Lipsa efectului scăderii colesterolului LDL asupra cancerului: meta-analiză a datelor individuale de la 175.000 de persoane din 27 de studii randomizate de terapie cu statine

Nielsen și colegii (ediția din 8 noiembrie) 1 raportează că utilizarea statinelor la pacienții danezi cu cancer corelată cu mortalitatea redusă legată de cancer într-un studiu observațional. Cu toate acestea, o meta-analiză recentă a 22 de studii randomizate, controlate bine efectuate, cu date de la 66.582 de pacienți care au primit statine și 66.604 care au primit placebo, a arătat că 5 ani de terapie cu statine nu au avut niciun efect asupra riscului de deces legat de cancer (risc relativ , 1,00; interval de încredere 95%, 0,93-0,08) .(vezi mai jos) Studiile observaționale arată efectele benefice ale statinelor asupra diferitelor rezultate asupra sănătății, surprinzător de des, în timp ce studiile randomizate și controlate nu. Astfel de discrepanțe între studiile observaționale și studiile randomizate, controlate, au fost observate și pentru studiile privind fracturile și pneumonia.. Un sondaj efectuat în rândul medicilor generaliști britanici a arătat că aceștia sub-prescriu în mod selectiv statine fumătorilor, din cauza stilului lor de viață nesănătos. Fumatul este un factor de risc puternic pentru fracturi, pneumonie și deces cauzat de cancer. Acest lucru ar fi putut duce la o asociere inversă între utilizarea statinelor și riscul de deces legat de cancer în studiul observațional realizat de Nielsen și colegii săi. Lipsa unui efect doză-răspuns în studiul lor susține în continuare această ipoteză.

Corinne Klop, Pharm.D.
Institutul de Științe Farmaceutice din Utrecht, Utrecht, Olanda

Johanna H.M. Driessen, M.Sc.
Școala CAPHRI pentru sănătate publică și asistență primară, Maastricht, Olanda

Frank de Vries, Ph.D., Pharm.D.
Institutul de Științe Farmaceutice din Utrecht, Utrecht, Olanda
f.devries@uu.nl

Abstract

fundal

Terapia cu statine reduce riscul de evenimente vasculare ocluzive, dar rămâne incertitudinea cu privire la efectele potențiale asupra cancerului. Am căutat să oferim o evaluare detaliată a oricăror efecte asupra cancerului asupra scăderii colesterolului LDL (LDL-C) cu o statină utilizând înregistrările individuale ale pacienților de la 175.000 de pacienți în 27 de studii pe scară largă cu statine.

Metode și constatări

Au fost obținute înregistrări individuale de 134.537 de participanți în 22 de studii randomizate cu statină versus control (durata mediană de 4,8 ani) și 39.612 de participanți la 5 studii de terapie cu statine mai intensă versus mai puțin intensivă (durata mediană de 5,1 ani). Reducerea LDL-C cu o statină timp de aproximativ 5 ani nu a avut niciun efect asupra cancerului nou diagnosticat sau asupra morții cauzate de astfel de tipuri de cancer, fie în studiile cu statină versus control (incidența cancerului: 3755 [1,4% pe an [pi]] față de 3738 [1,4) % py], RR 1,00 [IÎ 95% 0,96-1,05]; mortalitatea prin cancer: 1365 [0,5% pi] versus 1358 [0,5% pi], RR 1,00 [IÎ 95% 0,93-1,08]) sau în studiile cu mai mult versus mai puțină statină (incidența cancerului: 1466 [1,6% py] vs 1472 [1,6% py], RR 1,00 [95% CI 0,93-1,07]; mortalitatea prin cancer: 447 [0,5% py] versus 481 [0,5% py], RR 0,93 [IC 95% 0,82-1,06]). În plus,nu au existat dovezi ale vreunui efect al reducerii LDL-C cu terapia cu statine asupra incidenței sau mortalității cancerului la oricare dintre cele 23 de categorii individuale de situri, cu creșterea anilor de tratament, pentru orice statină individuală sau în orice subgrup dat. În special, în rândul persoanelor cu LDL-C inițial scăzut (<2 mmol / L), nu au existat dovezi că reducerea suplimentară a LDL-C (de la aproximativ 1,7 la 1,3 mmol / L) a crescut riscul de cancer (381 [1,6% py] față de 408 [1,7% py]; RR 0,92 [99% CI 0,76-1,10]).3 mmol / L) risc crescut de cancer (381 [1,6% py] versus 408 [1,7% py]; RR 0,92 [99% CI 0,76-1,10]).3 mmol / L) risc crescut de cancer (381 [1,6% py] versus 408 [1,7% py]; RR 0,92 [99% CI 0,76-1,10]).

Concluzii

În 27 de studii randomizate, o mediană de cinci ani de terapie cu statine nu a avut niciun efect asupra incidenței sau mortalității din orice tip de cancer (sau a agregatului tuturor cancerelor).

Cifre

Figura 5:
tabelul 1
Figura 1:
Figura 2:
masa 2
Figura 3:
Figura 4:
Figura 5:
tabelul 1
Figura 1:
Figura 2:

Citare: Colaborarea colesterolilor (CTT) (2012) Lipsa efectului de scădere a colesterolului LDL asupra cancerului: metaanaliza datelor individuale de la 175.000 de persoane din 27 de studii randomizate de terapie cu statine. PLOS ONE 7 (1): e29849. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0029849

Editor: Florian Kronenberg, Universitatea de Medicină din Innsbruck, Austria

Primit: 9 septembrie 2011; Acceptat: 5 decembrie 2011; Publicat: 19 ianuarie 2012

Drepturi de autor: © 2012 CTT Collaboration. Acesta este un articol cu ​​acces liber distribuit în condițiile Licenței de atribuire Creative Commons, care permite utilizarea, distribuirea și reproducerea fără restricții pe orice suport, cu condiția ca autorul și sursa originale să fie creditate.

