Vitamina D: promisiuni la orizont și provocări pentru lupta împotriva cancerului pancreatic

Abstract

Rezumat simplu

Cancerul pancreatic este un cancer aproape universal letal, în mare parte datorită diagnosticului său tardiv, metastazei timpurii și rezistenței terapeutice. Acest lucru evidențiază necesitatea dezvoltării unor strategii de intervenție noi și eficiente pentru a îmbunătăți rezultatele pacienților cu cancer pancreatic. Vitamina D este unul dintre cele mai fierbinți subiecte din cercetarea și clinicile privind cancerul, datorită funcțiilor sale pleiotrope pe caracteristicile cancerului. Aici analizăm critic eforturile trecute și actuale care definesc efectele vitaminei D asupra riscului, incidenței, supraviețuirii pacienților și mortalității cancerului pancreatic. De asemenea, oferim prezentări generale asupra oportunităților și provocărilor asociate cu vitamina D ca adjuvant economic pentru a îmbunătăți eficacitatea imunoterapiei și chimioterapiei sau radioterapiei pentru cancerul pancreatic.

Abstract

Cancerul pancreatic are un prognostic sumbru, în timp ce incidența acestuia este în creștere. Acest lucru este atribuit, în parte, unui mic mediu ambiental tumoral desmoplastic și imunosupresor asociat cu acest cancer și rezistenței la terapiile actuale disponibile. Sunt necesare urgent strategii de intervenție noi și eficiente pentru a îmbunătăți rezultatele pacienților cu cancer pancreatic. Vitamina D are funcții pleiotropice dincolo de homeostazia de calciu-fosfat și a fost studiată atât în ​​laborator, cât și în clinică, ca potențial agent preventiv sau adjuvant la terapiile standard. Acumularea de dovezi din studiile clinice controlate ecologice, observaționale și randomizate sugerează că vitamina D are efecte benefice asupra riscului, supraviețuirii și mortalității în cancerul pancreatic, deși există încă controverse.Progresele recente în demonstrarea funcțiilor importante ale semnalizării receptorului de vitamina D / vitamina D (VDR) în reglarea reprogramării stromale, a microbiomului și a răspunsului imunitar și apariția imunoterapiei punctului de control oferă oportunități pentru utilizarea vitaminei D sau a analogilor săi ca adjuvant pentru intervenția cancerului pancreatic. Multe provocări se așteaptă înainte ca beneficiile vitaminei D să poată fi realizate pe deplin în cancerul pancreatic. Aceste provocări includ necesitatea unor studii randomizate controlate ale vitaminei D pentru a evalua impactul acesteia asupra riscului și supraviețuirii cancerului pancreatic, optimizând calendarul și doza de vitamina D sau analogii săi ca adjuvant pentru intervenția cancerului pancreatic și elucidând rolul specific al vitaminei. Semnalizarea D / VDR în diferitele etape ale cancerului pancreatic. Cu toate acestea,vitamina D este o mare promisiune pentru reducerea riscului și îmbunătățirea rezultatelor acestei boli.

Racii (Basel). 2021 iunie; 13 (11): 2716.Publicat online 2021 31 mai. Doi:  10.3390 / cancers13112716PMCID: PMC8198176PMID: 34072725

Vitamina D: promisiuni la orizont și provocări pentru lupta împotriva cancerului pancreatic

Daoyan Wei , 1, * Liang Wang , Xiangsheng Zuo , 2 și Robert S. Bresalier 1, *Konstantinos Dimas, editor academic

Informații despre autor

 Note despre articol 

Informații privind drepturile de autor și licență

 Disclaimer

1. Introducere

Cancerul pancreatic (PC) este în prezent a treia cauză de deces cauzată de cancer în Statele Unite și se preconizează a fi al doilea până în 2030 [ 1 , 2 ]. PC are un prognostic sumbru, cu o supraviețuire globală după diagnostic de aproximativ 8 luni și o rată de supraviețuire la 5 ani mai mică de 9%, care se datorează în mare măsură diagnosticului tardiv și rezistenței la terapia convențională. Noile tratamente, cum ar fi imunoterapia punctului de control, care a obținut un succes impresionant în alte câteva tumori maligne, au avut o eficacitate redusă în tratarea PC. Această lipsă de eficacitate se datorează, în parte, micromediului tumoral unic, profund desmoplastic și imunosupresor, care previne infiltrarea și activarea celulelor T efectoare și eliminarea ulterioară a celulelor tumorale [ 3]. Mai mult, mulți pacienți dezvoltă evenimente adverse care îi împiedică să continue tratamentul cu inhibitori ai punctului de control imun [ 4 ], iar acești inhibitori au dus la o creștere rapidă a costului îngrijirii cancerului [ 5 ]. Astfel, dezvoltarea unor strategii de intervenție noi și rentabile este urgent necesară pentru a îmbunătăți rezultatele pacienților cu PC.

Oamenii de știință au obținut dovezi că forma activă a vitaminei D (1, 25-dihidroxi vitamina D 3 [1, 25 (OH) 2 D 3 ], numită și calcitriol) este un hormon care nu numai că reglează homeostazia calciu-fosfat, dar are și pleiotrop. efecte asupra reglării proliferării și diferențierii celulare și asupra răspunsurilor antimicrobiene și imune [ 6 , 7 ]. Numeroase studii observaționale epidemiologice și clinice sugerează că un aport mai mare de vitamina D este asociat cu un risc mai mic de cancer, inclusiv PC [ 8 , 9 , 10 , 11 ], deși câteva studii contrazic aceste constatări [ 12].], iar deficiența de vitamina D este prevalentă în rândul pacienților cu PC [ 13 ]. Niveluri mai ridicate de 25-hidroxivitamină din sânge D [25 (OH) D] sunt asociate cu o durată mai mare de supraviețuire la pacienții cu PC [ 14 ]. Dovezile experimentale indică faptul că vitamina D exercită efecte anticancer prin inhibarea proliferării celulelor canceroase, inducerea apoptozei și diferențierii și potențarea chimioterapiei sau radioterapiei în diferite tipuri de cancer [ 15 , 16 , 17 , 18 , 19 , 20 , 21]. Interesant, datele experimentale demonstrează, de asemenea, că vitamina D reglează microambientul tumorii, în special reprogramarea fibroblastelor asociate cancerului, pentru a facilita reprimarea tumorii [ 20 , 22 ]. Mai mult, sa constatat că vitamina D scade riscul de colită, un efect secundar comun al inhibitorilor punctului de control [ 23 ].

În timp ce multe provocări rămân de rezolvat, aceste linii de dovezi sugerează utilizarea promițătoare a vitaminei D ca agent suplimentar rentabil pentru combaterea PC.Mergi la:

2. Surse de vitamina D, metabolizare și semnalizare

Vitamina D este denumirea comună a unui grup de secosteroizi solubili în grăsimi cu două forme majore la om, vitamina D 2 (ergocalciferol) și vitamina D 3 (colecalciferol). Vitamina D 3 este generată în piele după expunerea la lumina ultravioletă B (UVB) printr-un proces care implică fotoliza 7-dehidrocolesterolului cutanat. Vitamina D se găsește și în unele alimente, D 3 în surse animale și D 2 în plante și ciuperci sau poate fi luată ca supliment. Cu toate acestea, sursele alimentare de vitamina D sunt biologic inerte și trebuie să fie supuse a două hidroxilații pentru activarea în organism.

Transportată de proteinele care leagă vitamina D (VDBP) în fluxul sanguin, vitamina D ajunge în ficat, unde este hidroxilată de sterol 27-hidroxilază (CYP27A1) și convertită în 25 (OH) D, cel mai stabil metabolit al vitaminei D cu circulație serică. timp de înjumătățire de 15 zile [ 24 ]. Astfel, concentrația serică de 25 (OH) D este utilizată ca biomarker pentru a determina starea de vitamina D a unei persoane [ 25].]. Cu toate acestea, există o lipsă de consens cu privire la concentrația optimă de vitamina D în sânge. În Statele Unite, un comitet de experți al Comitetului pentru Alimente și Nutriție al Institutului de Medicină a clasificat nivelurile serice de 25 (OH) D după cum urmează: deficit, mai mic de 30 nmol / L (12 ng / mL); inadecvare, între 30 nmol / L (12 ng / mL) și 50 nmol / L (20 ng / mL); normal, între 50 nmol / L (20 ng / mL) și 125 nmol / L (50 ng / mL); și ridicat, mai mare de 125 nmol / L (50 ng / mL) [ 24 ]. Societatea endocrină definește nivelurile serice de 25- (OH) D în mod diferit: deficiență, mai mică de 20 ng / ml (50 nmol / L); insuficiență, 21-29 ng / ml (52 până la 72 nmol / L) [ 26]. Aceste limite se bazează pe nivelurile hormonului paratiroidian și pe activitatea transportorului de calciu intestinal care normalizează nivelurile de 25- (OH) D [ 27 , 28 , 29 ]. Trebuie remarcat faptul că concentrația totală de vitamina D din sânge este influențată de mai mulți factori, cum ar fi vârsta, obiceiurile alimentare, capacitatea de absorbție intestinală, funcțiile ficatului și rinichilor, nivelurile de steroizi sexuali (în special estrogeni) și fundalul genetic [ 30 , 31 ]. Prin urmare, ar trebui să fim precauți în definirea stării de vitamina D a unui subiect.

25 (OH) D este activat în continuare în rinichi de 1α-hidroxilază (CYP27B1) până la 1,25 (OH) 2 D, care este forma biologic activă a vitaminei D și ligandul cu afinitate ridicată al hormonului steroid vitamina D nucleară factor de transcripție a receptorului (VDR). 1,25 (OH) 2 D este ulterior catabolizat de CYP24A1 la formele lor inactive 24,25 (OH) 2 D și 1,24,25 (OH) 3 D (sau 1,23,25 (OH) 3 D) [ 32 ]. Expresia CYP24A1 este puternic indusă de 1, 25 (OH) 2 D, formând astfel o buclă de feedback pentru a limita supraactivarea vitaminei D.

