalizați cu raport preliminar Covid-19 . New Engl J Med. 2020; 384 : 693-704. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Crump A, Omura S. Ivermectin, „droguri minune” din Japonia: perspectiva utilizării umane . Proc Jpn Acad Ser B . 2011; 87 : 13–28. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Tambo E, Khater EI, Chen JH și colab. . Premiul Nobel pentru descoperirile de artemisinină și ivermectină: un mare impuls spre eliminarea bolilor infecțioase globale ale sărăciei . Infecționați sărăcia . 2015; 4 : 58. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Atkinson SC, Audsley MD, Lieu KG și colab. . Recunoașterea de către gazdă nucleară proteine de transport unități tulburare la comandă tranziției în virusul Hendra V . Sci Rep. 2018; 8 : 358. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Yang SNY, Atkinson SC, Wang C și colab. . Ivermectina antivirală cu spectru larg vizează transportul nuclear gazdă importin α / β1 heterodimer . Antivir Res . 2020; 177 : 104760. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Götz V, Magar L, Dornfeld D și colab. . Virușii gripali A scapă de restricția MxA în detrimentul importului eficient al vRNP nuclear . Sci Rep. 2016; 6 : 23138. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Lv C, Liu W, Wang B și colab. . Ivermectina inhibă ADN polimeraza UL42 a intrării virusului pseudorabiei în nucleu și proliferarea virusului in vitro și vivo . Antivir Res . 2018; 159 : 55-62. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Mastrangelo E, Pezzullo M, De Burghgraeve T, și colab. . Ivermectina este un inhibitor puternic al replicării flavivirusului care vizează în mod specific activitatea helicazei NS3: noi perspective pentru un medicament vechi . J Antimicrob Chemother. 2012; 67 : 1884–1894. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Tay MYF, Fraser JE, Chan WKK și colab. . Localizarea nucleară a virusului dengue (DENV) 1-4 proteine ​​nestructurale 5; protecție împotriva tuturor celor 4 serotipuri DENV de către inhibitorul Ivermectin . Antivirale Res. 2013; 99 : 301-306. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Varghese FS, Kaukinen P, Gläsker S și colab. . Descoperirea berberinei, abamectinei și ivermectinei ca antivirale împotriva chikungunya și a altor alfavirusuri . Antivir Res . 2016; 126 : 117–124. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Wagstaff Kylie M, Sivakumaran H, Heaton Steven M, și colab. . Ivermectina este un inhibitor specific al importului nuclear de importină α / β, capabil să inhibe replicarea HIV-1 și a virusului dengue . Biochem J. 2012; 443 : 851-856. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Regele CR, Tessier TM, Dodge MJ și colab. . Inhibarea replicării adenovirusului uman de către inhibitorul de importin al α / β1 al ivermectinei . J Virol. 2020; 94 : 94. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Caly L, Druce JD, Catton MG și colab. . Medicamentul aprobat de FDA, ivermectina, inhibă replicarea SARS-CoV-2 in vitro . Antivir Res . 2020; 178 : 104787. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Bray M, Rayner C, Noël F și colab. . Ivermectina și COVID-19: un raport în cercetarea antivirală, interes larg, un avertisment FDA, două scrisori către editor și răspunsurile autorilor . Antivirale Res. 2020; 178 : 104805. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Schmith VD, Zhou J, Lohmer LR. Doza aprobată de ivermectină singură nu este doza ideală pentru tratamentul COVID-19 . Clin Pharmacol Ther. 2020; 103 : 214–216. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Dezactivarea Dayer MR Coronavirus (2019-nCoV) prin protejarea glicoproteinelor de vârf prin medicamente vechi, studiu bioinformatic . Preimprimări . 2020. doi: 10.20944 / preprints202005.0020.v1. [ Google Scholar ]22. Maurya DK. O combinație de ivermectină și doxiciclină blochează posibil intrarea virală și modulează răspunsul imun înnăscut la pacienții cu COVID-19 . ChemRxiv . 