Finanțarea: Unitatea Serviciului de Studii Clinice și Unitatea de Studii Epidemiologice (CTSU) din Marea Britanie și Centrul Național de Studii Clinice (CTC) al Consiliului Național de Sănătate și Cercetare Medicală din Australia coordonează această colaborare în comun. Activitatea de meta-analiză a CTSU este susținută de Consiliul de Cercetări Medicale din Marea Britanie, British Heart Foundation, Cancer Research UK și, anterior, Programul Biomed al Comunității Europene. CTC este susținut de un grant de program de la Australian National Health and Medical Research Council și un grant de la National Heart Foundation, Australia. JE recunoaște sprijinul oferit de Centrul de Excelență în Cercetare BHF, Oxford, Marea Britanie (RE / 08/04). Finanțatorii nu au avut niciun rol în proiectarea studiului, colectarea și analiza datelor, decizia de publicare sau pregătirea manuscrisului.Majoritatea studiilor din acest raport au fost susținute de subvenții de cercetare de la producătorii de statine (Astra Zeneca, Bristol Myers Squibb, Merck, Novartis și Pfizer), dar nu s-a primit niciun sprijin din partea industriei farmaceutice pentru această lucrare de meta-analiză.

Interese concurente: Autorii au citit politica revistei și au următoarele conflicte: AK și JS au primit onorarii de la Solvay pentru prelegeri legate de aceste studii. CN a lucrat ca consultant pentru Merck. Majoritatea studiilor din acest raport au fost susținute de subvenții de cercetare de la producătorii de statine (Astra Zeneca, Bristol Myers Squibb, Merck, Novartis și Pfizer), dar nu s-a primit niciun sprijin din partea industriei farmaceutice pentru această lucrare de meta-analiză. Acest lucru nu modifică aderarea autorilor la toate politicile PLoS ONE privind schimbul de date și materiale.

Introducere

Studiile randomizate au arătat că scăderea colesterolului cu lipoproteine ​​cu densitate scăzută (LDL) cu o statină reduce substanțial riscul de evenimente vasculare majore la o gamă largă de oameni [1] și că reducerile ulterioare ale colesterolului LDL cu regimuri de statine mai intense produc reduceri suplimentare ale risc [2] . Statinele sunt capabile să scadă colesterolul LDL până la mult sub 2 mmol / L (80 mg / dl) la mulți indivizi, iar concentrațiile de colesterol LDL la fel de scăzute au fost asociate cu un risc excesiv de cancer în studiile de cohortă observaționale [3] . Astfel de asocieri au fost în general atribuite cauzalității inverse care rezultă din tendința cancerelor nedetectate de a reduce colesterolul LDL [4] ; [5]. Disponibilitatea unui număr mare de tipuri de cancer în studiile randomizate cu statine permite acum o evaluare imparțială a faptului dacă reducerea colesterolului LDL cu o statină cauzează cancer.

Deși mai multe metaanalize tabulare publicate ale studiilor randomizate care implică un număr mare de tipuri de cancer indică faptul că regimurile standard de statine nu cresc riscul agregat de cancer pe o perioadă de aproximativ 4-5 ani [6] – [9] , astfel de analize nu sunt în măsură pentru a aborda preocupările că scăderea colesterolului LDL cu o statină ar putea crește riscul de anumite tipuri de cancer. Această posibilitate fusese inițial ridicată de rezultatele studiilor individuale cu statine. De exemplu, excesele aparente de cancer gastro-intestinal în studiul PROSPER [10] și cancerul de sân în studiul CARE [11] au generat îngrijorare considerabilă cu privire la siguranța statinelor, în ciuda lipsei de dovezi coroborate din alte studii [1]. Mai mult, deoarece pacienții cu PROSPER aveau vârsta de 70 de ani sau mai mult, s-a sugerat că ar putea exista un risc excesiv de cancer în rândul persoanelor în vârstă.

Colaborarea Trialists Trialists ‘Trialists’ (CTT) a raportat recent analize ale efectelor asupra rezultatelor clinice majore ale reducerilor ulterioare ale colesterolului LDL rezultate din regimuri mai intensive de statine și analize actualizate ale efectelor regimurilor standard de statine [2]. Această meta-analiză a concluzionat că nu au existat dovezi generale ale unui risc excesiv de cancer sau de mortalitate prin cancer, asociat cu terapia cu statine. Cu toate acestea, este nevoie de o evaluare mai detaliată a tipurilor specifice de cancer pentru a determina dacă scăderea colesterolului LDL cu statine ar putea crește sau reduce riscul apariției diferitelor tipuri de cancer, precum și necesitatea unei evaluări mai detaliate a scăderii colesterolului LDL la concentrațiile foarte scăzute ar putea crește riscul de cancer. Prezentul raport, care include date individuale ale pacienților cu privire la peste 10.000 de cazuri de cancer la 175 000 de participanți la 27 de studii cu statine (inclusiv un studiu care nu este disponibil în analiza anterioară [12] și 5 studii care implică evaluarea terapiei mai scăzute de scădere a LDL [13] – [17]) își propune să ofere o astfel de evaluare.

Metode

Metodele Colaborării Trialistilor pentru Tratamentul Colesterolului au fost descrise în detaliu anterior [1] ; [2] ; [18] . Studiile au fost eligibile pentru includere dacă: (i) efectul principal al intervenției a fost scăderea colesterolului LDL; (ii) nu au fost prevăzute alte diferențe în modificarea factorilor de risc; și (iii) cel puțin 1000 de participanți urmau să fie recrutați cu o durată de tratament de cel puțin 2 ani [2] . Fiecare studiu a furnizat date individuale ale pacienților, care au fost verificate central, recodate într-un format standard pentru analiză, sintetizate și verificate pentru corectitudine de către studenți.

Analizele actuale sunt despre incidența cancerului și a morții cauzate de cancer. Cancerele au fost codificate utilizând 9 – lea revizuire Clasificarea Internațională a Bolilor (ICD-9), și subdivizate în 23 detaliate și 7 categorii largi de situri ( tabelul S1): gastrointestinal (ICD9 140-159); genitourinar (179–189); respirator (160–163; 165); sân feminin (174), hematologic (200–208), melanom (172); și alte site-uri specificate sau nespecificate (alte coduri din ICD-9 140-209). Au fost excluse cancerele de piele non-melanom non-fatal (173), neoplasmele benigne (210-229), cancerele in situ (230-234) și neoplasmele de natură incertă (235-238) sau nespecificată (239), precum și cancerele non-fatale cunoscute de să fie recidive ale tumorilor primare diagnosticate înainte de randomizare și decese din astfel de recidive. (În timpul procesului de codare detaliat întreprins pentru aceste analize, corecții minore la rezultatele publicate anterior [2] au fost făcute pentru mai multe dintre studii.) Principalele analize planificate au fost efectele terapiei cu statine asupra categoriilor specifice de cancer primar și asupra incidenței cancerului (și a decesului cauzat de cancer), subdivizate după anul de urmărire, colesterol LDL inițial, vârstă, sex și alte caracteristici de bază.

