Starea actuală și aplicarea metforminei pentru cancerul de prostată: o analiză cuprinzătoare

Abstract

Metformina, o biguanidă orală utilizată pentru tratamentul de primă linie al diabetului zaharat de tip 2, a atras atenția pentru efectele sale anti-proliferative și anticanceroase în mai multe tumori solide, inclusiv cancerul de prostată (PCa). Activarea kinazei hepatice B1 (LKB1) și a activării proteinei kinazei activate cu adenozină monofosfat (AMPK), inhibarea țintei mamifere a activității rapamicinei (mTOR) și sinteza proteinelor, inducerea apoptozei și autofagiei de către p53 și p21 și scăderea nivelului de insulină din sânge au fost sugerat ca mecanisme directe anti-cancer ale metforminei. Cercetările au arătat că dezvoltarea și progresia PCa sunt asociate cu sindromul metabolic și componentele sale. Prin urmare,reducerea riscului de PCa și îmbunătățirea supraviețuirii la utilizatorii de metformină pot fi rezultatele mecanismelor directe anti-cancer ale medicamentului sau efectele secundare ale ameliorării sindromului metabolic. În contrast, unele cercetări au sugerat că nu există nicio asociere între utilizarea metforminei și incidența sau supraviețuirea PCa. În această revizuire cuprinzătoare, rezumăm dovezi actualizate privind relația dintre utilizarea metforminei și efectele oncologice la pacienții cu PCa. De asemenea, subliniem studiile clinice în curs de evaluare a metforminei ca terapie adjuvantă în combinații noi de medicamente în diferite condiții de boală.rezumăm dovezi actualizate privind relația dintre utilizarea metforminei și efectele oncologice la pacienții cu PCa.

Int J Mol Sci. 2020 noiembrie; 21 (22): 8540.Publicat online 2020 noiembrie 12. doi:  10.3390 / ijms21228540PMCID: PMC7698147PMID: 33198356

Starea actuală și aplicarea metforminei pentru cancerul de prostată: o analiză cuprinzătoare

Hyun Kyu Ahn , Young Hwa Lee și Kyo Chul Koo *

Informații despre autor

 Note despre articol 

Informații privind drepturile de autor și licență

 Disclaimer

1. Introducere

Metformina este o biguanidă orală pentru tratamentul de primă linie al diabetului zaharat de tip 2 (T2DM). Metformina scade producția de glucoză hepatică și crește sensibilitatea la insulină și utilizarea glucozei de către țesuturile periferice [ 1 ]. La pacienții nediabetici, metformina este utilizată pentru sindromul ovarului polichistic pentru a gestiona tulburările metabolice asociate cu rezistența la insulină [ 2 ]. Mai mult, eficacitatea metforminei ca potențial agent antiviral este în curs de investigare [ 1 ].

S-a demonstrat că metformina are efecte anticanceroase în diferite tumori sensibile la hormoni, cum ar fi cancerul de sân, cancerul pancreatic, cancerul de colon și cancerul de prostată (PCa) [ 1 , 3 ]. S-a raportat că nivelurile ridicate de insulină și c-peptidă sunt asociate cu rezultate slabe de supraviețuire la pacienții diagnosticați cu cancer [ 4 , 5 ]. Efectele anticancerigene ale metforminei s-au postulat a fi asociate cu un nivel scăzut de insulină după inhibarea gluconeogenezei hepatice [ 6 ]. Într-o analiză sistematică, utilizarea metforminei la pacienții cu T2DM a fost asociată cu o reducere a riscului de cancer și a mortalității cauzate de cancer [ 1]. Mai mult, o meta-analiză a 20 de publicații, incluzând studii pe pacienți cu T2DM și cancere, a arătat că utilizarea metforminei a asigurat o supraviețuire crescută (OS) și o supraviețuire specifică cancerului (CSS) comparativ cu utilizarea altor agenți T2DM [ 3 ]. În același timp, eficacitatea oncologică a metforminei și gradul său de supraviețuire sunt raportate ca fiind dependente de tipul de cancer. Studiile au raportat că metformina crește supraviețuirea pacienților cu cancer de sân, colorectal, ovarian și endometrial. Cu toate acestea, în general, utilizarea metforminei a oferit rezultate suboptime pentru cancerul pulmonar, cancerul pancreatic și PCa [ 7 , 8 ].

PCa se dezvoltă într-o stare dependentă de androgen și studiile au demonstrat că sindromul metabolic este asociat cu un risc crescut de dezvoltare și progresie a PCa [ 9 , 10 ]. Prin urmare, metformina a fost considerată un potențial agent anti-PCa și a fost un subiect al mai multor studii epidemiologice bazate pe populație. Cu toate acestea, în timp ce unele studii au arătat riscuri reduse de incidență și mortalitate a PCa cu utilizarea metforminei, alte studii nu au reușit să demonstreze un beneficiu semnificativ. În această revizuire cuprinzătoare, rezumăm dovezi actualizate privind relația dintre utilizarea metforminei și rezultatele oncologice la pacienții cu PCa. Revizuim, de asemenea, studiile clinice care evaluează metformina ca terapie adjuvantă în combinații noi de medicamente în diferite condiții de boală.Mergi la:

2. Asocierea dintre cancerul de prostată și sindromul metabolic

De zeci de ani, dovezile au sugerat că sindromul metabolic și componentele sale sunt asociate cu dezvoltarea și progresia crescută a PCa agresive [ 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17 ]. Pentru PCa incidentală, studiile au raportat nicio relație sau o relație inversă cu sindromul metabolic [ 18 , 19 ]. Recent, Hammarsten și colab. a raportat că sindromul metabolic și componentele sale pot împiedica diagnosticul PCa în stadiu scăzut printr-un mecanism care reduce nivelul antigenului prostatic specific seric (PSA) [ 17].]. Astfel, relația inversă observată între sindromul metabolic și PCa în stadiu scăzut poate fi rezultatul unei prejudecăți diagnostice, mai degrabă decât a biologiei subiacente asociate cu dezvoltarea sa.

Terapia de deprivare a androgenilor (ADT) joacă un rol important în tratamentul PCa avansat, fie ca monoterapie, fie combinat cu prostatectomie radicală (RP) sau radioterapie (RT). ADT poate fi utilizat în toate etapele PCa și conferă o supraviețuire crescută în stadiile avansate ale bolii. Cu toate acestea, ADT este asociat cu o gamă largă de efecte adverse și o calitate redusă a vieții. În ceea ce privește sindromul metabolic, nivelul redus de testosteron circulant induce un nivel crescut de insulină circulantă, rezistență la insulină, modificări ale compoziției corpului, oboseală, disfuncție sexuală, scăderea densității minerale osoase, hiperlipidemie și sindrom coronarian acut. Aceste efecte secundare pot compromite rezultatele OS[ 20 , 21 ].

Insulina promovează sinteza locală a androgenilor de către celulele PCa; acesta este considerat unul dintre mecanismele în dezvoltarea rezistenței la castrare [ 22 ]. Într-un studiu retrospectiv, Flanagan și colab. a raportat că sindromul metabolic a fost asociat cu un timp mai scurt până la progresia PSA și OS inferior la pacienții cu PCa care au primit ADT [ 23 ]. Prin urmare, dacă metformina poate exercita efecte pozitive asupra hiperinsulinemiei și a sindromului metabolic, poate fi utilizată ca tratament adjuvant în reducerea riscului de rezistență la castrare la pacienții cu ADT pe termen lung.Mergi la:

3. Mecanismul de acțiune al metforminei asupra efectelor anti-cancer

Până în prezent a fost raportată o varietate de mecanisme anti-cancer pentru metformină. Două teorii, în special, au atras atenția. Primul este un mecanism anti-cancer direct care nu are legătură cu insulina, iar al doilea este un mecanism indirect asociat cu insulina (figura 1).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ijms-21-08540-g001.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăfigura 1

Reprezentare schematică a efectelor mecaniciste directe și indirecte anti-cancer ale metforminei. Reducerea fosforilării oxidative mitocondriale este acțiunea fundamentală care inhibă în cele din urmă creșterea celulelor țintă gazdă.

3.1. Efect direct

Mecanismul anticancer direct al metforminei este asociat cu activarea protein kinazei activate cu adenozină monofosfat (AMPK) și inhibarea activității rapamicinei (mTOR) a mamiferelor [ 24 ]. AMPK este o proteină de detectare / semnalizare a energiei, centrală pentru menținerea homeostaziei energetice [ 25 ]. AMPK este activat de stresul celular, cum ar fi privarea de glucoză, hipoxia și stresul oxidativ, indus de creșterea raportului AMP la adenozin trifosfat (ATP) [ 26 ].

Metformina intră în complexul 1 al lanțului de transfer de electroni (ETC) și îi blochează activitatea, reducând consumul de oxigen și producția de ATP. Ca urmare, raportul AMP la ATP este crescut, iar celulele sunt stresate, ceea ce activează AMPK [ 27 , 28 ]. Activarea AMPK promovează complexul de scleroză tuberoasă (TSC2) și inhibă activitatea mTOR [ 29 ]. Scăderea activității mTOR reduce nivelurile factorilor de proteină de legare 4E (4E-BP) și de proteina ribozomică S6 kinază (S6K). Aceasta reduce sinteza și proliferarea proteinelor și ulterior inhibă creșterea și proliferarea celulelor canceroase [ 24 , 28 , 30 , 31 ].

Studiile au raportat activarea ataxiei-telangiectaziei mutate (ATM) și a ficatului kinazei B1 (LKB1) ca mecanisme alternative anticanceroase ale metforminei [ 28 ]. ATM și LKB1 sunt ambii supresori tumorali, proteine ​​esențiale care controlează și reglează ciclul celular. Activitatea LKB1 duce la exprimarea genei p53 prin reglarea activității AMPK în celulă și induce apoptoza sau autofagia celulelor [ 26 ]. Mai mult, activarea genei p53 duce la transcrierea rapidă a genei p21, un inhibitor al tumorii care reduce proliferarea celulelor canceroase și inhibă progresia ciclului celular [ 26 ]. ATM fosforilează LKB1 și activează AMPK ca răspuns la intrarea metforminei în celulă.

