Suplimentarea paliativă-D’— Vitamina D la pacienții cu cancer paliativ

Rezumat simplu

În acest studiu, a fost studiat efectul suplimentării cu vitamina D asupra durerii, infecțiilor, oboselii și calității vieții la pacienții cu cancer avansat cu deficit verificat de vitamina D. În acest scop, a fost efectuat un studiu controlat randomizat, „Paliativ-D”, care a comparat efectul 4000 UI vitamina D 3/ zi timp de 12 săptămâni până la placebo la pacienții cu cancer internați la îngrijiri paliative. Durerea a fost evaluată ca o modificare a dozei de opioide și infecțiile măsurate ca zile pe antibiotice. Pacienții suplimentați cu vitamina D și-au crescut dozele de opioide cu o rată semnificativ mai mică decât pacienții cărora li s-a administrat placebo, adică cu 0,56 µg mai puțin de fentanil / oră pe săptămână cu tratament cu vitamina D. Vitamina D a redus oboseala autoevaluată, dar nu a afectat utilizarea antibioticelor sau calitatea vieții autoevaluate. Tratamentul a fost sigur și bine tolerat. În concluzie, corectarea deficitului de vitamina D poate avea efecte pozitive asupra durerii și oboselii la pacienții cu cancer paliativ.

Abstract

Scopul studiului „Paliativ-D” a fost de a testa ipoteza conform căreia corectarea deficitului de vitamina D reduce consumul de opiacee la pacienții cu cancer internați la îngrijiri paliative. A fost efectuat un studiu multicentric randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb în trei instituții de îngrijire paliativă la domiciliu din Suedia. Pacienții cu cancer avansat și 25-hidroxivitamină D <50 nmol / L au fost randomizați la vitamina D3 4000 UI / zi sau placebo timp de 12 săptămâni. Obiectivul principal a fost diferența de utilizare a opioidelor cu acțiune îndelungată (fentanil ug / h) între grupuri pe parcursul a 12 săptămâni, pe baza a patru puncte de timp. Rezultatele secundare au inclus modificări ale utilizării antibioticelor, oboselii și calității vieții (QoL). Un total de 244 de pacienți au fost randomizați și 150 de pacienți au finalizat cele 12 săptămâni. Motivul principal al abandonului a fost decesul cauzat de cancer.Grupul cu vitamina D a avut o creștere semnificativ mai mică a dozelor de opioide comparativ cu grupul placebo; coeficient beta -0,56 (p = 0,03), adică cu 0,56 µg mai puțin fentanil / oră pe săptămână cu tratament cu vitamina D. Oboseala redusă de vitamina D evaluată cu ESAS a fost de -1,1 puncte după 12 săptămâni ( p <0,01). Utilizarea antibioticelor sau QoL nu au diferit semnificativ între grupuri. Tratamentul a fost sigur și bine tolerat. În concluzie, corectarea deficitului de vitamina D poate avea efecte pozitive asupra consumului de opioide și a oboselii la pacienții cu cancer paliativ, dar numai la cei cu un timp de supraviețuire mai mare de 12 săptămân

cancers (basel) 2021 aug; 13 (15): 3707.Publicat online 2021 iulie 23. doi:  10.3390 / cancers13153707PMCID: PMC8345220PMID: 34359609

Suplimentarea paliativă-D’— Vitamina D la pacienții cu cancer paliativ: un studiu clinic dublu orb, randomizat, controlat cu placebo, multicentric

Maria Helde Frankling , 1, Caritha Klasson , 1, 2, Carina Sandberg , Marie Nordström , Anna Warnqvist , Jenny Bergqvist , 5, Peter Bergman , 7, 8 și Linda Björkhem-Bergman 1, 2, 3, *Eduardo Bruera, editor academicInformații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Disclaimer

Date asociate

Materiale suplimentare

Declarație privind disponibilitatea datelor

Mergi la:

1. Introducere

Vitamina D este un hormon steroid care menține homeostazia calciului și sănătatea scheletului [ 1 ]. Vitamina D a fost, de asemenea, investigată pentru efectele sale asupra sistemului imunitar și nervos [ 2 , 3 ]. 25-hidroxivitamina D (25-OHD) este utilizată pentru a evalua starea de vitamina D a unui individ în medii clinice de rutină [ 1 ]. Nivelurile de 25-OHD mai mici de 50 nmol / L sunt considerate insuficiente și sub 20 nmol / L ca fiind grav insuficiente [ 4 ]. Vitamina D induce sinteza peptidelor antimicrobiene pe suprafețele mucoasei, pe piele și în celulele imune, susținând răspunsul imun la infecții [ 5].]. Vitamina D reduce de asemenea eliberarea citokinelor, diminuează răspunsurile inflamatorii ale celulelor T și s-a demonstrat că reglează în jos sinteza prostaglandinelor [ 6 , 7 , 8 , 9 ]. Aceste descoperiri oferă o posibilă explicație mecanicistă pentru efectele suplimentării cu vitamina D în ceea ce privește infecțiile și durerea.

Studiile controlate randomizate anterioare au arătat că suplimentarea cu vitamina D a redus utilizarea antibioticelor și infecțiile tractului respirator [ 10 , 11 , 12 ].

Suplimentarea cu vitamina D a fost studiată în cohorte clinice care se confruntă cu diferite tipuri de durere, inclusiv dureri musculo-scheletice, migrene, precum și dureri viscerale și neuropatice, cu rezultate atât pozitive, cât și negative [ 2 , 13 , 14 ]. Un studiu recent a arătat că pacienții cu deficit de vitamina D (25-OHD <25 nmol / L) care au fost supuși unei intervenții chirurgicale au prezentat un risc crescut de utilizare mai mare a opioidelor comparativ cu cei cu niveluri normale de vitamina D [ 15 ]. Studiile anterioare au arătat că suplimentarea cu vitamina D este benefică doar la pacienții cu niveluri scăzute de 25-OHD la momentul inițial [ 13 , 16]. Mai mult, pacienții diagnosticați cu cancer au niveluri mai mici de 25 de OHD decât martorii sănătoși din aceeași latitudine [ 17 , 18 , 19 , 20 , 21 ]. Interesant este faptul că suplimentarea cu vitamina D a fost asociată cu scăderea mortalității prin cancer [ 22 ].

Un studiu observațional transversal la unitatea noastră de îngrijire paliativă a arătat că niveluri mai scăzute de 25-OHD au fost asociate cu prescrierea unor doze mai mari de opioide [ 17 ]. Pe baza acestei observații, am efectuat un studiu pilot, în care 39 de pacienți cu deficit de vitamina D au fost suplimentați cu picături de ulei de vitamina D 3 (4000 UI / zi) timp de 12 săptămâni [ 23 ]. În comparație cu pacienții asortați, netratați din cohorta de observație, acești pacienți au primit doze mai mici de opioide după o lună și au avut mai puține zile de tratament cu antibiotice după trei luni. QoL evaluat cu scala de evaluare a simptomelor Edmonton (ESAS) [ 24 ] s-a îmbunătățit semnificativ în grupul de intervenție [ 23]]. Pentru a testa dacă aceste rezultate ar putea fi reproduse într-un cadru randomizat și controlat cu placebo, am proiectat studiul „Paliativ-D”.Mergi la:

2. Materiale și metode

2.1. Design de studiu

„Paliativ-D” a fost un grup paralel multicentric, dublu-orb, 1: 1, randomizat, controlat cu placebo, efectuat la trei instituții de îngrijire paliativă din Stockholm, Suedia. Informații detaliate despre unitățile clinice sunt furnizate în Fișiere suplimentare . În perioada de încercare, au fost făcute patru modificări la designul original ( Fișiere suplimentare ).

