Abstract
Diabetul zaharat de tip 2 și cancerul au mulți factori de risc. Efectele pleiotropice ale insulinei dependente și independente de insulină ale metforminei pot inhiba căile care sunt frecvent amplificate în țesutul neoplazic. În special, modularea inflamației, metabolismului și stoparea ciclului celular sunt potențiale ținte terapeutice ale cancerului utilizate de metformină pentru a spori efectele anticanceroase ale chimioterapiei. Studii in vitro și in vivomodelele au demonstrat potențialul metforminei ca chimio și radiosensibilizator, pe lângă activitatea sa chimiopreventivă și terapeutică directă în tumorile sistemului digestiv (DS). Prin urmare, aceste aspecte au fost luate în considerare în multe studii clinice privind cancerul.
Studiile de caz-control și de cohortă și metaanalizele asociate au evaluat riscul de cancer (sistm digestiv) DS și utilizarea metforminei, în special în cancerul colorectal, cancerul pancreatic și carcinomul hepatocelular. Majoritatea studiilor clinice au demonstrat rolul protector al metforminei în riscul de cancer DS și ratele de supraviețuire. Pe de altă parte, abilitatea metforminei de a spori acțiunile chimioterapiei pentru cancerele gastrice și biliare este încă de investigat.Acest articol trece în revistă constatările actuale cu privire la mecanismele anticanceroase ale metforminei și a aparatului acesteia din studiile preclinice și în curs de desfășurare a tumorilor maligne ale DS.
Sfat de bază: Modularea funcției celulare în neoplazic și în jurul țesutului micro-mediu sunt posibile ținte de cancer utilizate de metformină pentru a crește rezultatele antitumorale ale chimioterapiei. Aici revizuim studiile care au demonstrat probabilitatea metforminei ca chimio și radiosensibilizator, pe lângă activitatea sa chimiopreventivă și terapeutică directă în tumorile gastrointestinale.
World J Gastroenterol. 2021 7 mai; 27 (17): 1883–1904.Publicat online 2021 mai 7.
doi: 10.3748 / wjg.v27.i17.1883 PMCID: PMC8108031 PMID: 34007128
Reutilizarea metforminei pentru tratamentul cancerului gastro-intestinal
Ademar Dantas Cunha Júnior , Arinilda Campos Bragagnoli , Felipe Osório Costa și José Barreto Campello Carvalheira
Informații privind drepturile de autor și licență
INTRODUCERE
Diabetul zaharat de tip 2 (DM2) și cancerul au mai mulți factori de risc [ 1 ]. În special, obezitatea și sindromul metabolic, cu conexiunile lor biologice inerente, cum ar fi hiperinsulinemia [ 2 ] și inflamația cronică [ 3 ]. Mai mult, unele medicamente antihiperglicemiante (de exemplu , sulfoniluree și insulină) utilizate pentru tratamentul DM2 pot crește riscul de cancer [ 4 ]. În special, obezitatea centrală, inactivitatea fizică și poate un raport dietetic scăzut de grăsimi polinesaturate / grăsimi saturate sunt factori de risc majori pentru rezistența la insulină și hiperinsulinemie și par a fi legate de riscul de cancer [ 5 ]. Toate acestea au fost recunoscute ca unelte propuse care dețin relațiile respective [ 6– 9 ]. Studiile epidemiologice și meta-analizele au sugerat că pacienții cu DM2 au o incidență și o mortalitate mai mari din cauza tumorilor maligne [ 10 , 11 ], inclusiv a cancerelor sistemului digestiv (DS) [ 12 – 15 ].
Metformina este un medicament hipoglicemiant oral bine cunoscut, care aparține clasei biguanidelor și a fost utilizat pentru tratarea DM2 de aproape un secol [ 16 ]. Important, acei pacienți cu DM2 cu utilizare pe termen lung a metforminei au o incidență tumorală scăzută și o mortalitate mai mică asociată cancerului [ 17 – 21 ]. Mai mult, cercetări recente indică faptul că metformina poate avea activitate anticanceroasă directă împotriva multor celule tumorale, inclusiv a celulelor stem tumorale [ 22 , 23 ], prin urmare, efectuând efecte pleiotrope atât în celula canceroasă cât și în microambientul neoplazic [ 24 ]. Mecanismele lor potențiale sunt dependente de insulină [ viareceptor al factorului de creștere a insulinei (IGF), fosfatidil inozitol 3 kinază (PI3K) și țintă Akt / mamifer de rapamicină (mTOR)] [ 25 , 26 ] și independent de insulină [ prin adenozin kinază monofosfat (AMPK), complex de scleroză tuberoasă (TSC) ) și mTOR] [ 27 , 28 ]. Mai mult, promovează punctele de control metabolice legate de imunitatea antitumorală în celulele T, celulele canceroase, precum și asociate cu celulele imunosupresoare din mediul tumoral [ 29 ]. În plus, ar putea interfera cu microbiota intestinală și poate avea impact sistemic asupra metabolismului corpului [ 30 , 31]. Acest articol își propune să revizuiască rațiunea metforminei ca un medicament care ar putea fi refăcut pentru tratamentul cancerului DS.Mergi la:
MECANISMUL DE ACȚIUNE AL METFORMINEI CA AGENT ANTICANCER
Au fost sugerate două mecanisme potențiale pentru acțiunea antineoplazică a metforminei (Figura (Figura 1).1). În primul rând, metformina poate activa direct AMPK, rezultând în inhibarea semnalizării Akt / mTOR în aval și în consecință suprimarea proliferării celulare [ 32 , 33 ]. În al doilea rând, reducerile concentrațiilor de insulină circulantă și IGF induse de metformină pot reduce activarea axei de semnalizare a receptorilor IGF, rezultând o scădere a promovării creșterii și a mitogenezei [ 2 , 34 ]. Prin urmare, efectele anticanceroase ale metforminei sunt mediate printr-o îmbunătățire sistemică a mediului metabolic sau direct asupra celulelor tumorale [ 35 ].
Deschideți într-o fereastră separatăfigura 1
Prezentare generală a mecanismelor celulare ale metforminei în cancer.Metformina inhibă complexul I de mitocondrie, stimulează calea de semnalizare a protein-kinazei activată cu adenozină monofosfat și / sau inhibă calea de semnalizare a insulinei. Liniile albastre reprezintă căile activate, în timp ce liniile roșii reprezintă căile inhibitoare. AMPK: proteina kinază activată cu adenozină monofosfat; ACC: Acetil-CoA carboxilaza; HIF-1α: factor alfa inductibil la hipoxie-1 alfa; IGF: Factorul de creștere a insulinei; IGF-1: Factor de creștere asemănător insulinei-1; IGF-1R: receptor al factorului de creștere-1 asemănător insulinei; IR: receptor de insulină; IL-1: Interleukină 1; IL-6: Interleukin-6; NF-κB: factor nuclear kappa; OCT1: Transportor de cationi organici 1; ROS: Specii reactive de oxigen; STAT: traductor de semnal și activator de transcriere; AMP: monofosfat de adenozină; ATP: trifosfat de adenozină; PI3K: fosfoinozidă 3-kinază; mTOR: țintă mecanicistă a rapamicinei.
Schimbarea metabolică intracelulară vizibilă cauzată de metformină este acumularea scăzută de intermediari glicolitici și o scădere coordonată a intermediarilor ciclului acidului tricarboxilic (TCA) [ 36 , 37 ]. Mai mult, activarea AMPK reduce expresia genei acidului gras sintetaza (FAS) în sinteza acizilor grași [ 32 ]. Mai mult, metformina oferă alte efecte antitumorale directe prin (1) scăderea factorilor de transcripție a proteinelor specifice (Sp) și a proteinelor oncogene legate de Sp [ 38 , 39 ]; (2) oncogenă c-Myc dependentă de AMPK descrescătoare; (3) creșterea altor miARN, cum ar fi mir33a [ 40 ]; (4) creșterea altor miARN, cum ar fi miR-26a [ 41]; (5) reducerea speciilor endogene de oxigen reactiv și deteriorarea ADN-ului asociat [ 42 ]; (6) reducerea expresiei Sonic Hedgehog [ 43 ]; (7) reducerea expresiei factorului angiogen CCN1, care inhibă invazia indusă de factorul 1 derivat din celula stromală și reducerea nivelurilor receptorului de chemokină de tip 4 [ 44 ]; și (8) inhibarea activității Rac1 GTPase [ 45 ]. În cele din urmă, metformina ar putea interfera cu microbiota intestinală [ 30 , 31 ], precum și să interfereze cu echilibrul dintre celulele T și celulele imunosupresoare asociate în mediul tumoral [ 29 ].
Efecte dependente de insulină sau indirecte
O cale centrală de transducție a semnalului implicată în cancer este calea PI3K / Akt / mTOR, care, atunci când este hiperactivată, duce la dereglarea supraviețuirii și a creșterii celulare [ 28 , 46 , 47 ]. IGF-1 este un mitogen mai puternic decât insulina și, la fel ca insulina, se leagă de receptorul său special al factorului de creștere și stimulează creșterea celulară și activitatea anti-apoptotică prin semnalizarea MAPK / ERK sau Ras / Raf / MEK / ERK și PI3K / Akt / mTOR [ 2 , 34 ]. În plus, IGF-1 inhibă PTEN, o fosfatază care dezactivează PI3K / Akt / mTOR [ 2]. Mecanismele indirecte de acțiune a metforminei includ inhibarea gluconeogenezei hepatice și stimularea absorbției periferice a glucozei, ceea ce duce în cele din urmă la scăderea nivelului de glucoză din sânge și insulină. Astfel, cel mai evident mecanism al metforminei insulino-dependente implică scăderea nivelului de insulină, ceea ce reduce legarea insulinei la receptorul de insulină (IR), inhibând creșterea tumorii [ 48 ]. O reducere a nivelurilor de insulină / IGF-1 este, cel puțin parțial, implicată în activitatea antiproliferativă a metforminei [ 49 ]. În plus, metformina reglează în jos IGF-R și IR prin scăderea activității promotorului genelor receptorilor cu inhibarea ulterioară a semnalizării Akt / mTOR și MAPK / ERK [ 50 , 51 ].
Efecte directe sau independente de insulină
Metformina activează AMPK prin inhibarea complexului mitocondrial I, ceea ce duce la afectarea funcției mitocondriale, scăderea sintezei adenozin trifosfatului, creșterea adenozin monofosfatului și fosforilarea și activarea ulterioară de către LKB1 [ 52 ]. AMPK activat apoi fosforilează TSC2, care reglează negativ activitatea mTOR [ 53 ]. Activarea LKB1 și AMPK, stabilizarea TSC1-TSC2 indusă de AMPK (inhibitor al Rheb, un activator mTORC1) și activarea supresorului tumoral p53 [ 54 ]. Mai mult, independent de AMPK, metformina împiedică mTORC1 prin creșterea expresiei dependente de p53 a REDD1 și reprimarea Rags [ 55]. Metformina întârzie, de asemenea, transformarea prin inhibarea mediatorilor răspunsului inflamator, incluzând factorii de transcripție (factorul nuclear kappa, transductor de semnal și activator al transcripției 3 și semnalizarea cutiei Forkhead O) și reglarea descendentă a Lin28B, majoritatea membrilor familiei Let-7 miARN și molecule inflamatorii [interleukina (IL) -1α, IL-1β, IL-6 și factorul de creștere endotelial vascular (VEGF)] [ 56 ].
Metformina are alte acțiuni mediate de AMPK care pot fi implicate în cancer. Prin activarea AMPK, metformina determină suprimarea expresiei genei FAS, care este implicată în sinteza acizilor grași, rezultând lipogeneza redusă, oxidarea crescută a acizilor grași și proliferarea celulară scăzută [ 32 , 57 ]. Activarea AMPK modulează, de asemenea, ciclina D1 (proteina ciclului celular), p21 și p27 (proteina kinază dependentă de ciclină), care contribuie în continuare la efectele sale anti-cancer [ 55 , 58 ]. Interesant, metformina poate acționa ca un chemosensibilizator, de exemplu, crescând sensibilitățile 5-fluorouracil (5-FU) și paclitaxel ale liniilor celulare canceroase [ 59 , 60]. Capacitatea metforminei de a deconecta lanțul de transport al electronilor prin inhibarea complexului I (NADH dehidrogenază) induce puternic moartea celulelor atunci când glucoza este limitată. Metformina reduce, de asemenea, activarea hipoxică a factorului de inducere a hipoxiei (HIF-1), sugerând că efectele metforminei sunt crescute în condiții hipoglicemiante și hipoxice [ 61 ].
Alte mecanisme
Ca medicament care controlează metabolismul, metformina promovează o scădere coordonată a intermediarilor ciclului TCA, inclusiv succinat, fumarat, malat, citrat și α-cetoglutarat [ 36 , 37 ]. S-a demonstrat că dependența celulelor neoplazice de metabolismul glutaminei este reprogramată de calea oncogenă Kras printr-o singură cale care implică transaminaza glutamico-oxaloacetică serică, care menține stările redox celulare esențiale pentru mitocondrii și oferă ținte terapeutice inovatoare în combinație cu metformina [ 62]. ].
Metformina poate exercita activitate antitumorală prin creșterea celulelor T CD8 + [ 63 , 64 ]. Ar putea inhiba apoptoza limfocitelor infiltrante tumorale CD8 + și preveni epuizarea imună [ 63 , 65 ]. Mai mult, metformina ar putea ajusta profilul de expresie al punctelor de control imune [ 66 ], cum ar fi ligandul de moarte programat 1, în contextul neoplasmului [ 37 ], sugerând astfel că o combinație de metformină ar putea avea potențialul de a spori puterea imunoterapiei cancerului [ 63 ].
Există dovezi că modificările epigenomice ale metforminei pot contribui la proprietățile sale anticancer [ 67 ]. Metformina ar putea regla activitatea a numeroase enzime modificatoare epigenetice, în principal prin modularea activării AMPK. AMPK activat poate fosforila mai multe substraturi, cuprinzând enzime epigenetice, cum ar fi histona acetiltransferazele (HAT), histona deacetilazele de clasă II (HDAC) și ADN metiltransferazele (DNMT), rezultând de obicei inhibarea lor; cu toate acestea, activitatea HAT1 poate fi crescută. Metformina a fost, de asemenea, legată de expresia diminuată a diferitelor histone metiltransferaze [ 68 ], sporind activitatea clasei III HDAC SIRT1 și minimizând influența inhibitorilor DNMT [ 69 , 70 ].Mergi la:
STUDII METFORMIN ÎN MALINJANȚELE SISTEMULUI DIGESTIV
Metformina în cancerul colorectal
Linii celulare și modele animale: Metformina promovează oprirea ciclului celular în faza G0 / G1 în liniile celulare de cancer colorectal (CRC). De asemenea, scade expresia c-Myc și determină o reglare descendentă a IGF-1R [ 71 ]. În consecință, reglarea în sus a receptorului adenozinei A1 induce apoptoza [ 72 ]. În plus, s-a demonstrat că metformina îmbunătățește activitatea genei Sprouty2 , care suprimă creșterea cancerului de colon [ 73 ].
Combinația de metformină cu 5-FU a fost investigată pe linia celulară SW620 CRC și la pacienții cu DM2. Studiul a arătat că tratamentul cu metformină plus 5-FU a inhibat semnificativ proliferarea celulelor SW620 în comparație cu cea din monoterapie. În plus, examinarea a 86 de probe de țesut CRC obținute de la pacienții cu DM2 a relevat că tratamentul cu metformină a scăzut proporția tumorilor slab diferențiate [ 74 ]. Mai mult, un efect sinergic al 5-FU și metforminei a fost observat într-o linie celulară rezistentă la 5-FU [ 74 ] și celule CRC cu radiosensibilizator al metforminei, cu supraviețuire redusă a celulelor rezistente la ionizare [ 75]]. În mod consecvent, asocierea oxaliplatinei, 5-FU și metforminei a demonstrat, de asemenea, o activitate antitumorală superioară în celulele chimorezistente HT-29 și HCT-116 în comparație cu cea cu medicamentele separat [ 76 ].