2020. doi: 10.26434 / chemrxiv.12630539.v1. [ Google Scholar ]23. Hussien MA, Abdelaziz AEM. Andocarea moleculară sugerează reutilizarea brincidofovirului ca potențial medicament care vizează receptorul SARS-CoV-2 ACE2 și proteaza principală . Netw Model Anal Health Informează Bioinform . 2020; 9 : 56–18. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. Suravajhala R, Parashar A, Malik B și colab. . Studii comparative de andocare pe curcumină cu proteine ​​COVID-19 . Preimprimări . 2020. doi: 10.20944 / preprints202005.0439.v1. [ Google Scholar ]25. Nallusamy S, Mannu J, Ravikumar C, și colab. Selectarea fitochimicelor care prezintă activitate inhibitoare împotriva proteinelor majore ale SARS-CoV-2 prin screening virtual . Piața Res . 2020. Doi: 10.21203 / rs.3.rs-31834 / v1. [ Google Scholar ]26. Lehrer S, Rheinstein PH. Ivermectina se apropie de domeniul SARS-CoV-2 care leagă receptorul de vârf atașat la ACE2 . Vivo . 2020; 34 : 3023–3026. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. Scheim D. De la frig la ucigător: cum a evoluat SARS-CoV-2 fără hemaglutinin esterază să se aglutineze, apoi să coaguleze celulele sanguine în microvasculatura pulmonară și sistemică . SSRN . 2020. Doi: 10.2139 / ssrn.3706347. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. Dasgupta J, Sen U, Bakshi A și colab. . Nsp7 și glicoproteina spike a SARS-CoV-2 sunt avute în vedere ca potențiale ținte ale vitaminei D și ivermectinei . Preimprimări . 2020. doi: 10.20944 / preprints202005.0084.v1. [ Google Scholar ]29. Sen Gupta PS, Biswal S, Panda SK și colab. . Mecanism de legare și informații structurale asupra țintei proteice identificate a COVID-19 și a importinei-alfa cu medicamentul eficient in-vitro ivermectină . J Biomol Struct Dyn. 2020: 1-10. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Swargiary A. Ivermectina ca inhibitor promițător al ARN-polimerazei ARN dependent și un medicament terapeutic împotriva SARS-CoV2: dovezi din studiile Silico . Piața Res . 2020. Doi: 10.21203 / rs.3.rs-73308 / v1. [ Google Scholar ]31. Arevalo AP, Pagotto R, Porfido J, și colab. . Ivermectina reduce infecția cu coronavirus in vivo: un model experimental de șoarece . bioRxiv . 2020. doi: 10.1101 / 2020.11. [ Google Scholar ]32. de Melo GD, Lazarini F, Larrous F și colab. . Eficacitatea anti-COVID-19 a ivermectinei la hamsterul auriu . bioRxiv . 2020. doi: 10.1101 / 2020.11.21.392639. [ Google Scholar ]33. Perera RA, Tso E, Tsang OT și colab. . Cultura virusului SARS-CoV-2 din căile respiratorii superioare: corelație cu încărcătura virală, ARN viral subgenomic și durata bolii . MedRXiv . 2020. doi: 10.1101 / 2020.07.08.20148783. [ Google Scholar ]34. Polak SB, Van Gool IC, Cohen D și colab. . O revizuire sistematică a descoperirilor patologice în COVID-19: o cronologie fiziopatologică și posibile mecanisme de progresie a bolii . Mod Pathol. 2020; 33 : 2128–2138. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. Young BE, Ong SW, Ng LF și colab. . Dinamica virală și corelațiile imune ale severității bolii COVID-19 . Clin Infect Dis. 2020. Disponibil la: https://bookcafe.yuntsg.com/ueditor/jsp/upload/file/20200921/1600658531176084970.pdf . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. Li Y, Chen M, Cao H și colab. . ARN monocatenar extraordinar bogat în GU identificat din coronavirusul SARS contribuie la un răspuns imun înnăscut excesiv . Microbii infectează. 2013; 15 : 88-95. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. Zhang X, Song Y, Xiong H și colab. . Efectele inhibitoare ale ivermectinei asupra producției de oxid nitric și prostaglandină E2 în macrofagele RAW 264.7 stimulate de LPS . Int Immunopharmacol . 2009; 9 : 354–359. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. Ci X, Li H, Yu Q și colab. . Avermectina exercită un efect antiinflamator prin reglarea descendentă a factorului de transcripție nucleară kappa-B și a căii de activare a protein kinazei activată de mitogen . Fundam Clin Pharmacol. 