3.2. Efect indirect

Mecanismul indirect implică activarea AMPK de către metformin. Aceasta previne transcrierea genelor asociate cu glicogeneza în celulele hepatice [ 32 , 33 ]. În acest proces, reducerea glicogenezei crește absorbția glucozei în celulele musculare, reducând astfel nivelul glucozei și insulinei serice [ 32 , 33 ]. Receptorii insulinei din celulele canceroase în asociere cu un nivel ridicat de insulină cresc efectele mitogene, creșterea tumorii și proliferarea. Prin urmare, reducerea nivelului de insulină împiedică proliferarea celulelor canceroase [ 34 , 35 , 36 ].

Rolul insulinei în tumorigeneză este asociat cu receptorul insulinei (IR), receptorul factorului de creștere asemănător insulinei (IGF-R) și factorul de creștere asemănător insulinei (IGF). Receptorii pentru insulină și IGF-1 (IGF-1R) sunt omologi și adesea supraexprimați în celulele canceroase [ 37 ]. Când insulina, IGF-1 sau IGF-2 se leagă de IR, semnalul este transmis celulelor prin autofosforilare. Ulterior, calea de semnalizare PI3K / AKT / mTOR este activată, ducând la proliferarea celulară anormală, inhibarea apoptozei și carcinogeneză [ 38]. Conform mai multor studii, IGF-1R este limitat la caveole, care sunt abundente în proteinele caveolin care reglează transportul vezicular, endocitoza și semnalizarea celulară. Tirosina fosforilează caveolina 1, care este cea mai comună proteină caveolară și s-a dovedit că afectează acțiunea antiproliferativă a metforminei [ 39 , 40 ].

Metformina se implică și în metabolismul glucozei în celulele canceroase [ 41 ]. Celulele canceroase exploatează diferite mecanisme pentru a produce energie, inclusiv metabolismul crescut, cererea de nutrienți și consumul de glucoză, cunoscut sub numele de efect Warburg, pentru a compensa creșterea și proliferarea rapidă a celulelor, în principal prin glicoliză [ 42 ]. Metformina suprimă absorbția glucozei în tumoră. Acțiunea inhibitoare a metforminei asupra metabolismului glucozei derivă din combinația de glicoliză și efectul acesteia asupra căii de semnalizare a factorului de creștere [ 41]. Hexokinaza (HK) -II este o enzimă care promovează fosforilarea glucozei în membrana mitocondrială și protejează celulele de moartea celulelor. Metformina inhibă HK-II, care catalizează fosforilarea glucozei, reducând astfel disponibilitatea energiei celulare și absorbția glucozei pentru a promova moartea celulară [ 41 ]. În cancerul pulmonar, s-a demonstrat că metformina inhibă absorbția celulară a glucozei și fosforilarea prin afectarea funcțiilor enzimatice ale HK-I și HK-II în celulele Calu-1 [ 43 ].

3.3. Efecte biologice

Receptorul de androgeni (AR) are un rol crucial în PCa și reglează cascade multiple de evenimente, cum ar fi proliferarea, invazia, diferențierea și apoptoza [ 44 ]. ADT este pilonul principal al tratamentului pentru PCa avansată; cu toate acestea, o proporție substanțială de pacienți cu ADT pe termen lung progresează la PCa rezistentă la castrare (CRPC). Semnalizarea AR persistentă este o componentă crucială în progresia bolii a CRPC și studiile au propus reducerea reglării AR ca strategie de tratament fezabilă [ 45 ]. S-a raportat că metformina reduce nivelul proteinei AR într-o manieră dependentă de doză în liniile celulare AR-pozitive și suprimă calea de semnalizare AR prin reglarea descendentă a ARNm AR. Această observație susține rolul metforminei ca terapie adjuvantă potențială pentru ADT [ 46 ,47 ].Mergi la:

4. Efectul metforminei asupra incidenței cancerului de prostată

Studii observaționale la scară largă au descoperit asociații inverse între utilizarea metforminei și cancerul de colon, cancerul hepatic și cancerul pulmonar. Cu toate acestea, rezultatele studiilor epidemiologice privind utilizarea metforminei la pacienții cu PCa au fost inconsistente (tabelul 1). Mai multe studii au raportat o relație inversă semnificativă între utilizarea metforminei și riscul dezvoltării PCa, dar alte studii nu au reușit să demonstreze nicio asociere [ 48 , 49 , 50 , 51 , 52 , 53 , 54 , 55 , 56 , 57 ].

tabelul 1

Studii epidemiologice asupra efectului metforminei asupra incidenței cancerului de prostată.

Autor (țară)PerioadăNr. Cazuri /
controale
Estimări de risc (IC 95%)Variabile ajustate
Preston (Danemarca) [ 48 ]1989–201112.226 / 122.260SAU ajustat: 0,84 (0,74-0,96)ICC, complicații diabetice, stare civilă, utilizarea IPP, statine, 5αRI
Haring (Finlanda) [ 49 ]1996–19997681/1080HR: 0,80 (0,67-0,96)vârstă, utilizarea antihipertensivelor, medicamente care scad colesterolul, 5αRI, blocante α, AINS, aspirină
Ruiter (Olanda) [ 50 ]1998–200852.698 / 32.591HR: 0,90 (0,88-0,91)Vârsta, sexul, numărul de alte medicamente unice, numărul de spitalizări, ora calendaristică
Feng (Grupul de studiu REDUCE) [ 51 ]2003–2009194/205
SAU general : 1,19 (0,72–1,99)
PCa de grad scăzut
SAU: 1,01 (0,57-1,81) PCA de înaltă clasă
SAU: 1,83 (0,75–4,46)
Vârsta, rasa, regiunea geografică, PSA, volumul prostatei, examenul rectal digital, IMC, istoricul familial de PCa, boala coronariană, fumatul, aspirina, AINS, statina
Chen (Canada) [ 52 ]1994–201235.829 / 44.172HR ajustat la bărbații non-chinezi cu
vârsta cuprinsă între 50-59: 0,86 (0,74-1,00) în
vârstă de 60-69: 1,00 (0,90-1,12)
cu vârsta> 70: 1,13 (0,99-1,29)
Clasa socioeconomică, utilizarea altor medicamente pentru diabet, inhibitori ai dipeptidil peptidazei IV, agoniști ai receptorului peptidei de tip glucagon 1, tiazolidindioni, insulină
Wang (SUA) [ 53 ]2003–201223.130 / 36.776
HR alb ne-hispanic : 0,91 (0,82-1,01) HR
afro-american
: 1,10 (0,94-1,27)
hispanici
HR: 0,63 (0,49-0,80)
Vârstă, rasă, CCI, IMC, LDL, HbA1c, PSA
Raval (SUA) [ 54 ]2008–2009948/1704SAU neajustat: 0,69 (0,49-0,95)
SAU ajustat: 0,68 (0,48-0,97)
Vârstă, rasă, stare civilă.
Nordstrom (Suedia) [ 55 ]2007–20127678 / 177.989Orice PCa
SAU: 1,013 (0,816-1,257) PCaOR de
înaltă calitate: 1,207 (0,936-1,557)
Vârstă, nivel PSA transformat în log, coeficient PSA, comorbiditate, nivel educațional, consum de medicamente
Onitilo (Australia) [ 56 ]1995–2009N / AHR: 0,86 (0,72 -1,03)HbA1c, utilizarea medicamentelor pentru scăderea glucozei (insulină, metformină, sulfoniluree), vârstă, IMC, starea asigurării, comorbidități, antecedente de fumat, locul de reședință
Tseng (Taiwan) [ 57 ]1998–2002186.212 / 209.269HR: 0,362 (0,345-0,380)Vârsta, PSA, comorbidități, obezitate, alte tipuri de cancer

Deschideți într-o fereastră separată

IMC: indicele de masă corporală; CCI: Indicele de comorbiditate Charlson; CI: interval de încredere; 5αRI: inhibitor de 5alfa reductază; HbA1c: hemoglobina A1c; HR: raportul de pericol; LDL: lipoproteine ​​cu densitate mică; NA: nu se aplică; AINS: medicament antiinflamator nesteroidian; SAU: raport de cote; PCa: cancer de prostată; PSA: antigen specific prostatei; PPI: inhibitor al pompei de protoni.

Asocierea între utilizarea metforminei și incidența PCa a fost analizată folosind date de la 12.226 de pacienți cu PCa și controale în Registrul danez al cancerului și în baza de date a prescripțiilor universității Aarhus [ 48 ]. Utilizatorii de metformină au prezentat un risc redus de diagnostic PCa comparativ cu cei care nu utilizau (odds ratio ajustat (aOR): 0,84; interval de încredere 95% (IC): 0,74-0,96). Mai mult, intensitatea mai mare a utilizării metforminei (calculată ca număr de pastile pe zi, în quartile) și doza cumulativă mai mare au fost asociate cu o incidență scăzută a PCa. Cu toate acestea, alte hipoglicemii orale nu au redus riscul de PCa (aOR: 0,98; IC 95%: 0,86-1,10). Aceste date sugerează existența unui mecanism unic de metformină în suprimarea dezvoltării PCa [ 48 ].

Haring și colab. a estimat relația dintre utilizarea metforminei și riscul PCa utilizând date de la 78.615 pacienți incluși în baza de date națională de prescripție Finish. În studiul lor, utilizarea oricărui agent antidiabetic a fost asociată cu un risc mai mic de PCa globală (raport de risc (FC): 0,85; IC 95%: 0,79-0,92), dar riscul de PCa metastatică a crescut (HR: 1,44; IC 95%: 1,09-1,91). Analiza subgrupurilor a relevat că metformina a scăzut riscul de PCa (HR: 0,81; IC 95%: 0,69-0,95) într-o manieră dependentă de doză și că sulfonilureele au crescut riscul de PCa metastatică (HR: 2,04; IC 95%: 1,11-3,77). Această observație susține ideea că hiperinsulinemia poate crește riscul de PCa, deoarece sulfonilureele stimulează secreția de insulină [ 49 ].