Metode statistice

Analizele trebuie să includă toți pacienții randomizați, indiferent dacă au primit tratamentul alocat („intenția de a trata”). Metaanalizele primare au fost efectele asupra ratelor evenimentelor de cancer din fiecare studiu, calculate ca logrank ( o – e ) și varianța acestuia ( v ) pentru primele evenimente [2] . Analizele au fost efectuate atât ponderate cât și neponderate pentru diferența absolută de colesterol LDL în fiecare studiu la un an ( d mmol / L) [2] . Într-o meta-analiză a mai multor studii, jurnalul raportului de viteză per mmol / L (log RR) este calculat ca S / V cu varianța 1 / V (și, prin urmare, cu 95% CI de S / V ± 1 · 96 / √V), unde S este suma peste toate încercările lui d (o – e) și V este suma peste toate încercările lui2 v . (Pentru analize neponderate, d este omis din aceste formule.) În analizele subgrupurilor după concentrația inițială a colesterolului LDL, valorile relevante ale lipidelor inițiale din studiile care compară mai mult cu terapia cu statine mai puțin intensivă sunt cele obținute în regimul mai puțin intensiv. Cu toate acestea, în 3 dintre aceste studii [13] ; [15] ; [16], terapia cu statine a fost oprită înainte de randomizare, astfel încât valorile la randomizare (adică tratamentul cu statine în afara tratamentului) tind să fie supraestimate ale valorilor relevante. Valorile inițiale relevante pentru aceste 3 studii au fost, prin urmare, estimate prin înmulțirea valorilor la randomizare cu reducerea proporțională medie a colesterolului LDL observată la un an dintre cele alocate regimului mai puțin intensiv. Reducerile proporționale ale riscurilor în diferite subgrupuri au fost comparate prin teste standard χ 2 pentru eterogenitate sau, după caz, tendință. Pentru a permite permiterea mai multor subdiviziuni, numai rapoartele ratei sumare (indicate prin diamante deschise în cifre) au intervale de încredere de 95% (IC); toate celelalte rapoarte ale ratei au 99% IC. Analizele s-au făcut folosind versiunea SAS 9.2 (institut SAS, Cary) și versiunea R 2.11.1 (www.R-project.org )

Rezultate

Datele individuale ale participanților au fost disponibile din 27 de studii de terapie cu statine care au implicat 174 149 de participanți (22 de studii cu statină versus control [incluzând un studiu, CORONA [12] , care nu au fost disponibile anterior pentru al doilea ciclu de analiză [2] ] și 5 studii cu mai mult versus mai puțină statină) ( Tabelul 1 ). (Datele individuale ale participanților nu au fost disponibile pentru aceste analize din doar 2 studii eligibile care au implicat 6331 de participanți: SPARCL [19] și GREACE [20].) Pentru meta-analize ale statinei versus martor, colesterolul LDL inițial mediu a fost de 3,70 mmol / L, diferența medie de colesterol LDL la un an a fost 1,08 mmol / L, iar durata mediană de urmărire a supraviețuitorilor a fost de 4,8 ani. Pentru meta-analize ale terapiei cu statine mai mult comparativ cu cea mai puțin intensă, colesterolul LDL inițial mediu ponderat a fost de 2,53 mmol / L, diferența medie ponderată de colesterol LDL la un an a fost de 0,51 mmol / L, iar durata mediană de urmărire ponderată a supraviețuitorilor a fost de 5,1 ani.

miniatură

Descarca:

Tabelul 1. Caracteristicile de bază și criteriile de eligibilitate ale studiilor participante.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0029849.t001

Cancere diagnosticate după randomizare

Primele tipuri de cancer după randomizare au fost înregistrate în cele 22 de studii cu statină versus martor din 3755 (1,4% pe an [pi]) din 67 258 de participanți care au alocat terapie cu statine față de 3738 (1,4% pi) din 67 279 martori alocați, corespunzător unui raport al ratei de 1,00 (IÎ 95% 0,96–1,05), sau o rată a ponderii LDL de 1,00 (IÎ 95% 0,96–1,04) per 1 mmol / L reducerea colesterolului LDL ( Figura 1 ). În cele 5 studii de terapie cu statine mai mult comparativ cu mai puțin intensă, primele tipuri de cancer după randomizare au fost înregistrate la 1466 (1,6% pi) din 19 829 participanți alocați mai intensiv față de 1472 (1,6% pi) din 19 783 alocate terapie mai puțin intensivă ( Figura 1), corespunzător unui raport al ratei (RR) de 1,00 (IÎ 95% 0,93-1,07), care a fost echivalent cu un raport ponderat al LDL de 1,02 (IÎ 95% 0,89-1,18) per 1 mmol / L reducerea colesterolului LDL ( Figura 1 ). Luând toate cele 27 de studii împreună, nu au existat dovezi că scăderea colesterolului LDL a crescut incidența generală a cancerului (RR 1,00, IC 95% 0,96-1,04).

miniatură

Descarca:

Figura 1:. Efectele terapiei cu statine asupra incidenței cancerului în fiecare studiu.