2009; 23 : 449-455. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. Zhang X, Song Y, Ci X și colab. . Ivermectina inhibă producția de citokine inflamatorii indusă de LPS și îmbunătățește supraviețuirea indusă de LPS la șoareci . Inflamm Res. 2008; 57 : 524-529. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. Héctor C, Roberto H, Psaltis A și colab. . Studiul eficacității și siguranței ivermectinei topice + iota-caragenanului în profilaxia împotriva COVID-19 la personalul sanitar . J Biomed Res Clin Investig . 2020; 2 . [ Google Scholar ]41. Behera P, Patro BK, Singh AK și colab. Rolul ivermectinei în prevenirea infecției cu COVID-19 în rândul lucrătorilor din domeniul sănătății din India: un studiu de caz-control asociat . medRxiv . 2020. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. Hellwig MD, Maia A. O Profilaxie COVID-19? Incidență mai mică asociată cu administrarea profilactică de Ivermectină . Int J Agenți antimicrobieni . 2021; 57 : 106248. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. Bernigaud C, Guillemot D, Ahmed-Belkacem A. și colab. Bénéfice de l’ivermectine: de la gale à la COVID-19, un exemplu de sérendipité ,. Annales de Dermatologie et de Vénéréologie. 2020; 147 : A194. [ Google Scholar ]44. Shouman WM, Hegazy AA, Nafae RM, și colab. . Utilizarea Ivermectinei ca potențială chimioprofilaxie pentru COVID-19 în Egipt: un studiu clinic randomizat . J Clin Diagn Res . 2021; 15 . [ Google Scholar ]45. Elgazzar A, Hany B, Youssef SA, Hafez M, Moussa H, eltaweel A. Eficacitatea și siguranța ivermectinei pentru tratamentul și profilaxia pandemiei COVID-19 . Piața Res . 2020. Doi: 10.21203 / rs.3.rs-100956 / v3. [ Google Scholar ]46. Profilaxia Chala. Covid-19 la agenții medicali prin tratament intensiv cu ivermectină și iota-caragenan (Ivercar-Tuc) . ClinicalTrials.gov . 2020: NCT04701710. [ Google Scholar ]47. Alam M, MR, G PF și colab. . Ivermectina ca profilaxie pre-expunere pentru COVID 19 în rândul furnizorilor de asistență medicală într-un spital terțiar selectat din Dhaka, un studiu observațional . Eur J Med Health Science. 2020; 2 : 1–5. [ Google Scholar ]48. Chamie J. Dovezi din lumea reală: cazul Peru . În: Cauzalitate între Ivermectină și rata mortalității infecției COVID-19 ; 2020. [ Google Scholar ]49. Mahmud R. Un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu Ivermectin Plus Doxiciclina pentru tratamentul infecției confirmate de Covid-19 ClinicalTrials.gov . 2020. Disponibil la: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT04523831 . [ Google Scholar ]50. Carvallo HE, Hirsch RR, Farinella ME. Siguranța și eficacitatea utilizării combinate de ivermectină, dexametazonă, enoxaparină și aspirină împotriva COVID-19 . medRxiv . 2020. Disponibil la: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.09.10.20191619v1 . [ Google Scholar ]51. Khan MSI, Khan MSI, Debnath CR și colab. . Tratamentul cu ivermectină poate îmbunătăți prognosticul pacienților cu COVID-19 . Archivos de Bronconeumología . 2020; 56 : 828–830. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. Gorial FI, Mashhadani S, Sayaly HM și colab. . Eficacitatea ivermectinei ca terapie suplimentară în managementul COVID-19 (studiu pilot) . medRxiv . 2020. doi: 10.1101 / 2020.07.07.20145979. [ Google Scholar ]53. Hashim HA, Maulood MF, Rasheed AM și colab. . Studiu clinic randomizat controlat privind utilizarea Ivermectinei cu doxiciclina pentru tratarea pacienților cu COVID-19 din Bagdad, Irak . medRxiv . 2020. doi: 10.1101 / 2020.10.26.20219345. [ Google Scholar ]54. Chowdhury AT, Shahbaz M, Karim MR și colab. . Un studiu randomizat al terapiei cu ivermectină-doxiciclină și hidroxiclorochină-azitromicină la pacienții cu COVID19 . Piața Res . 