Melatonina în tratamentul cancerului (2021)

Abstract

Melatonina este o moleculă pleotropă cu numeroase activități biologice. Studiile epidemiologice și experimentale au documentat că melatonina ar putea inhiba diferite tipuri de cancer in vitro și in vivo. Rezultatele au arătat implicarea melatoninei în diferite mecanisme anticanceroase, inclusiv inducerea apoptozei, inhibarea proliferării celulare, reducerea creșterii tumorale și a metastazelor, reducerea efectelor secundare asociate chimioterapiei și radioterapiei, scăderea rezistenței la medicamente în terapia cancerului și creșterea efectelor terapeutice ale terapii anticancerigene convenționale. Studiile clinice au arătat că melatonina este un medicament adjuvant eficient pentru toate terapiile convenționale. Această revizuire a rezumat biosinteza melatoninei, disponibilitatea din surse naturale, metabolismul, biodisponibilitatea, mecanismele anticanceroase ale melatoninei,utilizarea sa în studiile clinice și formularea farmaceutică. Studiile discutate în această revizuire vor oferi o bază solidă pentru cercetători și medici pentru a proiecta și dezvolta noi terapii pentru a trata și preveni cancerul folosind melatonină.

Molecule. 2021 mai; 26 (9): 2506.Publicat online 2021 aprilie 25. 

doi:  10.3390 / molecules26092506 PMCID: PMC8123278 PMID: 33923028

Melatonina în tratamentul cancerului: cunoștințe actuale și oportunități viitoare

Wamidh H. Talib , 1, * Ahmad Riyad Alsayed , Alaa Abuawad , Safa Daoud , 3 și Asma Ismail Mahmod 1Dun-Xian Tan, editor academic

Informații despre autor

 Note despre articol 

Informații privind drepturile de autor și licență 

Disclaimer

1 Departamentul de farmacie clinică și terapie, Universitatea privată de științe aplicate, Amman 11931, Iordania; oj.ude.usa@deyasla_a (ARA); moc.liamg@2121domhamamsa (AIM)

2 Departamentul de Științe Farmaceutice și Farmaceutică, Facultatea de Farmacie, Universitatea Privată de Științe Aplicate, Amman 11931, Iordania; oj.ude.usa@dawauba

3 Departamentul Chimie Farmaceutică și Farmacognozie, Facultatea de Farmacie, Universitatea Privată de Științe Aplicate, Amman 11931, Iordania; oj.ude.usa@duoad_s* Corespondență: oj.ude.usa@bilat_w

Date asociate

Declarație privind disponibilitatea datelor

1. Introducere

Melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) este o amină indol produsă în corpul uman de mai multe surse. Este produs în principal de glanda pineală ca răspuns la întuneric. Alte organe care sintetizează melatonina includ pielea, măduva osoasă, limfocitele, retina și tractul gastro-intestinal [ 1 ]

Nucleul suprachiasmatic (SCN) al hipotalamusului este ceasul biologic care reglează sinteza și secreția melatoninei pe parcursul a 24 de ore [ 2 ]. Noaptea, nivelul melatoninei crește, apoi începe să scadă dimineața devreme și pe tot parcursul zilei. Nivelurile ridicate de melatonină pe timp de noapte stimulează organele țintă să intre în ritmuri metabolice homeostatice adecvate care ajută la protejarea organismului de dezvoltarea diferitelor boli [ 3 ]. Prin urmare, expunerea corpului la lumină noaptea poate duce la întreruperea producției de melatonină și a ritmului circadian.

Cancerul este o problemă de sănătate în creștere, care are nevoie de un răspuns urgent pentru a-l controla. O previziune a Agenției Internaționale pentru Cercetarea Cancerului a Organizației Mondiale a Sănătății (GLOBOCAN) aștepta 27,5 milioane de cazuri de cancer în fiecare an până în 2040. Aceste valori reprezintă o creștere de 61,7% comparativ cu statisticile actuale [ 4 ]. În prezent, pacienții cu cancer depind în principal de terapiile anticancerigene convenționale, inclusiv chirurgia, radioterapia și chimioterapia. În plus, s-a raportat că multe produse naturale derivate din plante au un rol direct în prevenirea și terapia cancerului 5 ].

În ultimele decenii, s-au acumulat dovezi care să susțină rolurile diverse ale melatoninei în fiziologia și patologia umană. În prezent, melatonina este considerată un protector celular și nu numai un hormon. Studiile au raportat efectele esențiale ale melatoninei în multe căi, inclusiv stresul oxidativ, modulația imună și hematopoieza [ 6 , 7 ]. În plus, un număr mare de studii au confirmat efectele anticancerigene și oncostatice ale melatoninei mediate de diferite mecanisme de acțiune [ 8 , 9 ]. Mai mult, melatonina a fost utilizată în terapii anticancerigene combinate pentru a spori eficienta terapiile convenționale și a reduce efectele secundare8 , 9 , 10 ].

Această revizuire rezumă descoperirile recente privind proprietățile anticanceroase ale melatoninei și mecanismele sale de acțiune. Biosinteza melatoninei, biodisponibilitatea, sursele naturale, proprietățile preventive ale cancerului, formularea farmaceutică și utilizarea acesteia în studiile clinice au fost discutate în această revizuire.Mergi la:

2. Biosinteza și metabolizarea melatoninei în corpul uman

Melatonina a fost izolată în 1958, de către dermatologul Aaron Lerner, din glanda pineală bovină. Deși este secretat în principal din glanda pineală, există multe alte surse secundare, inclusiv; retină, intestin, piele, trombocite și măduvă osoasă și probabil alte structuri, dar contribuția lor sistemică este nesemnificativă [ 11 ].

Materialul de pornire al biosintezei melatoninei la om este triptofanul, un aminoacid esențial. Prin acțiunea triptofan hidroxilazei (TP5H) și a acidului aromatic decarboxilază (AADC), enzimele triptofanului sunt transformate în neurotransmițător, serotonina. În etapa ulterioară, serotonina este transformată în melatonină prin influența enzimelor arilalchilaminei N-acetiltransferazei (AANAT) și hidroxiindol-O-metiltransferazei (HIOMT) [ 12 ] (figura 1).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este molecules-26-02506-g001.jpg

figura 1

Biosinteza melatoninei la om.

Melatonina nu este stocată în interiorul glandei pineale și este eliberată pe măsură ce este sintetizată, astfel încât profilul hormonului plasmatic reflectă fidel activitatea pineală [ 13 ]. Mai mult, natura amfifilică și dimensiunea redusă a melatoninei facilitează trecerea acesteia prin membranele celulare și accesul la diferite fluide, țesuturi și compartimente celulare precum saliva, urina, lichidul cefalorahidian, foliculul preovulator, sperma, lichidul amniotic și laptele [ 11 , 14 , 15 ].

Melatonina este metabolizată în principal de citocromul P450 în ficat. S-a demonstrat că melatonina a fost metabolizată în 6-hidroximelatonină și N-acetilserotonină de către CYP1A1 și respectiv CYP 2C19, la metabolismul de fază I, iar majoritatea acestora au fost ulterior transformate în conjugați sulfat de sulfotransferaze în ficatul uman și excretate în urină [ 16 ]. O mică porțiune de melatonină este degradată de alte țesuturi, inclusiv pielea și creierul, fie prin CYPA2B, fie prin 2,3-indolamină dioxigenază pentru a forma 6-hidroximelatonină sau N 1 -acetil-N 2 -formil-5-metoxikinurenină (AFMK). Excreția urinară probabil nu este calea metabolică majoră a AFMK, judecând după solubilitatea sa în apă [ 17 ].

Melatonina are receptori specifici pentru a regla multe funcții fiziologice și anume; MT1 și MT2, ambii sunt membri ai familiei de receptori cuplați la proteina G transmembranară [ 18 ]. Receptorii MT1 și MT2 umani au o lungime de 350 și, respectiv, 362 de aminoacizi, cu greutăți moleculare de 39-40 kDa și 55% omologie de aminoacizi în general [ 19 ]. Atât MT1 cât și MT2 afectează activitatea protein kinazei prin inhibarea adenilil (AMPc) și respectiv a guanilil (cGMP) ciclază. Mai mult, activarea căii fosfolipazei C care duce la creșterea nivelului de inozitol trifosfat (IP3) și a nivelurilor de 1, 2-diacilglicerol (DAG) a fost dovedită atât pentru receptorii MT1, cât și pentru cei MT2 [ 20 ].Mergi la:

3. Surse naturale de melatonină

Timp de decenii, melatonina a fost considerată un neurohormon animal. Cu toate acestea, în 1995, studiile au confirmat prezența melatoninei la plantele superioare. Fitomelatonina este termenul folosit pentru melatonina de origine vegetală, iar astăzi prezența fitomelatoninei este total acceptată în toate plantele [ 12 , 21 ].

În general, conținutul de fitomelatonină este foarte variabil, variind de la picograme la micrograme per gram de material vegetal analizat. Această variație nu apare doar între specii, ci și între diferite soiuri ale aceleiași specii și chiar între diferite organe ale aceleiași plante [ 22 ]. Deși fitomelatonina a fost detectată și cuantificată în rădăcini, lăstari, frunze, flori și fructe, dar nivelul său cel mai ridicat a fost găsit în organele de reproducere, în special în semințe23].]. S-a sugerat că variațiile conținutului de fitomelatonină ar putea rezulta nu numai din diferențele în tehnicile de extracție și detectare aplicate, ci și din condițiile de creștere a mediului. Deoarece rolul fitomelatoninei în plante este un agent protector împotriva situațiilor de stres multiple, majoritatea nivelurilor mai ridicate de fitomelatonină la plante sunt legate de prezența factorilor de stres, inclusiv a factorilor de stres naturali, artificiali, fizici sau chimici [ 24 , 25 ].

Spre deosebire de oameni, unde precursorul melatoninei triptofan poate fi furnizat numai de alimente, plantele sunt capabile să-l sintetizeze și teoretic este disponibil în permanență pentru transformări ulterioare în fitomelatonină sau alți derivați de indoleamină. În plus, plantele pot, de asemenea, să absoarbă melatonina furnizată în mod exogen din mediul înconjurător și să o acumuleze la concentrații ridicate și astfel pot fi considerate surse bogate de fitomelatonină pentru oameni [ 26 ].

În ceea ce privește regnul plantelor, mai întâi fitomelatonina a fost detectată în alga fotosintetizantă Lingulodinium polyedrum în 1988, apoi în plantele vasculare Ipomoea nil (L.) Roth (sinonim, Pharbitis nil (L.) Choisy) în 1993 [ 27 ]. În zilele noastre, apariția fitomelatoninei în multe plante și plante comestibile a fost raportată pe scară largă. A fost găsit în roșii, cireșe, măsline și uleiuri, struguri și vin roșu, nuci, floarea-soarelui, ulei de muștar, măr, orz, castraveți, lupin, porumb, orez, cafea și plante medicinale, inclusiv piretru maruna ( Tanacetum parthenium L .) și sunătoare ( Hypericum perforatum L.)12 , 26]. tabelul 1 rezumă conținutul de fitomelatonină la unele plante.

tabelul 1

Conținutul de fitomelatonină la unele plante.

PlantăOrganMelatonină [ng / g DW] (sau FW *)Referinţă
Cafea arabicaFasole680012 ]
Piper negruFrunze109328 ]
RoșieFructe2,5 *12 ]
Floarea soareluiSemințe2929 ]
NuciSemințe3.512 ]
CurcumaRădăcină12030 ]
cireașăFructe18 *31 ]
MigdalăSemințe3912 ]
SunătoareFloare4 *32 ]
căpșunăFructe11,3 *33 ]
CastraveteSemințe11-80 *12 ]
GrâuSemințe124,7 *34 ]
FisticSemințe233.00034 ]

* Corespunde FW. DW, greutate uscată; FW, greutate proaspătă.

Mai multe studii au demonstrat efectul alimentelor asupra nivelurilor serice de melatonină. Sae-Teaw și colab. a evaluat efectul consumului de ananas, portocale și banane asupra concentrațiilor serice de melatonină ale voluntarilor sănătoși. Voluntarilor li s-a dat suc extras din 1 kg de portocală sau ananas sau două banane întregi, conținând 302, 150 și respectiv 8,9 ng fitomelatonină. Studiul a demonstrat că concentrația serică de melatonină a crescut semnificativ după 120 de minute de consum de fructe. Pentru ananas (146 față de 48 pg / ml p = 0,002), portocala (151 față de 40 pg / ml, p = 0,005) și banană (140 față de 32 pg / ml, p= 0,008), iar acest lucru demonstrează cu siguranță că fructele sunt o sursă bună de fitomelatonină. În plus, capacitatea antioxidantă din ser a crescut de asemenea în mod semnificativ, sugerată de creșterea semnificativă a doi indicatori; testul de reducere a puterii antioxidante ferice și capacitatea antioxidantă a radicalilor de oxigen [ 35 ]. De asemenea, un studiu efectuat cu tineri, de vârstă mijlocie și participanți în vârstă a arătat că ingestia a 200 ml de suc de struguri de două ori pe zi a crescut 6-sulfatoximelatonina urinară, un metabolit major al melatoninei utilizat în mod obișnuit ca biomarker și capacitatea antioxidantă totală în toate cele trei grupuri de indivizi36]. În plus, germinarea leguminoaselor crește nivelul fitomelatoninei din plante, făcând mugurii o sursă adecvată de hrană a acestui hormon, s-a raportat că concentrațiile de melatonină din plasmă au crescut la șobolanii Sprague – Dawley cu 16% ( p <0,05) după administrarea fasole kidne,. extract de muguri de fasole, care a condus în mod corespunzător la creșterea conținutului de 6-sulfatoximelatonină urinară [ 37 ].Mergi la:

4. Activitățile biologice ale melatoninei

Melatonina este răspândită în natură și joacă un rol vital în diferite activități biologice [ 38 ]. A fost efectuat un studiu la animale în vârstă care a arătat efectul melatoninei asupra temperaturii corpului și a echilibrului energetic [ 39 ]. Mai multe studii au arătat lumina asupra efectului imunomodulator al melatoninei. S-a raportat că melatonina poate regla activarea celulelor T / B la șoareci cu pinealectomie într-o manieră dependentă de doză [ 40 ]. În plus, arată imunomodularea și potențialul neuroprotector într-un model de șoareci al bolii Alzheimer farmacologic [ 41]. Mai mult, melatonina era cunoscută a fi asociată cu homeostazia osoasă. Administrarea melatoninei a prezentat o strategie promițătoare de gestionare a pacienților în postmenopauză prin refacerea potențialului osteogenic afectat de osteoporoză al celulelor stem mezenchimale ale măduvei osoase [ 42 ]. De asemenea, menține echilibrul osos; crește diferențierea osteogenă a celulelor stem mezenchimale ale măduvei osoase și suprimă osteoclastogeneza [ 43 ]. Un studiu clinic recent a investigat efectul consumului de melatonină asupra controlului presiunii arteriale și a indicilor antropometrici la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. A redus semnificativ nivelul mediu de presiune sistolică, presiunea arterială medie, presiunea pulsului și indicele de conicitate în grupul de intervenție [ 44]. În plus, au fost evaluate proprietățile cronobiotice ale melatoninei. A relevat că administrarea de melatonină poate regla tulburările de somn legate de sincronizarea anormală a sistemului circadian: jetlag, muncă în schimburi, sindromul fazei de somn întârziat și unele dificultăți de somn în vârstă [ 45 ]. În plus, melatonina a fost capabilă să inhibe neuroinflamarea și să amelioreze depresia prin modulația autofagiei prin semnalizarea FOXO3a [ 46 ]. Recent, melatonina a fost investigată ca medicament candidat pentru gestionarea infecției cu virusul corona. Acostează cu proteine ​​coronavirus noi și prezintă o varietate de interacțiuni cu un scor de andocare interesant care duce la prevenirea proteinelor virusului, ceea ce duce și la demolarea virusului 47 ].Mergi la:

5. Melatonina ca antioxidant

Stresul oxidativ se referă la perturbarea fiziologică dintre producția de specii reactive de oxigen (ROS) și capacitatea organismului de a le elimina [ 48 ]. O varietate de ROS sunt generate în timpul unui număr de procese, cum ar fi inflamația, infecția, stresurile mecanice și chimice și expunerea la razele UV și radiațiile ionizante [ 49 ]. Deși nivelurile bazale ale ROS acționează ca molecule de semnalizare pentru a activa proliferarea celulelor, supraviețuirea, apoptoza, diferențierea și căile de răspuns imun, nivelurile ridicate de ROS pot deteriora ADN-ul, proteinele și lipidele care duc la mutații și promovează carcinogeneza [ 50]. Corpul uman poate contracara stresul oxidativ de către antioxidanți, care sunt fie produși în mod natural in situ (endogeni), fie furnizați extern prin alimente și suplimente (exogeni) și, prin urmare, sporesc apărarea imună și scad riscul de boli și cancer [ 51]. ].

Deși principalele funcții fiziologice ale melatoninei sunt legate de proprietățile hormonale, aceasta a fost legată de o gamă largă de funcții. Una dintre aceste funcții esențiale este capacitatea sa de a acționa ca antioxidant [ 52 ].

Se presupune că un sistem aromatic bogat în electroni și amfiphilicitatea compusului care rezultă din resturile de O-metil și N-acetil sunt bazele moleculare pentru proprietățile sale antioxidante [ 53 ]. Proprietățile antioxidante ale melatoninei au implicat multe mecanisme. Poate elimina direct ROS și speciile de azot reactiv (RNS) [ 54 ]. De exemplu, s-a raportat că in vitro capacitatea melatoninei de a curăța radicalul hidroxil (· OH) a fost mult mai mare în comparație cu cea a vitaminei E, care este referința în domeniu [ 11 ]. Mai mult, melatonina poate regla activitățile mai multor enzime antioxidante, cum ar fi superoxid dismutaza, glutation reductaza, glutation peroxidaza și catalaza [ 55].]. Studiile au dovedit, de asemenea, capacitatea melatoninei de a stimula sinteza altor antioxidanți. De exemplu, sa constatat că melatonina induce expresia gamma-glutamilcisteinei sintetaza (γ-GCS), enzima care limitează rata de sinteză a glutationului (GSH) [ 34 ]. Melatonina poate crește, de asemenea, eficiența lanțului de transport de electroni mitocondriale, facilitând astfel scurgerea de electroni și, astfel, reducând generarea de radicali liberi [ 56 ].

Sub starea de stres oxidativ sever, melatonina este metabolizată prin degradare enzimatică sau prin procese interactive radicale libere pentru a produce mulți metaboliți, inclusiv metaboliți hidroxilați ai melatoninei (6-hidroximelatonină, 2-hidroximelatonină și 4-hidroximelatonină), N1-acetil-N2 -formil-5-metoxinquinamina (AFMK), N-acetil-5-metoxicinuramina (AMK) și 3-hidroxi melatonină ciclică. Interesant este că toți acești metaboliți pot acționa și ca antioxidanți. În consecință, melatonina poate genera o cascadă radicală cu acțiune nesfârșită, chiar și cu metaboliții săi de degradare. Această cascadă permite în mod previzibil melatoninei să neutralizeze până la 10 produse radicale, ceea ce contrastează cu eliminatorii clasici de radicali liberi, care detoxifică o singură moleculă oxidantă [ 57]. Prin urmare, spre deosebire de alți antioxidanți, melatonina este foarte eficientă chiar și în doze mici53 , 58 , 59 ]. În mod surprinzător, unii dintre metaboliți sunt chiar mai puternici decât precursorul său. De exemplu, AMK prezintă o capacitate mai puternică de a elimina ROS și de a preveni oxidarea proteinelor decât precursorul său [ 60 ]. Din ce în ce mai mult, melatonina poate spori activitatea altor antioxidanți; Xu și colab. a raportat că tratamentul cu melatonină a îmbunătățit conținutul de polifenoli și capacitatea antioxidantă a vinului roșu [ 61 ]. În mod similar, efectele protectoare ale vitaminei E, glutationului sau vitaminei C împotriva peroxidării lipidelor induse de fier au fost îmbunătățite dramatic cu combinația de melatonină [ 62 ].

În consecință, melatonina ar putea fi un candidat excelent pentru prevenirea și tratamentul mai multor tipuri de cancer, cum ar fi cancerul de sân, cancerul de prostată, cancerul gastric și cancerul colorectal [ 2 ]. S-a demonstrat că concentrația de melatonină 1 mM este concentrația farmacologică care poate produce efecte anticancer [ 63 , 64 , 65 ]. Goncalves și colab. a dezvăluit că melatonina la o concentrație de 1 mM poate induce un efect anti-metastatic asupra liniei celulare a cancerului de sân MCF-7 prin inhibarea viabilității și invazivității celulelor canceroase [ 66]. Mai mult, melatonina la o concentrație de 1 mM poate inhiba angiogeneza în celulele cancerului mamar MCF-7; Alvarez-Garcı’a și colab. sugerează că melatonina poate juca un rol în interacțiunile paracrine dintre celulele epiteliale maligne și celulele endoteliale proximale printr-o acțiune de reglare descendentă asupra expresiei VEGF în celulele cancerului de sân uman, care scad nivelurile de VEGF în jurul celulelor endoteliale [ 67 , 68 ]. La fel, melatonina mediază proprietatea anti-angiogenă în celulele canceroase de prostată PC-3 hipoxice prin reglarea în sus a microRNA3195 și microRNA374b [ 53]. În mod similar, Lv și colab. a raportat că concentrația de 1 mM de melatonină a prezentat un efect inhibitor ridicat asupra proliferării celulare a celulelor carcinomului pancreatic (PANC-1), împreună cu o scădere semnificativă a factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) [ 69 ]. Pe de altă parte, multe studii au confirmat că melatonina la concentrație fiziologică (1 nM) exercită acțiuni antiproliferative și induce apoptoza în celulele cancerului de sân, prostată și ovarian [ 70 ].Figura 2 rezumă mecanismele de acțiune ale melatoninei în reducerea stresului oxidativ.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este molecules-26-02506-g002.jpg

Figura 2

Mecanismele melatoninei ca antioxidante. ROS, specii reactive de oxigen; RNS, specii reactive de azot.Mergi la:

6. Melatonină și cancer

6.1. Rolul melatoninei în menținerea integrității genomice a celulelor

Instabilitatea genomică este unul dintre factorii care au dus la tumorigeneză în celule. În celulele normale de mamifere, au fost urmate căi diferite pentru a păstra stabilitatea genomică [ 71 ]. Acesta este rezumat în patru mecanisme majore: replicarea ADN-ului de înaltă fidelitate în faza S, distribuția exactă a cromozomilor în timpul mitozei, repararea impecabilă a deteriorării sporadice a ADN-ului și progresia ciclului celular [ 72 ].

Activitatea antioxidantă a melatoninei joacă un rol important în protejarea ADN-ului de daunele oxidative. Este fie direct prin eliminarea radicalilor liberi, fie indirect prin inhibarea deteriorării ADN-ului indus de metal, stimularea enzimelor antioxidante, îmbunătățirea sistemului de reparare a ADN-ului și inhibarea enzimelor pro-oxidative [ 73 ]. Pe baza unui studiu recent, șoarecii purtători de tumori au fost tratați cu (10 mg / kg) de melatonină și (5 mg / kg) de cisplatină. Rezultatele au arătat că melatonina a reușit să reducă deteriorarea ADN-ului și să îmbunătățească efectul anticancer al cisplatinei [ 74]. Mai mult, melatonina (1200 μg / mL) a reușit să reducă producția de micronucleu indusă de radiația γ în două linii celulare: celulele HeLa și MRC5. Efectul său de eliminare și stimularea căilor de reparare a ADN au fost raportate semnificativ [ 75 ]. În plus, melatonina a atenuat efectul citotoxic al arecolinei în carcinomul cu celule scuamoase orale (OSCC) prin activarea enzimelor antioxidante și protejarea integrității ADN-ului. De asemenea, a îmbunătățit formarea ROS indusă de arecolină, oprirea fazei G2 / M și apoptoza celulară [ 76]. Un alt studiu a arătat efectul pretratării melatoninei în celulele cancerului de sân (MCF-7) cu o săptămână înainte de expunerea la radiații. A redus proliferarea celulară, a favorizat oprirea ciclului celular și a dus la o scădere remarcabilă a expresiei ARNm RAD51 și ADN-PKcs comparativ cu celulele libere de melatonină [ 77 ].

Multe studii anterioare au raportat efectele melatoninei asupra funcției mitocondriale prin scăderea producției de ATP, activarea speciei reactive de oxigen (ROS) pentru a promova apoptoza în celulele canceroase și inhibarea activității telomerazei [ 1 , 78 , 79 , 80 ].

6.2. Efectul melatoninei asupra semnalizării proliferative

Celulele canceroase sunt recunoscute prin capacitatea lor de a prolifera excesiv prin modularea expresiei proteinelor și căilor de semnalizare. Cele mai critice și controlante căi sunt factorul inductibil hipoxia-1 (HIF-1), NF-κB s, PI3K / Akt, receptorul factorului de creștere asemănător insulinei (IGF-1R), kinazele dependente de ciclină (CDK) și estrogenul semnalizarea receptorilor [ 81 ].

Melatonina combinată cu 5-fluorouracil a arătat efecte antiproliferative, antimigrare și proapoptotice în celulele cancerului de colon prin reglarea descendentă a căilor de semnalizare PI3K / AKT și NF-κB / iNOS [ 82 ]. Un alt studiu a raportat că melatonina (3,4 Mm) a inhibat proliferarea CSC (celule stem canceroase izolate din celulele cancerului ovarian) și a redus expresia proteinelor Ki67 și a matricei metaloproteinazei 9 (MMP9). De asemenea, previne migrarea celulelor prin modificarea căilor de semnalizare PI3K și MAPK atât în ​​modul dependent de receptor, cât și în mod independent [ 83]. Melatonina a fost capabilă să suprime creșterea celulară a celulelor cancerului de sân (MDA-MB-231) atât in vitro, cât și in vivo. Rezultatele au arătat o descreștere semnificativă a expresiei genei și proteinei HIF-1α, împreună cu producția de GLUT1, GLUT3, CA-IX și CA-XII [ 84 ].

În celulele PC-3 hipoxice (celule canceroase de prostată), melatonina ar putea reduce acumularea HIF-1α prin inactivarea SPHK1 (nou modulator al HIF-1α) [ 85 ]. Multe studii au arătat efectul inhibitor al melatoninei împotriva factorului nuclear-kappaB (NF-κB) în diferite linii celulare canceroase, cum ar fi cancerul pulmonar și cel hepatic [ 86 , 87 , 88 ]. Mai mult, reglarea în sus a proteinei p21, p27 și PTEN este o altă modalitate de melatonină de a promova moartea programată celulară în creșterea leiomiomului uterin. De asemenea, a redus creșterea tumorii atât la modelele de șoareci cu tumori uterine cu xenogrefă, cât și cu cele ortotopice [ 89 ]

Mai mult, melatonina (4 mmol / L) a suprimat proliferarea celulară în celulele osteosarcomului uman (celule MG-63) prin reducerea expresiei ciclinei D1, CDK4, ciclinei B1 și CDK1 [ 90 ].

6.3. Efectul melatoninei asupra promovării apoptozei celulare

Pierderea controlului apoptotic este una dintre caracteristicile cancerului. Permite o creștere nelimitată, promovează angiogeneza și evaziunea apoptozei [ 91 , 92 ]. Proteine ​​din familia limfomului 2-celule B (Bcl-2) compuse din membri care controlează apoptoza. Mai mult, activarea proteinelor căii pro-apoptotice este una dintre principalele ținte pentru cucerirea celulelor canceroase [ 93 ]. Conform literaturii, melatonina a crescut expresia mediatorilor pro-apoptotici precum BAX / BAK, Apaf-1, caspase și p53 [ 94].]. Mai mult, tratarea celulelor canceroase gastrice cu melatonină (2 mM) a condus la stimularea apoptozei prin creșterea expresiei proteinei p38 și p-JNK și la reglarea descendentă a p65. JNK și p38 sunt asociate cu creșterea celulară și apoptoză, în timp ce calea de semnalizare NF-κB-p65 a mediat suprimarea apoptozei [ 95 ]. Melatonina a mărit activitatea cisplatinei în celulele cancerului de col uterin uman prin inducerea apoptozei mitocondriale dependente de caspază-9 și creșterea producției de proteine ​​pro-apoptotice [ 96 ]. Un alt studiu a arătat capacitatea melatoninei de a inhiba Bcl-2 și de a regla în sus genele BAD / BAX în celulele cancerului de sân uman MCF-7 [ 97]. Melatonina a fost, de asemenea, capabilă să inducă apoptoza în celulele canceroase colorectale printr-o creștere a producției de superoxid și să suprime expresia proteinei prionului celular [ 98 ]. În celulele cancerului gastric uman, melatonina a reușit să sporească expresia BAX, să reducă producția de Bcl-xL, să activeze caspaza-3 și 9 și să inhibe calea intracelulară AKT / MDM2 [ 99 ]. Potrivit lui Yu și colab., Activitatea anti-apoptotică a melatoninei împotriva celulelor canceroase neuronale s-a datorat metabolitului său N-acetilserotonină (NAS) rezultat din citocromul mitocondrial P450 (CYP) 1 B1 supraexprimare [ 100 ]. În plus, melatonina a prezentat un efect anti-apoptotic asupra mai multor tipuri de celule canceroase cu mecanisme diferite [ 100 , 101 , 102].