În panoul din stânga, rapoartele ratei ponderate (RR) sunt reprezentate grafic pentru fiecare studiu al comparării ratelor primului eveniment între grupurile de tratament alocate aleatoriu, împreună cu intervalele lor de încredere de 99% (IC). Testele sunt ordonate în funcție de reducerea absolută a colesterolului LDL la 1 an în cadrul fiecărui tip de comparație a studiului (statină versus control și mai mult versus statină mai mică). În panoul din dreapta, raporturile de rată sunt ponderate la 1 mmol / L diferență de colesterol LDL la 1 an. Totalurile și subtotalurile, împreună cu IC-urile lor de 95%, sunt indicate prin diamante deschise.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0029849.g001

De asemenea, nu au existat dovezi ale unui exces în cancerele nou diagnosticate care să ducă la deces în ambele tipuri de studii ( Figura 2). Douăzeci și unu din cele 22 de studii privind statina versus control au furnizat informații despre mortalitatea prin cancer. În aceste studii, 1365 de pacienți au alocat statină față de 1358 de pacienți alocați martor au murit de cancer (RR 1,00 [IÎ 95% 0,93-1,08], sau o rată a ponderii LDL de 1,00 [IÎ 95% 0,93-1,07] per 1 mmol / L Reducerea colesterolului LDL), în timp ce în cele 5 studii de terapie cu statine mai mult versus mai puțin intensă, 447 de pacienți au alocat terapie mai intensă față de 481 de pacienți alocați terapie mai puțin intensivă au murit de cancer (RR 0,93 [IÎ 95% 0,82-1,06], care a fost echivalent cu un Raportul ratei ponderate LDL de 0,88 [IÎ 95% 0,67-1,15] per 1 mmol / L reducerea colesterolului LDL). Luând toate studiile împreună, nu au existat dovezi că scăderea colesterolului LDL a crescut mortalitatea prin cancer (raportul de rată 0,98 [IÎ 95% 0,92-1,05]).

miniatură

Descarca:

Figura 2 :. Efectele terapiei cu statine asupra mortalității prin cancer în fiecare studiu.

Simboluri și convenții ca în figura 1 . Sunt excluse decesele cauzate de cancer despre care se știe că au fost diagnosticate pentru prima dată înainte de randomizare.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0029849.g002

Deoarece nu a existat o eterogenitate semnificativă între rezultatele studiilor, fie pentru incidența cancerului ( Figura 1 ), fie pentru mortalitatea prin cancer ( Figura 2 ), și deoarece rezultatele ponderate pentru diferențele de colesterol LDL dintre studii au dat rezultate practic identice cu analizele neponderate, analizele ulterioare concentrați-vă pe rezultatele neponderate observate în toate cele 27 de studii (analize separate ale studiilor cu statină versus control și studiile cu mai multă versus mai mică statină pot fi găsite în informațiile de susținere).

Situl anatomic al cancerului

Deși nu au existat dovezi ale unei creșteri a incidenței globale a vreunui cancer în cadrul celor 27 de studii de terapie cu statine, o astfel de analiză ar fi insensibilă la o creștere a unuia sau a câtorva tipuri de cancer. Cu toate acestea, nu au existat dovezi ale unui risc crescut de cancer la oricare dintre cele 23 de categorii individuale de situri, fie în cele 27 de studii considerate împreună ( tabelul 2 ), fie separat în cele 22 de studii privind statina versus control sau cele 5 studii din mai multe versus terapia cu statine mai puțin intensivă ( Tabelul S2 ). În mod similar, nu au existat dovezi ale unui risc crescut de deces cauzat de cancer la un anumit loc ( tabelul 2 și tabelul S2). (Notă: Reducerile aparente ale incidenței cancerului hepatic [7 vs 18; nominal p = 0,05] și a deceselor cauzate de cancer din alte situri cunoscute [5 vs 16; nominal p = 0,03] printre cele 5 studii cu statine mai mult versus mai puțin intensive terapie [ Tabelul S2 ] nu au fost semnificative după ajustarea pentru multiplicitate.)

miniatură

Descarca:

Tabelul 2. Incidența cancerului și mortalitatea prin cancer în toate cele 27 de studii, în funcție de locație.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0029849.t002

Incidența cancerului în timp

Dacă scăderea colesterolului LDL ar fi o cauză a cancerului, s-ar putea anticipa că raportul ratei pentru primele tipuri de cancer în fiecare an de urmărire ar tinde să crească în timp. Cu toate acestea, nu au existat dovezi ale unei tendințe către un risc relativ în creștere al unui prim cancer în toate cele 27 de studii (tendința p = 0,57, Figura 3 ) sau separat în cele 22 de studii cu statină versus control sau cele 5 studii cu mai mult versus mai puțină statină ( Figura S1 ). În mod similar, nu au existat dovezi ale unor astfel de tendințe în analize analoage ale mortalității prin cancer (tendința p = 0,64 pentru toate cele 27 de studii: Figura 3 și Figura S2 ).

miniatură

Descarca:

Figura 3 :. Efectele terapiei cu statine asupra incidenței și mortalității prin cancer, în funcție de durata tratamentului.

Simboluri și convenții ca în figura 1 .

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0029849.g003

Colesterolul LDL înainte de tratament

Dacă o concentrație scăzută de colesterol LDL este o cauză a cancerului, atunci s-ar putea aștepta să vedem o tendință spre raporturi mai mari ale ratei de rată a celor cu colesterol LDL scăzut înainte de tratament. Cu toate acestea, dacă se întâmplă ceva, au existat mai puține tipuri de cancer în rândul participanților cu colesterol LDL inițial mai scăzut cărora li s-au alocat regimuri de statine sau regimuri de statine mai intensive (tendința p = 0,07; Figura 4 și Figura S3 ). De exemplu, la indivizii cu colesterol LDL inițial mai mic de 2,00 mmol / L în regimul de control sau cu un regim de statine mai puțin intensiv, reducerea suplimentară a colesterolului LDL cu un regim de statine sau mai intensiv de statine (de la aproximativ 1,7 mmol / L la 1,3 mmol / L) a fost asociat cu o reducere nesemnificativă de 8% a incidenței cancerului (381 [1,6% py] versus 408 [1,7% py]; RR = 0,92, 99% CI 0,76-1,10) ( Figura 4). În analizele deceselor cauzate de cancer, s-a observat un model similar, cu, dacă este ceva, RR mai mici observate în rândul celor cu niveluri de colesterol LDL inițiale mai mici (tendință p = 0,008 pentru toate cele 27 de studii împreună; Figura 4 și Figura S4 ). Aceste tendințe sugerate nu au fost semnificative după ajustarea pentru testări multiple.

miniatură

Descarca:

Figura 4 :. Efectele terapiei cu statine asupra incidenței și mortalității prin cancer, prin colesterolul LDL de bază.