Într-o populație olandeză, Ruiter R și colab. a investigat asocierea dintre utilizarea metforminei și riscul de cancer folosind 2,5 milioane de înregistrări instituționale. Utilizarea metforminei, cu un derivat de sulfoniluree ca referință, a fost asociată cu riscuri mai mici de cancer general (HR: 0,90; IC 95%: 0,88-0,91) și PCa (HR: 0,92; IC 95%: 0,88-0,97). Dacă reducerea riscului de cancer a fost rezultatul efectului benefic al metforminei sau creșterea riscului de cancer cu derivați de sulfoniluree este încă de stabilit. Mai mult, atunci când dozele medii pentru derivați de metformină și sulfoniluree au fost calculate în termeni de doză medie zilnică, relațiile doză-răspuns au fost arătate pentru utilizatorii de metformină, dar nu și pentru utilizatorii de derivate de sulfoniluree [ 50 ].

Wang CP și colab. a efectuat un studiu retrospectiv folosind 76.733 de veterani cu T2DM și a raportat că bărbații hispanici și afro-americani (AA) care nu foloseau metformină aveau un risc mai mare de incidență a PCa comparativ cu bărbații albi non-hispanici (NHW) care nu foloseau metformină. Metformina singură sau combinată cu statine a fost asociată cu o reducere mai mare a incidenței PCa la bărbații hispanici comparativ cu bărbații NHW; cu toate acestea, această asociere nu a fost găsită între bărbații AA și NHW. Mai mult, utilizarea combinată a metforminei și finasteridei a fost asociată cu o reducere mai mare a incidenței PCa la hispanici și bărbați AA în comparație cu bărbații NHW. Autorii au sugerat că utilizarea metforminei ar putea fi o strategie potențială în prevenirea dezvoltării PCa la populațiile minoritare care prezintă un risc ridicat de PCa agresivă [ 53 ].

Un studiu de cohortă observațional bazat pe populație a implicat 2652 bărbați vârstnici cu diabet preexistent și PCa incidentală [ 54 ]. Utilizatorii de metformină au prezentat un risc semnificativ mai scăzut de PCa avansată, comparativ cu cei care nu utilizează (4,7% față de 6,7%; p <0,03). După ajustare, metformina a fost asociată cu un risc redus cu 32% de PCa (aOR: 0,68; IC 95%: 0,48-0,97).

Onitilo și colab. a efectuat un studiu de cohortă bazat pe populație care a constat din 9486 de bărbați cu T2DM pentru a examina efectele controlului glicemic și al utilizării medicamentelor antidiabetice asupra riscurilor de cancer de sân, prostată și colon [ 52]]. Utilizarea metforminei a fost asociată cu o incidență redusă a PCa (HR: 0,86; IC 95%: 0,72 -1,03); cu toate acestea, alte medicamente antidiabetice nu au avut o asociere similară. Nu s-a observat nicio asociere cu controlul glicemic la pacienții cu cancer de colon sau de sân; cu toate acestea, riscul de PCa a fost semnificativ mai mare cu un control glicemic mai bun, definit ca hemoglobină A1c ≤ 7,0%. Rezultatele acestui studiu au sugerat că hiperinsulinemia, mai degrabă decât hiperglicemia, este factorul major legat de diabet, asociat cu un risc crescut de cancer de colon și de sân, în timp ce hiperglicemia este protectoare pentru PCa.

Baza de date de rambursare a asigurărilor de sănătate naționale din Taiwan a fost utilizată pentru a investiga efectul utilizării metforminei și a incidenței PCa [ 57 ]. Acest studiu a inclus 186.212 utilizatori de metformină și 209.269 utilizatori de metformină niciodată. Incidența PCa a fost calculată utilizând o abordare dependentă de timp, iar HR-urile au fost estimate utilizând analize de regresie Cox pentru utilizatori în permanență, non-utilizatori și subgrupuri pentru expunerea la metformină în terțile cu durată cumulativă și doză cumulativă. După ajustarea cu scorul de înclinație, HR pentru utilizatorii permanenți în raport cu non-utilizatori a fost de 0,467 (IC 95%: 0,446-0,488). Mai mult, incidențele au scăzut corespunzător unei durate cumulative mai lungi și a unei doze cumulative mai mari ( p <0,001 și , respectiv, p <0,01) [ 57 ].

Nu toate studiile bazate pe populație au observat o asociere pozitivă între utilizarea metforminei și riscul redus de PCa. Nordström și colab. a efectuat un studiu de cohortă bazat pe populație care a inclus 185.667 de bărbați și a arătat că utilizarea oricărui antidiabetic nu a fost asociată cu riscul de PCa (OR: 1,013; IC 95%: 0,816-1,257) [ 55 ]. Chen și colab. a folosit baze de date administrative ale bărbaților cu diabet și a analizat riscul de PCa în funcție de grupele de vârstă și etnia chineză [ 58]. Utilizatorii non-chinezi de metformină cu vârsta cuprinsă între 50 și 59 de ani au avut un risc redus (HR ajustată: 0,86; 0,74-1,00), dar nu s-a observat nicio asociere la toți bărbații chinezi și bărbații non-chinezi cu vârsta de peste 60 de ani. Mărimea mică a eșantionului a fost o limitare a acestui studiu. Recent, 540 de pacienți diabetici din studiul REDUCE au fost utilizați pentru a investiga relațiile dintre utilizarea metforminei și diagnosticul general de PCa de grad scăzut și de grad înalt. În acest studiu, utilizarea metforminei nu a arătat nicio relație semnificativă cu diagnosticul PCa general (OR: 1,19; p = 0,50), PCa de grad scăzut (OR: 1,01; p = 0,96) sau PCa de înaltă calitate (SAU: 1,83; p = 0,19) [ 51 ].

O meta-analiză a utilizat date de la 660.795 pacienți și 30 de studii de cohortă legate de metformină și PCa. Douăsprezece studii de cohortă cu incidență PCa ca obiectiv au fost utilizate pentru a analiza efectul metforminei. Rezultatele nu au arătat nicio asociere între utilizarea metforminei și incidența PCa (HR: 0,86; IC 95%: 0,55-1,34; p = 0,51). Analizele subgrupurilor, în funcție de durata de utilizare și doza cumulativă, nu au arătat nici o asociere cu incidența PCa [ 6 ].

Efectele anticanceroase ale antidiabeticilor nu au fost observate numai cu metformină, ci și cu terapii bazate pe incretină, cum ar fi agoniștii receptorilor GLP-1 și inhibitori ai DPP-4 [ 59 ]. Exendin-4, un agonist al receptorului GLP-1, s-a dovedit că reduce fosforilarea kinazei cu reglare semnal extracelulară (ERK) -mitogen-activate protein kinase (MAPK) în celulele LNCap, care este un mecanism distinct de metformină care afectează activarea receptorilor androgeni sau apoptoza [ 59 , 60 ]. Exendin-4 a diminuat creșterea in vivo a PCa atunci când celulele LNCap au fost implantate în șoareci atimici și, la rândul lor, expresiile tumorale ale P504S, Ki67 și ERK-MAPK fosforilate au fost reduse [ 60]. O meta-analiză recentă care a inclus 52 de studii care au analizat asocierea dintre controlul glicemic și incidența neoplasmului la pacienții cu T2DM a arătat că agoniștii receptorilor GLP-1 au redus semnificativ incidența PCa (HR: 0,66; IC 95%: 0,47-0,91; p = 0,01) [ 61 ].

Pe scurt, numeroase studii biologice au propus mecanisme potențiale anti-cancer ale metforminei în PCa. Cu toate acestea, studiile epidemiologice și meta-analizele contemporane nu susțin efectul protector al metforminei în dezvoltarea PCa. Un studiu de cohortă mai mare și bine conceput este justificat pentru a elucida rolul potențial al metforminei în riscul de PCa.Mergi la:

5. Efectul metforminei asupra supraviețuirii fără recurență

Eficacitatea utilizării metforminei asupra supraviețuirii fără recurență (RFS) a fost investigată în diferite condiții de boală. Danzig MR și colab. au investigat retrospectiv eficacitatea metforminei pe RFS la 767 pacienți diabetici care au suferit RP și au demonstrat că utilizarea combinată a metforminei și statinelor a fost asociată cu o incidență mai mare a RFS (HR: 0,19; IC 95%: 0,04-0,91) [ 62 ]. Taussky și colab. a evaluat eficacitatea metforminei pe RFS la pacienții cu PCa localizați care au primit brahiterapie primară sau RT cu sau fără ADT. Utilizatorii de metformină au prezentat o reducere cu 50% a RFS comparativ cu utilizatorii diabetici non-metformină și non-diabetici (HR: 0,5-0,6; p = 0,03-0,04) [ 63]. Cu toate acestea, beneficiul substanțial al utilizării metforminei la pacienții tratați cu RT nu a fost consecvent în toate studiile. Ranasinghe și colab. nu a raportat niciun efect sinergic al metforminei la pacienții care au primit RT (HR: 1,1; IC 95%: 0,7-1,6). Mai mult, nu a existat nicio diferență în RFS între pacienții care au primit doze mari (> 1 g / zi) și doze mici (≤1 g / zi) de metformină [ 64 ].

Pentru a aborda aceste rezultate inconsistente, efectul metforminei asupra RFS a fost un subiect al mai multor meta-analize. Stopsack și colab. au utilizat date de la 9186 pacienți în nouă studii de cohortă retrospective, dintre care cinci au investigat RFS ca obiectiv final și au stabilit că utilizatorii de metformină au prezentat o îmbunătățire cu 21% a RFS (HR: 0,79; IC 95%: 0,63-1,00) [ 65 ]. Xiao și colab. datele extrase de la 177.490 de persoane din 13 studii de cohortă, dintre care cinci au investigat RFS ca obiectiv final. Modelarea efectelor aleatorii a relevat că utilizarea metforminei este asociată semnificativ cu RFS îmbunătățită (HR: 0,74; IC 95%: 0,58-0,95) [ 66 ].