În 1977, a fost raportat mai întâi că fenformina inhibă imunosupresia metabolică la șobolani [ 77 ]. De atunci, mai multe rapoarte au demonstrat că metformina are atât activități chimiopreventive, cât și terapeutice la modelele animale de CRC. De exemplu, șoarecii ApcMin / + tratați cu metformină au prezentat polipi semnificativ mai mici [ 78 ], iar modelele animale induse de carcinogen care au primit metformină au avut o reducere a focarelor de criptă aberante [ 79 ], indicând efectul chemopreventiv al metforminei. Mai mult, asocierea metforminei cu vitamina D3 a demonstrat un efect chemopreventiv împotriva CRC indusă de 1,2-dimetilhidrazină (DMH) la șobolani și CRC asociată colitei indusă de DMH-dextran de sulfat de sodiu la șoareci [ 80]. Pe de altă parte, tratamentul cu metformină, 5-FU și oxaliplatină a demonstrat efecte antiproliferative superioare la șoarecii SCID care au CRC [ 76 ]. În modelele avatar, metformina a suprimat creșterea tumorii la xenogrefele derivate de pacient cu 50% [ 81 ]. În același studiu, când metformina a fost combinată cu 5-FU, creșterea tumorii a fost inhibată până la 85% [ 81 ].
Utilizarea clinică a metforminei
Riscul de metformină și cancer colorectal CRC: așa cum se arată în tabelTabelul 11multe studii de caz de control și de cohortă și meta-analize asociate au evaluat riscul de cancer DS și utilizarea metforminei. În mod specific, un risc scăzut de CRC a fost găsit în majoritatea studiilor [ 82 – 86 ], dar nu a fost găsită nicio asociere sau un risc crescut de CRC în unele dintre ele [ 87 – 91 ]. Deși aceste rezultate diferite pot fi legate de prejudecăți, un studiu amplu de cohortă care a folosit metode adecvate pentru a minimiza prejudecățile a concluzionat, de asemenea, că utilizarea metforminei a scăzut riscul de CRC [ 92 ].
tabelul 1
Studii clinice selectate ale metforminei asupra chimioprevenției cancerelor sistemului digestiv
| Ref. | Proiectarea studiului și populația | Criterii de includere | Intervenții combinate / medicamente | Principalele descoperiri |
| Grupuri de comparație | Estimări de risc și IC 95% | |||
| Cancer colorectal | ||||
| Cardel și colab. [ 82 ], 2014 | Studiu caz-control. Cazuri-controale: 2088: 9060 | Cazuri: DM2 cu CRC. Comenzi: DM2 fără CRC | Metformin utilizator vs neutilizator | SAU: 0,83 (0,68-1,00) |
| Lee și colab. [ 83 ], 2011 | Cohorta prospectivă, Taiwan. n = 480984 | DM2 și subiecți fără cancer | Metformin utilizator vs neutilizator | HR: 0,36 (0,13-0,98) |
| Sehdev și colab. [ 84 ], 2015 | Studiu de control al cazului. Cazuri-controale: 2682: 5365 | Cazuri: DM2 cu CRC. Comenzi: DM2 fără CRC | Metformin utilizator vs neutilizator | SAU: 0,85 (0,76-0,95) |
| Tseng și colab. [ 84 ]., 2012 | Cohorta retrospectivă. Bărbați: 493704. Femei: 502139 | Subiecți acoperiți de asigurări naționale de sănătate fără CRC | Metformin utilizator vs neutilizator | RR: 0,64 (0,49-0,84) |
| Zhang și colab. [ 86 ], 2011 | Metaanaliza. 108161 pacienți DM2 | Studii efectuate la om care evaluează metformina și CRC | Metformin utilizator vs neutilizator | RR: 0,63 (0,47-0,84) |
| Kowall et al [ 87 ], 2015 | Cohorta retrospectivă, Regatul Unit. 80263 pacienți DM2 | Pacienți cu vârsta de 30-89 ani cu diagnostic DM2 | Utilizator Metformin vs user sulfonilureice | HR: 1,04 (0,82-1,31) |
| Lin și colab. [ 88 ], 2015 | Cohorta prospectivă. 36270 pacienți DM2. 145080 non DM2 | Pacienți cu vârsta peste 20 de ani DM2 și fără cancer | Metformin utilizator vs neutilizator | HR: 0,74 (0,53-1,03) |
| Smiechowski și colab. [ 89 ], 2013 | Controlul cazurilor, Regatul Unit. Cazuri-controale: 607: 5837 | Pacienți cu DM tratați cu agenți antidiabetici non-insulinici | Metformin utilizator vs neutilizator | RR: 0,93 (0,73-1,18) |
| Bodmer și colab. [ 90 ], 2012 | Controlul cazului, Regatul Unit. Cazuri-controale: 920: 5519 | Cazuri: DM2 cu CRC. Comenzi: DM2 fără CRC | Metformin utilizator vs neutilizator | Bărbați: SAU: 1,81 (1,25-2,62). Femei: SAU: 1,00 (0,63-1,58) |
| Knapen și colab. [ 91 ], 2013 | Cohorta retrospectivă, Danemarca. 177281 DM2 cu OHA | Utilizatorii de medicamente antidiabetice orale au fost potrivite 1: 3 cu grupul de referință bazat pe populație | Utilizator Biguanide vs non-diabetic | HR: 1,19 (1,08-1,30) |
| Bradley și colab. [ 92 ], 2018 | Cohorta retrospectivă, California de Nord. 47351 pacienți DM2 | DM2 și fără antecedente de cancer sau metformină | Utilizarea pe termen lung a metforminei (5 ani) față de neutilizator | Toată populația: HR: 0,78 (0,60-1,02). Bărbați: HR: 0,65 (0,45-0,94) |
| Liu și colab. [ 175 ], 2017 | Metaanaliza. 20 de studii de caz și de cohortă | Studii despre terapia cu metformină și riscul de adenom / CRC la pacienții cu DM2 | Metformin utilizator vs neutilizator | Adenom: SAU: 0,75 (0,59-0,97). Carcinom: SAU: 0,781 (0,7-0,87) |
| Higurashi și colab. [ 94 ], 2016 | ECA, faza 3. n = 151 pacienți cu adenoame sau polipi rezecați | Pacienți adulți non-diabetici care au avut anterior adenoame colorectale unice sau multiple sau polipi rezecați prin endoscopie | Metformin 250 zilnic sau placebo (1: 1) timp de 1 an | Adenom: RR 0,60 (0,39-0,92) |
| Cancer gastric | ||||
| Tseng și colab. [ 107 ], 2016 | Cohorta retrospectivă, Taiwan. 287971 DM2 cu metformină. 16217 DM2 fără metformină | Pacienți DM2 tratați recent cu medicamente antidiabetice | Metformin utilizator vs neutilizator | HR: 0,45 (0,36-0,56) |
| Dulskas și colab. [ 108 ], 2020 | Studiu retrospectiv de cohortă. n = 99992 | DM2 pacienți cu cancer gastric | Metformin utilizator vs neutilizator | SIR: 0,75 (0,66-0,86) |
| Ruiter și colab. [ 109 ], 2012 | Studiu retrospectiv de cohortă. 85289 pacienți cu DM2 | DM2 cu mai mult de o rețetă de medicamente antidiabetice | Utilizator Metformin vs user sulfonilureice | HR: 0,90 (0,88-0,91) |
| Kim et al[110], 2014 | Retrospective cohort study. 39978 DM2 patients | DM2 receiving oral antidiabetic drugs | Metformin user and non-insulin user vs nonuser | HR: 0.73 (0.53-1.01) |
| Cheung et al[112], 2019 | Prospective Cohort study. 7266 DM2 | DM2 with prescription of therapy for H. pylori. Exclusion: history of GC | Metformin user vs nonuser | HR: 0.49 (0.24-0.98) |
| Tsilidis et al[113], 2014 | Retrospective Cohort study. 51484 metformin. 18264 sulfonylureas | DM2 receiving oral antidiabetic drugs | Metformin user vs sulfonylurea user | HR: 0.96 (0.60-1.56) |
| de Jong et al[114], 2017 | Retrospective Cohort study, Netherlands. 57621 DM2 with OHA | DM2 receiving oral antidiabetic drugs | Metformin user vs nonuser | HR: 0.97 (0.82-1.15) |
| Zheng et al[115], 2019 | Prospective Cohort study. 544130 DM2 patients | Diabetes Cohort: DM2 receiving antidiabetic drugs. Matched cohort: common-medication users. Exclusion: History of GC or gastrectomy | Metformin user vs nonuser | Non-cardia: HR: 0.93 (0.78-1.12). Cardia: HR: 1.49 (1.09-2.02) |
| Shuai et al[116], 2020 | Meta-analysis. 11 cohort studies | Studies conducted in humans that evaluate metformin and GC risk | Metformin user vs nonuser | HR: 0.79 (0.62-1.00) |
| Zhou et al[117], 2017 | Meta-analysis. 7 Cohort studies. n = 591077 | Studies conducted in humans that evaluate metformin and GC risk | Metformin user vs nonuser | HR: 0.76 (0.64-0.91) |
| Pancreatic ductal adenocarcinoma | ||||
| Currie et al[123], 2009 | Retrospective cohort study. n = 62.809 DM2. Comparison between treatment: Metformin alone; Sulfonylurea alone; metformin plus sulfonylurea; insulin | DM2 developed > 40 years of age; United Kingdom residents | Metformin vs Sulfonylurea. Metformin vs Insulin | HR: 0.20 (0.11-0.36). HR: 0.22 (0.12-0.38) |
| Li et al[124], 2009 | Controlul cazurilor în spital. Cazuri-controale: 973: 863. Comparație între tratament: Metformin; secretagogi de insulină; Alte medicamente antidiabetice; insulină | Subiecți DM; cazuri: nou diagnosticat PDAC. Controale: controale relative fără sânge; Rezidenți ai Statelor Unite | Metformin utilizator vs neutilizator | SAU: 0,38 (0,22-0,69) |
| Soranna și colab. [ 126 ], 2012 | Metaanaliza a 17 studii de caz-control și studii de cohortă. Orice cancer: 17 studii de caz-control și studii de cohortă; 37632 cazuri. PDAC: 4 studii de caz și martorii retrospective; 1192 cazuri | Pacienții cu DM2 expuși la metformină singuri sau combinați cu sulfoniluree | Metformin utilizator vs neutilizator | RR: 0,38 (0,14-0,91) |
| Zhang și colab. [ 125 ], 2013 | Metaanaliza a 37 de studii de caz-control și de cohortă. n = 1535636 | Pacienți cu DM2 în tratament | Metformin utilizator vs neutilizator | SRR: 0,54 (0,35-0,83) |
| Carcinom hepatocelular | ||||
| Donadon și colab. [ 159 ], 2010 | Controlul cazului bazat pe clinică. Cazuri-controale: 190: 359 | Cazuri: pacienți cu HCC. Controale: pacienți cu ciroză hepatică și controale sănătoase | Metformin vs sulfoniluree. Metformin vs insulină | SAU: 0,39 (0,22-0,73). SAU: 0,21 (0,11-0,42) |
| Hassan și colab. [ 158 ], 2010 | Controlul cazurilor în spital. Cazuri-controale: 122: 86 | Cazuri: HCC. Controale: controale sănătoase | Metformin utilizator vs neutilizator | SAU: 0,30 (0,20-0,60) |
| Ma și colab. [ 160 ], 2017 | Metaanaliza a 19 studii de caz-control și studii de cohortă și analiza post hoc a ECA a pacienților cu DM2. n = 550,882 | DM2 expus la metformină sau biguanidă | Metformin utilizator vs neutilizator | SAU: 0,52 (0,40-0,68) |
| Colangiocarcinom intrahepatic | ||||
| Chaiteerakij et al [ 168 ], 2013 | Clinic-spital control de caz. Cazuri-controale: 612: 594 | Cazuri: pacienți cu CPI. Controale: Pacienți fără cancer | Metformin utilizator vs neutilizator | SAU: 0,40 (0,20-0,90) |
Deschideți într-o fereastră separată
PDAC: adenocarcinom ductal pancreatic; HR: Raport de pericol; OHA: hialuronat oxidat; RCT: studiu clinic randomizat; HCC: carcinom hepatocelular; CPI: colangiocarcinom intrahepatic; CRC: cancer colorectal.
În mod evident, Cardel și colab [ 82 ] au demonstrat, într-un studiu de caz-control, că riscul de CRC a scăzut cu 17% (OR: 0,83, IC 95%: 0,74-0,92) în rândul pacienților tratați cu metformină comparativ cu cel dintre pacienți neutilizarea metforminei [ 82 ], în timp ce Liu și colab [ 93 ] au arătat o reducere a riscului de 22% pentru dezvoltarea CRC [ 93 ]. Important, rolul metforminei pentru profilaxia CRC a fost abordat într-un studiu japonez de fază III, care a demonstrat că dozele mici de metformină pentru 1 an au redus formarea polipilor și adenoamele colorectale la pacienții non-diabetici cu risc crescut de polipi noi [ 94 ]. Cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare pentru a trage o concluzie definitivă.
Tratamentul cu metformină și CRC
tabelul 2 rezumă studiile clinice ale metforminei pe tratamentul cancerului DS. Legat în mod specific de CRC, un studiu coreean pe 595 de pacienți cu diabet zaharat care au avut CRC cu stadii clinice I-IV a arătat că pacienții care utilizează metformină au o supraviețuire globală mai mare (OS) și o supraviețuire specifică a cancerului comparativ cu pacienții care nu l-au utilizat [ 95 ]. În conformitate, utilizarea metforminei la 424 pacienți diabetici cu CRC a fost asociată cu un SO de 76,9 luni față de 56,9 luni la pacienții care nu utilizează metformină ( P = 0,048) [ 95 ]. După ajustarea pentru posibili factori de confuzie, studiul a arătat că pacienții cu DM2 tratați cu metformină au avut o creștere cu 30% a OS în comparație cu pacienții cu DM2 tratați cu alte medicamente antidiabetice [ 95]. Metaanalize recente au demonstrat că metformina crește OS(supravietuirea globala/per total) al pacienților cu CRC, precum și o reducere de 10% a incidenței bolii [ 96 , 97 ]. Studiul ASAMET, un studiu randomizat, de fază II, dublu-orb, controlat cu placebo, are ca scop determinarea efectului aspirinei și metforminei la doze mici la pacienții cu stadiul I-III CRC în reducerea ratelor mortalității CRC și recurenței adenomului [ 98 ] . Cei 160 de pacienți cu CRC au fost împărțiți în patru brațe: aspirină, metformină, aspirină plus metformină și placebo pe o durată de 1 an.
