Metformina îmbunătățește supraviețuirea pacienților cu cancer hepatic diabetic

Abstract

Metformina a câștigat un interes considerabil ca agent chimioterapic și chimioterapeutic, având în vedere riscul crescut de cancer hepatic la pacienții diabetici. Această lucrare a fost efectuată pentru a ilustra asocierea dintre utilizarea metforminei și supraviețuirea pacienților cu cancer hepatic diabetic. Am efectuat o căutare cuprinzătoare în literatură a PubMed, Web of Science, Embase, BIOSIS Previews, Cochrane Library de la începuturi până la 12 mai 2016. Meta-analizele au fost efectuate folosind Stata (versiunea 12.0), cu rapoarte de risc (HR) și o încredere corespunzătoare de 95% intervale (IC) ca măsuri de efect. Unsprezece studii de cohortă care au implicat 3452 de pacienți cu cancer hepatic au îndeplinit criteriile de includere.

Metaanalizele au arătat că utilizarea metforminei a fost asociată cu o supraviețuire mai bună (HR = 0,59; IC 95%, 0,42-0,83; p= 0,002) dintre pacienții cu cancer hepatic și efectul benefic a persistat (HR = 0,64; IC 95%, 0,42-0,97; p = 0,035) atunci când populația era limitată la pacienții cu cancer hepatic diabetic. După ajustarea în funcție de vârstă, etiologie, indicele de severitate a tumorii și tratamentul cancerului hepatic, asocierea dintre utilizarea metforminei și supraviețuirea mai bună a pacienților cu cancer hepatic a fost stabilă, HR combinată a variat între 0,47 și 0,57. 

Rezultatele au indicat faptul că utilizarea metforminei a îmbunătățit supraviețuirea pacienților cu cancer hepatic diabetic. Cu toate acestea, rezultatele ar trebui interpretate cu prudență, având în vedere posibilitatea confuziei reziduale. Sunt încă necesare studii prospective suplimentare pentru a confirma beneficiul prognostic al utilizării metforminei.

Oncotarget. 2016 4 octombrie; 7 (40): 66202–66211.Publicat online 2016 Aug 2. 

doi:  10.18632 / oncotarget.11033

PMCID: PMC5323227

PMID: 27494848

Utilizarea metforminei îmbunătățește supraviețuirea pacienților cu cancer hepatic diabetic: revizuire sistematică și meta-analiză

Shu-Juan Ma , Yi-Xiang Zheng , Peng-Cheng Zhou , Yan-Ni Xiao , 1 și Hong-Zhuan Tan 1

Informații despre autor 

Note despre articol 

Informații privind drepturile de autor și licență 

Disclaimer

1 Catedra de epidemiologie și statistici sanitare, Școala de sănătate publică Xiangya, Universitatea Centrală de Sud, Changsha, China

2 Departamentul de boli infecțioase, Laboratorul cheie pentru hepatită virală din provincia Hunan, Spitalul Xiangya, Universitatea Centrală de Sud, Changsha, China

Corespondență către:Hong-Zhuan Tan, e-mail: moc.qq@99zhnat

INTRODUCERE

Cancerul de ficat este unul dintre cele mai importante tumori maligne la nivel mondial, cu o rată de supraviețuire generală de 5 ani mai mică de 15% [ 1 ]. Diabetul zaharat (DM), o boală cronică din ce în ce mai frecventă, se întâlnește frecvent cu cancer la ficat în practica clinică, probabil din cauza factorilor de risc împărtășite [ 2 ]. Dovezile epidemiologice și clinice au legat DM de prognosticul slab al multor tipuri de cancer prin mecanisme multifactoriale [ 3 – 5 ]. Cu toate acestea, acest efect poate fi atenuat de medicamentele antidiabetice (ADM) [ 6 , 7]]. Metformina, unul dintre ADM-urile cele mai frecvent prescrise, a primit o mare atenție pentru activitatea sa antitumorală. Studiile acumulate au cercetat rolul metforminei atât în ​​prevenirea cât și în tratamentul cancerului. Beneficiile de supravietuire ale metforminei au fost demonstrate într – o gamă largă de afecțiuni maligne , inclusiv cancerul de san, cancerul de prostată, cancer pancreatic, cancer colorectal și cancer pulmonar, prin meta-analize [corespunzătoare 8 – 12 ]. Cu toate acestea, doar o meta-analiză anterioară care implică două studii conexe a rezumat dovezi privind efectul de supraviețuire al metforminei la pacienții cu cancer hepatic [ 13 ]. Încă nu este sigur dacă utilizarea metforminei ar putea genera, de asemenea, rezultate clinice mai bune la pacienții cu cancer hepatic.

Studiile preclinice au demonstrat efecte benefice indirecte și directe ale metforminei asupra liniilor celulare umane cultivate carcinomul hepatocelular (HCC), in modelul tumorile xenograft in vivo și pe ficatul animal [ 14 – 17 ]. În același timp, un număr tot mai mare de studii observaționale au comparat metformina cu tratamentul non-metformină cu privire la rezultatele prognostice ale pacienților cu cancer hepatic, prezentând rezultate oarecum inconsistente [ 18 – 20 ]. Având în vedere că înțelegerea eficacității metforminei în tratamentul cancerului hepatic poate duce la un management clinic mai bun, am lansat o revizuire sistematică și meta-analiză pentru a ilustra asocierea utilizării metforminei cu supraviețuirea pacienților cu cancer hepatic.Mergi la:

REZULTATE

Descrierea studiilor incluse

Diagrama de flux pentru selecția studiului este prezentată în figura ​Figura 1.1. Din cele 2294 de titluri identificate, au fost revizuite 1362 de rezumate și 102 studii de text complet rezultate pentru a determina eligibilitatea lor. Pentru a evita suprapunerea populațiilor de pacienți, au fost excluse două studii suprapuse [ 21 , 22 ]. În cele din urmă, 11 studii de cohortă [ 18 – 20 , 23 – 30 ] și 3452 pacienți cu cancer hepatic au fost incluse în analiza noastră generală a efectului metforminei asupra supraviețuirii pacienților cu cancer hepatic.figura 1Diagrama de flux a selecției studiului