Nu toate metaanalizele au demonstrat o asociere pozitivă între utilizarea metforminei și îmbunătățirea RFS după tratamentul primar. Hwang și colab. au folosit cinci studii RFS și nu au arătat nicio semnificație statistică pentru rezultate. Numărul limitat de studii incluse și dimensiunea redusă a eșantionului au afectat probabil aceste rezultate [ 67]. O meta-analiză recentă a inclus date de la 660.795 pacienți în 30 de studii de cohortă. Dintre aceste studii, opt au fost utilizate pentru a evalua efectul metforminei asupra RFS în funcție de tipul de tratament anterior. În grupul general, utilizarea metforminei a fost asociată cu îmbunătățirea RFS (HR: 0,60; IC 95%: 0,42-0,87). Metformina a îmbunătățit, de asemenea, RFS în subgrupul de pacienți tratați cu RT (HR: 0,41; IC 95%: 0,29-0,58). Cu toate acestea, metformina nu a afectat RFS la subgrupul de pacienți care au suferit RP (HR: 0,84; IC 95%: 0,53-1,33) sau la pacienții cu tratamente mixte, inclusiv chimioterapia ADT și docetaxel (HR: 0,56; IC 95%: 0,25 –1.26) [ 6 ].Mergi la:

6. Efectul metforminei asupra supraviețuirii generale (OS)

Până în prezent, eficacitatea utilizării metforminei asupra rezultatelor OS a fost investigată în opt studii (tabel 2). În timp ce unele studii au raportat că metformina a îmbunătățit OS [ 68 , 69 , 70 ], altele nu au prezentat nicio relație semnificativă [ 71 , 72 , 73 , 74 , 75 ].

tabel 2

Studii privind efectele utilizării metforminei asupra mortalității specifice cancerului și a mortalității globale a cancerului de prostată.

Autor (țară)PopulațiaPerioadăNr. Cazuri / controaleEstimări de risc (IC 95%)Variabile ajustate
Mayer (Canada) [ 73 ]Pacienții care primesc chimioterapie cu docetaxel2005–2012359/2473CSM
HR: 0,96, 95% CI: 0,79-1,16
OM
HR: 0,94, 95% CI: 0,82-1,08
Vârsta, utilizarea statinelor și COX-2i, statutul socio-economic, denumirea urbană / rurală
Zaorsky (SUA) [ 72 ]Pacienții care primesc radioterapie1998–2013251/2352CSM
sub-HR: 2,13 (0,90-5,08)
OM
sub-HR: 0,99 (0,65-1,52)
Vârstă, comorbidități, PSA (log-transformat), scor Gleason, etapa T, ADT
Joentausta (Finlanda) [ 74 ]Pacienții care primesc prostatectomie radicală1995–200928/136
HR ajustat la vârstă OM : 1,98 (0,86-4,53)
HR ajustat multivariat: 1,53 (0,57-4,08)
Vârsta, utilizarea 5αRI, PSA preoperator
Xu (SUA) [ 77 ]Pacienți diagnosticați cu PCa, terapie mixtă1995–20103029/5910OM (HR ajustat)
Grup Vanderbilt: 1,04 (0,66-1,67)
Grup Mayo: 0,69 (0,52-0,93)
Vârsta, sexul, rasa, IMC, consumul de tutun, insulina, tipul de cancer, ICC
Randazzo (Elveția) [ 69 ]Cohorta ecranată cu PSA, terapie mixtă1998–2003150/4164CSM
SAU: 27,94 (1,73–448,8)
OM
HR: 2,14 (1,19–3,87)
Vârsta, PSA, istoricul familiei, IPSS
Bensimon (Marea Britanie) [ 71 ]Pacienți nou diagnosticați cu PCa nemetastatică, terapie mixtă1998–200978/194CSM
RR global: 1,09 (0,51-2,33)
durată cumulativă> 938 zile RR: 3,20 (1,00-10,24)
OM
utilizare post-diagnostic a metforminei RR: 0,79 (0,50-1,23)
Vârstă, IMC, ICC, fumat, PSA, scor Gleason,
consum excesiv de alcool HbA1c , utilizarea agenților antidiabetici (metformină, sulfoniluree, tiazolidindione, insuline)
Spratt (Canada) [ 70 ]Pacienții care primesc radioterapie1992–2008157/162CSM (HR ajustat)
grup non-diabetic: 2,68 (0,85-8,44) *
grup diabetic non-metformin: 5,15 (1,53-17,35) *
OS
Grup non-diabetic: 1,38 (0,90-2,11) *
grup diabetic non-metformin: 2,25 (1,38-3,66) *
Vârstă, grup de risc, stadiu T, scor Gleason, PSA, ADT neoadjuvant, IMC
Taira (SUA) [ 75 ]Pacienții care primesc brahiterapie interstițială1995–2010126/2172OM
HR: NA (p = 0,873)
Vârstă,% biopsie pozitivă, stadiul T, scorul Gleason, PSA, durata ADT, IMC, comorbidități
Margel (SUA) [ 78 ]Pacienți nou diagnosticați cu PCa, terapie mixtă1997–20081251/2586CSM
HR: 0,76 (0,64-0,89)
Vârstă, Johns Hopkins ACG Case-Mix System suma ponderată a grupurilor de diagnostic ajustate, anul intrării în cohortă, starea socioeconomică, COX-2i, statine

Deschideți într-o fereastră separată

ACG: grup clinic ajustat; ADT: terapie de deprivare a androgenilor; IMC: indicele de masă corporală; CCI: Indicele de comorbiditate Charlson; CI: interval de încredere; COX-2i: inhibitor al ciclooxigenazei-2; CRPC: cancer de prostată rezistent la castrare; CSM: mortalitate specifică cancerului; 5αRI: inhibitor de 5alfa reductază; HbA1c: hemoglobina A1c; HR: raportul de pericol; OM: mortalitate generală; SAU: raport de cote; SO: supraviețuire generală; PCa: cancer de prostată; PSA: antigen specific prostatei. * grup de metformină ca referință.

Au fost raportate rezultate distincte pentru eficacitatea metforminei pe SO la pacienții cărora li s-a administrat RT cu fascicul extern sau brahiterapie [ 70 , 72 , 75 ]. Un studiu retrospectiv cu un singur centru a utilizat date de la 2901 pacienți cu PCa localizată tratați cu RT cu fascicul extern și a analizat beneficiul utilizării metforminei (doză mediană de 500 mg, de două ori pe zi) cu privire la progresia CRPC, OS și CSS. Rezultatele au arătat rezultate îmbunătățite în grupul cu metformină comparativ cu grupul diabetic non-metformină în ceea ce privește CSS (HR: 5,15; IC 95%: 1,53-17,35), OS (HR: 2,25; IC 95%: 1,38-3,66), și progresia către CRPC (aOR: 14,81; 95% CI: 1,83-119,9) [ 60 ]. Cu toate acestea, Zaorsky și colab. a raportat diferite constatări [ 72]. Acest grup a analizat retrospectiv datele de la 3217 pacienți cu T2DM și PCa localizată supuși RT definitivă și a arătat că pacienții cu T2DM care au primit metformină nu au prezentat rezultate semnificativ îmbunătățite ale OS și CSS în comparație cu pacienții fără T2DM. Taira și colab. au raportat rezultate similare în care metformina nu a avut niciun efect asupra rezultatului OS la 2298 pacienți care au fost supuși brahiterapiei permanente [ 75 ].

Eficacitatea utilizării metforminei pe SO a fost investigată la pacienții cu CRPC metastatic tratați cu chimioterapie cu docetaxel. Mayer și colab. datele utilizate din bazele de date Ontario Healthcare și pacienții cu vârsta peste 65 de ani au fost stratificați în grupuri pe baza statutului diabetic și a utilizării medicamentelor antidiabetice. S-a sugerat că hiperglicemia, un efect advers al docetaxelului, reduce eficacitatea docetaxelului în inducerea apoptozei celulelor PCa. Prin urmare, autorii au investigat dacă metformina combinată cu docetaxel a indus efecte suplimentare care includ ameliorarea rezistenței cauzate de hiperglicemie în inducerea apoptozei celulelor PCa [ 76 ]. Cu toate acestea, nu s-a demonstrat niciun CSS semnificativ (HR: 0,96; IC 95%: 0,79-1,16) sau OS (HR: 0,94, IC 95%: 0,82-1,08) din utilizarea metforminei [ 73].

Joentausta și colab. a investigat relația dintre utilizarea medicamentelor anti-diabetice și OS utilizând date de la 1314 pacienți care au primit RP la Spitalul Universitar Tampere. Rezultatele au indicat că riscul de deces a crescut odată cu utilizarea preoperatorie a medicamentelor antidiabetice (HR: 1,81; IC 95%: 1,03-3,19); cu toate acestea, nu a existat nicio asociere pentru utilizarea postoperatorie a medicamentelor antidiabetice sau a metforminei la supraviețuire, fie prin cantitate, fie prin intensitate (doză zilnică definită / an: ≤120, 121–265 și ≥266) [ 74]. Rezultatele ar trebui interpretate cu prudență, deoarece în aceste studii au existat limitări comune. În primul rând, studiile au avut un caracter retrospectiv, iar metformina nu a fost o variabilă aleatorie. Prin urmare, este posibil să existe o prejudecată cu privire la variabilele de confuzie nemăsurate. În al doilea rând, momentul și durata inexactă a utilizării medicamentelor anti-diabetice ar fi putut induce o „prejudecată a timpului nemuririi”. În al treilea rând, bazele de date utilizate în aceste studii au fost bazate pe populație. Deși a fost implementat un design aleatoriu pentru a reduce părtinirea de selecție, „părtinirea utilizatorului sănătos” nu poate fi exclusă.