2.2. Declarație etică

Protocolul de studiu a fost publicat înainte de începerea studiului [ 25 ] și înregistrat la Clinicaltrial.gov: NCT03038516 . Studiul a fost aprobat de Comitetul Etic Regional din Stockholm (Dnr 2017 / 405-31 / 1) și a fost realizat conform declarației de la Helsinki. Consimțământul informat scris a fost obținut de la toți participanții înainte de efectuarea oricărei proceduri legate de studiu.

2.3. Participanți

Pacienții incluși au fost internați la una dintre cele trei facilități de recrutare de îngrijiri paliative, cu vârsta ≥18 ani, au avut cancer avansat și / sau metastatic în faza paliativă (orice tip de cancer), o speranță de viață de cel puțin trei luni, evaluată de unul dintre trei medic de studiu și 25-OHD ≤ 50 nmol / L. Tratamentul oncologic continuu a fost permis, dar nu cu intenția de a vindeca. Criteriile de excludere la screening au fost 25-OHD> 50 nmol / L, hipercalcemie în ultimele două luni; eGFR <30 mL / h; un istoric medical de pietre la rinichi, sarcoidoză și / sau hiperparatiroidism primar; medicamente actuale, inclusiv vitamina D> 400 UI / zi, digoxină / digitoxină sau tiazide; hipersensibilitate la medicamentul de studiu; participarea la alte studii clinice care implică medicație; sau alte motive pentru care nu puteți finaliza procedurile planificate.Tratamentul continuu cu opiacee la screening nu a fost necesar pentru participarea la studiu. Consimțământul informat scris a fost obținut de la toți participanții înainte de efectuarea oricărei proceduri legate de studiu. Criteriile complete de includere și excludere sunt date în protocolul de studiu [25 ].

2.4. Randomizare și mascare

Pacienții au fost alocați aleatoriu 1: 1 la vitamina D 3picături de ulei (culoare și gust asortate) 4000 UI / zi sau placebo (picături de ulei) timp de 12 săptămâni, distribuite în sticle identice, numerotate secvențial. Randomizarea a fost efectuată folosind o listă de randomizare generată de computer pentru a genera o randomizare bloc permutată cu o dimensiune de bloc de patru. Randomizarea nu a fost stratificată. Mascarea de încercare pentru pacienți, personalul de testare și furnizorii de îngrijire a continuat până când datele au fost analizate. Detremin 20.000 UI / ml (colecalciferol soluționat în ulei de Miglyol) și placebo (ulei de Miglyol) au fost preparate în conformitate cu Good Manufacturing Practice de Nextpharma. Eurofins LC2, o unitate centralizată de randomizare, a fost responsabilă pentru etichetare, orbire și randomizare. Detremin a fost furnizat din Renapharma, Uppsala, Suedia, iar placebo din Nextpharma, Limay, Franța.

2.5. Intervenții

După ce a fost colectat consimțământul informat în scris, înregistrările pacienților au fost revizuite. Au fost recuperate informații despre vârstă, sex, tratament cu antibiotice din ultimele 30 de zile, doza actuală de opioid cu acțiune îndelungată în ziua screeningului, tratamentul oncologic în curs și tipul de cancer. Probele de sânge au fost colectate pentru analiza 25-OHD (metode din fișierele suplimentare ), CRP, albumină, creatinină și calciu și pentru biobancare. Pacienții au completat Scala de evaluare a simptomelor Edmonton (ESAS) [ 24 ] și EORTC QLQ-C15-PAL [ 26 ], descrise în continuare în Fișierele suplimentare .

Pacienții cu 25-OHD ≤ 50 nmol / L, fără hipercalcemie și eGFR> 30 au fost eligibili pentru randomizare. Am informat toți pacienții cu privire la nivelul inițial 25-OHD. Datele privind doza de opioide și utilizarea antibioticelor au fost colectate încă o dată la momentul inițial.

Vizitele de studiu au avut loc la fiecare a patra săptămână (+/− 7 zile) în legătură cu vizitele săptămânale regulate la casele pacienților ( Figura S1 ). Fiecare vizită de studiu a inclus o probă de sânge pentru analiza albuminei, calciului, creatininei și CRP, finalizarea ESAS și colectarea datelor privind doza actuală de opioide și utilizarea antibioticelor în ultima lună. La sfârșitul studiului (vizita 3; 12 săptămâni), pacienților li s-a cerut încă o dată să completeze EORTC QLQ-C15-PAL și s-au prelevat probe de sânge suplimentare pentru măsurarea 25-OHD (orbit pentru echipa de studiu) și pentru depozitare într-o biobancă. Evaluarea conformității este prezentată în fișierele suplimentare , la fel ca procedurile de la sfârșitul studiului.

2.6. Rezultate

Rezultatul primar predefinit a fost diferența medie în modificarea dozei de opioid cu acțiune îndelungată între brațele de tratament, măsurată ca fentanil ug / oră timp de 12 săptămâni, pe baza a patru puncte de timp: 0, 4, 8 și 12 săptămâni și ajustată pentru valoarea inițială valorile opioidelor. Într-o analiză secundară, s-au făcut ajustări și pentru vârstă, sex, tratament oncologic, 25-OHD inițială și colectomie. Ipoteza nulă a fost că doza de fentanil ar crește cu aceeași rată în ambele grupuri, în timp ce ipoteza alternativă a fost că doza de fentanil ar crește mai repede la unul dintre grupuri. Alegerea dozei de fentanil ca rezultat primar s-a bazat pe rezultatele pozitive din studiul pilot [ 23 ] și este descrisă în continuare în Fișele Suplimentare .

Rezultatele secundare au fost diferența medie în schimbarea utilizării antibioticelor, oboselii și QoL, evaluate cu ESAS și EORTC QLQ-C15-PAL, și nivelurile 25-OHD între brațele de tratament după 12 săptămâni. Utilizarea antibioticelor, ca proxy pentru infecții, a fost măsurată ca număr de zile cu antibiotice în ultimele 30 de zile. Oboseala a fost evaluată cu întrebarea „oboseală” în forma ESAS și cu întrebarea 11 în EORTC QLQ-C15-PAL. QoL a fost evaluat cu întrebarea QoL în ESAS și întrebarea 15 în EORTC QLQ-C15-PAL.

Pacienții au fost retrași din studiu dacă au dezvoltat hipercalcemie (calciu ajustat la albumină> 2,60), dacă eGFR a scăzut sub 30 ml / min, dacă li s-au prescris medicamente care nu au fost permise conform protocolului studiului, au avut o complianță slabă, nu mai pot a luat medicamentul de studiu, a retras consimțământul, s-au pierdut în urma monitorizării sau au raportat evenimente adverse grave sau intolerabile.

2.7. Monitorizarea evenimentelor adverse

Detremin are efecte secundare ușoare și ușoare, în special greață și diaree. Intoxicarea vitaminei D poate duce la hipercalcemie sau, în cel mai rău caz, insuficiență renală, dar acest lucru este extrem de rar. Dozele zilnice de 4000 UI / zi nu au dus la concentrații toxice de 25-OHD în studiile anterioare [ 10 , 12 , 27 ]. Conform protocolului de studiu, numai simptomele GI, o creștere a nivelului creatininei, hipercalcemia și insuficiența renală trebuiau înregistrate ca evenimente adverse.

2.8. Marime de mostra

La calcularea mărimii eșantionului, am utilizat rezultatele distribuțiilor relevante în studiul pilot [ 23 ] și am considerat că 20% este o dimensiune a efectului relevantă clinic. Am urmărit o putere de vizare de 80%, cu un nivel de semnificație de 0,05 (față-verso) în ceea ce privește rezultatul primar. Mărimea eșantionului de 190 de pacienți a dus la o putere estimată de 81,6% și, cu o rată de abandon preconizată de 25%, dimensiunea eșantionului estimat a fost de 254 [ 25 ]. Informații detaliate despre calculul dimensiunii eșantionului sunt prezentate în Fișiere suplimentare .