Caracteristicile studiilor de cohortă incluse sunt enumerate în tabel ​Tabelul 1.1. Majoritatea studiilor au fost proiectarea retrospectivă, stabilirea clinică și efectuate în țările occidentale. Calitatea a 7 studii a fost ridicată pe baza Scării Newcastle-Ottawa (NOS) [ 18 – 20 , 24 , 27 , 28 , 30 ]. Populațiile de cancer hepatic din 8 studii [ 18 – 20 , 23 , 25 , 26 , 29 , 30 ] au fost limitate la pacienții cu DM, iar alții [ 24 , 27 , 28 ] au fost fără această restricție. Între timp, 3 studii [ 18 – 20] au comparat, de asemenea, supraviețuirea utilizatorilor de metformină diabetică cu utilizatorii non-diabetici non-metformină. Șapte studii [ 18 , 19 , 24 , 27 – 30 ] au raportat estimări care definesc expunerea la metformină ca luând metformină după diagnosticul de cancer hepatic, inclusiv cele [ 18 , 19 , 29 ] care au luat metformină la data diagnosticului și au continuat în timpul următorului -perioada de sus. Între timp, 4 studii [ 20 , 23 , 24 , 30 ] au raportat estimări care definesc ca luând metformină înainte de diagnosticarea cancerului. Pe lângă vârsta [ 18 – 2023 – 25 , 27 – 30 ], majoritatea studiilor ajustate pentru etiologie [ 18 – 20 , 23 , 25 , 28 , 30 ], indicele de severitate a tumorii [ 18 , 19 , 23 , 25 , 27 – 29 ] și tratamentul ficatului cancer [ 18 , 20 , 23 , 25 , 28 , 30 ].Caracteristicile studiilor incluse în meta-analiză

Studiu (an)ProiectaLocațieScorul NOSSursă de datePerioada de timpPopulația de studiuDefiniția expunerii la metforminăSubiect totalUrmărire medieVariabile de ajustare
Chen 2011 [ 18 ]Cohorta retrospectivăChina7Spitalul de metrou Taichung din Tungs2003.07-2010.09Etapa incipientă (BCLC stadiul 0 sau A) Pacienții cu HCC cu DM după RFALa data apariției HCC și perioadelor în timpul urmăririi5332,2 luniVârstă, sex, IMC, HbA 1c , anticorp anti-VHC și dimensiunea tumorii (limită la 2,5 cm)
Akmal 2012 [ 23 ]CohortăStatele Unite ale Americii3NR2001-2010Pacienți cu HCC cu DMCu mai mult de 1 an înainte de diagnosticul HCC130NRVârsta, infecția cu VHC, consumul de alcool, tratamentul HCC, istoricul cirozei, scorul de stadializare a programului Italian Liver
Currie 2012 [ 24 ]Cohorta retrospectivăRegatul Unit9
Practici de îngrijire primară
1990-2009.12Pacienții cu cancer la ficatÎn cele 90 de zile anterioare diagnosticului de cancer hepatic14601,6 aniVârstă, sex, istoricul fumatului, indicele de lipsă Townsend, indicele de comorbiditate Charlson, numărul contactelor pentru asistența primară, anul diagnosticului
Hassabo 2012 [ 25 ]CohortăStatele Unite ale Americii3NR2000-2012Pacienți cu HCC induși de VHC cu DMNR56NRVârstă, sex, rasă, ciroză, AFP, tratament anterior, stadializare
Graef 2013 [ 26 ]Cohorta prospectivăRegatul Unit3NR2007-2012Pacienți cu HCC cu DMNR282NRNR
Ampuero 2014 [ 27 ]CohortăSpania5Program de supraveghere2005-2013Pacienți cirotici cu HCCDupă diagnosticul HCC1251,8 aniVârstă, HCC difuz, HCC multinodular, utilizarea statinelor, nodul> 5 cm, invazie vasculară, metastază
Bhat 2014 [ 19 ]Cohorta retrospectivăStatele Unite ale Americii6Clinica Mayo2005.01-2011.06Pacienți cu HCC cu DMAt time of HCC diagnosis and continued beyond 90 days following diagnosis263NRAge, sex, caucasian, etiologies of
liver disease, BCLC stage
Casadei 2015 [20]Retrospectiva cohortaItalia6rapoarte Medicale si baze de date IRST IRCCS2008.03-2014.08HCC patienti cu DM consecutiv tratati cu sorafenib 2 / zi1 metformin pt minim 5 ani cand HCC diagnosticat42NRAge, sex, smoking habits and etiology
Jang 2015 [28]Retrospectiv cohortaKorea7 4 institutii2003.03-2012.12HCC patients who were treated with SBRT or HypoRTmetformin minim 1 an cu radioterapie7615 monthsAge, sex, diabetic status, ECOG PS, etiology, number of TACE, PVTT, BED, tumor size, Child-Pugh class, AFP level, multiple tumor lesions
Yang 2015 [29]Retrospectiva cohortaUSA4Mayo Clinic2001.01-2012.12Newly diagnosed CCA patients with DMde la data CCA diagnostic si continuat dupa21424.7 monthsAge, sex, smoking, PSC, ECOG, CA19-9, tumor size, vascular encasement, metastasis
Seo 2016 [30]Retrospectiv cohortaSud Korea9NHIS & KCCR2005.01-2011.12HCC patients with DM who undergone curative hepatic resectiona primit aceeasi clasa ≥ 90 zile pe perioada de urmarire 751NRAge, sex, hepatitis type, antiviral medication, and Charlson comorbidity index

Deschideți într-o fereastră separată

NOTĂ: Abrevieri: AFP, α-fetoproteină; BCLC, clinica Barcelona, ​​cancer la ficat; DOR, doză echivalentă biologic; IMC, indicele de masă corporală; CA19-9, antigenul cancerului 19-9; CCA, colangiocarcinom; DM, diabet zaharat; ECOG PS, statutul de performanță al Grupului de Oncologie Cooperativă din Est; HbA 1c , hemoglobină A 1c ; VHB, virusul hepatitei B; HCC, cancer hepatocelular; VHC, virusul hepatitei C; HipoRT, radioterapie hipofracționată; KCCR, Korea Center Cancer Registry; NHIS, Serviciul Național de Asigurări de Sănătate; NOS, Newcastle-Ottawa Scale; NR, neraportat; AINS, medicamente antiinflamatorii nesteroidiene; PSC, colangită sclerozantă primară; PVTT, trombul tumorii venei porte; RFA, ablație prin radiofrecvență; SBRT, radioterapie corporală stereotactică; TACE, chemoembolizare transarterială.