6.4. Efectul melatoninei asupra procesului de angiogeneză

Angiogeneza este formarea de noi vase de sânge. Această nouă rețea vasculară este foarte importantă pentru celulele canceroase, deoarece ajută la stabilirea proliferării celulare și a răspândirii metastatice [ 103 ]. Mulți factori controlează angiogeneza, cum ar fi factorul endotelial vascular (VEGF), factorul de creștere derivat din trombocite (PDGF), factorul de creștere epidermică (EGF) și factorul de creștere a hepatocitelor (HGF) [ 104 ]. Un studiu a arătat activitatea melatoninei în inhibarea expresiei VEGF în celulele neuroblastomului uman SH-SY5Y [ 105 ]. În plus, efectul anti-angiogen al melatoninei a fost observat în celulele cancerului de sân (MDA-MB-231). A fost capabil să reducă nivelul genelor miR-148a-3p, IG-IR și VEGF, atât in vitro, cât și in vivo [ 106].]. Pe același tip de cancer, dar cu o linie celulară diferită (MDA-MB-468), melatonina a prezentat un efect de atenuare asupra expresiei miR-152-3p și suprimării producției IGF-1R, HIF-1α și VEGF [ 107 ]. Mai mult, o reducere a expresiei VEGF a fost raportată la celulele cancerului ovarian (SKOV3) tratate cu melatonină [ 108 ]. Un studiu recent a arătat că melatonina a fost capabilă să moduleze angiogeneza tumorii în osteosarcom prin reglarea în sus a expresiei miR-424-5p și inhibarea VEGF [ 109 ]. În plus, melatonina a prevenit angiogeneza în celulele canceroase hepatice HepG2 prin inhibarea căii de semnalizare HIF-1α și STAT3 [ 63 ].

6.5. Rolul melatoninei în evaziunea imună asociată tumorilor

Există mai multe mecanisme prin care tumorile evită un răspuns imun, inclusiv activarea celulelor reglatoare, prezentarea antigenului deformat, suprimarea imunității și devierea imunitară [ 110 ]. Melatonina are un impact asupra celulelor imune prin îmbunătățirea viabilității acestora, îmbunătățirea metabolismului celular în microambientul tumorii și modularea eliberării citokinelor [ 111 ]. S-a raportat că melatonina poate stimula producția de celule T și killer natural (NK) în cadrul unui studiu in vivo [ 112 ]. Liu și colab. a demonstrat efectul de reducere al melatoninei asupra celulelor T reglatoare (Tregs) și a cutiei Forkhead p3 (Foxp3) în celulele canceroase gastrice [ 113]. Conform lui Wongsena și colab., Melatonina are un efect imunomodulator la hamsterii tratați cu un cancerigen chimic. Rezultatele au arătat că o doză de 50 mg / kg melatonină a reușit să reducă eozinofilele, celulele Th17 și expresia Foxp3, precum și să crească acumularea CD4 + și TNF-α [ 114 ]. Alte studii au prezentat stimularea Th1 la șoarecii purtători de tumori tratați cu melatonină [ 10 , 115 ].

6.6. Rolul melatoninei în inflamația care promovează tumorile

Există o relație puternică între inflamația cronică și dezvoltarea tumorii [ 116 ]. Rezultatele procesului inflamator ar putea promova carcinogeneza prin formarea speciilor reactive de oxigen și a speciilor reactive de azot care joacă un rol în deteriorarea ADN-ului și dezvoltarea cancerului [ 117 ]. Melatonina a arătat un efect antiinflamator în celulele intestinale umane stimulate de interleukina-1β. Ca rezultat, mediatorii inflamatori (IL-6, IL-8, COX-2 și NO) au fost reglementați în mod semnificativ împreună cu suprimarea expresiei NF-κB și protejarea ADN-ului de daune [ 118 ]. Un alt studiu a raportat că melatonina poate modula activitatea inflammasomului TXNIP / NLRP3 asociată stresului ER în endometrita indusă de LPS la șoareci [ 119].]. Efectul antitumoral al melatoninei a fost sporit prin inducerea expresiei Bim și reducerea expresiei COX-2 în celulele cancerului de sân apoptoză indusă de tunicamicină [ 120 ].

6.7. Rolul melatoninei în metabolismul tumorilor disregulate

Celulele canceroase tind să transforme majoritatea glucozei în lactat, chiar și în prezența oxigenului. Acest lucru este cunoscut sub numele de (efectul Warburg). Această cale a îmbunătățit celulele tumorale pentru a sintetiza macromoleculele necesare pentru proliferarea celulară rapidă, reducerea apoptozei celulare și, în cele din urmă, a oferit un mediu adecvat tumorii până la metastaze [ 121 , 122 ]. S-a sugerat că melatonina stimulează sinteza acetil-CoA din piruvat prin inhibarea enzimei mitocondriale piruvat dehidrogenază kinază (PDK) [ 123 ]. Un studiu a arătat că melatonina a modificat profilul metabolic al sarcomului Ewing prin inhibarea efectului Warburg [ 124]. În celulele canceroase de prostată, melatonina a reușit să reducă metabolismul glucozei prin reglarea descendentă a glicolizei, ciclul acidului tricarboxilic și calea pentozei fosfat [ 125 ].

6.8. Efectul melatoninei asupra țesuturilor și metastazelor

Metastaza cancerului înseamnă că celulele canceroase se răspândesc de la tumora originală la țesuturile înconjurătoare și la organele îndepărtate. Etapele multiple sunt implicate în metastaze, inclusiv infiltrarea celulelor tumorale în țesutul adiacent, intravasația, călătoria în sistemul circulator, extravazarea și supraproliferarea în organele competente [ 126 ]. Melatonina a prezentat diverse mecanisme pentru a restrânge metastazele, cum ar fi modularea interacțiunii celulă-celulă și celulă-matrice, remodelarea matricei extracelulare prin metaloproteinaze matrice, reajustarea citoscheletului, tranziția epitelial-mezenchimală și angiogeneza [ 127]]. Un studiu recent a raportat că supraexprimarea familiei ADAMTS în carcinomul cu celule renale a fost suprimată de melatonină prin amplificarea miR-let-7f / miR-181d și reducerea stabilității proteinelor. Este de remarcat faptul că ADAMTS, o familie de dezintegrină și metaloprotează cu motive de trombospondină, se crede că are un impact asupra metastazei celulare și asupra dezvoltării stadiilor de cancer [ 128 ]. Bazat pe Bu et al. rezultate, melatonina inhibă metastaza cronică mediată de stres a cancerului ovarian epitelial prin reducerea axei NE / AKT / β-catenină / SLUG [ 129 ]. Un alt mecanism al melatoninei a fost inhibarea matricei metalopeptidazei 13 (MMP-13) în celulele canceroase de prostată atât in vitro cât și in vivo [ 130]]. Mai mult, s-a constatat că melatonina poate împiedica diferențierea osteoclastelor asociate cancerului prin modularea expresiei RANKL secretată de tumori în modelele de metastaze osoase ale plămânului și prostatei [ 131 ]. Gu și colab. a dezvăluit efectul anti-metastază al melatoninei împotriva cancerului esofagian. A existat o reducere a expresiei MMP-9 împreună cu un nivel ridicat de E-cadherină și inhibarea căii de semnalizare NF-κB [ 132 ]. În plus, migrarea liniei celulare A549 a adenocarcinomului pulmonar uman a fost suprimată după utilizarea melatoninei. Această inhibiție este mediată de o creștere a expresiei ocludinei [ 133 ]. În plus, aplicarea melatoninei în celulele cancerului de sân a determinat o scădere a expresiei vimentinei și inhibarea migrației celulare [ 66]. De asemenea, s-a raportat inactivarea căii de semnalizare MMP-2 și MMP-9 în celulele cancerului de sân tratate cu melatonină [ 134 ].Figura 3 rezumați rolul melatoninei în semnele distinctive ale cancerului.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este molecules-26-02506-g003.jpg

Figura 3

Rezumatul activității melatoninei în limitarea semnelor distinctive ale cancerului. BAX / BAK, proteine ​​proapoptotice; NF-κB, factor nuclear kappa B; JNK, kinază N-terminală c-iunie; VEGF, factor de creștere endotelial vascular; IGF-1R, receptor al factorului de creștere 1 asemănător insulinei; HIF-1α, factor 1-alfa inductibil de hipoxie; STAT3, traductor de semnal și activator al transcripției 3; MAPK, protein kinază activată cu mitogen; Omolog PTEN, fosfatază și tensină.Mergi la:

7. Biodisponibilitatea și utilizarea melatoninei în tratamentul cancerului

7.1. Utilizarea melatoninei în tratamentul cancerului

O multitudine de cercetări clinice au raportat rolul oncostatic al melatoninei împotriva diferitelor tipuri de cancer, cum ar fi cancerul gastric [ 135 , 136 , 137 ], cancerul de sân [ 67 , 138 , 139 ], cancerul oral [ 140 , 141 ], cancerul de prostată [ 142 , 143 , 144 ] și alte tipuri.

7.1.1. Cancer gastric

Cancerul gastric (cancer de stomac) este unul dintre cele mai frecvente tipuri de cancer la nivel mondial. Conform datelor GLOBOCAN 2018, cancerul gastric este al treilea cel mai mortal cancer [ 145 ]. Melatonina a fost raportată cu o activitate anticanceroasă distinctă împotriva cancerului gastric. Mecanismele anti-gastrice ale melatoninei nu sunt încă pe deplin înțelese, cu toate acestea, diverse studii au sugerat mai multe mecanisme pentru activitatea anticancerigenă a melatoninei, inclusiv stimularea imunității, inhibarea proliferării celulare și inducerea apoptozei [ 146 , 147]. Zhang și colab. au investigat impactul melatoninei asupra funcțiilor liniei celulare de adenocarcinom gastric, SGC7901, inclusiv apoptoza, proliferarea celulară, migrația celulară și formarea coloniilor. Au demonstrat că melatonina ar putea inhiba formarea coloniilor, proliferarea celulară, migrația celulară și apoptoza îmbunătățită [ 135].]. Într-un alt studiu asupra celulelor gastrice umane SCG7901, Wang și colab. au ilustrat asocierea melatoninei cu calea RZR / RORγ sub hipoxie. Rezultatele lor au arătat suprimarea activității RZR / RORγ, în plus față de suprimarea în calea de semnalizare a proteazei SUMO-specifice 1 (SENP1), care este crucială pentru stabilizarea factorului inductibil al hipoxiei-1α (HIF 1α) în timpul hipoxiei ca răspuns la melatonină. Mai mult, melatonina a reușit să reducă expresia factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) și să suprime metastazele [ 136].]. De acord cu acest lucru, Wang și colab. a urmat un alt studiu pentru a evalua activitatea anticancerigenă a melatoninei asupra creșterii și angiogenezei celulelor SGC7901, dezvăluind efectul inhibitor al melatoninei asupra creșterii celulelor SGC7901. Concentrația scăzută de melatonină (0,01, 0,1 și 1 mM) nu a avut un impact clar asupra secrețiilor de VEGF, cu toate acestea, o concentrație mai mare (3 mM) a suprimat în mod clar secrețiile de VEGF. În plus, expresia receptorului nuclear al melatoninei RZR / RORγ, HIF-1α, protează specifică SUMO 1 și VEGF a fost redusă în SGC7901 în timpul tumorigenezei ca răspuns la tratamentul cu melatonină [ 148]. În plus, Song și colab. au investigat efectul melatoninei asupra celulelor SGC7901 în termeni de producție de proteine ​​folosind tehnologia cipului de proteine. S-a descoperit că melatonina induce oprirea ciclului celular. Mai mult, melatonina a indus modificări ale proteinelor care sunt legate de proliferarea celulară și apoptoză reprezentate în reglarea descendentă a fosfo-CDC25A, CDC25A, p21, fosfor-p21 și Bcl-xl, reglarea în sus a Bax, o activare a caspazei-3 și o creștere a nivelul caspazei-9 scindate, care a asigurat implicarea mitocondriilor în melatonina indusă [ 99 ].

7.1.2. Glioblastom

Glioblastomul este cea mai frecventă și agresivă tumoare cerebrală primară la adulți. Rata de incidență a glioblastomului este de 5-8 la 100.000, reprezentând aproximativ 54% din cazurile de gliom diagnosticate. Glioblastomul are o speranță de viață scurtă, mai puțin de un an de la diagnostic în medie, care se datorează ratei ridicate a recidivelor tumorii [ 149 , 150 ]. Glioblastomul a fost raportat cu o frecvență mai mare și cu 1,6 incidențe mai mari la bărbați în comparație cu femeile [ 150 , 151 ]. Celulele stem de tip gliom sunt subpopulație în glioblastom, joacă un rol crucial în menținerea și reapariția creșterii tumorale [ 152 , 153 , 154 ] și promovează capacitatea de auto-reînnoire și propagarea tumorii [155 , 156 , 157 ]. Melatonina a prezentat un efect anticancer împotriva glioblastomului și s-a raportat, de asemenea, că depășește rezistența la mai multe medicamente în tratamentul cu glioblastom [ 158 , 159 , 160]. Sung și colab. recent au investigat impactul combinației de melatonină cu vorinostat asupra expresiei factorului de transcripție EB și a apoptozei în celulele glioblastomului și celulelor stem canceroase ale gliomului. Expresia factorului de transcripție EB, care are nevoie de oligomerizare pentru reglarea transcripției, a fost raportată a fi crescută în glioblastom. Combinația dintre vorinostat și melatonină induce o reglare descendentă a factorului de transcripție EB și oligomerizare, care a crescut gena legată de apoptoză, prin urmare, a fost activată apoptoza celulară [ 161]. Într-un alt studiu, Chen și colab. au studiat rolurile melatoninei și mecanismele asociate împotriva celulelor stem asemănătoare glioblastomului. Rezultatele lor au demonstrat că melatonina a modificat biologia celulelor stem asemănătoare glioblastomului și a inhibat proliferarea celulelor stem asemănătoare glioblastomului. Mai mult, melatonina a arătat că modifică profilul factorilor de transcripție inhibând inițierea și propagarea tumorii. Pe lângă afectarea interacțiunii EZH2 – STAT3 și fosforilarea EZH2 S21, melatonina are roluri multiple în atenuarea mai multor semnale cheie legate de supraviețuire și auto-reînnoire în celulele stem de tip glioblastom [ 158]. Lai și colab. au studiat micromediul gliomului investigând corelația tratamentului cu melatonină și markerii moleculari în glioblastomul multiform, inclusiv SIRT1, CCL2, ICAM-1 și VCAM-1. Rezultatele lor au arătat că administrarea de melatonină a crescut expresia SIRT1, care inhibă creșterea și proliferarea celulelor gliomice [ 162]. Într-un alt studiu recent, Fernandez-Gil și colab. au explorat dacă tratamentul cu melatonină poate restabili fosforilarea oxidativă după trecerea metabolică la glicoliză în celulele glioblastomului. Rezultatele au arătat că melatonina a scăzut semnificativ viabilitatea și a inhibat proliferarea celulelor glioblastomului. În plus, modulează o trecere metabolică de la glicoliză la fosforilare oxidativă, ceea ce duce la o reducere a proprietăților maligne ale celulelor glioblastomului [ 163 ]. În plus, s-a raportat că efectul antitumoral al melatoninei poate fi prin suprimarea axei de semnalizare EZH2-NOTCH1 în celulele stem de tip glioblastom [ 164]. Mai mult, mai multe studii au arătat impactul melatoninei asupra celulelor glioblastomului prin îmbunătățirea apoptozei și inhibarea migrației și invaziei celulare [ 165 , 166 , 167 ].

7.1.3. Cancer de prostată

Cancerul de prostată (PC) este cel mai frecvent cancer la bărbați. Este a cincea cauză principală de deces în cazurile de cancer la bărbați din întreaga lume [ 168 , 169 ]. Prostatele reprezintă o țintă pentru melatonină care a fost dovedită prin efectul său inhibitor asupra creșterii celulare a cancerului de prostată [ 170 , 171 , 172 ]. Wang și colab. au investigat efectul melatoninei asupra celulelor canceroase de prostată. Rezultatele lor au arătat că melatonina a reglat în jos expresia matricei metalopeptidazei 13 (MMP-13) și a inhibat capacitățile invazive și migratorii în celulele canceroase de prostată prin intermediul cascadelor de semnalizare fosfolipază C, p38 și c-Jun și MT 1receptor. S-a raportat că MMP-13 este extrem de exprimat la pacienții cu cancer de prostată în comparație cu persoanele sănătoase. Mai mult, melatonina a suprimat rata de creștere și metastaza în celulele canceroase de prostată atât în ​​modele in vivo, cât și in vitro [ 130 ]. Într-un studiu retrospectiv, Zharinov și colab. au evaluat utilizarea melatoninei la pacienții cu cancer de prostată cu diferite grupuri de risc, arătând că nu există nicio diferență semnificativă între grupul tratat cu melatonină și cel netratat în grupurile cu prognoze favorabile și intermediare. Cu toate acestea, o creștere a ratei de supraviețuire în grupul cu prognostic slab a fost demonstrată la pacienții tratați cu melatonină în comparație cu pacienții netratați173]. Liu și colab. a investigat activitatea melatoninei în celulele cancerului de prostată 22Rv1 și LNCaP. Au arătat că aceste celule supraexprimă varianta de îmbinare a receptorului de androgen-7 (AR-V7) și activează factorul nuclear-kappa B (NF-κB) care are ca rezultat reglarea în sus a expresiei IL-6. Melatonina a arătat efect inhibitor asupra expresiei AR-V7 și activării induse de transcrierea genei NF-κB și IL-6 [ 174]. În plus, Guilherme și colab. au evaluat activitatea melatoninei singure sau combinată cu acid docosahexaenoic pe celulele canceroase de prostată PNT1A în ceea ce privește căile relevante pentru proliferare, producția de ROS și bioenergetica mitocondriilor. Melatonina la coincubarea cu acidul docosahexaenoic a îmbunătățit fosforilarea oxidativă și a restabilit capacitatea de rezervă bioenergetică mitocondrială. Aceste modificări induse de melatonină au fost legate de defosforilarea AKT / mTOR și modularea expresiei ERK1 / 2 [ 175 ]. Un studiu in vivo a demonstrat efectul antitumoral al melaoninei asupra cancerului de prostată [ 144 ]. Mai mult, melatonina a inhibat angiogeneza în celulele cancerului de prostată prin amplificarea expresiei miRNA3195 și miRNA374b [ 68]. De asemenea, a inhibat creșterea celulară în linia celulară LNCap și PC-3 [ 142 ].

7.1.4. Cancer de plamani

În decesele legate de cancer la nivel global, cancerul pulmonar este unul dintre cele mai frecvente tipuri care este bine cunoscut prin metastazele sale puternice [ 176 , 177 ]. Este al doilea cel mai frecvent cancer la bărbați și femei conform Societății Americane a Cancerului (ACS) [ 178 ]. Melatonina și-a demonstrat eficacitatea împotriva cancerului pulmonar [ 179 , 180 , 181 ]. Recent, Ma și colab. au studiat efectul melatoninei asupra cancerului pulmonar cu celule mici. Administrarea de melatonină a îmbunătățit remarcabil apoptoza, pe lângă inhibarea proliferării, invaziei și metastazelor în NSCLC. În plus, melatonina a redus nivelul HDAC9 în NSCLC [ 179]. Într-un alt studiu, Yun și colab. au investigat efectul administrării de melatonină în combinație cu gefitinib în linia celulară de tumori pulmonare H1975 NSCLC și HCC827. Rezultatele au arătat că administrarea concomitentă de melatonină cu gefitinib a redus viabilitatea celulelor H1975 cu mutație somatică T790M adăpostită, în comparație cu celulele HCC827 cu o mutație a receptorului factorului de creștere epidermic activ (EGFR). Această viabilitate scăzută și moartea celulară duc la fosforilarea redusă a EGFR și Akt, la rândul său, scăzând expresia mai multor proteine ​​de supraviețuire; cum ar fi Bcl-xL, Bcl-2 și supraviețuitorul și activarea caspazei 3 în celulele H1975. În plus, s-a constatat că administrarea concomitentă a indus apoptoza și fosforilarea EGFR subregulată în H1975 în comparație cu administrarea de melatonină sau gefitinib în monoterapie,sugerând că melatonina acționează prin creșterea sensibilității celulelor H1975 la gefitinib [180 ]. Mai mult, Plaimee și colab. au evaluat efectul anticancer al melatoninei în combinație cu cisplastina în SK-LU-1, linia celulară adenocarcinom pulmonar uman sensibil la cisplatină. Rezultatele au arătat că administrarea concomitentă de melatonină a scăzut IC50 al cisplatinei și a îmbunătățit apoptoza celulelor SK-LU-1 prin creșterea polarizării membranei mitocondriilor, activarea caspazelor-3/7 și promovarea opririi ciclului celular, în comparație cu utilizarea cisplatinei singur [ 181]. În plus, Zhou și colab. au explorat efectul anticancer al melatoninei și mecanismul acesteia asupra celulelor A549, linia celulară a adenocarcinomului pulmonar uman. Tratamentul cu melatonină a scăzut viabilitatea și a inhibat migrația celulelor A549. Mai mult, s-a observat reglarea în jos a expresiei MLCK și OPN, pe lângă o reducere a fosforilării MLC a celulelor A549. Cu toate acestea, s-a demonstrat o creștere a expresiei ocludinei care implică calea JNK / MAPK, sugerând că aceste efecte mediază inhibarea migrației A549 [ 133 ].

7.1.5. Cancer ovarian

Cancerul ovarian este principala cauză de deces la nivel mondial printre tumorile maligne ginecologice [ 182 ]. Melatonina a fost raportată cu eficiența sa împotriva cancerului ovarian [ 183 , 184]. Chuffa și colab. au studiat activitatea antiinflamatoare a melatoninei în modularea receptorilor de tip toll (TLR) care se exprimă pe suprafața cancerului ovarian. Rezultatele au arătat că nu există o scădere a nivelului TLR2 ca răspuns la melatonină. Cu toate acestea, creșterea asociată cancerului ovarian în mai multe proteine ​​a fost suprimată de melatonină. Mai mult, melatonina scade expresia IRF-3, IkBα, TRIF, p65 și NF-kB, care sunt implicate în calea de semnalizare mediată de TLR4, sugerând rolul melatoninei în atenuarea căilor de semnalizare dependente de TRIF și MyD88 dependente de TLR4 în cancerul ovarian la șobolani consumatori de etanol [ 183]. Akbarzadeh și colab. a explorat, de asemenea, activitatea citotoxică a melatoninei singură sau în combinație cu iradierea fotodinamică pe celulele ombilicale HUVEC și linia celulară de cancer ovarian SKOV3. O creștere remarcabilă a nivelurilor de generare a speciilor reactive de oxigen, rata apoptozei-necrozei și expresia proteinei șocului termic 70 a fost raportată în ambele linii celulare ca răspuns la combinația de melatonină și terapia fotodinamică. Acest lucru poate evidenția melatonina ca agent de îmbunătățire a apoptozei și a eficacității terapiei cu laser în celulele cancerului ovarian [ 185]. Într-un alt studiu recent, ZemŁA și colab. au explorat eficacitatea utilizării melatoninei cu medicamentul anticancer, cisplatina pe liniile celulare de cancer ovarian SK-OV-3, IOSE 364 și OVCAR-3. Acest studiu a demonstrat că melatonina la o anumită concentrație a arătat un efect sinergic cu cisplatina. Mai mult, acest sinergism sa dovedit a fi independent de receptorul de melatonină membranară MTI [ 186 ]. Ataei și colab. au explorat activitatea melatoninei ca inhibitor al proliferării induse de cadmiu în liniile celulare SK-OV-3 și OVCAR-3. În timp ce cadmiul a arătat creșterea proliferării, melatonina a arătat inhibarea acestei proliferări induse de cadmiu. Mai mult, melatonina a inhibat efectul indus de cadmiu asupra expresiei α a receptorilor de estrogen în celulele SK-OV-3 și OVCAR-3 [ 184]. Un studiu a demonstrat efectul melatoninei în celulele cancerului ovarian (OVCAR-429 și PA-1). A reprimat creșterea celulară și a reglat CDK2 și 4 [ 187 ]. Interesant, utilizarea tratamentului pe termen lung al melatoninei într-un model in vivo de carcinom ovarian (OC), a prezentat o potență ridicată a melatoninei în reglarea diferitelor căi de semnalizare asociate cu OC [ 188 ].

7.1.6. Cancer colorectal

Cancerul colorectal este un cancer provocator, cu o incidență ridicată așteptată la persoanele în vârstă. Semnele și simptomele sale depind de localizarea anatomică, progresia tumorii și stadiul cancerului [ 189 , 190 , 191 ] Cu toate acestea, 60% din cazuri pot fi monitorizate cu terapii [ 192 ]. Melatonina a fost utilizată ca terapie anticancerigenă în cancerul colorectal [ 193 , 194]. Wang și colab. au investigat efectul combinării melatoninei cu radiații ionizante asupra liniei celulare a cancerului colorectal uman HCT 116 in vitro și in vivo Melatonina a inhibat proliferarea, migrația celulară și formarea coloniilor în HCT 116 în urma radiațiilor ionizante. Această creștere a radiosensibilității celulelor a fost asociată cu oprirea ciclului celular în faza G2 / M, activarea apoptozei legate de caspas și scăderea expresiei proteinelor implicate în repararea pauzelor. In vivo, creșterea celulară a tumorii xenogrefate a fost inhibată semnificativ după tratamentul cu melatonină și radiații ionizante în comparație cu fiecare agent singur, prin urmare, o rată mai mare de suprimare a tumorii sugerând melatonina care sensibilizează celulele cancerului colorectal în radioterapia cancerului [ 194]]. În încercarea de a explora activitatea de apoptoză a melatoninei, Wei și colab. au investigat mecanismul apoptozei induse de melatonină în linia celulară de cancer colorectal LoVo. S-a constatat că melatonina a inhibat proliferarea și a favorizat apoptoza în celulele LoVo. S-a observat că melatonina a indus apoptoza prin import nuclear și defosforilarea histonei deacetilazei 4 (HDAC4), precum și a redus expresia Bcl-2 [ 193 ]. Într-un alt studiu, Yun și colab. au explorat efectul apoptic și pro-oxidant al melatoninei în linia celulară de cancer colorectal uman de tip sălbatic (SNU-C5 / WT). S-a constatat că melatonina a crescut producția de superoxid prin scăderea nivelurilor de kinază 1 indusă de PTEN (PINK1) și proteină prionică celulară (PrP C). Acest lucru induce stresul reticulului endoplasmatic și apoptoza. Rezultatele acestui studiu au arătat lumina asupra unei strategii promițătoare de țintire în cancerul colorectal [ 98 ]. În aceeași linie, Lee și colab. au investigat nivelul PrP C în cancerul colorectal rezistent la oxaliplatină (SNU-C5 / Oxal-R). Niveluri semnificativ crescute de PrP C s-au găsit în SNU-C5 / Oxal-R în comparație cu cancerul colorectal SNU-C5 / WT. Interesant este că administrarea concomitentă de melatonină cu oxaliplatină a reglementat PrP Cexpresie și a crescut producția de superoxid. Mai mult, apoptoza și stresul reticulului endoplasmatic au fost remarcabil crescute în SNU-C5 / Oxal-R după administrarea concomitentă de melatonină cu oxaliplatină sugerând rolul de proteină cheie în rezistența la oxaliplatină în SNU-C5 / Oxal-R [ 195 ]. Activitatea antitumorală a melatoninei a fost raportată și în celulele cancerului colorectal uman (HCT116). Melatonina a amplificat acțiunea apoptozei, autofagia și senescența în celulele canceroase [ 196 ]. În plus, a reușit să prevină migrația celulelor în celulele cancerului de colon RKO prin suprimarea expresiei ROCK [ 197 ].

7.1.7. Cancer oral

Cancerul oral este un cancer extrem de agresiv, cu o rată ridicată a mortalității la nivel mondial [ 198 ]. Chimioterapia a arătat activitate benefică pentru supraviețuirea în cancerul oral local [ 199 ]. Liu și colab. au investigat efectul melatoninei asupra celulelor canceroase orale SCC9, SCC25, Cal27, Tca8113, FaDu și hNOKs. S-a constatat că rezistența la apoptoză și proliferarea au fost afectate la tratamentul cu melatonină. Acest efect s-a datorat inactivării semnalizării Akt dependente de ROS, reglării descendente a Bcl-2, PCNA și ciclinei D1. Melatonina a scăzut, de asemenea, invazia și migrația celulelor canceroase orale [ 200]. Yeh și colab. au explorat activitatea antimetastatică a melatoninei în liniile celulare de cancer oral OECM-1 și HSC-3. Rezultatele lor au demonstrat că melatonina a împiedicat migrarea celulelor OECM-1 și HSC-3; în plus, a scăzut activitatea enzimei MMP-9, precum și expresia sa de mARN și proteine. Mai mult, melatonina a arătat un efect de supresie asupra fosforilării căii de semnalizare ERK1 / 2 care a scăzut transcripția genică a MMP-9 [ 201]. În plus, Yang și colab. au evaluat acțiunea melatoninei asupra xenogrefei tumorale derivate de pacientul cu cancer oral ca model și în carcinomul cu celule scuamoase orale. Ei au examinat efectul supraexprimării demetilazei histonice lizină specifice (LSD1). Melatonina a suprimat în mod semnificativ proliferarea celulelor carcinomului cu celule scuamoase orale într-un mod dependent de timp și doză. Rezultatele au sugerat că suprimarea proliferării a fost asociată cu inhibarea indusă de melatonină a demetilazei histonice lizină specifice în cancerul oral in vitro și in vivo [ 202]. Într-un studiu recent, Hunsaker și colab. au evaluat efectul melatoninei asupra conținutului de microARN în veziculele extracelulare în diferite linii celulare de cancer oral, inclusiv CAL27, SCC25 și SCC9. Rezultatele au arătat efectul diferențiat al melatoninei asupra microARN-urilor specifice din cele trei linii celulare de cancer oral, subliniind importanța evaluării microARN-ului atunci când se studiază activitatea anti-orală a cancerului melatoninei [ 203 ]. Un alt studiu a arătat efectul melatoninei asupra suprimării proteinelor moleculare asociate cu angiogeneza și metastaza în celulele carcinomului oral [ 141 ]. În plus, activitatea antiapoptotică a melatoninei a fost raportată în celulele canceroase orale rezistente la VCR [ 204 ].