O mare varietate de celule, inclusiv epitelii intestinale, celule imune și celule canceroase, exprimă atât CYP27B1, cât și VDR, care oferă baza moleculară pentru 1,25 (OH) 2 D pentru a-și exercita rolul multifuncțional în corpul uman (figura 1) [ 6 , 7 ]. 1,25 (OH) VDR activat cu ligand 2 D se leagă la mai mult de 10.000 de loci din genomul uman, reglând expresia transcripțională a aproximativ 1000 de gene țintă în multe tipuri de celule diferite, inclusiv celule epiteliale, fibroblaste și aproape toate celulele din sistemul imunitar [ 33 , 34 ]. Dovezile acumulate arată că un nivel scăzut de circulație 25 (OH) D este asociat cu un risc crescut de a dezvolta mai multe boli diferite, inclusiv cele asociate cu inflamația cronică [ 35 , 36]. Conexiunea serului scăzut 25 (OH) D cu inflamația cronică a ridicat problema dacă serul scăzut 25 (OH) D este o cauză sau o consecință a inflamației cronice, având în vedere influența largă a vitaminei D asupra funcțiilor celulelor imune [ 35 , 36 , 37 ]. Unii experți consideră acum că nivelul scăzut al serului 25 (OH) D este cel mai probabil un efect al inflamației cronice, mai degrabă decât cauza [ 36 , 38 ]; cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare pentru a răspunde la această întrebare [ 37 ]. În plus, deficitul de vitamina D este foarte răspândit la pacienții cu cancer nou diagnosticat [ 39 , 40 , 41]. Pentru a maximiza efectele benefice ale vitaminei D pentru sănătate, se sugerează creșterea aportului de vitamina D și / sau a expunerii la lumina soarelui pentru a menține serul 25 (OH) D cel puțin la 30 ng / mL (75 nmol / L) și de preferință la 40-60 ng / ml (100-150 nmol / L) [ 35 , 42 , 43 , 44 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este cancers-13-02716-g001.jpg

figura 1

Metabolismul vitaminei D și funcțiile biologice. Vitamina D este obținută fie din precursori în alimente, fie produsă în piele prin conversia 7-DHC prin expunerea la soare. În ficat, vitamina D 3 este hidroxilată pentru a forma 25 (OH) D 3 . O a doua hidroxilare produce metabolitul activ 1⍺, 25 (OH) 2 D 3 . Această etapă are loc în principal în rinichi, dar și în alte țesuturi, cum ar fi celulele imune și celulele epiteliale care exprimă 1⍺-hidroxilaza. Metaboliții vitaminei D sunt transportați de VDBP în circulația sângelui. 1⍺, 25 (OH) 2 D 3intră în celule și se leagă de VDR, ceea ce permite formarea complexului VDR-RXR. Acest complex se translocează în nuclei celulari și se leagă de VDRE pentru a regla expresia genelor. Vitamina D are diferite funcții biologice în mai multe organe și țesuturi. Formele active de vitamina D sunt degradate în rinichi, precum și în alte țesuturi țintă și în cele din urmă sunt excretate prin urină. 7DHC, 7-dehidrocolesterol; VDBP, proteina care leagă vitamina D; VDR, receptor de vitamina D; RXR, receptorul retinoid X; VDRE, element de răspuns la vitamina D.

Deoarece expunerea excesivă la soare poate deteriora pielea și poate provoca cancer de piele, dobândirea vitaminei D prin lumina soarelui trebuie efectuată cu precauție. Mai mult decât atât, doar câteva alimente, cum ar fi peștele gras, laptele fortificat, ouăle și ciupercile, conțin cantități substanțiale de vitamina D. Prin urmare, suplimentarea directă cu vitamina D 3 (800-4000 UI, adică 20 – 100 μg / zi) este adesea necesar pentru a crește nivelurile serice de 25 (OH) D la 30-60 ng / ml (75-150 nmol / L) [ 45 ]. S-a demonstrat că aportul oral de 25 (OH) D 3 (calcifediol) are avantaje față de vitamina D 3 , iar vitamina D 3 este mai eficientă decât vitamina D 2 în creșterea nivelului seric de 25 (OH) D [ 46 , 47 , 4849 , 50 ]. În general, concentrațiile picomolare de 1, 25 (OH) 2 D 3 sunt suficiente pentru a menține homeostazia calciu-fosfat. Cu toate acestea, pentru prevenirea sau tratamentul cancerului, sunt necesare doze mai mari de vitamina D, ceea ce poate crește riscul de hipercalcemie. În special, 1, 25 (OH) 2 D 3 este instabil și ușor de transformat în formele sale inactive de către CYP24A1, limitând astfel eficacitatea 1, 25 (OH) 2 D 3 ca agent terapeutic.

Pentru a îmbunătăți siguranța și eficacitatea 1, 25 (OH) 2 D 3 , mulți analogi ai vitaminei D au fost dezvoltați și testați în studiile clinice [ 51 , 52 ]. Polimorfismele mono-nucleotidice (SNP) în genele legate de metabolismul vitaminei D sau în VDR pot afecta nivelurile serice 25 (OH) D sau reacția individuală la suplimentarea cu vitamina D și sunt asociate cu dezvoltarea și progresia unor boli [ 35 , 53 ] .Mergi la:

3. Vitamina D și riscul și incidența cancerului pancreatic

Cercetătorii au examinat rolul luminii solare sau al iradianței UVB și al vitaminei D în riscul și progresia cancerului în studii geografice ecologice; în studii observaționale legate de iradierea UVB, aportul oral de vitamina D și concentrația serică de 25 (OH) D; și în studiile controlate randomizate (RCT/ ECA). Un indiciu timpuriu care leagă iradierea UVB de riscul invers de PC a fost constatarea că incidența PC în latitudinile nordice este de 3 până la 4 ori mai mare decât cea din zonele mai apropiate de ecuator [ 54 ]. Această diferență a fost atribuită expunerii la lumina soarelui sau UVB care declanșează sinteza vitaminei D la om. La nivel global, țările din ambele emisfere cu iradiere UVB mai mică au o incidență mai mare a PC, cu unele excepții [ 55]. În mod similar, radiația solară scăzută și temperatura scăzută au fost asociate cu un risc crescut de PC în Japonia [ 56 ].

În mod consecvent, aportul mai mare de vitamina D este asociat cu un risc mai scăzut de PC în studiile prospective de cohorte, incluzând 46.771 de bărbați și 75.427 de femei cu urmărire de peste 16 ani [ 9 ]; această noțiune a fost susținută și de un studiu al cohortelor de la Harvard 57 ]. Cu toate acestea, într-un studiu prospectiv, imbricat caz-control care a inclus alfa-tocoferol, prevenirea cancerului beta-caroten la o cohortă de bărbați fumători finlandezi, subiecții cu concentrații serice pre-diagnostice de 25 (OH) D au avut un nivel semnificativ mai mare (de trei ori) ) riscul de PC comparativ cu cei cu concentrații mai mici [ 12]. Există îngrijorări cu privire la studiile din această cohortă, deoarece concentrațiile serice de 25 (OH) D la subiecți s-au putut schimba considerabil în decursul celor 16,7 ani de urmărire. Mai mult, incidența cancerului de colon a fost asociată pozitiv cu concentrația serică de 25 (OH) D în cohortă și multe alte studii au arătat o corelație inversă58 , 59 , 60 , 61 , 62 ]. Același grup, într-un studiu de caz-control imbricat în cohorta de testare a screening-ului prostatic, pulmonar, colorectal și ovarian (PLCO) [ 63], nu a găsit o asociere puternică pozitivă între 25 (OH) D și riscul PC. Mai recent, o analiză combinată a studiilor de caz-control imbricate cu 451 de cazuri și 1167 de controale din 5 cohorte a susținut o asociere inversă, adică niveluri mai mari de 25 (OH) D circulante au fost asociate cu un risc mai mic de PC64 ]. O meta-analiză a studiilor observaționale care a inclus 25 de studii corelative cu un total de 1.214.995 subiecți a constatat că administrarea de vitamine, în special vitamina D și vitamina B12, a scăzut riscul de PC 65 ], dar o altă meta-analiză nu a găsit asociații semnificative între vitamina Aportul de D sau concentrațiile plasmatice de 25 (OH) D și riscul PC [ 66]. O altă analiză combinată a aportului de vitamina D din mai multe surse (dietetice, suplimentare și totale) și a riscului de PC utilizând datele din nouă studii de caz-control ale Consorțiului internațional pentru cazurile de control al cancerului pancreatic (PanC4) a constatat că creșterea aportului alimentar de vitamina D a fost asociată cu o creștere a riscului PC [ 67 ].

Aceste rezultate inconsistente în ceea ce privește starea de vitamina D și riscul de PC evidențiază necesitatea unui studiu clinic randomizat cu brat(e) de control RCT cauzal al suplimentării cu vitamina D. Având în vedere că PC este un cancer relativ rar, nu a fost întreprins un astfel de studiu, dar efectele suplimentării cu vitamina D asupra incidenței totale a cancerului sunt încă informative. Un studiu la nivel național, randomizat, controlat cu placebo, cu vitamina D 3 (colecalciferol, 2000 UI / zi) și acizi grași omega-3 (1 g / zi) pentru prevenirea bolilor cardiovasculare și a cancerului la bărbații în vârstă de 50 de ani și peste și la femeile cu vârste 55 și mai mult a fost efectuat în Statele Unite (VITAL, NCT01169259 ). Dintre cei 25.871 de participanți, cu o urmărire mediană de 5,3 ani, suplimentarea vitaminei D nu a dus la o incidență mai mică a cancerului invaziv comparativ cu placebo [68 ], dar a redus incidența cancerului avansat (metastatic sau fatal) în cohorta generală 69 ]. Într-un RCT pentru prevenirea adenoamelor colorectale, suplimentarea zilnică cu vitamina D3 (1000 UI), calciu (1200 mg) sau ambele după îndepărtarea adenoamelor colorectale nu au avut un efect semnificativ asupra reducerii riscului de adenoame colorectale recurente pe o perioadă de 3 până la 5 ani [ 70 ]. Aceste rezultate sunt similare cu cele din două metaanalize recente care au inclus VITAL și alte studii recente cu vitamina D [ 71 ]. SNPs din gena VDR sunt raportate că influențează eficiența suplimentării cu vitamina D 3 pentru prevenirea adenoamelor colorectale avansate într-un studiu RCT [ 72]]. În mod similar, mai multe SNP-uri în căile de semnalizare metabolice și VDR ale vitaminei D sunt raportate a fi asociate cu riscul PC (tabelul 1). Cu toate acestea, majoritatea studiilor au fost realizate în regiuni geografice specifice sau într-un număr limitat de subiecți cu medii etnice specifice. Astfel, concluziile sunt neconcludente între diferite rapoarte. Este posibil ca diferențele dintre SNP și alte variante genetice să contribuie la variabilitatea eficacității suplimentării cu vitamina D, cum ar fi cea din studiul VITAL. Este necesar un studiu suplimentar pentru a identifica care persoane pot avea un beneficiu net din suplimentarea cu vitamina D [ 71 , 73 , 74 ].

tabelul 1

Relația SNP-urilor în căile metabolice de semnalizare a vitaminei D și VDR cu cancerul pancreatic.