Pentru a depăși limitările studiilor individuale, au fost efectuate mai multe meta-analize pentru a elucida eficacitatea utilizării metforminei în îmbunătățirea rezultatelor OS. Stopsack și colab. datele utilizate de la 9186 pacienți incluși în nouă studii de cohortă retrospectivă. Ca rezultat al analizei a șase studii care au investigat OS ca obiectiv, metformina a fost asociată cu un rezultat superior al OS (HR: 0,88; IC 95%: 0,86-0,90) [ 65 ]. Xiao și colab. au extras date de la 177.490 de indivizi din 13 studii de cohortă, dintre care opt au avut OS ca obiectiv final. Din nou, utilizarea metforminei a fost asociată în mod semnificativ cu un SO îmbunătățit (HR: 0,79; IC 95%: 0,63-0,98) [ 66 ]. Cu toate acestea, o meta-analiză efectuată de Hwang și colab., Care a implicat patru studii care s-au concentrat pe SO, nu a raportat semnificația statistică [ 67].

Ca și în cazul constatărilor observate pentru RFS, efectul benefic al metforminei pare să fie distinct în funcție de tipul tratamentului definitiv anterior. O meta-analiză recentă a inclus 660.795 de pacienți din 30 de studii de cohortă, dintre care 13 au investigat OS. Metformina s-a dovedit a fi benefică în ceea ce privește SO în grupul general (HR: 0,72; IC 95%: 0,59-0,88) și în subgrupurile de pacienți care au primit RT (HR: 0,44; IC 95%: 0,35-0,55), sugerând că metformina a indus efecte radiosensibilizante. Mai mult, metformina a fost benefică în subgrupul de pacienți care au primit ADT (HR: 0,77; IC 95%: 0,74-0,81), sugerând că metformina a prezentat beneficii terapeutice care au depășit efectul dăunător al ADT asupra sindromului metabolic. Cu toate acestea, efectul utilizării metforminei nu a fost semnificativ la subgrupul de pacienți care au primit RP (HR: 0,61; IC 95%: 0,32-1).17) sau în subgrupul de pacienți cu tratament mixt (HR: 0,82; IC 95%: 0,53-1,25) [6 ].Mergi la:

7. Efectul metforminei asupra supraviețuirii specifice cancerului

Șase studii au evaluat eficacitatea utilizării metforminei asupra rezultatelor CSS și au raportat rezultate diferite într-o varietate de setări ale bolii [ 69 , 70 , 71 , 72 , 73 , 78 ] (tabel 2).

Două studii au investigat rezultatele CSS la pacienții care au suferit RT cu fascicul extern sau brahiterapie și au observat rezultate contradictorii [ 70 , 72 ]. Spratt și colab. a raportat un studiu retrospectiv instituțional unic care evaluează datele de la 2901 pacienți cu PCa localizată tratați cu RT cu fascicul extern și a observat că metformina (doza mediană de 500 mg, de două ori pe zi) a îmbunătățit CSS (HR: 5,15; IC 95%: 1,53-17,35) [ 70 ]. În contrast, Zaorsky și colab. au analizat retrospectiv 3217 pacienți într-un cadru clinic identic și au observat că pacienții cărora li s-a administrat metformină au prezentat CSS comparabil cu pacienții fără T2DM [ 72 ].

Mayer și colab. au investigat pacienți care au primit chimioterapie cu docetaxel și nu au reușit să demonstreze nicio asociere între utilizarea metforminei și rezultatul CSS. Acest studiu a inclus pacienți cu CRPC metastatic peste 65 de ani care au fost tratați cu chimioterapie cu docetaxel. Pacienții au fost stratificați în funcție de starea diabetică și de utilizarea medicamentelor antidiabetice. Nu a fost observat efect semnificativ al metforminei cu sau fără alte medicamente antidiabetice pentru CSS (HR: 0,96; IC 95%: 0,79-1,16) [ 73 ].

Pentru a depăși limitele acestor studii de cohortă, au fost efectuate mai multe meta-analize. Stopsack și colab. au utilizat date de la 9186 pacienți în nouă studii de cohortă retrospective, în care, ca urmare a analizei a patru studii care investighează CSS ca obiectiv final, nu a existat nicio asociere semnificativă între utilizarea metforminei și CSS (HR: 0,76; IC 95%: 0,44-1,31) [ 65 ]. Xiao și colab. au fost extrase date de la 177.490 de persoane în 13 studii de cohortă și au fost utilizate șase studii cu CSS ca obiectiv final. Utilizarea metforminei a fost asociată semnificativ cu CSS îmbunătățit (HR: 0,76, IC 95%: 0,57-1,02) [ 66]. O meta-analiză recentă a inclus date de la 660.795 pacienți și 30 de studii de cohortă legate de metformină și PCa. Dintre aceste studii de cohortă, șapte cu CSS ca obiectiv au arătat că metformina a fost asociată cu CSS îmbunătățită în grupul general (HR: 0,78; IC 95%: 0,64-0,94) [ 6 ]. În special, această asociere pozitivă a fost observată în mod vizibil la subgrupul de pacienți care au primit RT (HR: 0,18; 95% CI: 0,07-0,45), sugerând un efect radiosensibilizant al metforminei care implică inhibarea complexului mitocondrial I și activarea AMPK [ 77 ].Mergi la:

8. Studii clinice

Au fost efectuate studii clinice pentru a elucida relația dintre utilizarea metforminei și supraviețuirea la pacienții cu PCa (Tabelul 3). Au fost finalizate patru studii de fază II, iar faza I și alte studii de fază II sunt în curs de desfășurare.

Tabelul 3

Studii clinice care evaluează eficacitatea metforminei în diferite setări ale bolii.

Agenți de combinațieFaza clinicăIdentificatorIndicaţiePuncte finale ale studiuluistare
Monoterapie cu metforminăIINCT01243385
79 ]
CRPCPFS, OS și siguranțăEfectuat
Monoterapie cu metforminăIINCT01620593
80 ]
PCa metastaticăPFS, OS, răspuns PSA și siguranțăEfectuat
Monoterapie cu metforminăIINCT01215032
81 ]
CRPCRăspunsul PSAEfectuat
Metformin + abirateronăIINCT01677897
82 ]
CRPC pre-chimioterapie progresează pe abirateronăPFS, OSEfectuat
Monoterapie cu metforminăIINCT02176161
83 ]
Pacienți cu prostatectomie radicală cu patologie cu risc ridicat, RT anterioară cu sau fără creșterea PSAPSADTÎn curs de desfășurare
Metformin + enzalutamidăEuNCT02339168
84 ]
CRPCRăspunsul PSAÎn curs de desfășurare
Metformin + recuperare RTIINCT02945813
85 ]
Eșec biochimic în urma prostatectomiei radicaleTimpul până la progresie, PFS, OSÎn curs de desfășurare

CRPC: cancer de prostată rezistent la castrare; SO: supraviețuire generală; PCa: cancer de prostată; PFS: supraviețuire fără progresie; PSA: antigen specific prostatei; PSADT: timpul de dublare a antigenului specific prostatei; RT: radioterapie.

Studiul SAKK 08/09 ( NCT01243385 ) a fost un studiu de fază II cu un singur braț, care a investigat efectul metforminei asupra supraviețuirii fără progresie și a timpului de dublare a PSA la pacienții cu CRPC. Metformina a fost administrată continuu la 1000 mg de două ori pe zi consecutiv timp de cicluri de 4 săptămâni. Dintre 44 de pacienți înrolați, 36% au fost fără progresie în săptămâna 12 și 9,1% au fost fără progresie în săptămâna 24. Doi pacienți au avut un declin confirmat al PSA ≥50%. Prelungirea timpului de dublare a PSA după administrarea metforminei a fost observată la 52,3% dintre pacienți. Rezultatele sugerează că metformina oferă un răspuns obiectiv PSA și poate influența stabilizarea bolii cu un profil de toxicitate scăzut [ 79 ].

Efectul protector al metforminei în prevenirea sindromului metabolic asociat cu ADT a fost investigat într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de fază II ( NCT01620593 ). Pacienții non-diabetici care au început ADT pentru PCa avansată au fost randomizați fie la metformină (500 mg pe zi), fie la grupul placebo după castrare. În săptămânile 12 și 28, nu s-au observat diferențe statistice în ceea ce privește greutatea, circumferința taliei și nivelul de insulină. În săptămâna 28, PSA nedetectabil a fost atins la 50,0% dintre pacienții care au primit metformină și la 53,3% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Aceste constatări nu au fost semnificative statistic. Spre deosebire de studiul SAKK 08/09, metformina nu a conferit niciun impact asupra riscului de sindrom metabolic și nu a avut niciun efect antitumoral [ 80 ].

MetAb-Pro ( NCT01677897 ) a fost un studiu pilot de fază II cu un singur braț, care a investigat impactul metforminei combinate cu abirateronă la pacienții cu CRPC metastatic care progresează numai pe abirateronă. Majoritatea pacienților au prezentat progresie PSA, aproape jumătate au prezentat progresie radiografică, iar un pacient a prezentat progresie simptomatică. În general, metformina nu a conferit beneficii clinice fără progresie a bolii [ 82 ].

Un studiu de fază II cu un singur braț, deschis, a investigat efectul metforminei asupra răspunsului PSA la pacienții cu CRPC, iar rezultatele sunt în așteptare [ 81 ].