7.1.8. Cancer de ficat

Cancerul de ficat este a patra cauză principală de deces prin cancer la nivel global în 2018 [ 169 ]. Mai multe studii au raportat eficiența melatoninei împotriva celulelor hepatocarcinomului [ 63 , 146]. Ordoñez și colab. au evaluat rolul melatoninei în metabolismul ceramidelor și autofagia în celulele HepG2, linia celulară a cancerului hepatic uman. Melatonina a promovat autofagia în celulele HepG2 prin fosforilarea JNK care se caracterizează printr-o creștere a degradării p62, expresia Beclin-1 și colocalizarea LAMP-2 și LC3II care duc la scăderea viabilității celulare. Mai mult, melatonina a crescut nivelul ceramidelor prin stimularea sfingomielinazei acide (ASMase) și prin sinteza de novo indicând. Având în vedere rolul crucial al ceramidelor în reglarea autofagiei, este indicat efectul melatoninei asupra autofagiei și apoptozei prin afectarea metabolismului ceramidelor [ 205]. Carbajo-Pescador și colab. au investigat activitatea anti-angiogenică a melatoninei în HepG2. S-a constatat că melatonina a scăzut nivelurile de VEGF, expresia proteinei HIF-1α în condiții hipoxice. Mai mult, melatonina a inhibat creșterea indusă de hipoxie a fosfo-STAT3, CBP / p300 și HIF-1α și a inhibat interacțiunea lor fizică, sugerând că melatonina și-a manifestat efectul anti-angiogenic prin interferența cu activarea transcripțională a VEGF prin HIF-1α și STAT3 [ 63]. Cheng și colab. au evaluat efectul melatoninei asupra exosomului derivat din celulele hepatocarcinomului și expresia factorilor inflamatori. Melatonina a redus expresia ligandului de moarte programat 1 pe macrofage. Mai mult, melatonina a inhibat expresia ridicată a citokinelor inflamatorii; TNFa, IL-10, IL-6 și IL-1β în macrofage. S-a constatat că exosomii derivați din celulele hepatocarcinomului tratate cu melatonină pot modifica starea de imunosupresie prin axa STAT3 în macrofage, sugerând rolul melatoninei în manipularea stării imunosupresoare în celulele hepatocarcinomului [ 206 ]. În plus, melatonina a redus expresia HIF-1α, VEGF și a suprimat proliferarea celulară în celulele hepatocarcinomului [ 207]. În plus, apoptoza celulelor hepatomului uman a fost indusă de melatonină prin reglarea descendentă a COX-2 [ 208 ].

7.1.9. Cancer renal

Mai multe studii s-au concentrat pe rolul melatoninei ca anticancer în cancerul renal [ 209 , 210 ]. Abraham și colab. au explorat dacă melatonina poate preveni afectarea renală indusă de metotrexat la șobolani. Rezultatele au arătat că șobolanii care au fost tratați cu melatonină înainte de tratamentul cu metotrexat au arătat o reducere a daunelor renale induse de metotrexat biochimic și histologic. Mai mult, pretratarea melatoninei a arătat o reducere a stresului oxidativ indus de metotrexte și perturbarea enzimelor antioxidante, indicând rolul benefic al melatoninei în scăderea efectelor secundare induse de metotrexat în celulele și țesuturile cancerului renal [ 211]. Park și colab. au investigat mecanismul care stă la baza efectului melatoninei asupra celulelor Caki ale cancerului renal. S-a arătat că melatonina a favorizat apoptoza; a ridicat proteina proapoptică Bcl-2 care interacționează mediator al morții celulare (Bim). Melatonina a crescut expresia mRNA a Bim prin creșterea expresiei și a activității transcripționale a E2F1 și Sp1, sugerând că melatonina promovează apoptoza în celulele Caki ale cancerului renal prin creșterea expresiei Bim [ 212]. Recent, Lin și colab. au studiat impactul melatoninei asupra migrației și invaziei liniilor celulare de cancer renal Caki-1 și Achn. Melatonina a inhibat migrația și invazia acestor celule. Mai mult, melatonina a scăzut MMP-9 prin scăderea activităților de legare a ADN-ului p52 și p65. În plus, căile de semnalizare ERK1 / 2 și JNK1 / 2 au fost implicate în efectul reglator al melatoninei asupra motilității celulare și transactivării MMP-9, indicând impactul melatoninei asupra motilității și metastazelor celulelor canceroase renale [ 213 ].masa 2 rezumă efectul anticancer al melatoninei asupra diferitelor tipuri de cancer cu mecanismele de acțiune.

masa 2

Activități anticanceroase ale melatoninei împotriva diferitelor tipuri de cancer.

Tipul de cancerModel de studiuDoza de melatoninăEfectele principale ale melatoninei și rezultateleReferinţă
Cancer gastric
Șoareci cu linii celulare AGS și SGC-7901
1 mΜ, 2 mΜ, 3 mΜ melatonină
50 mg / kg melatonină
inhibarea proliferării celulare prin activarea semnalizării IRE / JNK / Beclin1 a
indus expresia proteinelor apoptotice și asociate autofagiei
214 ]
Linia celulară SGC790110 −4 M melatoninăa afectat expresia diferențierii factorilor relevanți; expresia genică a endocanului a fost semnificativ crescută și activitatea lactatului dehidrogenază și fosfatazei a fost reglată în jos215 ]
Linii de celule SGC7901 și BGC82310 −4 M melatoninăa scăzut motilitatea și distanța de migrație, a remodelat celulele joncțiunilor strânse și a crescut aderența celulelor216 ]
AGS și MGC803 linii de celule gastrice umane3 mM melatoninăapoptoza indusă prin reglarea în sus a proteinelor legate de apoptoză; Caspase 3, Caspase 9 și reglarea descendentă a fosforilării și expresiei regulatorilor din amonte MDM2 și AKT217 ]
SGC7901 celule canceroase gastrice2 mM melatoninămigrația inhibată, viabilitatea redusă și apoptoza indusă au
reglat expresia proteinei fosforilate (p) p38 și c Jun N terminal kinază (p JNK) și au reglementat în jos expresia nucleului p65
95 ]
Șoareci
Celule de carcinom foregastric murin (MFC)
0, 25, 50 și 100 mg / kg melatonină
0, 2, 4, 6, 8 și 10 mM melatonină
inhibarea proliferării celulelor și scăderea volumului tumorii a crescut expresia IL-2, IL-10 și IFN-γ a
scăzut nivelul IL-6
218 ]
GlioblastomLinii celulare de glioblastom (U251 și T98G)0,1–1000 μM melatoninăViabilitate celulară redusă și auto-reînnoire a celulelor glioblastomului prin blocarea axei de semnalizare EZH2-NOTCH1.164 ]
Linii celulare U87 MG și A1721 mM melatoninăautofagia indusă a
crescut nivelurile de LC3 II și Beclin 1
reglarea în sus a Bcl-2, inițiatorul cheie al autofagiei a
îmbunătățit apoptoza în celulele glioblastomului
165 ]
Celule de glioblastom U251 și U871 nM, 1 mM melatoninăa blocat expresia proteinei HIF-1α și a inhibat expresia factorului de creștere endotelial vascular și a matricei metaloproteinazei 2 (MMP-2) sub hipoxie166 ]
Celule stem neuronale normale umane hNSC.1001 μM, 100 μM, 1 mM melatoninăa inhibat proliferarea celulelor inițiative ale glioblastomului, a scăzut capacitatea de clonogen și auto-reînnoire și a marcat celulele stem reglate în jos, incluzând factorii de transcripție sox2 oct3 / 4, nanog și glicoproteina transmembranară CD133
scade nivelurile de expresie ale ARNm al acestor markeri
167 ]
Cancer de prostatăLNCaP xenografiat la șoareci1 mg / Kg melatoninăreducerea densității micro-vaselor de xenogrefă (angiogeneză mai mică) și scăderea ratei de creștere a
reglat expresia Ki67, a crescut expresia HIF-1 α și a intensifica fosforilarea Akt
144 ]
Linie celulară de cancer de prostată Celule PC-31 mM melatoninămiRNA3195 și miRNA 374b în regim ascendent sub hipoxie au scăzut expresia ARNm a genelor legate de angiogeneză, inclusiv HIF-1α, HIF-2α și VEGF la nivel de ARNm sub hipoxie68 ]
Linii de celule LNCaP și PC-3 de cancer de prostată1 mM melatoninătoxicitate crescută a celulelor cauzată de ligandul inducător de apoptoză hrTNF-alfa și NF (TRAIL) fără a afecta acțiunea docetaxelului, doxorubicinei sau modificărilor fenotipice induse de etopozidă și diferențierea neuroendocrină142 ]
Cancer de plamaniLiniile CL1-5 și A549cell0,1, 0,3 și 1 mM melatoninăa redus expresia CD133 în celulele cancerului pulmonar
inhibate PLC, β-catenina, ERK / p38 și căile de semnalizare Twist pentru a suprima tulpina cancerului pulmonar
177 ]
CL1-0, CL1-5 și A549 linii celulare
șoareci SCID masculi
0,1, 0,3 sau 1 mM melatoninăreducerea metastazei cancerului pulmonar a inversat fenotipul epitelial-mezenchimal prin
expresia Twist / Twist1 inhibată prin torsiune prin receptor MT1, p38 / ERK PLC și cascade de semnalizare β-catenină
219 ]
Linia de celule SK-LU-1 cu PBMC1 nm, 1 μm și 1 mM melatoninăcreșterea apoptozei și a stresului oxidativ prin reducerea GSH și creșterea stopării ciclului celular220 ]
Cancer ovarianCelule de cancer ovarian SKOV33,4 mM melatoninăproliferarea inhibată a
scăzut expresia markerului de proliferare Ki67 a
redus expresia ZEB1, ZEB2, vimentină și melc a
crescut E-cadherina a
scăzut expresia metaloproteinazei 9 de matrice (MMP9)
83 ]
Linii celulare OVCAR-429 și PA-10,4, 0,6 și 0,8 mM melatoninăCDK 2 și 4 reglementate în jos care duc la acumularea de celule OVCAR-429 și PA-1 în faza G1187 ]
Șobolani200 μg / 100 g bw / ziscăderea nivelului de expresie a proteinelor implicate în procesele metabolice importante care sunt asociate cu generarea de energie, procesele mitocondriale, prezentarea și prelucrarea antigenului, hipoxia, stresul reticulului endoplasmatic și proteoglicani asociați cancerului
supraexprimarea proteinelor care leagă acizii grași, subunitatea β ATP sintază β și proteine ​​de șoc termic
188 ]
Cancer colorectalLinia celulară HCT116 (tip sălbatic p53)1, 10, 100 μM melatoninăa scăzut MT1 plasmatic și a crescut receptorul nuclear, apoptoza indusă de ROR α
și procesul autofagic au
scăzut populația de celule în faza S a
scăzut cardiotoxicitatea asociată cu Trichostatin A prin inhibarea ciclinelor de tip A și E și reglarea în sus a expresiei p16 și p-p21
a promovat arestarea fazei G1
196 ]
Linia celulară RKO1, 2 și 3 mM melatoninăa reglementat în jos nivelurile proteinei kinazei 2 asociate Rho (ROCK2), lanțurilor ușoare de p-miozină (p-MLC) și expresia fosfo (p) -miozin fosfatază care vizează subunitatea 1 (p-MYPT1) a
crescut ocluziv și expresia ZO-1 a
scăzut nivelurile de fosforilare p38 au
susținut migrația celulelor RKO
197 ]
Cancer oralCelulele SCC9 și SCC251 mM melatoninăscăderea viabilității celulare în ambele linii celulare a
inhibat expresia genelor VEGF și HIF-1α sub hipoxie și expresia genei ROCK-1 în celulele SCC9
141 ]
SAS și SCC9 linii celulare de
cancer oral Celule de cancer oral rezistente la Vincristină (VCR); SASV32, SASV16, SCC9V16 și SCC9V32.
0,5-2 mM melatonină.a promovat autofagia și apoptoza celulelor canceroase orale rezistente la VCR prin p38, AKT și kinaza N-terminală c-Jun (JNK) a
inhibat caseta de legare ATP B1 și 4 a
indus apoptoza și a scăzut rezistența la medicamente în cancerul oral rezistent la VCR celule prin creșterea expresiei microARN-urilor
204 ]
Cancer de ficatLinia celulară de hepatocarcinom HepG21 mM melatoninăa scăzut viabilitatea celulară și a reglementat în jos expresia proteinelor proangiogene VEGF și HIF-1α sub hipoxie și în stare normală a
redus migrația celulară și invazia
207 ]
Linia celulară de hepatocarcinom HepG210 −9 , 10 −7 , 10 −5 și 10 −3 mol / L melatoninăapoptoza crescută în HepG2 sub stres ER prin blocarea selectivă a factorului de transcripție activant 6 (ATF-6)
inhibarea expresiei ciclooxigenazei-2 (COX-2) și scăderea raportului Bcl-2 / Bax
208 ]
Cancer renalCelule A498, 786-O, Achn, Caki-1 și Caki-2.
Șoareci
0,5, 1 și 2 mM melatonină
200 mg / kg melatonină
ADAMTS1 modulat independent de receptorul MT1, afectând capacitatea de invazie și creștere
indusă de microARN -181d și microARN -let-7f care vizează non-3′-UTR și 3′-UTR de ADAMTS1 pentru a inhiba expresia acestuia și a reduce invazivul în celulele canceroase renale
128 ]

Deschideți într-o fereastră separată

7.2. Biodisponibilitatea melatoninei

Melatonina exogenă este utilizată extrem de mult pentru tratamentul diferitelor afecțiuni patologice și boli [ 221 , 222 ]. Cu toate acestea, proprietățile sale farmacocinetice nu sunt încă pe deplin înțelese [ 223 ], deci nici doza optimă pentru a provoca un efect terapeutic [ 224 ]. Puține studii experimentale au fost aplicate pentru a compara biodisponibilitatea melatoninei orale și intravenoase la om, de asemenea, aceste studii sunt diferite în ceea ce privește numărul de subiecți, regimul de dozare și metodele analitice farmacocinetice, pe lângă deficitul de studii care includ formulări intravenoase de melatonină [ 224 , 225]. Datele limitate despre oameni au implicat o variabilitate ridicată a biodisponibilității melatoninei exogene, variind de la 1% [ 226 ] la 100% [ 227 ]. Fourtillan și colab. au raportat o biodisponibilitate absolută cu valori de 1 și, respectiv, 37% pentru bărbați și femei. Lane și colab. au calculat biodisponibilitatea orală din datele anterioare și au constatat că a fost de 0,03-0,06% [ 228 ], 0,03-0,76% [ 229 ] și 0,09% [ 230 ]. În plus, DeMuro a raportat 15% ca biodisponibilitate orală absolută a melatoninei [ 225]. Această variabilitate este legată de variații remarcabile interindividuale în toate aspectele farmacocinetice, inclusiv absorbția, metabolismul și eliminarea. Aceste variații evidențiază necesitatea unor studii suplimentare privind biodisponibilitatea melatoninei exogene sunt încă necesare [ 231 ]. La om, melatonina exogenă este bine absorbită pe cale orală, bine distribuită și complet metabolizată [ 232 ]. Este metabolizat pe scară largă prin metabolizarea hepatică de primă trecere cu volum mare de distribuție și eliminat de ficat [ 233]. Yeleswaram și colab. au investigat biodisponibilitatea orală a melatoninei sintetice la modelele animale care arată o variație clară a biodisponibilității melatoninei. Biodisponibilitatea a fost de 53,5% pe cale orală și 74% pe cale intraperitoneală la șobolani și de 100% pe cale orală la maimuțe și câini [ 227 ]. În același studiu care a investigat permeabilitatea in vitro pe celulele umane CACO-2, melatonina a arătat o absorbție bună [ 227 ]. Aguilera și colab. a investigat impactul aportului de extract apos de fasole ( Phaseolus vulgarisL.) muguri, o sursă de fitomelatonină (melatonină de origine vegetală), la șobolani. În plus față de o comparație între biodisponibilitatea fitomelatoninei derivate din mugurii de fasole și melatonina sintetică, rezultatele au arătat un nivel plasmatic crescut de melatonină după administrarea de fito- și melatonină sintetică cu biodisponibilitate mai mare (17%) de melatonină pentru șobolanii tratați cu melatonină sintetică [ 37]. ]. Într-un alt studiu, Andersen și colab. au efectuat un studiu încrucișat la voluntari sănătoși pentru a explora farmacocinetica melatoninei orale și iv. După administrarea de 10 mg melatonină, pe cale orală sau intravenoasă, sa demonstrat biodisponibilitatea absolută scăzută (3%) cu variații interindividuale pentru melatonina orală și valori mai mici ale Cmax pentru melatonina orală în comparație cu melatonina iv [ 231].Mergi la:

8. Melatonina în studiile clinice

Studiile experimentale și clinice au stabilit că melatonina prezintă proprietăți profilactice semnificative împotriva profilurilor toxice ale evenimentelor adverse ale chimioterapiei și radioterapiei [ 234 , 235 , 236 ]. De asemenea, a fost investigat ca o modalitate complementară alături de chimioterapie datorită influențelor sale antioxidante și imunoreglatorii. Cu toate acestea, în această calitate, melatonina este încă obiectul cercetării și nu este utilizată în practica clinică de rutină [ 237 , 238]. Mai multe studii au documentat că melatonina demonstrează o varietate de acțiuni antitumorale. Acestea cuprind efecte antioxidante, citostatice, anti-proliferative și pro-apoptotice, împreună cu diverse activități legate de capacitatea sa de a regla răspunsurile epigenetice [ 236 , 239 , 240 ]. Există date în creștere care arată că aceste trăsături anti-maligne sunt evidente în timpul mai multor faze ale avansării și diseminării tumorii [ 241 ], deși rapoartele recente au indicat că aceste influențe sunt slabe sau inexistente [ 242 , 243 ].

Influența potențantă a melatoninei asupra agenților antitumorali suplimentari necesită elucidare suplimentară în studiile clinice. Mai mult, impactul său direct, utilizând administrarea exogenă, asupra persoanelor cu neoplazie definitivă necesită studii suplimentare pentru a delimita efectul melatoninei asupra progresiei tumorii și pentru a genera profilul său de date referitor la dozare și evenimente adverse. Modurile de acțiune ale compusului necesită, de asemenea, clarificări [ 2 ].

Mai multe studii clinice au sugerat că eficiența chimioterapiei poate fi îmbunătățită prin prescrierea concomitentă a melatoninei; efectele secundare ale primelor sunt, de asemenea, ameliorate. Datele indică, de asemenea, că supraviețuirea este crescută și calitatea vieții îmbunătățită [ 244 , 245 , 246 ]. Se crede că capacitatea melatoninei de a elimina radicalii liberi, împreună cu caracteristicile sale antioxidante, sunt responsabile pentru rezultatele îmbunătățite [ 247 ]. Sunt necesare investigații suplimentare asupra proprietăților și utilizării clinice a melatoninei folosind experimente și studii clinice in vivo pe animale pentru a delimita în continuare acțiunile profilactice și clinice relevante ale compusului atunci când este utilizat ca adjuvant la chimioterapie.

S-a propus că beneficiul melatoninei în atenuarea efectelor toxice ale chimioterapiei și asocierea acesteia cu funcția mitocondrială aberantă ar trebui explorat folosind studii dublu-orb controlate cu placebo. Se poate aștepta ca în următorii 10 ani să apară o multitudine de informații referitoare la modul în care melatonina exercită un efect pozitiv în asociere cu medicamentele împotriva cancerului [ 248 ]. Dezvoltarea rezistenței la terapie, împreună cu apariția răspândirii tumorale, înseamnă că este esențială investigarea modurilor de novo de tratament pentru tumori maligne.

Într-un studiu, cercetătorii au ajuns la concluzia că supraviețuirea la un an poate fi îmbunătățită fără efecte adverse cu utilizarea melatoninei; ratele de răspuns sunt accelerate atunci când melatonina este utilizată ca adjuvant la mai multe tratamente antitumorale utilizate în mod obișnuit. Mai mult, atenuează efectele toxice ale chimioterapiei și poate diminua simptomatologia asociată cu malignitatea [ 249 ]. O meta-analiză care cuprinde 21 de studii clinice referitoare la pacienții cu tumori maligne solide diseminate a concluzionat că riscul relativ comun (RR) pentru mortalitatea la un an a fost de 0,63 (IÎ 95% = 0,53-0,74; p<0,001). S-a găsit un efect îmbunătățit pentru boala stabilă, răspunsul parțial și răspunsul complet cu RR semnificative statistic de 1,51, 1,90 și, respectiv, 2,33. În studiile care combină melatonina cu chimioterapia, melatonina adjuvantă a scăzut mortalitatea la un an (RR = 0,60; 95% CI = 0,54-0,67) și a îmbunătățit rezultatele bolii stabile, răspuns parțial și răspuns complet; RR-uri grupate semnificative statistic au fost 1,15, 1,70 și, respectiv, 2,53. În aceste studii. melatonina a redus în mod semnificativ trombocitopenia, leucopenia, astenia, greața, vărsăturile și hipotensiunea249 ]. Sunt necesare studii bine concepute efectuate independent pentru a confirma aceste descoperiri.tabelul 1 arată studiile clinice umane publicate care evaluează efectele melatoninei asupra pacienților cu cancer.

O astfel de cercetare implică faptul că melatonina nu este un compus adecvat pentru faza inițială a tratamentului malign; recomandările de utilizare sunt limitate la tratamentul combinat cu medicamente terapeutice de bază și alte modalități.Tabelul 3 rezumă cele mai recente studii clinice privind utilizarea melatoninei pentru tratarea diferitelor tipuri de cancer.

Tabelul 3

Studii clinice la om care evaluează efectele melatoninei asupra pacienților cu cancer, raportate în ultimii 10 ani.

Tipul cancerului și stadializareaParticipanțiMarime de mostraTipul de studiuDoza zilnicaGrupul de intervenție pentru tratamentGrupul de controlDurata și urmărireaRezultatul studiuluiRef.
Supraviețuitorii cancerului de sân cu antecedente de stadiul 0-IIIFemele în postmenopauză care au terminat terapia activă pentru cancer95Un studiu randomizat dublu-orb controlat cu placebo3 mgMelatonină orală ( n = 48)Placebo ( n = 47)Somnul, starea de spirit și bufeurile au fost evaluate la momentul inițial și după 4 luniÎn comparație cu subiecții tratați cu placebo, participanții la grupul cu melatonină au experimentat îmbunătățiri semnificativ mai mari ale calității somnului subiectiv, fără efecte adverse substanțiale250 ]
Supraviețuitorii cancerului de sân cu antecedente de stadiul 0-IIIFemele în postmenopauză care au terminat terapia activă pentru cancer95Un studiu randomizat dublu-orb controlat cu placebo3 mgMelatonină orală ( n = 48)Placebo ( n = 47)4 luniProfilul de siguranță al melatoninei a fost perfect fără toxicitate de grad 3/4 și aderența a fost ridicată (89,5%). Melatonina nu a afectat nivelurile circulante de estradiol, IGFBP-3 sau IGF-1. Nivelurile scăzute de bază ale estradiolului ar fi putut împiedica detectarea oricăror efecte suplimentare de scădere a estradiolului ale melatoninei251 ]
Cancer mamarFemele de 30-75 de ani, supuse unei intervenții chirurgicale și fără semne de depresie în inventarul depresiei majore (mdi)54Un studiu randomizat dublu-orb controlat cu placebo6 mgmelatonină orală ( n = 28)Placebo ( n = 26)3 luniMelatonina scade semnificativ riscul apariției simptomelor depresive252 ]
Cancer de sân [stadiu incipient (60%) și un stadiu local avansat / metastatic (40%)]30-73 ani (medie: 51)20Analiza retrospectivă70 mgUn tratament biologic multimodal (melatonină, somatostatină, retinoid, vitamina D3 și inhibitori ai prolactinei)
10 mg dimineața, la prânz, seara cu mesele și 40 mg la culcare
Un beneficiu clinic general a fost atins în 75% din cazuri (răspuns complet, 55% și răspuns parțial, 20%). Rata generală de supraviețuire a fost de 71% pentru cazurile metastatice.253 ]
Cancer pulmonar non-celular mic avansat (NSCLC)Vârsta medie = 56 de ani151Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo10 mg (n = 51) , 20 mg (n = 53)Melatonina oralăPlacebo ( n = 47)Evaluarea calității vieții legate de sănătate a fost finalizată la momentul inițial și la 2, 3 și 7 luni.Melatonina în combinație cu chimioterapia îmbunătățește calitatea vieții ajustată legată de sănătate și îmbunătățește ușor semnificativ scorul bunăstării sociale. Cu toate acestea, nu a afectat supraviețuirea și evenimentele adverse ale participanților cu NSCLC238 ]
Cancer avansat care primește îngrijiri paliativePacienții cu vârsta ≥18 ani de la îngrijirea paliativă, au prezentat un cancer în stadiul IV confirmat histologic și care au raportat senzația de
oboseală semnificativă
72Un studiu randomizat dublu-orb controlat cu placebo20 mgMelatonină timp de 1 săptămână pe cale orală în fiecare noapte, o perioadă de spălare de 2 zile, apoi
trecerea și tratamentul opus timp de 1 săptămână
placeboRezultatele au fost măsurate folosind Inventarul Multidimensional al Oboselii (MFI-20) și Organizația Europeană pentru Cercetarea și
Tratamentul Cancerului Calitatea vieții. Oboseala fizică de la MFI-20 a fost rezultatul primar.
Nu s-au observat diferențe semnificative între melatonină și perioade placebo
pentru oboseală fizică, rezultate secundare sau rezultate exploratorii.
254 ]

Deschideți într-o fereastră separată

8.1. Melatonina ca adjuvant pentru radioterapie

Literatura emergentă din ultimii ani a demonstrat că melatonina utilizată alături de radioterapie este capabilă să sporească impactul radiațiilor ionizante asupra tumorilor și, de asemenea, poate preveni efectele toxice ale acesteia asupra celulelor necanceroase. Au fost implementate scenarii in vivo și in vitro pentru a examina proprietățile radio-sensibilizante ale melatoninei; o serie de moduri de acțiune au fost postulate pentru activitatea sa în acest sens [ 94 , 194 , 255 , 256 ].

Deși au fost efectuate mai multe studii in vivo și in vitro pentru a evalua acest fenomen, utilizarea melatoninei pentru a spori efectul radioterapiei la subiecții umani a fost slab studiată. Lissoni și colab. au fost una dintre primele instituții care au încercat să studieze influența melatoninei asupra radiațiilor ionizante; au analizat această combinație de tratament, utilizând 60 Gy de radiații, la 30 de pacienți care prezentau glioblastoame. Publicația lor inițială a indicat faptul că radioterapia în combinație cu melatonina în această cohortă clinică poate îmbunătăți calitatea vieții și poate crește statisticile de supraviețuire pe un an257 ].

Acest rezultat pozitiv nu a fost experimentat într-un studiu clinic randomizat de fază II care a evaluat pacienții cu metastaze cerebrale cărora li s-a administrat radioterapie cu 30 Gy în 10 fracțiuni după-amiaza și au fost randomizați la 20 mg melatonină care a fost prescrisă pentru administrare dimineața sau seara. Nu s-a discernut nicio valoare clinică în ceea ce privește supraviețuirea sau progresia tumorii neurologice [ 258 ].

Un studiu a raportat că o terapie de emulsie cu melatonină ca constituent a diminuat în mod deosebit manifestările dermatitei induse de radiații la pacienții din stadiile I, II sau 0 de neoplazie mamară care au primit radioterapie de 50 Gy pentru întregul sân259 ]. O cohortă de indivizi, cu un număr scăzut, care au primit radioterapie pelviană pentru malignitate în prezența sau absența melatoninei exogene, au fost examinate cu privire la limfopenia indusă de radiații. S-a constatat că melatonina nu are niciun impact asupra dezvoltării tulburării hematologice [ 260 ].

O meta-analiză care cuprinde 21 de studii clinice referitoare la pacienții cu tumori maligne solide diseminate a concluzionat că melatonina părea să fie de ajutor la acei indivizi care erau, de asemenea, tratați cu substanțe chimice, radiații ionizante și care erau supuși îngrijirii de susținere sau terminale. Supraviețuirea îmbunătățită a fost raportată împreună cu atenuarea consecințelor toxice ale chimioterapiei. Analiza a inclus doar o lucrare referitoare la combinația de melatonină și radiații ionizante [ 249 ].

Capacitatea de a potența eficacitatea radioterapiei la pacienții cu malignitate ar putea avea multiple avantaje. Acțiunile oncostatice ale melatoninei înseamnă că acest compus este de mare interes în terapia tumorală. În special, datele in vitro și in vivo obținute pentru melatonină, utilizate ca co-tratament cu radiații ionizante, sunt izbitoare.

8.2. Cancer de plamani

Tumorile pulmonare contribuie major la decesele legate de malignitate atât la bărbați, cât și la femei [ 198 ]. Responsabil pentru aproximativ 13% din toate prezentările de malignitate, cancerul pulmonar este cea mai frecvent diagnosticată formă de neoplazie [ 198 ]; este, de asemenea, al doilea cel mai des detectat la bărbați [ 261 ].

Una dintre cele mai frecvente tumori ale tractului respirator, care cuprinde 85% din tumorile maligne pulmonare [ 262 ], este cancerul pulmonar cu celule mici (NSCLC) [ 87 ]. Aceasta este agresivă, cu o rată de supraviețuire anticipată la 5 ani de puțin sub 16% [ 263 ]. Ameliorări modeste ale supraviețuirii pot fi obținute prin chimioterapie chirurgicală și combinată și radioterapie [ 264 ], deși aceste forme de tratament au un profil de eveniment toxic semnificativ în raport cu țesuturile necanceroase, restrângând astfel potențialul lor terapeutic [ 181 ].

Mai multe studii au investigat modalități de a diminua efectele secundare ale terapiei și de a spori eficacitatea chimioterapiei și radioterapiei utilizând agenți complementari, inclusiv melatonina, care sunt bine tolerate [ 181 , 265 ]. Modificarea ritmului circadian al melatoninei a fost postulată ca provocând o creștere a incidenței NSCLC [ 239 ]. Câteva grupuri de cercetare au sugerat că melatonina poate fi o posibilă opțiune de tratament la pacienții cu tumori pulmonare, în principal datorită capacității melatoninei de a potența radioterapia și alți agenți antitumorali.