2020. doi: 10.21203 / rs.3.rs-38896 / v1. [ Google Scholar ]55. Podder CS, Chowdhury N, Sina MI și colab. . Rezultatul cazurilor de COVID-19 ușoare până la moderate tratate cu ivermectină: un studiu controlat randomizat, monocentric, deschis . IMC J Med Sci. 2020; 14 : 1–8. [ Google Scholar ]56. Cadegiani FA, Goren A, Wambier CG, și colab. . Terapia timpurie COVID-19 cu azitromicină plus nitazoxanidă, ivermectină sau hidroxiclorochină în ambulatoriu a redus semnificativ simptomele comparativ cu rezultatele cunoscute la pacienții netratați . medRxiv . 2020. doi: 10.1101 / 2020.10.31.20223883. [ Google Scholar ]57. Chaccour C, Casellas A, Blanco-Di Matteo A și colab. . Efectul tratamentului precoce cu ivermectină asupra încărcăturii virale, a simptomelor și a răspunsului umoral la pacienții cu COVID-19 non-sever: un studiu clinic pilot, dublu-orb, controlat cu placebo, randomizat . Medicină clinică . 2021; 32 : 100720. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]58. Espitia-Hernandez G, Munguia L, Diaz-Chiguer D și colab. . Efectele terapiei combinate Ivermectină-Azitromicină-Colecalciferol asupra pacienților infectați cu COVID-19: un studiu de dovadă a conceptului ; 2020. [ Google Scholar ]59. Babalola OE, Bode CO, Ajayi AA și colab. . Ivermectina prezintă beneficii clinice în boala Covid19 ușoară până la moderată: un studiu randomizat controlat de răspuns la doză dublă orb în Lagos . medRxiv . 2021; hcab035. doi: 10.1093 / qjmed / hcab035. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]60. Ravikirti, Roy R, Pattadar C, și colab. . Ivermectina ca tratament potențial pentru COVID-19 ușor până la moderat – un studiu dublu-orb randomizat controlat cu placebo . medRxiv . 2021. doi: 10.1101 / 2021.01.05.21249310. [ Google Scholar ]61. Morgenstern J, Redondo JN, De Leon A și colab. . Utilizarea Ivermectinei compătimitoare în tratamentul pacienților ambulanți simptomatici și a pacienților spitalizați cu diagnostic clinic de COVID-19 la Centrul Medical Bournigal și Centrul Medical Punta Cana, Rescue Group, Republica Dominicană, în perioada 1 mai – 10 august 2020 . medRxiv . 2020. Doi: 10.1101 / 2020.10.29.20222505. [ Google Scholar ]62. Robin RC, Alam RF, Sabre S și colab. . O serie de cazuri de 100 de pacienți COVID-19 pozitivi tratați cu combinație de ivermectină și doxiciclină . J Bangladesh Coll Medici Chirurgi . 2020; 38 : 10–15. doi: 10.3329 / jbcps.v38i0.47512. [publicat online First: Epub Date] |. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. Rajter JC, Sherman MS, Fatteh N și colab. . Utilizarea ivermectinei este asociată cu o mortalitate mai mică la pacienții spitalizați cu COVID-19 (studiu ICON) . Piept . 2021; 159 : 85-92. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]64. Spoorthi VSS. Utilitatea combinației de ivermectină și doxiciclină pentru tratamentul SARS-CoV2 . Int Arch Integrated Med. 2020; 7 : 177–182. [ Google Scholar ]65. Niaee MS, Gheibi N, Namdar P, și colab. . Ivermectina ca tratament adjuvant pentru pacienții adulți spitalizați cu COVID-19: un studiu clinic multi-centru randomizat . Piața Res . 2020. doi: 10.21203 / rs.3.rs-109670 / v1. [ Google Scholar ]66. Portmann-Baracco A, Bryce-Alberti M, Accinelli RA. Proprietățile antivirale și antiinflamatorii ale ivermectinei și utilizarea sa potențială în covid-19 . Arch Bronconeumol . 2020; 56 : 831. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]67. Ahmed S, Karim MM, Ross AG și colab. . Un ciclu de ivermectină de cinci zile pentru tratamentul COVID-19 poate reduce durata bolii . Int J Infect Dis. 2021; 103 : 214–216. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]68. Chachar AZK, Khan KA, Asif M și colab. . Eficacitatea ivermectinei la pacienții cu SARS-CoV-2 / COVID-19 . Int J Sci. 2020; 9 : 31–35. [ Google Scholar ]69. Soto-Becerra P, Culquichicón C, Hurtado-Roca Y și colab. . Eficacitatea reală a hidroxiclorochinei, azitromicinei și ivermectinei în rândul pacienților spitalizați cu COVID-19: rezultatele unei emulații a unui studiu țintă folosind date observaționale dintr-un sistem de sănătate la nivel național din Peru . SSRN . 