Analiza generală

Raporturile de pericol combinate (HR) și intervalele de încredere (IC) corespunzătoare de 95% sunt prezentate în figura ​Figura 2.2. Metaanaliza a 11 studii [ 18 – 20 , 23 – 30 ] a arătat că utilizarea metforminei a fost asociată cu o scădere semnificativă a mortalității cu 41% la 3452 pacienți cu cancer hepatic (HR = 0,59; IC 95%, 0,42-0,83; p = 0,002) , cu eterogenitate ridicată (I 2 = 82,9%). Analiza de sensibilitate a constatat că eterogenitatea ridicată nu s-a datorat nici unui studiu unic, rezultatul sumar s-a dovedit a fi robust prin metoda de excludere. Analiza meta-regresiei a constatat că anul publicării ( p = 0,279), locația ( p = 0,168), scorul NOS ( p = 0,744) și numărul subiectului total ( p= 0,671) nu a reușit să țină cont de eterogenitate în niciuna dintre comparațiile preplanificate. Nu a fost găsită nicio prejudecată semnificativă a publicației, nici din testul Begg ( p = 0,276), nici din testul lui Egger ( p = 0,676).Figura 2Complot forestier al asocierii dintre utilizarea metforminei și supraviețuirea pacienților cu cancer hepatic

Analize subgrup

Au fost efectuate analize de subgrup pentru a explora în continuare sursele potențiale ale eterogenității ridicate dintre studii și pentru a valida rezultatul din analiza generală (Tabelul ​(Masa 2).2). Analizele stratificate prin calitatea studiului au constatat că mortalitatea scăzută la utilizatorii de metformină a pierdut semnificație în 7 studii de înaltă calitate (HR = 0,61; IC 95%, 0,35-1,05; p = 0,072). Analiza subgrupului a 3 studii asiatice a arătat o exagerare a efectului metforminei (HR = 0,37; IC 95%, 0,30-0,47; p <0,001). Când s-a definit expunerea ca luând metformină înainte de diagnosticarea cancerului, efectul benefic asupra supraviețuirii a pierdut semnificația (HR = 0,69; IC 95%, 0,37-1,29; p = 0,249). Atunci când utilizatorii controlați fără metformină au fost limitați la pacienții cu cancer hepatic cu DM, efectul benefic pentru utilizarea metforminei a fost stabil (HR = 0,64; IC 95%, 0,42-0,97; p= 0,035) și a persistat în populația controlată fără această restricție (HR = 0,47; IC 95%, 0,31-0,71; p <0,001). Cu toate acestea, în comparație cu utilizatorii non-diabetici non-metformină, utilizatorii diabetici de metformină au prezentat o supraviețuire mai slabă (HR = 1,35; IC 95%, 0,99-1,82; p = 0,054). După ajustarea în funcție de vârstă, etiologie, indicele de severitate a tumorii și tratamentul cancerului hepatic, asocierea dintre utilizarea metforminei și supraviețuirea mai bună a pacienților cu cancer hepatic a fost stabilă, HR-urile combinate (IC 95%) au fost de 0,57 (0,38-0,85), 0,55 (0,31) -0,96), 0,54 (0,35-0,82) și respectiv 0,47 (0,27-0,84).

tabel 2

Rezumatul rezultatelor analizelor subgrupurilor de asociere între utilizarea metforminei și supraviețuirea pacienților cu cancer hepatic

SubgrupNr. De studiiSubiect totalRezumat rezumat2 (%)
HR (IC 95%)Valoarea P
Calitate
Înalt727700,61 (0,35-1,05)0,07287,0
Scăzut46820,59 (0,38-0,91)0,01874.1
Locație
asiatic38800,37 (0,30-0,47)<0,0010
Occidental825720,70 (0,49-0,98)0,04176,9
Definiția metformin
Înainte de diagnosticarea cancerului420840,69 (0,37-1,29)0,24979,8
După diagnosticul de cancer #723010,60 (0,39-0,93)0,02384,4
Populația controlată
DM817910,64 (0,42-0,97)0,03587,5
DM + Non-DM316610,47 (0,31-0,71)<0,0010
Non-DM36791,35 (0,99-1,82)0,05420.4
Ajustare
Vârstă1031700,57 (0,38-0,85)0,00784.2
Etiologie713710,55 (0,31-0,96)0,03788.6
Indicele severității tumorii79170,54 (0,35-0,82)0,00475,7
Tratamentul cancerului de ficat611080,47 (0,27-0,84)0,01177,6

Notă: Abrevieri: CI, interval de încredere; DM, diabet zaharat; Non-DM, non-diabet zaharat; HR, raport de pericol.# a inclus cei care au luat metformin la data diagnosticului și au continuat în timpul perioadei de urmărire.

Eterogenitatea semnificativă a fost prezentă în aproape toate subgrupurile, 2 (> 50%) variind de la 74,1% la 88,6% (Tabel​(Masa 2).2). Nu a fost găsită nicio eterogenitate în analiza subgrupului a 3 studii asiatice ( 2 = 0). Mai mult, atunci când populația controlată nu s-a limitat la pacienții cu DM, eterogenitatea a dispărut ( 2 = 0). Și atunci când populația controlată s-a limitat la pacienții non-DM, eterogenitatea a fost limitată ( 2 = 20,4%).Mergi la:

DISCUŢIE

În această meta-analiză a 11 studii de cohortă și 3452 de pacienți cu cancer hepatic, am constatat că, în raport cu neutilizarea, utilizarea metforminei a redus semnificativ mortalitatea (HR = 0,59; IC 95%, 0,42-0,83; p = 0,002). Acest efect semnificativ a fost validat în majoritatea analizelor subgrupurilor. Cu toate acestea, analizele stratificate prin calitatea studiului au obținut un rezultat contradictoriu că scăderea mortalității la utilizatorii de metformină a pierdut semnificație în 7 studii de înaltă calitate (HR = 0,61; IC 95%, 0,35-1,05; p = 0,072). Referindu-ne la studiile inițiale, un studiu realizat de Casadei și colab. [ 20 ] ar putea fi valoarea anterioară, care a raportat un efect nefavorabil semnificativ al metforminei la pacienții cu DM cu HCC avansat care primeau sorafenib (HR = 5,16; IC 95%, 1,53-17,63; p= 0,008). A fost foarte diferit de efectele benefice raportate în majoritatea celorlalte studii. După excluderea acestei valori anormale suspecte, rezultatul combinat al celor șase studii de înaltă calitate a validat efectul benefic semnificativ al metforminei (HR = 0,49; IC 95%, 0,29-0,81; p = 0,006). Mai precis din punct de vedere clinic, acest studiu a sugerat că metformina nu a îmbunătățit activitatea sorafenibului în timpul dezvoltării HCC. Cu toate acestea, s-a găsit un efect sinergic împotriva HCC între metformină și radioterapie18 , 28 ]. S-au găsit beneficii sinergice între metformină și chimioterapie / radioterapie împotriva anumitor tipuri de cancer31 – 35]. Interacțiunile pot fi legate de mecanismele lor moleculare.