Este posibil ca melatonina să acționeze ca agent anticancerigen în terapia NSCLC, împreună cu forme suplimentare de neoplazie. Având în vedere capacitatea melatoninei de a potența radioterapia și chimioterapia și de a minimiza profilurile lor de evenimente adverse, utilizarea acesteia ca adjuvant poate facilita dozele mai mari ale primelor și, prin urmare, le poate spori eficacitatea în tratarea malignității. În plus, deoarece melatonina are proprietăți anti-proliferative, pro-apoptotice, anti-metastatice și imunostimulatoare, merită mai multă atenție ca potențial compus care poate decelera progresia tumorii. Deoarece melatonina în sine este bine tolerată și se combină bine cu alte forme de terapie, mai multe studii clinice care evaluează melatonina, împreună cu elucidarea mecanismului acesteia la nivel molecular în raport cu efectele sale benefice asupra tumorilor,va ajuta la optimizarea utilizării acestui compus în raport cu terapia pacienților cu NSCLC [239 ].

Un studiu, cuprinzând 70 de pacienți cu NSCLC în stadiu târziu, a comparat combinația de cisplatină și etopozidă cu sau fără adăugarea de melatonină. Când au fost evaluate ratele de răspuns tumoral total sau parțial, pacienții care au primit în plus melatonină au demonstrat un răspuns crescut la chimioterapie; în plus, supraviețuirea la un an a fost prelungită în mod similar. Mai mult, frecvența mielosupresiei, neuropatiei și cașexiei au fost în mod semnificativ scăzute, sugerând că melatonina a îmbunătățit abilitățile pacientului de a rezista chimioterapiei 266 ].

Un alt studiu a evaluat adăugarea de 20 mg de melatonină pe zi la pacienții cu NSCLC diseminat, care au fost, de asemenea, tratați cu cisplatină și etopozid. La acei indivizi care iau melatonină, rata generală de regresie tumorală și supraviețuirea la 5 ani au fost crescute, împreună cu o toleranță clinică îmbunătățită față de agenții farmaceutici267 ].

8.3. Cancer mamar

Malignitatea sânului este una dintre cele mai frecvente tumori care prezintă la femei și una dintre principalele cauze de deces la acest sex în grupa de vârstă 40-55 ani [ 268 , 269 ].

Majoritatea tumorilor mamare sunt în general depistate într-o fază incipientă a bolii; cu toate acestea, metastazele vor apărea la aproape o treime din pacienți, chiar dacă primesc terapie [ 270 ]. Diseminarea tumorii este patognomonică a neoplaziei și este principala cauză de deces în bolile mamare [ 271 ]. Mecanismele patogenetice care explică incidența cancerului de sân metastatic nu au fost încă complet elucidate la nivel molecular; delimitarea lor este însă esențială pentru viitoarele tratamente.

Există mai multe studii referitoare la impactul pe care melatonina îl are asupra malignității mamare; s-a demonstrat că melatonina influențează numeroase fațete ale sistemului hormonal. Un spectru de funcții oncostatice legate de melatonină a fost determinat în studii in vitro pe liniile celulare ale cancerului de sân, inclusiv inhibarea diviziunii celulare, invazivitatea și stimularea necrozei celulare [ 272 ].

Melatonina a fost atribuită cu activitate anti-estrogenică și, prin urmare, se crede că exercită o acțiune profilactică în raport cu tumorigeneză mamară. Mai mult, o perturbare a ritmurilor circadiene, de exemplu, deși nopțile de lucru, ar putea perturba efectele asupra mediului asupra sintezei melatoninei. Acesta este un factor de risc potențial pentru dezvoltarea neoplaziei mamare [ 273 ].

Datele dintr-o meta-analiză au sugerat că melatonina poate influența prevalența tumorilor mamare la femei. Sunt necesare lucrări suplimentare pentru a înțelege discrepanțele metodologice [ 273 ].

Mai mulți cercetători au descris îmbunătățirea calității somnului și a vieții la persoanele cu neoplazie mamară cărora li s-a prescris melatonină. S-a raportat că melatonina, administrată noaptea, dă naștere la beneficii notabile în ceea ce privește calitățile obiective și subiective ale somnului, fragmentarea și cantitatea somnului, gradul de oboseală experimentată, calitatea generală a vieții și scoruri crescute la scări legate de funcția socială și mentală [ 274 ]. .

Într-un studiu randomizat dublu-orb controlat cu placebo, a fost raportată o probabilitate redusă de a prezenta simptome sugestive pentru o tulburare afectivă la persoanele cărora li s-a administrat melatonină orală de 6 mg în comparație cu cei cărora li s-a administrat placebo [ 252 ]. Obiectivele secundare raportate în acest studiu au inclus faptul că o rețetă seara de melatonină cu 1 oră înainte de somn a îmbunătățit eficacitatea somnului și a diminuat trezirea după apariția somnului timp de două săptămâni după operație [ 252 ].

Un studiu suplimentar, care a randomizat, de asemenea, melatonina față de un placebo, a remarcat faptul că participanții care primeau prima au raportat beneficii în ceea ce privește calitatea subiectivă a somnului atunci când au fost evaluați utilizând indicele de calitate a somnului din Pittsburgh [ 250 ]. Administrarea de melatonină amestecată cu somatostatină, retinoizi, vitamina D3 și ciclofosfamidă cu doze mici s-a dovedit a fi benefică în ceea ce privește statisticile privind eficacitatea și supraviețuirea la oamenii cu malignitate mamară [ 253 ], deși într-un studiu care, din nou, a avut un dublu-orb controlat placebo, melatonina nu a reușit să aibă impact asupra titrilor estradiolului și IGF-1 / IGBBP-3 la femeile cu antecedente de malignitate a sânului în stadiul III sau mai puțin [ 251]. Un alt studiu crossover controlat placebo dublu-orb, cuprinzând 72 de subiecți, a obținut rezultate care indică faptul că 20 mg de melatonină orală nu au reușit să amelioreze oboseala sau simptomatologia conexă la persoanele cu carcinom în stadiu târziu [ 254 ].

8.4. Cancer colorectal

O altă cauză globală de deces cauzată de malignitate este cancerul colorectal (CRC) [ 169 , 275 , 276 , 277 ]. S-a demonstrat că melatonina are efecte antitumorale pentru CRC într-o serie de studii. Dacă este detectat devreme în cursul bolii sale, CRC are un prognostic excelent, cu o rată de supraviețuire la 5 ani de 90% după o intervenție chirurgicală definitivă; cu toate acestea, această cifră scade la 14% odată ce apare metastaza la distanță [ 278 ].

În CRC, strategiile terapeutice includ intervenția chirurgicală, împreună cu abordările de chimioterapie neoadjuvantă și adjuvantă, și tratamentul care este specific direcționat către celulele tumorale, de exemplu, anticorpi și inhibitori ai kinazei [ 279 ]. La pacienții cu leziuni canceroase diseminate, astfel de opțiuni multi-modalitate au îmbunătățit supraviețuirea la o valoare medie de aproape 2,5 ani [ 280 ]. Pilonul principal al tratamentului este excizia tumorală chirurgicală; atunci când este oferit împreună cu chimioterapia supraviețuirea la 5 ani este de 58% [ 54 ]. Din păcate, celulele CRC sunt recunoscute ca având capacitatea de a dezvolta rezistență la agenții anticanceroși farmaceutici printr-o serie de mecanisme [ 281]. Pentru a oferi regimuri de tratament superioare și a crește ratele de supraviețuire în CRC, noile amestecuri încurajatoare de chimioterapie și adjuvanți potențiali necesită studii suplimentare.

Studiile experimentale și clinice au stabilit că melatonina prezintă proprietăți profilactice semnificative împotriva profilurilor toxice ale evenimentelor adverse ale chimioterapiei și radioterapiei [ 234 , 235 ]. Aceste proprietăți pot permite utilizarea unor regimuri de chimioterapie din ce în ce mai puternice și, prin urmare, mai eficiente [ 57 ]. Mai mult, melatonina în sine are, de asemenea, proprietăți anti-proliferative, anti-metastatice și citotoxice pe un spectru de cancere umane; aceste rezultate au inclus lucrări pe CRC [ 2 , 193 , 282 ]. Trebuie remarcat faptul că această moleculă, care este produsă intrinsec, are un profil de eveniment advers benign chiar și atunci când este administrată în cantități relativ mari [ 34].231 , 241 ].

În 1987, Lissoni și colab. au fost lucrătorii inițiali care au raportat impactul melatoninei asupra malignității [ 283 ]. Au recrutat 19 pacienți cu cancer solid în stadiu târziu, cuprinzând unii cu CRC, care nu au reușit să obțină beneficii din tratamentele convenționale. În total, 20 mg de melatonină intramusculară au fost prescrise zilnic. La persoanele care au intrat în remisie, au evidențiat stabilitatea bolii sau au reușit să funcționeze mai eficient, doza de melatonină a fost redusă la un regim de întreținere. Scorurile de performanță îmbunătățite și calitatea vieții îmbunătățite au fost raportate la 60% dintre subiecții studiați. Această lucrare timpurie a evidențiat faptul că melatonina avea potențialul de a avea o valoare terapeutică la pacienții pentru care metodele tradiționale de tratament nu mai erau eficiente283 ].

Impactul clinic al melatoninei la persoanele cu CRC diseminat la care terapia cu 5-fluorouracil a fost ineficientă a fost studiată de Barni și colab. [ 284 ]. 20 mg melatonină zilnic au fost prescrise și administrate ca injecție intramusculară timp de 8 săptămâni; terapia de întreținere a cuprins 10 mg melatonină orală. În general, 5 din cei 14 pacienți din studiu au demonstrat schimbări pozitive evidente în abilitățile lor funcționale, deși nu au fost descrise în acest studiu proprietăți anticancerigene atribuite melatoninei.

Un studiu a înrolat 1440 de pacienți care aveau tumori solide în stadiu târziu, inclusiv 279 cu CRC, care au fost considerate a fi dincolo de terapia convențională. În prima secțiune a acestui studiu, jumătate dintre pacienți au primit melatonină în plus față de îngrijirea standard de susținere [ 285]. Ultima fază a studiului a folosit melatonina, 20 mg pe zi administrată seara, alături de chimioterapie, care a cuprins tratamentul cu 5-fluoroucracil cu acid folinic sau raltitrexed. Acest grup de pacienți de 200 de indivizi a diseminat tumori care au fost rezistente la chimioterapie, dintre care un sfert au avut CRC. Datele din această lucrare au sugerat că melatonina ar putea acționa ca un agent profilactic pentru a diminua simptomatologia legată de progresul cancerului, de exemplu, cașexie, astenie și limfocitopenie, împreună cu evenimente adverse care decurg din agenții farmaceutici, adică trombocitopenie, astenie și toxicitate cerebrală și cardiacă. De asemenea, s-au observat interacțiuni reciproc potențiale ale melatoninei cu agenții antitumorali.

Din nou, la pacienții cu CRC și metastaze distale, un studiu randomizat a evaluat utilizarea concomitentă a melatoninei împreună cu irinotecan [ 286 ]. Au fost incluși un total de 30 de pacienți care nu au reușit să prezinte regresie în ciuda unui minim de un episod de chimioterapie, inclusiv 5-fluorouracil. În total, 20 mg melatonină orală a fost administrată cohortei de pacienți relevante seara. Acești pacienți au prezentat un grad mai ridicat de control al bolii, adică 85,7% comparativ cu grupul care nu a primit melatonină, adică 43%.

Un alt studiu clinic a randomizat 370 de persoane cu malignitate, care au inclus 122 cu CRC, pentru a fi supuse chimioterapiei cu sau fără melatonină orală, dozată la 20 mg pe zi [ 287 ]. Pacienții cu CRC primiseră o combinație de oxaliplatină, 5-fluororuracil și acid folinic, 5-fluorouracil și acid folinic sau irinotecan într-un program săptămânal. La acei pacienți la care melatonina a fost administrată ca adjuvant, rata de regresie a malignității a fost crescută și s-a documentat o supraviețuire prelungită la 2 ani.

S-au efectuat studii in vitro și in vivo, cuprinzând atât modele experimentale pe animale, cât și studii clinice pentru a evalua proprietățile melatoninei, fie ca agent unic, fie ca adjuvant al strategiilor antitumorale. Studiile clinice au recrutat în mare parte pacienți într-un stadiu târziu al bolii lor. Cu toate acestea, calea și doza optimă de melatonină trebuie încă determinate; sunt necesare studii suplimentare. Pentru a elucida în continuare beneficiile melatoninei la pacienții cu CRC, este necesar, în special, să lucreze la animale pentru a oferi o bază de cunoștințe pe care să o folosească ca bază pentru studiile la om.

În concluzie, există date substanțiale care să implice melatonina în tumorigeneză, dezvoltare și avansarea celulelor CRC printr-o varietate de moduri de acțiune. Studiile clinice suplimentare sunt, prin urmare, esențiale pentru a putea încorpora melatonina ca un nou agent antitumoral încurajator la pacienții cu CRC [ 278 ].

8.5. Carcinom hepatocelular

La nivel mondial, tumorile hepatice sunt atribuite ca fiind a doua cea mai frecventă cauză de deces din cauza malignității. Carcinomul hepatocelular (HCC) este cel mai răspândit tip de cancer, cuprinzând între 70 și 80% din leziunile hepatice. Este cel mai frecvent în țările mai puțin dezvoltate [ 288 , 289 ]. Rezecția chirurgicală este singura terapie definitivă pentru HCC. Cu toate acestea, mulți pacienți nu îndeplinesc criteriile de incluziune operativă și, prin urmare, trebuie stabilite scheme de chimioterapie eficiente [ 290 ].

În ultimii ani, la nivel global a fost raportată o remarcabilă proliferare a prevalenței malignității hepatice; în total, în 2018 au fost raportate 841.000 de cazuri de tumori hepatice și 782.000 de decese cauzate de această boală [ 169 ]. Această formă de malignitate este a 5-a cea mai frecventă la bărbați și a 7-a cea mai răspândită la femei; este recunoscut ca al patrulea pe listă în ceea ce privește fatalitatea [ 169 ]. Astfel, se poate anticipa că malignitățile hepatice demonstrează în prezent o accelerare rapidă atât a incidenței, cât și a mortalității [ 291 , 292 ].

Există numeroase studii publicate care au evaluat utilizarea melatoninei la pacienții cu tumori hepatice, inclusiv evaluarea impactului acesteia și a modurilor de acțiune cu privire la HCC [ 293 ]. Celulele stem mezenchimale (MSC), care apar din măduva osoasă, exprimă receptori Mel. Astfel, melatonina prezintă un spectru de influențe mediate prin acești receptori asupra MSC, cuprinzând prelungirea supraviețuirii, motilitatea, greutatea și diferențierea celulară. Aceste acțiuni par a fi asociate cu interacțiunea dintre receptori și enzime din matrice; Efectele de homing ale MSC sunt crescute atunci când se pre-administrează un amestec de melatonină și MSC [ 294 ].

În schimb, numeroase mecanisme au făcut obiectul teoriei cu privire la inhibarea cancerului dependent de MSC, de exemplu, MSC, pulsate cu micro-vezicule obținute din celulele canceroase, au demonstrat proprietăți anticanceroase potențate la pacienții cu HCC [ 295 ]. Studiile anterioare au arătat că melatonina este capabilă să sporească efectele clinice benefice probabile ale MSC într-o selecție de patologii, inclusiv leziuni renale acute și boli metabolice, de exemplu, diabetul. Modurile de acțiune pentru aceste posibile roluri terapeutice includ stimularea căilor antioxidante, suprimarea răspunsului inflamator și o scădere atât a apoptozei, cât și a fibrozei [ 296 , 297 , 298 , 299 ].

De remarcat este faptul că unele studii actuale au descris un efect de potențare reciprocă între melatonină și MSC pentru a viza procesele inflamatorii asociate cu HCC [ 300 , 301 , 302 ], deși ar trebui subliniat faptul că există încă o lipsă de date clinice în legătură cu acest lucru. fenomen.

Pe scurt, amestecul de MSC și melatonină în HCC poate oferi rezultate clinice încurajatoare prin stimularea rezistenței la necroza celulară. Acest mecanism a fost documentat în modele experimentale murine de HCC în care terapia combinată a dus la inversarea disfuncției hepatice și la reducerea sarcinii tumorale în comparație cu administrarea fiecărei componente de tratament ca agent unic. Aceste efecte benefice au fost observate și atunci când terapia combinată a fost administrată împreună cu precondiționarea [ 300 , 303]. Întrucât au fost publicate doar studii minime în legătură cu acest subiect, este esențială o lucrare suplimentară pentru a investiga potențialul viitor al acestei combinații de tratament, pentru a elucida modurile de acțiune care stau la baza și pentru a delimita aplicarea terapiei cu celule stem țintite în HCC.

8.6. Cancer de prostată

Malignitățile tractului urologic, care cuprind tumori de prostată, vezică și rinichi, dau naștere la 12% din decesele cauzate de cancer la nivel global. Neoplazia prostatică este cea mai frecventă, cu o incidență anuală de un milion și o rată anuală a mortalității de 300.000 [ 304 , 305 ]. La nivel mondial, tumorile vezicii urinare cuprind cea de-a noua cea mai răspândită afecțiune malignă; incidența anuală și ratele de deces din cauza cancerului de vezică urinară sunt de aproximativ 330.000, respectiv 130.000 [ 305 ]. Tumorile de prostată la bărbați devin mai răspândite odată cu înaintarea anilor.

O legătură între pierderea ritmurilor circadiene sau privarea de somn cu leziuni de prostată a fost raportată într-un studiu epidemiologic de revizuire sistematică [ 306 ]. În plus, un studiu caz-cohortă a documentat o posibilă relație între titrurile de urină dimineața devreme de 6-sulfatoximelatonină (aMT6) și malignitatea prostatei. S-a observat că bărbații cu valori mai mici decât mediana au un risc de patru ori mai mare decât cel al tumorilor de prostată în stadiu târziu sau terminal atunci când se compară cu persoanele cu niveluri mai ridicate de aMT6s [ 172 ]. Analiza ritmului circadian al melatoninei a demonstrat că titrurile serice ale melatoninei sunt scăzute la persoanele cu malignitate primară a prostatei; acest lucru este atribuit diminuării activității glandei pineale, mai degrabă decât fiind indus de o degradare metabolică hepatică crescută [307 ].

Tratamentele convenționale nu au arătat niciun beneficiu de supraviețuire la pacienții cu cancer de prostată și, prin urmare, sunt necesare studii suplimentare pentru a proiecta agenți farmaceutici eficienți suplimentari ca forme alternative de tratament sau pentru a fi utilizați împreună cu schemele standard. În plus față de îmbunătățirea calității somnului și a vieții la pacienții cu malignitate, melatonina administrată ca adjuvant la medicamentele antitumorale promovează eficacitatea acestora și îmbunătățește ratele de supraviețuire308 ]. Pentru a demonstra valoarea clinică a melatoninei la persoanele cu cancer de prostată, sunt necesare cercetări suplimentare.

8.7. Cancer ovarian

Dintre carcinoamele ginecologice, cancerul ovarian prezintă un prognostic slab și este frecvent fatal [ 309 ]. Din cauza lipsei metodelor de detectare timpurie, acest tip de cancer se prezintă de obicei în stadiul său avansat atunci când este descoperit. Prin urmare, este important să găsim noi strategii terapeutice. Mai întâi trebuie să identificăm sursele de laborator și biologice ale inconsistenței nivelurilor de melatonină determinate în probe pentru a investiga asocierea melatoninei cu cancerul.

Pe o perioadă de cinci ani în cadrul testului de screening al cancerului colorectal și ovarian al plămânului de prostată (PLCO). Nivelurile serice de melatonină au fost măsurate la 97 de participanți pentru a testa dacă nivelurile de melatonină sunt constante în timp. Rezultatele acestui studiu privind corelația ridicată a nivelurilor de melatonină indică faptul că pot fi utilizate măsurători unice pentru a descoperi asocieri la nivel de populație între melatonină și riscul de cancer [ 310 ].

8.8. Tumori cerebrale

Glioblastomul este cel mai frecvent identificat cancer cerebral la adulți și, de asemenea, recunoscut ca fiind cel mai agresiv. Rata incidenței este cuprinsă între 5 și 8 adulți la fiecare 100.000; este responsabil pentru puțin peste jumătate din toți glioamele detectate. O rată scăzută de supraviețuire este asociată cu glioblastom; majoritatea pacienților au o speranță de viață medie de sub un an după prezentare, în special din cauza recurenței [ 149 ]. În prezent, principala formă de tratament este radioterapia, împreună cu chimioterapia sub formă de temozolomidă (TMZ) [ 311 ].

Un medicament alchilant administrat oral, TMZ este capabil să traverseze bariera hematoencefalică și să aibă acces la lichidul cefalorahidian. Această abilitate îmbunătățește activitățile sale antitumorale și prelungește speranța de viață a persoanelor cu glioblastom [ 311 ]. Compușii suplimentari care au fost evaluați nu au produs până acum beneficii legate nici de ratele globale de supraviețuire, nici de suprimarea tumorii [ 312 ].

Este bine stabilit că terapia pentru persoanele care prezintă glioblastoame este complexă; chirurgia curativă este aproape imposibilă, iar majoritatea tumorilor prezintă o rată de recurență ridicată în ciuda tratamentului cu radiații și agenți anticancer [ 313 ]. Astfel, mai mulți lucrători s-au concentrat asupra dezvoltării abordărilor de tratament adjuvant de novo, favorizând compușii naturali pentru a oferi agenți antitumorali care sunt adecvați pentru utilizare clinică. O serie de studii au documentat proprietățile melatoninei în ceea ce privește glioblastoamele. Melatonina are efecte antioxidante bine cunoscute, iar acțiunile sale antitumorale sunt recunoscute. Prin urmare, are potențialul de a contracara rezistența la numeroși agenți de chimioterapie care afectează tratamentul glioblastoamelor [ 159 , 160313 ]. Sunt necesare lucrări suplimentare pentru a proiecta noi compuși moleculari și abordări, tratamente combinate și regimuri optime de dozare.

Rezistența la medicamentele antitumorale chimice este o problemă centrală în abordările chimioterapeutice ale acestei tumori. Principalele obiective pentru terapiile combinate care cuprind prelungirea ratelor de supraviețuire și îmbunătățirea calității vieții includ atenuarea profilurilor de evenimente adverse citotoxice ale agenților farmaceutici și diminuarea simultană a rezistenței tumorale și a efectelor nedorite ale medicamentelor. Studiile în scenarii experimentale și clinice au demonstrat că melatonina poate potența acțiunile antitumorale ale chimioterapiei în numeroase forme de malignitate. Această acțiune, împreună cu diminuarea impactului toxic al chimioterapiei, îmbunătățește calitatea vieții [ 236 , 312 ].

Deși câteva studii au raportat acțiuni antitumorale ale melatoninei în legătură cu glioblastomul in vitro, până acum, puține modele animale au fost publicate și există puțină literatură disponibilă la acest subiect la om.

Un experiment in vivo realizat de Martin și colab. a documentat eficiența administrării melatoninei în diminuarea creșterii celulelor canceroase [ 314]. Melatonina a fost utilizată pentru a trata în prealabil celulele gliomului, care au fost apoi administrate șobolanilor parenteral. Spre deosebire de o cohortă de control, o scădere notabilă a creșterii maligne a fost observată la șase zile după începerea terapiei, adică în ziua 11, ajungând la 50% la două săptămâni după inițierea tratamentului. Cu toate acestea, doza de melatonină prescrisă, adică o injecție subcutanată de 15 mg / kg greutate corporală, a fost mult mai mare decât cea utilizată în studiile la om, aceasta din urmă fiind de obicei 20 mg pe cale orală pe zi. Astfel, în studiile clinice ulterioare, regimurile de dozare actualizate pentru melatonină, similare cu cele utilizate în mod eficient în experimentele in vivo, pot duce la aprecierea efectelor antitumorale ale melatoninei ca agent unic la persoanele cu glioblastoame.

Până în prezent, doar un singur studiu clinic a evaluat tratamentul adjuvant cu melatonină la pacienții cu glioblastom. Lissoni și colab. [ 257] a studiat utilizarea suplimentară a melatoninei la 30 de pacienți cu această tumoare, care urmau un tratament radical sau complementar cu radiații ionizante. S-a efectuat randomizarea până la primirea sau neprimirea melatoninei orale, dozată la 20 mg pe zi. Adăugarea de melatonină la un an de urmărire a conferit un avantaj de supraviețuire în comparație cu cohorta de control, adică 6/14 și respectiv 1/16. Acest studiu a documentat, de asemenea, o reducere a efectelor adverse legate de tratamentul cu steroizi în grupul cu melatonină, incluzând mai puține infecții și alopecie, ameliorat simptomele de anxietate și îmbunătățirea calității somnului. Studii suplimentare trebuie să urmărească aceste date preliminare, încorporând populații mai mari de pacienți. Cu toate acestea, această lucrare timpurie evidențiază faptul că melatonina poate fi un adjuvant de terapie adecvat la pacienții cu glioblastom,și au efecte asupra tumorii în sine, precum și promovarea calității vieții.

Lissoni și colab. a publicat un studiu suplimentar, investigând tratamentul cu un amestec de melatonină și Aloe vera [ 315]. Acesta din urmă este cunoscut pentru proprietățile sale antiinflamatorii. Scopul acestui studiu a fost de a determina dacă acești doi compuși ar putea acționa în sinergie pentru a îmbunătăți proprietățile antitumorale ale melatoninei. Un număr total de 50 de pacienți cu tumori maligne, inclusiv tumori ale sânului, plămânilor, tractului gastro-intestinal și glioblastoamelor și care au dezvoltat rezistență la chimioterapie, radiații și tratamente hormonale sau care nu au putut tolera agenți chimici anticanceroși, au fost recrutați pentru studiu. A existat o perioadă de timp minimă de o lună între episodul final de chimioterapie și începutul a 20 mg pe zi de melatonină orală și tinctură de Aloe vera. Obiectivul studiului a fost suprimarea tumorii. La un total de opt săptămâni după începerea terapiei, nu a fost observat niciun efect asupra regresiei leziunilor în cohorta care a primit doar melatonină.În grupul care a luat Aloe vera și melatonină, 2/24 pacienți (8%) au prezentat un răspuns parțial. Profilul efectelor secundare pentru melatonină a fost benign, dar Aloe vera a fost asociată cu diaree, deși acest lucru a fost limitat la ziua inițială de prescripție la unii pacienți [315 ].

O problemă este că o concentrație de melatonină de 1 mM a fost utilizată în studii in vitro care poate să nu fie pragmatică fiziologic. Datele de la McConnell au indicat că o concentrație de melatonină de 50 nM este similară cu titrurile farmaceutice măsurate de 54 nM la persoanele cărora li s-a administrat oral 20 mg [ 316 ]. Prin urmare, este posibil să nu fie posibil să se atingă niveluri serice de 1 mM.

Datele referitoare la utilizarea melatoninei ca adjuvant la chimioterapie sunt încurajatoare, atât în ​​ceea ce privește creșterea eficacității terapiei, cât și atenuarea profilurilor de evenimente adverse [ 159 , 316 ]. Cu toate acestea, studiile clinice care au investigat eficacitatea clinică a melatoninei împreună cu alte forme de tratament la pacienții cu neoplazie, cu excepția glioblastomului, au fost efectuate de obicei în afara recomandărilor bazate pe dovezi, în urma lipsei de succes cu terapia convențională și a unei speranțe de viață păzite.

În mod clar, există unele restricții cu privire la eficacitatea melatoninei în promovarea supresiei tumorale. În ciuda confirmării in vitro a proprietăților anti-neoplazice, împreună cu beneficiile paliative documentate în studiile la om, adăugarea melatoninei la terapia de primă linie pentru tratamentul cancerului are dificultăți etice, deși pur și simplu îmbunătățirea calității somnului sau ameliorarea efectelor toxice ale unor strategii mai tradiționale de tratament anticancer sunt beneficii clinice care nu trebuie subestimate [ 8 ].

O etapă inițială cu scopul evaluării utilizării posibile a melatoninei la pacienții cu glioblastom, posibil amestecat cu TMZ, ar putea fi inaugurarea unui consorțiu de dovezi științifice, care evaluează atât datele in vivo, cât și datele preclinice [ 312 ].

8.9. Osteosarcom

Osteosarcomul este identificat ca fiind un cancer osos primar de grad înalt. În ciuda numeroaselor chimioterapii disponibile, rata de supraviețuire la 5 ani este de numai 65%. Melatonina ar putea fi prezentată ca o nouă strategie pentru tratamentul osteosarcomului datorită incidenței paralele a nivelurilor sale și a osteosarcomului.

Rezultatele numeroaselor studii experimentale au afirmat că melatonina își poate exercita activitățile împotriva cancerului împotriva osteosarcomului prin activarea și inhibarea diferitelor mecanisme, de exemplu inducerea efectelor anti-proliferative, apoptozei și anti-oxidante. Mai mult, capacitatea melatoninei de a inhiba invazia și migrarea celulelor osteosarcomului către diferite organe este o abordare promițătoare pentru a preveni metastaza osteosarcomului. În concluzie, melatonina singură sau în combinație cu alți agenți poate fi o alegere bună pentru terapia cancerului cu osteosarcom [ 317 ], cu toate acestea, studiile clinice lipsesc.