tabela 2
Studii clinice selectate ale metforminei privind tratamentul cancerului sistemului digestiv
| Ref. | Proiectarea studiului și populația | Criterii de includere | Intervenții combinate / medicamente | Principalele descoperiri |
| Cancer colorectal | ||||
| Ramjeesingh și colab. [ 99 ], 2016 | Cohorta retrospectivă. 1394 toate etapele pacienților cu CRC | Pacienți cu CRC | Metformin utilizator vs neutilizator | HR: 0,81 (0,60-1,08) |
| Skinner și colab. [ 100 ], 2013 | Cohorta retrospectivă. 482 de pacienți cu cancer de rect local | Adenocarcinom rectal avansat local tratat cu chimioradiere și chirurgie | Metformin utilizator vs neutilizator | pCR: SAU: 16,8 (1,6-181,1). OS la 5 și 10 ani (metformin vs non): 81% și 79% vs 56% și 39% ( P = 0,022) |
| Miranda și colab. [ 101 ], 2016 | Etapa 2 Studiu clinic. 50 de pacienți refractari cu CRC | Pacienți refractari cu CRC | Metformin 850 mg de două ori pe zi + 5-FU 425 mg / m 2 pe saptamana | PFS: 1,8 luni. OS: 7,9 luni. Obezi vs slabi: 12,4 vs 5,8 luni |
| Bragagnoli și colab. [ 102 ], 2021 | Etapa 2 Studiu clinic, 41 de pacienți cu CRC refractară | Pacienți refractari cu CRC | Metformin 2500 mg pe zi + Irinotecan 125 mg / m 2 D1, D8, la fiecare 21 de zile | PFS: 2,4 luni, CI 95%, 2,0-4,5 luni. OS: 8,4 luni, CI 95%, 5,9-10,8 luni |
| El-Fatatry și colab. [ 103 ], 2018 | Studiu clinic, 40 de pacienți cu stadiul III CRC | Pacienți în stadiu III CRC | FOLFOX 4 12 cicluri + metformină 500 mg de 3 ori pe zi | Neuropatie grad 2-3 (metformin vs non): 60% vs 95% ( P = 0,009) |
| Cancer gastric | ||||
| Lee și colab. [ 118 ], 2016 | Cohorta retrospectivă, centru unic în Coreea. Pacienți rezecați cu GC din 1974: – 132 DM2 cu metformină; –192 DM2 fără metformină; –1648 non-diabetic | Pacienți cu GC care au fost supuși gastrectomiei curative | Metformin utilizator vs neutilizator | OS-HR: 0,58 (0,37-0,93). RFS-HR: 0,63 (0,41-0,98) |
| Lacroix și colab. [ 120 ], 2018 | Cohorta retrospectivă. 371 Pacienti | Pacienți cu stadiul I-III GC | Metformin utilizator vs neutilizator | OS-HR: 0,73 (0,52-1,01); mortalitate specifică cancerului-HR: 0,86 (0,56-1,33) |
| Baglia și colab. [ 121 ], 2019 | Studiu de cohortă prospectiv în Shangai. 543 pacienți cu GC | Pacienți cu sân, CRC, plămâni și GC | Metformin utilizator vs neutilizator | OS-HR: 1,11 (0,81-1,53). Supraviețuire specifică bolii-HR: 1,03 (0,73-1,43) |
| Seo și colab. [ 119 ], 2019 | Studiu de cohortă retrospectiv. 2187 pacienți GC rezecați: – 103 DM2 cu metformină; –139 DM2 fără metformină; –1945 non-diabetic | Pacienți cu GC care au fost supuși gastrectomiei curative | Metformin utilizator vs neutilizator | HR: 0,45 (0,30-0,66) |
| PDAC | ||||
| Sadeghi și colab. [ 128 ], 2012 | Cohorta retrospectivă. n = 302 | Pacienți cu DM2. Toate etapele. Centrul unic al Statelor Unite | Metformin utilizator vs neutilizator | HR: 0,64 (0,48-0,86) |
| Chaiteerakij et al [ 129 ], 2016 | Cohorta retrospectivă. n = 980 | Pacienți cu DM2. Toate etapele. Centrul unic al Statelor Unite | Metformin utilizator vs neutilizator | HR: 0,93 (0,81-1,07) |
| Lee și colab. [ 133 ], 2016 | Cohorta retrospectivă. n = 237 | Pacienți cu DM2. Toate etapele. Centru unic coreean | Utilizarea metforminei ≥ 1 lună post-diagnostic față de neutilizator | HR: 0,61 (0,46-0,81) |
| Ambe și colab. [ 130 ], 2016 | Studiu prospectiv de cohortă n = 44 | Pacienți cu DM2. PDAC rezetat, etapa I-II. Centrul unic al Statelor Unite | Metformin utilizator vs neutilizator | HR: 0,54 (0,16-1,86) |
| Cerullo și colab. [ 131 ], 2016 | Cohorta retrospectivă. n = 3393 | Rezultat PDAC Statele Unite bazate pe populație | Utilizarea metforminei după intervenția chirurgicală față de neutilizator | HR: 0,79 (0,67-0,93) |
| Jang și colab. [ 132 ], 2017 | Cohorta prospectivă. n = 764 | DM2, utilizator OHA. Bazat pe populația coreeană respectată | Metformin utilizator vs neutilizator | HR: 0,73 (0,61-0,87) |
| Hwang și colab. [ 135 ], 2013 | Cohorta retrospectivă. n = 516 | Pacienți cu DM2. Local avansat și metastatic. Populația Regatului Unit cu sediul | Utilizarea peridiagnosticului cu metformină față de neutilizator | HR: 1,11 (0,89-1,38) |
| Choi și colab. [ 134 ], 2016 | Cohorta retrospectivă. n = 183 | Pacienți cu DM2. Local avansat și metastatic. Centru unic coreean | Metformin utilizator vs neutilizator | HR: 0,69 (0,49-0,97) |
| Kordes și colab. [ 137 ], 2015 | RCT, n = 121 | Local avansat și metastatic. Multicentric. Olanda | Gemcitabină-everolimus (1000 mg / m 2 D1, 8, 15-la fiecare 28 d-1.000 mg / zi) +/- metformină (2000 mg / zi) | HR: 1,05 (0,72-1,55) |
| Reni și colab. [ 138 ], 2016 | RCT. n = 60 | Metastatic. Centru unic. Italiană | PEXG (cisplatină-epirubicină-capecitabină-gemcitabină: 30 mg / m 2 D1,14- 30 mg / m 2 D1,14-2500 mg / m 2 D1-28 – 800 mg / m 2 D1-14) +/- metformină 2000 mg / zi | HR: 1,56 (0,87-2,80) |
| Zhou și colab. [ 136 ], 2017 | Metaanaliza: 12 studii de cohortă și 2 ECA. n = 94778 | Studii care au investigat expunerea la metformină. Toate etapele PDAC | Metformin utilizator vs neutilizator | HR: 0,77 (0,68-0,87) |
| Li și colab. [ 139 ], 2017 | Metaanaliza. 9 studii de cohortă și 2 RCT. n = 8089 | Studii care au investigat expunerea la metformină. Toate etapele PDAC | Metformin utilizator vs neutilizator | HR: 0,86 (0,76-0,97) |
| Wan și colab. [ 140 ], 2018 | Meta-analiză 15 studii de cohortă și 2 RCT, n = 36791 | Studii care au investigat expunerea la metformină. Toate etapele PDAC | Metformin utilizator vs neutilizator | HR: 0,88 (0,80-0,97). Doar asiatici HR: 0,74 (0,58-0,94); Stadiul I-II HR: 0,76 (0,68-0,86); Etapa III-IV HR: 1,08 (0,82-1,43) |
| Braghiroli și colab. [ 141 ], 2015 | Faza II cu un singur braț. n = 20 | Local avansat sau metastatic. 2 nd linie de tratament. Centru unic. brazilian | Paclitaxel (80 mg / m 2 D1, 8, 15 la fiecare 28 zile) + metfomin 1750 mg / zi | DCR la 8 săptămâni 31, 6% |
| Tumora neuroendocrină pancreatică | ||||
| Pusceddu și colab. [ 153 ], 2018 | Cohorta retrospectivă. n = 445 | Local avansat sau metastatic. Multicentric. Italiană | Fără DM2 vs DM2. Metformin utilizator vs neutilizator | HR: 0,45 (0,32-0,62). HR: 0,49 (0,34-0,69) |
| Carcinom hepatocelular | ||||
| Chen și colab. [ 163 ], 2011 | Cohorta retrospectivă. n = 53 | DM2. HCC în stadiu incipient. RFA tratat. Centru unic. Taiwanez | Metformin utilizator vs neutilizator | HR: 0,24 (0,07-0,90) |
| Ma și colab. [ 164 ], 2016 | Metaanaliza. 11 studii de cohortă. n = 3452 | Studii care au investigat expunerea la metformină. Pacienți cu HCC | Metformin utilizator vs neutilizator | HR: 0,59 (0,42-0,83) |
| Colangiocarcinom intrahepatic | ||||
| Yang și colab. [ 169 ], 2016 | Cohorta retrospectivă. n = 250 | DM2. ICC nou diagnosticat. Centrul unic al Statelor Unite | Metformin utilizator vs neutilizator | HR: 0,80 (0,60-1,20) |
Deschideți într-o fereastră separată
PDAC: adenocarcinom ductal pancreatic; ORC: Complex de recunoaștere a originii; HR: Raport de pericol; PCR: reacție în lanț a polimerazei; OS: Supraviețuirea generală; PFS: Supraviețuire fără progresie; RFS: În ceea ce privește sindromul de realimentare; OHA: hialuronat oxidat; RCT: studiu clinic randomizat; PEXG: Glaucom pseudoexfoliativ; DCR: Dacryocystorhinostomy; HCC: carcinom hepatocelular; RAF: Fibrosarcom accelerat rapid; CPI: colangiocarcinom intrahepatic; CRC: cancer colorectal; DM2: Diabet zaharat tip 2; GC: Cancer gastric.
Răspunsul tumoral indus de radioterapie a fost îmbunătățit cu metformina într-un studiu retrospectiv coreean care a evaluat pacienții cu cancer rectal localizat. Pacienții diabetici cărora li s-a administrat metformină au avut un grad de regresie tumoral semnificativ mai mare de 3-4 ( P = 0,029) și un grad mai scăzut de degradare a ganglionilor limfatici ( P = 0,006) în comparație cu pacienții care nu au primit medicamentul. Cu toate acestea, supraviețuirea fără boală (DFS) și OS nu au fost afectate [ 99]. În mod consecvent, un studiu cu 482 de pacienți a examinat efectul utilizării metforminei asupra ratelor și rezultatelor răspunsului patologic complet (pCR) la pacienții supuși chimioterapiei neoadjuvante pentru cancerul rectal. Ratele pCR au fost mai mari la pacienții cu DM2 care au luat metformină (35%) comparativ cu cei de la pacienții nediabetici (16,6%) și pacienții cu DM2 care nu au utilizat metformină (7,5%). În plus, DFS(supravietuirea fara boala) și OS au crescut semnificativ la pacienții care au luat metformină [ 100 ].
Un studiu clinic de fază II a abordat combinația de metformină cu 5-FU la pacienții cu CRC refractar. A demonstrat o rată de control al bolii în 8 săptămâni de 22%, cu un SO median de 7,9 luni și supraviețuire fără progresie (PFS) de 1,8 luni [ 101 ]. Un studiu al grupului nostru cu un design similar care a analizat combinația de irinotecan cu metformină a constatat o rată de control al bolii de 41% și OS de 8,2 luni [ 102 ]. Sunt necesare studii prospective suplimentare randomizate pentru a stabili metformina ca un medicament modern pentru tratamentul CRC refractar.
Interesant, un studiu randomizat care a inclus 40 de pacienți cu stadiul III CRC a evaluat utilizarea metforminei în prevenirea neuropatiei induse de oxaliplatină. După cel de-al 12- lea ciclu al regimului FOLFOX-4, în grupul cu metformină, au existat mai puțini pacienți cu neuropatie de gradul 2 și 3 în comparație cu brațul de control (60% vs 95%, P = 0,009). Mai mult, scoruri semnificativ mai mari la chestionarul Ntx-12 și scor de durere au fost găsite în brațul cu metformină. Nivelurile serice de neurotensină și malondialdehidă au fost, de asemenea, semnificativ mai mici în brațul cu metformină după 6 și 12 cicluri [ 103 ].
Mai mult, există studii în curs de evaluare a rolului metforminei în CRC. Evidențiem, în cadrul adjuvantului, un studiu de fază 3 ( NCT02614339 ) cu CRC în stadiul II și III cu risc ridicat care are ca scop evaluarea impactului metforminei timp de 48 de luni asupra supraviețuirii fără boală. În cadrul CRC refractar, există un studiu interesant de fază 2 care recrutează pacienți pentru a explora combinația inhibitorilor punctului de control imun, cum ar fi nivolumab și metformin ( NCT03800602 ).
Metformina și cancerul gastric
Efectul metforminei individuala sau în combinație cu cisplatină sau rapamicină a fost studiat într-un model de xenogrefă tumorală [ 104 ]. A demonstrat că metformina singură a scăzut volumul tumorii. Combinația de metformină cu cisplatină, rapamicină sau ambele cresc efectul fiecărui medicament singur și inhibă diseminarea peritoneală a cancerului gastric (GC) [ 104 ]. În conformitate, Wu a efectuat un studiu in vitro cu linii celulare AGS care a analizat modul în care asocierea metforminei cu cisplatină sau adriamicină sau paclitaxel a îmbunătățit efectele fiecărui medicament [ 105 ]. În contrast izbitor, Lesan și colab [ 106 ] au arătat in vitrocă metformina și cisplatina în combinație au scăzut efectele cisplatinei în monoterapie [ 106 ].
În ultimii ani, mai multe studii observaționale au arătat că metformina reduce riscul de GC [ 107 – 112 ]. Studiul lui Tseng și colab. [ 107 ] a demonstrat că riscul de GC a fost redus folosind metformină, mai ales atunci când durata cumulată a fost mai mare de 2 ani [ 107 ]. În plus, metformina a redus riscul de GC, în timp ce s-au observat rezultate opuse cu sulfoniluree [ 108 ].
Pe de altă parte, un studiu realizat în Regatul Unit nu a arătat o diferență în incidența GC la pacienții cărora li s-a administrat metformină în comparație cu sulfoniluree [ 113 ]. De asemenea, alte rapoarte nu au găsit nicio reducere a riscului de GC asociat cu metformin [ 83 , 114 , 115 ]. În ciuda acestui fapt, o meta-analiză a arătat o reducere de 21% a riscului de GC cu utilizarea metforminei, la asiatici beneficiul a fost mai important decât la occidentali [ 116 ]. O altă meta-analiză a studiilor de cohortă care a inclus 591077 pacienți a constatat o incidență semnificativ mai mică a GC cu terapia cu metformină decât alte tipuri de terapie (HR: 0,763; IC 95%: 0,642-0,905) [ 117 ].
Două studii retrospective efectuate de Lee și colab [ 118 ] și Seo și colab [ 119 ] au concluzionat că metformina a redus recurența GC la pacienții supuși gastrectomiei [ 118 , 119 ]. Lacroix și colab. [ 120 ] au arătat că metformina a îmbunătățit OS, dar nu supraviețuirea specifică cancerului, în schimb, Baglia și colab. [ 121 ] au observat că utilizarea metforminei nu a afectat supraviețuirea pacientului [ 120 , 121 ].
Sunt necesare mai multe studii pentru a confirma efectul metforminei în tratamentul GC și chimioprevenție. Din păcate, există puține studii clinice care sunt în curs de desfășurare pentru a analiza această întrebare. Un interesant studiu randomizat de fază 2 ( NCT04114136 ) este în desfășurare pentru a evalua efectul sinergic al metforminei, rosiglitazonei și anti-PD-1 asupra tratamentului tumorilor solide refractare, inclusiv GC. Metformina ar putea reduce consumul de oxigen al tumorii, creând un mediu cu celule T mai puțin hipoxic, ducând la restabilirea funcției sale de celule antitumorale. Studiul NCT04033107 analizează combinația de metformină și vitamina C în tumorile DS, inclusiv GC.
Metformina și cancerul pancreatic
Cancerul pancreatic este a patra cauză principală de deces prin cancer în Statele Unite, iar prognosticul său rămâne sumbru, încurajarea cercetării pentru a descoperi agenți inovatori activi în tratamentul său este o nevoie urgentă nesatisfăcută [ 122 ]. Adenocarcinomul ductal pancreatic (PDAC) este cel mai frecvent tip histologic al acestuia. O asociere între utilizarea metforminei și scăderea incidenței PDAC la pacienții cu DM2 a fost recunoscută mai întâi de două studii clinice de amploare. Într-o cohortă retrospectivă de practică generală largă, Currie și colab [ 123 ] au raportat reducerea riscului la utilizatorii de metformină asociați cu utilizatorii de sulfoniluree (HR: 0,20; IC 95%: 0,11-0,36) și la utilizatorii de tratament pe bază de insulină (HR: 0,22; IC 95%: 0,12-0,38). La fel, într-un studiu de control de caz bazat pe spital, Li et al [124 ] s-a confruntat cu reducerea riscului la utilizatorii de metformină comparativ cu cei care nu au utilizat metformină (OR: 0,38; IC 95%: 0,21-0,67). Mai multe meta-analize au consolidat puternic reducerea riscului PDAC cu utilizarea metforminei la pacienții cu DM2 [ 18 , 125 – 127 ]. Cu toate acestea, acest efect ar trebui confirmat prospectiv în cadrul unor studii clinice prospective de anvergură.