Simboluri și convenții ca în figura 1 . Pentru a converti de la mmol / L la mg / dL divizați cu 0,02586.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0029849.g004

Vârsta, sexul și alte caracteristici de bază

Studiul PROSPER al pravastatinei versus placebo efectuat la persoanele cu vârsta de peste 70 de ani a raportat anterior un risc excesiv de cancer gastro-intestinal la pacienții alocați cu statine [10] . Dar, în prezenta meta-analiză, nu au existat dovezi pentru un risc crescut de cancer la persoanele în vârstă ( Figura 5 ), chiar și la cei cu vârsta ≥75 la momentul inițial (721 [2,6% py] statină / mai multă statină versus 689 [ 2,4%] control / mai puțină statină; RR = 1,05, 99% CI 0,92-1,21) ( Figura 5 și Figura S5 ). De asemenea, nu a existat o tendință semnificativă spre creșterea ratelor ratei cu vârsta înaintată (tendința p = 0,34: Figura 5). În mod similar, în analizele mortalității prin cancer, nu au existat dovezi ale unui risc excesiv de deces cauzat de cancer la persoanele în vârstă și nici o dovadă a unei tendințe de creștere a ratei ratei mortalității prin cancer odată cu înaintarea în vârstă ( Figura 5 și Figura S6 ). Ratele de rată au fost, de asemenea, similare în rândul bărbaților și femeilor atât pentru incidența cancerului (heterogenitate p = 0,08; Figura 5 ), cât și pentru decesul cauzat de cancer (heterogenitate p = 0,66; Figura 5 ) și au fost, de asemenea, similare într-o gamă de alte caracteristici de bază ( Figuri S7 și S8 ). (Notă: Tendința aparentă către un exces de cancer în rândul persoanelor cu diabet [heterogenitate p-valoare = 0,009: Figura S7] nu a fost semnificativă după ajustarea pentru testări multiple.)

miniatură

Descarca:

Figura 5 :. Efectele terapiei cu statine asupra incidenței și mortalității prin cancer, în funcție de vârstă și sex.

Simboluri și convenții ca în figura 1 .

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0029849.g005

Tipul statinei

În cele 22 de studii care au comparat terapia cu statine versus control, raportul ratei incidenței cancerului și decesului cauzat de cancer a fost similar, indiferent de tipul de statină ( figurile S9 și S10 ). În special, nu au existat dovezi că raporturile de rată diferă între statinele hidrofile (pravastatină și rosuvastatină: incidența cancerului RR 1,02 [IÎ 95% 0,96 până la 1,08]; mortalitatea prin cancer RR 0,99 [IÎ 95% 0,89 până la 1,09]) și statinele care sunt preponderent lipofile (atorvastatină, fluvastatină, lovastatină, simvastatină: incidența cancerului RR 0,98 [IÎ 95% 0,92 până la 1,05]; mortalitatea prin cancer RR 1,01 [IÎ 95% 0,91 până la 1,13]).

Discuţie

Această meta-analiză a datelor individuale ale participanților din studiile randomizate oferă dovezi liniștitoare că reducerea colesterolului LDL cu terapia cu statine pe parcursul unei perioade de tratament de aproximativ cinci ani nu este asociată cu un risc crescut de a dezvolta un nou cancer sau de a muri de cancer. În special, nu a indicat niciun exces de anumite tipuri de cancer sau excese de cancer cu scăderea mai prelungită sau mai intensă a colesterolului LDL, chiar și în rândul persoanelor în vârstă. Nici nu au existat dovezi că terapia cu statine reduce riscul unui anumit tip de cancer.

Constatările acestei meta-analize sunt robuste, deoarece se bazează pe peste 10.000 de cazuri de cancer și peste 3500 de decese cauzate de cancer la 175.000 de pacienți randomizați. În plus, deoarece acestea sunt derivate din datele individuale ale pacienților, ele oferă un test mult mai fiabil al posibilelor efecte asupra cancerului de scădere a colesterolului LDL cu o statină decât a fost posibil anterior din meta-analize tabulare. În timp ce datele individuale ale pacienților nu au fost disponibile din 2 studii eligibile [19] ; [20] , includerea lor nu ar fi avut niciun efect semnificativ asupra constatărilor: într-unul dintre aceste studii, 57 de pacienți alocați la atorvastatină și 53 cărora li s-a atribuit placebo au murit de cancer (dar incidența cancerului nu a fost raportată) [19], în timp ce celălalt studiu nu a raportat numărul de cancere fatale sau incidente, dar a inclus doar 1600 de pacienți [20] .

Anterior, acesta fusese raportat din studii observaționale la populația generală [3] și din analize ne-randomizate în cadrul studiilor cu statine [21] ; [22] , faptul că nivelurile mai scăzute de colesterol LDL au fost asociate cu riscuri mai mari de cancer. Prezenta meta-analiză a dovezilor randomizate evită prejudecățile inerente unor astfel de comparații ne-randomizate. Mai mult, implică un număr mare de indivizi în studiile de terapie mai intensă cu statine, la care colesterolul LDL a fost redus la niveluri scăzute. În consecință, este capabil să ofere dovezi fiabile că nu există exces de cancer material chiar și atunci când colesterolul LDL este redus la aproximativ 1,3 mmol / L.

Prezenta meta-analiză oferă, de asemenea, asigurarea că excesele în anumite tipuri de cancer observate în unele dintre studiile individuale ar fi fost probabil datorate jocului de șansă [23] . De exemplu, excesul de cancer mamar observat la femeile alocate aleatoriu pravastatinei în studiul CARE (9 pravastatină versus 0 placebo; p = 0,004) [11] , nu a fost susținut de numărul mult mai mare de cazuri de cancer mamar feminin în celălalt 26 studii (264 [1,1%] statină / mai mult versus 244 [1,1%] martor / mai puțin; p = 0,4). În mod similar, excesul de cancer gastro-intestinal raportat inițial în studiul PROSPER (65 pravastatină versus 45 placebo; p = 0,05) [10]nu a fost susținută de rezultatele din celelalte studii prezentate aici (1140 [1,4%] statină / mai mult față de 1195 [1,4%] martor / mai puțin; p = 0,2). De asemenea, s-a sugerat, pe baza studiilor observaționale și preclinice, că statinele pot preveni unele tipuri de cancer (cum ar fi prostata [24] , esofagian [25] , colorectal [26] ). Dar, din nou, această meta-analiză nu oferă nicio dovadă în sprijinul acestor efecte, cel puțin în termen de aproximativ cinci ani de la începerea tratamentului.