8.10. Cancer gastric și pancreatic

Rolul benefic al melatoninei pentru gestionarea multor tipuri de cancer a fost propus pe scară largă [ 2 , 318 , 319 ]. Cu toate acestea, beneficiile potențiale ale melatoninei în tratamentul carcinoamelor gastrice și pancreatice sunt mai puțin cunoscute și, prin urmare, este crucial să se concentreze cercetările în acest domeniu.Mergi la:

9. Profilul de siguranță al melatoninei

Una dintre principalele considerații cu privire la tratamentul în domeniul oncologiei este evaluarea efectelor toxice și a riscului unor noi terapii îndreptate împotriva cancerului. În ceea ce privește melatonina, sa afirmat recent că atât concentrațiile fiziologice, cât și farmacologice nu au toxicitate semnificativă chiar și la doze mari și, în afară de unele excepții rare [ 320 ], similar cu alte suplimente naturale, cum ar fi resveratrolul [ 321 ].

Pe baza studiilor la om și a utilizării raportate, melatonina pare să aibă un profil de siguranță ridicat, mai ales atunci când este utilizată în doze adecvate și pe termen scurt. Deși dozele utilizate în studiile publicate sunt cu 10-50 mg / zi mai mari decât cele utilizate pentru alte indicații (0,5-5,0 mg / zi), niciunul dintre studii nu a constatat efecte adverse severe legate de melatonină; în timp ce melatonina a scăzut unele dintre efectele secundare cauzate de radioterapie și chimioterapie249 , 320 ].

Cele mai frecvente efecte secundare sunt sedarea excesivă și somnolența. Deoarece melatonina are efecte de stimulare a imunității, ar trebui să se manifeste precauție la pacienții cu transplant de organ, deoarece acest lucru ar putea crește riscul de respingere a grefei, deși sunt necesare mai multe cercetări [ 322 ].

Conform unei revizuiri sistematice și meta-analizei a 21 de studii clinice referitoare la tumorile solide, melatonina a redus semnificativ trombocitopenia, leucopenia, astenia, greața, vărsăturile și hipotensiunea249 ].Mergi la:

10. Farmacocinetica clinică și dozarea melatoninei

O analiză sistematică, incluzând 22 de studii cu 359 de participanți, a oferit înțelegeri valoroase cu privire la farmacocinetica melatoninei administrate [ 223 ]. Această revizuire sistematică a documentat un timp până la concentrația maximă de ser și plasmă (T max ) de aproximativ 50 de minute după formulări orale cu melatonină cu eliberare imediată. Timpul de înjumătățire al melatoninei intravenoase și orale a fost de aproximativ 45 min (28-126 min). Biodisponibilitatea după administrarea orală a fost scăzută (9-33%), cu variabilitate substanțială intra-individuală. Se sugerează că biodisponibilitatea scăzută se datorează metabolismului considerabil la prima trecere în ficat [ 323]. Revizuirea sistematică suplimentară a studiilor experimentale sau clinice a examinat farmacocinetica regimului alternativ de administrare pentru melatonină [ 324 ]. Administrarea intranazală a dovedit o T max și o biodisponibilitate mai mari comparativ cu melatonina orală (2,5-7,8 min și respectiv 55-94%). În timp ce regimul transmucosal oral a obținut concentrații plasmatice și serice maxime mai ridicate cu T max similar comparativ cu calea de administrare orală, administrarea transdermică a generat absorbția și depunerea lentă a melatoninei în piele. Melatonina sa dovedit a fi sigură pentru doze zilnice de până la 100 mg / kg [ 325]. Cu toate acestea, majoritatea studiilor au implicat în principal participanți sănătoși, dar studiile anterioare au sugerat că farmacocinetica melatoninei este influențată de starea de sănătate, vârstă și alți factori, cum ar fi fumatul țigării, consumul de cofeină și utilizarea contraceptivelor orale [ 231 , 326 ].

Conform unui studiu de cohortă încrucișat care a examinat farmacocinetica melatoninei intravenoase și orale la bărbați sănătoși participanți [ 231 ], melatonina orală a fost rapid absorbită, iar T max a fost atinsă după 41 de minute. C max și ASC au variat foarte mult între participanți. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare după administrarea intravenoasă și administrarea orală de melatonină a fost de 39 și respectiv 54 de minute. Biodisponibilitatea căii de administrare orală a fost de doar 3%, dar s-a observat o variabilitate substanțială între participanți.

Melatonina este disponibilă sub formă de comprimate cu eliberare imediată (1, 3, 5 și 10 mg) și comprimate orale cu eliberare controlată (3 și 5 mg). O formulare cu eliberare prelungită de 2 mg este disponibilă în afara Statelor Unite. Doza inițială uzuală este de 1 mg o dată pe zi și 0,5 mg la pacienții geriatrici. Melatonina trebuie administrată în decurs de o oră de culcare pentru a imita creșterea nocturnă endogenă a corpului. În cazul insuficienței hepatice, trebuie utilizate doze mai mici datorită metabolismului hepatic extins al melatoninei, deși nu au fost publicate recomandări specifice [ 224 , 242 ].

În concluzie, au fost investigate mai multe regimuri de administrare a melatoninei, dar nu este încă clar care regim are ca rezultat efectul farmacologic optim.Mergi la:

11. Formularea farmaceutică a melatoninei

Melatonina are un timp de înjumătățire plasmatică scurt, o absorbție orală variabilă și o biodisponibilitate variabilă scăzută care s-ar putea datora metabolismului extins la prima trecere [ 327 ], pe lângă solubilitatea și stabilitatea sa slabe [ 328 ]. Prin urmare, formele de dozare orale convenționale (eliberare imediată) sunt candidați nepotrivite pentru administrarea melatoninei. Pentru a depăși aceste limitări, multe formulări farmaceutice au fost dezvoltate folosind abordări diferite și căi de administrare diferite. De exemplu, Martarelli și colab. au folosit polimerii hidrofili; gumă xantan, hidroxipropil metilceluloză și Carbopol ® 974P NF pentru a formula tablete care au prezentat eliberare prelungită de melatonină [ 329]. O altă formulă de tabletă, sub formă de monostrat și cu trei straturi, a fost preparată de Vlachou și colab. cu încorporare de polivinilpirolidonă și acetat de celuloză ca covorase nanofibre încărcate cu melatonină. Aceste tablete au prezentat și eliberare prelungită de melatonină [ 330 ]. Tabletele Circadin ® , ca singura melatonină autorizată în Regatul Unit, au prezentat un profil de eliberare prelungită, fără efect asupra profilului de eliberare la divizarea tabletelor [ 331 ]. Proietti și colab. au preparat capsule moi de gel de melatonină și au evaluat farmacocinetica în comparație cu pulberea de melatonină. Un total de 1 mg capsule de gel moale de melatonină au prezentat parametri farmacocinetici comparabili (ASC 0-360 , C max și T max) până la 3 mg pulbere de melatonină și ambele au avut semnificativ parametri farmacocinetici mai buni decât 1 mg pulbere, valorile Cmax au fost 2620, 2405 și respectiv 799,1 μmol / L [ 332 ]. Recent, Li și colab. au folosit amidonul poros ca purtător de amidon poros încărcat cu melatonină pentru a îmbunătăți farmacocinetica melatoninei. Suprimarea crescută a radicalilor peroxil oxidați DCFH-DA a fost demonstrată cu amidon poros încărcat cu melatonină în comparație cu melatonina brută. În plus, amidonul poros încărcat cu melatonină a prezentat o creștere a C max (291,77 și 134,26 ng / ml la 15 și, respectiv, 20 min) și ASC mai mare 0-360 cu 2,34 ori în grupurile tratate comparativ cu melatonina brută [ 333]. Într-un alt studiu, Li și colab. au pregătit nanosferă enterică cu melatonină cu eliberare susținută compusă din silice și hidroxipropil metilceluloză pentru a spori biodisponibilitatea melatoninei. În comparație cu melatonina brută, nanosfera preparată cu melatonină a prezentat un Tmax crescut și un Cmax crescut de 168,86 la 383,71 ng / ml. Mai mult, ASC mai mare cu 3,5 ori în nanosfera încărcată cu melatonină, comparativ cu melatonina brută [ 334 ]. Vlachou și colab. a proiectat un sistem de administrare a medicamentului compus din polizaharidă sulfatată de algă ulvan ca un sistem de matrice hidrofilă încărcat cu melatonină pentru a obține o eliberare modificată in vitro. Aceste tablete pe bază de ulvan au prezentat un profil de eliberare% mai mare decât cel al medicamentului comercializat cu melatonină Circadin ® la pH gastric 1,2 [ 335]. Pentru a administra melatonina în creier, administrarea intranazală este o alternativă promițătoare la calea orală. În acest context, de Oliveira Junior și colab. au pregătit nanoparticule de policaprolactonă încărcată cu melatonină ca formă de dozare intranazală. Aceste nanoparticule încărcate cu melatonină au sporit solubilitatea melaoninei cu 35 de ori. Mai mult, această formulare a dus la IC50, care este de 2500 de ori mai mic decât melatonina brută. În plus, creierul AUC din nanoparticulele încărcate cu melatonină tratează celulele glioblastomului și indicele de direcționare a fost mai mare decât cel al melatoninei brute administrate pe cale orală sau intranazală [ 336]. Un alt preparat intranazal a fost dezvoltat de Priprem și colab. când au încapsulat melatonina în niosomi nanozizați. Nanoniosomii încărcați cu melatonină intranazală s-au dovedit a fi bioechivalenți cu injecția intravenoasă de melatonină la șobolani [ 337 ]. Terraneo și colab. a investigat calea transdermică ca alternativă neinvazivă pentru administrarea melatoninei urmată de tratamentul cu laser criopass la șoareci. Laserul criopas din grupurile pretratate cu melatonină transdermică a prezentat aceeași eficiență ca și grupul pretratat interperitonial-melatonină, arătând că administrarea transdermică a melatoninei reprezintă o cale neinvazivă promițătoare cu potențial de țintire pe locul acțiunii [ 338]. Recent, s-a înregistrat un brevet SUA pentru administrarea melatoninei sublingual, unde melatonina este complexată cu un extract de valeriană care oferă o dizolvare rapidă și completă a melatoninei în salivă. Această absorbție rapidă și debutul rapid duc la farmacocinetica melatoninei, care este comparabilă cu o melatonină intravenoasă (brevet). Mai mult, Li și colab. au investigat suspensia de nanofibre de celuloză bacteriană încărcată cu melatonină pentru a spori solubilitatea și biodisponibilitatea melatoninei. Această formulare a prezentat o rată de dizolvare mai mare, iar biodisponibilitatea orală a fost de 2,4 ori mai mare decât cea a melatoninei comercializate [ 339]. O altă formulare a fost preparată de Terauchi și colab. pentru a îmbunătăți solubilitatea melatoninei utilizând abordarea complexării. A fost preparat un complex de incluziune de melatonină cu 2-hidroxipropil β-ciclodextrină. La adăugarea de 2-hidroxipropil β-ciclodextrină, solubilitatea melatoninei a arătat o creștere liniară, pe lângă absorbția crescută a celulelor MC3T3-E1 în comparație cu melatonina liberă [ 340 ].Mergi la:

12. Concluzii

Rolul melatoninei în tratamentul și prevenirea cancerului a fost studiat pe scară largă și numeroase studii experimentale au dovedit efectul anticancer al melatoninei împotriva multor tipuri de cancer, inclusiv colorectal, mamar, gastric, de prostată. ovarian, pulmonar și oral. Efectul anticancer al melatoninei este mediat de mecanisme integrate, cum ar fi inducerea apoptozei, modularea sistemului imunitar, mecanismul de modificare a cancerului, inhibarea angiogenezei și efectul antimetastatic. Combinația melatoninei cu terapiile anticancerigene convenționale a arătat rezultate pozitive prin consolidarea efectelor terapeutice ale acestor terapii. Din punct de vedere clinic, melatonina a fost activă pentru a spori efectele terapeutice ale medicamentelor împotriva cancerului și pentru a îmbunătăți calitatea somnului și a vieții pacienților cu cancer.Mai multe studii clinice au sugerat că eficiența chimioterapiei poate fi îmbunătățită atunci când melatonina a fost încorporată. Efectul terapeutic al melatoninei crește atunci când este combinat cu alți agenți anticanceroși. Studiile au arătat că efectul anticancerigen al melatoninei nu este specific țesutului și proprietățile sale terapeutice și preventive au fost raportate în cancerul care apare din diferite țesuturi. Melatonina poate fi obținută din plante sub formă de fitomelatonină. Nivelurile sale variază în funcție de speciile de plante și de părțile plantei. Cu toate acestea, cel mai înalt nivel a fost găsit în semințe. Biodisponibilitatea și proprietățile farmacocinetice ale melatoninei exogene nu sunt încă pe deplin înțelese. S-a raportat o variabilitate ridicată a biodisponibilității cu valori cuprinse între 1 și 100%.Astfel de numere variabile se datorează în principal variațiilor interindividuale remarcabile în toate aspectele farmacocinetice, inclusiv absorbția, metabolismul și eliminarea. Biodisponibilitatea melatoninei merită studii suplimentare pentru a înțelege clar diferențele interindividuale. În general, toxicitatea scăzută, mecanismele de acțiune diverse și eficiența ridicată a melatoninei susțin utilizarea acesteia în prevenirea și tratamentul cancerului.Mergi la:

Mulțumiri

Autorii sunt recunoscători Universității Private de Științe Aplicate, Amman, Iordania, pentru sprijinul financiar total acordat acestei cercetări (Grant nr. DRGS-2020-2021-4).Mergi la:

Contribuțiile autorului

Conceptualizare, WHT; metodologie, ARA; SD; AA; și software AIM, AIM; validare, WHT, ARA; SD; AA; și AIM; analiza formală, AIM; anchetă, ARA; SD; AA; resurse, WHT; curarea datelor, ARA; SD; AA; și AIM; scris – pregătire originală a proiectului, ARA; SD; AA; și AIM; scris – recenzie și editare, ARA; SD; AA; și AIM; vizualizare, AIM; supraveghere, WHT; administrarea proiectului, WHT; achiziție de finanțare, WHT Toți autorii au citit și au acceptat versiunea publicată a manuscrisului.Mergi la:

Finanțarea

Această cercetare nu a primit finanțare externă.Mergi la:

Declarația Comitetului de revizuire instituțională

Nu se aplică.Mergi la:

Declarație de consimțământ informat

Nu se aplică.Mergi la:

Declarație privind disponibilitatea datelor

Nu se aplică.Mergi la:

Conflicte de interes

Autorii nu declară niciun conflict de interese.Mergi la:

Note de subsol

Nota editorului: MDPI rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și afilierile instituționale.Mergi la:

Referințe

1. Talib WH Melatonina și caracteristicile cancerului. Molecule. 2018; 23 : 518. doi: 10.3390 / molecules23030518. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. Li Y., Zhou Y. Melatonina pentru prevenirea și tratamentul cancerului. Oncotarget. 2017; 8 : 39896-39921. doi: 10.18632 / oncotarget.16379. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. Slominski RM, Reiter RJ, Schlabritz-Loutsevitch N., Ostrom RS, Slominski AT Receptorii de membrană de melatonină în țesuturile periferice: distribuție și funcții. Mol. Celula. Endocrinol. 2012; 351 : 152–166. doi: 10.1016 / j.mce.2012.01.004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. Incidența și tendințele cancerului Hulvat MC. Surg. Clin. 2020; 100 : 469–481. doi: 10.1016 / j.suc.2020.01.002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. Talib WH, Alsalahat I., Daoud S., Abutayeh RF, Mahmod AI Produse naturale derivate din plante în cercetarea cancerului: extracție, mecanism de acțiune și formulare de droguri. Molecule. 2020; 25 : 5319. doi: 10.3390 / molecules25225319. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. Cutando A., Lopez-Valverde A., Arias-Santiago S., De Vicente J., DE Diego RG Rolul melatoninei în tratamentul cancerului. Anticancer Res. 2012; 32 : 2747–2753. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Luchetti F., Canonico B., Betti M., Arcangeletti M., Pilolli F., Piroddi M., Canesi L., Papa S., Galli F. Melatonin signaling and cell protection function. FASEB J. 2010; 24 : 3603–3624. doi: 10.1096 / fj.10-154450. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. Sanchez-Barcelo E.J., Mediavilla M.D., Alonso-Gonzalez C., Reiter R.J. Melatonin uses in oncology: Breast cancer prevention and reduction of the side effects of chemotherapy and radiation. Expert Opin. Investig. Drugs. 2012;21:819–831. doi: 10.1517/13543784.2012.681045. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]9. Talib W.H. A ketogenic diet combined with melatonin overcomes cisplatin and vincristine drug resistance in breast carcinoma syngraft. Nutrition. 2020;72:110659. doi: 10.1016/j.nut.2019.110659. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]10. Odeh L.H., Talib W.H., Basheti I.A. Synergistic effect of thymoquinone and melatonin against breast cancer implanted in mice. J. Cancer Res. Ther. 2018;14:324. [PubMed] [Google Scholar]11. Claustrat B., Leston J. Melatonin: Physiological effects in humans. Neurochirurgie. 2015;61:77–84. doi: 10.1016/j.neuchi.2015.03.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]12. Salehi B., Sharopov F., Fokou P.V.T., Kobylinska A., Jonge L., Tadio K., Sharifi-Rad J., Posmyk M.M., Martorell M., Martins N., et al. Melatonin in Medicinal and Food Plants: Occurrence, Bioavailability, and Health Potential for Humans. Cells. 2019;8:681. doi: 10.3390/cells8070681. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]13. Amaral FGD, Cipolla-Neto J. O scurtă recenzie despre melatonină, un hormon pineal. Arc. Endocrinol. Metab. 2018; 62 : 472–479. doi: 10.20945 / 2359-3997000000066. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. Slominski A., Tobin DJ, Zmijewski MA, Wortsman J., Paus R. Melatonina în piele: Sinteză, metabolism și funcții. Tendințe endocrinol. Metab. 2008; 19 : 17–24. doi: 10.1016 / j.tem.2007.10.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. Reiter RJ Melatonina pineală: Biologia celulară a sintezei sale și a interacțiunilor sale fiziologice. Endocr. Rev. 1991; 12 : 151–180. doi: 10.1210 / edrv-12-2-151. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. Pourhanifeh MH, Mahdavinia M., Reiter RJ, Asemi Z. Utilizarea potențială a melatoninei în tratamentul cancerului de piele: o revizuire a dovezilor biologice actuale. J. Cell. Fiziol. 2019; 234 : 12142–12148. doi: 10.1002 / jcp.28129. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. Tan D.-X., Reiter RJ Mitochondria: locul nașterii, terenul de luptă și locul metabolismului melatoninei în celule. Melatonină Res. 2019; 2 : 44–66. doi: 10.32794 / mr11250011. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. Jockers R., Delagrange P., Dubocovich ML, Markus RP, Renault N., Tosini G., Cecon E., Zlotos DP Update on receptors melatonin: IUPHAR Review 20. Br. J. Pharmacol. 2016; 173 : 2702-2725. doi: 10.1111 / bph.13536. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. Liu J., Clough SJ, Hutchinson AJ, Adamah-Biassi EB, Popovska-Gorevski M., Dubocovich ML MT1 și MT2 receptori de melatonină: O perspectivă terapeutică. Annu. Pr. Pharmacol. Toxicol. 2016; 56 : 361–383. doi: 10.1146 / annurev-pharmtox-010814-124742. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. Ng KY, Leong MK, Liang H., Paxinos G. Receptorii melatoninei: distribuția în creierul mamiferelor și funcțiile putative ale acestora. Brain Struct. Funct. 2017; 222 : 2921–2939. doi: 10.1007 / s00429-017-1439-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. Arnao MB, Hernández-Ruiz J. Fitomelatonina, melatonina naturală din plante ca supliment alimentar nou: Surse, activități și piața mondială. J. Funct. Alimente. 2018; 48 : 37–42. doi: 10.1016 / j.jff.2018.06.023. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. Arnao MB, Hernández-Ruiz J. Melatonină: Regulator al creșterii plantelor și / sau biostimulator în timpul stresului? Trends Plant Sci. 2014; 19 : 789–797. doi: 10.1016 / j.tplants.2014.07.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. Marta B., Szafrańska K., Posmyk MM Melatonina exogenă îmbunătățește apărarea antioxidantă în semințele de castraveți ( Cucumis sativus L.) germinate sub stres de răcire. Față. Plant Sci. 2016; 7 : 575. doi: 10.3389 / fpls.2016.00575. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. Okazaki M., Ezura H. Profilarea melatoninei în modelul de tomate model ( Solanum lycopersicum L.) Micro-Tom. J. Pineal Res. 2009; 46 : 338-343. doi: 10.1111 / j.1600-079X.2009.00668.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. B Arnao M., Hernández-Ruiz J. Potențialul fitomelatoninei ca nutraceutic. Molecule. 2018; 23 : 238. doi: 10.3390 / molecules23010238. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. Kołodziejczyk I., Bałabusta M., Szewczyk R., Posmyk MM Nivelurile de melatonină și metaboliții săi în semințele de porumb condiționat ( Zea mays L.) și castraveți ( Cucumis sativus L.) în timpul depozitării. Acta Physiol. Plantă. 2015; 37 : 105. doi: 10.1007 / s11738-015-1850-7. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. Shibaeva TG, Markovskaya EF, Mamaev AV Phytomelatonin: O recenzie. Biol. Taur. Rev. 2018; 8 : 375–388. doi: 10.1134 / S2079086418050080. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. Padumanonda T., Johns J., Sangkasat A., Tiyaworanant S. Determinarea conținutului de melatonină în remedii tradiționale din plante thailandeze utilizate ca ajutoare pentru dormit. Daru J. Pharm. Știință. 2014; 22 : 1–6. doi: 10.1186 / 2008-2231-22-6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. Manchester LC, Tan D.-X., Reiter RJ, Park W., Monis K., Qi W. Niveluri ridicate de melatonină în semințele plantelor comestibile: Funcție posibilă în protecția țesutului germinativ. Life Science. 2000; 67 : 3023-3029. doi: 10.1016 / S0024-3205 (00) 00896-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. Chen G., Huo Y., Tan D.-X., Liang Z., Zhang W., Zhang Y. Melatonina în plante medicinale chinezești. Life Science. 2003; 73 : 19–26. doi: 10.1016 / S0024-3205 (03) 00252-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. Burkhardt S., Tan DX, Manchester LC, Hardeland R., Reiter RJ Detectarea și cuantificarea melatoninei antioxidante în cireșele Montmorency și Balaton ( Prunus cerasus ) J. Agric. Food Chem. 2001; 49 : 4898–4902. doi: 10.1021 / jf010321 +. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. Murch S.J., Simmons C.B. Melatonin in feverfew and other medicinal plants. Lancet. 1997;350:1598–1599. doi: 10.1016/S0140-6736(05)64014-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]33. Stürtz M., Cerezo A.B., Cantos-Villar E., Garcia-Parrilla M. Determination of the melatonin content of different varieties of tomatoes (Lycopersicon esculentum) and strawberries (Fragaria ananassaFood Chem. 2011;127:1329–1334. doi: 10.1016/j.foodchem.2011.01.093. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]34. Meng X., Li Y., Li S., Zhou Y., Gan R.-Y., Xu D.-P., Li H.-B. Dietary sources and bioactivities of melatonin. Nutrients. 2017;9:367. doi: 10.3390/nu9040367. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]35. Sae-Teaw M., Johns J., Johns N.P., Subongkot S. Serum melatonin levels and antioxidant capacities after consumption of pineapple, orange, or banana by healthy male volunteers. J. Pineal Res. 2013;55:58–64. doi: 10.1111/jpi.12025. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]36. González-Flores D., Gamero E., Garrido M., Ramírez R., Moreno D., Delgado J., Valdés E., Barriga C., Rodríguez A.B., Paredes S.D. Urinary 6-sulfatoxymelatonin and total antioxidant capacity increase after the intake of a grape juice cv. Tempranillo stabilized with HHP. Food Funct. 2012;3:34–39. doi: 10.1039/C1FO10146C. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]37. Rebollo-Hernanz M., Herrera T., Cayuelas L.T., Rodríguez-Rodríguez P., de Pablo Á.L.L., Arribas S.M., Martin-Cabrejas M.A. Intake of bean sprouts influences melatonin and antioxidant capacity biomarker levels in rats. Food Funct. 2016;7:1438–1445. [PubMed] [Google Scholar]38. Pandi-Perumal S.R., Srinivasan V., Maestroni G., Cardinali D., Poeggeler B., Hardeland R. Melatonin: Nature’s most versatile biological signal? FEBS J. 2006;273:2813–2838. doi: 10.1111/j.1742-4658.2006.05322.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]39. Mendes C., Gomes G., Belpiede L.T., do Carmo Buonfiglio D., Motta-Teixeira L.C., Amaral F.G., Cipolla-Neto J. The effects of melatonin daily supplementation to aged rats on the ability to withstand cold, thermoregulation and body weight. Life Sci. 2021;265:118769. doi: 10.1016/j.lfs.2020.118769. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]40. Luo J., Zhang Z., Sun H., Song J., Chen X., Huang J., Lin X., Zhou R. Effect of melatonin on T/B cell activation and immune regulation in pinealectomy mice. Life Sci. 2020;242:117191. doi: 10.1016/j.lfs.2019.117191. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]41. He F., Chou C.J., Scheiner M., Poeta E., Yuan Chen N., Gunesch S., Hoffmann M., Sotriffer C., Monti B., Maurice T., et al. Melatonin- and Ferulic Acid-Based HDAC6 Selective Inhibitors Exhibit Pronounced Immunomodulatory Effects In Vitro and Neuroprotective Effects in a Pharmacological Alzheimer’s Disease Mouse Model. J. Med. Chem. 2021;64:3794–3812. doi: 10.1021/acs.jmedchem.0c01940. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]42. Chen W., Chen X., Chen AC, Shi Q., ​​Pan G., Pei M., Yang H., Liu T., He F. Melatonina restabilește potențialul osteogenic afectat de osteoporoză al celulelor stem mezenchimale ale măduvei osoase prin conservarea proprietăților antioxidante intracelulare mediate de SIRT1. Radic liber. Biol. Med. 2020; 146 : 92–106. doi: 10.1016 / j.freeradbiomed.2019.10.412. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. Zhou Y., Wang C., Si J., Wang B., Zhang D., Ding D., Zhang J., Wang H. Melatonina reglează în sus acțiunea osteogenă a celulelor stem mezenchimale ale măduvei osoase, dar suprimă osteoclastogeneza mediată prin Calea NF-κB inactivată MT2. Fr. J. Pharmacol. 2020; 177 : 2106–2122. doi: 10.1111 / bph.14972. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. Bazyar H., Javid AZ, Behbahani HB, Moradi F., Poode BM, Amiri P. Consumul de supliment de melatonină îmbunătățește factorii de risc ai bolilor cardiovasculare și indicii antropometrici la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: un dublu orb, randomizat, placebo- proces controlat. Încercări. 2021; 22 : 1-10. doi: 10.1186 / s13063-021-05174-z. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. Arendt J., Skene DJ Melatonina ca cronobiotic. Sleep Med. Rev. 2005; 9 : 25–39. doi: 10.1016 / j.smrv.2004.05.002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. Ali T., Rahman SU, Hao Q., Li W., Liu Z., Ali Shah F., Murtaza I., Zhang Z., Yang X., Liu G., și colab. Melatonina previne neuroinflamarea și ameliorează depresia prin atenuarea afectării autofagiei prin reglarea FOXO3a. J. Pineal Res. 2020; 69 : e12667. doi: 10.1111 / jpi.12667. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. Al-Zaqri N., Pooventhiran T., Alsalme A., Warad I., John AM, Thomas R. Evaluarea structurală și fizico-chimică a melatoninei și a proprietăților sale excitate în starea de soluție, cu accent pe legarea sa cu coronavirusul nou proteine. J. Mol. Liq. 2020; 318 : 114082. doi: 10.1016 / j.molliq.2020.114082. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. Gupta RK, Patel AK, Shah N., Choudhary AK, Jha UK, Yadav UC, Gupta PK, Pakuwal U. Stresul oxidativ și antioxidanții în boli și cancer: o recenzie. Pac asiatic. J. Cancer Prev. 2014; 15 : 4405–4409. doi: 10.7314 / APJCP.2014.15.11.4405. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. Mittler R., Vanderauwera S., Suzuki N., Miller GAD, Tognetti VB, Vandepoele K., Gollery M., Shulaev V., Van Breusegem F. ROS signaling: The new wave? Trends Plant Sci. 2011; 16 : 300–309. doi: 10.1016 / j.tplants.2011.03.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. Chikara S., Nagaprashantha LD, Singhal J., Horne D., Awasthi S., Singhal SS Stresul oxidativ și fitochimicalele dietetice: Rolul în chimioprevenția și tratamentul cancerului. Rac Lett. 2018; 413 : 122–134. doi: 10.1016 / j.canlet.2017.11.002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. Kabel AM Radicali liberi și antioxidanți: Rolul enzimelor și nutriției. Lumea J. Nutr. Sănătate. 2014; 2 : 35–38. [ Google Scholar ]52. Karaaslan C., Suzen S. Proprietățile antioxidante ale melatoninei și acțiunea sa potențială în boli. Curr. Top. Med. Chem. 2015; 15 : 894–903. doi: 10.2174 / 1568026615666150220120946. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. Purushothaman A., Sheeja AA, Janardanan D. Activitatea de eliminare a radicalilor hidroxil ai melatoninei și a indolaminelor sale conexe. Radic liber. Rez. 2020; 54 : 373–383. doi: 10.1080 / 10715762.2020.1774575. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. Tong J., Sheng S., Sun Y., Li H., Li W.-P., Zhang C., Chen Z.-J. Melatonin levels in follicular fluid as markers for IVF outcomes and predicting ovarian reserve. Reproduction. 2017;153:443–451. doi: 10.1530/REP-16-0641. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]55. Kryl’skii E.D., Popova T.N., Safonova O.A., Stolyarova A.O., Razuvaev G.A., de Carvalho M.A.P. Transcriptional regulation of antioxidant enzymes activity and modulation of oxidative stress by melatonin in rats under cerebral ischemia/reperfusion conditions. Neuroscience. 2019;406:653–666. doi: 10.1016/j.neuroscience.2019.01.046. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]56. Wang P., Yin L., Liang D., Li C., Ma F., Yue Z. Delayed senescence of apple leaves by exogenous melatonin treatment: Toward regulating the ascorbate–glutathione cycle. J. Pineal Res. 2012;53:11–20. doi: 10.1111/j.1600-079X.2011.00966.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]57. Reiter R.J., Mayo J.C., Tan D.X., Sainz R.M., Alatorre-Jimenez M., Qin L. Melatonin as an antioxidant: Under promises but over delivers. J. Pineal Res. 2016;61:253–278. doi: 10.1111/jpi.12360. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]58. Galano A., Tan D.X., Reiter R.J. On the free radical scavenging activities of melatonin’s metabolites, AFMK and AMK. J. Pineal Res. 2013;54:245–257. doi: 10.1111/jpi.12010. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]59. Rosen J., Than N.N., Koch D., Poeggeler B., Laatsch H., Hardeland R. Interactions of melatonin and its metabolites with the ABTS cation radical: Extension of the radical scavenger cascade and formation of a novel class of oxidation products, C2-substituted 3-indolinones. J. Pineal Res. 2006;41:374–381. doi: 10.1111/j.1600-079X.2006.00379.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]60. Ressmeyer A.-R., Mayo J.C., Zelosko V., Sáinz R.M., Tan D.-X., Poeggeler B., Antolín I., Zsizsik B.K., Reiter R.J., Hardeland R. Antioxidant properties of the melatonin metabolite N1-acetyl-5-methoxykynuramine (AMK): Scavenging of free radicals and prevention of protein destruction. Redox Rep. 2003;8:205–213. doi: 10.1179/135100003225002709. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]61. Lili X.U., Qianyu Y.U.E., Feng’e B., Heng Z., Yuxin Y.A.O. Melatonin treatment enhances the polyphenol content and antioxidant capacity of red wine. Hortic. Plant J. 2018;4:144–150. [Google Scholar]62. Gitto E., Tan D.X., Reiter R.J., Karbownik M., Manchester L.C., Cuzzocrea S., Fulia F., Barberi I. Individual and synergistic antioxidative actions of melatonin: Studies with vitamin E, vitamin C, glutathione and desferrrioxamine (desferoxamine) in rat liver homogenates. J. Pharm. Pharmacol. 2001;53:1393–1401. doi: 10.1211/0022357011777747. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]63. Carbajo-Pescador S., Ordoñez R., Benet M., Jover R., García-Palomo A., Mauriz J.L., González-Gallego J. Inhibition of VEGF expression through blockade of Hif1α and STAT3 signalling mediates the anti-angiogenic effect of melatonin in HepG2 liver cancer cells. Br. J. Cancer. 2013;109:83–91. doi: 10.1038/bjc.2013.285. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]64. Cui P., Yu M., Peng X., Dong L., Yang Z. Melatonin prevents human pancreatic carcinoma cell PANC-1-induced human umbilical vein endothelial cell proliferation and migration by inhibiting vascular endothelial growth factor expression. J. Pineal Res. 2012;52:236–243. doi: 10.1111/j.1600-079X.2011.00933.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]65. González A., Alvarez-García V., Martínez-Campa C., Alonso-González C., Cos S. Melatonin promotes differentiation of 3T3-L1 fibroblasts. J. Pineal Res. 2012;52:12–20. doi: 10.1111/j.1600-079X.2011.00911.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]66. Goncalves N.D.N., Colombo J., Lopes J.R., Gelaleti G.B., Moschetta M.G., Sonehara N.M., Hellmen E., Zanon C.d.F., Oliani S.M., Zuccari D.A.P.d.C. Effect of melatonin in epithelial mesenchymal transition markers and invasive properties of breast cancer stem cells of canine and human cell lines. PLoS ONE. 2016;11:e0150407. doi: 10.1371/journal.pone.0150407. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]67. Alvarez-García V., González A., Alonso-González C., Martínez-Campa C., Cos S. Regulation of vascular endothelial growth factor by melatonin in human breast cancer cells. J. Pineal Res. 2013;54:373–380. doi: 10.1111/jpi.12007. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]68. Sohn E.J., Won G., Lee J., Lee S. Kim Sh. Upregulation of miRNA3195 and miRNA374b Mediates the Anti-Angiogenic Properties of Melatonin in Hypoxic PC-3 Prostate Cancer Cells. J. Cancer. 2015;6:19. doi: 10.7150/jca.9591. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]69. Lv D., Cui P.-L., Yao S.-W., Xu Y.-Q., Yang Z.-X. Melatonin inhibits the expression of vascular endothelial growth factor in pancreatic cancer cells. Chin. J. Cancer Res. 2012;24:310–316. doi: 10.1007/s11670-012-0269-6. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]70. Menéndez-Menéndez J., Martínez-Campa C. Melatonin: An anti-tumor agent in hormone-dependent cancers. Int. J. Endocrinol. 2018;2018 doi: 10.1155/2018/3271948. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]71. Shen Z. Genomic instability and cancer: An introduction. J. Mol. Cell Biol. 2011;3:1–3. doi: 10.1093/jmcb/mjq057. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]72. Tubbs A., Nussenzweig A. Endogenous DNA Damage as a Source of Genomic Instability in Cancer. Cell. 2017;168:644–656. doi: 10.1016/j.cell.2017.01.002. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]73. Galano A., Tan D.-X., Reiter R.J. Melatonin: A Versatile Protector against Oxidative DNA Damage. Molecules. 2018;23:530. doi: 10.3390/molecules23030530. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]74. Huang J., Shan W., Li N., Zhou B., Guo E., Xia M., Lu H., Wu Y., Chen J., Wang B., et al. Melatonin provides protection against cisplatin-induced ovarian damage and loss of fertility in mice. Reprod. Biomed. Online. 2020;42:505–519. doi: 10.1016/j.rbmo.2020.10.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]75. Kelachayeh S.G., Sangtarash M., Mozdarani H. The effects of melatonin on the frequency of micronuclei induced by ionizing radiation in cancerous and normal cell lines. Int. J. Radiat. Res. 2020;18:57–64. [Google Scholar]76. Shih Y.-H., Chiu K.-C., Wang T.-H., Lan W.-C., Tsai B.-H., Wu L.-J., Hsia S.-M., Shieh T.-M. Effects of melatonin to arecoline-induced reactive oxygen species production and DNA damage in oral squamous cell carcinoma. Pt 3J. Formos. Med. Assoc. 2021;120:668–678. doi: 10.1016/j.jfma.2020.07.037. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]77. Alonso-González C., González A., Martínez-Campa C., Gómez-Arozamena J., Cos S. Melatonin sensitizes human breast cancer cells to ionizing radiation by downregulating proteins involved in double-strand DNA break repair. J. Pineal Res. 2015;58:189–197. doi: 10.1111/jpi.12205. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]78. Leon-Blanco M.M., Guerrero J.M., Reiter R.J., Calvo J.R., Pozo D. Melatonin inhibits telomerase activity in the MCF-7 tumor cell line both in vivo and in vitro. J. Pineal Res. 2003;35:204–211. doi: 10.1034/j.1600-079X.2003.00077.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]79. Proietti S., Cucina A., Minini M., Bizzarri M. Melatonin, mitochondria, and the cancer cell. Cell. Mol. Life Sci. 2017;74:4015–4025. doi: 10.1007/s00018-017-2612-z. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]80. Scott A.E., Cosma G.N., Frank A.A., Wells R.L., Gardner H.S. Disruption of mitochondrial respiration by melatonin in MCF-7 cells. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2001;171:149–156. doi: 10.1006/taap.2000.9115. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]81. Sever R., Brugge J.S. Signal transduction in cancer. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2015;5:a006098. doi: 10.1101/cshperspect.a006098. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]82. Gao Y., Xiao X., Zhang C., Yu W., Guo W., Zhang Z., Li Z., Feng X., Hao J., Zhang K., et al. Melatonin synergizes the chemotherapeutic effect of 5-fluorouracil in colon cancer by suppressing PI3K/AKT and NF-κB/iNOS signaling pathways. J. Pineal Res. 2017;62:e12380. doi: 10.1111/jpi.12380. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]83. Akbarzadeh M., Movassaghpour A.A., Ghanbari H., Kheirandish M., Fathi Maroufi N., Rahbarghazi R., Nouri M., Samadi N. The potential therapeutic effect of melatonin on human ovarian cancer by inhibition of invasion and migration of cancer stem cells. Sci. Rep. 2017;7:17062. doi: 10.1038/s41598-017-16940-y. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]84. de Lima Mota A., Jardim-Perassi B.V., de Castro T.B., Colombo J., Sonehara N.M., Nishiyama V.K.G., Pierri V.A.G., de Campos Zuccari D.A.P. Melatonin modifies tumor hypoxia and metabolism by inhibiting HIF-1α and energy metabolic pathway in the in vitro and in vivo models of breast cancer. Melatonin Res. 2019;2:83–98. doi: 10.32794/mr11250042. [CrossRef] [Google Scholar]85. Cho S.Y., Lee H.J., Jeong S.J., Lee H.J., Kim H.S., Chen C.Y., Lee E.O., Kim S.H. Sphingosine kinase 1 pathway is involved in melatonin-induced HIF-1α inactivation in hypoxic PC-3 prostate cancer cells. J. Pineal Res. 2011;51:87–93. doi: 10.1111/j.1600-079X.2011.00865.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]86. Huang S.H., Cao X.J., Wei W. Melatonin decreases TLR3-mediated inflammatory factor expression via inhibition of NF-κB activation in respiratory syncytial virus-infected RAW264. 7 macrophages. J. Pineal Res. 2008;45:93–100. doi: 10.1111/j.1600-079X.2008.00560.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]87. Lu J.-J., Fu L., Tang Z., Zhang C., Qin L., Wang J., Yu Z., Shi D., Xiao X., Xie F. Melatonin inhibits AP-2β/hTERT, NF-κB/COX-2 and Akt/ERK and activates caspase/Cyto C signaling to enhance the antitumor activity of berberine in lung cancer cells. Oncotarget. 2016;7:2985. doi: 10.18632/oncotarget.6407. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]88. Ordonez R., Carbajo-Pescador S., Prieto-Dominguez N., García-Palomo A., González-Gallego J., Mauriz J.L. Inhibition of matrix metalloproteinase-9 and nuclear factor kappa B contribute to melatonin prevention of motility and invasiveness in H ep G 2 liver cancer cells. J. Pineal Res. 2014;56:20–30. doi: 10.1111/jpi.12092. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]89. Lin P.H., Tung Y.T., Chen H.Y., Chiang Y.F., Hong H.C., Huang K.C., Hsu S.P., Huang T.C., Hsia S.M. Melatonin activates cell death programs for the suppression of uterine leiomyoma cell proliferation. J. Pineal Res. 2020;68:e12620. doi: 10.1111/jpi.12620. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]90. Liu L., Pan Y., Chen D., Xia L., Liu Y., Xingyu P., Zengchun L. Melatonin Inhibits the Proliferation of Human MG-63 Osteosarcoma Cells via Downregulation of Cyclins and CDKs. J. China Med. Univ. 2017;46:131–135. [Google Scholar]91. Arbiser J.L., Bonner M.Y., Gilbert L.C. Targeting the duality of cancer. NPJ Precis. Oncol. 2017;1:1–7. doi: 10.1038/s41698-017-0026-x. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]92. Hassan M., Watari H., AbuAlmaaty A., Ohba Y., Sakuragi N. Apoptosis and molecular targeting therapy in cancer. Biomed. Res. Int. 2014;2014:150845. doi: 10.1155/2014/150845. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google ScholarRetracted93. Jan R., Chaudhry G.-E.S. Understanding Apoptosis and Apoptotic Pathways Targeted Cancer Therapeutics. Adv. Pharm. Bull. 2019;9:205–218. doi: 10.15171/apb.2019.024. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]94. Mortezaee K., Najafi M., Farhood B., Ahmadi A., Potes Y., Shabeeb D., Musa A.E. Modulation of apoptosis by melatonin for improving cancer treatment efficiency: An updated review. Life Sci. 2019;228:228–241. doi: 10.1016/j.lfs.2019.05.009. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]95. Li W., Wang Z., Chen Y., Wang K., Lu T., Ying F., Fan M., Li Z., Wu J. Melatonin treatment induces apoptosis through regulating the nuclear factor-κB and mitogen-activated protein kinase signaling pathways in human gastric cancer SGC7901 cells. Oncol. Lett. 2017;13:2737–2744. doi: 10.3892/ol.2017.5785. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]96. Chen L., Liu L., Li Y., Gao J. Melatonin increases human cervical cancer HeLa cells apoptosis induced by cisplatin via inhibition of JNK/Parkin/mitophagy axis. Vitr. Cell. Dev. Biol. Anim. 2018;54:1–10. doi: 10.1007/s11626-017-0200-z. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]97. Alonso-González C., Menéndez-Menéndez J., González-González A., González A., Cos S., Martínez-Campa C. Melatonin enhances the apoptotic effects and modulates the changes in gene expression induced by docetaxel in MCF-7 human breast cancer cells. Int. J. Oncol. 2018;52:560–570. [PubMed] [Google Scholar]98. Yun C.W., Kim S., Lee J.H., Lee S.H. Melatonin promotes apoptosis of colorectal cancer cells via superoxide-mediated ER stress by inhibiting cellular prion protein expression. Anticancer Res. 2018;38:3951–3960. doi: 10.21873/anticanres.12681. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]99. Song J., Ma S.-J., Luo J.-H., Zhang H., Wang R.-X., Liu H., Li L., Zhang Z.-G., Zhou R.-X. Melatonin induces the apoptosis and inhibits the proliferation of human gastric cancer cells via blockade of the AKT/MDM2 pathway. Oncol. Rep. 2018;39:1975–1983. doi: 10.3892/or.2018.6282. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]100. Yu Z., Tian X., Peng Y., Sun Z., Wang C., Tang N., Li B., Jian Y., Wang W., Huo X., et al. Mitochondrial cytochrome P450 (CYP) 1B1 is responsible for melatonin-induced apoptosis in neural cancer cells. J. Pineal Res. 2018;65:e12478. doi: 10.1111/jpi.12478. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]101. Fan L.-L., Sun G.-P., Wei W., Wang Z.-G., Ge L., Fu W.-Z., Wang H. Melatonin and doxorubicin synergistically induce cell apoptosis in human hepatoma cell lines. World J. Gastroenterol. WJG. 2010;16:1473. doi: 10.3748/wjg.v16.i12.1473. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]102. Franco D.G., Moretti I.F., Marie S.K. Mitochondria transcription factor a: A putative target for the effect of melatonin on U87MG malignant glioma cell line. Molecules. 2018;23:1129. doi: 10.3390/molecules23051129. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]103. Nishida N., Yano H., Nishida T., Kamura T., Kojiro M. Angiogenesis in cancer. Vasc. Health Risk Manag. 2006;2:213–219. doi: 10.2147/vhrm.2006.2.3.213. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]104. Bergers G., Benjamin L.E. Tumorigenesis and the angiogenic switch. Nat. Rev. Cancer. 2003;3:401–410. doi: 10.1038/nrc1093. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]105. González A., González-González A., Alonso-González C., Menéndez-Menéndez J., Martínez-Campa C., Cos S. Melatonin inhibits angiogenesis in SH-SY5Y human neuroblastoma cells by downregulation of VEGF. Oncol. Rep. 2017;37:2433–2440. doi: 10.3892/or.2017.5446. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]106. Lacerda J.Z., Ferreira L.C., Lopes B.C., Aristizábal-Pachón A.F., Bajgelman M.C., Borin T.F., de Campos Zuccari D.A. Therapeutic potential of melatonin in the regulation of MiR-148a-3p and angiogenic factors in breast cancer. Microrna. 2019;8:237–247. doi: 10.2174/2211536608666190219095426. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]107. Marques JHM, Mota AL, Oliveira JG, Lacerda JZ, Stefani JP, Ferreira LC, Castro TB, Aristizábal-Pachón AF, Zuccari DAPC Melatonina reține factorii angiogenici în cancerul de sân triplu negativ prin țintirea miR-152-3p: In vivo și studii in vitro. Life Science. 2018; 208 : 131–138. doi: 10.1016 / j.lfs.2018.07.012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]108. Akbarzadeh M., Rahbarghazi R., Nabat E., Movassaghpour AA, Shanehbandi D., Faramarzian Azimi Maragheh B., Matluobi D., Barazvan B., Kazemi M., Samadi N., și colab. Impactul diferitelor matrice extracelulare asupra efectului melatoninei în proliferarea și proprietățile de tulpină ale celulelor cancerului ovarian. Biomed. Farmacoter. 2017; 87 : 288–295. doi: 10.1016 / j.biopha.2016.12.119. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109. Vimalraj S., Saravanan S., Raghunandhakumar S., Anuradha D. Melatonina reglează angiogeneza tumorii prin intermediul căii de semnalizare miR-424-5p / VEGFA în osteosarcom. Life Science. 2020; 256 : 118011. doi: 10.1016 / j.lfs.2020.118011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110. Bloc KI, Gyllenhaal C., Lowe L., Amedei A., Amin AR, Amin A., Aquilano K., Arbiser J., Arreola A., Arzumanyan A. Proiectarea unei abordări integrate cu spectru larg pentru prevenirea cancerului și Tratament. Elsevier; Amsterdam, Olanda: 2015. pp. S276 – S304. Seminarii în biologia cancerului. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]111. Moradkhani F., Moloudizargari M., Fallah M., Asghari N., Heidari Khoei H., Asghari MH Rolul imunoreglator al melatoninei în cancer. J. Cell. Fiziol. 2020; 235 : 745-757. doi: 10.1002 / jcp.29036. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]112. Perfilyeva YV, Ostapchuk YO, Abdolla N., Tleulieva R., Krasnoshtanov VC, Belyaev NN Melatonina exogenă reglează expresia CD62L de către limfocite la șoareci în vârstă în condiții inflamatorii și neinflamatorii. Immunol. Investig. 2019; 48 : 632–643. doi: 10.1080 / 08820139.2019.1586918. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]113. Liu H., Xu L., Wei J.-E., Xie M.-R., Wang S.-E., Zhou R.-X. Rolul celulelor T reglatoare CD4 + CD25 în inhibarea mediată de melatonină a creșterii celulare a cancerului gastric murin in vivo și in vitro. Anat. Rec. 2011; 294 : 781–788. doi: 10.1002 / ar.21361. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114. Wongsena W., Charoensuk L., Dangtakot R., Pinlaor P., Intuyod K., Pinlaor S. Melatonina suprimă eozinofilele și celulele Th17 la hamsterii tratați cu o combinație de infecție cu ficat uman și cancerigen chimic. Farmacol. Rep. 2018; 70 : 98–105. doi: 10.1016 / j.pharep.2017.07.017. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]115. Talib WH, Saleh S. Propionibacterium acnes mărește efectele antitumorale, anti-angiogeneză și imunomodulatoare ale melatoninei asupra cancerului de sân implantat la șoareci. Plus unu. 2015; 10 : e0124384. doi: 10.1371 / journal.pone.0124384. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]116. Piotrowski I., Kulcenty K., Suchorska W. Interacțiunea dintre inflamație și cancer. Rep. Practică. Oncol. Radiother. 