Numele proteinelorSimbolul geneiSNP LocusAleleLocațieVarianta de aminoaciziRelația cu cancerul pancreatic (PC)Referință PMID
Proteina care leagă vitamina DGCrs2282679T> GIntronN / ANu există o corelație semnificativă26364161, 31467173
rs4588G> A / G> TExonT> M / T> KNu există o corelație semnificativă
rs7041A> C / A> TExonD> ENu există o corelație semnificativă
rs1491711C> GIntronN / AHeterozigotul este asociat cu riscul pentru PC23826131
25-hidroxivitamină D-1 alfa hidroxilazăCYP27B1rs10877012G> C / G> T5 ′ promotorN / ANicio asociere cu un risc crescut pentru dezvoltarea PC-ului
rs4646536A> GIntronN / ANicio asociere cu un risc crescut pentru dezvoltarea PC-ului
rs703842A> C / A> G / A> T3 ′ UTRN / ANu există o corelație semnificativă25799011
rs1048691C> T3 ′ UTRN / ANu există o corelație semnificativă
25-hidroxivitamină D 24-hidrolazăCYP24A1rs2585428C> TIntronN / AReduceți semnificativ riscul de PC29254801
rs6127119C> TIntronN / AGenotipul TT versus CC este asociat pozitiv cu riscul PC a23826131
Receptorul vitaminei D.VDRrs2228570A> C / A> G / A> TExonM> R / M> T / M> KAlela T se asociază cu un risc crescut de PC și diferențierea patologică a tumorii b25616697, 33226370
rs1544410C> A / C> G / C> TIntronN / AAlela G se asociază cu riscul PC scăzut și clasificarea TNM c25616697, 32918214
rs2853564G> AIntronN / AAlela G se asociază cu supraviețuirea globală crescută a pacienților cu PC d30107003

Deschideți într-o fereastră separată

a Nu este semnificativ statistic după ajustare pentru comparații multiple; b Începeți varianta codonului, rezultând un produs proteic mai lung; c dezechilibru de legătură cu poli (A) microsatelit în 3 ′ UTR; d Alela G afectează legarea IRF4 de activitatea transcripțională VDR și VDR.Mergi la:

4. Supraviețuirea și mortalitatea vitaminei D și a cancerului pancreatic

Există dovezi în creștere la diferite niveluri pentru a susține efectul benefic al vitaminei D asupra supraviețuirii PC. Mai multe studii au investigat impactul expunerii la soare sau la expunerea la UVB asupra mortalității PC. Un studiu ecologic și multifactorial a examinat ratele mortalității americanilor caucazieni pentru anii 1950-1969 și 1970-1994 și a constatat că expunerea la UVB a fost invers corelată cu mortalitatea prin cancer a 15 tipuri de cancer, inclusiv PC [ 75 ]. Un alt studiu a arătat că expunerea crescută la lumina soarelui a îmbunătățit supraviețuirea generală la pacienții cu PC din Turcia76 ]. Într-un alt studiu, insuficiența și deficiența de vitamina D au fost predominante la pacienții cu adenocarcinom pancreatic, iar un nivel de 25 (OH) D mai mic de 20 ng / ml la pacienții cu PC cu boală în stadiul III și IV a fost asociat cu prognostic slab [77 ].

Cu toate acestea, în studiul de cohortă 80,303 grupului de cancer și leucemie B (CALGB), nivelurile inițiale de 25 (OH) D la pacienții cu PC avansat care au primit chimioterapie pe bază de gemcitabină nu au fost asociate cu supraviețuirea [ 13 ], ceea ce sugerează că vitamina D are o impact limitat asupra prognosticului în stadiul avansat al bolii. Cu toate acestea, acest studiu a avut limitări semnificative, incluzând doar un număr mic de pacienți care au avut niveluri suficiente de 25 (OH) D, ceea ce a diminuat puterea de a examina asocierea între 25 (OH) niveluri D și rezultate. Mai mult, nivelurile inițiale de 25 (OH) D la pacienții cu cancer pot să nu fie reprezentative pentru nivelurile de-a lungul bolii, ci mai degrabă ar putea reflecta nutriția inadecvată și / sau activitatea în aer liber rezultată din debutul recent al bolii și / sau sarcina cancerului [ 13 ].

Într-un alt studiu care a analizat supraviețuirea PC la 493 de pacienți din 5 cohorte potențiale din SUA care au fost diagnosticați cu PC în perioada 1984-2008, pacienții care au avut niveluri plasmatice pre-diagnostice suficiente de 25 (OH) D au avut o supraviețuire globală mai lungă14 ]. În mod similar, deficiența serică a vitaminei D pre-tratament a fost asociată cu creșterea biomarkerilor inflamatori și cu supraviețuirea generală scurtă la pacienții cu PC într-un studiu prospectiv 78 ]. În plus, o meta-analiză recentă a indicat, de asemenea, că nivelurile ridicate de plasmă 25 (OH) D au fost semnificativ asociate cu o supraviețuire îmbunătățită la pacienții cu PC66 ].

Un RCT/ ECA a suplimentării cu vitamina D este standardul de aur prin care se determină cauzalitatea vitaminei D în supraviețuirea și mortalitatea prin cancer, dar în prezent nu există rezultate din astfel de studii în PC. Un raport de caz a descris o femeie pacientă cu PC care a luat în mod eronat doze foarte mari de vitamina D la 50.000 U pe zi pentru o perioadă de 10 luni, atingând un nivel seric 25 (OH) D> 150 ng / ml, fără efecte secundare apreciabile. Deși nu este sigur dacă a fost legată de suplimentarea cu vitamina D, boala ei a fost stabilă timp de 8 luni în afara tratamentului convențional79]. Într-o meta-analiză actualizată a 5 RCT/ ECA care analizează mortalitatea totală prin cancer, au fost înregistrate un total de 1591 decese în decursul a 3-10 ani de urmărire. În grupul de intervenție, s-au atins 54-135 nmol / L din 25 (OH) D circulant și s-a constatat că suplimentarea cu vitamina D a redus semnificativ mortalitatea totală prin cancer [ 80 ]. Două metaanalize suplimentare ale RCT/ECA ale suplimentării cu vitamina D susțin, de asemenea, această noțiune 71 , 73 ].

În mod semnificativ, în combinație cu screeningul la nivelul genomului și validarea experimentală, VDR a fost identificat ca un factor determinant de supraviețuire la pacienții cu PC [ 81 ], iar varianta rs2853564 în VDR a interacționat cu niveluri ridicate de pre-tratament de 25 (OH) D și cu tratamentul cu gemcitabină pentru a conferi o supraviețuire globală mai lungă a pacienților cu PC [ 81 ] (tabelul 1).

Colectiv, rezultatele acestor studii observaționale și clinice, împreună cu dovezi recente de laborator [ 19 , 20 , 82 , 83 ], oferă o justificare pentru utilizarea vitaminei D sau a analogilor săi ca agent economic în combinație cu chimioterapie sau imunoterapie pentru Tratamentul PC. Mai multe studii clinice ale vitaminei D (sau paricalcitolului său analog) singure sau în combinație cu alte tratamente pentru PC sunt în curs (tabel 2).

tabel 2

Studii clinice reprezentative în curs de desfășurare a vitaminei D sau a analogului acesteia combinate cu alți agenți pentru tratamentul cancerului pancreatic.

Identificator de încercareAgențiStarea pacientuluiNumăr pacientFaza de studiuProiectastareLocație
NCT04617067Paricalcitol / Gemcitabină / Nab-paclitaxelPDAC avansat sau metastatic432Grup unicRecrutareIrlanda
NCT04524702Paricalcitol / Gemcitabină / Hidroxiclorochină / Nab-paclitaxelPDAC avansat sau metastatic212Grup unicRecrutareStatele Unite
NCT04054362Paricalcitol / Paclitaxel proteina legată / Cisplatină / GemcitabinăPDAC metastatic netratat142Ne-aleatorizatRecrutareRegatul Unit
NCT03883919Paricalcitol / 5-FU / Leucovorin / Lipozomal IrinotecanPDAC avansat a progresat în terapia bazată pe Gemcitabină201Ne-aleatorizatRecrutareStatele Unite
NCT03520790Paricalcitol / Gemcitabină / Nab-paclitaxelPDAC metastatic netratat1121/2RandomizatActiv,
fără recrutare
Statele Unite
NCT03519308Paricalcitol / Nivolumab / Nab-Paclitaxel / GemcitabinePDAC rezecabil netratat201aRandomizatRecrutareStatele Unite
NCT03415854Paricalcitol / Cisplatin / Paclitaxel Protein Bound / GemcitabinePDAC metastatic netratat142Grup unicActiv,
fără recrutare
Statele Unite
NCT03331562Paricalcitol / PembrolizumabCancer pancreatic metastatic242RandomizatEfectuatStatele Unite
NCT03138720Paricalcitol / Paclitaxel legat de proteine ​​/ Gemcitabină / CisplatinăPDAC rezecabil, rezecabil la limită sau avansat local (nerezecabil)242Grup unicRecrutareStatele Unite
NCT02930902Paricalcitol / Clorhidrat de Gemcitabină / Nab-paclitaxel / PembrolizumabCancer pancreatic rezecabil101bNe-aleatorizatActiv,
fără recrutare
Statele Unite
NCT02754726Paricalcitol / Nivolumab / Paclitaxel legat de albumina / Cisplatină / GemcitabinăPDAC metastatic netratat102Grup unicRecrutareStatele Unite
NCT03472833Doză mare (4000 UI / zi) / doză standard (800 UI / zi) vitamina D 3Cancer pancreatic cu deficit de vitamina D.603RandomizatRecrutareAustria

Deschideți într-o fereastră separată

Notă: adenocarcinom ductal pancreatic, PDAC.Mergi la:

5. Direcții viitoare

Pentru a defini în mod cauzal impactul vitaminei D asupra PC și pentru a optimiza efortul benefic al vitaminei D pentru tratamentul PC, trebuie abordate mai multe provocări.

În primul rând, deși s-au acumulat dovezi clinice, nu am obținut încă dovezi definitive că suplimentarea cu vitamina D poate îmbunătăți în mod eficient supraviețuirea pacienților cu PC sau reduce riscul de PC în anumite populații. Astfel, sunt necesare studii clinice cu brat control, randomizate / RCTuri de confirmare care includ mai mulți participanți cu perioade mai lungi de urmărire [ 84 ]. Având în vedere că au existat constatări contradictorii în ceea ce privește efectul vitaminei D asupra riscului și supraviețuirii PC și că suplimentarea cu calciu și vitamina D, de exemplu, a crescut riscul polipilor zimți, precursori importanți ai cancerului colorectal, într-un RCT [ 12]. , 85], este important să se elucideze rolul specific al semnalizării vitaminei D / VDR în diferitele etape ale PC – inițierea, progresia, întreținerea și metastaza. Aceste rezultate pot ajuta la înțelegerea variabilității răspunsului la vitamina D în ceea ce privește riscul, supraviețuirea și mortalitatea și la stabilirea momentului optim și a dozei de vitamina D pentru a obține cel mai mare beneficiu în cadrul clinic. Efectele vitaminei D asupra altor tumori trebuie, de asemenea, clarificate.