2.9. Analize statistice

Variabilele au fost rezumate utilizând intervalul median și intercuartil ( Tabelul S1 ). Analiza primară a fost efectuată utilizând regresia cu efect mixt liniar folosind informații din trei puncte de timp: 4, 8 și 12 săptămâni, ajustându-se pentru valoarea inițială. Valorile inițiale au fost clasificate ( Tabelul S2 ). Modele mixte liniare cu interceptări aleatorii și înclinații specifice persoanei au fost utilizate pentru a controla corelația intra-persoană inerentă măsurătorilor repetate. Parametrul de interes a fost interacțiunea grupului și a timpului, interpretată ca diferența medie în modificarea săptămânală a dozei de opioizi între grupuri. Ca analiză secundară, s-au făcut ajustări pentru utilizarea inițială a opioidelor, vârstă, sex, tratament oncologic, colectomie și nivelurile inițiale de 25-OHD ( Tabelul S3). Atât analiza intenției de a trata (ITT), cât și per-protocol (PP) au fost efectuate pentru rezultatul primar în conformitate cu protocolul de studiu.

Diferența dintre dozele de opioide la 12 săptămâni a fost analizată folosind regresia liniară. Ca și în cazul analizei primare, au fost analizate două modele; neajustat și ajustat. Estimarea intervalelor de încredere (CI) a fost efectuată utilizând aproximarea normală (vezi Fișiere suplimentare ).

Toate rezultatele secundare au fost analizate în săptămâna 12 folosind doar regresie liniară, așa cum a fost precizat în protocol. S-au făcut ajustări pentru rezultatul primar. Tratamentul cu antibiotice a fost clasificat la momentul inițial: 0, 1-7, 8-14 și 15-30 zile.

Datorită ratelor ridicate de deces în timpul urmăririi, au fost efectuate mai multe analize de sensibilitate așa cum au fost descrise de Carpenter și colab. [ 28 ].

Numărul necesar pentru tratament (NNT) a fost calculat utilizând reducerea a cel puțin 12 unități de fentanil, de la momentul inițial până la sfârșitul studiului la 12 săptămâni, ca indicând un efect pozitiv al tratamentului. S-a calculat diferența în procentul care a atins reducerea a 12 unități în ambele grupuri și s-a luat inversul diferenței pentru a calcula NNT.

Pentru a investiga mortalitatea în grupurile de tratament, funcțiile de supraviețuire au fost estimate utilizând estimatorul Kaplan-Meier și testul log-rank pentru egalitate.

Toate analizele au fost efectuate în Stata 15 (StataCorp. 2017. Stata Statistical Software: Release 15. College Station, TX: StataCorp LLC.). Imputarea multiplă a fost făcută folosind comanda STATA mimix [ 29 ].Mergi la:

3. Rezultate

„Paliativ-D” a fost efectuat între noiembrie 2017 și iunie 2020. Un total de 530 de pacienți au fost examinați, iar 244 de pacienți au fost randomizați pentru a primi medicamentul de studiu (populația ITT), 121 au primit vitamina D 3 și 123 au primit un placebo (figura 1). Includerea sa oprit devreme din cauza pandemiei COVID-19, iar 10 pacienți mai puțini decât au fost planificați au fost randomizați. Un total de 150 de pacienți au completat toate cele 12 săptămâni de vitamina D ( n = 67) sau placebo ( n = 83) și constituie populația PP (figura 1). Motivul principal al abandonului a fost decesul cauzat de cancer. Datele demografice de bază din cohorta examinată ( n = 530) au fost publicate anterior [ 30 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cancer-13-03707-g001.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăfigura 1

Organigrama pacienților incluși și excluși în studiul „Paliativ-D”.

Un total de 244 de pacienți au fost incluși în analiza ITT, care sa bazat pe 769 de observații și patru puncte de timp pe parcursul a 12 săptămâni. Grupurile au fost bine echilibrate la momentul inițial (ITT:tabelul 1și PP: Tabelul S1 ).

tabelul 1

Caracteristicile inițiale ale pacienților randomizați în studiul „Paliativ-D”.

VariabelToate
n = 244)
Vitamina D
n = 121)
Placebo
n = 123)
p -Valoare
Vârsta, mediana (IQR), ani68 (61-75)68 (61-76)68 (61-75)0,64
Bărbat, n (%)120 (49)62 (51)58 (47)0,61
Femeie, n (%)124 (51)59 (49)65 (53)0,61
Fără tratament oncologic activ, n (%)78 (32)37 (31)41 (33)0,68
Chimioterapie, n (%)118 (48)58 (48)60 (49)0,90
Terapie hormonală, n (%)28 (11)18 (15)10 (8)0,11
Terapia țintă, n (%)20 (8)8 (7)12 (10)0,49
25-OHD, mediană (IQR), nmol / L38 (28-45)39 (28-45)38 (28-45)0,83
Doza de fentanil, mediană (IQR), ug / h0 (0-25)0 (0–37)0 (0-25)0,44
Nr. Opioid cu acțiune îndelungată prescris (%)128 (52)61 (50)55 (45)0,44
Nr. Zile pe antibiotice, mediană (IQR), g / L0 (0–3)0 (0-1)0 (0–3)0,89
Albumină, mediană (IQR), g / L30 (26-34)30 (26-34)30 (27-33)0,88
Calciu, median (IQR), mmol / L2,30 (2,21-2,38)2,30 (2,19-2,36)2,29 (2,23-2,38)0,25
Creatinină, mediană (IQR), umol / L70 (58-74)68 (58-83)71 (58-86)0,54
CRP, mediană (IQR), mg / L9 (3-31)10 (3-27)9 (3-31)0,97
Nr. Colectomie (%)31 (13)17 (14)14 (11)0,57
ESAS oboseală, mediană (IQR)4 (2-6)4 (2-6)4 (2-6)0,88
QSL ESAS, mediană (IQR)4 (2-6)4 (2-6)4 (2-6)0,54
EORTC QLQ-C15-PAL, oboseală Q11,
mediană (IQR)
3 (2-3)3 (2-3)3 (2-3)0,87
EORTC QLQ-C15-PAL Q15 QoL,
mediană (IQR)
4 (3-5)4 (3-5)4 (3-5)0,31
Tipul de cancer, numărul pacienților
Creier211> 0,99
Sân2611150,53
Gastrointestinal superior5930290,88
Gastrointestinal inferior5628250,64
Ginecologic241212> 0,99
Cap și gât101> 0,99
Hematologic6510,12
Plămân4219230,61
Melanom422> 0,99
Prostata211380,26
Sarcom3130,62
Tractului urinar3150,21

Deschideți într-o fereastră separată

În grupul de tratament, doi pacienți au avut două tipuri de cancer (cancer pulmonar + sarcom și cancer de prostată + cancer GI superior), iar în grupul placebo, grupul doi pacienți au avut două tipuri de cancer (cancer pulmonar + cancer de tract urinar și cancer de GI superior + cancer de prostată). Tratamentul oncologic sistemic include chimioterapie, terapie țintită, imunoterapie sau o combinație a acestora. CI: interval de încredere, S-25-OHD: S-25-hidroxivitamină D, ESAS: Scala de evaluare a simptomelor Edmonton (interval 0-10), EORTC QLQ-C15-PAL: Chestionar privind calitatea vieții cancerului european C15 Paliativ (oboseală Q 11 interval 1-4, QoL Q 15 interval 1-7), QoL: Calitatea vieții Q: Întrebare. Un test Mann-Whitney U a fost utilizat pentru variabilele continue și testul exact al lui Fisher pentru variabilele categorice.