Deși acțiunea antitumorală a metforminei a fost raportată prin acumularea de studii preclinice in vitro și in vivo [ 16 ], mecanismul molecular potențial nu a fost încă complet elucidat [ 36 ]. Mecanismele sunt împărțite în principal în efecte indirecte prin reducerea nivelului de glucoză sau insulină în circulație și efecte directe asupra celulelor tumorale prin intermediul mecanismelor dependente și independente de AMPK ale adenozinei monofosfat activate (AMPK) [ 37 , 38 ]. Sorafenib a acționat prin aceeași cale de activare AMPK ca metformina [ 39]. Astfel, o posibilă explicație pentru rezistența la sorafenib este că tumorile sunt mai susceptibile de a avea mecanisme intrinseci de rezistență la metformină în timpul tratamentului cronic cu aceasta, ceea ce poate duce și la rezistență la sorafenib, pentru mecanismele lor similare [ 20 ]. Cu toate acestea, ipoteza justifică o investigație suplimentară. Având în vedere că activitatea antitumorală a metforminei ca agent unic este limitată, investigarea siguranței și eficacității metforminei care acționează ca terapii adjuvante sau neoadjuvante este o sarcină esențială. Studiile ulterioare ar trebui să ia în considerare interacțiunile complexe în proiectare și progres.

Virusul hepatitei B este factorul de risc dominant pentru HCC în majoritatea zonelor din Asia, în timp ce reprezintă doar 23% din HCC în țările occidentale dezvoltate [ 7 ], unde ciroză asociată cu alcoolul, virusul hepatitei C și ficatul gras nealcoolic se crede că boala reprezintă cea mai mare parte a HCC [ 40 ]. Analizele subgrupurilor noastre au constatat un efect mai puternic al metforminei în populația asiatică cu cancer hepatic (HR = 0,37; IC 95%, 0,30-0,47; p <0,001), a sugerat că metformina ar putea fi doar sensibilă la anumite tipuri etiologice de cancer hepatic, care trebuie să fie confirmat în continuare. Analiza stratificată prin definiția metforminei a sugerat că efectul benefic asupra supraviețuirii a pierdut semnificația (HR = 0,69; IC 95%, 0,37-1,29; p= 0,249) când se definește expunerea ca luând metformină înainte de diagnosticarea cancerului. În plus față de motivul statistic, constatarea ar putea fi explicată prin rezistența potențială la metformină rezultată din utilizarea pe termen lung înainte de diagnosticarea cancerului hepatic, precum și absența beneficiilor sinergice între metformină și tratamentele convenționale împotriva cancerului înainte de diagnostic.

DM nu este doar un factor de risc important pentru apariția HCC, ci și un predictor nefavorabil pentru supraviețuire [ 41 ]. Analizele subgrupurilor au validat efectul benefic al utilizării metforminei atunci când populația era limitată la pacienții cu cancer hepatic cu DM (HR = 0,64; IC 95%, 0,42-0,97; p = 0,035). Teoretic, efectele adverse ale DM în sine ar putea acoperi efectul curativ al metforminei atunci când se compară pacienții cu DM cu pacienții care nu sunt cu DM. De fapt, analiza subgrupului nostru a constatat o supraviețuire mai slabă (HR = 1,35; IC 95%, 0,99-1,82; p = 0,054) la utilizatorii de metformină diabetică în comparație cu non-utilizatorii non-diabetici, în timp ce rezultatul ar putea fi explicat și parțial populația de pacienți (n = 679).

O mulțime de factori pot afecta supraviețuirea pacienților cu cancer hepatic, cum ar fi vârsta, stilul de viață personal, etiologia, stadializarea clinică, dimensiunea tumorii, noduli multipli, rezerva funcției hepatice, tratamentul inițial și așa mai departe [ 42 – 45]. Pentru a evita aceste prejudecăți, am efectuat analize de subgrup ale HR-urilor ajustate care controlează anumiți factori de prognostic pe baza informațiilor limitate. După ajustarea în funcție de vârstă, etiologie, indicele severității tumorii și tratamentul cancerului hepatic, efectele benefice asupra supraviețuirii globale pentru utilizarea metforminei au fost semnificative și stabile (HR combinată a variat între 0,47 și 0,57). Cu toate acestea, pe lângă prezența unei eterogenități ridicate și a unor populații limitate de pacienți, confuzii incomensurabili au fost, de asemenea, inevitabili, rezultând că asocierile observate ar putea să nu fie neapărat cauzale [ 46 ]. Astfel, sunt necesare mai multe studii cu informații suficiente pentru a clarifica aceste confuzii.