În al doilea rând, nu există un acord stabilit cu privire la nivelul seric adecvat de vitamina D necesar pentru prevenirea sau efectele anti-maligne [ 22 ]. Rezultatele meta-analizelor susțin atingerea unor niveluri circulante de 25 (OH) D în intervalul 54-135 nmol / L pentru a reduce mortalitatea prin cancer, dar unii experți susțin că nivelul ar trebui să fie de până la 100-125 nmol / L ( 40 până la 50 ng / ml) [ 86 ]. Pentru a atinge un astfel de nivel de 125 nmol / L, se recomandă suplimentarea orală de 4000 UI / zi de vitamina D sau 2000 UI / zi plus expunerea a 50% din suprafața corpului la soare timp de 12 minute în fiecare zi86 ].(nota traducatorului: 10.000 ui pe zi si 30 minute soare sau minim 50000 ui saptamnal, forma lichida uleioasa, este standardul ‘alternativ’ in cancer)

Atât suplimentarea, cât și utilizarea clinică a dozelor mari de vitamina D au fost limitate din cauza apariției potențiale a hipercalcemiei. Cu toate acestea, în ultimii ani s-au dezvoltat sute de analogi sintetici ai vitaminei D, care nu afectează nivelul calciului, dar care păstrează în continuare proprietățile antiproliferative și imunomodulatoare ale formei active a vitaminei D [ 87 , 88 ]. Până în prezent, foarte puțini dintre acești analogi au fost studiați în studiile clinice pentru prevenirea sau tratamentul PC. Sunt necesare studii suplimentare pentru a optimiza doza de vitamina D și pentru a facilita aplicarea analogilor vitaminei D în mediile clinice.

În al treilea rând, vitamina D și analogii săi își exercită funcțiile prin legarea VDR pentru a regla expresia genei țintă în aval. Studiile clinice ale vitaminei D sau ale analogilor săi ca agenți terapeutici pentru PC rezecabil nu ar trebui să utilizeze nivelurile serice de vitamina D ca biomarker, ci să ia în considerare și informațiile despre caracteristicile histopatologice ale PC. De exemplu, statutul diferențierii tumorale, severitatea reacției desmoplastice, nivelurile expresiei VDR și CYP24A1 și starea mutației p53 și SNP VDR ar trebui, de asemenea, luate în considerare în proiectarea experimentală și interpretarea datelor, deoarece acești factori au raportat că afectează vitamina Semnalizare D / VDR și răspuns la tratament [ 19 , 74 , 81 , 84 , 89 ,90]. Înregistrarea precisă a acestor parametri importanți va permite aplicarea cu mai mare precizie a terapiilor centrate pe vitamina D.

În al patrulea rând, terapia imună reprezintă o schimbare de paradigmă în tratamentul cancerului, dar eficacitatea sa pentru PC a fost în mare parte dezamăgitoare [ 91 , 92 ]. Cu demonstrația că VDR mediază inhibarea profundă a activării celulelor stelate pancreatice și a reacției desmoplastice, permițând astfel răspunsul terapeutic [ 20 ], se pare că, printre multiplele acțiuni ale vitaminei D, efectele imunomodulatoare ale vitaminei D atât asupra înnăscutului, cât și asupra adaptării imunitatea poate fi în cele din urmă cea mai avantajoasă pentru terapiile cu PC [ 93 ]. De exemplu, expresia receptorilor funcționali IL-17 pe neoplazia intraepitelială pancreatică (PanIN) indusă de Kras G12Dși infiltrarea stromei pancreatice de către celulele imune producătoare de IL-17 induc caracteristicile celulelor stem ale celulelor PanIN și ale cancerului pancreatic și accelerează inițierea și progresia PanIN către o tumoare invazivă [ 94 , 95 ]. Producția crescută de IL-17 declanșează și susține imunosupresia PC prin recrutarea neutrofilelor și excluderea celulelor T citotoxice CD8 + din tumori și face PC rezistent la imunoterapia punctului de control [ 96 ]. Semnalizarea vitaminei D / VDR suprimă semnificativ diferențierea celulelor Th17 și inhibă transcripțional expresia IL-17 [ 97 , 98 , 99 ]. În plus, sa constatat că vitamina D crește CD8 + care se infiltrează în tumoriCelulele T și scad creșterea tumorii într-un model de cancer mamar [ 100 ]. Semnalizarea 1,25 (OH) 2 D prin VDR scade semnificativ capacitatea imunosupresoare a infiltrației tumorale cu celule supresoare derivate din mieloide [ 101 ], care este unul dintre motivele ineficienței imunoterapiei punctului de control în PC. Cu toate acestea, într-un studiu recent, s-a demonstrat că calcipotriolul analogic al vitaminei D a redus imunitatea mediată de celule T în modelele de cultură de celule 2D și 3D, în timp ce, în același timp, a redus și activitatea de susținere a tumorii a fibroblastelor asociate cancerului [ 102]. Acest studiu ne amintește că efectele biologice ale vitaminei D pot fi diverse asupra diferitelor tipuri de celule sau componente stromale. Prin urmare, efectele nete ale vitaminei D trebuie evaluate cu atenție în viitoarele studii clinice.

Inhibitorii punctului de control imun (ICI) pot induce evenimente adverse grave legate de imunitate (irAE), cu efecte secundare gastrointestinale frecvente, inclusiv diaree și colită, care apar la până la 30% dintre pacienți [ 103 ]. Se știe că calea vitaminei D / VDR joacă un rol în inflamația cronică a tractului gastrointestinal, cum ar fi boala inflamatorie a intestinului, prin reglarea proteinelor joncționale și a citokinelor inflamatorii [ 104 ]. Mai general, multe studii in vitro și in vivo au arătat că vitamina D și analogii săi sunt eficienți în reducerea inflamației tisulare sistemice sau locale [ 105 ]. Un raport recent a arătat că aportul de vitamina D este asociat cu un risc scăzut de colită indusă de inhibitori ai punctului de control [ 23], posibil datorită inhibării expresiei IL-17 [ 106 ]. Astfel, este posibil ca administrarea vitaminei D sau a analogilor săi să îmbunătățească semnificativ eficacitatea imunoterapiei punctului de control și să atenueze irAE în PC.

În al cincilea rând, microbiomul intestinal reprezintă materialul genetic colectiv din microbiota care se află în tractul intestinal uman. Există dovezi în creștere care sugerează că microbiota intestinală joacă un rol important în sănătatea umană, precum și în istoria naturală a bolilor, inclusiv a cancerului și în răspunsul terapeutic [ 107 ]. Mecanismele potențiale ale acestor efecte includ implicarea microbiotei în metabolismul nutrienților și interacțiunea și educația sistemului imunitar-microbiotă [ 108 , 109 ]. O analiză a datelor de secvențiere a genomului întreg și a transcriptomului din Atlasul genomului cancerului a 33 de tipuri de cancer a găsit semnături microbiene unice în țesut și sânge în și între majoritatea tipurilor majore de cancer [ 110].]. În PC, studii recente au arătat că atât tumorile pancreatice la om, cât și la șoareci au peisaje microbiom distincte în comparație cu pancreasul normal [ 111 ]. De exemplu, compoziția microbiomului la pacienții cu adenocarcinom ductal pancreatic cu supraviețuire pe termen lung a prezentat diversitate microbiană tumorală ridicată și imunoactivare, iar o semnătură microbiană tumorală ar putea prezice supraviețuirea pacienților 112 ]. Microbiomul intestinal poate modula microbiomul tumorii PC, indicând diafragma dintre cei doi microbiomi [ 112 ]. Ablația microbiomului tumoral cu anticorpi a remodelat microambientul tumorii, inclusiv reducerea celulelor supresoare derivate din mieloide, creșterea diferențierii macrofagelor M1 și promovarea diferențierii TH1 a CD4 +Celulele T și activarea celulelor T CD8 + și protejate împotriva progresiei adenocarcinomului ductal pancreatic preinvaziv și invaziv, în timp ce transferul de bacterii de la pacienții cu PC, dar nu și subiecții sănătoși de control, au inversat acest efect protector [ 111 ]. Astfel, este important din punct de vedere clinic identificarea factorilor care influențează microbiomul intestinal și dezvoltarea de strategii care manipulează microbiomul pentru a îmbunătăți eficiența terapiei imune la pacienții cu PC [ 107 ].

Se știe că vitamina D are o funcție antimicrobiană prin activarea celulelor imune pentru a produce peptide antimicrobiene [ 6 , 113 ]. VDR este extrem de exprimat în celulele epitetice intestinale, iar semnalizarea vitaminei D / VDR joacă un rol important în reglarea proliferării epiteliale intestinale și a funcției de barieră, precum și a microbiomului intestinal [ 114 , 115 , 116 , 117 ]. Efecte distincte asupra microbiotei fecale au fost găsite într-un studiu clinic randomizat de suplimentare cu vitamina D [ 118], iar nivelurile serice mai ridicate de 25 (OH) D au fost asociate cu o creștere a bacteriilor benefice și o scădere a bacteriilor patogene. O creștere dependentă de doză a bacteriilor asociată cu scăderea activității bolii inflamatorii intestinale a fost observată după diferite doze de suplimentare orală cu vitamina D 3 119 ]. Lipsa genei Vdr a cauzat disbioză și a promovat tumorigeneză la nivelul intestinului la un model de șoarece [ 116 , 120 ]. Cu toate acestea, rămâne necunoscut dacă și modul în care semnalizarea vitaminei D / VDR afectează microbiomul PC-ului și dezvoltarea și progresia acestuia. Cea mai bună modalitate de valorificare a efectului antimicrobian și de reglare a vitaminei D asupra microbiotei intestinale pentru a îmbunătăți eficacitatea terapeutică în PC merită o explorare suplimentară.