2020; 25 : 422–427. doi: 10.1016 / j.rpor.2020.04.004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]117. Ohnishi S., Ma N., Thanan R., Pinlaor S., Hammam O., Murata M., Kawanishi S. Deteriorarea ADN-ului în carcinogeneza inflamatorie și celulele stem canceroase. Med oxidant Celulă. Longev. 2013; 2013 : 387014. doi: 10.1155 / 2013/387014. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]118. Mannino G., Caradonna F., Cruciata I., Lauria A., Perrone A., Gentile C. Melatonin reduces inflammatory response in human intestinal epithelial cells stimulated by interleukin-1β J. Pineal Res. 2019;67:e12598. doi: 10.1111/jpi.12598. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]119. Hu X., Li D., Wang J., Guo J., Li Y., Cao Y., Zhang N., Fu Y. Melatonin inhibits endoplasmic reticulum stress-associated TXNIP/NLRP3 inflammasome activation in lipopolysaccharide-induced endometritis in mice. Int. Immunopharmacol. 2018;64:101–109. doi: 10.1016/j.intimp.2018.08.028. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]120. Woo S.M., Min K.J., Kwon T.K. Melatonin-mediated Bim up-regulation and cyclooxygenase-2 (COX-2) down-regulation enhances tunicamycin-induced apoptosis in MDA-MB-231 cells. J. Pineal Res. 2015;58:310–320. doi: 10.1111/jpi.12217. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]121. Liberti M.V., Locasale J.W. The Warburg Effect: How Does it Benefit Cancer Cells? Trends Biochem. Sci. 2016;41:211–218. doi: 10.1016/j.tibs.2015.12.001. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]122. Reiter R.J., Sharma R., Ma Q., Rosales-Corral S., Manucha W. Circadian and non-circadian melatonin: Influence on glucose metabolism in cancer cells. J. Curr. Sci. Technol. 2020;10:85–98. [Google Scholar]123. Reiter R.J., Sharma R., Ma Q., Rosales-Corral S., Acuna-Castroviejo D., Escames G. Inhibition of mitochondrial pyruvate dehydrogenase kinase: A proposed mechanism by which melatonin causes cancer cells to overcome cytosolic glycolysis, reduce tumor biomass and reverse insensitivity to chemotherapy. Melatonin Res. 2019;2:105–119. doi: 10.32794/mr11250033. [CrossRef] [Google Scholar]124. Sanchez-Sanchez A.M., Antolin I., Puente-Moncada N., Suarez S., Gomez-Lobo M., Rodriguez C., Martin V. Melatonin cytotoxicity is associated to Warburg effect inhibition in Ewing sarcoma cells. PLoS ONE. 2015;10:e0135420. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]125. Hevia D., Gonzalez-Menendez P., Fernandez-Fernandez M., Cueto S., Rodriguez-Gonzalez P., Garcia-Alonso J.I., Mayo J.C., Sainz R.M. Melatonin Decreases Glucose Metabolism in Prostate Cancer Cells: A 13C Stable Isotope-Resolved Metabolomic Study. Int. J. Mol. Sci. 2017;18:1620. doi: 10.3390/ijms18081620. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]126. Gupta G.P., Massagué J. Cancer metastasis: Building a framework. Cell. 2006;127:679–695. doi: 10.1016/j.cell.2006.11.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]127. Su S.-C., Hsieh M.-J., Yang W.-E., Chung W.-H., Reiter R.J., Yang S.-F. Cancer metastasis: Mechanisms of inhibition by melatonin. J. Pineal Res. 2017;62:e12370. doi: 10.1111/jpi.12370. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]128. Wen Y.-C., Lin Y.-W., Chu C.-Y., Yang Y.-C., Yang S.-F., Liu Y.-F., Hsiao M., Lee W .-J., Chien M.-H. Modificările post-transcripționale și post-translaționale ale ADAMTS1 declanșate de melatonină întârzie în mod coordonat tumorigenezele și metastazele carcinomului cu celule renale. J. Pineal Res. 2020; 69 : e12668. doi: 10.1111 / jpi.12668. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]129. Bu S., Wang Q., Sun J., Li X., Gu T., Lai D. Melatonina suprimă metastaza cronică mediată de stres a cancerului ovarian epitelial prin axa NE / AKT / β-catenin / SLUG. Moartea celulelor Dis. 2020; 11 : 644. doi: 10.1038 / s41419-020-02906-y. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]130. Wang S.-W., Tai H.-C., Tang C.-H., Lin L.-W., Lin T.-H., Chang A.-C., Chen P.-C. , Chen Y.-H., Wang P.-C., Lai Y.-W., și colab. Melatonina împiedică metastazarea cancerului de prostată prin suprimarea expresiei MMP-13. J. Cell. Fiziol. 2020; 236 : 3979-3990. doi: 10.1002 / jcp.30150. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]131. Liu P.-I., Chang A.-C., Lai J.-L., Lin T.-H., Tsai C.-H., Chen P.-C., Jiang Y.-J. , Lin L.-W., Huang W.-C., Yang S.-F., și colab. Melatonina întrerupe funcționarea osteoclastelor și suprimă expresia RANKL secretată de tumori: Implicații pentru metastazele osoase. Oncogene. 2021; 40 : 1503-1515. doi: 10.1038 / s41388-020-01613-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]132. Gu H., Shen Q., Mei D., Yang Y., Wei R., Ni M. Melatonina inhibă metastaza celulelor cancerului esofagian TE-1 prin suprimarea căii de semnalizare NF-κB și scăderea MMP-9. Ann. Clin. Laborator. Știință. 2020; 50 : 65-72. [ PubMed ] [ Google Scholar ]133. Zhou Q., Gui S., Zhou Q., Wang Y. Melatonina inhibă migrarea liniilor celulare de adenocarcinom pulmonar uman A549 care implică calea JNK / MAPK. Plus unu. 2014; 9 : e101132. doi: 10.1371 / journal.pone.0101132. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]134. Mao L., Yuan L., Slakey LM, Jones FE, Burow ME, Hill SM Inhibarea invaziei celulare a cancerului de sân de către melatonină este mediată prin reglarea căii de semnalizare a proteinei kinazei activate cu mitogen p38. Cancerul de sân Res. 2010; 12 : 1-14. doi: 10.1186 / bcr2794. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]135. Zhang S., Qi Y., Zhang H., He W., Zhou Q., Gui S., Wang Y. Melatonina inhibă creșterea și migrația celulară, dar promovează apoptoza în linia celulară a cancerului gastric, SGC7901. Biotehnologie. Histochem. 2013; 88 : 281–289. doi: 10.3109 / 10520295.2013.769633. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]136. Wang RX, Liu H., Xu L., Zhang H., Zhou RX Implicarea receptorului nuclear RZR / RORγ în inactivarea HIF-1α indusă de melatonină în celulele canceroase gastrice umane SGC-7901. Oncol. Rep. 2015; 34 : 2541–2546. doi: 10.3892 / or.2015.4238. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]137. Lissoni P., Barni S., Crispino S., Tancini G., Fraschini F. Efectele endocrine și imune ale terapiei cu melatonină la pacienții cu cancer metastatic. Euro. J. Cancer Clin. Oncol. 1989; 25 : 789–795. doi: 10.1016 / 0277-5379 (89) 90122-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]138. Cos S., Blask DE Melatonina modulează activitatea factorului de creștere în celulele cancerului mamar uman MCF-7. J. Pineal Res. 1994; 17 : 25–32. doi: 10.1111 / j.1600-079X.1994.tb00110.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]139. Proietti S., Cucina A., Dobrowolny G., D’Anselmi F., Dinicola S., Masiello MG, Pasqualato A., Palombo A., Morini V., Reiter RJ, și colab. Melatonina reglează în jos expresia genei MDM2 și îmbunătățește acetilarea p53 în celulele MCF-7. J. Pineal Res. 2014; 57 : 120–129. doi: 10.1111 / jpi.12150. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]140. Cutando A., López-Valverde A., De Vicente J., Gimenez JL, Carcía IA, De Diego RG Acțiunea melatoninei asupra carcinomului cu celule scuamoase și a altor tumori ale cavității bucale (Recenzie) Oncol. Lett. 2014; 7 : 923–926. doi: 10.3892 / ol.2014.1813. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]141. Goncalves Ndo N., Rodrigues RV, Jardim-Perassi BV, Moschetta MG, Lopes JR, Colombo J., Zuccari DA Markeri moleculari ai angiogenezei și metastazelor în liniile de carcinom oral după tratamentul cu melatonină. Agenți anticancerigen Med. Chem. 2014; 14 : 1302–1311. doi: 10.2174 / 1871520614666140812110246. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]142. Rodriguez-Garcia A., Mayo JC, Hevia D., Quiros-Gonzalez I., Navarro M., Sainz RM Modificările fenotipice cauzate de melatonină au crescut sensibilitatea celulelor canceroase de prostată la apoptoza indusă de citokine. J. Pineal Res. 2013; 54 : 33–45. doi: 10.1111 / j.1600-079X.2012.01017.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]143. Shiu SY, Leung WY, Tam CW, Liu VW, Yao KM Melatonina MT1 reglarea transcripțională a receptorului p27 (Kip1) în antiproliferarea cancerului de prostată este mediată prin inhibarea factorului nuclear activ constitutiv kappa B (NF-κB) : Implicații potențiale asupra chimioprevenției și terapiei cancerului de prostată. J. Pineal Res. 2013; 54 : 69–79. [ PubMed ] [ Google Scholar ]144. Paroni R., Terraneo L., Bonomini F., Finati E., Virgili E., Bianciardi P., Favero G., Fraschini F., Reiter RJ, Rezzani R., și colab. Activitatea antitumorală a melatoninei la un model de șoarece de cancer de prostată uman: relația cu semnalizarea hipoxiei. J. Pineal Res. 2014; 57 : 43–52. doi: 10.1111 / jpi.12142. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]145. Rawla P., Barsouk A. Epidemiologia cancerului gastric: tendințe globale, factori de risc și prevenire. Prz. Gastroenterol. 2019; 14 : 26–38. doi: 10.5114 / pg.2018.80001. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]146. Martín-Renedo J., Mauriz JL, Jorquera F., Ruiz-Andrés O., González P., González-Gallego J. Melatonina induce oprirea ciclului celular și apoptoza în linia celulară a hepatocarcinomului HepG2. J. Pineal Res. 2008; 45 : 532–540. doi: 10.1111 / j.1600-079X.2008.00641.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]147. Korkmaz A., Tamura H., Manchester L.C., Ogden G.B., Tan D.X., Reiter R.J. Combination of melatonin and a peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonist induces apoptosis in a breast cancer cell line. J. Pineal Res. 2009;46:115–116. doi: 10.1111/j.1600-079X.2008.00635.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]148. Wang R.X., Liu H., Xu L., Zhang H., Zhou R.X. Melatonin downregulates nuclear receptor RZR/RORγ expression causing growth-inhibitory and anti-angiogenesis activity in human gastric cancer cells in vitro and in vivo. Oncol. Lett. 2016;12:897–903. doi: 10.3892/ol.2016.4729. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]149. Crocetti E., Trama A., Stiller C., Caldarella A., Soffietti R., Jaal J., Weber D.C., Ricardi U., Slowinski J., Brandes A. Epidemiology of glial and non-glial brain tumours in Europe. Eur. J. Cancer. 2012;48:1532–1542. doi: 10.1016/j.ejca.2011.12.013. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]150. Ostrom Q.T., Gittleman H., Liao P., Vecchione-Koval T., Wolinsky Y., Kruchko C., Barnholtz-Sloan J.S. CBTRUS Statistical Report: Primary brain and other central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2010–2014. Neuro Oncol. 2017;19(Suppl. 5):v1–v88. doi: 10.1093/neuonc/nox158. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]151. Wrensch M., Minn Y., Chew T., Bondy M., Berger M.S. Epidemiology of primary brain tumors: Current concepts and review of the literature. Neuro Oncol. 2002;4:278–299. doi: 10.1093/neuonc/4.4.278. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]152. Bao S., Wu Q., McLendon R.E., Hao Y., Shi Q., Hjelmeland A.B., Dewhirst M.W., Bigner D.D., Rich J.N. Glioma stem cells promote radioresistance by preferential activation of the DNA damage response. Nature. 2006;444:756–760. doi: 10.1038/nature05236. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]153. Chen J., Li Y., Yu T.-S., McKay R.M., Burns D.K., Kernie S.G., Parada L.F. A restricted cell population propagates glioblastoma growth after chemotherapy. Nature. 2012;488:522–526. doi: 10.1038/nature11287. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]154. Gilbert C.A., Ross A.H. Cancer stem cells: Cell culture, markers, and targets for new therapies. J. Cell. Biochem. 2009;108:1031–1038. doi: 10.1002/jcb.22350. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]155. Dirks P.B. Brain tumor stem cells: The cancer stem cell hypothesis writ large. Mol. Oncol. 2010;4:420–430. doi: 10.1016/j.molonc.2010.08.001. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]156. Liebelt B.D., Shingu T., Zhou X., Ren J., Shin S.A., Hu J. Glioma Stem Cells: Signaling, Microenvironment, and Therapy. Stem Cells Int. 2016;2016:7849890. doi: 10.1155/2016/7849890. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]157. Reya T., Morrison S.J., Clarke M.F., Weissman I.L. Stem cells, cancer, and cancer stem cells. Nature. 2001;414:105–111. doi: 10.1038/35102167. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]158. Chen X., Hao A., Li X., Du Z., Li H., Wang H., Yang H., Fang Z. Melatonin inhibits tumorigenicity of glioblastoma stem-like cells via the AKT-EZH2-STAT3 signaling axis. J. Pineal Res. 2016;61:208–217. doi: 10.1111/jpi.12341. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]159. Maitra S., Bhattacharya D., Das S., Bhattacharya S. Melatonin and its anti-glioma functions: A comprehensive review. Rev. Neurosci. 2019;30:527–541. doi: 10.1515/revneuro-2018-0041. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]160. Neamati F., Asemi Z. The effects of melatonin on signaling pathways and molecules involved in glioma. Fundam. Clin. Pharmacol. 2020;34:192–199. doi: 10.1111/fcp.12526. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]161. Sung G.J., Kim S.H., Kwak S., Park S.H., Song J.H., Jung J.H., Kim H., Choi K.C. Inhibition of TFEB oligomerization by co-treatment of melatonin with vorinostat promotes the therapeutic sensitivity in glioblastoma and glioma stem cells. J. Pineal Res. 2019;66:e12556. doi: 10.1111/jpi.12556. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]162. Lai S.W., Liu Y.S., Lu D.Y., Tsai C.F. Melatonin Modulates the Microenvironment of Glioblastoma Multiforme by Targeting Sirtuin 1. Nutrients. 2019;11:1343. doi: 10.3390/nu11061343. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]163. Fernandez-Gil B., Schiappareli P., Vazquez-Ramos C., Sarabia-Estrada R., Escames G., Quiñones-Hinojosa A. CADD-28. Melatonin: Targeting the cell’s powerhouse to fight glioblastoma. Neuro Oncol. 2018;20:vi280–vi281. doi: 10.1093/neuonc/noy148.1169. [CrossRef] [Google Scholar]164. Zheng X., Pang B., Gu G., Gao T., Zhang R., Pang Q., Liu Q. Melatonin Inhibits Glioblastoma Stem-like cells through Suppression of EZH2-NOTCH1 Signaling Axis. Int. J. Biol. Sci. 2017;13:245–253. doi: 10.7150/ijbs.16818. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]165. Martín V., Sanchez-Sanchez A.M., Puente-Moncada N., Gomez-Lobo M., Alvarez-Vega M.A., Antolín I., Rodriguez C. Involvement of autophagy in melatonin-induced cytotoxicity in glioma-initiating cells. J. Pineal Res. 2014;57:308–316. doi: 10.1111/jpi.12170. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]166. Zhang Y., Liu Q., Wang F., Ling E.A., Liu S., Wang L., Yang Y., Yao L., Chen X., Wang F. Melatonin antagonizes hypoxia-mediated glioblastoma cell migration and invasion via inhibition of HIF-1α J. Pineal Res. 2013;55:121–130. doi: 10.1111/jpi.12052. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]167. Zhou N., Wei Z.X., Qi Z.X. Inhibition of autophagy triggers melatonin-induced apoptosis in glioblastoma cells. BMC Neurosci. 2019;20:1–12. doi: 10.1186/s12868-019-0545-1. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]168. 2019. G. C. O. C. t. d. t. h. g. i. f. t. h. A. J. [(accessed on 25 February 2021)]; Available online: https://afju.springeropen.com/articles/10.1186/s12301-020-00108-8.169. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel R.L., Torre L.A., Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J. Clin. 2018;68:394–424. doi: 10.3322/caac.21492. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]170. Mayo J.C., Hevia D., Quiros-Gonzalez I., Rodriguez-Garcia A., Gonzalez-Menendez P., Cepas V., Gonzalez-Pola I., Sainz R.M. IGFBP3 and MAPK/ERK signaling mediates melatonin-induced antitumor activity in prostate cancer. J. Pineal Res. 2017;62:e12373. doi: 10.1111/jpi.12373. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]171. Tai S.Y., Huang S.P., Bao B.Y., Wu M.T. Urinary melatonin-sulfate/cortisol ratio and the presence of prostate cancer: A case-control study. Sci. Rep. 2016;6:29606. doi: 10.1038/srep29606. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]172. Sigurdardottir L.G., Markt S.C., Rider J.R., Haneuse S., Fall K., Schernhammer E.S., Tamimi R.M., Flynn-Evans E., Batista J.L., Launer L., et al. Urinary melatonin levels, sleep disruption, and risk of prostate cancer in elderly men. Eur. Urol. 2015;67:191–194. doi: 10.1016/j.eururo.2014.07.008. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]173. Zharinov G.M., Bogomolov O.A., Chepurnaya I.V., Neklasova N.Y., Anisimov V.N. Melatonin increases overall survival of prostate cancer patients with poor prognosis after combined hormone radiation treatment. Oncotarget. 2020;11:3723–3729. doi: 10.18632/oncotarget.27757. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]174. Liu V.W.S., Yau W.L., Tam C.W., Yao K.M., Shiu S.Y.W. Melatonin Inhibits Androgen Receptor Splice Variant-7 (AR-V7)-Induced Nuclear Factor-Kappa B (NF-κB) Activation and NF-κB Activator-Induced AR-V7 Expression in Prostate Cancer Cells: Potential Implications for the Use of Melatonin in Castration-Resistant Prostate Cancer (CRPC) Therapy. Int. J. Mol. Sci. 2017;18:1130. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]175. Tamarindo GH, Ribeiro DL, Gobbo MG, Guerra LHA, Rahal P., Taboga SR, Gadelha FR, Góes RM Melatonin și acid docosahexaenoic scad proliferarea celulelor benigne de prostată PNT1A prin modularea bioenergeticii mitocondriale și a producției ROS. Med oxidant Celulă. Longev. 2019; 2019 : 5080798. doi: 10.1155 / 2019/5080798. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]176. Jemal A., Siegel R., Ward E., Murray T., Xu J., Thun MJ Cancer statistics, 2007. CA Cancer J. Clin. 2007; 57 : 43-66. doi: 10.3322 / canjclin.57.1.43. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]177. Yang Y.-C., Chiou P.-C., Chen P.-C., Liu P.-Y., Huang W.-C., Chao C.-C., Tang C.-H. Melatonina reduce tulpina cancerului pulmonar prin inhibarea căilor PLC, ERK, p38, β-catenină și Twist. Mediu Toxicol. 2019; 34 : 203–209. doi: 10.1002 / tox.22674. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]178. 2018. ACSC ff; American Cancer Society, NY [(accesat la 25 februarie 2021)];Disponibil online: https://www.cancer.org/179. Ma Z., Liu D., Di S., Zhang Z., Li W., Zhang J., Xu L., Guo K., Zhu Y., Li X., și colab. Reglarea descendentă a histonei deacetilazei 9 scade creșterea tumorii și promovează apoptoza în cancerul pulmonar cu celule mici, după tratamentul cu melatonină. J. Pineal Res. 2019; 67 : e12587. doi: 10.1111 / jpi.12587. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]180. Yun M., Kim EO, Lee D., Kim JH, Kim J., Lee H., Lee J., Kim SH Melatonina sensibilizează celulele cancerului pulmonar non-celule mici H1975 care poartă un receptor al factorului de creștere epidermică țintit T790M Mutație la inhibitorul tirozin kinazei Gefitinib. Celulă. Fiziol. Biochimie. 2014; 34 : 865-872. doi: 10.1159 / 000366305. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]181. Plaimee P., Weerapreeyakul N., Barusrux S., Johns NP Melatonina potențează apoptoza indusă de cisplatină și oprirea ciclului celular în celulele adenocarcinomului pulmonar uman. Cell Prolif. 2015; 48 : 67–77. doi: 10.1111 / cpr.12158. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]182. Cannistra SA Cancerul ovarului. N. Engl. J. Med. 2004; 351 : 2519-2529. doi: 10.1056 / NEJMra041842. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]183. Chuffa LGA, Fioruci-Fontanelli BA, Mendes LO, Ferreira Seiva FR, Martinez M., Fávaro WJ, Domeniconi RF, Pinheiro PFF, Delazari dos Santos L., Martinez FE Melatonina atenuează răspunsul inflamator mediat de TLR4 prin MyD88- și Căi de semnalizare dependente de TRIF într-un model in vivo de cancer ovarian. Cancer BMC. 2015; 15 : 34. doi: 10.1186 / s12885-015-1032-4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]184. Ataei N., Aghaei M., Panjehpour M. Rolul protector al melatoninei în proliferarea celulelor canceroase ovariene indusă de cadmiu. Rez. Pharm. Știință. 2018; 13 : 159–167. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]185. Akbarzadeh M., Nouri M., Banekohal MV, Cheraghi O., Tajalli H., Movassaghpour A., ​​Soltani S., Cheraghi H., Feizy N., Montazersaheb S., și colab. Efectele combinației de melatonină și iradiere cu laser asupra celulelor cancerului ovarian și viabilitatea liniei endoteliale. Lasere Med. Știință. 2016; 31 : 1565–1572. doi: 10.1007 / s10103-016-2016-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]186. Zemła A., Grzegorek I., Dzięgiel P., Jabłońska K. Melatonin Synergizes the Chemotherapeutic Effect of Cisplatin in Ovarian Cancer Cells Independently of MT1 Melatonin Receptors. In Vivo. 2017;31:801. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]187. Shen C.-J., Chang C.-C., Chen Y.-T., Lai C.-S., Hsu Y.-C. Melatonin Suppresses the Growth of Ovarian Cancer Cell Lines (OVCAR-429 and PA-1) and Potentiates the Effect of G1 Arrest by Targeting CDKs. Int. J. Mol. Sci. 2016;17:176. doi: 10.3390/ijms17020176. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]188. Chuffa L.G.A., Lupi Júnior L.A., Seiva F.R.F., Martinez M., Domeniconi R.F., Pinheiro P.F.F., dos Santos L.D., Martinez F.E. Quantitative Proteomic Profiling Reveals That Diverse Metabolic Pathways Are Influenced by Melatonin in an in Vivo Model of Ovarian Carcinoma. J. Proteome Res. 2016;15:3872–3882. doi: 10.1021/acs.jproteome.6b00713. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]189. Astin M., Griffin T., Neal R.D., Rose P., Hamilton W. The diagnostic value of symptoms for colorectal cancer in primary care: A systematic review. Br. J. Gen. Pr. 2011;61:e231–e243. doi: 10.3399/bjgp11X572427. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]190. Darband S.G., Kaviani M., Yousefi B., Sadighparvar S., Pakdel F.G., Attari J.A., Mohebbi I., Naderi S., Majidinia M. Quercetin: A functional dietary flavonoid with potential chemo-preventive properties in colorectal cancer. J. Cell. Physiol. 2018;233:6544–6560. doi: 10.1002/jcp.26595. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]191. Farooqi A.A., de la Roche M., Djamgoz M.B.A., Siddik Z.H. Overview of the oncogenic signaling pathways in colorectal cancer: Mechanistic insights. Semin. Cancer Biol. 2019;58:65–79. doi: 10.1016/j.semcancer.2019.01.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]192. Hegde S.R., Sun W., Lynch J.P. Systemic and targeted therapy for advanced colon cancer. Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2008;2:135–149. doi: 10.1586/17474124.2.1.135. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]193. Wei J.-Y., Li W.-M., Zhou L.-L., Lu Q.-N., He W. Melatonin induces apoptosis of colorectal cancer cells through HDAC4 nuclear import mediated by CaMKII inactivation. J. Pineal Res. 2015;58:429–438. doi: 10.1111/jpi.12226. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]194. Wang Q., Sun Z., Du L., Xu C., Wang Y., Yang B., He N., Wang J., Ji K., Liu Y., et al. Melatonin Sensitizes Human Colorectal Cancer Cells to γ-ray Ionizing Radiation In Vitro and In Vivo. Int. J. Mol. Sci. 2018;19:3974. doi: 10.3390/ijms19123974. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]195. Lee J.H., Yoon Y.M., Han Y.-S., Yun C.W., Lee S.H. Melatonin Promotes Apoptosis of Oxaliplatin-resistant Colorectal Cancer Cells Through Inhibition of Cellular Prion Protein. Anticancer Res. 2018;38:1993. [PubMed] [Google Scholar]196. Hong Y., Won J., Lee Y., Lee S., Park K., Chang K.-T., Hong Y. Melatonin treatment induces interplay of apoptosis, autophagy, and senescence in human colorectal cancer cells. J. Pineal Res. 2014;56:264–274. doi: 10.1111/jpi.12119. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]197. Liu Z., Zou D., Yang X., Xue X., Zuo L., Zhou Q., Hu R., Wang Y. Melatonin inhibits colon cancer RKO cell migration by downregulating Rho-associated protein kinase expression via the p38/MAPK signaling pathway. Mol. Med. Rep. 2017;16:9383–9392. doi: 10.3892/mmr.2017.7836. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]198. Torre L.A., Bray F., Siegel R.L., Ferlay J., Lortet-Tieulent J., Jemal A. Global cancer statistics, 2012. CA Cancer J. Clin. 2015;65:87–108. doi: 10.3322/caac.21262. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]199. Su S.-C., Lin C.-W., Liu Y.-F., Fan W.-L., Chen M.-K., Yu C.-P., Yang W.-E., Su C.-W., Chuang C.-Y., Li W.-H., et al. Exome Sequencing of Oral Squamous Cell Carcinoma Reveals Molecular Subgroups and Novel Therapeutic Opportunities. Theranostics. 2017;7:1088–1099. doi: 10.7150/thno.18551. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]200. Liu R., Wang H.-l., Deng M.-j., Wen X.-j., Mo Y.-y., Chen F.-m., Zou C.-l., Duan W.-f., Li L., Nie X. Melatonin Inhibits Reactive Oxygen Species-Driven Proliferation, Epithelial-Mesenchymal Transition, and Vasculogenic Mimicry in Oral Cancer. Oxidative Med. Cell. Longev. 2018;2018:3510970. doi: 10.1155/2018/3510970. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]201. Yeh C.-M., Lin C.-W., Yang J.-S., Yang W.-E., Su S.-C., Yang S.-F. Melatonin inhibits TPA-induced oral cancer cell migration by suppressing matrix metalloproteinase-9 activation through the histone acetylation. Oncotarget. 2016;7:21952–21967. doi: 10.18632/oncotarget.8009. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]202. Yang C.-Y., Lin C.-K., Tsao C.-H., Hsieh C.-C., Lin G.-J., Ma K.-H., Shieh Y.-S., Sytwu H.-K., Chen Y.-W. Melatonin exerts anti-oral cancer effect via suppressing LSD1 in patient-derived tumor xenograft models. Oncotarget. 2017;8:33756–33769. doi: 10.18632/oncotarget.16808. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]203. Hunsaker M., Barba G., Kingsley K., Howard K.M. Differential MicroRNA Expression of miR-21 and miR-155 within Oral Cancer Extracellular Vesicles in Response to Melatonin. Dent. J. 2019;7:48. doi: 10.3390/dj7020048. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]204. Hsieh M.-J., Lin C.-W., Su S.-C., Reiter R.J., Chen A.W.-G., Chen M.-K., Yang S.-F. Effects of miR-34b/miR-892a Upregulation and Inhibition of ABCB1/ABCB4 on Melatonin-Induced Apoptosis in VCR-Resistant Oral Cancer Cells. Mol. Ther. Nucleic Acids. 2020;19:877–889. doi: 10.1016/j.omtn.2019.12.022. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]205. Ordoñez R., Fernández A., Prieto-Domínguez N., Martínez L., García-Ruiz C., Fernández-Checa J.C., Mauriz J.L., González-Gallego J. Ceramide metabolism regulates autophagy and apoptotic cell death induced by melatonin in liver cancer cells. J. Pineal Res. 2015;59:178–189. doi: 10.1111/jpi.12249. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]206. Cheng L., Liu J., Liu Q., Liu Y., Fan L., Wang F., Yu H., Li Y., Bu L., Li X., et al. Exosomes from Melatonin Treated Hepatocellularcarcinoma Cells Alter the Immunosupression Status through STAT3 Pathway in Macrophages. Int. J. Biol. Sci. 2017;13:723–734. doi: 10.7150/ijbs.19642. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]207. Colombo J., Maciel J.M.W., Ferreira L.C., Da Silva R.F., Zuccari D.A.P.D.C. Effects of melatonin on HIF-1α and VEGF expression and on the invasive properties of hepatocarcinoma cells. Oncol. Lett. 2016;12:231–237. doi: 10.3892/ol.2016.4605. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]208. Bu L.-J., Yu H.-Q., Fan L.-L., Li X.-Q., Wang F., Liu J.-T., Zhong F., Zhang C.-J., Wei W., Wang H., et al. Melatonin, a novel selective ATF-6 inhibitor, induces human hepatoma cell apoptosis through COX-2 downregulation. World J. Gastroenterol. 2017;23:986–998. doi: 10.3748/wjg.v23.i6.986. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]209. Neri B., Fiorelli C., Moroni F., Nicita G., Paoletti M.C., Ponchietti R., Raugei A., Santoni G., Trippitelli A., Grechi G. Modulation of human lymphoblastoid interferon activity by melatonin in metastatic renal cell carcinoma. A phase II study. Cancer. 1994;73:3015–3019. doi: 10.1002/1097-0142(19940615)73:12<3015::AID-CNCR2820731220>3.0.CO;2-N. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]210. Min K.J., Kim H.S., Park E.J., Kwon T.K. Melatonin enhances thapsigargin-induced apoptosis through reactive oxygen species-mediated upregulation of CCAAT-enhancer-binding protein homologous protein in human renal cancer cells. J. Pineal Res. 2012;53:99–106. doi: 10.1111/j.1600-079X.2012.00975.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]211. Abraham P., Kolli V.K., Rabi S. Melatonin attenuates methotrexate-induced oxidative stress and renal damage in rats. Cell Biochem. Funct. 2010;28:426–433. doi: 10.1002/cbf.1676. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]212. Park E.J., Woo S.M., Min K.-j., Kwon T.K. Transcriptional and post-translational regulation of Bim controls apoptosis in melatonin-treated human renal cancer Caki cells. J. Pineal Res. 2014;56:97–106. doi: 10.1111/jpi.12102. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]213. Lin Y.-W., Lee L.-M., Lee W.-J., Chu C.-Y., Tan P., Yang Y.-C., Chen W.-Y., Yang S.-F., Hsiao M., Chien M.-H. Melatonin inhibits MMP-9 transactivation and renal cell carcinoma metastasis by suppressing Akt-MAPKs pathway and NF-κB DNA-binding activity. J. Pineal Res. 2016;60:277–290. doi: 10.1111/jpi.12308. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]214. Zheng Y., Tu J., Wang X., Yu Y., Li J., Jin Y., Wu J. The Therapeutic Effect of Melatonin on GC by Inducing Cell Apoptosis and Autophagy Induced by Endoplasmic Reticulum Stress. Onco Targets. 2019;12:10187–10198. doi: 10.2147/OTT.S226140. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]215. Zhang S., Zuo L., Gui S., Zhou Q., Wei W., Wang Y. Induction of cell differentiation and promotion of endocan gene expression in stomach cancer by melatonin. Mol. Biol. Rep. 2012;39:2843–2849. doi: 10.1007/s11033-011-1043-4. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]216. Wei X., Chen S., Xu Z., Jia N., Qi Y., Zhou Q., Wang J., Qu L., Zhang S., Wang Y. Melatonin inhibits the migration of human gastric carcinoma cells at least in part by remodeling tight junction. J. Cell. Biochem. 2019;120:9781–9786. doi: 10.1002/jcb.28258. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]217. Song J., Ma S.-J., Luo J.-H., Liu H., Li L., Zhang Z.-G., Chen L.-S., Zhou R.-X. Downregulation of AKT and MDM2, Melatonin Induces Apoptosis in AGS and MGC803 Cells. Anat. Rec. 2019;302:1544–1551. doi: 10.1002/ar.24101. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]218. Kai C.R. Effect of melatonin on the expression of Th1/Th2/Th17 cytokines of gastric cancer in vitro and in vivo. Acta Anat. Sin. 2019;50:471–476. [Google Scholar]219. Chao C.-C., Chen P.-C., Chiou P.-C., Hsu C.-J., Liu P.-I., Yang Y.-C., Reiter R.J., Yang S.-F., Tang C.-H. Melatonin suppresses lung cancer metastasis by inhibition of epithelial–mesenchymal transition through targeting to Twist. Clin. Sci. 2019;133:709–722. doi: 10.1042/CS20180945. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]220. Plaimee P., Khamphio M., Weerapreeyakul N., Barusrux S., Johns N.P. Immunomodulatory effect of melatonin in SK-LU-1 human lung adenocarcinoma cells co-cultured with peripheral blood mononuclear cells. Cell Prolif. 2014;47:406–415. doi: 10.1111/cpr.12119. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]221. Brzezinski A. Melatonin in humans. N. Engl. J. Med. 1997;336:186–195. doi: 10.1056/NEJM199701163360306. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]222. Andersen L.P., Werner M.U., Rosenberg J., Gögenur I. A systematic review of peri-operative melatonin. Anaesthesia. 2014;69:1163–1171. doi: 10.1111/anae.12717. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]223. Harpsøe N.G., Andersen L.P., Gögenur I., Rosenberg J. Clinical pharmacokinetics of melatonin: A systematic review. Eur. J. Clin. Pharm. 2015;71:901–909. doi: 10.1007/s00228-015-1873-4. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]224. Di W.L., Kadva A., Johnston A., Silman R. Variable bioavailability of oral melatonin. N. Engl. J. Med. 1997;336:1028–1029. doi: 10.1056/NEJM199704033361418. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]225. De Muro R.L., Nafziger A.N., Blask D.E., Menhinick A.M., Bertino J.S., Jr. The absolute bioavailability of oral melatonin. J. Clin. Pharm. 2000;40:781–784. doi: 10.1177/00912700022009422. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]226. Fourtillan J.B., Brisson A.M., Gobin P., Ingrand I., Decourt J.P., Girault J. Bioavailability of melatonin in humans after day-time administration of D(7) melatonin. Biopharm. Drug Dispos. 2000;21:15–22. doi: 10.1002/1099-081X(200001)21:1<15::AID-BDD215>3.0.CO;2-H. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]227. Yeleswaram K., McLaughlin L.G., Knipe J.O., Schabdach D. Pharmacokinetics and oral bioavailability of exogenous melatonin in preclinical animal models and clinical implications. J. Pineal Res. 1997;22:45–51. doi: 10.1111/j.1600-079X.1997.tb00302.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]228. Matthews C.D., Kennaway D.J., Fellenberg A.J.G., Phillipou G., Cox L.W., Seamark R.F. Melatonin in Man. In: Birau N., Schloot W., editors. Melatonin: Current Status and Perspectives. Pergamon; Oxford, UK: 1981. pp. 371–381. [Google Scholar]229. Waldhauser F., Waldhauser M., Lieberman H.R., Deng M.H., Lynch H.J., Wurtman R.J. Bioavailability of oral melatonin in humans. Neuroendocrinology. 