În ciuda efectelor noastre de a oferi o analiză cuprinzătoare și precisă, mai multe limitări ale meta-analizei noastre trebuiau abordate și meritau discuții suplimentare. În primul rând, deși am folosit termeni de căutare largi și strategie sistematică în mai multe baze de date pentru a identifica cât mai multe studii potențiale posibil, doar 11 studii de cohortă au îndeplinit criteriile de includere și au fost incluse în analiza finală. Studiile limitate incluse și populația mică de pacienți contribuie parțial la eterogenitatea ridicată între studii. Din păcate, sensibilitatea, meta-regresia și analizele subgrupurilor nu au reușit să exploreze sursele definite de eterogenitate. În al doilea rând, pacienții cu cancer hepatic incluși în meta-analiza noastră se aflau în diferite stări de sănătate, iar tratamentele lor anterioare erau, de asemenea, diferite.Deși am constatat că efectul benefic pentru utilizarea metforminei a persistat la pacienții cu DM și la analize după ajustarea pentru severitatea tumorii și tratament, dacă beneficiul observat ar putea fi extins la o gamă mai largă de populații, inclusiv pacienții non-DM și cei care au primit anumite tipuri de tratamentul cancerului, trebuia determinat. În al treilea rând, majoritatea pacienților cu cancer hepatic diabetic din aceste studii au fost simultan pe ADM multiple, cu modificări ale farmacoterapiei în timp. Comparația pentru utilizatorii de metformină și non-utilizatori a avut efecte dopate ale altor ADM (au avut propriile lor efecte inerente de modificare a cancerului), a condus la o asociere părtinitoare între metformină și rezultat. Cu toate acestea, a fost dificil să se efectueze analize stratificate prin ADM-uri controlate sau să se adapteze pentru alte ADM-uri, deoarece datele aferente lipseau. Al patrulea,ajustările studiilor incluse au fost inconsistente și incomplete. Deși am efectuat analize de subgrup ale HR ajustate care controlează mai mulți factori prognostici importanți pe baza informațiilor limitate, cum ar fi vârsta, etiologia, indicele de severitate a tumorii și tratamentul cancerului hepatic. Unii alți agenți de confuzie nu au reușit să controleze, cum ar fi ciroza, severitatea și durata DM, doza cumulativă, continuitatea consumului de droguri, prejudecată legată de timp, utilizarea medicamentelor concomitente (de exemplu, statine și medicamente antiinflamatoare nesteroidiene), care ar să fie important să se adapteze pentru confuzii reziduale și să ofere o înțelegere mai profundă a naturii utilizării metforminei [indicele severității tumorii și tratamentul cancerului hepatic. Unii alți agenți de confuzie nu au reușit să controleze, cum ar fi ciroza, severitatea și durata DM, doza cumulativă, continuitatea consumului de droguri, prejudecată legată de timp, utilizarea medicamentelor concomitente (de exemplu, statine și medicamente antiinflamatoare nesteroidiene), care ar să fie important să se adapteze pentru confuzii reziduale și să ofere o înțelegere mai profundă a naturii utilizării metforminei [indicele severității tumorii și tratamentul cancerului hepatic. Unii alți agenți de confuzie nu au reușit să controleze, cum ar fi ciroza, severitatea și durata DM, doza cumulativă, continuitatea consumului de droguri, prejudecată legată de timp, utilizarea medicamentelor concomitente (de exemplu, statine și medicamente antiinflamatoare nesteroidiene), care ar să fie important să se adapteze pentru confuzii reziduale și să ofere o înțelegere mai profundă a naturii utilizării metforminei [care ar fi important să se adapteze pentru confuzia reziduală și să ofere o înțelegere mai profundă a naturii utilizării metforminei [ceea ce ar fi important să se adapteze pentru confuzii reziduale și să ofere o înțelegere mai profundă a naturii utilizării metforminei [47 ], în timp ce majoritatea studiilor nu au reușit să furnizeze aceste informații cuprinzătoare.

Pe scurt, metaanaliza noastră a studiilor observaționale implică faptul că utilizarea metforminei aduce beneficii semnificative supraviețuirii pacienților cu cancer hepatic diabetic. Studiul întărește oarecum rolul metforminei ca potențial candidat la chimioterapie la pacienții cu cancer hepatic diabetic. Cu toate acestea, limitat de designul studiului observațional și de limitările de mai sus, nu poate fi trasată o cauzalitate. Sunt necesare studii prospective suplimentare pentru a confirma beneficiile prognostice și pentru a evalua posibilitatea metforminei ca regim antidiabetic în tratamentul pentru o gamă mai largă de populații de cancer.Mergi la:

MATERIALE ȘI METODE

Căutare literatură

Am căutat în baza de date PubMed, Web of Science, Embase, BIOSIS Previews, Cochrane Library și National Institutes of Health de la începuturile lor până la 12 mai 2016. Pentru a include mai multă literatură potențială, strategia noastră generală de căutare a inclus doar termeni pentru metformină (de exemplu, „ metformină ”și„ biguanidă ”) și cancer la ficat (de exemplu,„ ficat sau cancer hepatic / carcinom / tumoră / neoplasm ”,„ carcinom hepatocelular ”,„ HCC ”și„ colangiocarcinom ”). Cei doi termeni erau conectați prin cuvântul logic „și”, între timp sinonimele erau conectate prin „sau”. De asemenea, am analizat bibliografii ale unor studii originale selectate și articole de recenzie. Nu au existat restricții de limbă sau tip de publicație. Au fost făcute încercări de a contacta autorii corespunzători pentru date suplimentare.

Selectarea studiului

Referințele au fost combinate împreună în Endnote, versiunea X7 pentru a facilita gestionarea. Selecția studiului a fost efectuată de doi autori în mod independent, evaluați după titlu, abstract și text integral. Articolele noastre de căutare generală au fost incluse dacă (i) au evaluat o populație de pacienți cu cancer hepatic, (ii) au raportat expunerea la metformină sau biguanidă și au furnizat grupuri eficiente de comparație, (iii) au evaluat rezultatul mortalității sau supraviețuirii, (iv) au raportat HR și IC corespunzătoare de 95% sau au furnizat date suficiente pentru estimările lor. Am comparat studii privind sursa de date, populația studiată, localizarea geografică și informațiile autorilor, pentru a încerca să evităm suprapunerea populațiilor de pacienți. Cel mai cuprinzător sau cel mai recent raport a primit prioritate dacă au existat mai multe publicații din aceeași populație.

Extragerea datelor

Pentru fiecare dintre studiile eligibile, informațiile primului autor, anul publicării, proiectarea studiului, locația, sursa datelor, perioada de timp, populația studiată, definiția expunerii la metformină, urmărirea medie, grupurile de comparație, vârsta medie, sexul, subiectul total, rezultatele, HR și IC 95% și variabilele de ajustare au fost extrase selectiv pe forme structurate pilotate independent de doi autori. Orice dezacord în timpul selecției studiului sau al colectării datelor a fost rezolvat prin consens, referindu-se la articolul original. Ținând concordanță cu majoritatea studiilor incluse, am folosit un punct de reducere pentru dihotomizarea pacienților cu cancer hepatic în utilizatori și neutilizatori de metformină în analiza finală a expunerii. Dacă au fost raportate mai multe estimări de risc în același articol, cea mai complet ajustată a fost aleasă pentru analiza generală (de exemplu,cohorta potrivită a fost selectată peste cohorta neegalată, regresia multivariată a fost selectată peste regresia univariată), între timp, celelalte ar putea fi incluse în analizele subgrupurilor în funcție de condițiile concrete.