2020. Disponibil la: https://ssrn.com/abstract=3710623. .70. Budhiraja S, Soni A, Jha V și colab. . Profilul clinic al primelor 1000 de cazuri COVID-19 admise la spitalele de îngrijire terțiară și corelații de mortalitate a acestora: o experiență indiană . medRxiv. 2020. doi: 10.1101 / 2020.11.16.20232223. [ Google Scholar ]71. Rubin R. Pe măsură ce numărul lor crește, experții COVID-19 „transportatori lungi” . JAMA . 2020; 324 : 1381–1383. [ PubMed ] [ Google Scholar ]72. Callard F, Perego E. Cum și de ce pacienții au făcut Long Covid . Soc Sci Med. 2021; 268 : 113426. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]73. Siegelman JN. Reflecții ale unui transportator lung COVID-19 . JAMA . 2020; 324 : 2031–2032. [ PubMed ] [ Google Scholar ]74. Aguirre-Chang G. COVID-19 post-acut sau prelungit: tratament cu ivermectină pentru pacienți cu simptome persistente sau post-acute ResearchGate . 2020. Disponibil la: https://www.researchgate.net/publication/344318845_POST-ACUTE_OR_PROLONGED_COVID-19_IVERMECTIN_TREATMENT_FOR_PATIENTS_WITH_PERSISTENT_SYMPTOMS_OR_POST-ACUTE .75. Kircik LH, Del Rosso JQ, Layton AM și colab. . Peste 25 de ani de experiență clinică cu ivermectina: o prezentare generală a siguranței pentru un număr tot mai mare de indicații . J Droguri Dermatol. 2016; 15 : 325–332. [ PubMed ] [ Google Scholar ]76. Gardon J, Gardon-Wendel N, Demanga N și colab. . Reacții grave după tratamentul în masă al onchocercozei cu ivermectină într-o zonă endemică pentru infecția cu Loa loa . Lancet . 1997; 350 : 18–22. [ PubMed ] [ Google Scholar ]77. Guzzo CA, Furtek CI, Porras AG și colab. . Siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica escaladării dozelor mari de ivermectină la subiecții adulți sănătoși . J Clin Pharmacol. 2002; 42 : 1122–1133. [ PubMed ] [ Google Scholar ]78. Veit O, Beck B, Steuerwald M și colab. . Primul caz de hepatită severă indusă de ivermectină . Trans R Soc Trop Med Hyg. 2006; 100 : 795–797. [ PubMed ] [ Google Scholar ]79. Sparsa A, Bonnetblanc JM, Peyrot I și colab. . Reacții adverse sistemice cu tratamentul cu ivermectină a scabiei . Annales de Dermatologie și de Venereologie. 2006; 133 : 784–787. [ PubMed ] [ Google Scholar ]80. Chandler RE. Evenimente adverse neurologice grave după ivermectină – apar dincolo de indicația onchocerciozei? . Sunt J Trop Med Hyg. 2018; 98 : 382–388. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]81. Anglemyer A, Horvath HT, Bero L. Rezultatele asistenței medicale evaluate cu modele de studiu observațional comparativ cu cele evaluate în studiile randomizate . Cochrane Database Syst Rev. 2014: MR000034. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]82. Dahabreh IJ, Sheldrick RC, Paulus JK și colab. . Studiile observaționale care utilizează metode de scor de înclinație sunt de acord cu studiile randomizate? O comparație sistematică a studiilor asupra sindroamelor coronariene acute . Eur Heart J. 2012; 33 : 1893–1901. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]83. Kitsios GD, Dahabreh IJ, Callahan S și colab. . Putem avea încredere în studiile observaționale folosind scoruri de înclinație în literatura de îngrijire critică? O comparație sistematică cu studiile clinice randomizate . Crit Care Med. 2015; 43 : 1870–1879. [ PubMed ] [ Google Scholar ]84. Lonjon G, Boutron I, Trinquart L și colab. . Comparația estimărilor efectului tratamentului din studiile prospective non-randomizate cu analiza scorului de înclinație și studiile controlate randomizate ale procedurilor chirurgicale . Ann Surg. 2014; 259 : 18–25. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Un gând despre „Ivermectina în profilaxia și tratamentul COVID-19

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google

Comentezi folosind contul tău Google. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.