Un efect al scăderii colesterolului asupra riscului de cancer ar putea fi omis dacă perioada de latență este substanțial mai lungă decât perioada de tratament studiată în aceste studii. Cu toate acestea, nu a existat nicio sugestie în meta-analiză a unei tendințe de creștere a riscului relativ de cancer cu o durată crescută a tratamentului de până la aproximativ 6 ani. Nu a existat nici o sugestie în mai multe dintre studiile individuale că riscul de cancer a crescut în timpul urmăririi prelungite timp de până la un deceniu după perioada programată de tratament cu statine [27] – [30] . De exemplu, în studiul WOSCOPS, nu s-au observat diferențe în incidența cancerului între pacienții alocați inițial pravastatină sau placebo timp de 5 ani în următorii 10 ani [27](consolidarea rezultatelor urmăririi post-proces de 2 ani în procesul LIPID [28] ). În mod similar, în studiul 4S, nu s-au observat diferențe semnificative în incidența cancerului între pacienții alocați simvastatină sau placebo timp de 5 ani în următorii 5 ani de urmărire [29] . Mai recent, urmărirea post-proces de 5 ani a celor 20.000 de pacienți din studiul de protecție a inimii nu a constatat un risc crescut de cancer asociat cu 5 ani de tratament anterior cu simvastatină [30] .

Concluzie

S-a demonstrat anterior că reducerea colesterolului LDL cu o statină reduce riscul de evenimente vasculare majore cu aproximativ o cincime pentru fiecare reducere de 1 mmol / L a colesterolului LDL și că reducerile ulterioare ale colesterolului LDL cu o terapie mai intensă cu statine produc reduceri suplimentare cu risc, chiar și la pacienții care au deja niveluri de colesterol LDL sub 2 mmol / L [2]. Prezentul raport demonstrează în mod clar că astfel de reduceri ale colesterolului LDL nu măresc rata cancerului sau a morții cauzate de cancer, în general sau la un anumit loc, pe parcursul unei perioade de tratament de aproximativ 5 ani (și o monitorizare mai prelungită în unele dintre studii nu indică un exces ulterior) chiar și în rândul persoanelor în vârstă sau a celor care au un nivel de colesterol redus la niveluri foarte scăzute. Aceste descoperiri oferă o reasigurare considerabilă cu privire la siguranța utilizării regimurilor de statine mai intensive pentru scăderea substanțială a nivelului de colesterol LDL la pacienții care rămân cu risc crescut de evenimente vasculare majore.

informatii justificative

Lipsa efectului scăderii colesterolului LDL asupra cancerului: meta-analiză a datelor individuale de la 175.000 de persoane din 27 de studii randomizate de terapie cu statine

Se afișează 1 / de 12 : Figure_S1.pdfTreceți la navigarea de partajare a figurilor1 / de 12Descarcacota de smochine

Efectele terapiei cu statine asupra incidenței cancerului, în funcție de durata tratamentului.

Figura S1.

Efectele terapiei cu statine asupra incidenței cancerului, în funcție de durata tratamentului.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0029849.s001

(PDF)

Figura S2.

Efectele terapiei cu statine asupra mortalității prin cancer, în funcție de durata tratamentului.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0029849.s002

(PDF)

Figura S3.

Efectele terapiei cu statine asupra incidenței cancerului, prin colesterolul LDL inițial.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0029849.s003

(PDF)

Figura S4.

Efectele terapiei cu statine asupra mortalității prin cancer, prin colesterolul LDL inițial.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0029849.s004

(PDF)

Figura S5.

Efectele terapiei cu statine asupra incidenței cancerului, în funcție de vârstă și sex.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0029849.s005

(PDF)

Figura S6.

Efectele terapiei cu statine asupra mortalității prin cancer, în funcție de vârstă și sex.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0029849.s006

(PDF)

Figura S7.

Efectele terapiei cu statine asupra incidenței cancerului, prin alte caracteristici de bază.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0029849.s007

(PDF)

Figura S8.

Efectele terapiei cu statine asupra mortalității prin cancer, prin alte caracteristici de bază.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0029849.s008

(PDF)

Figura S9.

Efectele terapiei cu statine asupra incidenței cancerului în 22 de studii cu statine versus studii de control, după tipul de statină.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0029849.s009

(PDF)

Figura S10.

Efectele terapiei cu statine asupra mortalității prin cancer în 22 de studii cu statine versus studii de control, după tipul de statină.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0029849.s010

(PDF)

Tabelul S1.

Numărul de pacienți cu raport de cancer (numărul de decese cauzate de cancer), în funcție de locație și studiu.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0029849.s011

(PDF)

Tabelul S2.

Incidența cancerului și mortalitatea prin cancer în funcție de loc, în 22 de studii cu statină vs.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0029849.s012

(PDF)

Mulțumiri

Comitetul de redactare

Jonathan R. Emberson # , Patricia M. Kearney # , Lisa Blackwell 1 , Connie Newman 3 , Christina Reith 1 , Neeraj Bhala 1 , Lisa Holland 1 , Richard Peto 1 , Anthony Keech 4 , Rory Collins 1 , John Simes 4 , Colin Baigent 1

1 Unitatea serviciului de studii clinice și Unitatea de studii epidemiologice (CTSU), Oxford, Regatul Unit,

2 Departamentul de Epidemiologie și Sănătate Publică, University College Cork, Cork, Irlanda,

3 Division of Endocrinology and Metabolism, New York University Medical Center, New York, New York, Statele Unite ale Americii,

4 Centrul de studii clinice al Consiliului Național de Sănătate și Cercetare Medicală (NHMRC), Universitatea din Sydney, Sydney, New South Wales, Australia