Un studiu clinic suplimentar investighează eficacitatea metforminei ca monoterapie pentru pacienții planificați pentru RT din cauza patologiei cu risc ridicat după RP [ 83 ]. Un altul este investigarea combinației de metformină și enzalutamidă la pacienții cu CRPC [ 84 ]. Un al treilea studiu investighează eficacitatea metforminei ca tratament adjuvant pentru salvarea RT la pacienții cu eșec biochimic după RP [ 85 ].Mergi la:

9. Concluzii

Tratamentele standard contemporane pentru PCa avansate sunt limitate de rezistența la medicamente și de toxicitate. Prin urmare, sunt necesare noi ținte celulare și noi agenți terapeutici moleculari cu profiluri de toxicitate favorabile. Metformina exercită efecte directe ca regulator al homeostaziei metabolice și efecte indirecte ca agent anti-proliferativ și anticancerigen. Având în vedere asocierea potențială dintre sindromul metabolic și dezvoltarea și progresia PCa, metformina poate fi considerată un agent adjuvant, atât ca monoterapie, cât și în combinație cu alte terapii. Studiile au raportat rezultate contradictorii în ceea ce privește asocierea utilizării metforminei și riscul de incidență al PCa și rezultatul supraviețuirii.Studiile în curs de desfășurare explorează efectele suplimentare ale metforminei combinate cu agenții orientați spre axul receptorilor androgeni la pacienții cu CRPC și pacienții care primesc RT de recuperare după RP. În general, relația dintre utilizarea metforminei și PCa rămâne controversată. Studii suplimentare sunt justificate pentru a valida beneficiile clinice și riscurile potențiale ale utilizării metforminei. Sunt necesare studii pentru a explora strategia optimă pentru a maximiza beneficiile proprietăților intrinseci ale metforminei, la fel ca și studiile efectelor pleiotropice ale metforminei, în special cele legate de reducerea concentrațiilor serice de glucoză și insulină.

Mulțumiri

Acest studiu a fost susținut de un grant de cercetare al Fundației Naționale de Cercetare din Coreea (2020R1F1A1073833) și un grant de cercetare al Comitetului de cercetare al Centrului pentru cancerul de prostată din spitalul Gangnam Severance (7523110).Mergi la:

Contribuțiile autorului

Conceptualizare, HKA și KCK; scris – pregătire originală a schiței, HKA; scris – recenzie și editare, YHL și KCK; supervizare și administrarea proiectului, KCK Toți autorii au citit și au acceptat versiunea publicată a manuscrisului.Mergi la:

Finanțarea

Această cercetare nu a primit finanțare externă.Mergi la:

Conflicte de interes

Autorii nu declară niciun conflict de interese.Mergi la:

Note de subsol

Nota editorului: MDPI rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și afilierile instituționale.Mergi la:

Referințe

1. Franciosi M., Lucisano G., Lapice E., Strippoli GF, Pellegrini F., Nicolucci A. Terapia cu metformină și riscul de cancer la pacienții cu diabet de tip 2: revizuire sistematică. Plus unu. 2013; 8 : e71583. doi: 10.1371 / journal.pone.0071583. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. Diamanti-Kandarakis E., Economou F., Palimeri S., Christakou C. Metformin în sindromul ovarului polichistic. Ann. NY Acad. Știință. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2010; 1205 : 192–198. doi: 10.1111 / j.1749-6632.2010.05679.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. Yin M., Zhou J., Gorak EJ, Quddus F. Metformina este asociată cu beneficiul supraviețuirii la pacienții cu cancer cu diabet de tip 2 concomitent: o analiză sistematică și meta-analiză. Oncolog. 2013; 18 : 1248–1255. doi: 10.1634 / theoncologist.2013-0111. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. Lehrer S., Diamond EJ, Stagger S., Stone NN, Stock RG Nivelul insulinei serice, stadiul bolii, antigenul prostatic specific (psa) și scorul gleason în cancerul de prostată. Fr. J. Rac. 2002; 87 : 726-728. doi: 10.1038 / sj.bjc.6600526. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. Ma J., Li H., Giovannucci E., Mucci L., Qiu W., Nguyen PL, Gaziano JM, Pollak M., Stampfer MJ Indicele de masă corporală prediagnostic, concentrația plasmatică de c-peptide și cancerul de prostată- mortalitate specifică la bărbații cu cancer de prostată: o analiză de supraviețuire pe termen lung. Lancet Oncol. 2008; 9 : 1039–1047. doi: 10.1016 / S1470-2045 (08) 70235-3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. He K., Hu H., Ye S., Wang H., Cui R., Yi L. Efectul terapiei cu metformină asupra incidenței și prognosticului în cancerul de prostată: o revizuire sistematică și meta-analiză. Știință. Rep. 2019; 9 : 2218. doi: 10.1038 / s41598-018-38285-w. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Zhang P., Li H., Tan X., Chen L., Wang S. Asociația utilizării metforminei cu incidența și mortalitatea cancerului: o meta-analiză. Cancer Epidemiol. 2013; 37 : 207–218. doi: 10.1016 / j.canep.2012.12.009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. Zhang ZJ, Li S. Valoarea prognostică a metforminei pentru pacienții cu cancer cu diabet concomitent: o analiză sistematică și meta-analiză. Obezitatea diabetului. Metab. 2014; 16 : 707–710. doi: 10.1111 / dom.12267. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. Hirata Y, Shiota M., Kobayashi T., Kashiwagi E., Takeuchi A., Inokuchi J., Tatsugami K., Eto M. cancer. Prostate Int. 2019; 7 : 166–170. doi: 10.1016 / j.prnil.2019.10.003. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. Kim WJ, Kim J. Privind peisajele metabolice pentru monitorizarea sănătății prostatei. Prostate Int. 2017; 5 : 85-88. doi: 10.1016 / j.prnil.2017.03.004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. De Nunzio C., Aronson W., Freedland SJ, Giovannucci E., Parsons JK Corelația dintre sindromul metabolic și bolile de prostată. Euro. Urol. 2012; 61 : 560-570. doi: 10.1016 / j.eururo.2011.11.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. Laukkanen JA, Laaksonen DE, Niskanen L., Pukkala E., Hakkarainen A., Salonen JT Sindromul metabolic și riscul de cancer de prostată la bărbații finlandezi: un studiu bazat pe populație. Cancer Epidemiol. Biomarkeri Prev. 2004; 13 : 1646–1650. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Lund Haheim L., Wisloff TF, Holme I., Nafstad P. Sindromul metabolic prezice cancer de prostată într-o cohortă de bărbați norvegieni de vârstă mijlocie urmată de 27 de ani. A.m. J. Epidemiol. 2006; 164 : 769–774. doi: 10.1093 / aje / kwj284. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. Beebe-Dimmer JL, Nock NL, Neslund-Dudas C., Rundle A., Bock CH, Tang D., Jankowski M., Rybicki BA Diferențe rasiale în riscul de cancer de prostată asociat cu sindromul metabolic. Urologie. 2009; 74 : 185–190. doi: 10.1016 / j.urology.2009.03.013. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. Grupul de studiu colaborativ asupra glaucomului cu tensiune normală Compararea progresiei glaucomatoase între pacienții netratați cu glaucom cu tensiune normală și pacienții cu presiuni intraoculare reduse terapeutic. A.m. J. Oftalmol. 1998; 126 : 487–497. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Haggstrom C., Stocks T., Ulmert D., Bjorge T., Ulmer H., Hallmans G., Manjer J., Engeland A., Nagel G., Almqvist M., și colab. Studiu prospectiv privind factorii metabolici și riscul de cancer de prostată. Cancer. 2012; 118 : 6199–6206. doi: 10.1002 / cncr.27677. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. Hammarsten J., Damber JE, Haghsheno MA, Mellstrom D., Peeker R. O legătură dependentă de etapă între componentele sindromului metabolic și cancerul de prostată incident. Nat. Pr. Urol. 2018; 15 : 321–333. doi: 10.1038 / nrurol.2018.8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. Tande AJ, Platz EA, Folsom AR Sindromul metabolic este asociat cu un risc redus de cancer de prostată. A.m. J. Epidemiol. 2006; 164 : 1094-1102. doi: 10.1093 / aje / kwj320. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. Stocuri T., Hergens MP, Englund A., Ye W., Stattin P. Tensiunea arterială, dimensiunea corpului și riscul de cancer de prostată în cohorta muncitorilor suedezi. Int. J. Rac. 2010; 127 : 1660–1668. doi: 10.1002 / ijc.25171. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. Kintzel PE, Chase SL, Schultz LM, O’Rourke TJ Risc crescut de sindrom metabolic, diabet zaharat și boli cardiovasculare la bărbații care primesc terapie privativă de androgen pentru cancerul de prostată. Farmacoterapie. 2008; 28 : 1511–1522. doi: 10.1592 / phco.28.12.1511. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. Nguyen PL, Alibhai SM, Basaria S., D’Amico AV, Kantoff PW, Keating NL, Penson DF, Rosario DJ, Tombal B., Smith MR. Euro. Urol. 2015; 67 : 825-836. doi: 10.1016 / j.eururo.2014.07.010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. Lubik AA, Gunter JH, Hendy SC, Locke JA, Adomat HH, Thompson V., Herington A., Gleave ME, Pollak M., Nelson CC Insulina crește de novo steroidogeneza în celulele cancerului de prostată. Cancer Res. 2011; 71 : 5754–5764. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-10-2470. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. Flanagan J., Gray PK, Hahn N., Hayes J., Myers LJ, Carney-Doebbeling C., Sweeney CJ Prezența sindromului metabolic este asociată cu un timp mai scurt până la cancerul de prostată rezistent la castrare. Ann. Oncol. 2011; 22 : 801-807. doi: 10.1093 / annonc / mdq443. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. Dowling RJ, Zakikhani M., Fantus IG, Pollak M., Sonenberg N. Metformina inhibă ținta mamiferelor de inițiere a traducerii dependente de rapamicină în celulele cancerului de sân. Cancer Res. 2007; 67 : 10804–10812. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-2310. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. Kahn BB, Alquier T., Carling D., Hardie DG Amp-activate protein kinase: Indicatorul energetic antic oferă indicii pentru înțelegerea modernă a metabolismului. Cell Metab. 2005; 1 : 15–25. doi: 10.1016 / j.cmet.2004.12.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. Renehan AG, Zwahlen M., Egger M. Adipozitatea și riscul de cancer: noi perspective mecaniciste din epidemiologie. Nat. Pr. Rac. 2015; 15 : 484–498. doi: 10.1038 / nrc3967. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. Brunmair B., Staniek K., Gras F., Scharf N., Althaym A., Clara R., Roden M., Gnaiger E., Nohl H., Waldhausl W., și colab. Tiazolidindionele, precum metformina, inhibă complexul respirator i: Un mecanism comun care contribuie la acțiunile lor antidiabetice? Diabet. 2004; 53 : 1052–1059. doi: 10.2337 / diabet.53.4.1052. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. Zakikhani M., Dowling R., Fantus IG, Sonenberg N., Pollak M. Metformina este un inhibitor de creștere dependent de amin kinază pentru celulele cancerului de sân. Cancer Res. 2006; 66 : 10269–10273. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-06-1500. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. Inoki K., Zhu T., Guan KL Tsc2 mediază răspunsul energiei celulare pentru a controla creșterea și supraviețuirea celulelor. Celula. 2003; 115 : 577–590. doi: 10.1016 / S0092-8674 (03) 00929-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. Mahalingam D., Sankhala K., Mita A., Giles FJ, Mita MM Țintirea căii mtor folosind deforolimus în terapia cancerului. Viitorul Oncol. 2009; 5 : 291-303. doi: 10.2217 / fon.09.9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. Kalender A., ​​Selvaraj A., Kim SY, Gulati P., Brule S., Viollet B., Kemp BE, Bardeesy N., Dennis P., Schlager JJ, și colab. Metformina, independentă de ampk, inhibă mtorc1 într-o manieră cârpă dependentă de gtpază. Cell Metab. 2010; 11 : 390-401. doi: 10.1016 / j.cmet.2010.03.014. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. Hardie DG, Ross FA, Hawley SA Ampk: Un senzor de nutrienți și energie care menține homeostazia energetică. Nat. Pr. Mol. Cell Biol. 2012; 13 : 251–262. doi: 10.1038 / nrm3311. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. Shaw RJ, Lamia KA, Vasquez D., Koo SH, Bardeesy N., Depinho RA, Montminy M., Cantley LC Kinaza lkb1 mediază homeostazia glucozei în ficat și efectele terapeutice ale metforminei. Ştiinţă. 2005; 310 : 1642–1646. doi: 10.1126 / science.1120781. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. Ma S., Zheng Y., Xiao Y., Zhou P., Tan H. Meta-analiză a studiilor care utilizează metformina ca reducător al riscului de cancer hepatic la pacienții diabetici. Medicină (Baltimore) 2017; 96 : e6888. doi: 10.1097 / MD.0000000000006888. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. Goodwin PJ, Ennis M., Pritchard KI, Trudeau ME, Koo J., Taylor SK, Hood N. Variabile legate de insulină și obezitate în cancerul de sân în stadiu incipient: corelații și evoluția timpului asocierilor prognostice. J. Clin. Oncol. 2012; 30 : 164–171. doi: 10.1200 / JCO.2011.36.2723. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. Wolpin BM, Meyerhardt JA, Chan AT, Ng K., Chan JA, Wu K., Pollak MN, Giovannucci EL, Fuchs CS Insulin, axa factorului de creștere asemănător insulinei și mortalitatea la pacienții cu cancer colorectal nemetastatic. J. Clin. Oncol. 2009; 27 : 176–185. doi: 10.1200 / JCO.2008.17.9945. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. De Meyts P. Insulina și receptorul ei: Structură, funcție și evoluție. Bioessays. 2004; 26 : 1351–1362. doi: 10.1002 / bies.20151. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. Cui Y., Andersen DK Diabet și cancer pancreatic. Endocr. Relat. Cancer. 2012; 19 : F9 – F26. doi: 10.1530 / ERC-12-0105. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. Salani B., Maffioli S., Hamoudane M., Parodi A., Ravera S., Passalacqua M., Alama A., Nhiri M., Cordera R., Maggi D. Caveolin-1 este esențială pentru efectul inhibitor al metforminei asupra acțiunii igf1 în celulele cancerului pulmonar cu celule mici. FASEB J. 2012; 26 : 788–798. doi: 10.1096 / fj.11-192088. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. Hamoudane M., Maffioli S., Cordera R., Maggi D., Salani B. Caveolin-1 și polimeraza i și factorul de eliberare a transcriptului: Noi jucători în semnalizarea receptorului factor de creștere asemănător insulinei. J. Endocrinol. Investi. 2013; 36 : 204–208. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. Salani B., Del Rio A., Marini C., Sambuceti G., Cordera R., Maggi D. Metformin, cancer și metabolismul glucozei. Endocr. Relat. Cancer. 2014; 21 : R461 – R471. doi: 10.1530 / ERC-14-0284. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. Koppenol WH, Bounds PL, Dang CV Contribuțiile lui Otto warburg la conceptele actuale de metabolism al cancerului. Nat. Pr. Rac. 2011; 11 : 325–337. doi: 10.1038 / nrc3038. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. Salani B., Marini C., Rio AD, Ravera S., Massollo M., Orengo AM, Amaro A., Passalacqua M., Maffioli S., Pfeffer U., și colab. Metformina afectează consumul și supraviețuirea glucozei în celulele calu-1 prin inhibarea directă a hexokinazei-ii. Știință. Rep. 2013; 3 : 2070. doi: 10.1038 / srep02070. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. Whitburn J., Edwards CM, Sooriakumaran P. Metformin și cancer de prostată: un rol nou pentru un medicament vechi. Curr. Urol. Rep. 2017; 18 : 46. doi: 10.1007 / s11934-017-0693-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. Culig Z., Santer FR Semnalizarea receptorilor androgeni în cancerul de prostată. Cancer Metastasis Rev. 2014; 33 : 413–427. doi: 10.1007 / s10555-013-9474-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. Demir U., Koehler A., ​​Schneider R., Schweiger S., Klocker H. Efect antitumoral Metformin prin întreruperea complexului regulatorului translațional mid1 și reglarea descendentă a celulelor cancerului de prostată. Cancer BMC. 2014; 14 : 52. doi: 10.1186 / 1471-2407-14-52. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. Wang Y., Liu G., Tong D., Parmar H., Hasenmayer D., Yuan W., Zhang D., Jiang J. Metformina reprimă cancerele de prostată dependente de androgen și independenți de androgen prin țintirea receptorilor de androgen. Prostata. 