1984;39:307–313. doi: 10.1159/000123997. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]230. Wetterberg L. Melatonin in humans physiological and clinical studies. J. Neural Transm. Suppl. 1978;13:289–310. [PubMed] [Google Scholar]231. Andersen L.P., Werner M.U., Rosenkilde M.M., Harpsøe N.G., Fuglsang H., Rosenberg J., Gögenur I. Pharmacokinetics of oral and intravenous melatonin in healthy volunteers. BMC Pharm. Toxicol. 2016;17:8. doi: 10.1186/s40360-016-0052-2. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]232. Therapeutic Goods Administration . Australian Public Assessment Report for Melatonin. RAD Data Australia Pty Ltd.; Melbourne, Australia: 2009. [Google Scholar]233. Kurdi M.S., Muthukalai S.P. The Efficacy of Oral Melatonin in Improving Sleep in Cancer Patients with Insomnia: A Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Study. Indian J. Palliat. Care. 2016;22:295–300. doi: 10.4103/0973-1075.185039. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]234. Farhood B., Goradel N.H., Mortezaee K., Khanlarkhani N., Salehi E., Nashtaei M.S., Mirtavoos-Mahyari H., Motevaseli E., Shabeeb D., Musa A.E., et al. Melatonin as an adjuvant in radiotherapy for radioprotection and radiosensitization. Clin. Transl. Oncol. 2019;21:268–279. doi: 10.1007/s12094-018-1934-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]235. Martínez-Campa C., Menéndez-Menéndez J., Alonso-González C., González A., Álvarez-García V., Cos S. What is known about melatonin, chemotherapy and altered gene expression in breast cancer. Oncol. Lett. 2017;13:2003–2014. doi: 10.3892/ol.2017.5712. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]236. Favero G., Moretti E., Bonomini F., Reiter R.J., Rodella L.F., Rezzani R. Promising Antineoplastic Actions of Melatonin. Front. Pharm. 2018;9:1086. doi: 10.3389/fphar.2018.01086. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]237. Wang Y.-M., Jin B.-z., Ai F., Duan C.-h., Lu Y.-z., Dong T.-f., Fu Q.-l. The efficacy and safety of melatonin in concurrent chemotherapy or radiotherapy for solid tumors: A meta-analysis of randomized controlled trials. Cancer Chemother. Pharmacol. 2012;69:1213–1220. doi: 10.1007/s00280-012-1828-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]238. Sookprasert A., Johns N.P., Phunmanee A., Pongthai P., Cheawchanwattana A., Johns J., Konsil J., Plaimee P., Porasuphatana S., Jitpimolmard S. Melatonin in patients with cancer receiving chemotherapy: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Anticancer Res. 2014;34:7327–7337. [PubMed] [Google Scholar]239. Ma Z., Yang Y., Fan C., Han J., Wang D., Di S., Hu W., Liu D., Li X., Reiter R.J., et al. Melatonin as a potential anticarcinogen for non-small-cell lung cancer. Oncotarget. 2016;7:46768–46784. doi: 10.18632/oncotarget.8776. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]240. Mao L., Summers W., Xiang S., Yuan L., Dauchy R.T., Reynolds A., Wren-Dail M.A., Pointer D., Frasch T., Blask D.E., et al. Melatonin Represses Metastasis in Her2-Postive Human Breast Cancer Cells by Suppressing RSK2 Expression. Mol. Cancer Res. 2016;14:1159–1169. doi: 10.1158/1541-7786.MCR-16-0158. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]241. Reiter R.J., Rosales-Corral S.A., Tan D.X., Acuna-Castroviejo D., Qin L., Yang S.F., Xu K. Melatonin, a Full Service Anti-Cancer Agent: Inhibition of Initiation, Progression and Metastasis. Int. J. Mol. Sci. 2017;18:843. doi: 10.3390/ijms18040843. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]242. Waldman G., Pruskowski J., Arnold R. The Role of Melatonin in Palliative Care #306. J. Palliat. Med. 2016;19:568–569. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]243. Davis M.P., Goforth H.W. Long-term and short-term effects of insomnia in cancer and effective interventions. Cancer J. 2014;20:330–344. doi: 10.1097/PPO.0000000000000071. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]244. Liu D., Ma Z., Di S., Yang Y., Yang J., Xu L., Reiter R.J., Qiao S., Yuan J. AMPK/PGC1α activation by melatonin attenuates acute doxorubicin cardiotoxicity via alleviating mitochondrial oxidative damage and apoptosis. Free Radic. Biol. Med. 2018;129:59–72. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2018.08.032. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]245. Oz E., Erbaş D., Sürücü H.S., Düzgün E. Prevention of doxorubicin-induced cardiotoxicity by melatonin. Mol. Cell. Biochem. 2006;282:31–37. doi: 10.1007/s11010-006-1153-9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]246. Kim C., Kim N., Joo H., Youm J.B., Park W.S., Cuong D.V., Park Y.S., Kim E., Min C.K., Han J. Modulation by melatonin of the cardiotoxic and antitumor activities of adriamycin. J. Cardiovasc. Pharm. 2005;46:200–210. doi: 10.1097/01.fjc.0000171750.97822.a2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]247. Govender J., Loos B., Marais E., Engelbrecht A.M. Mitochondrial catastrophe during doxorubicin-induced cardiotoxicity: A review of the protective role of melatonin. J. Pineal Res. 2014;57:367–380. doi: 10.1111/jpi.12176. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]248. Ma Z., Xu L., Liu D., Zhang X., Di S., Li W., Zhang J., Reiter R.J., Han J., Li X., et al. Utilizing Melatonin to Alleviate Side Effects of Chemotherapy: A Potentially Good Partner for Treating Cancer with Ageing. Oxid. Med. Cell. Longev. 2020;2020:6841581. doi: 10.1155/2020/6841581. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]249. Seely D., Wu P., Fritz H., Kennedy D.A., Tsui T., Seely A.J., Mills E. Melatonin as adjuvant cancer care with and without chemotherapy: A systematic review and meta-analysis of randomized trials. Integr. Cancer. 2012;11:293–303. doi: 10.1177/1534735411425484. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]250. Chen W.Y., Giobbie-Hurder A., Gantman K., Savoie J., Scheib R., Parker L.M., Schernhammer E.S. A randomized, placebo-controlled trial of melatonin on breast cancer survivors: Impact on sleep, mood, and hot flashes. Breast Cancer Res. Treat. 2014;145:381–388. doi: 10.1007/s10549-014-2944-4. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]251. Schernhammer E.S., Giobbie-Hurder A., Gantman K., Savoie J., Scheib R., Parker L.M., Chen W.Y. A randomized controlled trial of oral melatonin supplementation and breast cancer biomarkers. Cancer Causes Control. 2012;23:609–616. doi: 10.1007/s10552-012-9927-8. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]252. Hansen M.V., Andersen L.T., Madsen M.T., Hageman I., Rasmussen L.S., Bokmand S., Rosenberg J., Gögenur I. Effect of melatonin on depressive symptoms and anxiety in patients undergoing breast cancer surgery: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Breast Cancer Res. Treat. 2014;145:683–695. doi: 10.1007/s10549-014-2962-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]253. Di Bella G., Mascia F., Ricchi A., Colori B. Evaluation of the safety and efficacy of the first-line treatment with somatostatin combined with melatonin, retinoids, vitamin D3, and low doses of cyclophosphamide in 20 cases of breast cancer: A preliminary report. Neuro Endocrinol. Lett. 2013;34:660–668. [PubMed] [Google Scholar]254. Lund Rasmussen C., Klee Olsen M., Thit Johnsen A., Aagaard Petersen M., Lindholm H., Andersen L., Villadsen B., Groenvold M., Pedersen L. Effects of melatonin on physical fatigue and other symptoms in patients with advanced cancer receiving palliative care: A double-blind placebo-controlled crossover trial. Cancer. 2015;121:3727–3736. doi: 10.1002/cncr.29563. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]255. Zou Z.W., Liu T., Li Y., Chen P., Peng X., Ma C., Zhang W.J., Li P.D. Melatonin suppresses thyroid cancer growth and overcomes radioresistance via inhibition of p65 phosphorylation and induction of ROS. Redox Biol. 2018;16:226–236. doi: 10.1016/j.redox.2018.02.025. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]256. Najafi M., Shirazi A., Motevaseli E., Geraily G., Norouzi F., Heidari M., Rezapoor S. Acțiunile imunomodulatoare ale melatoninei în radioterapie. Biofizi. Rev. 2017; 9 : 139–148. doi: 10.1007 / s12551-017-0256-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]257. Lissoni P., Meregalli S., Nosetto L., Barni S., Tancini G., Fossati V., Maestroni G. Timp de supraviețuire crescut în glioblastoamele creierului printr-o strategie radioneuroendocrină cu radioterapie plus melatonină comparativ cu radioterapia singură. Oncologie. 1996; 53 : 43–46. doi: 10.1159 / 000227533. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]258. Berk L., Berkey B., Rich T., Hrushesky W., Blask D., Gallagher M., Kudrimoti M., McGarry RC, Suh J., Mehta M. Studiu randomizat de fază II cu doze mari de melatonină și radioterapie pentru pacienții RPA clasa 2 cu metastaze cerebrale (RTOG 0119) Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Fizic. 2007; 68 : 852-857. doi: 10.1016 / j.ijrobp.2007.01.012. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]259. Ben-David MA, Elkayam R., Gelernter I., Melatonina Pfeffer RM pentru prevenirea dermatitei prin radiații mamare: o fază II, studiu prospectiv, dublu-orb randomizat. ISR Med. Conf. Univ. J. 2016; 18 : 188–192. [ PubMed ] [ Google Scholar ]260. Lissoni P., Rovelli F., Brivio F., Fumagalli L., Brera G. Un studiu al strategiilor imunoendocrine cu indoli pineali și interleukină-2 pentru a preveni limfocitopenia indusă de radioterapie la pacienții cu cancer. În Vivo. 2008; 22 : 397–400. [ PubMed ] [ Google Scholar ]261. Costa G., Thuler LC, Ferreira CG Modificări epidemiologice în subtipurile histologice de 35.018 cazuri de cancer pulmonar cu celule mici în Brazilia. Cancer de plamani. 2016; 97 : 66-72. doi: 10.1016 / j.lungcan.2016.04.019. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]262. Bender E. Epidemiologie: malignitatea dominantă. Natură. 2014; 513 : S2 – S3. doi: 10.1038 / 513S2a. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]263. Ettinger DS, Akerley W., Borghaei H., Chang AC, Cheney RT, Chirieac LR, D’Amico TA, Demmy TL, Govindan R., Grannis FW, Jr., și colab. Cancer pulmonar cu celule mici, versiunea 2.2013. J. Natl. Compr. Canc. Netw. 2013; 11 : 645-653. doi: 10.6004 / jnccn.2013.0084. test 653. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]264. Johnson DH, Schiller JH, Bunn PA, Jr. Progrese clinice recente în gestionarea cancerului pulmonar. J. Clin. Oncol. 2014; 32 : 973–982. doi: 10.1200 / JCO.2013.53.1228. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]265. Kim W., Jeong JW, Kim JE Deficitul CCAR2 mărește apoptoza genotoxică indusă de stres în prezența melatoninei în celulele cancerului pulmonar cu celule mici. Tumora. Biol. 2014; 35 : 10919–10929. doi: 10.1007 / s13277-014-2370-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]266. Reiter RJ, Tan DX, Sainz RM, Mayo JC, Lopez-Burillo S. Melatonină: Reducerea toxicității și creșterea eficacității medicamentelor. J. Pharm. Pharm. 2002; 54 : 1299–1321. doi: 10.1211 / 002235702760345374. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]267. Lissoni P., Chilelli M., Villa S., Cerizza L., Tancini G. Supraviețuirea a cinci ani la pacienții cu cancer pulmonar metastatic, cu celule mici, tratați numai cu chimioterapie sau chimioterapie și melatonină: un studiu randomizat. J. Pineal Res. 2003; 35 : 12–15. doi: 10.1034 / j.1600-079X.2003.00032.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]268. Variația internațională Parkin DM. Oncogene. 2004; 23 : 6329–6340. doi: 10.1038 / sj.onc.1207726. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]269. Siegel R., Naishadham D., Jemal A. Cancer statistics, 2013. CA Cancer J. Clin. 2013; 63 : 11–30. doi: 10.3322 / caac.21166. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]270. O’Shaughnessy J. Extinderea supraviețuirii cu chimioterapie în cancerul de sân metastatic. Oncolog. 2005; 10 (Supliment. 3): 20-29. doi: 10.1634 / theoncologist.10-90003-20. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]271. Hanahan D., Weinberg RA Caracteristicile cancerului. Celula. 2000; 100 : 57-70. doi: 10.1016 / S0092-8674 (00) 81683-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]272. Hill SM, Belancio VP, Dauchy RT, Xiang S., Brimer S., Mao L., Hauch A., Lundberg PW, Summers W., Yuan L., și colab. Melatonina: un inhibitor al cancerului de sân. Endocr. Relat. Cancer. 2015; 22 : R183 – R204. doi: 10.1530 / ERC-15-0030. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]273. Basler M., Jetter A., ​​Fink D., Seifert B., Kullak-Ublick GA, Troian A. Excreția urinară a melatoninei și asocierea cu cancerul de sân: Meta-analiză și revizuirea literaturii. Îngrijirea sânilor. 2014; 9 : 182–187. doi: 10.1159 / 000363426. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]274. Innominato PF, Lim AS, Palesh O., Clemons M., Trudeau M., Eisen A., Wang C., Kiss A., Pritchard KI, Bjarnason GA Efectul melatoninei asupra somnului și a calității vieții la pacienții cu cancer mamar avansat. A sustine. Cancerul de îngrijire. 2016; 24 : 1097-1105. doi: 10.1007 / s00520-015-2883-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]275. Lea A., Allingham-Hawkins D., Levine S. BRAF p.Val600Glu (V600E) Testarea pentru evaluarea opțiunilor de tratament în cancerul colorectal metastatic. PLoS Curr. 2010; 2 : Rrn1187. doi: 10.1371 / currents.RRN1187. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]276. Colaboratori GCC Sarcina globală, regională și națională a cancerului colorectal și factorii săi de risc atribuibili în 195 de țări și teritorii, 1990-2017: O analiză sistematică pentru studiul Global Burden of Disease 2017. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2019; 4 : 913–933. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]277. Fitzmaurice C., Abate D., Abbasi N., Abbastabar H., Abd-Allah F., Abdel-Rahman O., Abdelalim A., Abdoli A., Abdollahpour I., Abdulle ASM și colab. Incidența globală, regională și națională a cancerului, mortalitatea, anii de viață pierduți, anii trăiți cu dizabilități și anii de viață ajustați pentru dizabilitate pentru 29 de grupuri de cancer, 1990 până în 2017: o analiză sistematică pentru studiul global al sarcinii bolilor. JAMA Oncol. 2019; 5 : 1749–1768. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]278. Kvietkauskas M., Zitkute ​​V., Leber B., Strupas K., Stiegler P., Schemmer P. Rolul melatoninei în tratamentul cancerului colorectal: o revizuire cuprinzătoare. Adv. Med. Oncol. 2020; 12 : 1758835920931714. doi: 10.1177 / 1758835920931714. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]279. Bruns H., Kazanavicius D., Schultze D., Saeedi MA, Yamanaka K., Strupas K., Schemmer P. Glicina inhibă angiogeneza în cancerul colorectal: Rolul celulelor endoteliale. Aminoacizi. 2016; 48 : 2549–2558. doi: 10.1007 / s00726-016-2278-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]280. Mi K., Kalady MF, Quintini C., Khorana AA Integrarea abordărilor sistemice și chirurgicale pentru tratarea cancerului colorectal metastatic. Surg. Oncol. Clin. N. Am. 2015; 24 : 199–214. doi: 10.1016 / j.soc.2014.09.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]281. Hammond WA, Swaika A., Mody K. Rezistența farmacologică în cancerul colorectal: o revizuire. Adv. Med. Oncol. 2016; 8 : 57–84. doi: 10.1177 / 1758834015614530. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]282. Srinivasan V., Pandi-Perumal SR, Brzezinski A., Bhatnagar KP, Cardinali DP Melatonina, funcția imună și cancerul. Pat recent. Endocr. Metab. Droguri imune Discov. 2011; 5 : 109–123. doi: 10.2174 / 187221411799015408. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]283. Lissoni P., Barni S., Tancini G., Crispino S., Paolorossi F., Lucini V., Mariani M., Cattaneo G., Esposti D., Esposti G., și colab. Studiu clinic al melatoninei la pacienții cu cancer avansat netratabile. Tumori. 1987; 73 : 475–480. doi: 10.1177 / 030089168707300508. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]284. Barni S., Lissoni P., Paolorossi F., Crispino S., Archili C., Tancini G. Un studiu al hormonului pineal melatonina ca a doua terapie de linie în cancerul colorectal metastatic rezistent la fluorouracil plus folati. Tumori. 1990; 76 : 58–60. [ PubMed ] [ Google Scholar ]285. Lissoni P. Există un rol pentru melatonină în îngrijirea de susținere? A sustine. Cancerul de îngrijire. 2002; 10 : 110–116. doi: 10.1007 / s005200100281. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]286. Cerea G., Vaghi M., Ardizzoia A., Villa S., Bucovec R., Mengo S., Gardani G., Tancini G., Lissoni P. Biomodulation of cancer chemotherapy for metastatic colorectal cancer: A randomized study of doză săptămânală de doză mică de irinotecan singur versus irinotecan plus hormonul pineal oncostatic melatonină la pacienții cu cancer colorectal metastatic care progresează pe combinații care conțin 5-fluorouracil. Anticancer Res. 2003; 23 : 1951–1954. [ PubMed ] [ Google Scholar ]287. Lissoni P. Biochimioterapie cu chimioterapii standard plus hormonul pineal melatonină în tratamentul neoplasmelor solide avansate. Pathol. Biol. 2007; 55 : 201–204. doi: 10.1016 / j.patbio.2006.12.025. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]288. D’Alessandro LA, Meyer R., Klingmüller U. Carcinomul hepatocelular: O perspectivă a biologiei sistemelor. Față. Fiziol. 2013; 4 : 28. doi: 10.3389 / fphys.2013.00028. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]289. Zhou Y., Li Y., Zhou T., Zheng J., Li S., Li HB Produse dietetice naturale pentru prevenirea și tratamentul cancerului hepatic. Nutrienți. 2016; 8 : 156. doi: 10.3390 / nu8030156. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]290. Kapitanov T., Neumann U.P., Schmeding M. Hepatocellular carcinoma in liver cirrhosis: Surgical resection versus transarterial chemoembolization—A meta-analysis. Gastroenterol. Res. Pract. 2015;2015 doi: 10.1155/2015/696120. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]291. Rawla P., Sunkara T., Muralidharan P., Raj JP Update în tendințele globale și etiologia carcinomului hepatocelular. Contemp. Oncol. 2018; 22 : 141-150. doi: 10.5114 / wo.2018.78941. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]292. Ghiduri de practică clinică EASL: Managementul carcinomului hepatocelular. J. Hepatol. 2018; 69 : 182–236. doi: 10.1016 / j.jhep.2018.03.019. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]293. Fan L., Sun G., Ma T., Zhong F., Wei W. Melatonina depășește rezistența la apoptoză în carcinomul hepatocelular uman prin vizarea supervivinei și XIAP. J. Pineal Res. 2013; 55 : 174–183. doi: 10.1111 / jpi.12060. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]294. Lee SJ, Jung YH, Oh SY, Yun SP, Han HJ Melatonina îmbunătățește motilitatea celulelor stem mezenchimale umane prin cuplarea receptorului de melatonină 2 cu Gαq în vindecarea rănilor cutanate. J. Pineal Res. 2014; 57 : 393–407. doi: 10.1111 / jpi.12179. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]295. Zheng W., Yang Y., Sequeira RC, Bishop CE, Atala A., Gu Z., Zhao W. Efectele veziculelor extracelulare derivate din celulele stem mezenchimale / stromale asupra bolilor hepatice. Curr. Rez. Celule stem. 2019; 14 : 442-452. doi: 10.2174 / 1574888X14666190308123714. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]296. Hu C., Li L. Melatonina joacă un rol critic în medicina regenerativă pe bază de celule stem mezenchimale in vitro și in vivo. Rez. Celule stem. 2019; 10 : 13. doi: 10.1186 / s13287-018-1114-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]297. Cho YA, Noh K., Jue SS, Lee SY, Kim EC Melatonina promovează diferențierea hepatică a celulelor stem ale pulpei dentare umane: implicații clinice pentru prevenirea fibrozei hepatice. J. Pineal Res. 2015; 58 : 127–135. doi: 10.1111 / jpi.12198. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]298. Wang X., Liang T., Qiu J., Qiu X., Gao B., Gao W., Lian C., Chen T., Zhu Y., Liang A. și colab. Melatonina inversează pierderea de tulpină indusă de TNF-α în celulele stem mezenchimale ale măduvei osoase umane prin reglarea în sus a expresiei YAP. Celule stem Int. 2019; 2019 : 6568394. doi: 10.1155 / 2019/6568394. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]299. Jiang T., Xia C., Chen X., Hu Y., Wang Y., Wu J., Chen S., Gao Y. Melatonina promovează diferențierea osteogenă indusă de BMP9 a celulelor stem mezenchimale prin activarea AMPK / Calea de semnalizare a β-cateninei. Rez. Celule stem. 2019; 10 : 408. doi: 10.1186 / s13287-019-1511-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]300. Mohamed Y., Basyony MA, El-Desouki NI, Abdo WS, El-Magd MA Efectul terapeutic potențial pentru melatonină și celule stem mezenchimale asupra carcinomului hepatocelular. Biomedicină. 2019; 9 : 24. doi: 10.1051 / bmdcn / 2019090424. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]301. Mortezaee K., Khanlarkhani N., Sabbaghziarani F., Nekoonam S., Majidpoor ​​J., Hosseini A., Pasbakhsh P., Kashani IR, Zendedel A. Precondiționarea cu melatonină îmbunătățește rezultatele terapeutice ale celulelor stem mezenchimale derivate din măduva osoasă. în țintirea fibrozei hepatice indusă de CCl4. Rez. 2017; 369 : 303-312. doi: 10.1007 / s00441-017-2604-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]302. Chen HH, Lin KC, Wallace CG, Chen YT, Yang CC, Leu S., Chen YC, Sun CK, Tsai TH, Chen YL, și colab. Beneficiul suplimentar al terapiei combinate cu melatonină și celule stem mezenchimale derivate din adipoză apoptotică împotriva leziunilor renale induse de sepsis. J. Pineal Res. 2014; 57 : 16–32. doi: 10.1111 / jpi.12140. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]303. Basyony MA, El Desouki NI, Abdo WS, Hegazy RA, Mohamed Y. Melatonina îmbunătățește efectele anticanceroase ale celulelor stem mezenchimale împotriva HCC la șobolan. Egipt. J. Exp. Biol. 2019; 15 : 111–126. doi: 10.5455 / egysebz.20190630042451. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]304. Center MM, Jemal A., Lortet-Tieulent J., Ward E., Ferlay J., Brawley O., Bray F. Variația internațională a incidenței cancerului de prostată și a ratelor de mortalitate. Euro. Urol. 2012; 61 : 1079–1092. doi: 10.1016 / j.eururo.2012.02.054. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]305. Ferlay J., Shin HR, Bray F., Forman D., Mathers C., Parkin DM Estimări ale sarcinii mondiale a cancerului în 2008: GLOBOCAN 2008. Int. J. Rac. 2010; 127 : 2893–2917. doi: 10.1002 / ijc.25516. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]306. Sigurdardottir LG, Valdimarsdottir UA, Fall K., Rider JR, Lockley SW, Schernhammer E., Mucci LA Perturbarea circadiană, pierderea somnului și riscul de cancer de prostată: o revizuire sistematică a studiilor epidemiologice. Cancer Epidemiol. Biomark. Anterior 2012; 21 : 1002–1011. doi: 10.1158 / 1055-9965.EPI-12-0116. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]307. Bartsch C., Bartsch H., Schmidt A., Ilg S., Bichler K.-H., Flüchter S.-H. Ritmurile circadiene ale melatoninei și 6-sulfatoximelatoninei în ser și urină la pacienții cu cancer de prostată primar: dovezi ale activității pineale reduse și relevanța determinărilor urinare. Clin. Chim. Acta. 1992; 209 : 153–167. doi: 10.1016 / 0009-8981 (92) 90164-L. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]308. Mehrzadi MH, Hosseinzadeh A., Juybari KB, Mehrzadi S. Melatonina și cancerele urologice: o nouă abordare terapeutică. Cancer Cell Int. 2020; 20 : 444. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]309. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2016. CA Cancer J. Clin. 2016; 66 : 7–30. doi: 10.3322 / caac.21332. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]310. Nogueira LM, Sampson JN, Chu LW, Yu K., Andriole G., Church T., Stanczyk FZ, Koshiol J., Hsing AW Variații individuale ale nivelurilor serice de melatonină în timp: Implicații pentru studiile epidemiologice. Plus unu. 2013; 8 : e83208. doi: 10.1371 / journal.pone.0083208. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]311. Stupp R., Mason WP, van den Bent MJ, Weller M., Fisher B., Taphoorn MJ, Belanger K., Brandes AA, Marosi C., Bogdahn U., și colab. Radioterapie plus temozolomidă concomitentă și adjuvantă pentru glioblastom. N. Engl. J. Med. 2005; 352 : 987–996. doi: 10.1056 / NEJMoa043330. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]312. Moretti E., Favero G., Rodella LF, Rezzani R. Potențialul antineoplazic al melatoninei împotriva glioblastomului. Celulele. 2020; 9 : 599. doi: 10.3390 / cells9030599. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]313. Qazi MA, Vora P., Venugopal C., Sidhu SS, Moffat J., Swanton C., Singh SK Heterogenitate intratumorală: Căi de rezistență la tratament și recidivă în glioblastom uman. Ann. Oncol. 2017; 28 : 1448–1456. doi: 10.1093 / annonc / mdx169. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]314. Martín V., Herrera F., Carrera-Gonzalez P., García-Santos G., Antolín I., Rodriguez-Blanco J., Rodriguez C. Căi de semnalizare intracelulară implicate în inhibarea creșterii celulare a celulelor gliomului de către melatonină. Cancer Res. 2006; 66 : 1081–1088. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-05-2354. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]315. Lissoni P., Giani L., Zerbini S., Trabattoni P., Rovelli F. Bioterapie cu hormonul imunomodulator pineal melatonină versus melatonină plus aloe vera în neoplasme solide avansate netratabile. Nat. Imun. 1998; 16 : 27–33. doi: 10.1159 / 000069427. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]316. McConnell DD, McGreevy JW, Williams MN, Litofsky NS Anti-oxidanții Vitamina D (3), melatonina și acidul alfa-lipoic au efecte sinergice cu temozolomida asupra celulelor cultivate cu glioblastom? Medicamente. 2018; 5 : 58. doi: 10.3390 / medicines5020058. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]317. Fathizadeh H., Mirzaei H., Asemi Z. Melatonină: un agent antitumoral pentru osteosarcom. Cancer Cell Int. 2019; 19 : 319. doi: 10.1186 / s12935-019-1044-2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]318. Gil-Martín E., Egea J., Reiter RJ, Romero A. Apariția melatoninei în oncologie: Focus pe cancerul colorectal. Med. Rez. Rev. 2019; 39 : 2239–2285. doi: 10.1002 / med.21582. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]319. Zare H., Shafabakhsh R., Reiter RJ, Asemi Z. Melatonina este un potențial inhibitor al cancerului ovarian: aspecte moleculare. J. Ovarian Res. 2019; 12 : 26. doi: 10.1186 / s13048-019-0502-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]320. Foley HM, Steel AE Evenimente adverse asociate cu administrarea orală de melatonină: o analiză sistematică critică a dovezilor clinice. Completa. Med. 2019; 42 : 65–81. doi: 10.1016 / j.ctim.2018.11.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]321. Talib WH, Alsayed AR, Farhan F., Al Kury LT Resveratrol și microambient tumoral: bază mecanistică și ținte terapeutice. Molecule. 2020; 25 : 4282. doi: 10.3390 / molecules25184282. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]322. Fildes JE, Yonan N., Keevil BG Melatonina – o moleculă pleiotropă implicată în procesele fiziopatologice după transplant de organe. Imunologie. 2009; 127 : 443–449. doi: 10.1111 / j.1365-2567.2009.03113.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]323. Andersen LP, Gögenur I., Rosenberg J., Reiter RJ Pharmacokinetics of Melatonin: The Missing Link in Clinical Efficacy? Clin. Pharm. 2016; 55 : 1027–1030. doi: 10.1007 / s40262-016-0386-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]324. Zetner D., Andersen LP, Rosenberg J. Pharmacokinetics of Alternative Administration Routes of Melatonin: A Systematic Review. Medicament Res. 2016; 66 : 169–173. doi: 10.1055 / s-0035-1565083. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]325. Carloni S., Proietti F., Rocchi M., Longini M., Marseglia L., D’Angelo G., Balduini W., Gitto E., Buonocore G. Melatonin Farmacocinetica după administrarea orală la nou-născuții prematuri. Molecule. 2017; 22 : 2115. doi: 10.3390 / molecules22122115. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]326. Hilli J., Korhonen T., Turpeinen M., Hokkanen J., Mattila S., Laine K. Efectul contraceptivelor orale asupra farmacocineticii melatoninei la subiecții sănătoși cu CYP1A2 g.-163C> Un polimorfism. J. Clin. Pharm. 2008; 48 : 986–994. doi: 10.1177 / 0091270008318669. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]327. Mallo C., Zaĭdan R., Galy G., Vermeulen E., Brun J., Chazot G., Claustrat B. Farmacocinetica melatoninei la om după perfuzie intravenoasă și injecție bolus. Eur J. Clin. Pharm. 1990; 38 : 297–301. doi: 10.1007 / BF00315035. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]328. Hamed MY, Mostafa EM, Tous SS Efect antifertilitate al tabletelor de melatonină formulate oral la șoareci. Int. J. Pharm. 1991; 69 : 93–102. doi: 10.1016 / 0378-5173 (91) 90214-9. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]329. Martarelli D., Casettari L., Shalaby KS, Soliman ME, Cespi M., Bonacucina G., Fagioli L., Perinelli DR, Lam JK, Palmieri GF Optimization of Melatonin Dissolution from Extended Release Matrices Using Artificial Neural Networking. Curr. Eliberare de droguri. 2016; 13 : 565-573. [ PubMed ] [ Google Scholar ]330. Vlachou M., Kikionis S., Siamidi A., Tragou K., Ioannou E., Roussis V., Tsotinis A. Modified In Vitro Release of Melatonin Loaded in Nanofibrous Electrospun Mats Incorporated In Monolayered and Three-Layered Tablets. J. Pharm. Știință. 2019; 108 : 970–976. doi: 10.1016 / j.xphs.2018.09.035. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]331. Chua HM, Hauet Richer N., Swedrowska M., Ingham S., Tomlin S., Forbes B. Dizolvarea comprimatelor de circadină intacte, divizate și zdrobite: eliberare prelungită vs. imediate de melatonină. Farmaceutică. 2016; 8 : 2. doi: 10.3390 / pharmaceutics8010002. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]332. Proietti S., Carlomagno G., Dinicola S., Bizzarri M. Capsulele cu gel moale îmbunătățesc biodisponibilitatea melatoninei la om. Opinia experților. Medicament Metab. Toxicol. 2014; 10 : 1193–1198. doi: 10.1517 / 17425255.2014.943183. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]333. Li Y., Zhao X., Wang L., Liu Y., Wu W., Zhong C., Zhang Q., Yang J. Pregătirea, caracterizarea și evaluarea in vitro a amidonului poros încărcat cu melatonină pentru o biodisponibilitate sporită. Carbohidrati. Polym. 2018; 202 : 125–133. doi: 10.1016 / j.carbpol.2018.08.127. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]334. Li Y., Zhao X., Zu Y., Wang L., Wu W., Deng Y., Zu C., Liu Y. Silice încărcată cu melatonină acoperită cu ftalat de hidroxipropil metilceluloză pentru biodisponibilitate orală îmbunătățită: Pregătire și evaluarea in vitro-in vivo. Euro. J. Pharm. Biofarm. 2017; 112 : 58–66. doi: 10.1016 / j.ejpb.2016.11.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]335. Vlachou M., Tragou K., Siamidi A., Kikionis S., Chatzianagnostou A.-L., Mitsopoulos A., Ioannou E., Roussis V., Tsotinis A. Eliberarea modificată in vitro a hormonului cronobiotic melatonină din tablete matriciale bazate pe polizaharidul sulfat marin ulvan. J. Drug Deliv. Știință. Tehnologie. 2018; 44 : 41–48. doi: 10.1016 / j.jddst.2017.11.019. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]336. de Oliveira Junior ER, Nascimento TL, Salomão MA, da Silva ACG, Valadares MC, Lima EM Livrarea crescută a nasului-creierului de melatonină mediată de nanoparticule de policaprolactonă pentru tratamentul glioblastomului. Pharm. Rez. 2019; 36 : 131. doi: 10.1007 / s11095-019-2662-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]337. Priprem A., Johns JR, Limsitthichaikoon S., Limphirat W., Mahakunakorn P., Johns NP Intranasal melatonin nanoniosomes: Pharmacokinetic, pharmacodynamics and toxicity studies. Ther. Deliv. 2017; 8 : 373–390. doi: 10.4155 / tde-2017-0005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]338. Terraneo L., Bianciardi P., Virgili E., Finati E., Samaja M., Paroni R. Administrarea transdermică de melatonină cuplată cu tratamentul cu laser criopas ca terapie neinvazivă pentru cancerul de prostată. Eliberare de droguri. 2017; 24 : 979–985. doi: 10.1080 / 10717544.2017.1338793. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]339. Li Y., Zhao X., Liu Y., Yang J., Zhang Q., Wang L., Wu W., Yang Q., Liu B. Melatonină încărcată cu nanofibră de celuloză bacteriană prin evaporarea solventului în emulsie Pickering pentru dizolvare sporită și biodisponibilitate. Int. J. Pharm. 2019; 559 : 393-401. doi: 10.1016 / j.ijpharm.2019.01.059. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]340. Terauchi M., Tamura A., Yamaguchi S., Yui N. Absorbție celulară îmbunătățită și eficiență de diferențiere osteogenică a melatoninei prin complexarea incluziunii cu 2-hidroxipropil β-ciclodextrină. Int. J. Pharm. 2018; 547 : 53-60. doi: 10.1016 / j.ijpharm.2018.05.063. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]


Articolele din Molecules sunt furnizate aici prin amabilitatea Institutului de Publicare Digitală Multidisciplinară (MDPI)

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google

Comentezi folosind contul tău Google. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.