În ceea ce privește supraviețuirea, într-un studiu retrospectiv, Sadeghi și colab [ 128 ] au raportat un risc de deces cu 36% mai mic (HR: 0,64; IC 95%: 0,48-0,86), beneficiul OS de 4 luni (15,2 luni față de 11,1 luni) și aproximativ Creșterea de 2 ori a ratei de supraviețuire la 2 ani (30,1% față de 15,4%) la pacienții care au luat metformină comparativ cu pacienții internați care nu au luat metformină. Interesant este faptul că supraviețuirea mai lungă a fost observată numai în boala nemetastatică, atunci când a fost stratificată în funcție de stadiul bolii [ 128 ]. Alte dovezi au întâlnit, de asemenea, îmbunătățirea supraviețuirii în subgrupurile de rezecate sau avansate local, dar nu și la pacienții cu boală metastatică [ 129].]. Mai exact, la pacienții rezecați cu PDAC, utilizarea metforminei părea să îmbunătățească OS după 18 luni [ 130 – 132 ]. Referitor la boala local avansata sau metastatica, dovezi suplimentare a fost contradictorii privind câștigurile de supravietuire la pacientii cu PDAC expuse la metformină cu beneficii fiind raportate doar intr – o cohorta din Asia [ 133 – 135 ]. O meta-analiză amplă a analizat datele din 12 cohorte retrospective care demonstrează îmbunătățirea OS la utilizatorii de metformină în diferite stadii (HR: 0,77; IC 95%: 0,68-0,87) [ 136 ].
Stimulată de această dovadă retrospectivă, două grupuri europene au explorat, în studiile clinice randomizate (ECA/RCT), asocierea metforminei cu chimioterapia pe bază de gemcitabină ca tratament de primă linie al PDAC avansat cu rezultate negative asupra îmbunătățirii OS [ 137 , 138 ]. Recent, o meta-analiză, cu includerea a două ECA, a re-analizat îmbunătățirea OS și beneficiul confirmat în întreaga populație de pacienți diabetici cu PDAC (HR: 0,86; IC 95%: 0,76-0,97) [ 139]]. Analiza subgrupurilor din acest studiu a demonstrat o supraviețuire îmbunătățită la pacienții cu tumori rezecate sau avansate local, dar nu în grupul metastatic. Rezultate similare au fost observate la un alt grup cu un beneficiu în SO în diferite stadii, ceea ce a fost mai evident la subgrupurile de stadii mai puțin avansate și la pacienții asiatici [ 140 ]. Luând în considerare tratamentul de linia a doua, un studiu prospectiv cu un singur braț nu a atins câștigul de supraviețuire al metforminei asociat cu paclitaxel [ 141 ]. Rezultatele studiilor clinice în curs finalizate recent sunt așteptate cu un interes substanțial. NCT01666730 explorează îmbunătățirea supraviețuirii globale a metforminei asociată cu modificarea FOLFOX6 la pacienții metastatici, NCT02005419evaluează DFS la 1 an cu combinația de metformină și gemcitabină la subiecții rezecați și NCT02048384 analizează siguranța metforminei cu sau fără rapamicină după stabilizarea bolii la chimioterapia de primă linie la indivizii metastatici.
Aceste dovezi clinice sunt asociate cu datele preclinice conform cărora celulele canceroase pancreatice sunt sensibile la inhibarea fosforilării oxidative, scăderea semnalizării insulinei-IGF și inhibarea căii mTOR prin activarea AMPK, care sunt unele dintre efectele antineoplazice majore ale metforminei [ 39 , 142 – 145 ]. Identificarea factorilor predictivi sau prognostici de răspuns la metformină ar trebui să fie relevantă pentru selectarea pacienților cu cel mai mare risc de a beneficia de efectele metforminei [ 39 ]. Progresele recente în caracterizarea moleculară ar putea distinge diferitele biologii și răspunsul la terapie la pacienții cu PDAC morfologic similar și pot fi încorporate în studiile clinice [ 146 – 148]. Mai mult, provocarea recent experimentată a standardului de îngrijire în tratamentul avansat al cancerului pancreatic cu polichimioterapie aduce, de asemenea, perspective noi, deoarece pacienții au o supraviețuire mai lungă cu nevoia de a combina alți agenți activi [ 149 , 150 ]. Studiile viitoare ar include stadiul bolii, identificarea biomarkerilor și concentrațiile de metformină în țesutul neoplazic pentru a evalua cu putere beneficiul metforminei în tratamentul PDAC.
un alt neoplasm pancreatic cu incidență crescândă – tumorile neuroendocrine pancreatice (panNET) [ 151 ]. Puține studii au evaluat beneficiul clinic al metforminei în tratamentul panNET-urilor [ 152 ]. Pusceddu și colab. [ 153 ], într-o cohortă retrospectivă multicentrică de pacienți care au primit everolimus cu sau fără analogi de somatostatină, au raportat creșterea SFP la pacienții diabetici expuși la metformină comparativ cu pacienții diabetici care nu au fost expuși la metformină sau la pacienții non-diabetici [44,2 vs 20,8 luni ( HR: 0,49; IC 95%: 0,34-0,69) sau 15,1 luni (HR: 0,45; IC 95%: 0,32-0,62), respectiv] [ 153 ]. Acest rezultat se corelează cu in vitrodovezi că metformina scade proliferarea în liniile celulare panNET umane [ 154 , 155 ]. Un studiu recent a demonstrat că combinația de metformină și everolimus a inhibat puternic proliferarea celulelor umane panNET prin suprimarea mTOR, comparativ cu fiecare agent utilizat singur [ 156 ]. Rezultatele studiului prospectiv în curs de desfășurare NCT02294006 sunt de așteptat să evalueze mai bine efectele acestui tratament experimental asupra SFP la 12 luni.
Metformina și carcinomul hepatocelular
Incidența carcinomului hepatocelular (HCC) a crescut puternic în ultimele două decenii, precum și prevalența factorilor săi de risc metabolic [ 156 , 157 ]. Hassan și colab. [ 158 ] și Donadon și colab. [ 159 ], în studiile de caz-control la spital, au observat mai întâi asocierea puternică a utilizării metforminei și riscul redus de HCC la subiecții cu DM2 (HR: 0,15; IC 95%: 0,04 -0,50) (HR: 0,30; IC 95%: 0,20-0,60) [ 156 , 158 , 159]. Acest efect protector a fost validat prin dovezi acumulate ale studiilor observaționale, incluzând mai mult de 0,5 milioane de subiecți (OR: 0,52; IC 95%: 0,40-0,68), fiind mai evident în caz de control decât în studiile de cohortă și fără semnificație în analiza post hoc. de ECA [ 160 – 162 ]. Aceste date sugerează o asociere între utilizarea metforminei și incidența redusă a HCC care trebuie confirmată în studiile clinice prospective.
Îmbunătățirea supraviețuirii HCC a fost raportată pentru prima dată de Chen și colab. [ 163 ] într-o cohortă în stadiu incipient de pacienți tratați cu ablație prin radiofrecvență cu OS mai lung la utilizatorii de metformină comparativ cu cei care nu utilizau (HR: 0,24; IC 95%: 0,07-0,90) [ 163 ]. O meta-analiză a 11 studii de cohortă a fost în conformitate cu un prognostic mai bun legat de utilizarea metforminei la pacienții cu HCC în raport cu omologii lor (HR: 0,59; IC 95%: 0,42-0,83) [ 164 ].
Deși efectele antineoplazice ale metforminei în cancerul hepatic nu sunt complet înțelese, dovezile preclinice au observat inhibarea proliferării și inducerea opririi ciclului celular și apoptoza în celulele HCC prin activarea AMPK [ 165 , 166 ]. Viitoarele studii prospective ar trebui să exploreze beneficiul potențial al metforminei în prevenirea și tratamentul HCC.
Metformina și colangiocarcinomul intrahepatic și cancerul vezicii biliare
Colangiocarcinomul intrahepatic (ICC) este al doilea cel mai frecvent cancer hepatic, iar incidența acestuia a crescut semnificativ în ultimele decenii [ 167 ]. Chaiteerakij și colab. [ 168 ], într-o cohortă retrospectivă bazată pe clinică-spital, au raportat un risc redus cu 60% de ICC la pacienții cu DM2 care au utilizat metformină legată de neutilizatori (OR: 0,4; IC 95%: 0,2-0,9) [ 168 ]. Cu toate acestea, același grup nu a avut un prognostic mai bun la pacienții cu DM2 cu ICC care iau metformină (HR: 0,8; IC 95%: 0,6-1,2) [ 169 ]. Deși cancerul vezicii biliare (GBC) este cel mai frecvent cancer al tractului biliar [ 170], nu există date clinice și puține dovezi de bază care să fi explorat efectele antineoplazice ale metforminei și mecanismele sale potențiale de acțiune în GBC.
În ceea ce privește înțelegerea posibilelor efecte mecaniciste ale metforminei asupra ICC și GBC, există unele dovezi in vitro și in vivo . În general, studiile au observat inducerea apoptozei și oprirea ciclului celular mediată de activarea axei AMPK-mTOR [ 171 – 173 ]. Asocierea metforminei în combinație cu gemcitabină și cisplatină (standardul de îngrijire pentru ICC avansat) a îmbunătățit efectele antiproliferative ale tratamentului într-un model celular prin efectele lor asupra AMPK, ciclinei D1 și caspazei-3 [ 174 ]. Mai mult, Liu și colab [ 175 ] au observat mai întâi scăderea supraviețuirii celulelor GBC prininhibarea semnalizării Akt (p-Akt) și Bcl-2 fosforilate [ 175 ]. La fel, metformina a inhibat proliferarea celulelor GBC prin reglarea descendentă a HIF-1α și VEGF și a promovat oprirea ciclului celular prin reducerea expresiei ciclinei D1 în diferite experimente pe animale [ 176 , 177 ]. Asocierea metforminei cu cisplatina a promovat, de asemenea, expresia redusă a p-Akt și ciclina D1 downregulation, rezultând un efect antiproliferativ sinergic în celulele GBC [ 178 ].
Aceste dovezi clinice preclinice și preliminare evidențiază necesitatea ca metformina să fie explorată mai profund în studiile clinice de prevenire și tratament ICC și GBC. Având în vedere rațiunea conform căreia metformina poate fi activă în prevenirea și tratamentul ICC și a datelor clinice limitate, studiile exploratorii ar trebui să abordeze această problemă pentru o mai bună înțelegere a beneficiilor sale în aceste setări clinice.Mergi la:
PERSPECTIVE
Tumorilesitemului digestiv DS sunt adesea asociate cu morbiditate și mortalitate ridicate, iar incidența lor a crescut în ultimele decenii [ 179 ]. Recunoașterea principalilor săi factori de risc și a condițiilor de prognostic mai slab, precum și dezvoltarea strategiilor de prevenire și îndemnuri de tratament. În acest context, proiecția unei sarcini mondiale a cancerului atribuită diabetului și excesului de greutate pentru viitorul apropiat este o preocupare alarmantă pentru sănătatea publică [ 180 ]. Asocierea mai multor tipuri de cancer, inclusiv multe tumori DS la diabet și obezitate, au fost deja recunoscute (IARC, WCRF). Alte strategii de prevenire și tratament îndeamnă să fie cunoscute. Cantitatea mare de dovezi prezentate aici susține ideea unui efect important al metforminei în scăderea riscului și îmbunătățirea prognosticului mai multor tumori DS.
Deși majoritatea studiilor clinice prezentate aici sunt retrospective care sunt adesea limitate de timpul nemuritor și de prejudecată de selecție, descoperirile recente ale cercetărilor preclinice privind efectele antineoplazice ale metforminei stabilesc plauzibilitatea biologică pentru datele clinice și întăresc interesul asupra efectelor sale în carcinogeneză și progresia cancerului . Aceste dovezi preclinice și clinice susțin desfășurarea studiilor cu energie adecvată pentru a investiga utilizarea clinică a metforminei în tratamentul tumorilor DS. Acest lucru ar trebui să ia în considerare starea diabeticului, biomarkerii predictivi, stadiul bolii și stabilirea tratamentului. În ceea ce privește chimioprevenția, siguranța, costul redus și accesul pe scară largă sunt esențiale pentru fezabilitatea acesteia. Prin urmare, refacerea metforminei pentru tratamentul cancerului DS este un domeniu științific de interes remarcabil, deoarece se concentrează pe o problemă globală de sănătate publică.
În prezent, cercetarea clinică este considerată un loc de muncă cu abilitățile sale profesionale inerente necesare [ 181]. Luând în considerare faptul că costul scăzut al metforminei nu are impact asupra procesului costisitor de refacere a medicamentelor, dezvoltarea acestui potențial medicament anticancer a fost împiedicată. Mai mult decât atât, stadiul actual al dezvoltării clinice a metforminei necesită testări în studii mari, randomizate, ghidate de genom, multicentrice. Aceste aspecte explică, cel puțin parțial, lipsa studiilor actuale privind metformina în prevenirea și tratamentul cancerului, în ciuda numărului mare de dovezi pre-clinice și clinice care indică beneficiul său potențial. Sperăm că această revizuire cuprinzătoare care integrează mecanismele potențiale, studiile preclinice și clinice ale metforminei ca agent anticancerigen alertează comunitatea de cancer DS pentru necesitatea studierii efectelor metforminei în scenarii clinice mai specifice.Mergi la:
CONCLUZIE
S-au susținut modificarea remarcabilă a căii intracelulare cauzată de oncogeneză și mecanismele potențiale ale acțiunii antitumorale a metforminei. Au dezvăluit noi molecule țintă și noi posibilități de tratament descoperite. În legătură cu cercetarea epidemiologică, preclinică și clinică, datele susțin că metformina beneficiază unii pacienți cu tumori DS, necesitând studii clinice stricte pentru a identifica pe cei care ar putea obține avantaje din combinațiile de metformină. Având în vedere că rezultatele supraviețuirii sunt afectate de o multitudine de factori, cum ar fi tipul de cancer, diferențierea, stadializarea și tratamentul, pentru reutilizarea adecvată a utilizării metforminei în cancerele DS, este esențial să se ia în considerare caracteristicile pacienților care pot servi ca biomarkeri predictivi ai efecte antitumorale ale metforminei, cum ar fi rezistența la insulină,diabetul zaharat, compoziția corpului și bolile cronice legate de inflamație, precum și calea oncogenă determinată de tumori, care poate interfera cu efectele antitumorale directe și indirecte ale metforminei.
Note de subsol
Declarație privind conflictul de interese: niciunul dintre autori nu are dezvăluit vreun conflict de interese.
Sursa manuscrisului: manuscris invitat
Evaluarea inter pares a început: 22 ianuarie 2021
Prima decizie: 28 februarie 2021
Articol în presă: 7 aprilie 2021
Tipul de specialitate: gastroenterologie și hepatologie
Țara / teritoriul de origine: Brazilia
Clasificarea științifică a raportului peer-review
Gradul A (excelent): A
Gradul B (Foarte bine): B
Gradul C (bun): C, C
Gradul D (corect): 0
Gradul E (slab): 0
P-Reviewer: Mao Y, Ou CL, Xiao M, Yoshida S S-Editor: Fan JR L-Editor: A P-Editor: Ma YJMergi la:
Informații despre colaboratori
Ademar Dantas Cunha Júnior, Departamentul de Medicină Internă, Divizia de Oncologie, Universitatea din Campinas (UNICAMP), Campinas 13083-970, São Paulo, Brazilia.
Arinilda Campos Bragagnoli, Divizia de Oncologie, Spitalul de Câncer de Barretos, Barretos 14784-400, São Paulo, Brazilia.
Felipe Osório Costa, Departamentul de Medicină Internă, Divizia de Oncologie, Universitatea din Campinas (UNICAMP), Campinas 13083-970, São Paulo, Brazilia.