2015; 75 : 1187–1196. doi: 10.1002 / pros.23000. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. Preston MA, Riis AH, Ehrenstein V., Breau RH, Batista JL, Olumi AF, Mucci LA, Adami HO, Sorensen HT Metformin și riscul de cancer de prostată. Euro. Urol. 2014; 66 : 1012-1020. doi: 10.1016 / j.eururo.2014.04.027. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. Haring A., Murtola TJ, Talala K., Taari K., Tammela TL, Auvinen A. Consumul de droguri antidiabetice și riscul de cancer de prostată în studiul finlandez randomizat de screening pentru cancerul de prostată. Scand. J. Urol. 2017; 51 : 5-12. doi: 10.1080 / 21681805.2016.1271353. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. Ruiter R., Visser LE, van Herk-Sukel MP, Coebergh JW, Haak HR, Geelhoed-Duijvestijn PH, Straus SM, Herings RM, Stricker BH Risc mai mic de cancer la pacienții cu metformină în comparație cu cei cu derivați de sulfoniluree: Rezultatele unui studiu de urmărire amplu bazat pe populație. Îngrijirea diabetului. 2012; 35 : 119–124. doi: 10.2337 / dc11-0857. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. Feng T., Sun X., Howard LE, Vidal AC, Gaines AR, Moreira DM, Castro-Santamaria R., Andriole GL, Freedland SJ Metformin utilizarea și riscul de cancer de prostată: Rezultatele studiului de reducere. Cancer Prev. Rez. (Phila) 2015; 8 : 1055–1060. doi: 10.1158 / 1940-6207.CAPR-15-0141. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. Chen CB, Eurich DT, Majumdar SR, Johnson JA Metformin și riscul de cancer de prostată în grupuri rasiale / etnice: un studiu de cohortă bazat pe populație. Cancer de prostată Dis prostatic. 2017; 20 : 122–126. doi: 10.1038 / pcan.2016.65. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. Wang CP, Lehman DM, Lam YF, Kuhn JG, Mahalingam D., Weitman S., Lorenzo C., Downs JR, Stuart EA, Hernandez J., și colab. Metformin pentru reducerea diferenței rasiale / etnice în incidența cancerului de prostată la bărbații cu diabet de tip II. Cancer Prev. Rez. (Phila) 2016; 9 : 779–787. doi: 10.1158 / 1940-6207.CAPR-15-0425. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. Raval AD, Mattes MD, Madhavan S., Pan X., Wei W., Sambamoorthi U. Asocierea între utilizarea metforminei și stadiul cancerului la diagnosticul în rândul beneficiarilor vârstnici de asistență medicală cu diabet zaharat de tip 2 preexistent și cancer de prostată incident. J. Diabetes Res. 2016; 2016 : 2656814. doi: 10.1155 / 2016/2656814. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. Nordstrom T., Clements M., Karlsson R., Adolfsson J., Gronberg H. Riscul de cancer de prostată pentru bărbații care iau aspirină, statine sau medicamente antidiabetice. Euro. J. Rac. 2015; 51 : 725-733. doi: 10.1016 / j.ejca.2015.02.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. Onitilo AA, Stankowski RV, Berg RL, Engel JM, Glurich I., Williams GM, Doi SA Diabet zaharat tip 2, control glicemic și risc de cancer. Euro. J. Cancer Prev. 2014; 23 : 134–140. doi: 10.1097 / CEJ.0b013e3283656394. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. Tseng CH Metformin reduce semnificativ riscul incident de cancer de prostată la bărbații taiwanezi cu diabet zaharat de tip 2. Euro. J. Rac. 2014; 50 : 2831-2837. doi: 10.1016 / j.ejca.2014.08.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. Chen CB, Eskin M., Eurich DT, Majumdar SR, Johnson JA Metformin, etnia asiatică și riscul de cancer de prostată în diabetul de tip 2: o analiză sistematică și meta-analiză. Cancer BMC. 2018; 18 : 65. doi: 10.1186 / s12885-017-3934-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. Kasuga M., Ueki K., Tajima N., Noda M., Ohashi K., Noto H., Goto A., Ogawa W., Sakai R., Tsugane S., și colab. Raport al societății japoneze de diabet / Asociația japoneză a cancerului comitetul mixt pentru diabet și cancer. Știința cancerului. 2013; 104 : 965–976. doi: 10.1111 / cas.12203. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. Nomiyama T., Kawanami T., Irie S., Hamaguchi Y., Terawaki Y., Murase K., Tsutsumi Y., Nagaishi R., Tanabe M., Morinaga H., și colab. Exendin-4, un agonist al receptorului glp-1, atenuează creșterea cancerului de prostată. Diabet. 2014; 63 : 3891–3905. doi: 10.2337 / db13-1169. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. Lin C., Cai X., Yang W., Lv F., Nie L., Ji L. Controlul glicemic și incidența neoplasmului la pacienții cu diabet de tip 2: O meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Endocrin. 2020 doi: 10.1007 / s12020-020-02376-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. Danzig MR, Kotamarti S., Ghandour RA, Rothberg MB, Dubow BP, Benson MC, Badani KK, McKiernan JM Sinergism între metformină și statine în modificarea riscului de recurență biochimică în urma prostatectomiei radicale la bărbații cu diabet. Cancer de prostată Dis prostatic. 2015; 18 : 63–68. doi: 10.1038 / pcan.2014.47. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. Taussky D., Preisser F., Karakiewicz PI, Tilki D., Lambert C., Bahary JP, Delouya G., Wistaff R., Laskine M., Nguyen PV și colab. Impactul utilizării diabetului și metforminei asupra rezultatului cancerului de prostată la pacienții tratați cu radioterapie: Rezultate dintr-o bază de date instituțională mare. Poate sa. J. Urol. 2018; 25 : 9509-9515. [ PubMed ] [ Google Scholar ]64. Ranasinghe WKB, Williams S., Ischia J., Wetherell D., Baldwin G., Shulkes A., Sengupta S., Bolton D., Patel O. Metformina nu poate oferi niciun efect protector la bărbații supuși radioterapiei cu fascicul extern cancer de prostată. BJU Int. 2019; 123 (Supliment 5): 36–42. doi: 10.1111 / bju.14709. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. Stopsack KH, Ziehr DR, Rider JR, Giovannucci EL Metformin și mortalitatea prin cancer de prostată: O meta-analiză. Controlul cauzelor cancerului. 2016; 27 : 105–113. doi: 10.1007 / s10552-015-0687-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66. Xiao Y., Zheng L., Mei Z., Xu C., Liu C., Chu X., Hao B. Impactul utilizării metforminei asupra supraviețuirii în cancerul de prostată: o analiză sistematică și meta-analiză. Oncotarget. 2017; 8 : 100449–100458. doi: 10.18632 / oncotarget.22117. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. Hwang IC, Park SM, Shin D., Ahn HY, Rieken M., Asociația Shariat SF Metformin cu recurența inferioară a cancerului de prostată în diabetul de tip 2: o analiză sistematică și meta-analiză. Pac asiatic. J. Cancer Prev. 2015; 16 : 595–600. doi: 10.7314 / APJCP.2015.16.2.595. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. Xu H., Aldrich MC, Chen Q., Liu H., Peterson NB, Dai Q., ​​Levy M., Shah A., Han X., Ruan X., și colab. Validarea semnalelor de reutilizare a medicamentelor utilizând fișe medicale electronice: un studiu de caz al metforminei asociat cu mortalitatea redusă prin cancer. J. Am. Med. Informează conf. Univ. 2015; 22 : 179–191. doi: 10.1136 / amiajnl-2014-002649. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. Randazzo M., Beatrice J., Huber A., ​​Grobholz R., Manka L., Wyler SF, Chun FF, Recker F., Kwiatkowski M. Influența utilizării metforminei asupra valorilor psa, psa liber la total, incidența cancerului de prostată și gradul și supraviețuirea generală într-un studiu de screening prospectiv (erspc aarau) World J. Urol. 2015; 33 : 1189–1196. doi: 10.1007 / s00345-014-1426-y. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70. Spratt DE, Zhang C., Zumsteg ZS, Pei X., Zhang Z., Zelefsky MJ Metformin și cancer de prostată: dezvoltarea redusă a bolii rezistente la castrare și a mortalității prin cancer de prostată. Euro. Urol. 2013; 63 : 709–716. doi: 10.1016 / j.eururo.2012.12.004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71. Bensimon L., Yin H., Suissa S., Pollak MN, Azoulay L. Utilizarea metforminei la pacienții cu cancer de prostată și riscul de deces. Cancer Epidemiol. Biomarkeri Prev. 2014; 23 : 2111–2118. doi: 10.1158 / 1055-9965.EPI-14-0056. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72. Zaorsky NG, Shaikh T., Ruth K., Sharda P., Hayes SB, Sobczak ML, Hallman MA, Smaldone MC, Chen DY, Horwitz EM Pacienții cu cancer de prostată cu diabet neadministrat sau care primesc insulină au rezultate și toxicități inferioare după tratament cu radioterapie. Clin. Genitourin. Cancer. 2017; 15 : 326-335. doi: 10.1016 / j.clgc.2016.08.020. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73. Mayer MJ, Klotz LH, Venkateswaran V. Efectul utilizării metforminei în timpul chimioterapiei cu docetaxel asupra supraviețuirii specifice cancerului de prostată și globală a pacienților diabetici cu cancer de prostată rezistent la castrare. J. Urol. 2017; 197 : 1068–1075. doi: 10.1016 / j.juro.2016.10.069. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74. Joentausta RM, Kujala PM, Visakorpi T., Tammela TL, Murtola TJ Caracteristicile tumorii și supraviețuirea după prostatectomie radicală în rândul consumatorilor de medicamente antidiabetice. Cancer de prostată Dis prostatic. 2016; 19 : 367–373. doi: 10.1038 / pcan.2016.32. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75. Taira AV, Merrick GS, Galbreath RW, Morris M., Butler WM, Adamovich E. Metformina nu este asociată cu îmbunătățirea supraviețuirii libere biochimice sau a supraviețuirii cauzei specifice la bărbații cu cancer de prostată tratați cu brahiterapie interstițială permanentă. J. Contemp. Brahiterapie. 2014; 6 : 254–261. doi: 10.5114 / jcb.2014.45757. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76. Biernacka KM, Persad RA, Bahl A., Gillatt D., Holly JM, Perks CM Rezistența la docetaxel indusă de hiperglicemie este negată de metformină: Un rol pentru igfbp-2. Endocr. Relat. Cancer. 2017; 24 : 17–30. doi: 10.1530 / ERC-16-0095. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77. Chevalier B., Pasquier D., Lartigau EF, Chargari C., Schernberg A., Jannin A., Mirabel X., Vantyghem MC, Escande A. Metformin: (viitor) cel mai bun prieten al oncologului în radiații? Radiother. Oncol. 2020; 151 : 95–105. doi: 10.1016 / j.radonc.2020.06.030. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78. Margel D., Urbach DR, Lipscombe LL, Bell CM, Kulkarni G., Austin PC, Fleshner N. Utilizarea metforminei și mortalitatea specifică pentru toate cauzele și cancerul de prostată la bărbații cu diabet zaharat. J. Clin. Oncol. 2013; 31 : 3069–3075. doi: 10.1200 / JCO.2012.46.7043. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79. Rothermundt C., Hayoz S., Templeton AJ, Winterhalder R., Strebel RT, Bartschi D., Pollak M., Lui L., Endt K., Schiess R., și colab. Metformina în cancerul de prostată rezistent la castrare la chimioterapie: un studiu multicentric de fază 2 (sakk 08/09) Eur. Urol. 2014; 66 : 468–474. doi: 10.1016 / j.eururo.2013.12.057. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80. Devalingam M., Hanni S., Christos F., Joel M., John S., Paromita D., Ofelia R., Sureshkumar M., John GK, Michael NP, și colab. Metformina pentru tratarea cancerului de prostată (PCa) și prevenirea sindromului metabolic asociat cu terapia de deprivare a androgenilor (ADT): Rezultatele unui studiu randomizat dublu-orb controlat cu placebo al metforminei la bărbați non-diabetici care a inițiat ADT pentru PCa avansată. J. Clin. Oncol. 2017; 35 (Supliment. 15) doi: 10.1200 / JCO.2017.35.15_suppl.e16502. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81. Biblioteca Națională de Medicină din SUA Metformin în cancerul de prostată rezistent la castrare. [(accesat la 16 noiembrie 2019)];Disponibil online: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/&nbsp;NCT01215032 .82. Mark M., Klingbiel D., Mey U., Winterhalder R., Rothermundt C., Gillessen S., von Moos R., Pollak M., Manetsch G., Strebel R., și colab. Impactul adăugării metforminei la abirateronă la pacienții cu cancer de prostată rezistent la castrare metastatică cu boală care progresează în timpul tratamentului cu abirateronă (metab-pro): studiu pilot de fază 2. Clin. Genitourin. Cancer. 2019; 17 : e323 – e328. doi: 10.1016 / j.clgc.2018.12.009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83. US National Library of Medicine Metformin Prostate Cancer Adjuvant Trial. [(accesat la 16 noiembrie 2019)];Disponibil online: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/&nbsp;NCT02176161 .84. Biblioteca Națională de Medicină SUA Enzalutamida și clorhidratul de metformină în tratarea pacienților cu cancer de prostată rezistent la hormoni. [(accesat la 16 noiembrie 2019)];Disponibil online: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT0233916875 .85. Biblioteca Națională de Medicină din SUA SAKK 08/15 — PROMET — Radioterapie de salvare +/- Metformină pentru pacienții cu cancer de prostată după prostatectomie. [(accesat la 16 noiembrie 2019)];Disponibil online: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/&nbsp;NCT02945813 .


Articolele din Jurnalul Internațional de Științe Moleculare sunt furnizate aici prin amabilitatea Institutului de Publicare Digitală Multidisciplinară (MDPI)

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google

Comentezi folosind contul tău Google. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.