În al șaselea rând, VDR prezintă o expresie largă a țesutului, inclusiv în țesutul pancreatic, dar nivelul său de expresie în celulele epiteliale pancreatice este relativ scăzut comparativ cu cel din celulele epiteliale intestinale. În ultimele câteva decenii, am aflat multe despre rolul funcțional al semnalizării vitaminei D / VDR în PC experimental. De exemplu, expresia redusă a VDR în țesutul tumoral pancreatic se corelează cu diferențierea slabă, progresia tumorii și durata scurtă de supraviețuire a pacienților, iar tratamentul celulelor canceroase pancreatice cu vitamina D sau analogii săi induce arestarea ciclului celular și apoptoza și suprimă tulpina cancerului in vitro și tumorigeneză in vivo [ 17 , 121]. Mai semnificativ, tratamentul cu vitamina D sau calcipotriolul său analog induce reprogramarea stromală și potențează răspunsul PC la chimioterapie [ 19 , 20 ].

Rămân întrebări fundamentale cu privire la semnalizarea vitaminei D / VDR în PC: ( 1 ) Cum este implicată semnalizarea VDR în metaplazia acinar-ductală și PC timpurie, dată fiind funcția critică a vitaminei D / VDR în reglarea diferențierii celulare? ( 2 ) Ce mecanisme moleculare stau la baza reducerii sau pierderii expresiei VDR în timpul progresiei PC [ 122 ]? ( 3 ) Care sunt țintele moleculare specifice prin care semnalizarea vitaminei D / VDR își exercită activitatea antitumorală în celulele PC? ( 4 ) Cum mediază semnalizarea vitaminei D / VDR în discuția încrucișată dintre celulele tumorale și celulele stromale pentru a modela microambientul tumorii și a influența progresia tumorii și răspunsul terapeutic? Cu un Vdr-modelul mouse-ului knockout și editarea genei CRISPR / Cas9, precum și progresele tehnice în secvențierea ribozomală gene / mRNA / 16S, ar trebui să putem aborda aceste întrebări și să obținem dovezi definitive pentru a determina dacă vitamina D este eficientă pentru prevenire sau / și tratamentul PC și de a dezvolta strategii terapeutice eficiente bazate pe mecanisme pentru a îmbunătăți rezultatele PC.

Pe scurt, vitamina D suprimă caracteristicile pleiotropice ale cancerului și, în ciuda provocărilor actuale, acumularea de dovezi susține raționamentul utilizării vitaminei D sau a analogilor săi ca agent rentabil pentru intervenția PC.Mergi la:

Mulțumiri

Autorii ar dori să mulțumească Dawn Chalaire, editor științific, Research Medical Library, MD Anderson Cancer Center, pentru comentarii utile de editare a limbajului. Autorii îi mulțumesc lui Wei Li pentru arta grafică care ilustrează sinteza vitaminei D și semnalizarea biologică.Mergi la:

Contribuțiile autorului

Concepție și proiectare, scrierea și revizuirea manuscriselor: DW, XZ și LW Feedback conceptual și revizuirea manuscrisului: RSB Toți autorii au citit și au acceptat versiunea publicată a manuscrisului.Mergi la:

Finanțarea

Lucrarea a fost susținută parțial de granturi de la Fundația Elsa U. Pardee, Universitatea din Texas MD Anderson Cancer Center Duncan Family Institute pentru prevenirea cancerului și evaluarea riscurilor, MD Anderson Cancer Center Institutional Research program și Texas Medical Center Digestive Disease Center Pilot Research Program (către D. Wei) și de la Institutul Național al Cancerului (R01 CA198090) (către R. Bresalier).Mergi la:

Conflicte de interes

Autorii nu declară interese concurente.Mergi la:

Note de subsol

Nota editorului: MDPI rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și afilierile instituționale.Mergi la:

Referințe

1. Rahib L., Smith BD, Aizenberg R., Rosenzweig AB, Fleshman JM, Matrisian LM Proiectarea incidenței cancerului și a deceselor până în 2030: povara neașteptată a cancerelor de tiroidă, ficat și pancreas din Statele Unite. Cancer Res. 2014; 74 : 2913–2921. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-14-0155. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. Societatea AC Cancer Fapte și cifre. Societatea Americana de Cancer; Atlanta, GA, SUA: 2020. [ Google Scholar ]3. Stromnes IM, Hulbert A., Pierce RH, Greenberg PD, Hingorani SR Localizare celulă T, activare și expansiune clonală în adenocarcinomul ductal pancreatic uman. Cancer Immunol. Rez. 2017; 5 : 978–991. doi: 10.1158 / 2326-6066.CIR-16-0322. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. Wang Y., Zhou S., Yang F., Qi X., Wang X., Guan X., Shen C., Duma N., Vera Aguilera J., Chintakuntlawar A., ​​și colab. Evenimente adverse legate de tratament ale inhibitorilor PD-1 și PD-L1 în studiile clinice: o revizuire sistematică și meta-analiză. JAMA Oncol. 2019; 5 : 1008-1019. doi: 10.1001 / jamaoncol.2019.0393. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. Îngrijirea tânără a cancerului bazată pe valoare RC. N. Engl. J. Med. 2015; 373 : 2593–2595. doi: 10.1056 / NEJMp1508387. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. Golpour A., ​​Bereswill S., Heimesaat MM Efectele antimicrobiene și imunomodulatoare ale vitaminei D oferă abordări promițătoare independente de antibiotice pentru abordarea infecțiilor bacteriene – lecții învățate dintr-un studiu de literatură. Euro. J. Microbiol. Immunol. 2019; 9 : 80-87. doi: 10.1556 / 1886.2019.00014. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Pike JW, Christakos S. Biologie și mecanisme de acțiune ale hormonului Vitamina D. Endocrinol. Metab. Clin. N. Am. 2017; 46 : 815–843. doi: 10.1016 / j.ecl.2017.07.001. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. Kim H., Giovannucci E. Starea vitaminei D și incidența, supraviețuirea și mortalitatea cancerului. Adv. Exp. Med. Biol. 2020; 1268 : 39–52. doi: 10.1007 / 978-3-030-46227-7_3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. Skinner HG, Michaud DS, Giovannucci E., Willett WC, Colditz GA, Fuchs CS Aportul de vitamina D și riscul de cancer pancreatic în două studii de cohortă. Cancer Epidemiol. Biomark. Anterior 2006; 15 : 1688–1695. doi: 10.1158 / 1055-9965.EPI-06-0206. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. Altieri B., Grant WB, Della Casa S., Orio F., Pontecorvi A., Colao A., Sarno G., Muscogiuri G. Vitamina D și pancreas: Rolul vitaminei din soare în patogeneza diabetului zaharat și cancer pancreatic. Crit. Rev. Food Science. Nutr. 2017; 57 : 3472-3488. doi: 10.1080 / 10408398.2015.1136922. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. Sluyter JD, Manson JE, Scragg R. Vitamina D și rezultatele clinice ale cancerului: o revizuire a meta-analizelor. JBMR Plus. 2021; 5 : e10420. doi: 10.1002 / jbm4.10420. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. Stolzenberg-Solomon RZ, Vieth R., Azad A., Pietinen P., Taylor PR, Virtamo J., Albanes D. Un studiu prospectiv de caz-control imbricat asupra stării vitaminei D și a riscului de cancer pancreatic la fumătorii de sex masculin. Cancer Res. 2006; 66 : 10213–10219. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-06-1876. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Van Loon K., Owzar K., Jiang C., Kindler HL, Mulcahy MF, Niedzwiecki D., O’Reilly EM, Fuchs C., Innocenti F., Venook AP 25-Niveluri de hidroxivitamină D și supraviețuire în pancreasul avansat cancer: Constatări de la CALGB 80303 (Alianța) J. Natl. Cancer Inst. 2014; 106 doi: 10.1093 / jnci / dju185. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. Yuan C., Qian ZR, Babic A., Morales-Oyarvide V., Rubinson DA, Kraft P., Ng K., Bao Y., Giovannucci EL, Ogino S., și colab. Prediagnostic 25-Hydroxyvitamin D în plasmă și supraviețuirea cancerului pancreatic. J. Clin. Oncol. 2016; 34 : 2899–2905. doi: 10.1200 / JCO.2015.66.3005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. Chirumbolo S. Posibil rol al vitaminei D3 asupra trans-diferențierii adipocite / fibroblaste mediate de cancerul pancreasului. Curr. Știința sănătății. J. 2015; 41 : 5-10. doi: 10.12865 / chsj.41.01.01. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. Kong F., Li L., Wang G., Deng X., Li Z., Kong X. Semnalizarea VDR inhibă eliberarea fibroblastelor asociate cancerului de eliberarea miR-10a-5p exosomală și limitează efectele lor de susținere asupra cancerului pancreatic. celule. Intestin. 2019; 68 : 950-951. doi: 10.1136 / gutjnl-2018-316627. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. Li Z., Jia Z., Gao Y., Xie D., Wei D., Cui J., Mishra L., Huang S., Zhang Y., Xie K. Activarea semnalizării receptorului de vitamina D reglează în jos expresia de proteine ​​nucleare FOXM1 și suprimă tulpina celulelor cancerului pancreatic. Clin. Cancer Res. 2015; 21 : 844-853. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-14-2437. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. Mukai Y., Eguchi H. ASO Reflecții ale autorului: Reglarea fibroblastelor asociate cancerului în adenocarcinomul ductal pancreatic prin suplimentarea cu vitamina D. Ann. Surg. Oncol. 2018; 25 : 816–817. doi: 10.1245 / s10434-018-6891-x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. Mukai Y., Yamada D., Eguchi H., Iwagami Y., Asaoka T., Noda T., Kawamoto K., Gotoh K., Kobayashi S., Takeda Y., și colab. Suplimentarea cu vitamina D este o terapie promițătoare pentru adenocarcinomul ductal pancreatic în combinație cu terapia actuală de chimioradiere. Ann. Surg. Oncol. 2018; 25 : 1868–1879. doi: 10.1245 / s10434-018-6431-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. Sherman MH, Yu RT, Engle DD, Ding N., Atkins AR, Tiriac H., Collisson EA, Connor F., Van Dyke T., Kozlov S., și colab. Reprogramarea stromală mediată de receptorii de vitamina D suprimă pancreatita și îmbunătățește terapia cancerului pancreatic. Celulă. 2014; 159 : 80–93. doi: 10.1016 / j.cell.2014.08.007. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. Iqbal S., Naseem I. Controlul cancerului pancreatic: este vitamina D răspunsul? Euro. J. Cancer Prev. 2016; 25 : 188–195. doi: 10.1097 / CEJ.0000000000000167. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. Wu X., Hu W., Lu L., Zhao Y., Zhou Y., Xiao Z., Zhang L., Zhang H., Li X., Li W., și colab. Redistribuirea vitaminei D pentru tratamentul malignităților umane prin țintirea microambientului tumoral. Acta Pharm. Păcat. B. 2019; 9 : 203–219. doi: 10.1016 / j.apsb.2018.09.002. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. Grover S., Dougan M., Tyan K., Giobbie-Hurder A., ​​Blum SM, Ishizuka J., Qazi T., Elias R., Vora KB, Ruan AB, și colab. Aportul de vitamina D este asociat cu un risc scăzut de colită indusă de inhibitori ai punctului de control imun. Cancer. 2020; 126 : 3758–3767. doi: 10.1002 / cncr.32966. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. Comitetul Institutului de Medicină (SUA) pentru revizuirea aporturilor dietetice de referință pentru vitamina D și calciu. Consumuri dietetice de referință pentru calciu și vitamina D. National Academy Press; Washington, DC, SUA: 2010. [ Google Scholar ]25. Zerwekh JE Biomarkeri sanguini ai stării de vitamina D. A.m. J. Clin. Nutr. 2008; 87 : 1087s-1091s. doi: 10.1093 / ajcn / 87.4.1087S. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, Gordon CM, Hanley DA, Heaney RP, Murad MH, Weaver CM Evaluarea, tratamentul și prevenirea deficienței de vitamina D: Ghid de practică clinică a unei societăți endocrine. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011; 96 : 1911–1930. doi: 10.1210 / jc.2011-0385. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. Bischoff-Ferrari HA, Giovannucci E., Willett WC, Dietrich T., Dawson-Hughes B. Estimarea concentrațiilor serice optime de 25-hidroxivitamină D pentru rezultate multiple de sănătate. A.m. J. Clin. Nutr. 2006; 84 : 18–28. doi: 10.1093 / ajcn / 84.1.18. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. Heaney RP, Dowell MS, Hale CA, Bendich A. Absorbția calciului variază în intervalul de referință pentru 25-hidroxivitamina serică D. J. Am. Col. Nutr. 2003; 22 : 142–146. doi: 10.1080 / 07315724.2003.10719287. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. Serdar MA, Batu Can B., Kilercik M., Durer ZA, Aksungar FB, Serteser M., Coskun A., Ozpinar A., ​​Unsal I. Analiza modificărilor hormonului paratiroidian și 25 (OH) nivelurile de vitamina D cu Respect la vârstă, sex și anotimp: un studiu de extragere a datelor. J. Med. Biochimie. 2017; 36 : 73–83. doi: 10.1515 / jomb-2017-0002. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. Chirumbolo S. Comentariu: Vitamina D și cancerul pancreatic: o analiză colectată de la consorțiul de control al cazurilor de cancer pancreatic. Față. Oncol. 2015; 5 : 160. doi: 10.3389 / fonc.2015.00160. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. Tsuprykov O., Chen X., Hocher CF, Skoblo R., Lianghong Y., Hocher B. De ce ar trebui să măsurăm libera 25 (OH) vitamina D? J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2018; 180 : 87–104. doi: 10.1016 / j.jsbmb.2017.11.014. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. Bikle DD Vitamina D: Concepte mai noi privind metabolismul și funcția sa la nivel de bază și clinic. J. Endocr. Soc. 2020; 4 : bvz038. doi: 10.1210 / jendso / bvz038. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. Carlberg C., Muñoz A. O actualizare a semnalizării vitaminei D și a cancerului. Semin. Cancer Biol. 2020 doi: 10.1016 / j.semcancer.2020.05.018. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. Dimitrov V., Barbier C., Ismailova A., Wang Y., Dmowski K., Salehi-Tabar R., Memari B., Groulx-Boivin E., White J.H. Vitamin D-regulated Gene Expression Profiles: Species-specificity and Cell-specific Effects on Metabolism and Immunity. Endocrinology. 2021;162 doi: 10.1210/endocr/bqaa218. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]35. Charoenngam N., Holick M.F. Immunologic Effects of Vitamin D on Human Health and Disease. Nutrients. 2020;12:2097. doi: 10.3390/nu12072097. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]36. Mangin M., Sinha R., Fincher K. Inflammation and vitamin D: The infection connection. Inflamm. Res. 2014;63:803–819. doi: 10.1007/s00011-014-0755-z. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]37. Yin K., Agrawal D.K. Vitamin D and inflammatory diseases. J. Inflamm. Res. 2014;7:69–87. doi: 10.2147/jir.S63898. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]38. Autier P., Boniol M., Pizot C., Mullie P. Vitamin D status and ill health: A systematic review. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2:76–89. doi: 10.1016/S2213-8587(13)70165-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]39. Alkan A., Köksoy E.B. Vitamin D deficiency in cancer patients and predictors for screening (D-ONC study) Curr. Probl. Cancer. 2019;43:421–428. doi: 10.1016/j.currproblcancer.2018.12.008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]40. Calmarza P., Sanz París A., Prieto López C., Llorente Barrio M., Boj Carceller D. Vitamin D levels in patients with recent cancer diagnosis. Nutr. Hosp. 2018;35:903–908. doi: 10.20960/nh.1675. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]41. Seyedalipour F., Mansouri A., Vaezi M., Gholami K., Heidari K., Hadjibabaie M., Ghavamzadeh A. High Prevalence of Vitamin D Deficiency in Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia Patients and Its Adverse Outcome. Int. J. Hematol. Oncol. Stem Cell Res. 2017;11:209–216. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]42. Holick M.F. The vitamin D deficiency pandemic: Approaches for diagnosis, treatment and prevention. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2017;18:153–165. doi: 10.1007/s11154-017-9424-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]43. Holick M.F., Chen T.C. Vitamin D deficiency: A worldwide problem with health consequences. Am. J. Clin. Nutr. 2008;87:1080s–1086s. doi: 10.1093/ajcn/87.4.1080S. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]44. Holick M.F. Sunlight “D” ilemma: Risk of skin cancer or bone disease and muscle weakness. Lancet. 2001;357:4–6. doi: 10.1016/S0140-6736(00)03560-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]45. Dawson-Hughes B., Heaney R.P., Holick M.F., Lips P., Meunier P.J., Vieth R. Estimates of optimal vitamin D status. Osteoporos. Int. 2005;16:713–716. doi: 10.1007/s00198-005-1867-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]46. Guo J., Lovegrove J.A., Givens D.I. 25(OH)D3-enriched or fortified foods are more efficient at tackling inadequate vitamin D status than vitamin D3. Proc. Nutr. Soc. 2018;77:282–291. doi: 10.1017/S0029665117004062. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]47. Quesada-Gomez JM, Bouillon R. Este calcifediolul mai bun decât colecalciferolul pentru suplimentarea cu vitamina D? Osteoporos. Int. 2018; 29 : 1697–1711. doi: 10.1007 / s00198-018-4520-y. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. Tangpricha V. Vitamina D în alimente și suplimente. A.m. J. Clin. Nutr. 2012; 95 : 1299–1300. doi: 10.3945 / ajcn.112.039818. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. Tripkovic L., Lambert H., Hart K., Smith CP, Bucca G., Penson S., Chope G., Hyppönen E., Berry J., Vieth R., și colab. Comparația suplimentelor cu vitamina D2 și vitamina D3 în creșterea statutului seric de 25-hidroxivitamină D: o analiză sistematică și meta-analiză. A.m. J. Clin. Nutr. 2012; 95 : 1357–1364. doi: 10.3945 / ajcn.111.031070. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. Tripkovic L., Wilson LR, Hart K., Johnsen S., de Lusignan S., Smith CP, Bucca G., Penson S., Chope G., Elliott R., și colab. Suplimentarea zilnică cu 15 μg de vitamina D (2) comparativ cu vitamina D (3) pentru a crește starea de 25-hidroxivitamină în timpul iernii la femeile sănătoase din Asia de Sud și femeile albe din Europa: un studiu randomizat de 12 săptămâni, cu control placebo, de fortificare a alimentelor. A.m. J. Clin. Nutr. 2017; 106 : 481–490. doi: 10.3945 / ajcn.116.138693. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. Mazzaferro S., Goldsmith D., Larsson TE, Massy ZA, Cozzolino M. Metaboliți și / sau analogi ai vitaminei D: Care D pentru ce pacient? Curr. Vasc. Farmacol. 2014; 12 : 339–349. doi: 10.2174 / 15701611113119990024. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. Wu-Wong JR, Tian J., Goltzman D. Analogii vitaminei D ca agenți terapeutici: o actualizare a studiului clinic. Curr. Opin. Investig. Droguri. 2004; 5 : 320–326. [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. Barry EL, Rees JR, Peacock JL, Mott LA, Amos CI, Bostick RM, Figueiredo JC, Ahnen DJ, Bresalier RS, Burke CA, și colab. Variantele genetice din CYP2R1, CYP24A1 și VDR modifică eficacitatea suplimentării cu vitamina D3 pentru creșterea nivelului seric de 25-hidroxivitamină D într-un studiu controlat randomizat. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014; 99 : E2133 – E2137. doi: 10.1210 / jc.2014-1389. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. Bray F., Colombet M., Mery L., Piñeros M., Znaor A., ​​Zanetti R., Ferlay J. Incidența cancerului în cinci continente. Volumul 9 Publicații științifice IARC; Lyon, Franța: 2007. [ Google Scholar ]55. Mohr SB, Garland CF, Gorham ED, Grant WB, Garland FC Ultraviolet B iradianța și starea vitaminei D sunt invers asociate cu ratele de incidență ale cancerului pancreatic la nivel mondial. Pancreas. 2010; 39 : 669-674. doi: 10.1097 / MPA.0b013e3181ce654d. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. Kinoshita S., Wagatsuma Y., Okada M. Distribuție geografică pentru neoplasmul malign al pancreasului în raport cu factori climatici selectați din Japonia. Int. J. Health Geogr. 2007; 6 : 34. doi: 10.1186 / 1476-072X-6-34. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. Giovannucci E. Vitamina D și incidența cancerului în cohortele de la Harvard. Ann. Epidemiol. 2009; 19 : 84–88. doi: 10.1016 / j.annepidem.2007.12.002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. Feldman D., Krishnan AV, Swami S., Giovannucci E., Feldman BJ Rolul vitaminei D în reducerea riscului și progresiei cancerului. Nat. Pr. Rac. 2014; 14 : 342–357. doi: 10.1038 / nrc3691. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. Grant WB Efectul intervalului dintre extragerea serică și perioada de urmărire asupra riscului relativ de incidență a cancerului în raport cu nivelul de 25-hidroxivitamină D: Implicații pentru meta-analize și stabilirea ghidurilor de vitamina D. Derm. Endocrinol. 2011; 3 : 199–204. doi: 10.4161 / derm.15364. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. Ma Y., Zhang P., Wang F., Yang J., Liu Z., Qin H. Asocierea dintre vitamina D și riscul de cancer colorectal: o revizuire sistematică a studiilor prospective. J. Clin. Oncol. 2011; 29 : 3775–3782. doi: 10.1200 / JCO.2011.35.7566. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. Michaud DS Vitamina D și riscul de cancer pancreatic în alfa-tocoferol, cohorta de prevenire a cancerului beta-caroten. Cancer Res. 2006; 66 : 9802–9803. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-06-3193. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. Song M., Nishihara R., Wang M., Chan AT, Qian ZR, Inamura K., Zhang X., Ng K., Kim SA, Mima K., și colab. 25-hidroxivitamina D în plasmă și riscul de cancer colorectal în funcție de starea imunității tumorale. Intestin. 2016; 65 : 296–304. doi: 10.1136 / gutjnl-2014-308852. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. Stolzenberg-Solomon RZ, Hayes RB, Horst RL, Anderson KE, Hollis BW, Silverman DT Serul vitamina D și riscul de cancer pancreatic în prostată, plămâni, colorectal și studiu de screening ovarian. Cancer Res. 2009; 69 : 1439–1447. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-08-2694. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. Wolpin BM, Ng K., Bao Y., Kraft P., Stampfer MJ, Michaud DS, Ma J., Buring JE, Sesso HD, Lee IM, și colab. 25-hidroxivitamină plasmatică D și risc de cancer pancreatic. Cancer Epidemiol. Biomark. Anterior 2012; 21 : 82–91. doi: 10.1158 / 1055-9965.EPI-11-0836. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. Liu Y., Wang X., Sun X., Lu S., Liu S. Aportul de vitamine și reducerea riscului de cancer pancreatic: O meta-analiză a studiilor observaționale. Medicament. 2018; 97 : e0114. doi: 10.1097 / MD.0000000000010114. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66. Zhang X., Huang XZ, Chen WJ, Wu J., Chen Y., Wu CC, niveluri de 25-hidroxivitamină plasmatică Wang ZN, aport de vitamina D și risc sau mortalitate de cancer pancreatic: o meta-analiză. Oncotarget. 2017; 8 : 64395–64406. doi: 10.18632 / oncotarget.18888. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. Waterhouse M., Risch HA, Bosetti C., Anderson KE, Petersen GM, Bamlet WR, Cotterchio M., Cleary SP, Ibiebele TI, La Vecchia C., și colab. Vitamina D și cancerul pancreatic: o analiză colectată de la Consorțiul de control al cazurilor de cancer pancreatic. Ann. Oncol. 2016; 27 : 208. doi: 10.1093 / annonc / mdv480. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. Manson JE, Cook NR, Lee IM, Christen W., Bassuk SS, Mora S., Gibson H., Gordon D., Copeland T., D’Agostino D., și colab. Suplimente de vitamina D și prevenirea cancerului și a bolilor cardiovasculare. N. Engl. J. Med. 2019; 380 : 33-44. doi: 10.1056 / NEJMoa1809944. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. Chandler PD, Chen WY, Ajala ON, Hazra A., Cook N., Bubes V., Lee IM, Giovannucci EL, Willett W., Buring JE, și colab. Efectul suplimentelor cu vitamina D3 asupra dezvoltării cancerului avansat: o analiză secundară a studiului clinic randomizat VITAL. JAMA Netw. Deschis. 2020; 3 : e2025850. doi: 10.1001 / jamanetworkopen.2020.25850. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70. Baron JA, Barry EL, Mott LA, Rees JR, Sandler RS, Snover DC, Bostick RM, Ivanova A., Cole BF, Ahnen DJ, și colab. Un proces de calciu și vitamina D pentru prevenirea adenoamelor colorectale. N. Engl. J. Med. 2015; 373 : 1519-1530. doi: 10.1056 / NEJMoa1500409. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71. Manson JE, Bassuk SS, Buring JE Principalele rezultate ale VITamin D și OmegA-3 TriaL (VITAL) și meta-analize actualizate ale studiilor relevante cu vitamina D. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2020; 198 : 105522. doi: 10.1016 / j.jsbmb.2019.105522. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72. Barry EL, Peacock JL, Rees JR, Bostick RM, Robertson DJ, Bresalier RS, Baron JA Vitamina D Receptor genotip, Suplimentarea cu vitamina D3 și riscul de adenoame colorectale: un studiu clinic randomizat. JAMA Oncol. 2017; 3 : 628–635. doi: 10.1001 / jamaoncol.2016.5917. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73. Haykal T., Samji V., Zayed Y., Gakhal I., Dhillon H., Kheiri B., Kerbage J., Veerapaneni V., Obeid M., Danish R., și colab. Rolul suplimentării cu vitamina D pentru prevenirea primară a cancerului: metaanaliza studiilor controlate randomizate. J. Community Hosp. Intern. Med. Perspectivă. 2019; 9 : 480–488. doi: 10.1080 / 20009666.2019.1701839. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74. RMN tânăr, Xiong Y. Influența vitaminei D asupra riscului și tratamentului cancerului: De ce variabilitatea? Trends Cancer Res. 2018; 13 : 43-53. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]75. Grant WB, Garland CF Asocierea ultravioletului solar B (UVB) cu reducerea riscului de cancer: Analiza ecologică multifactorială a variației geografice a ratelor de mortalitate prin cancer ajustate în funcție de vârstă. Anticancer Res. 2006; 26 : 2687–2699. [ PubMed ] [ Google Scholar ]76. Eryilmaz MK, Mutui H., Gunduz S., Uysal M., Musri FY, Coskun HS Mai multă expunere la soare poate îmbunătăți supraviețuirea generală la pacienții cu cancer de pancreas. J. Oncol. Știință. 2015; 2 : 4. [ Google Scholar ]77. Cho M., Peddi PF, Ding K., Chen L., Thomas D., Wang J., Lockhart AC, Tan B., Wang-Gillam A. Deficiență de vitamina D și prognostici în rândul pacienților cu adenocarcinom pancreatic. J. Transl. Med. 2013; 11 : 206. doi: 10.1186 / 1479-5876-11-206. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78. Rasmussen LS, Yilmaz MK, Falkmer UG, Poulsen L., Bøgsted M., Christensen HS, Bojesen SE, Jensen BV, Chen IM, Johansen AZ și colab. Deficitul seric de vitamina D din tratamentul anterior este asociat cu creșterea biomarkerilor inflamatori și cu supraviețuirea generală scurtă la pacienții cu cancer pancreatic. Euro. J. Rac. 2020; 144 : 72–80. doi: 10.1016 / j.ejca.2020.10.038. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79. Cannon TL, Ford J., Hester D., Trump DL Utilizarea accidentală a vitaminei D3 cu doză mare în cancerul pancreatic. Rep. Caz Pancreat. Cancer. 2016; 2 : 32–35. doi: 10.1089 / crpc.2016.0003. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80. Keum N., Lee DH, Greenwood DC, Manson JE, Giovannucci E. Suplimentarea cu vitamina D și incidența și mortalitatea totală a cancerului: o meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Ann. Oncol. 2019; 30 : 733-743. doi: 10.1093 / annonc / mdz059. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81. Innocenti F., Owzar K., Jiang C., Etheridge AS, Gordân R., Sibley AB, Mulkey F., Niedzwiecki D., Glubb D., Neel N., și colab. Gena receptorului de vitamina D ca factor determinant al supraviețuirii la pacienții cu cancer pancreatic: analiză genomică și validare experimentală. Plus unu. 2018; 13 : e0202272. doi: 10.1371 / journal.pone.0202272. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82. Kang Z., Wang C., Tong Y., Li Y., Gao Y., Hou S., Hao M., Han X., Wang B., Wang Q., și colab. Modulatorul nou al receptorului de vitamina D nesecosteroid combinat cu Gemcitabina îmbunătățește terapia cancerului pancreatic prin remodelarea microambientului tumoral. J. Med. Chem. 2021; 64 : 629–643. doi: 10.1021 / acs.jmedchem.0c01197. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83. Yu WD, Ma Y., Flynn G., Muindi JR, Kong RX, Trump DL, Johnson CS Calcitriol îmbunătățește activitatea anti-tumorală a gemcitabinei in vitro și in vivo prin promovarea apoptozei într-un sistem model de carcinom pancreatic uman. Ciclul celulei. 