Evaluarea calitatii

Calitatea metodologică a studiilor observaționale incluse a fost evaluată utilizând NOS [ 48 ]. În această scară, studiile au fost evaluate din trei categorii: selecția (4 stele) și comparabilitatea (2 stele) a grupurilor de studiu și evaluarea rezultatului interesului (3 stele). Sistemul de evaluare a stelelor a fost utilizat pentru a indica calitatea, cu un scor de la 0 la 9: 0-5 stele la calitate scăzută și 6-9 stele la calitate ridicată.

analize statistice

Estimarea ajustată a primit prioritate pentru analiza cantitativă, în timp ce estimarea brută a servit ca alternativă în cazul în care cea ajustată nu a fost disponibilă. Estimările lipsă sau incomplete și IC 95% au fost încercate să se calculeze utilizând statistici rezumative adecvate sau curbe Kaplan-Meier pe baza metodelor publicate [ 49 ]. Am exprimat rezultatele sumare ca HR și IC 95% corespunzătoare în această lucrare pentru a păstra consecvența cu estimările raportate în toate studiile incluse. Eterogenitatea dintre studii a fost evaluată utilizând testul Cochrane Q cu un nivel de semnificație p ≤ 0,1, între timp cuantificat prin  estimat cu o valoare> 50% ca standard al eterogenității semnificative [ 50]. Când nu s-a arătat nicio eterogenitate semnificativă statistic, a fost utilizat modelul cu efecte fixe de Varianță inversă, altfel s-a folosit un model de efecte aleatorii DerSimonian-Laird pentru a calcula estimările cumulate [ 51 ]. Au fost efectuate analize de sensibilitate pentru a evalua soliditatea rezultatelor. Ulterior, s-au efectuat analize de meta-regresie pentru a evalua următorii factori eterogeni potențiali: anul publicării, locația, scorul NOS și numărul subiectului total. Variabile semnificative ( p ≤ 0,1) selectate prin analiza univariata de meta-regresie precedentă au intrat apoi în modelul multivariabil.

Pentru a explora în continuare sursele potențiale de eterogenitate între studii și pentru a valida rezultatul analizei generale, am efectuat analize de subgrupuri prin stratificarea studiilor originale în funcție de calitatea studiului, localizarea, definiția expunerii la metformină și diferite populații controlate. Analizele HR-urilor ajustate au fost accentuate pe studii care controlează vârsta, etiologia (de exemplu, infectate cu virusul hepatitei B / C, bolile hepatice grase alcoolice și nealcoolice), indicele de severitate a tumorii (de exemplu, dimensiunea tumorii, tumorile multiple, stadiul cancerului și metastaze) și tratamentul cancerului hepatic (de exemplu, ablația prin radiofrecvență, radioterapia, sorafenibul, chemoembolizarea transarterială, rezecția ficatului), având în vedere efectele lor modificatoare asupra activității metforminei asupra rezultatelor prognostice ale pacienților cu cancer hepatic. Bias de publicare (considerat prezent dacă p≤ 0,1) a fost detectat pentru analiza generală folosind testul Begg și testul Egger [ 52 , 53 ]. Toate valorile p au fost pe două fețe și toate analizele statistice au fost efectuate utilizând software-ul versiunea 12.0 Stata (StataCorp, College Station, TX, SUA).Mergi la:

Note de subsol

CONFLICTE DE INTERES

Autorii nu au conflicte de interese de dezvăluit.

SPRIJINUL DE ACHIZIȚIE

Autorii nu au sprijin sau finanțare de raportat.Contribuit de

Declarație de autorGarant al articolului: Hong-Zhuan Tan

Contribuțiile autorului: Shu-Juan Ma a contribuit la începerea și proiectarea studiului, căutarea și selecția literaturii, achiziționarea datelor, analiza și scrierea manuscrisului. Yi-Xiang Zheng a contribuit la începerea studiului, căutarea și selecția literaturii, achiziția și analiza datelor. Peng-Cheng Zhou a contribuit la evaluarea calității, la discuții și la revizuirea manuscriselor. Yan-Ni Xiao a contribuit la evaluarea calității și la revizuirea manuscriselor. Hong-Zhuan Tan a contribuit la proiectarea studiului, la revizuirea manuscriselor și la supravegherea studiului. Toți autorii au aprobat versiunea finală a manuscrisului.Mergi la:

REFERINȚE

1. El-Serag HB, Mason AC, Key C. Tendințe în supraviețuirea pacienților cu carcinom hepatocelular între 1977 și 1996 în Statele Unite. Hepatologie (Baltimore, Md) 2001; 33 : 62–65. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Richardson LC, Pollack LA. Perspective terapeutice: Influența diabetului de tip 2 asupra dezvoltării, tratamentului și rezultatelor cancerului. Natură practică clinică Oncologie. 2005; 2 : 48-53. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Barone BB, Yeh HC, Snyder CF, Peairs KS, Stein KB, Derr RL, Wolff AC, Brancati FL. Mortalitatea pe termen lung pentru toate cauzele la pacienții cu cancer cu diabet zaharat preexistent: o revizuire sistematică și meta-analiză. Jama. 2008; 300 : 2754-2764. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2015. CA Cancer J Clin. 2015; 65 : 5–29. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Giovannucci E, Harlan DM, Archer MC, Bergenstal RM, Gapstur SM, Habel LA, Pollak M, Regensteiner JG, Yee D. Diabet și cancer: un raport de consens. Îngrijirea diabetului. 2010; 33 : 1674–1685. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Tseng CH. Metformina poate reduce riscul de cancer oral la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Oncotarget. 2016; 7 : 2000–2008. doi: 10.18632 / oncotarget.6626. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Singh S, Singh PP, Singh AG, Murad MH, Sanchez W. Medicamente anti-diabetice și riscul de cancer hepatocelular: o revizuire sistematică și meta-analiză. Revista americană de gastroenterologie. 2013; 108 : 881–891. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Yin M, Zhou J, Gorak EJ, Quddus F. Metformina este asociată cu beneficiul supraviețuirii la pacienții cu cancer cu diabet de tip 2 concomitent: o revizuire sistematică și meta-analiză. Oncologul. 2013; 18 : 1248–1255. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. He XK, Su TT, Si JM, Sun LM. Metformina este asociată cu un risc ușor redus de cancer colorectal și beneficii moderate de supraviețuire în diabetul zaharat: o meta-analiză. Medicament. 2016; 95 : e2749. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Stopsack KH, Ziehr DR, Rider JR, Giovannucci EL. Metformina și mortalitatea prin cancer de prostată: o meta-analiză. Cauze și control al cancerului. 2016; 27 : 105–113. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Xu H, Chen K, Jia X, Tian Y, Dai Y, Li D, Xie J, Tao M, Mao Y. Utilizarea metforminei este asociată cu o supraviețuire mai bună a pacienților cu cancer mamar cu diabet: o meta-analiză. Oncologul. 2015; 20 : 1236–1244. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Wan G, Yu X, Chen P, Wang X, Pan D, Wang X, Li L, Cai X, Cao F. Terapia cu metformină asociată cu beneficiul supraviețuirii la pacienții cu cancer pulmonar cu diabet. Oncotarget. 2016 doi: 10.18632 / oncotarget.8881. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Zhang P, Li H, Tan X, Chen L, Wang S. Asociația utilizării metforminei cu incidența și mortalitatea cancerului: o meta-analiză. Epidemiologia cancerului. 2013; 37 : 207–218. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Zheng L, Yang W, Wu F, Wang C, Yu L, Tang L, Qiu B, Li Y, Guo L, Wu M, Feng G, Zou D, Wang H. Semnificația pronostică a activării AMPK și efectele terapeutice ale metformina în carcinomul hepatocelular. Cercetarea clinică a cancerului. 2013; 19 : 5372–5380. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Nerstedt A, Cansby E, Amrutkar M, Smith U, Mahlapuu M. Activarea farmacologică a AMPK suprimă răspunsul inflamator evocat de semnalizarea IL-6 în ficatul șoarecelui și în hepatocitele umane. Endocrinologie moleculară și celulară. 2013; 375 : 68–78. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Sui X, Xu Y, Wang X, Han W, Pan H, Xiao M. Metformin: un medicament nou, dar controversat în prevenirea și tratamentul cancerului. Farmacie moleculară. 2015; 12 : 3783–3791. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Qu Z, Zhang Y, Liao M, Chen Y, Zhao J, Pan Y. Acțiunea antitumorală in vitro și in vivo a metforminei asupra carcinomului hepatocelular. Cercetarea hepatologiei. 2012; 42 : 922–933. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Chen TM, Lin CC, Huang PT, Wen CF. Metformina s-a asociat cu o mortalitate mai mică la pacienții diabetici cu carcinom hepatocelular în stadiu incipient după ablația prin radiofrecvență. Jurnal de gastroenterologie și hepatologie. 2011; 26 : 858–865. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Bhat M, Chaiteerakij R, Harmsen WS, Schleck CD, Yang JD, Giama NH, Therneau TM, Gores GJ, Roberts LR. Metformina nu îmbunătățește supraviețuirea la pacienții cu carcinom hepatocelular. Revista mondială de gastroenterologie. 2014; 20 : 15750–15755. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Casadei Gardini A, Marisi G, Scarpi E, Scartozzi M, Faloppi L, Silvestris N, Masi G, Vivaldi C, Brunetti O, Tamberi S, Foschi FG, Tamburini E, Tenti E, și colab. Efectele metforminei asupra rezultatului clinic la pacienții diabetici cu HCC avansat care primesc sorafenib. Avizul experților privind farmacoterapia. 2015; 16 : 2719–2725. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Yang Z, Zhang X, Roberts LR, Chaiteerakij R. Utilizarea metforminei reduce riscul de colangiocarcinom intrahepatic la pacienții cu diabet, dar nu îmbunătățește supraviețuirea colangiocarcinomului. Gastroenterologie. 2015; 148 : 1029–1030. [ Google Scholar ]22. Chaiteerakij R, Baichoo E, Roberts LR. Utilizarea metforminei îmbunătățește supraviețuirea pacienților cu colangiocarcinom (CC) cu diabet de tip II (DM) Hepatologie (Baltimore, Md) 2013; 58 : 331–332. [ Google Scholar ]23. Akmal K, Hassabo H, Botrus G, Shah N, Soliman K, Khalaf R, Li D, Kaseb A, Hassan M. Impactul metforminei asupra prognosticului HCC. Asociația Americană pentru Cercetarea Cancerului. 2012: 72. [ Google Scholar ]24. Currie CJ, Poole CD, Jenkins-Jones S, Gale EA, Johnson JA, Morgan CL. Mortalitatea după cancer incident la persoanele cu sau fără diabet de tip 2: impactul metforminei asupra supraviețuirii. Îngrijirea diabetului. 2012; 35 : 299–304. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Hassabo HM, Iwasaki M, Soliman K, Abaza Y, Kaseb AO, Torres HA, Li D, Xiao L, Morris JS, Hassan M. Impactul metforminei asupra prognosticului HCC în prezența și absența infecției cu VHC. Hepatologie (Baltimore, Md) 2012; 56 : 457–458. [ Google Scholar ]26. Graef S, Berhane S, Joey Teng M, Skowronska A, Johnson PJ. Impactul diabetului asupra CHC. Societatea Americană de Oncologie Clinică. 2013: 31. [ Google Scholar ]27. Ampuero J, Calle R, Figueruela B, Ferrero P, Suarez E, Romero-Gomez M. Statinele și utilizarea metforminei îmbunătățesc prognosticul după diagnosticul de carcinom hepatocelular. Hepatologie (Baltimore, Md) 2014; 60 : 877–877. [ Google Scholar ]28. Jang WI, Kim MS, Lim JS, Yoo HJ, Seo YS, Han CJ, Park SC, Kay CS, Kim M, Jang HS, Lee DS, Chang AR, Park HJ. Avantajul supraviețuirii asociat cu utilizarea metforminei la pacienții cu carcinom hepatocelular care primesc radioterapie: o analiză de potrivire a scorului de tendință. 