# Acești autori au contribuit în mod egal la această lucrare.

Membru actual al Colaborării CTT

Încercări care contribuie: proces A la Z (faza Z) J de Lemos, E Braunwald, M Blazing, S Murphy; AFCAPS / TEXCAPS (AirForce / Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study) JR Downs, A Gotto, M Clearfield; ALERTĂ (Evaluarea Lescolului în transplant) H Holdaas; ALLHAT (Proces antihipertensiv de scădere a lipidelor cu atac de cord) D Gordon, B Davis; ALIANȚA (Inițierea agresivă de scădere a lipidelor diminuează noile evenimente cardiace) M Koren; ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) B Dahlof, N Poulter, P Sever; ASPEN (Studiu de atorvastatină pentru prevenirea criteriilor finale ale bolilor coronariene în diabetul zaharat noninsulinodependent) RH Knopp (decedat); AURORA (Un studiu pentru evaluarea utilizării rosuvastatinei la subiecți cu hemodializă regulată: o evaluare a supraviețuirii și a evenimentelor cardiovasculare) B Fellström, H Holdaas, A Jardine, R Schmieder, F Zannad;BIP (Bezafibrate Infarction Prevention Study), U Goldbourt, E Kaplinsky; CARDS (Studiu colaborativ despre diabetul zaharat cu atorvastatină) HM Colhoun, DJ Betteridge, PN Durrington, GA Hitman, J Fuller, A Neil; 4D (Die Deutsche Diabetes Dialyse study) C Wanner, V Krane; CARE (Studiul colesterolului și al evenimentelor recurente) F Sacks, L Moyé, M Pfeffer; CM Hawkins, E Braunwald; CORONA (Rosuvastatin la pacienții mai în vârstă cu insuficiență cardiacă sistolică) J Kjekshus, H Wedel, J Wikstrand; GISSI (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico) –Heart Failure L Tavazzi, A Maggioni; GISSI – Prevention R Marchioli, G Tognoni, MG Franzosi, A Maggioni; HPS (Heart Protection Study) R Collins, J Armitage, A Keech, S Parish, R Peto, P Sleight; IDEAL (Scăderea incrementală a punctelor finale prin scăderea agresivă a lipidelor) TR Pedersen;JUPITER (Justificare pentru utilizarea statinelor în prevenire: un proces internațional de evaluare a rosuvastatinei) PM Ridker; LIPID (Intervenție pe termen lung cu Pravastatin în boala ischemică) J Simes, A Keech, S MacMahon, I Marschner, A Tonkin, J Shaw; LIPS (Lescol Intervention Prevention Study) PW Serruys; MEGA (Managementul colesterolului crescut în grupul de prevenire primară al adulților japonezi) H Nakamura; Post-CABG (Post-Coronary Artery Bypass Greft Study) G Knatterud; PPP (Pravastatin Pooling Project) C Furberg, R Byington; PROSPER (Studiu prospectiv al Pravastatinei la vârstnici cu risc) P Macfarlane, S Cobbe, I Ford, M Murphy, GJ Blauw, C Packard, J Shepherd; 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) J Kjekshus, T Pedersen, L Wilhelmsen; PROVE-IT (Pravastatin sau Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy) E Braunwald, C Cannon,S Murphy; CĂUTARE (Studiul eficacității reducerilor suplimentare în colesterol și homocisteină) R Collins, J Armitage, L Bowman, S Parish, R Peto, P Sleight; TNT (Tratarea noilor ținte) J La Rosa; WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study) J Shepherd, S Cobbe, P Macfarlane, I Ford.

Alți membri: M Flather, J Kastelein, C Newman, C Shear, J Tobert, J Varigos, H White, S Yusuf.

Secretariatul CTT: A Baxter, C Baigent, EH Barnes, N Bhala, L Blackwell, G Buck, R Collins, J Emberson, WG Herrington, LE Holland, PM Kearney, A Keech, A Kirby, DA Lewis, I Marschner, C Reith , J Simes.

Observatori: Bristol-Myers Squibb: M Mellies, M McGovern, J Barclay, R Belder; Merck: Y Mitchell, T Musliner: Laboratoires Fournier: JC Ansquer; Bayer: M Llewellyn; Novartis Pharma: M Bortolini; AstraZeneca: B Bryzinski; G Olsson, J Pears; Pfizer: D DeMicco.

Contribuțiile autorului

Conceput și proiectat experimentele: RP AK RC JS CB. Au efectuat experimentele: RP AK RC JS CB. Analiza datelor: JE LB CB. A scris lucrarea: JE PK CN CB. Codificare clinică: PK CR NB CB. Achiziționarea datelor: JE LB LH AK RC JS CB. Revizuirea critică a manuscrisului pentru un conținut intelectual important: Toți autorii.