2010; 9 : 3022–3029. doi: 10.4161 / cc.9.15.12381. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84. Akutsu T., Kitamura H., Himeiwa S., Kitada S., Akasu T., Urashima M. Vitamina D și supraviețuirea cancerului: suplimentarea cu vitamina D îmbunătățește supraviețuirea pacienților cu cancer? Curr. Oncol. Rep. 2020; 22 : 62. doi: 10.1007 / s11912-020-00929-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85. Crockett SD, Barry EL, Mott LA, Ahnen DJ, Robertson DJ, Anderson JC, Wallace K., Burke CA, Bresalier RS, Figueiredo JC, și colab. Suplimentarea cu calciu și vitamina D și riscul crescut de polipi zimțate: Rezultate dintr-un studiu clinic randomizat. Intestin. 2019; 68 : 475–486. doi: 10.1136 / gutjnl-2017-315242. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86. Garland CF, Gorham ED, Mohr SB, Grant WB, Giovannucci EL, Lipkin M., Newmark H., Holick MF, Garland FC Vitamina D și prevenirea cancerului de sân: analize combinate. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2007; 103 : 708–711. doi: 10.1016 / j.jsbmb.2006.12.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87. Maestro MA, Molnár F., Carlberg C. Vitamina D și analogii săi sintetici. J. Med. Chem. 2019; 62 : 6854–6875. doi: 10.1021 / acs.jmedchem.9b00208. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88. Verstuyf A., Segaert S., Verlinden L., Bouillon R., Mathieu C. Evoluții recente în utilizarea analogilor vitaminei D. Opinia experților. Investig. Droguri. 2000; 9 : 443–455. doi: 10.1517 / 13543784.9.3.443. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89. Hummel D., Aggarwal A., Borka K., Bajna E., Kállay E., Horváth HC Sistemul de vitamina D este dereglat în bolile pancreatice. Pt B J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2014; 144 : 402-409. doi: 10.1016 / j.jsbmb.2014.07.011. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90. Reichrath J., Reichrath S., Vogt T., Römer K. Crosstalk între vitamina D și p53 Semnalizarea în cancer: o actualizare. Adv. Exp. Med. Biol. 2020; 1268 : 307-318. doi: 10.1007 / 978-3-030-46227-7_15. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91. Esfahani K., Roudaia L., Buhlaiga N., Del Rincon SV, Papneja N., Miller WH, Jr. O recenzie a imunoterapiei cancerului: De la trecut, la prezent, la viitor. Curr. Oncol. 2020; 27 : S87 – S97. doi: 10.3747 / co.27.5223. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92. Schizas D., Charalampakis N., Kole C., Economopoulou P., Koustas E., Gkotsis E., Ziogas D., Psyrri A., Karamouzis MV Immunotherapy for cancer pancreatic: A 2020 update. Tratamentul cancerului. Rev. 2020; 86 : 102016. doi: 10.1016 / j.ctrv.2020.102016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93. Campbell MJ, Trump DL Vitamina D Receptor de semnalizare și cancer. Endocrinol. Metab. Clin. N. Am. 2017; 46 : 1009–1038. doi: 10.1016 / j.ecl.2017.07.007. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94. McAllister F., Bailey JM, Alsina J., Nirschl CJ, Sharma R., Fan H., Rattigan Y., Roeser JC, Lankapalli RH, Zhang H., și colab. Kras oncogen activează o axă de semnalizare IL-17 hematopoietică-epitelială în neoplazia pancreatică preinvazivă. Celula cancerului. 2014; 25 : 621–637. doi: 10.1016 / j.ccr.2014.03.014. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95. Zhang Y., Zoltan M., Riquelme E., Xu H., Sahin I., Castro-Pando S., Montiel MF, Chang K., Jiang Z., Ling J., și colab. Producția de celule imune de interleukină 17 induce caracteristicile celulelor stem ale celulelor de neoplazie intraepitelială pancreatică. Gastroenterologie. 2018; 155 : 210–223.e213. doi: 10.1053 / j.gastro.2018.03.041. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96. Zhang Y., Chandra V., Riquelme Sanchez E., Dutta P., Quesada PR, Rakoski A., Zoltan M., Arora N., Baydogan S., Horne W., și colab. Capcanele extracelulare neutrofile induse de interleukina-17 mediază rezistența la blocarea punctelor de control în cancerul pancreatic. J. Exp. Med. 2020; 217 doi: 10.1084 / jem.20190354. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97. Fawaz L., Mrad MF, Kazan JM, Sayegh S., Akika R., Khoury SJ Efect comparativ al 25 (OH) D3 și 1,25 (OH) 2D3 asupra diferențierii celulare Th17. Clin. Immunol. 2016; 166-167 : 59-71. doi: 10.1016 / j.clim.2016.02.011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98. Joshi S., Pantalena LC, Liu XK, Gaffen SL, Liu H., Rohowsky-Kochan C., Ichiyama K., Yoshimura A., Steinman L., Christakos S., și colab. 1,25-dihidroxivitamina D (3) ameliorează autoimunitatea Th17 prin modulare transcripțională a interleukinei-17A. Mol. Celulă. Biol. 2011; 31 : 3653–3669. doi: 10.1128 / MCB.05020-11. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99. Sun D., Luo F., Xing JC, Zhang F., Xu JZ, Zhang ZH 1,25 (OH) (2) D (3) au inhibat diferențierea celulelor Th17 prin reglarea activității NF-κB și exprimarea IL -17. Cell Prolif. 2018; 51 : e12461. doi: 10.1111 / cpr.12461. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100. Karkeni E., Morin SO, Bou Tayeh B., Goubard A., Josselin E., Castellano R., Fauriat C., Guittard G., Olive D., Nunès JA Vitamina D controlează creșterea tumorii și infiltrarea celulelor T CD8 + în cancerul de sân. Față. Immunol. 2019; 10 : 1307. doi: 10.3389 / fimmu.2019.01307. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101. Flota JC, Burcham GN, Calvert RD, Elzey BD, Ratliff TL 1α, 25 Dihidroxivitamina D (1,25 (OH) (2) D) inhibă funcția de supresie a celulelor T a celulelor supresoare derivate din mieloide (MDSC) J. Steroid Biochimie. Mol. Biol. 2020; 198 : 105557. doi: 10.1016 / j.jsbmb.2019.105557. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102. Gorchs L., Ahmed S., Mayer C., Knauf A., Fernández Moro C., Svensson M., Heuchel R., Rangelova E., Bergman P., Kaipe H. Analogul de vitamina D calcipotriol promovează un anti -fenotipul tumorigen al CAF pancreatice umane, dar reduce imunitatea mediată de celulele T. Știință. Rep. 2020; 10 : 17444. doi: 10.1038 / s41598-020-74368-3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103. Prieux-Klotz C., Dior M., Damotte D., Dreanic J., Brieau B., Brezault C., Abitbol V., Chaussade S., Coriat R. Immun Checkpoint Inhibitor-Induced Colitis: Diagnosis and Management. Ţintă. Oncol. 2017; 12 : 301–308. doi: 10.1007 / s11523-017-0495-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104. Battistini C., Ballan R., Herkenhoff ME, Saad SMI, Sun J. Vitamina D Modulează microbiota intestinală în bolile inflamatorii intestinale. Int. J. Mol. Știință. 2020; 22 : 362. doi: 10.3390 / ijms22010362. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105. Cannell JJ, Grant WB, Holick MF Vitamina D și inflamație. Derm. Endocrinol. 2014; 6 : e983401. doi: 10.4161 / 19381980.2014.983401. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106. Anderson R., Theron AJ, Rapoport BL Imunopatogenia evenimentelor adverse legate de inhibitorul punctului de control imunitar: rolurile microbiomului intestinal și ale celulelor Th17. Față. Immunol. 2019; 10 : 2254. doi: 10.3389 / fimmu.2019.02254. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107. Gopalakrishnan V., Helmink BA, Spencer CN, Reuben A., Wargo JA Influența microbiomului intestinal asupra cancerului, imunității și imunoterapiei cancerului. Celula cancerului. 2018; 33 : 570-580. doi: 10.1016 / j.ccell.2018.03.015. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]108. Sethi V., Vitiello GA, Saxena D., Miller G., Dudeja V. Rolul microbiomului în dezvoltarea imunologică și implicația sa pentru imunoterapia cancerului pancreatic. Gastroenterologie. 2019; 156 : 2097–2115.e2092. doi: 10.1053 / j.gastro.2018.12.045. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109. Valdes AM, Walter J., Segal E., Spector TD Rolul microbiotei intestinale în nutriție și sănătate. BMJ. 2018; 361 : k2179. doi: 10.1136 / bmj.k2179. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110. Poore GD, Kopylova E., Zhu Q., Carpenter C., Fraraccio S., Wandro S., Kosciolek T., Janssen S., Metcalf J., Song SJ, și colab. Analizele microbiomice ale sângelui și țesuturilor sugerează abordarea diagnosticului cancerului. Natură. 2020; 579 : 567-574. doi: 10.1038 / s41586-020-2095-1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111. Pushalkar S., Hundeyin M., Daley D., Zambirinis CP, Kurz E., Mishra A., Mohan N., Aykut B., Usyk M., Torres LE și colab. Microbiomul cancerului pancreatic promovează oncogeneza prin inducerea supresiei imune înnăscute și adaptative. Cancer Discov. 2018; 8 : 403–416. doi: 10.1158 / 2159-8290.CD-17-1134. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]112. Riquelme E., Zhang Y., Zhang L., Montiel M., Zoltan M., Dong W., Quesada P., Sahin I., Chandra V., San Lucas A., și colab. Diversitatea microbiomului tumoral și compoziția influențează rezultatele cancerului pancreatic. Celulă. 2019; 178 : 795–806.e712. doi: 10.1016 / j.cell.2019.07.008. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]113. Gombart AF Calea peptidei vitamina D-antimicrobiene și rolul său în protecția împotriva infecțiilor. Viitorul microbiol. 2009; 4 : 1151–1165. doi: 10.2217 / fmb.09.87. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114. Chatterjee I., Lu R., Zhang Y., Zhang J., Dai Y., Xia Y., Sun J. Receptorul vitaminei D promovează metaboliți și microbiomi sănătoși microbieni. Știință. Rep. 2020; 10 : 7340. doi: 10.1038 / s41598-020-64226-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]115. Fakhoury HMA, Kvietys PR, AlKattan W., Anouti FA, Elahi MA, Karras SN, Grant WB Vitamina D și homeostazia intestinală: Barieră, microbiotă și modulație imună. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2020; 200 : 105663. doi: 10.1016 / j.jsbmb.2020.105663. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]116. Jin D., Wu S., Zhang YG, Lu R., Xia Y., Dong H., Sun J. Lipsa receptorului vitaminei D cauzează disbioză și modifică funcțiile microbiomului intestinal murin. Clin. Ther. 2015; 37 : 996–1009.e1007. doi: 10.1016 / j.clinthera.2015.04.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]117. Sun J. Vitamina D dietetică, receptorul vitaminei D și microbiomul. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Îngrijire. 2018; 21 : 471–474. doi: 10.1097 / MCO.0000000000000516. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]118. Naderpoor N., Mousa A., Fernanda Gomez Arango L., Barrett HL, Dekker Nitert M., de Courten B. Efectul suplimentării cu vitamina D asupra microbiotei fecale: un studiu clinic randomizat. Nutrienți. 2019; 11 : 2888. doi: 10.3390 / nu11122888. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]119. Charoenngam N., Shirvani A., Kalajian TA, Song A., Holick MF Efectul diferitelor doze de vitamina D orală (3) Suplimentarea asupra microbiotei intestinale la adulții sănătoși: un studiu randomizat, dublu-orb, răspuns la doză . Anticancer Res. 2020; 40 : 551–556. doi: 10.21873 / anticanres.13984. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]120. Zhang YG, Lu R., Wu S., Chatterjee I., Zhou D., Xia Y., Sun J. Vitamina D Receptorul protejează împotriva disbiozei și tumorigenezei prin calea JAK / STAT în intestin. Celulă. Mol. Gastroenterol. Hepatol. 2020; 10 : 729-746. doi: 10.1016 / j.jcmgh.2020.05.010. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]121. Wang K., Dong M., Sheng W., Liu Q., Yu D., Dong Q., Li Q., ​​Wang J. Expresia receptorului de vitamina D ca potențial factor de prognostic și țintă terapeutică în cancerul pancreatic. Histopatologie. 2015; 67 : 386–397. doi: 10.1111 / his.12663. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]122. DeSmet ML, Flota JC Semnalizarea RAS activă în mod constitutiv reduce 1,25 transcripția genetică mediată de dihidroxivitamină D în celulele epiteliale intestinale prin reducerea expresiei receptorului de vitamina D. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2017; 173 : 194–201. doi: 10.1016 / j.jsbmb.2017.01.008. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]


Articolele de la Cancer sunt furnizate aici prin amabilitatea Institutului de Publicare Digitală Multidisciplinară (MDPI)

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.