2015; 35 : 5047–5054. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Yang Z, Zhang X, Roberts RO, Roberts LR, Chaiteerakij R. Metformin nu îmbunătățește supraviețuirea colangiocarcinomului la persoanele cu diabet. Hepatologie (Baltimore, Md) 2015; 63 : 667–668. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Seo YS, Kim YJ, Kim MS, Suh KS, Kim SB, Han CJ, Kim YJ, Jang WI, Kang SH, Tchoe HJ, Park CM, Jo AJ, Kim HJ și colab. Asocierea utilizării metforminei cu mortalitatea specifică cancerului în carcinomul hepatocelular după rezecția curativă: un studiu la nivel național bazat pe populație. Medicament. 2016; 95 : e3527. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Sadeghi N, Abbruzzese JL, Yeung SC, Hassan M, Li D. Utilizarea metforminei este asociată cu o supraviețuire mai bună a pacienților diabetici cu cancer pancreatic. Cercetarea clinică a cancerului. 2012; 18 : 2905–2912. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Spillane S, Bennett K, Sharp L, Barron TI. Un studiu de cohortă privind expunerea și supraviețuirea la metformină la pacienții cu cancer colorectal în stadiul I-III. Epidemiologia cancerului, biomarkeri și prevenire. 2013; 22 : 1364–1373. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Margel D, Urbach DR, Lipscombe LL, Bell CM, Kulkarni G, Austin PC, Fleshner N. Utilizarea metforminei și mortalitatea specifică pentru toate cauzele și cancerul de prostată la bărbații cu diabet. Jurnal de oncologie clinică. 2013; 31 : 3069–3075. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. Kumar S, Meuter A, Thapa P, Langstraat C, Giri S, Chien J, Rattan R, Cliby W, Shridhar V. Aportul de metformină este asociat cu o supraviețuire mai bună în cancerul ovarian: un studiu caz-control. Cancer. 2013; 119 : 555-562. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. Skinner HD, Crane CH, Garrett CR, Eng C, Chang GJ, Skibber JM, Rodriguez-Bigas MA, Kelly P, Sandulache VC, Delclos ME, Krishnan S, Das P. Utilizarea metforminei și răspuns îmbunătățit la terapia în cancerul rectal . Medicamentul pentru cancer. 2013; 2 : 99–107. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. Pawlyk AC, Giacomini KM, McKeon C, Shuldiner AR, Florez JC. Farmacogenomica metforminei: starea actuală și direcțiile viitoare. Diabet. 2014; 63 : 2590–2599. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. Pollak M. Insulina și familia receptorilor factorilor de creștere asemănători insulinei în neoplazie: o actualizare. Natura analizează Racul. 2012; 12 : 159–169. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. Martin-Castillo B, Vazquez-Martin A, Oliveras-Ferraros C, Menendez JA. Metformina și cancerul: doze, mecanisme și păpădie și fenomene hormetice. Ciclul celular (Georgetown, Tex) 2010; 9 : 1057–1064. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. Groenendijk FH, Mellema WW, van der Burg E, Schut E, Hauptmann M, Horlings HM, Willems SM, van den Heuvel MM, Jonkers J, Smit EF, Bernards R. Sorafenib se sinergizează cu metformina în NSCLC prin activarea căii AMPK. Jurnal internațional de cancer. 2015; 136 : 1434–1444. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. Baffy G, Brunt EM, Caldwell SH. Carcinomul hepatocelular în boala hepatică grasă nealcoolică: o amenințare emergentă. Jurnal de hepatologie. 2012; 56 : 1384–1391. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. Wang YG, Wang P, Wang B, Fu ZJ, Zhao WJ, Yan SL. Diabet zaharat și prognostic mai slab în carcinomul hepatocelular: o analiză sistematică și meta-analiză. Plus unu. 2014; 9 : e95485. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. Ng KK, Poon RT, Lo CM, Yuen J, Tso WK, Fan ST. Analiza tiparului de recurență și a influenței sale asupra rezultatului supraviețuirii după ablația prin radiofrecvență a carcinomului hepatocelular. Jurnal de chirurgie gastrointestinală. 2008; 12 : 183–191. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. Lencioni R, Cioni D, Crocetti L, Franchini C, Pina CD, Lera J, Bartolozzi C. Carcinom hepatocelular în stadiu incipient la pacienții cu ciroză: rezultate pe termen lung ale ablației prin radiofrecvență percutanată. Radiologie. 2005; 234 : 961–967. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. Takahashi S, Kudo M, Chung H, Inoue T, Ishikawa E, Kitai S, Tatsumi C, Ueda T, Minami Y, Ueshima K, Haji S. Răspunsul inițial la tratament este esențial pentru îmbunătățirea supraviețuirii la pacienții cu carcinom hepatocelular care au suferit terapie curativă de ablație prin radiofrecvență. Oncologie. 2007; 72 : 98–103. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. Chen TM, Chang TM, Huang PT, Tsai MH, Lin LF, Liu CC, Ho KS, Siauw CP, Chao PL, Tung JN. Managementul și supraviețuirea pacientului în carcinomul hepatocelular: contează nivelul de experiență al medicului? Jurnal de gastroenterologie și hepatologie. 2008; 23 : e179–188. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. Johnson JA, Gale EA. Diabetul, utilizarea insulinei și riscul de cancer: studiile observaționale sunt o parte a soluției sau o parte a problemei? Diabet. 2010; 59 : 1129–1131. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. Walker JJ, Johnson JA, Wild SH. Tratamente pentru diabet și riscul de cancer: importanța luării în considerare a aspectelor expunerii la medicamente. Lanceta Diabet și endocrinologie. 2013; 1 : 132–139. [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. Stang A. Evaluarea critică a scării Newcastle-Ottawa pentru evaluarea calității studiilor non-randomizate în meta-analize. Revista europeană de epidemiologie. 2010; 25 : 603-605. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. Guyot P, Ades AE, Ouwens MJ, Welton NJ. Analiza secundară îmbunătățită a datelor de supraviețuire: reconstituirea datelor din curbele de supraviețuire Kaplan-Meier publicate. Metodologia cercetării medicale BMC. 2012; 12 : 9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. Higgins JP, Thompson SG, Deeks JJ, Altman DG. Măsurarea inconsecvenței în metaanalize. BMJ (ed. Cercetare clinică) 2003; 327 : 557-560. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. Mantel N, Haenszel W. Aspecte statistice ale analizei datelor din studiile retrospective ale bolii. Jurnalul Institutului Național al Cancerului. 1959; 22 : 719–748. [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. Egger M, Davey Smith G, Schneider M, Minder C. Bias în meta-analiză detectată printr-un test simplu, grafic. BMJ (Clinical research ed) 1997; 315 : 629-634. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. Begg CB, Mazumdar M. Caracteristicile operaționale ale unui test de corelare a rangului pentru prejudecățile publicării. Biometrie. 1994; 50 : 1088–1101. [ PubMed ] [ Google Scholar ]


Articolele de la Oncotarget sunt furnizate aici prin amabilitatea Impact Journals, LLC

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google

Comentezi folosind contul tău Google. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.