Analiza ITT nu a arătat o diferență semnificativă între pante, coeficient beta -0,60 (95% CI -1,21; 0,02; p = 0,06), iar în analiza ajustată, beta -0,59 (95% CI -1,20 până la 0,03; p = 0,06) (Figura 2). Analizele de sensibilitate ale diferitelor modele de imputare sunt prezentate în Tabelul S3 .

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cancer-13-03707-g002.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 2

Analiză principală: ‘parcele forestiere’ cu coeficient beta și 95% CI asupra utilizării opioidelor în studiul „Paliativ-D”. Analizele cu intenție de tratament (ITT) includ toți cei 244 de pacienți randomizați, iar analiza Per Protocol (PP) se bazează pe cei 150 de pacienți care au finalizat perioada de studiu de 12 săptămâni (vitamina D 4000 IE / zi n = 67 și placebo n = 83). S-au făcut ajustări pentru linia de bază în toate analizele și pentru vârstă, sex, tratament oncologic, 25-hidroxivtaim D inițial și colectomie în „modelul ajustat”.

Cu toate acestea, în analiza PP ( n = 150), pe baza a 450 de observații, creșterea medie a dozelor de opioide în grupul cu vitamina D a fost semnificativ mai mică decât în ​​grupul placebo, coeficient beta -0,56 (95% CI -1,07; -0,05 ; p = 0,03), atât în ​​analiza neajustată, cât și în cea ajustată, adică cu 0,56 µg mai puțin fentanil / oră și săptămână cu tratament cu vitamina D (Figura 2), corespunzând la 6,72 ug / h după 12 săptămâni. Astfel, ipoteza nulă că nu ar exista nicio diferență între pante ar putea fi respinsă în analiza PP.

O analiză non-longitudinală separată efectuată pe date după 12 săptămâni a arătat, de asemenea, doze de opioide semnificativ mai mici în brațul cu vitamina D, −7,0 µg / h ( p = 0,03) ( Tabelul S4 ).

Numărul necesar pentru tratament (NNT) a fost calculat la 12 pacienți timp de 12 săptămâni pentru a scădea doza de opioid cu cel puțin 12 µg de fentanil / oră la un pacient. Durerea autoevaluată nu a diferit între cele două brațe de tratament în perioada de studiu, indicând faptul că dozele de opioide au fost ajustate în mod adecvat ( Dosare suplimentare ).

După 12 săptămâni de tratament, nu a existat nicio diferență semnificativă în utilizarea antibioticelor sau a QoL între brațele de tratament (Figura 3).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cancers-13-03707-g003.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFigura 3

Rezultate secundare: parcela forestieră cu coeficient beta și 95% CI asupra consumului de antibiotice, oboseală și QoL evaluate cu ESAS și EORTC QLQ-C15-PAL în studiul „Paliativ-D”. Analiza se bazează pe analiza Per Protocol (PP) a celor 150 de pacienți care au finalizat perioada de studiu de 12 săptămâni (vitamina D 4000 IE / zi n = 67 și placebo n = 83). S-au făcut ajustări pentru linia de bază în toate analizele și pentru vârstă, sex, tratament oncologic, 25-hidroxititamină de bază și colectomie în „modelul ajustat”. Scara EORTC QLQ-C15-PAL a fost inversată, astfel încât valoarea negativă a beta este o îmbunătățire a QoL, în conformitate cu toate celelalte rezultate în care valoarea negativă arată o îmbunătățire.

Grupul cu vitamina D a prezentat un grad semnificativ mai mic de oboseală evaluat cu ESAS comparativ cu grupul placebo după 12 săptămâni; -1,1 punct ( p <0,01) (Figura 3). Oboseala evaluată cu EORTC QLQ-C15-PAL nu a fost semnificativ diferită între grupuri ( p = 0,06) (Figura 3).

Tratamentul cu vitamina D a crescut semnificativ 25-OHD semnificativ, de la 36 (± 11) nmol / L la 81 (± 26) nmol / L ( p <0,001), în timp ce media 25-OHD din grupul placebo a rămas stabilă ( Figura S2 ).

Supraviețuirea generală nu a fost un obiectiv final predefinit în „Palliative-D”, dar am observat rate mari de abandon care diferă între brațele de tratament (figura 1). Astfel, am efectuat o analiză de supraviețuire post-hoc ( Figura S3 ). În mod special, nu a existat nicio diferență în timpul de supraviețuire între cele două brațe de tratament la orice moment, după 4 săptămâni ( p = 0,36), 8 săptămâni ( p = 0,09) sau 12 săptămâni ( p = 0,08).

Datele brute neajustate în fiecare moment al populației de studiu ITT și PP, atât pentru rezultatele primare, cât și pentru cele secundare, sunt prezentate în fișierele suplimentare . Acum a existat o diferență semnificativă între brațele de tratament în ceea ce privește orice rezultat după 4 sau 8 săptămâni ( figurile S4 și S5 ).

Nu a existat nicio diferență în nivelurile de calciu, creatinină, albumină sau CRP între cele două brațe de tratament pe tot parcursul studiului ( Figurile S6 și S7 ).

Un pacient a dezvoltat insuficiență renală în timpul studiului și codul a fost rupt în acest caz. Demascarea alocării tratamentului a arătat că acest pacient a primit placebo. Nu au fost înregistrate alte evenimente adverse grave (SAE). Tratamentul a fost bine tolerat, cu două cazuri de hipercalcemie ușoară în grupul cu vitamina D și două în grupul placebo (evenimentele adverse sunt prezentate în Tabelul S5 ).Mergi la:

4. Discutie

Aici, arătăm că corectarea deficitului de vitamina D este sigură și poate avea efecte pozitive asupra consumului de opioide și a oboselii. După 12 săptămâni, doza medie de opioizi (fentanil) în grupul cu vitamina D a fost cu 6,7 µg / h mai mică decât în ​​grupul placebo. Analiza NNT a relevat că 12 pacienți trebuiau tratați timp de 12 săptămâni pentru a obține o reducere pentru un pacient cu doza relevantă clinic de 12 µg / h (cel mai mic plasture de fentanil disponibil).

Pacienții suplimentați cu vitamina D au prezentat mai puțină oboseală comparativ cu grupul placebo, cu o reducere de> 1 punct ESAS, o modificare care este evaluată ca relevantă clinic [ 31 , 32 ]. Cu toate acestea, suplimentarea cu vitamina D nu a avut niciun efect asupra utilizării antibioticelor. Nu s-a putut observa nicio diferență în QoL între grupuri. Așa cum era de așteptat, tratamentul cu vitamina D a crescut semnificativ nivelul de 25-OHD.

Un punct forte al studiului „Paliativ-D” este designul studiului. ECA/RCT sunt dificil de realizat în îngrijirea paliativă [ 33 , 34 , 35 , 36 , 37 ] și, prin urmare, majoritatea datelor din unitățile de îngrijire paliativă se bazează pe studii observaționale sau de control de caz [ 38]. Mai mult, datele sunt cuprinzătoare, cu foarte puține puncte de date lipsă la pacienții care finalizează studiul. Creșterea medie a 25-OHD după 12 săptămâni de tratament cu vitamina D (42 nmol / L) a fost oarecum mai mare decât în ​​studiul pilot (33 nmol / L), indicând o bună conformitate. Deoarece am inclus pacienți cu toate tipurile de cancer avansat cu durata de viață rămasă, generalizarea rezultatelor poate fi largă. Au fost obținute rezultate semnificative în ceea ce privește doza și oboseala de opioide, deși doar 150 de pacienți, cu 40 mai puțini decât au planificat, au finalizat toate cele 12 săptămâni. Tratamentul cu vitamina D din acest grup s-a dovedit sigur și bine tolerabil, iar screening-ul pentru deficiența de 25-OHD ar fi fezabil având în vedere costurile analitice.