José Barreto Campello Carvalheira, Departamentul de Medicină Internă, Divizia de Oncologie, Universitatea din Campinas (UNICAMP), Campinas 13083-970, São Paulo, Brazilia. rb.pmacinu@ccbj .Mergi la:
Referințe
1. Giovannucci E, Harlan DM, Archer MC, Bergenstal RM, Gapstur SM, Habel LA, Pollak M, Regensteiner JG, Yee D. Diabet și cancer: un raport de consens. CA Cancer J Clin. 2010; 60 : 207-221. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Pollak M. Insulina, factorii de creștere asemănători insulinei și neoplazia. Best Practice Res Clin Endocrinol Metab. 2008; 22 : 625–638. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Iyengar NM, Gucalp A, Dannenberg AJ, Hudis CA. Obezitate și mecanisme de cancer: microambientul tumorii și inflamația. J Clin Oncol. 2016; 34 : 4270-4276. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Wu L, Zhu J, Prokop LJ, Murad MH. Terapia farmacologică a diabetului și a riscului general și a mortalității prin cancer: o meta-analiză a 265 de studii. Sci Rep. 2015; 5 : 10147. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Giovannucci E. Insulina și cancerul de colon. Controlul cauzelor cancerului. 1995; 6 : 164–179. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Lega IC, Lipscombe LL. Revizuire: Diabet, obezitate și cancer-fiziopatologie și implicații clinice. Endocr Rev. 2020; 41 [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, Thun MJ. Supraponderalitatea, obezitatea și mortalitatea cauzată de cancer într-o cohortă de adulți din SUA studiată prospectiv. N Engl J Med. 2003; 348 : 1625–1638. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Singh S, Singh H, Singh PP, Murad MH, Limburg PJ. Medicamente antidiabetice și riscul de cancer colorectal la pacienții cu diabet zaharat: o revizuire sistematică și meta-analiză. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2013; 22 : 2258-2268. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Osório-Costa F, Rocha GZ, Dias MM, Carvalheira JB. Aspecte ale mecanismelor epidemiologice și moleculare care leagă obezitatea de cancer. Arq Bras Metabol endocrinol. 2009; 53 : 213-226. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. De Bruijn KM, Arends LR, Hansen BE, Leeflang S, Ruiter R, van Eijck CH. Revizuirea sistematică și meta-analiza asocierii dintre diabetul zaharat și incidența și mortalitatea în cancerul de sân și colorectal. Fr J Surg. 2013; 100 : 1421–1429. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Cunha Júnior AD, Pericole FV, Carvalheira JBC. Metformina și cancerele de sânge. Clinici (Sao Paulo) 2018; 73 : e412s. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Ben Q, Xu M, Ning X, Liu J, Hong S, Huang W, Zhang H, Li Z. Diabetul zaharat și riscul de cancer pancreatic: O meta-analiză a studiilor de cohortă. Eur J Rac. 2011; 47 : 1928–1937. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Luo W, Cao Y, Liao C, Gao F. Diabetul zaharat și incidența și mortalitatea cancerului colorectal: o meta-analiză a 24 de studii de cohortă. Dis colorectal. 2012; 14 : 1307–1312. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Chen J, Han Y, Xu C, Xiao T, Wang B. Efectul diabetului zaharat de tip 2 asupra riscului de carcinom hepatocelular în bolile hepatice cronice: o meta-analiză a studiilor de cohortă. Eur J Cancer Prev. 2015; 24 : 89–99. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Singh PP, Shi Q, Foster NR, Grothey A, Nair SG, Chan E, Shields AF, Goldberg RM, Gill S, Kahlenberg MS, Sinicrope FA, Sargent DJ, Alberts SR. Relația dintre utilizarea metforminei și recurența și supraviețuirea la pacienții cu cancer de colon în stadiul III rezecat, care primesc chimioterapie adjuvantă: rezultate din oncologul grupului de tratament al cancerului central nordic N0147 (Alianța) . 2016; 21 : 1509–1521. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Bailey CJ. Metformina: fundalul său botanic. Practica Diab Int. 2004: 21. [ Google Scholar ]17. Evans JM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, Alessi DR, Morris AD. Metformina și riscul redus de cancer la pacienții diabetici. BMJ. 2005; 330 : 1304–1305. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Decensi A, Puntoni M, Goodwin P, Cazzaniga M, Gennari A, Bonanni B, Gandini S. Metformina și riscul de cancer la pacienții diabetici: o revizuire sistematică și meta-analiză. Cancer Prev Res (Phila) 2010; 3 : 1451–1461. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Noto H, Goto A, Tsujimoto T, Noda M. Riscul de cancer la pacienții diabetici tratați cu metformină: o revizuire sistematică și meta-analiză. Plus unu. 2012; 7 : e33411. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Franciosi M, Lucisano G, Lapice E, Strippoli GF, Pellegrini F, Nicolucci A. Terapia cu metformină și riscul de cancer la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: revizuire sistematică. Plus unu. 2013; 8 : e71583. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Gandini S, Puntoni M, Heckman-Stoddard BM, Dunn BK, Ford L, DeCensi A, Szabo E. Metformin și risc și mortalitate de cancer: o revizuire sistematică și meta-analiză luând în considerare prejudecățile și confuzii. Cancer Prev Res (Phila) 2014; 7 : 867–885. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Chen G, Xu S, Renko K, Derwahl M. Metformin inhibă creșterea celulelor carcinomului tiroidian, suprimă auto-reînnoirea celulelor stem derivate ale cancerului și potențează efectul agenților chimioterapeutici. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97 : E510 – E520. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. Bednar F, Simeone DM. Metformina și celulele stem canceroase: medicament vechi, ținte noi. Cancer Prev Res (Phila) 2012; 5 : 351–354. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. Gong J, Kelekar G, Shen J, Kaur S, Mita M. Rolul extins al metforminei în cancer: o actualizare a mecanismelor antitumorale și a dezvoltării clinice. Țintă Oncol. 2016; 11 : 447–467. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Pollak MN. Investigarea metforminei pentru prevenirea și tratamentul cancerului: sfârșitul începutului. Cancer Discov. 2012; 2 : 778–790. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. Algire C, Amrein L, Zakikhani M, Panasci L, Pollak M. Metformina blochează efectul stimulativ al unei diete bogate în energie asupra creșterii carcinomului de colon in vivo și este asociat cu o expresie redusă a acidului gras sintazat. Cancerul Endocr Relat. 2010; 17 : 351-360. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. Choi YK, Park KG. Rolurile metabolice ale AMPK și ale metforminei în celulele canceroase. Mol Cells. 2013; 36 : 279-287. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. Zakikhani M, Dowling R, Fantus IG, Sonenberg N, Pollak M. Metformina este un inhibitor de creștere dependent de kinază AMP pentru celulele cancerului de sân. Cancer Res. 2006; 66 : 10269–10273. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Verdura S, Cuyàs E, Martin-Castillo B, Menendez JA. Metformina ca adjuvant imuno-metabolic arhetip pentru imunoterapia cancerului. Oncoimunologie. 2019; 8 : e1633235. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Rogers CJ, Prabhu KS, Vijay-Kumar M. Microbiomul și obezitatea – un risc stabilit pentru anumite tipuri de cancer. Cancer J. 2014; 20 : 176–180. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Bryrup T, Thomsen CW, Kern T, Allin KH, Brandslund I, Jørgensen NR, Vestergaard H, Hansen T, Hansen TH, Pedersen O, Nielsen T. Modificări ale microbiotei intestinale induse de metformină la bărbații tineri sănătoși: rezultate ale un studiu de intervenție neorbit, cu o singură armă. Diabetologia. 2019; 62 : 1024–1035. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Zhou G, Myers R, Li Y, Chen Y, Shen X, Fenyk-Melody J, Wu M, Ventre J, Doebber T, Fujii N, Musi N, Hirshman MF, Goodyear LJ, Moller DE. Rolul protein kinazei activate de AMP în mecanismul de acțiune al metforminei. J Clin Invest. 2001; 108 : 1167–1174. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Hawley SA, Gadalla AE, Olsen GS, Hardie DG. Medicamentul antidiabetic metformina activează cascada proteinei kinazei activate de AMP printr- un mecanism independent de nucleotide adeninice. Diabet. 2002; 51 : 2420–2425. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. Pollak M. Familia insulinei și factorilor de creștere asemănători insulinei în neoplazie: o actualizare. Nat Rev Cancer. 2012; 12 : 159–169. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. Martin M, Marais R. Metformin: un medicament împotriva diabetului pentru cancer sau un medicament împotriva cancerului pentru diabetici? J Clin Oncol. 2012; 30 : 2698–2700. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. Zakikhani M, Bazile M, Hashemi S, Javeshghani S, Avizonis D, St Pierre J, Pollak MN. Modificări ale metabolismului energiei celulare asociate cu efectele antiproliferative ale inhibitorului ATM KU-55933 și cu metformina. Plus unu. 2012; 7 : e49513. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. Janzer A, German NJ, Gonzalez-Herrera KN, Asara JM, Haigis MC, Struhl K. Metformina și fenformina epuizează ciclul acidului tricarboxilic și intermediari glicolitici în timpul transformării celulare și NTP în celulele stem canceroase. Proc Natl Acad Sci SUA. 2014; 111 : 10574–10579. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. Nair V, Pathi S, Jutooru I, Sreevalsan S, Basha R, Abdelrahim M, Samudio I, Safe S. Metformina inhibă creșterea celulelor și a tumorilor cancerului pancreatic și reglează în jos factorii de transcripție Sp. Carcinogeneză. 2013; 34 : 2870–2879. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. Nair V, Sreevalsan S, Basha R, Abdelrahim M, Abudayyeh A, Rodrigues Hoffman A, Safe S. Mecanismul inhibării dependente de metformină a țintei rapamicinei la mamifere (mTOR) și a activității Ras în cancerul pancreatic: rolul proteinelor de specificitate ( Sp) factori de transcriere. J Biol Chem. 2014; 289 : 27692-27701. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. Blandino G, Valerio M, Cioce M, Mori F, Casadei L, Pulito C, Sacconi A, Biagioni F, Cortese G, Galanti S, Manetti C, Citro G, Muti P, Strano S. Metformin provoacă efecte anticanceroase prin modularea secvențială a DICER și c-MYC. Nat Commun. 2012; 3 : 865. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. Li W, Yuan Y, Huang L, Qiao M, Zhang Y. Metformina modifică profilurile de expresie ale microARN-urilor din celulele cancerului pancreatic uman. Diabetes Res Clin Pract. 2012; 96 : 187–195. [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. Algire C, Moiseeva O, Deschênes-Simard X, Amrein L, Petruccelli L, Birman E, Viollet B, Ferbeyre G, Pollak MN. Metformina reduce speciile endogene de oxigen reactiv și deteriorarea ADN-ului asociat. Cancer Prev Res (Phila) 2012; 5 : 536-543. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. Nakamura M, Ogo A, Yamura M, Yamaguchi Y, Nakashima H. Metformin suprimă expresia ariciului sonic în celulele cancerului pancreatic. Anticancer Res. 2014; 34 : 1765–1769. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. Rios A, Hsu SH, Blanco A, Buryanek J, Day AL, McGuire MF, Brown RE. Răspunsul durabil al glioblastomului la terapia adjuvantă constând din temozolomidă și o doză săptămânală de AMD3100 (plerixafor), un inhibitor CXCR4, împreună cu lapatinib, metformină și niacinamidă. Oncștiință. 2016; 3 : 156–163. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. Dirat B, Ader I, Golzio M, Massa F, Mettouchi A, Laurent K, Larbret F, Malavaud B, Cormont M, Lemichez E, Cuvillier O, Tanti JF, Bost F. Inhibarea GTPase Rac1 mediază efectele antimigrative a metforminei în celulele canceroase de prostată. Mol Cancer Ther. 2015; 14 : 586–596. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. Zhou J, Wulfkuhle J, Zhang H, Gu P, Yang Y, Deng J, Margolick JB, Liotta LA, Petricoin E 3rd, Zhang Y. Activarea căii PTEN / mTOR / STAT3 în celulele stem asemănătoare cancerului mamar este necesare pentru viabilitate și întreținere. Proc Natl Acad Sci SUA. 2007; 104 : 16158–16163. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. Korkaya H, Paulson A, Charafe-Jauffret E, Ginestier C, Brown M, Dutcher J, Clouthier SG, Wicha MS. Reglarea celulelor stem / progenitoare mamare prin semnalizare PTEN / Akt / beta-catenină. PLoS Biol. 2009; 7 : e1000121. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. Dowling RJ, Niraula S, Stambolic V, Goodwin PJ. Metformina în cancer: provocări translaționale. J Mol Endocrinol. 2012; 48 : R31 – R43. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. Memmott RM, Mercado JR, Maier CR, Kawabata S, Fox SD, Dennis PA. Metformina previne tumorigeneză pulmonară indusă de cancer de tutun. Cancer Prev Res (Phila) 2010; 3 : 1066–1076. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. Sarfstein R, Friedman Y, Attias-Geva Z, Fishman A, Bruchim I, Werner H. Metformina reglează în jos calea de semnalizare insulină / IGF-I și inhibă proliferarea și migrația diferitelor celule ale carcinomului seros uterin (USC) în p53-dependente sau -maniere independente. Plus unu. 2013; 8 : e61537. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. Zakikhani M, Blouin MJ, Piura E, Pollak MN. Metformina și rapamicina au efecte distincte asupra căii AKT și asupra proliferării în celulele cancerului mamar. Tratamentul pentru cancerul de sân. 2010; 123 : 271-279. [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. El-Mir MY, Nogueira V, Fontaine E, Avéret N, Rigoulet M, Leverve X. Dimetilbiguanida inhibă respirația celulară printr- un efect indirect vizat asupra complexului lanțului respirator I. J Biol Chem. 2000; 275 : 223-228. [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. Inoki K, Zhu T, Guan KL. TSC2 mediază răspunsul energiei celulare pentru a controla creșterea și supraviețuirea celulelor. Celula. 2003; 115 : 577–590. [ PubMed ] [ Google Scholar ]54. Cerezo M, Tichet M, Abbe P, Ohanna M, Lehraiki A, Rouaud F, Allegra M, Giacchero D, Bahadoran P, Bertolotto C, Tartare-Deckert S, Ballotti R, Rocchi S. Metformina blochează invazia melanomului și dezvoltarea metastazelor în mod dependent de AMPK / p53. Mol Cancer Ther. 2013; 12 : 1605–1615. [ PubMed ] [ Google Scholar ]55. Ben Sahra I, Regazzetti C, Robert G, Laurent K, Le Marchand-Brustel Y, Auberger P, Tanti JF, Giorgetti-Peraldi S, Bost F. Metformin, independent of AMPK, induces mTOR inhibition and cell-cycle arrest through REDD1. Cancer Res. 2011;71:4366–4372. [PubMed] [Google Scholar]56. Hirsch HA, Iliopoulos D, Struhl K. Metformin inhibă răspunsul inflamator asociat cu transformarea celulară și creșterea celulelor stem canceroase. Proc Natl Acad Sci SUA. 2013; 110 : 972–977. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]57. Rattan R, Giri S, Hartmann LC, Shridhar V. Metformina atenuează creșterea celulelor cancerului ovarian într-o manieră dispensabilă de AMP-kinază. J Cell Mol Med. 2011; 15 : 166–178. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]58. Kalender A, Selvaraj A, Kim SY, Gulati P, Brûlé S, Viollet B, Kemp BE, Bardeesy N, Dennis P, Schlager JJ, Marette A, Kozma SC, Thomas G. Metformin, independent de AMPK, inhibă mTORC1 în o modalitate dependentă de GTPase. Cell Metab. 2010; 11 : 390-401. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]59. Kim SH, Kim SC, Ku JL. Metformina crește sensibilitatea chimică prin reglarea descendentă a genei care codifică proteinele de replicare a ADN-ului în celulele cancerului colorectal rezistente la 5-Fu. Oncotarget. 2017; 8 : 56546–56557. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]60. Rocha GZ, Dias MM, Ropelle ER, Osório-Costa F, Rossato FA, Vercesi AE, Saad MJ, Carvalheira JB. Metformina amplifică activarea AMPK indusă de chimioterapie și creșterea antitumorală. Clin Cancer Res. 2011; 17 : 3993–4005. [ PubMed ] [ Google Scholar ]61. Wheaton WW, Weinberg SE, Hamanaka RB, Soberanes S, Sullivan LB, Anso E, Glasauer A, Dufour E, Mutlu GM, Budigner GS, Chandel NS. Metformina inhibă complexul mitocondrial I al celulelor canceroase pentru a reduce tumorogeneza. Elife. 2014; 3 : e02242. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]62. Son J, Lyssiotis CA, Ying H, Wang X, Hua S, Ligorio M, Perera RM, Ferrone CR, Mullarky E, Shyh-Chang N, Kang Y, Fleming JB, Bardeesy N, Asara JM, Haigis MC, DePinho RA, Cantley LC, Kimmelman AC. Glutamina susține creșterea cancerului pancreatic printr-o cale metabolică reglementată de KRAS. Natură. 2013; 496 : 101–105. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]63. Eikawa S, Nishida M, Mizukami S, Yamazaki C, Nakayama E, Udono H. Efect antitumoral mediat imun de către medicamentul pentru diabetul de tip 2, metformina. Proc Natl Acad Sci SUA. 2015; 112 : 1809–1814. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]64. Pearce EL, Walsh MC, Cejas PJ, Harms GM, Shen H, Wang LS, Jones RG, Choi Y. Îmbunătățirea memoriei celulelor T CD8 prin modularea metabolismului acizilor grași. Natură. 2009; 460 : 103–107. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]65. Prlic M, Williams MA, Bevan MJ. Cerințe pentru amorsarea celulelor T CD8, generarea și întreținerea memoriei. Curr Opin Immunol. 2007; 19 : 315–319. [ PubMed ] [ Google Scholar ]66. Zhang JJ, Zhang QS, Li ZQ, Zhou JW, Du J. Metformin atenuează expresia PD-L1 prin activarea căii de semnalizare Hippo în celulele cancerului colorectal. Am J Transl Res. 2019; 11 : 6965–6976. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]67. Bridgeman SC, Ellison GC, Melton PE, Newsholme P, Mamotte CDS. Efectele epigenetice ale metforminei: de la mecanisme moleculare la implicații clinice. Diabet Obes Metab. 2018; 20 : 1553–1562. [ PubMed ] [ Google Scholar ]68. White-Al Habeeb NM, Garcia J, Fleshner N, Bapat B. Metformina provoacă efecte antitumorale și reglează în jos Domeniul SET al mielomului multiplu al histonei metiltransferazei (MMSET) în celulele cancerului de prostată. Prostata. 2016; 76 : 1507–1518. [ PubMed ] [ Google Scholar ]69. Zhang E, Guo Q, Gao H, Xu R, Teng S, Wu Y. Metformina și resveratrolul au inhibat memoria metabolică înaltă indusă de glucoză a senescenței endoteliale prin calea SIRT1 / p300 / p53 / p21. Plus unu. 2015; 10 : e0143814. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]70. DU Y, Zheng H, Wang J, Ren Y, Li M, Gong C, Xu F, Yang C. Metformina inhibă monubiquitinarea histonei H2B și transcrierea genei în aval în celulele cancerului de sân uman. Oncol Lett. 2014; 8 : 809–812. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]71. Mogavero A, Maiorana MV, Zanutto S, Varinelli L, Bozzi F, Belfiore A, Volpi CC, Gloghini A, Pierotti MA, Gariboldi M. Metformina inhibă tranzitoriu proliferarea celulelor cancerului colorectal ca urmare a activării AMPK sau a producției crescute de ROS . Sci Rep. 2017; 7 : 15992. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]72. Lan B, Zhang J, Zhang P, Zhang W, Yang S, Lu D, Li W, Dai Q. Metformina suprimă creșterea CRC prin inducerea apoptozei prin ADORA1. Front Biosci (Landmark Ed) 2017; 22 : 248–257. [ PubMed ] [ Google Scholar ]73. Feng YH, Wu CL, Shiau AL, Lee JC, Chang JG, Lu PJ, Tung CL, Feng LY, Huang WT, Tsao CJ. Reglarea mediată de MicroRNA-21 a expresiei proteinei Sprouty2 îmbunătățește efectul citotoxic al 5-fluorouracilului și metforminei în celulele cancerului de colon. Int J Mol Med. 2012; 29 : 920-926. [ PubMed ] [ Google Scholar ]74. Zhang Y, Guan M, Zheng Z, Zhang Q, Gao F, Xue Y. Effects of metformin on CD133+ colorectal cancer cells in diabetic patients. PLoS One. 2013;8:e81264. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]75. Jeong YK, Kim MS, Lee JY, Kim EH, Ha H. Metformin Radiosensitizes p53-Deficient Colorectal Cancer Cells through Induction of G2/M Arrest and Inhibition of DNA Repair Proteins. PLoS One. 2015;10:e0143596. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]76. Nangia-Makker P, Yu Y, Vasudevan A, Farhana L, Rajendra SG, Levi E, Majumdar AP. Metformina: un potențial agent terapeutic pentru cancerul de colon recurent. Plus unu. 2014; 9 : e84369. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]77. Dilman VM. Imunodepresie metabolică care crește riscul de cancer. Lancet. 1977; 2 : 1207–1209. [ PubMed ] [ Google Scholar ]78. Tomimoto A, Endo H, Sugiyama M, Fujisawa T, Hosono K, Takahashi H, Nakajima N, Nagashima Y, Wada K, Nakagama H, Nakajima A. Metformin suprimă creșterea polipului intestinal la șoarecii ApcMin / +. Știința cancerului. 2008; 99 : 2136–2141. [ PubMed ] [ Google Scholar ]79. Hosono K, Endo H, Takahashi H, Sugiyama M, Uchiyama T, Suzuki K, Nozaki Y, Yoneda K, Fujita K, Yoneda M, Inamori M, Tomatsu A, Chihara T, Shimpo K, Nakagama H, Nakajima A. Metformina suprimă focarele criptelor aberante colorectale induse de azoximetan prin activarea proteinei kinazei activate de AMP. Mol Carcinog. 2010; 49 : 662-671. [ PubMed ] [ Google Scholar ]80. Li W, Wang QL, Liu X, Dong SH, Li HX, Li CY, Guo LS, Gao JM, Berger NA, Li L, Ma L, Wu YJ. Utilizarea combinată a vitaminei D3 și a metforminei prezintă efecte sinergice chemopreventive asupra neoplaziei colorectale la șobolani și șoareci. Cancer Prev Res (Phila) 2015; 8 : 139–148. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]81. Mohamed Suhaimi NA, Phyo WM, Yap HY, Choy SHY, Wei X, Choudhury Y, Tan WJ, Tan LAPY, Foo RSY, Tan SHS, Tiang Z, Wong CF, Koh PK, Tan MH. Metformina inhibă proliferarea celulară și bioenergetica în xenografiile derivate de pacient cu cancer colorectal. Mol Cancer Ther. 2017; 16 : 2035–2044. [ PubMed ] [ Google Scholar ]82. Cardel M, Jensen SM, Pottegård A, Jørgensen TL, Hallas J. Utilizarea pe termen lung a metforminei și a riscului de cancer colorectal la diabeticii de tip II: un studiu de caz-control bazat pe populație. Cancer Med. 2014; 3 : 1458–1466. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]83. Lee MS, Hsu CC, Wahlqvist ML, Tsai HN, Chang YH, Huang YC. Diabetul de tip 2 crește și metformina reduce incidența totală, colorectală, hepatică și a cancerului pancreatic în Taiwan: un studiu reprezentativ de cohortă a populației reprezentative la 800.000 de indivizi. Cancer BMC. 2011; 11 : 20. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]84. Sehdev A, Shih YC, Vekhter B, Bissonnette MB, Olopade OI, Polite BN. Metformin pentru prevenirea cancerului colorectal primar la pacienții cu diabet zaharat: un studiu caz-control într-o populație din SUA. Cancer. 2015; 121 : 1071–1078. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]85. Tseng CH. Diabetul, utilizarea metforminei și cancerul de colon: un studiu de cohortă bazat pe populație în Taiwan. Eur J Endocrinol. 2012; 167 : 409–416. [ PubMed ] [ Google Scholar ]86. Zhang ZJ, Zheng ZJ, Kan H, Song Y, Cui W, Zhao G, Kip KE. Riscul redus de cancer colorectal cu terapie cu metformină la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: o meta-analiză. Îngrijirea diabetului. 2011; 34 : 2323–2328. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]87. Kowall B, Stang A, Rathmann W, Kostev K. Nu există risc redus de cancer general, colorectal, pulmonar, mamar și de prostată cu terapie cu metformină la pacienții diabetici: analize de baze de date din Germania și Marea Britanie. Farmacoepidemiol Medicament Saf. 2015; 24 : 865-874. [ PubMed ] [ Google Scholar ]88. Lin CM, Huang HL, Chu FY, Fan HC, Chen HA, Chu DM, Wu LW, Wang CC, Chen WL, Lin SH, Ho SY. Asocierea dintre malignitatea gastroenterologică și diabetul zaharat și terapia antidiabetică: un studiu de cohortă la nivel național, bazat pe populație. Plus unu. 2015; 10 : e0125421. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]89. Smiechowski B, Azoulay L, Yin H, Pollak MN, Suissa S. Utilizarea incidenței metforminei și a cancerului colorectal la pacienții cu diabet zaharat de tip II. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2013; 22 : 1877–1883. [ PubMed ] [ Google Scholar ]90. Bodmer M, Becker C, Meier C, Jick SS, Meier CR. Utilizarea metforminei nu este asociată cu un risc scăzut de cancer colorectal: o analiză caz-control. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2012; 21 : 280–286. [ PubMed ] [ Google Scholar ]91. Knapen LM, Dittrich ST, de Vries F, Starup-Linde J, Vestergaard P, Henry RM, Stolk LM, Neef C, Bazelier MT. Utilizarea biguanidelor și riscul de cancer colorectal: un studiu de cohortă bazat pe registre. Curr Drug Saf. 2013; 8 : 349–356. [ PubMed ] [ Google Scholar ]92. Bradley MC, Ferrara A, Achacoso N, Ehrlich SF, Quesenberry CP Jr, Habel LA. Un studiu de cohortă privind metformina și riscul de cancer colorectal la pacienții cu diabet zaharat. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2018; 27 : 525-530. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]93. Liu F, Yan L, Wang Z, Lu Y, Chu Y, Li X, Liu Y, Rui D, Nie S, Xiang H. Terapia cu metformină și riscul de adenoame colorectale și cancer colorectal la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: A revizuire sistematică și meta-analiză. Oncotarget. 2017; 8 : 16017–16026. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]94. Higurashi T, Hosono K, Takahashi H, Komiya Y, Umezawa S, Sakai E, Uchiyama T, Taniguchi L, Hata Y, Uchiyama S, Hattori A, Nagase H, Kessoku T, Arimoto J, Matsuhashi N, Inayama Y, Yamanaka S, Taguri M, Nakajima A. Metformin pentru chimioprevenția adenomului colorectal metacronic sau a polipilor la pacienții cu post-polipectomie fără diabet: un studiu multicentric dublu-orb, controlat cu placebo, randomizat, de fază 3. Lancet Oncol. 2016; 17 : 475–483. [ PubMed ] [ Google Scholar ]95. Garrett CR, Hassabo HM, Bhadkamkar NA, Wen S, Baladandayuthapani V, Kee BK, Eng C, Hassan MM. Avantajul supraviețuirii observat la utilizarea metforminei la pacienții cu diabet de tip II și cancer colorectal. Br J Rac. 2012; 106 : 1374–1378. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]96. Meng F, Song L, Wang W. Metformin îmbunătățește supraviețuirea generală a pacienților cu cancer colorectal cu diabet: o meta-analiză. J Diabetes Res. 2017; 2017 : 5063239. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]97. He XK, Su TT, Si JM, Sun LM. Metformina este asociată cu un risc ușor redus de cancer colorectal și beneficii moderate de supraviețuire în diabetul zaharat: o meta-analiză. Medicină (Baltimore) 2016; 95 : e2749. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]98. Petrera M, Paleari L, Clavarezza M, Puntoni M, Caviglia S, Briata IM, Oppezzi M, Mislej EM, Stabuc B, Gnant M, Bachleitner-Hofmann T, Roth W, Scherer D, Haefeli WE, Ulrich CM, DeCensi A. Studiul ASAMET: un studiu randomizat, de fază II, dublu-orb, controlat cu placebo, multicentric, 2 × 2, factor biomarker factorial de prevenție terțiară cu doze mici de aspirină și metformină la pacienții cu cancer colorectal în stadiul I-III. Cancer BMC. 2018; 18 : 1210. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]99. Ramjeesingh R, Orr C, Bricks CS, Hopman WM, Hammad N. A retrospective study on the role of diabetes and metformin in colorectal cancer disease survival. Curr Oncol. 2016;23:e116–e122. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]100. Skinner HD, Crane CH, Garrett CR, Eng C, Chang GJ, Skibber JM, Rodriguez-Bigas MA, Kelly P, Sandulache VC, Delclos ME, Krishnan S, Das P. Metformin use and improved response to therapy in rectal cancer. Cancer Med. 2013;2:99–107. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]101. Miranda VC, Braghiroli MI, Faria LD, Bariani G, Alex A, Bezerra Neto JE, Capareli FC, Sabbaga J, Lobo Dos Santos JF, Hoff PM, Riechelmann RP. Phase 2 Trial of Metformin Combined With 5-Fluorouracil in Patients With Refractory Metastatic Colorectal Cancer. Clin Colorectal Cancer 2016; 15: 321-328. :e1. [PubMed] [Google Scholar]102. Bragagnoli AC, Araujo RLC, Ferraz MW, Dos Santos LV, Abdalla KC, Comar F, Santos FA, Oliveira MA, Carvalheira JBC, Cárcano FM, da Silveira Nogueira Lima JP. Metformin plus lrinotecan in patients with refractory colorectal cancer: a phase 2 clinical trial. Br J Cancer. 2021 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]103. El-Fatatry BM, Ibrahim OM, Hussien FZ, Mostafa TM. Role of metformin in oxaliplatin-induced peripheral neuropathy in patients with stage III colorectal cancer: randomized, controlled study. Int J Colorectal Dis. 2018;33:1675–1683. [PubMed] [Google Scholar]104. Yu G, Fang W, Xia T, Chen Y, Gao Y, Jiao X, Huang S, Wang J, Li Z, Xie K. Metformin potentiates rapamycin and cisplatin in gastric cancer in mice. Oncotarget. 2015;6:12748–12762. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]105. Wu X. Effect of metformin combined with chemotherapeutic agents on gastric cancer cell line AGS. Pak J Pharm Sci. 2017;30:1833–1836. [PubMed] [Google Scholar]106. Lesan V, Ghaffari SH, Salaramoli J, Heidari M, Rostami M, Alimoghaddam K, Ghavamzadeh A. Evaluation of antagonistic effects of metformin with Cisplatin in gastric cancer cells. Int J Hematol Oncol Stem Cell Res. 2014;8:12–19. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]107. Tseng CH. Metformin reduces gastric cancer risk in patients with type 2 diabetes mellitus. Aging (Albany NY) 2016;8:1636–1649. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]108. Dulskas A, Patasius A, Kaceniene A, Linkeviciute-Ulinskiene D, Zabuliene L, Smailyte G. A Cohort Study of Antihyperglycemic Medication Exposure and Gastric Cancer Risk. J Clin Med. 2020;9 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]109. Ruiter R, Visser LE, van Herk-Sukel MP, Coebergh JW, Haak HR, Geelhoed-Duijvestijn PH, Straus SM, Herings RM, Stricker BH. Lower risk of cancer in patients on metformin in comparison with those on sulfonylurea derivatives: results from a large population-based follow-up study. Diabetes Care. 2012;35:119–124. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]110. Kim YI, Kim SY, Cho SJ, Park JH, Choi IJ, Lee YJ, Lee EK, Kook MC, Kim CG, Ryu KW, Kim YW. Long-term metformin use reduces gastric cancer risk in type 2 diabetics without insulin treatment: a nationwide cohort study. Aliment Pharmacol Ther. 2014;39:854–863. [PubMed] [Google Scholar]111. Valent F. Diabetes mellitus and cancer of the digestive organs: An Italian population-based cohort study. J Diabetes Complications. 2015;29:1056–1061. [PubMed] [Google Scholar]112. Cheung KS, Chan EW, Wong AYS, Chen L, Seto WK, Wong ICK, Leung WK. Metformin Use and Gastric Cancer Risk in Diabetic Patients After Helicobacter pylori Eradication. J Natl Cancer Inst. 2019;111:484–489. [PubMed] [Google Scholar]113. Tsilidis KK, Capothanassi D, Allen NE, Rizos EC, Lopez DS, van Veldhoven K, Sacerdote C, Ashby D, Vineis P, Tzoulaki I, Ioannidis JP. Metformin does not affect cancer risk: a cohort study in the U.K. Clinical Practice Research Datalink analyzed like an intention-to-treat trial. Diabetes Care. 2014;37:2522–2532. [PubMed] [Google Scholar]114. de Jong RG, Burden AM, de Kort S, van Herk-Sukel MP, Vissers PA, Janssen PK, Haak HR, Masclee AA, de Vries F, Janssen-Heijnen ML. Nu există risc scăzut de cancer gastro-intestinal la utilizatorii de metformină din Olanda; O analiză diferită în timp a expunerii la metformină. Cancer Prev Res (Phila) 2017; 10 : 290–297. [ PubMed ] [ Google Scholar ]115. Zheng J, Xie SH, Santoni G, Lagergren J. Utilizarea metforminei și riscul de adenocarcinom gastric într-un studiu suedez bazat pe populație. Br J Rac. 2019; 121 : 877-882. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]116. Shuai Y, Li C, Zhou X. Efectul metforminei asupra cancerului gastric la pacienții cu diabet de tip 2: o revizuire sistematică și meta-analiză. Clin Transl Oncol. 2020; 22 : 1580–1590. [ PubMed ] [ Google Scholar ]117. Zhou XL, Xue WH, Ding XF, Li LF, Dou MM, Zhang WJ, Lv Z, Fan ZR, Zhao J, Wang LX. Asocierea între metformină și riscul de cancer gastric la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: o meta-analiză a studiilor de cohortă. Oncotarget. 2017; 8 : 55622–55631. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]118. Lee CK, Jung M, Jung I, Heo SJ, Jeong YH, An JY, Kim HI, Cheong JH, Hyung WJ, Noh SH, Kim HS, Rha SY, Chung HC. Utilizarea cumulativă a metforminei și impactul acesteia asupra supraviețuirii la pacienții cu cancer gastric după gastrectomie. Ann Surg. 2016; 263 : 96–102. [ PubMed ] [ Google Scholar ]119. Seo HS, Jung YJ, Kim JH, Lee HH, Park CH. Efectul metforminei asupra prognosticului la pacienții cu cancer gastric local avansat asociat cu diabetul zaharat de tip 2. Sunt J Clin Oncol. 2019; 42 : 909–917. [ PubMed ] [ Google Scholar ]120. Lacroix O, Couttenier A, Vaes E, Cardwell CR, De Schutter H, Robert A. Impactul metforminei asupra supraviețuirii adenocarcinomului gastric: Un studiu bazat pe populația belgiană. Cancer Epidemiol. 2018; 53 : 149–155. [ PubMed ] [ Google Scholar ]121. Baglia ML, Cui Y, Zheng T, Yang G, Li H, You M, Xu L, Murff H, Gao YT, Zheng W, Xiang YB, Shu XO. Utilizarea medicamentelor pentru diabet în asociere cu supraviețuirea la pacienții cu cancer mamar, colorectal, pulmonar sau gastric. Tratamentul cancerului. 2019; 51 : 538-546. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]122. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Statistici despre cancer, 2020. CA Cancer J Clin. 2020; 70 : 7–30. [ PubMed ] [ Google Scholar ]123. Currie CJ, Poole CD, Gale EA. Influența terapiilor care scad glucoza asupra riscului de cancer la diabetul de tip 2. Diabetologia. 2009; 52 : 1766–1777. [ PubMed ] [ Google Scholar ]124. Li D, Yeung SC, Hassan MM, Konopleva M, Abbruzzese JL. Terapiile antidiabetice afectează riscul de cancer pancreatic. Gastroenterologie. 2009; 137 : 482–488. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]125. Zhang P, Li H, Tan X, Chen L, Wang S. Asociația utilizării metforminei cu incidența și mortalitatea cancerului: o meta-analiză. Cancer Epidemiol. 2013; 37 : 207–218. [ PubMed ] [ Google Scholar ]126. Soranna D, Scotti L, Zambon A, Bosetti C, Grassi G, Catapano A, La Vecchia C, Mancia G, Corrao G. Risc de cancer asociat cu utilizarea metforminei și sulfonilureei în diabetul de tip 2: o meta-analiză. Oncolog. 2012; 17 : 813–822. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]127. Yu H, Zhong X, Gao P, Shi J, Wu Z, Guo Z, Wang Z, Song Y. Efectul potențial al metforminei asupra cancerului: o recenzie umbrelă. Front Endocrinol (Lausanne) 2019; 10 : 617. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]128. Sadeghi N, Abbruzzese JL, Yeung SC, Hassan M, Li D. Utilizarea metforminei este asociată cu o supraviețuire mai bună a pacienților diabetici cu cancer pancreatic. Clin Cancer Res. 2012; 18 : 2905–2912. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]129. Chaiteerakij R, Petersen GM, Bamlet WR, Chaffee KG, Zhen DB, Burch PA, Leof ER, Roberts LR, Oberg AL. Utilizarea metforminei și supraviețuirea pacienților cu cancer pancreatic: o lecție de avertizare. J Clin Oncol. 2016; 34 : 1898–1904. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]130. Ambe CM, Mahipal A, Fulp J, Chen L, Malafa MP. Efectul utilizării metforminei asupra supraviețuirii în cancerul pancreatic resectabil: o experiență cu o singură instituție și revizuirea literaturii. Plus unu. 2016; 11 : e0151632. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]131. Cerullo M, Gani F, Chen SY, Canner J, Pawlik TM. Utilizarea metforminei este asociată cu o supraviețuire îmbunătățită la pacienții supuși rezecției pentru cancerul pancreatic. J Gastrointest Surg. 2016; 20 : 1572–1580. [ PubMed ] [ Google Scholar ]132. Jang WI, Kim MS, Kang SH, Jo AJ, Kim YJ, Tchoe HJ, Park CM, Kim HJ, Choi JA, Choi HJ, Paik EK, Seo YS, Yoo HJ, Kang JK, Han CJ, Kim SB, Ko MJ. Asocierea între utilizarea metforminei și mortalitatea la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și cancer pancreatic rezecabil localizat: un studiu la nivel național bazat pe populație în Coreea. Oncotarget. 2017; 8 : 9587–9596. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]133. Lee SH, Yoon SH, Lee HS, Chung MJ, Park JY, Park SW, Song SY, Chung JB, Bang S. Poate metformina să schimbe prognosticul cancerului pancreatic? Săpături Dis ficat. 2016; 48 : 435–440. [ PubMed ] [ Google Scholar ]134. Choi Y, Kim TY, Oh DY, Lee KH, Han SW, Im SA, Bang YJ. Impactul tratamentului cu diabet zaharat și metformină asupra supraviețuirii pacienților cu cancer pancreatic avansat supus chimioterapiei. Tratamentul cancerului. 2016; 48 : 171–179. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]135. Hwang AL, Haynes K, Hwang WT, Yang YX. Metformina și supraviețuirea în cancerul pancreatic: un studiu retrospectiv de cohortă. Pancreas. 2013; 42 : 1054–1059. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]136. Zhou DC, Gong H, Tan CQ, Luo JQ. Semnificația prognostică a medicamentelor antidiabetice în cancerul pancreatic: o meta-analiză. Oncotarget. 2017; 8 : 62349–62357. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]137. Kordes S, Pollak MN, Zwinderman AH, Mathôt RA, Weterman MJ, Beeker A, Punt CJ, Richel DJ, Wilmink JW. Metformina la pacienții cu cancer pancreatic avansat: un studiu de fază 2 dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo. Lancet Oncol. 2015; 16 : 839–847. [ PubMed ] [ Google Scholar ]138. Reni M, Dugnani E, Cereda S, Belli C, Balzano G, Nicoletti R, Liberati D, Pasquale V, Scavini M, Maggiora P, Sordi V, Lampasona V, Ceraulo D, Di Terlizzi G, Doglioni C, Falconi M , Piemonti L. (Ir) relevanța tratamentului cu metformină la pacienții cu cancer pancreatic metastatic: un studiu deschis, randomizat, de fază II. Clin Cancer Res. 2016; 22 : 1076–1085. [ PubMed ] [ Google Scholar ]139. Li X, Li T, Liu Z, Gou S, Wang C. Efectul metforminei asupra supraviețuirii pacienților cu cancer pancreatic: o meta-analiză. Sci Rep. 2017; 7 : 5825. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]140. Wan G, Sun X, Li F, Wang X, Li C, Li H, Yu X, Cao F. Beneficiul supraviețuirii tratamentului adjuvant cu metformină pentru pacienții cu cancer pancreatic: o revizuire sistematică și meta-analiză. Cell Physiol Biochem. 2018; 49 : 837–847. [ PubMed ] [ Google Scholar ]141. Braghiroli MI, de Celis Ferrari AC, Pfiffer TE, Alex AK, Nebuloni D, Carneiro AS, Caparelli F, Senna L, Lobo J, Hoff PM, Riechelmann RP. Studiu de fază II cu metformină și paclitaxel la pacienții cu adenocarcinom avansat refractar la gemcitabină al pancreasului. Știința ecancermedicală. 2015; 9 : 563. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]142. Viale A, Pettazzoni P, Lyssiotis CA, Ying H, Sánchez N, Marchesini M, Carugo A, Green T, Seth S, Giuliani V, Kost-Alimova M, Muller F, Colla S, Nezi L, Genovese G, Deem AK, Kapoor A, Yao W, Brunetto E, Kang Y, Yuan M, Asara JM, Wang YA, Heffernan TP, Kimmelman AC, Wang H, Fleming JB, Cantley LC, DePinho RA, Draetta GF. Celulele canceroase pancreatice rezistente la ablație oncogenă depind de funcția mitocondrială. Natură. 2014; 514 : 628–632. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]143. Ming M, Sinnett-Smith J, Wang J, Soares HP, Young SH, Eibl G, Rozengurt E. Mecanisme independente de AMPK dependente de doză și de inhibare a berberinei și metforminei mTORC1, ERK, sinteza ADN și proliferarea în pancreas Celule canceroase. Plus unu. 2014; 9 : e114573. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]144. Kisfalvi K, Eibl G, Sinnett-Smith J, Rozengurt E. Metformina perturbă diafragma dintre receptorii cuplați la proteina G și sistemele de semnalizare a receptorilor de insulină și inhibă creșterea cancerului pancreatic. Cancer Res. 2009; 69 : 6539–6545. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]145. Karnevi E, Said K, Andersson R, Rosendahl AH. Inhibarea creșterii mediată de metformină implică suprimarea căii de semnalizare a receptorilor IGF-I în celulele cancerului pancreatic uman. Cancer BMC. 2013; 13 : 235. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]146. Moffitt RA, Marayati R, Flate EL, Volmar KE, Loeza SG, Hoadley KA, Rashid NU, Williams LA, Eaton SC, Chung AH, Smyla JK, Anderson JM, Kim HJ, Bentrem DJ, Talamonti MS, Iacobuzio-Donahue CA, Hollingsworth MA, Yeh JJ. Microdisecția virtuală identifică subtipuri distincte specifice adenocarcinomului ductal pancreatic specifice tumorii și stromelor. Nat Genet. 2015; 47 : 1168–1178. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]147. Collisson EA, Bailey P, Chang DK, Biankin AV. Subtipuri moleculare de cancer pancreatic. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019; 16 : 207–220. [ PubMed ] [ Google Scholar ]148. Bailey P, Chang DK, Nones K, Johns AL, Patch AM, Gingras MC, Miller DK, Christ AN, Bruxner TJ, Quinn MC, Nourse C, Murtaugh LC, Harliwong I, Idrisoglu S, Manning S, Nourbakhsh E, Wani S , Fink L, Holmes O, Chin V, Anderson MJ, Kazakoff S, Leonard C, Newell F, Waddell N, Wood S, Xu Q, Wilson PJ, Cloonan N, Kassahn KS, Taylor D, Quek K, Robertson A, Pantano L, Mincarelli L, Sanchez LN, Evers L, Wu J, Pinese M, Cowley MJ, Jones MD, Colvin EK, Nagrial AM, Humphrey ES, Chantrill LA, Mawson A, Humphris J, Chou A, Pajic M, Scarlett CJ, Pinho AV, Giry-Laterriere M, Rooman I, Samra JS, Kench JG, Lovell JA, Merrett ND, Toon CW, Epari K, Nguyen NQ, Barbour A, Zeps N, Moran-Jones K, Jamieson NB, Graham JS, Duthie F, Oien K, Hair J, Grützmann R, Maitra A, Iacobuzio-Donahue CA, Wolfgang CL, Morgan RA, Lawlor RT, Corbo V, Bassi C, Rusev B, Capelli P, Salvia R,Tortora G, Mukhopadhyay D, Petersen GM Initiativa australiana pentru genomul cancerului pancreatic. Munzy DM, Fisher WE, Karim SA, Eshleman JR, Hruban RH, Pilarsky C, Morton JP, Sansom OJ, Scarpa A, Musgrove EA, Bailey UM, Hofmann O, Sutherland RL, Wheeler DA, Gill AJ, Gibbs RA, Pearson JV , Biankin AV, Grimmond SM. Analizele genomice identifică subtipurile moleculare ale cancerului pancreatic.Natură. 2016; 531 : 47–52. [ PubMed ] [ Google Scholar ]149. Vaccaro V, Sperduti I, Vari S, Bria E, Melisi D, Garufi C, Nuzzo C, Scarpa A, Tortora G, Cognetti F, Reni M, Milella M. Cancer pancreatic metastatic: Există o lumină la sfârșitul tunelul? World J Gastroenterol. 2015; 21 : 4788–4801. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]150. Reni M, Cereda S, Milella M, Novarino A, Passardi A, Mambrini A, Di Lucca G, Aprile G, Belli C, Danova M, Bergamo F, Franceschi E, Fugazza C, Ceraulo D, Villa E. Maintenance sunitinib sau observarea în adenocarcinomul pancreatic metastatic: un studiu randomizat de fază II. Eur J Rac. 2013; 49 : 3609–3615. [ PubMed ] [ Google Scholar ]151. Hallet J, Law CH, Cukier M, Saskin R, Liu N, Singh S. Explorarea incidenței crescânde a tumorilor neuroendocrine: o analiză populațională a epidemiologiei, prezentarea metastatică și rezultatele. Cancer. 2015; 121 : 589–597. [ PubMed ] [ Google Scholar ]152. Pusceddu S, Vernieri C, Prinzi N, Torchio M, Coppa J, Antista M, Niger M, Milione M, Giacomelli L, Corti F, Prisciandaro M, Monteleone M, Colombo E, Di Bartolomeo M, de Braud F. The rolul potențial al metforminei în tratamentul pacienților cu tumori neuroendocrine pancreatice: o revizuire a dovezilor preclinice până la cele clinice. Therap Adv Gastroenterol. 2020; 13 : 1756284820927271. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]153. Pusceddu S, Vernieri C, Di Maio M, Marconcini R, Spada F, Massironi S, Ibrahim T, Brizzi MP, Campana D, Faggiano A, Giuffrida D, Rinzivillo M, Cingarlini S, Aroldi F, Antonuzzo L, Berardi R , Catena L, De Divitiis C, Ermacora P, Perfetti V, Fontana A, Razzore P, Carnaghi C, Davì MV, Cauchi C, Duro M, Ricci S, Fazio N, Cavalcoli F, Bongiovanni A, La Salvia A, Brighi N , Colao A, Puliafito I, Panzuto F, Ortolani S, Zaniboni A, Di Costanzo F, Torniai M, Bajetta E, Tafuto S, Garattini SK, Femia D, Prinzi N, Concas L, Lo Russo G, Milione M, Giacomelli L , Buzzoni R, Delle Fave G, Mazzaferro V, de Braud F. Utilizarea metforminei este asociată cu supraviețuirea fără progresie mai lungă a pacienților cu diabet și tumori neuroendocrine pancreatice care primesc analogi de Everolimus și / sau somatostatină.Gastroenterologie 2018; 155 : 479-489. : e7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]154. Vlotides G, Tanyeri A, Spampatti M, Zitzmann K, Chourdakis M, Spttl C, Maurer J, Nölting S, Göke B, Auernhammer CJ. Efectele anticanceroase ale metforminei asupra celulelor tumorale neuroendocrine in vitro. Hormoni (Atena) 2014; 13 : 498-508. [ PubMed ] [ Google Scholar ]155. Herrera-Martínez AD, Pedraza-Arevalo S, L-López F, Gahete MD, Gálvez-Moreno MA, Castaño JP, Luque RM. Diabetul de tip 2 în tumorile neuroendocrine: Biguanidele și statinele fac parte din soluție? J Clin Endocrinol Metab. 2019; 104 : 57–73. [ PubMed ] [ Google Scholar ]156. Vitali E, Boemi I, Tarantola G, Piccini S, Zerbi A, Veronesi G, Baldelli R, Mazziotti G, Smiroldo V, Lavezzi E, Spada A, Mantovani G, Lania AG. Metformin și Everolimus: o combinație promițătoare pentru tratamentul tumorilor neuroendocrine. Cancers (Basel) 2020; 12 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]157. McGlynn KA, Petrick JL, El-Serag HB. Epidemiologia carcinomului hepatocelular. Hepatologie. 2021; 73 Supliment 1 : 4-13. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]158. Hassan MM, Curley SA, Li D, Kaseb A, Davila M, Abdalla EK, Javle M, Moghazy DM, Lozano RD, Abbruzzese JL, Vauthey JN. Asocierea duratei diabetului și a tratamentului diabetului cu riscul de carcinom hepatocelular. Cancer. 2010; 116 : 1938–1946. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]159. Donadon V, Balbi M, Mas MD, Casarin P, Zanette G. Metformin și risc redus de carcinom hepatocelular la pacienții diabetici cu boli hepatice cronice. Ficat Int. 2010; 30 : 750-758. [ PubMed ] [ Google Scholar ]160. Ma S, Zheng Y, Xiao Y, Zhou P, Tan H. Metaanaliza studiilor care utilizează metformina ca reducător al riscului de cancer hepatic la pacienții diabetici. Medicină (Baltimore) 2017; 96 : e6888. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]161. Cunha V, Cotrim HP, Rocha R, Carvalho K, Lins-Kusterer L. Metformin în prevenirea carcinomului hepatocelular la pacienții diabetici: o revizuire sistematică. Ann Hepatol. 2020; 19 : 232–237. [ PubMed ] [ Google Scholar ]162. Home PD, Kahn SE, Jones NP, Noronha D, Beck-Nielsen H, Viberti G ADOPT Study Group; Comitetul director RECORD. Experiența tumorilor maligne cu medicamente care scad glucoza pe cale orală în studiile clinice controlate randomizat ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) și RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiovascular Outcomes and Regulation of Glicemia in Diabetes). Diabetologia. 2010; 53 : 1838–1845. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]163. Chen TM, Lin CC, Huang PT, Wen CF. Metformina s-a asociat cu o mortalitate mai mică la pacienții diabetici cu carcinom hepatocelular în stadiu incipient după ablația prin radiofrecvență. J Gastroenterol Hepatol. 2011; 26 : 858–865. [ PubMed ] [ Google Scholar ]164. Ma SJ, Zheng YX, Zhou PC, Xiao YN, Tan HZ. Utilizarea metforminei îmbunătățește supraviețuirea pacienților cu cancer hepatic diabetic: revizuire sistematică și meta-analiză. Oncotarget. 2016; 7 : 66202–66211. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]165. Zheng L, Yang W, Wu F, Wang C, Yu L, Tang L, Qiu B, Li Y, Guo L, Wu M, Feng G, Zou D, Wang H. Semnificația pronostică a activării AMPK și efectele terapeutice ale metformina în carcinomul hepatocelular. Clin Cancer Res. 2013; 19 : 5372–5380. [ PubMed ] [ Google Scholar ]166. Cai X, Hu X, Cai B, Wang Q, Li Y, Tan X, Hu H, Chen X, Huang J, Cheng J, Jing X. Metformina suprimă creșterea celulelor carcinomului hepatocelular prin inducerea ciclului celular faza G1 / G0 arestarea și expresia p21CIP și p27KIP și reglarea descendentă a ciclinei D1 in vitro și in vivo. Oncol Rep. 2013; 30 : 2449–2457. [ PubMed ] [ Google Scholar ]167. Antwi SO, Mousa OY, Patel T. Disparități rasiale, etnice și de vârstă în incidența și supraviețuirea colangiocarcinomului intrahepatic în Statele Unite; 1995-2014. Ann Hepatol. 2018; 17 : 604–614. [ PubMed ] [ Google Scholar ]168. Chaiteerakij R, Yang JD, Harmsen WS, Slettedahl SW, Mettler TA, Fredericksen ZS, Kim WR, Gores GJ, Roberts RO, Olson JE, Therneau TM, Roberts LR. Factori de risc pentru colangiocarcinomul intrahepatic: asocierea între utilizarea metforminei și riscul redus de cancer. Hepatologie. 2013; 57 : 648-655. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]169. Yang Z, Zhang X, Roberts RO, Roberts LR, Chaiteerakij R. Metformin nu îmbunătățește supraviețuirea pacienților cu colangiocarcinom cu diabet. Hepatologie. 2016; 63 : 667–668. [ PubMed ] [ Google Scholar ]170. Hundal R, Shaffer EA. Cancerul vezicii biliare: epidemiologie și rezultat. Clin Epidemiol. 2014; 6 : 99–109. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]171. Ling S, Feng T, Ke Q, Fan N, Li L, Li Z, Dong C, Wang C, Xu F, Li Y, Wang L. Metformina inhibă proliferarea și îmbunătățește chimiosensibilitatea liniilor celulare de colangiocarcinom intrahepatic. Oncol Rep. 2014; 31 : 2611–2618. [ PubMed ] [ Google Scholar ]172. Ling S, Xie H, Yang F, Shan Q, Dai H, Zhuo J, Wei X, Song P, Zhou L, Xu X, Zheng S. Metformin potențează efectul trioxidului de arsen care suprimă colangiocarcinomul intrahepatic: rolurile p38 MAPK , ERK3 și mTORC1. J Hematol Oncol. 2017; 10 : 59. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]173. Fujimori T, Kato K, Fujihara S, Iwama H, Yamashita T, Kobayashi K, Kamada H, Morishita A, Kobara H, Mori H, Okano K, Suzuki Y, Masaki T. Efect antitumoral al metforminei asupra colangiocarcinomului: in vitro și studii in vivo . Oncol Rep. 2015; 34 : 2987–2996. [ PubMed ] [ Google Scholar ]174. Zhu HQ, Ma JB, Song X, Gao HJ, Ma CQ, Chang H, Li HG, Liu FF, Lu J, Zhou X. Metformina potențează activitățile anticanceroase ale gemcitabinei și cisplatinei împotriva celulelor colangiocarcinomului in vitro și in vivo. Oncol Rep. 2016; 36 : 3488–3496. [ PubMed ] [ Google Scholar ]175. Liu Y, Wang Z, Li M, Ye Y, Xu Y, Zhang Y, Yuan R, Jin Y, Hao Y, Jiang L, Hu Y, Chen S, Liu F, Wu W, Liu Y. Canal intracelular al clorurii 1 reglează efectele antineoplazice ale metforminei în celulele canceroase ale vezicii biliare. Știința cancerului. 2017; 108 : 1240–1252. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]176. Ye J, Chen K, Qi L, Li R, Tang H, Zhou C, Zhai W. Metformin suprimă migrația indusă de hipoxia prin calea HIF1α / VEGF în cancerul vezicii biliare in vitro și in vivo. Oncol Rep. 2018; 40 : 3501–3510. [ PubMed ] [ Google Scholar ]177. Yamashita T, Kato K, Fujihara S, Iwama H, Morishita A, Yamana H, Kobayashi K, Kamada H, Chiyo T, Kobara H, Tsutsui K, Okano K, Suzuki Y, Masaki T. Medicamente anti-diabetice metformina inhibă proliferarea celulară și creșterea tumorii în cancerul vezicii biliare prin stoparea ciclului celular G0 / G1. Medicamente anticanceroase. 2020; 31 : 231–240. [ PubMed ] [ Google Scholar ]178. Bi T, Zhu A, Yang X, Qiao H, Tang J, Liu Y, Lv R. Metformina îmbunătățește sinergic activitatea antitumorală a cisplatinei în cancerul vezicii biliare prin calea PI3K / AKT / ERK. Citotehnologie. 2018; 70 : 439–448. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]179. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Global statistics cancer 2020: GLOBOCAN estimări ale incidenței și mortalității la nivel mondial pentru 36 de tipuri de cancer din 185 de țări. CA Cancer J Clin. 2021 [ PubMed ] [ Google Scholar ]180. Lim SS, Vos T, Flaxman AD, Danaei G, Shibuya K, Adair-Rohani H, Amann M, Anderson HR, Andrews KG, Aryee M, Atkinson C, Bacchus LJ, Bahalim AN, Balakrishnan K, Balmes J, Barker-Collo S, Baxter A, Bell ML, Blore JD, Blyth F, Bonner C, Borges G, Bourne R, Boussinesq M, Brauer M, Brooks P, Bruce NG, Brunekreef B, Bryan-Hancock C, Bucello C, Buchbinder R, Bull F, Burnett RT, Byers TE, Calabria B, Carapetis J, Carnahan E, Chafe Z, Charlson F, Chen H, Chen JS, Cheng AT, Child JC, Cohen A, Colson KE, Cowie BC, Darby S, Darling S, Davis A, Degenhardt L, Dentener F, Des Jarlais DC, Devries K, Dherani M, Ding EL, Dorsey ER, Driscoll T, Edmond K, Ali SE, Engell RE, Erwin PJ, Fahimi S, Falder G, Farzadfar F, Ferrari A, Finucane MM, Flaxman S, Fowkes FG, Freedman G, Freeman MK, Gakidou E, Ghosh S, Giovannucci E, Gmel G, Graham K, Grainger R, Grant B, Gunnell D,Gutierrez HR, Hall W, Hoek HW, Hogan A, Hosgood HD 3rd, Hoy D, Hu H, Hubbell BJ, Hutchings SJ, Ibeanusi SE, Jacklyn GL, Jasrasaria R, Jonas JB, Kan H, Kanis JA, Kassebaum N, Kawakami N, Khang YH, Khatibzadeh S, Khoo JP, Kok C, Laden F, Lalloo R, Lan Q, Lathlean T, Leasher JL, Leigh J, Li Y, Lin JK, Lipshultz SE, London S, Lozano R, Lu Y, Mak J, Malekzadeh R, Mallinger L, Marcenes W, March L, Marks R, Martin R, McGale P, McGrath J, Mehta S, Mensah GA, Merriman TR, Micha R, Michaud C, Mishra V, Mohd Hanafiah K, Mokdad AA, Morawska L, Mozaffarian D, Murphy T, Naghavi M, Neal B, Nelson PK, Nolla JM, Norman R, Olives C, Omer SB, Orchard J, Osborne R, Ostro B, Pagina A, Pandey KD, Parry CD, Passmore E, Patra J, Pearce N, Pelizzari PM, Petzold M, Phillips MR, Pope D, Pope CA 3rd, Powles J, Rao M, Razavi H, Rehfuess EA, Rehm JT, Ritz B, Rivara FP,Roberts T, Robinson C, Rodriguez-Portales JA, Romieu I, Room R, Rosenfeld LC, Roy A, Rushton L, Salomon JA, Sampson U, Sanchez-Riera L, Sanman E, Sapkota A, Seedat S, Shi P, Shield K, Shivakoti R, Singh GM, Sleet DA, Smith E, Smith KR, Stapelberg NJ, Steenland K, Stöckl H, Stovner LJ, Straif K, Straney L, Thurston GD, Tran JH, Van Dingenen R, van Donkelaar A, Veerman JL, Vijayakumar L, Weintraub R, Weissman MM, White RA, Whiteford H, Wiersma ST, Wilkinson JD, Williams HC, Williams W, Wilson N, Woolf AD, Yip P, Zielinski JM, Lopez AD, Murray CJ, Ezzati M, AlMazroa MA, Memish ZA. O evaluare comparativă a riscului privind sarcina bolii și a prejudiciului atribuită 67 de factori de risc și grupuri de factori de risc în 21 de regiuni, 1990-2010: o analiză sistematică pentru Studiul global privind sarcina bolilor 2010.Rosenfeld LC, Roy A, Rushton L, Salomon JA, Sampson U, Sanchez-Riera L, Sanman E, Sapkota A, Seedat S, Shi P, Shield K, Shivakoti R, Singh GM, Sleet DA, Smith E, Smith KR, Stapelberg NJ, Steenland K, Stöckl H, Stovner LJ, Straif K, Straney L, Thurston GD, Tran JH, Van Dingenen R, van Donkelaar A, Veerman JL, Vijayakumar L, Weintraub R, Weissman MM, White RA, Whiteford H, Wiersma ST, Wilkinson JD, Williams HC, Williams W, Wilson N, Woolf AD, Yip P, Zielinski JM, Lopez AD, Murray CJ, Ezzati M, AlMazroa MA, Memish ZA. O evaluare comparativă a riscului privind sarcina bolii și a prejudiciului atribuită 67 de factori de risc și grupuri de factori de risc în 21 de regiuni, 1990-2010: o analiză sistematică pentru Studiul global al sarcinii de boală 2010.Rosenfeld LC, Roy A, Rushton L, Salomon JA, Sampson U, Sanchez-Riera L, Sanman E, Sapkota A, Seedat S, Shi P, Shield K, Shivakoti R, Singh GM, Sleet DA, Smith E, Smith KR, Stapelberg NJ, Steenland K, Stöckl H, Stovner LJ, Straif K, Straney L, Thurston GD, Tran JH, Van Dingenen R, van Donkelaar A, Veerman JL, Vijayakumar L, Weintraub R, Weissman MM, White RA, Whiteford H, Wiersma ST, Wilkinson JD, Williams HC, Williams W, Wilson N, Woolf AD, Yip P, Zielinski JM, Lopez AD, Murray CJ, Ezzati M, AlMazroa MA, Memish ZA. O evaluare comparativă a riscului privind sarcina bolii și a prejudiciului atribuită 67 de factori de risc și grupuri de factori de risc în 21 de regiuni, 1990-2010: o analiză sistematică pentru Studiul global al sarcinii de boală 2010.Singh GM, Sleet DA, Smith E, Smith KR, Stapelberg NJ, Steenland K, Stöckl H, Stovner LJ, Straif K, Straney L, Thurston GD, Tran JH, Van Dingenen R, van Donkelaar A, Veerman JL, Vijayakumar L, Weintraub R, Weissman MM, White RA, Whiteford H, Wiersma ST, Wilkinson JD, Williams HC, Williams W, Wilson N, Woolf AD, Yip P, Zielinski JM, Lopez AD, Murray CJ, Ezzati M, AlMazroa MA, Memish ZA . O evaluare comparativă a riscului privind sarcina bolii și a prejudiciului atribuită 67 de factori de risc și grupuri de factori de risc în 21 de regiuni, 1990-2010: o analiză sistematică pentru Studiul global al sarcinii de boală 2010.Singh GM, Sleet DA, Smith E, Smith KR, Stapelberg NJ, Steenland K, Stöckl H, Stovner LJ, Straif K, Straney L, Thurston GD, Tran JH, Van Dingenen R, van Donkelaar A, Veerman JL, Vijayakumar L, Weintraub R, Weissman MM, White RA, Whiteford H, Wiersma ST, Wilkinson JD, Williams HC, Williams W, Wilson N, Woolf AD, Yip P, Zielinski JM, Lopez AD, Murray CJ, Ezzati M, AlMazroa MA, Memish ZA . O evaluare comparativă a riscului privind sarcina bolii și a prejudiciului atribuită 67 de factori de risc și grupuri de factori de risc în 21 de regiuni, 1990-2010: o analiză sistematică pentru Studiul global al sarcinii de boală 2010.Wilkinson JD, Williams HC, Williams W, Wilson N, Woolf AD, Yip P, Zielinski JM, Lopez AD, Murray CJ, Ezzati M, AlMazroa MA, Memish ZA. O evaluare comparativă a riscului privind sarcina bolii și a prejudiciului atribuită 67 de factori de risc și grupuri de factori de risc în 21 de regiuni, 1990-2010: o analiză sistematică pentru Studiul global al sarcinii de boală 2010.Wilkinson JD, Williams HC, Williams W, Wilson N, Woolf AD, Yip P, Zielinski JM, Lopez AD, Murray CJ, Ezzati M, AlMazroa MA, Memish ZA. O evaluare comparativă a riscului privind sarcina bolii și a prejudiciului atribuită 67 de factori de risc și grupuri de factori de risc în 21 de regiuni, 1990-2010: o analiză sistematică pentru Studiul global privind sarcina bolilor 2010.Lancet. 2012; 380 : 2224–2260. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]181. Laterre PF, François B. Puncte tari și limitări ale industriei vs. studii clinice randomizate controlate. Clin Microbiol Infect. 2015; 21 : 906–909. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Articolele din World Journal of Gastroenterology sunt furnizate aici prin amabilitatea Baishideng Publishing Group Inc.
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