Referințe

  1. 1.Colaborarea Trialists Trialists Collaboration (2005) Eficacitatea și siguranța tratamentului de scădere a colesterolului: meta-analiză prospectivă a datelor de la 90.056 participanți în 14 studii randomizate cu statine. Lancet 366: 1267–78.
  2. 2.Colaborarea Trialists Tratament colesterol (2010) Eficacitatea și siguranța unei scăderi mai intensive a colesterolului LDL: meta-analiză a datelor de la 170.000 de participanți în 26 de studii randomizate. Lancet 376: 1670–81.
  3. 3.Jacobs D, Blackburn H, Higgins M, Reed D, Iso H și colab. (1992) Raport al Conferinței privind colesterolul scăzut din sânge: asociații de mortalitate. Circulația 86: 1046–60.
  4. 4.Legea MR, Thompson SG (1991) Colesterol seric scăzut și riscul de cancer: o analiză a studiilor prospective publicate. Controlul cauzelor cancerului 2: 253–61.
  5. 5.Sharp SJ, Pocock SJ (1997) Tendințe de timp în colesterolul seric înainte de moartea cauzată de cancer. Epidemiologie 8: 132-6.
  6. 6.Kuoppala J, Lamminpaa A, Pukkala E (2008) Statine și cancer: o analiză sistematică și meta-analiză. Eur J Cancer 44: 2122–32.
  7. 7.Dale KM, Coleman CI, Henyan NN, Kluger J, White CM (2006) Statine și riscul de cancer: o meta-analiză. JAMA 295: 74–80.
  8. 8.Browning DR, Martin RM (2007) Statine și riscul de cancer: o analiză sistematică și meta-analiză. Int J Cancer 120: 833–43.
  9. 9.Bonovas S, Filioussi K, Flordellis CS, Sitaras NM (2007) Statine și riscul de cancer colorectal: o meta-analiză a 18 studii care au implicat peste 1,5 milioane de pacienți. J Clin Oncol 25: 3462-8.
  10. 10.Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, Bollen EL, Buckley BM și colab. (2002) Pravastatină la persoanele în vârstă cu risc de boală vasculară (PROSPER): un studiu controlat randomizat. Lancet 360: 1623–30.
  11. 11.Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, Rouleau JL, Rutherford JD și colab. (1996) Efectul pravastatinei asupra evenimentelor coronariene după infarctul miocardic la pacienții cu nivel mediu de colesterol. Colesterol și evenimente recurente Cercetători. N Engl J Med 335: 1001-9.
  12. 12.Kjekshus J, Apetrei E, Barrios V, Bohm M, Cleland JGF, și colab. (2007) Rosuvastatin la pacienții vârstnici cu insuficiență cardiacă sistolică. N Engl J Med 357: 2248-61.
  13. 13.Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, Rader DJ, Rouleau JL și colab. (2004) Intensiv versus scăderea moderată a lipidelor cu statine după sindroame coronariene acute. N Engl J Med 350: 1495–504.
  14. 14.LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, Shear C, Barter P și colab. (2005) Scăderea intensivă a lipidelor cu atorvastatină la pacienții cu boală coronariană stabilă. N Engl J Med 352: 1425–35.
  15. 15.Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJP, Olsson AG, Tikkanen MJ și colab. (2005) Atorvastatină cu doză mare vs Simvastatină cu doză uzuală pentru prevenirea secundară după infarctul miocardic: Studiul IDEAL: Un studiu controlat randomizat. JAMA 294: 2437-45.
  16. 16.de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, Lewis EF, Fox KAA și colab. (2004) Intensiv timpuriu vs o strategie conservatoare întârziată de Simvastatin la pacienții cu sindroame coronariene acute: faza Z a procesului de la A la Z. JAMA 292: 1307–16.
  17. 17.Studiul eficacității reducerilor suplimentare în colesterol și homocisteină (SEARCH) Collaborative Group (2010) Scăderea intensivă a colesterolului LDL cu 80 mg față de 20 mg simvastatină zilnic în 12 064 supraviețuitori ai infarctului miocardic: un studiu dublu-orb randomizat. Lancet 376: 1658-69.
  18. 18.Colaborare (1995) Protocolul pentru coloniști pentru tratamentul colesterolului (CTT) (1995) pentru o perspectivă de perspectivă colaborativă asupra tuturor studiilor randomizate curente și planificate ale schemelor de tratament pentru colesterol. Am J Cardiol 75: 1130–4.
  19. 19.Prevenirea accidentului vascular cerebral prin reducerea agresivă a nivelurilor de colesterol (SPARCL) Colaborare (2006) Atorvastatină cu doză mare după accident vascular cerebral sau atac ischemic tranzitor. N Engl J Med 355: 549-59.
  20. 20.Athyros VG, Papageorgiou AA, Mercouris BR, Athyrou VV, Symeonidis AN și colab. (2002) Tratamentul cu atorvastatină în scopul Programului Educațional Național pentru Colesterol versus îngrijirea „obișnuită” în prevenirea bolilor coronariene secundare. Studiul GREek Atorvastatin și Coronary-Heart-Boal Evaluation (GREACE). Curr Med Res Opin 18: 220–8.
  21. 21.Alsheikh-Ali AA, Trikalinos TA, Kent DM, Karas RH (2008) Statine, colesterol cu ​​lipoproteine ​​cu densitate scăzută și risc de cancer. J Am Coll Cardiol 52: 1141-7.
  22. 22.Alsheikh-Ali AA, Maddukuri PV, Han H, Karas RH (2007). J Am Coll Cardiol 50: 409-18.
  23. 23.Collins R, Armitage J (2002) Pacienții vârstnici cu risc ridicat PROSPER din terapia de scădere a colesterolului. Lancet 360: 1618–9.
  24. 24.Solomon KR, Freeman MR (2008) Proprietățile care scad colesterolul statinelor afectează riscul de cancer? Tendințe endocrinol Metab 19: 113–21.
  25. 25.Hippisley-Cox J, Coupland C (2010) Efecte neintenționate ale statinelor la bărbați și femei în Anglia și Țara Galilor: studiu de cohortă bazat pe populație folosind baza de date QResearch. BMJ 340: c2197.
  26. 26.Poynter JN, Gruber SB, Higgins PD, Almog R, Bonner JD și colab. (2005) Statine și riscul de cancer colorectal. N Engl J Med 352: 2184-92.
  27. 27.Ford I, Murray H, Packard CJ, Shepherd J, Macfarlane PW și colab. (2007) Urmărirea pe termen lung a studiului de prevenire coronariană din vestul Scoției. N Engl J Med 357: 1477–86.
  28. 28.Grupul de studiu LIPID (2002) Eficacitatea și siguranța pe termen lung a pravastatinei la 9014 pacienți cu boli coronariene și concentrații medii de colesterol: urmărirea studiului LIPID. Lancet 359: 1379–87.
  29. 29.Strandberg TE, Pyorala K, Cook TJ, Wilhelmsen L, Faergeman O și colab. (2004) Mortalitatea și incidența cancerului pe parcursul a 10 ani de urmărire a studiului de supraviețuire scandinav Simvastatin (4S). Lancet 364: 771-7.
  30. 30.Studiul de protecție a inimii Grupul colaborativ (2011) Efecte asupra mortalității și morbidității de 11 ani a scăderii colesterolului LDL cu simvastatină timp de aproximativ 6 ani la 20536 de persoane cu risc ridicat. Lancet. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(11)61125-2

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google

Comentezi folosind contul tău Google. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.