Limitarea majoră a acestui studiu a fost rata mare de abandon , cu mai puțini pacienți care au finalizat toate cele 12 săptămâni în grupul de intervenție, rezultând pierderea puterii și un risc crescut atât de erori de tip I, cât și de tip II. Rata ridicată a abandonului școlar evidențiază dificultățile în efectuarea studiilor clinice la pacienții cu cancer în stadiu târziu și chiar pentru profesioniștii instruiți în îngrijiri paliative pentru a estima durata de viață rămasă la pacienții cu cancer avansat, supraestimând adesea timpul de supraviețuire [ 39 , 40 ].

A existat o rată de abandon mai mare în brațul cu vitamina D, în special între 4 și 8 săptămâni, deși supraviețuirea globală nu a diferit semnificativ între cele două brațe de tratament în niciun moment. Totuși, nu se poate exclude în totalitate faptul că vitamina D a fost într-un fel dăunătoare, ceea ce a dus la o rată mai mare de abandon al brațului de vitamina D, deși baza mecanicistă a unui astfel de efect rămâne neclară. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că vitamina D nu sa dovedit a avea un efect negativ în alte studii privind cancerul [ 41 , 42 ]. În marele studiu VITAL pe 25.871 subiecți sănătoși cu vârsta ≥ 50 de ani randomizați la vitamina D 3 2000 IE / zi sau placebo cu un timp mediu de urmărire de 5,3 ani, vitamina D a redus efectiv incidența cancerului metastatic sau fatal [ 41]]. În general, credem că vitamina D este sigură atunci când este administrată pacienților cu cancer în faza paliativă, deși se recomandă o monitorizare atentă a potențialelor efecte secundare.

Mărimea efectului observat de -6,7 µg / h de fentanil per pacient după 12 săptămâni ar putea avea o importanță clinică limitată. Cu toate acestea, rezultatele prezentate aici subliniază un nou progres conceptual că vitamina D poate avea efecte mecanice directe asupra sistemului opioid la om. Ca atare, suplimentarea cu vitamina D ar trebui explorată în durerile de cancer, deoarece aceasta poate oferi o modalitate sigură și accesibilă de reducere a consumului de opiacee.

De asemenea, trebuie remarcat faptul că populația studiată a fost predominant caucaziană. Astfel, rezultatele ar putea să nu fie generalizabile pentru populații mai diverse de pacienți.

Mecanismul potențial pentru un efect benefic al vitaminei D asupra consumului de opiacee rămâne evaziv. Dovezile actuale susțin în principal efectele vitaminei D asupra răspunsului imun și, prin urmare, posibil durerii inflamatorii [ 6 , 8 , 9 ]. Cu toate acestea, într-un model de șobolan pentru hiperalgezie, s-a demonstrat că vitamina D reduce durerea prin inducerea genelor asociate opioidelor în creier și măduva spinării [ 43 ]. Interesant este faptul că un studiu recent a arătat că pacienții cu deficit de vitamina D erau mai predispuși la diagnosticarea unei tulburări de consum de opioide [ 44 ]. În același studiu, o legătură mecanicistă directă între semnalizarea vitaminei D și analgezia opioidă a fost furnizată prin utilizarea mai multor modele de șoarece [ 44 ].

Din câte știm, acesta este primul RCT/ECA mare privind suplimentarea cu vitamina D la pacienții cu cancer avansat care măsoară efectul vitaminei D asupra durerii, infecțiilor, oboselii și QoL. Deși există un interes continuu în ceea ce privește rolul vitaminei D în prevenirea și tratamentul cancerului [ 22 , 45 , 46 , 47 , 48 ], datele referitoare la suplimentarea cu vitamina D în gestionarea simptomelor pacienților cu cancer sunt rare și au fost adesea colectate de la cohorte mai mici și / sau folosind un design de caz-control [ 18 , 23 ].

Rezultatele prezentate aici sugerează că vitamina D poate îmbunătăți oboseala, un simptom notoriu dificil de tratat farmacologic [ 49 , 50 ]. Rezultatele sunt în conformitate cu studiul nostru transversal al tuturor pacienților examinați la momentul inițial în cohorta „Paliativă-D” ( n = 530), arătând o corelație între 25-OHD scăzut și severitatea oboselii, în special la bărbați [ 30 ]. Scăderea necesității de opioide din grupul cu vitamina D ar putea contribui la scăderea oboselii, la fel ca scăderea răspunsului imun inflamator și a sintezei prostaglandinelor [ 6 , 8 , 9 ]. Cu toate acestea, un efect semnificativ asupra oboselii a fost evident doar atunci când a fost evaluat cu ESAS ( p. 21)<0,01) și nu cu EORTC QLQ-C15-PAL ( p = 0,06). Astfel, această constatare ar trebui interpretată cu prudență.

Nu am observat efectele suplimentării cu vitamina D asupra QoL autoevaluat, în conformitate cu un studiu anterior la pacienții cu cancer avansat [ 51 ]. Deși durerea și oboseala reduse pot contribui la îmbunătățirea calității calității, poate totuși să nu fie suficientă pentru a afecta situația generală a vieții acestor pacienți.Mergi la:

5. Concluzii

În concluzie, corectarea deficitului de vitamina D la pacienții cu cancer admis la îngrijiri paliative este sigură, bine tolerată și poate avea un efect pozitiv asupra consumului de opioide și a oboselii, dar numai la cei cu un timp de supraviețuire mai mare de 12 săptămâni.Mergi la:

Mulțumiri

Autorii vor să-și exprime recunoștința sinceră tuturor pacienților care participă la acest studiu. Autorii doresc, de asemenea, să mulțumească întregului personal de la ASIH Stockholm Södra, ASIH Stockholm Norr și Stockholms Sjukhem pentru ajutorul lor amabil în realizarea studiului. De asemenea, dorim să îi mulțumim lui Mats Hellström pentru munca abilă cu eCRF și Laura Plant (MSc, dr.) Pentru lectură critică și revizuirea limbajului manuscrisului și Tina Nyman Olsson pentru munca lor pricepută ca asistentă medicală de studiu în perioada noiembrie 2017 – ianuarie 2018. mulțumesc Renapharma pentru că a oferit cu amabilitate medicamentul studiat.Mergi la:

Materiale suplimentare

Următoarele sunt disponibile online la https://www.mdpi.com/article/10.3390/cancers13153707/s1, Metode și rezultate suplimentare. Tabelul S1: Caracteristicile inițiale ale pacienților care au finalizat 12 săptămâni de intervenție în studiul „Paliativ-D” (= pe populație de protocol), Tabelul S2: Coeficienți beta pentru variabilele ajustate la momentul inițial în modelul longitudinal pentru doza de opioizi (rezultat primar) în analiza ITT, Tabelul S3: Analiza sensibilității pentru modelul mixt liniar longitudinal, ITT neajustat, Tabelul S4: Efectul vitaminei D 4000 UI / zi după 12 săptămâni (analiză non-longitudinală) asupra dozei de opioide, utilizarea antibioticelor, oboseala și calitatea de viață (QoL) comparativ cu placebo în analiza per protocol, Tabelul S5: Evenimente adverse în studiul „Paliativ-D” la toți pacienții randomizați, Tabelul S6: Tabelul de conversie a opioidelor, Figura S1: Figura schematică a colectării datelor în Studiul „Paliativ-D”, Figura S2:Nivelurile de 25-hidroxivitamină D (25-OHD) în plasmă la momentul inițial și după 12 săptămâni de tratament, Figura S3: diagrama Kaplan – Meier a timpului de supraviețuire, Figura S4: Populația ITT: date brute. adică, neajustat pentru linia de bază. Modificarea dozelor de opioide, utilizarea antibioticelor, oboseala și QoL, Figura S5: Populația PP: date brute. adică, neajustat pentru linia de bază. Modificarea dozelor de opioide, utilizarea antibioticelor, oboseala și QoL, Figura S6: Populația ITT: date brute. adică, neajustat pentru linia de bază. Niveluri de calciu ajustat la albumină, proteină C reactivă (CRP), albumină și creatinină. Figura S7: Populația PP: date brute, adică, neajustate pentru valoarea inițială. Niveluri de calciu ajustat la albumină, proteină C reactivă (CRP), albumină și creatinină.neajustat pentru valoarea inițială. Modificarea dozelor de opioide, utilizarea antibioticelor, oboseala și QoL, Figura S5: Populația PP: date brute. adică, neajustat pentru linia de bază. Modificarea dozelor de opioide, utilizarea antibioticelor, oboseala și QoL, Figura S6: Populația ITT: date brute. adică, neajustat pentru linia de bază. Niveluri de calciu ajustat la albumină, proteină C reactivă (CRP), albumină și creatinină. Figura S7: Populația PP: date brute, adică, neajustate pentru valoarea inițială. Niveluri de calciu ajustat la albumină, proteină C reactivă (CRP), albumină și creatinină.neajustat pentru valoarea inițială. Modificarea dozelor de opioide, utilizarea antibioticelor, oboseala și QoL, Figura S5: Populația PP: date brute. adică, neajustat pentru linia de bază. Modificarea dozelor de opioide, utilizarea antibioticelor, oboseala și QoL, Figura S6: Populația ITT: date brute. adică, neajustat pentru valoarea inițială. Niveluri de calciu ajustat la albumină, proteină C reactivă (CRP), albumină și creatinină. Figura S7: Populația PP: date brute, adică, neajustate pentru valoarea inițială. Niveluri de calciu ajustat la albumină, proteină C reactivă (CRP), albumină și creatinină.albumina și creatinina. Figura S7: Populația PP: date brute, adică, neajustate pentru valoarea inițială. Niveluri de calciu ajustat la albumină, proteină C reactivă (CRP), albumină și creatinină.albumina și creatinina. Figura S7: Populația PP: date brute, adică neajustate pentru valoarea inițială. Niveluri de calciu ajustat la albumină, proteină C reactivă (CRP), albumină și creatinină.Faceți clic aici pentru fișier de date suplimentare. (1,1 milioane, zip)Mergi la:

Contribuțiile autorului

Conceptualizare, MHF, PB și LB-B .; metodologie, MHF, CK, MN, AW, JB, PB și LB-B .; validare, MHF, CK, CS, MN și LB-B .; analiză formală, AW și LB-B .; anchetă, MHF, CK, CS, MN și LB-B .; resurse, LB-B .; curarea datelor, MHF, CK, CS, MN și LB-B .; scris – pregătire originală a schiței, MHF și LB-B .; scris – recenzie și editare, MHF, CK, CS, MN, AW, JB, PB și LB-B .; vizualizare, MHF, AW și LB-B .; supraveghere, JB, PB și LB-B .; administrarea proiectului, MHF, CK și LB-B .; achiziție de finanțare, LB-B. Toți autorii au citit și au acceptat versiunea publicată a manuscrisului.Mergi la:

Finanțarea

Acest studiu a fost susținut financiar de subvenții de la Consiliul Județean Stockholm (SLL20160036 și SLL20180320), Societatea Suedeză a Cancerului (CAN 2017/233 și CAN2018 / 316), Stockholms Sjukhems Jubileumsfond, ASIH Stockholm Södra și ASIH Stockholm Norr. Finanțatorii acestui studiu nu au luat parte la proiectarea studiului, colectarea datelor, interpretarea datelor, scrierea sau revizuirea manuscrisului.Mergi la:

Declarația Comitetului de revizuire instituțională

Studiul a fost realizat în conformitate cu liniile directoare ale Declarației de la Helsinki și aprobat de Comitetul regional de etică din Stockholm (Dnr 2017 / 405-31 / 1); data aprobării: 7 aprilie 2017.Mergi la:

Declarație de consimțământ informat

Consimțământul informat scris a fost obținut de la toți subiecții implicați în studiu înainte de efectuarea oricărei proceduri legate de studiu.Mergi la:

Declarație privind disponibilitatea datelor

Datele brute sunt disponibile de la autorul corespunzător, la cerere.Mergi la:

Conflicte de interes

Autorii nu declară niciun conflict de interese.Mergi la:

Note de subsol

Nota editorului: MDPI rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și afilierile instituționale.Mergi la:

Referințe

1. Deficitul de vitamina D al Holick MF. N. Engl. J. Med. 2007; 357 : 266-281. doi: 10.1056 / NEJMra070553. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. Wrzosek M., Lukaszkiewicz J., Wrzosek M., Jakubczyk A., Matsumoto H., Piatkiewicz P., Radziwon-Zaleska M., Wojnar M., Nowicka G. Vitamina D și sistemul nervos central. Farmacol. Rep. PR. 2013; 65 : 271-278. doi: 10.1016 / S1734-1140 (13) 71003-X. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. Zasloff M. Combaterea infecțiilor cu vitamina D. Nat. Med. 2006; 12 : 388-390. doi: 10.1038 / nm0406-388. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. Ross AC, Manson JE, Abrams SA, Aloia JF, Brannon PM, Clinton SK, Durazo-Arvizu RA, Gallagher JC, Gallo RL, Jones G., și colab. Raportul din 2011 privind consumul de referință dietetic pentru calciu și vitamina D de la Institutul de Medicină: Ce trebuie să știe clinicienii. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011; 96 : 53–58. doi: 10.1210 / jc.2010-2704. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. Wang TT, Nestel FP, Bourdeau V., Nagai Y., Wang Q., Liao J., Tavera-Mendoza L., Lin R., Hanrahan JW, Mader S., și colab. Avangardă: 1,25-dihidroxivitamina D3 este un inductor direct al expresiei genei peptidelor antimicrobiene. J. Immunol. 2004; 173 : 2909–2912. doi: 10.4049 / jimmunol.173.5.2909. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. Gendelman O., Itzhaki D., Makarov S., Bennun M., Amital H. Un studiu randomizat dublu-orb controlat cu placebo care a adăugat doză mare de vitamina D la regimurile analgezice la pacienții cu dureri musculo-scheletice. Lupus. 2015; 24 : 483–489. doi: 10.1177 / 0961203314558676. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Hewison M. Efectele antibacteriene ale vitaminei D. Nat. Pr. Endocrinol. 2011; 7 : 337-345. doi: 10.1038 / nrendo.2010.226. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. Hewison M. Vitamina D și funcția imună: o prezentare generală. Proc. Nutr. Soc. 2012; 71 : 50–61. doi: 10.1017 / S0029665111001650. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. Liu PT, Stenger S., Li H., Wenzel L., Tan BH, Krutzik SR, Ochoa MT, Schauber J., Wu K., Meinken C., și colab. Declanșarea unui receptor asemănător cu un răspuns antimicrobian uman mediat de vitamina D. Ştiinţă. 2006; 311 : 1770–1773. doi: 10.1126 / science.1123933. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. Bergman P., Norlin AC, Hansen S., Rekha RS, Agerberth B., Bjorkhem-Bergman L., Ekstrom L., Lindh JD, Andersson J. Suplimentarea cu vitamina D3 la pacienții cu infecții frecvente ale tractului respirator: un studiu randomizat și studiu de intervenție dublu-orb. BMJ Open. 2012; 2 doi: 10.1136 / bmjopen-2012-001663. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. Jolliffe DA, Camargo CA, Jr., Sluyter JD, Aglipay M., Aloia JF, Ganmaa D., Bergman P., Bischoff-Ferrari HA, Borzutzky A., Damsgaard CT, și colab. Suplimentarea cu vitamina D pentru prevenirea infecțiilor respiratorii acute: o revizuire sistematică și meta-analiză a datelor agregate din studiile controlate randomizate. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021; 9 : 276–292. doi: 10.1016 / S2213-8587 (21) 00051-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. Martineau AR, Jolliffe DA, Hooper RL, Greenberg L., Aloia JF, Bergman P., Dubnov-Raz G., Esposito S., Ganmaa D., Ginde AA, și colab. Suplimentarea cu vitamina D pentru prevenirea infecțiilor acute ale tractului respirator: revizuire sistematică și meta-analiză a datelor individuale ale participanților. BMJ. 2017; 356 : i6583. doi: 10.1136 / bmj.i6583. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Helde-Frankling M., Bjorkhem-Bergman L. Vitamina D în gestionarea durerii. Int. J. Mol. Știință. 2017; 18 : 2170. doi: 10.3390 / ijms18102170. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. Wu Z., Camargo CA, Jr., Malihi Z., Bartley J., Waayer D., Lawes CMM, Toop L., Khaw KT, Scragg R. Suplimentare lunară de vitamina D, durere și model de prescripție analgezică: Analiza secundară din studiul randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, a studiului de vitamina D. Durere. 2018; 159 : 1074–1082. doi: 10.1097 / j.pain.0000000000001189. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. Kim Y., Zhang F., Su K., LaRochelle M., Callahan M., Fisher D., Wharam JF, Asgari MM Perioperative Serum 25-Hydroxyvitamin D Nivele ca predictor al utilizării postoperatorii de opioide și tulburări de utilizare a opioidelor: Un studiu de cohortă. J. general intern. Med. 2020; 35 : 2545–2552. doi: 10.1007 / s11606-020-06001-y. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. Heaney RP Vitamina D – Starea inițială și doza eficientă. N. Engl. J. Med. 2012; 367 : 77–78. doi: 10.1056 / NEJMe1206858. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. Bergman P., Sperneder S., Höijer J., Bergqvist J., Björkhem-Bergman L. Nivelurile scăzute de vitamina d sunt asociate cu o doză mai mare de opioizi la pacienții cu cancer paliativ – Rezultatele unui studiu observațional din Suedia. Plus unu. 2015; 10 : e0128223. doi: 10.1371 / journal.pone.0128223. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. Björkhem-Bergman L., Bergman P. Vitamina D și pacienții cu cancer paliativ. Suport BMJ. Palliat. Îngrijire. 2016; 6 : 287–291. doi: 10.1136 / bmjspcare-2015-000921. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. Dev R., Del Fabbro E., Schwartz GG, Hui D., Palla SL, Gutierrez N., Bruera E. Raport preliminar: deficit de vitamina D la pacienții cu cancer avansat cu simptome de oboseală sau anorexie. Oncolog. 2011; 16 : 1637–1641. doi: 10.1634 / theoncologist.2011-0151. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. Morton A., Hardy J., Morton A., Tapuni A., Anderson H., Kingi N., Shannon C. Deficitul de vitamina D la pacienții cu malignitate din Brisbane. A sustine. Cancerul de îngrijire este dezactivat. J. Multinatl. Conf. Univ. A sustine. Cancerul de îngrijire. 2014; 22 : 2223–2227. doi: 10.1007 / s00520-014-2218-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. Shi L., Nechuta S., Gao YT, Zheng Y., Dorjgochoo T., Wu J., Cai Q., ​​Zheng W., Lu W., Shu XO Corelate de 25-hidroxivitamină D în rândul pacienților chinezi cu cancer de sân . Plus unu. 2014; 9 : e86467. doi: 10.1371 / journal.pone.0086467. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. McCullough ML, Zoltick ES, Weinstein SJ, Fedirko V., Wang M., Cook NR, Eliassen AH, Zeleniuch-Jacquotte A., Agnoli C., Albanes D., și colab. Vitamina D circulantă și riscul de cancer colorectal: un proiect internațional de punere în comun de 17 cohorte. J. Natl. Cancer Inst. 2019; 111 : 158–169. doi: 10.1093 / jnci / djy087. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. Helde-Frankling M., Höijer J., Bergqvist J., Björkhem-Bergman L. Suplimentarea cu vitamina D a pacienților cu cancer paliativ prezintă efecte pozitive asupra durerii și infecțiilor – Rezultate dintr-un studiu de caz-control. Plus unu. 2017; 12 : e0184208. doi: 10.1371 / journal.pone.0184208. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. Watanabe SM, Nekolaichuk CL, Beaumont C. Sistemul de evaluare a simptomelor Edmonton, un instrument propus pentru screening-ul de suferință la pacienții cu cancer: Dezvoltare și rafinament. Psiho Oncol. 2012; 21 : 977–985. doi: 10.1002 / pon.1996. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. Helde-Frankling M., Bergqvist J., Klasson C., Nordstrom M., Höijer J., Bergman P., Björkhem-Bergman L. Suplimentarea cu vitamina D a pacienților cu cancer paliativ: Protocolul unui dublu-orb, controlat randomizat de încercare „Paliativ-D” Suport BMJ. Palliat. Îngrijire. 2017; 7 : 458–463. doi: 10.1136 / bmjspcare-2017-001429. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. Groenvold M., Petersen MA, Aaronson NK, Arraras JI, Blazeby JM, Bottomley A., Fayers PM, de Graeff A., Hammerlid E., Kaasa S., și colab. Dezvoltarea EORTC QLQ-C15-PAL: un chestionar scurtat pentru pacienții cu cancer în îngrijiri paliative. Euro. J. Rac. 2006; 42 : 55–64. doi: 10.1016 / j.ejca.2005.06.022. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. Norlin AC, Hansen S., Wahren-Borgstrom E., Granert C., Bjorkhem-Bergman L., Bergman P. Suplimentarea cu vitamina D3 și consumul de antibiotice – Rezultate dintr-un studiu prospectiv, observațional la o unitate de imunodeficiență din Suedia . Plus unu. 2016; 11 : e0163451. doi: 10.1371 / journal.pone.0163451. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. Carpenter JR, Roger JH, Kenward MG Analiza studiilor longitudinale cu abaterea protocolului: un cadru pentru ipoteze relevante, accesibile și inferență prin imputare multiplă. J. Biopharm. Stat. 2013; 23 : 1352–1371. doi: 10.1080 / 10543406.2013.834911. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. Cro S., Morris TP, Kenward MG, Carpenter JR Analiză de sensibilitate bazată pe referințe prin imputare multiplă pentru studii longitudinale cu abatere de protocol. Stata J. 2016; 16 : 443–463. doi: 10.1177 / 1536867X1601600211. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. Klasson C., Helde-Frankling M., Sandberg C., Nordström M., Lundh-Hagelin C., Björkhem-Bergman L. Vitamina D și oboseala în cancerul paliativ: un studiu transversal al diferenței de sex în datele de bază din cohorta paliativă D. J. Palliat. Med. 2021; 24 : 433–437. doi: 10.1089 / jpm.2020.0283. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. Bedard G., Zeng L., Zhang L., Lauzon N., Holden L., Tsao M., Danjoux C., Barnes E., Sahgal A., Poon M., și colab. Diferențe minime clinice importante în sistemul de evaluare a simptomelor Edmonton la pacienții cu cancer avansat. J. Pain Symptom Manag. 2013; 46 : 192–200. doi: 10.1016 / j.jpainsymman.2012.07.022. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. Hui D., Shamieh O., Paiva CE, Perez-Cruz PE, Kwon JH, Muckaden MA, Park M., Yennu S., Kang JH, Bruera E. Diferențe minime clinice importante în scala de evaluare a simptomului Edmonton în cancer pacienți: un studiu prospectiv, multicentric. Cancer. 2015; 121 : 3027–3035. doi: 10.1002 / cncr.29437. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. Aoun SM, Nekolaichuk C. Îmbunătățirea bazei de dovezi în îngrijirea paliativă pentru a informa practica și politica: Gândirea în afara cutiei. J. Pain Symptom Manag. 2014; 48 : 1222–1235. doi: 10.1016 / j.jpainsymman.2014.01.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. Chen EK, Riffin C., Reid MC, Adelman R., Warmington M., Mehta SS, Pillemer K. De ce este atât de greu de făcut cercetarea de înaltă calitate privind îngrijirea paliativă? Bariere pentru îmbunătățirea cercetării dintr-un sondaj realizat de cercetătorii în îngrijiri paliative. J. Palliat. Med. 2014; 17 : 782–787. doi: 10.1089 / jpm.2013.0589. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. Currow DC, Wheeler JL, Glare PA, Kaasa S., Abernethy AP Un cadru pentru generalizare în îngrijirea paliativă. J. Pain Symptom Manag. 2009; 37 : 373–386. doi: 10.1016 / j.jpainsymman.2008.03.020. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. Hui D., Arthur J., Dalal S., Bruera E. Calitatea literaturii oncologice de susținere și paliative: O analiză concentrată asupra studiilor controlate randomizate. A sustine. Cancerul de îngrijire este dezactivat. J. Multinatl. Conf. Univ. Cancer de îngrijire de susținere. 2012; 20 : 1779–1785. doi: 10.1007 / s00520-011-1275-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. Shelby-James TM, Hardy J., Agar M., Yates P., Mitchell G., Sanderson C., Luckett T., Abernethy AP, Currow DC. de pe forumul de cercetare clinică din 2010 al Australian Clinical Care Clinical Studies Collaborative. Palliat. Med. 2012; 26 : 1042–1047. doi: 10.1177 / 0269216311417036. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. Bouça-Machado R., Rosário M., Alarcão J., Correia-Guedes L., Abreu D., Ferreira JJ Studii clinice în îngrijiri paliative: o revizuire sistematică a caracteristicilor lor metodologice și a calității raportării lor. BMC Palliat. Îngrijire. 2017; 16 : 10. doi: 10.1186 / s12904-016-0181-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. Hui D., Paiva CE, Del Fabbro EG, Steer C., Naberhuis J., van de Wetering M., Fernández-Ortega P., Morita T., Suh SY, Bruera E., și colab. Prognosticația în cancerul avansat: actualizare și direcții pentru cercetări viitoare. A sustine. Cancerul de îngrijire este dezactivat. J. Multinatl. Conf. Univ. Cancer de îngrijire de susținere. 2019; 27 : 1973–1984. doi: 10.1007 / s00520-019-04727-y. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. Mandelli S., Riva E., Tettamanti M., Lucca U., Lombardi D., Miolo G., Spazzapan S., Marson R. Cum se ocupă profesioniștii în îngrijirea paliativă cu prezicerea speranței de viață la sfârșitul vieții: predictori și precizie. A sustine. Cancerul de îngrijire este dezactivat. J. Multinatl. Conf. Univ. Cancer de îngrijire de susținere. 2021; 29 : 2093–2103. doi: 10.1007 / s00520-020-05720-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. Chandler PD, Chen WY, Ajala ON, Hazra A., Cook N., Bubes V., Lee IM, Giovannucci EL, Willett W., Buring JE, și colab. Efectul suplimentelor cu vitamina D3 asupra dezvoltării cancerului avansat: o analiză secundară a studiului clinic randomizat VITAL. JAMA Netw. Deschis. 2020; 3 : e2025850. doi: 10.1001 / jamanetworkopen.2020.25850. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. Wactawski-Wende J., Kotchen JM, Anderson GL, Assaf AR, Brunner RL, O’Sullivan MJ, Margolis KL, Ockene JK, Phillips L., Pottern L. și colab. Suplimentarea cu calciu plus vitamina D și riscul de cancer colorectal. N. Engl. J. Med. 2006; 354 : 684-696. doi: 10.1056 / NEJMoa055222. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. Poisbeau P., Aouad M., Gazzo G., Lacaud A., Kemmel V., Landel V., Lelievre V., Feron F. Colecalciferol (Vitamina D3) reduce durerea neuropatică de șobolan prin modularea semnalizării opioide. Mol. Neurobiol. 2019; 56 : 7208-7221. doi: 10.1007 / s12035-019-1582-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. Kemeny LV, Robinson KC, Hermann AL, Walker DM, Regan S., Yew YW, Lai YC, Theodosakis N., Rivera PD, Ding W., și colab. Deficitul de vitamina D agravează dependența de UV / endorfină și opioide. Știință. Adv. 2021; 7 : eabe4577. doi: 10.1126 / sciadv.abe4577. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. Baron JA, Barry EL, Mott LA, Rees JR, Sandler RS, Snover DC, Bostick RM, Ivanova A., Cole BF, Ahnen DJ și colab. Un proces de calciu și vitamina D pentru prevenirea adenoamelor colorectale. N. Engl. J. Med. 2015; 373 : 1519-1530. doi: 10.1056 / NEJMoa1500409. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. Manson JE, Cook NR, Lee IM, Christen W., Bassuk SS, Mora S., Gibson H., Gordon D., Copeland T., D’Agostino D., și colab. Suplimentele de vitamina D și prevenirea cancerului și a bolilor cardiovasculare. N. Engl. J. Med. 2019; 380 : 33-44. doi: 10.1056 / NEJMoa1809944. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. Ng K., Nimeiri HS, McCleary NJ, Abrams TA, Yurgelun MB, Cleary JM, Rubinson DA, Schrag D., Miksad R., Bullock AJ, și colab. Efectul suplimentării cu doză standard față de doza standard de vitamina D3 asupra supraviețuirii fără progresie la pacienții cu cancer colorectal avansat sau metastatic: Studiul clinic randomizat SUNSHINE. JAMA. 2019; 321 : 1370–1379. doi: 10.1001 / jama.2019.2402. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. Urashima M., Ohdaira H., Akutsu T., Okada S., Yoshida M., Kitajima M., Suzuki Y. Efectul suplimentării cu vitamina D asupra supraviețuirii fără recidive la pacienții cu cancer de tract digestiv: clinica randomizată AMATERASU Proces. JAMA. 2019; 321 : 1361–1369. doi: 10.1001 / jama.2019.2210. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. Klasson C., Helde Frankling M., Lundh Hagelin C., Björkhem-Bergman L. Oboseala la pacienții cu cancer în îngrijiri paliative-O analiză a intervențiilor farmacologice. Racii. 2021; 13 : 985. doi: 10.3390 / cancers13050985. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. Mücke M., Cuhls H., Peuckmann-Post V., Minton O., Stone P., Radbruch L. Tratamente farmacologice pentru oboseală asociată cu îngrijirea paliativă. Baza de date Cochrane Syst. Rev. 2015; 2015 : Cd006788. doi: 10.1002 / 14651858.CD006788.pub3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. Martinez-Alonso M., Dusso A., Ariza G., Nabal M. Deficitul de vitamina D și asocierea acesteia cu oboseala și calitatea vieții la pacienții cu cancer avansat sub îngrijiri paliative: Un studiu transversal. Palliat. Med. 2016; 30 : 89–96. doi: 10.1177 / 0269216315601954. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]


Articolele de la Cancer sunt furnizate aici prin amabilitatea Institutului de Publicare Digitală Multidisciplinară (MDPI)

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google

Comentezi folosind contul tău Google. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.