Vitamina D și rezultatele clinice ale cancerului: o analiză a meta-analizelor

JBMR Plus. 2021 ianuarie; 5 (1): e10420.Publicat online 2020 noiembrie 4. doi:  10.1002 / jbm4.10420PMCID: PMC7839823PMID: 33553987

Vitamina D și rezultatele clinice ale cancerului: o analiză a meta-analizelor

John D Sluyter , JoAnn E Manson , 2, 3 și Robert Scragg 1Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență DisclaimerAcest articol a fost citat de alte articole din PMC.Mergi la:

ABSTRACT

Relația dintre starea sau suplimentarea vitaminei D și rezultatele cancerului a fost examinată în mai multe metaanalize. Pentru a remedia lipsurile de cunoștințe rămase, am realizat o prezentare sistematică și o evaluare critică a meta-analizelor pertinente. Pentru meta-analize ale studiilor, am evaluat calitatea acestora folosind AMSTAR-2 (Un instrument de măsurare pentru evaluarea evaluărilor sistematice), puterea asociațiilor care utilizează metodologia de revizuire umbrelă și credibilitatea dovezilor folosind GRADE (Gradarea recomandărilor, evaluare, dezvoltare și evaluare) criterii. Metaanalizele studiilor observaționale au raportat asocieri inverse ale 25OHD cu risc de incidență și mortalitate prin cancer și, în special pentru cancerul colorectal, au îndeplinit unele dintre criteriile de cauzalitate ale lui Bradford-Hill. În metaanalize ale studiilor,suplimentarea cu vitamina D nu a afectat incidența cancerului. Cu toate acestea, am găsit dovezi credibile că suplimentarea cu vitamina D a redus riscul total de mortalitate prin cancer, cinci din șase metaanalize raportând o reducere a riscului relativ (RR) de până la 16%: RR, 0,84 (IC 95%, 0,74-0,95) . Cu toate acestea, forța asociației a fost clasificată ca slabă. Acest lucru a fost adevărat în cazul metaanalizelor de calitate ridicată, moderată și inferioară (AMSTAR-2-evaluat). Studiile nu au inclus un număr mare de participanți cu deficit de vitamina D; mulți au testat doze relativ mici și nu au avut date suficient de puternice despre cancerele specifice site-ului. În concluzie, meta-analizele arată că, deși dovezile observaționale indică faptul că statutul /nivelul scăzut de vitamina D este asociat cu un risc mai mare de cancer, studiile randomizate arată că suplimentarea cu vitamina D reduce mortalitatea totală prin cancer,dar nu incidența cancerului. Cu toate acestea, studiile cu proporții mai mari de participanți insuficienți de vitamina D și durate mai lungi de urmărire, plus date alimentate în mod adecvat asupra cancerelor comune specifice site-ului, ar oferi o perspectivă suplimentară asupra bazei de dovezi. © 2020 Autorii.JBMR Plus publicat de Wiley Periodicals LLC în numele Societății Americane pentru Cercetarea Oaselor și Mineralelor.

Introducere

Studiile ecologice privind incidența și mortalitatea cancerului au arătat că expunerea la soare, în special la UV B solar (și, prin urmare, la producerea de vitamina D), este asociată cu un risc redus de multe tipuri de cancer. 1 , 2 , 3 ) Aceasta susține ipoteza că vitamina D poate avea un impact benefic asupra rezultatelor cancerului, care este consolidată în continuare prin identificarea mecanismelor biologice care pot explica aceste asocieri 4 ) și studii observaționale prospective, care arată că in dieta aportul de vitamina D (inclusiv suplimentarea cu vitamina D) este asociat cu un risc redus de cancer, deși este important să se ia în considerare confuzia. 5 ,6 , 7 , 8 )

Metaanalizele oferă rezumate exacte, succinte, credibile și cuprinzătoare ale celor mai bune dovezi disponibile și acționează ca un instrument cheie pentru profesioniștii din domeniul sănătății pentru a lua decizii bazate pe dovezi. 9 ) Mai multe metaanalize au sintetizat date privind asocierea stării vitaminei D cu rezultatele cancerului din studiile observaționale 5 , 6 , 7 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 ) și efectul suplimentării cu vitamina D asupra rezultatelor cancerului în studiile clinice randomizate. 15 , 16 ,17 , 18 , 19 , 20 , 21 , 22 ) Cu toate acestea, baza dovezilor este inconsistentă și fragmentată în diferite metaanalize care combină diferite populații de studiu și rezultate, ceea ce face dificilă evaluarea dovezilor folosind un cadru metodologic similar. Mai mult, întrucât calitatea metodologică a meta-analizelor de vitamina D – cancer poate varia, acceptarea necritică a rezultatelor acestora prezintă riscuri. ( 9 )

Astfel, am decis să realizăm o imagine de ansamblu sistematică și o evaluare critică a meta-analizelor pertinente pentru a caracteriza mai bine dovezile privind starea de vitamina D sau suplimentarea în raport cu rezultatele cancerului. În evaluarea noastră critică, o atenție deosebită a fost acordată studiilor de intervenție, deoarece acest proiect de studiu, ca standard de aur pentru cercetarea eficacității, oferă cea mai mare relevanță pentru luarea deciziilor bazate pe dovezi. Pentru aceasta, am evaluat în mod sistematic calitatea metaanalizelor, plus puterea și credibilitatea dovezilor din aceste studii în rezultatele multiple ale cancerului și am discutat diferențele dintre metaanalize. În cele din urmă, am discutat despre limitările dovezilor prezentate și am furnizat câteva direcții de cercetare viitoare

Materiale și metode

Am căutat în Medline și PubMed articole publicate până la 12 mai 2020, folosind următorii termeni de căutare: vitamina D, cancer și metaanaliză. Nu s-au aplicat restricții lingvistice. Aceasta a fost completată de o căutare manuală a listelor de referințe din articolele identificate.

Calitatea meta-analizelor a fost evaluată utilizând AMSTAR-2 (Un instrument de măsurare pentru evaluarea evaluărilor sistematice), un instrument de evaluare în 16 puncte al calității metodologice a analizelor sistematice. 9 ) Dintre cele 16 domenii, itemii 2, 4, 7, 9, 11, 13 și 15 sunt considerați domenii „critice” (pot afecta în mod critic validitatea unei revizuiri și concluzia acesteia). 9 ) Pe baza slăbiciunilor din domeniile critice și non-critice, încrederea generală în rezultatele metaanalizei a fost clasificată ca „înaltă”, „moderată”, „scăzută” sau „critică scăzută”. 9 ) AMSTAR-2 are un bun acord de interacțiune, fiabilitate test-retest și validitate a conținutului. 9 )

Puterea asociațiilor a fost evaluată pe baza criteriilor de revizuire umbrelă. 23 ) Pentru aceasta, efectele studiului mic au fost evaluate utilizând testul lui Egger (24 ) și s-a aplicat testul de semnificație în exces (semnificația în exces a fost revendicată la p  ≤ 0,10). 25 , 26 ) Pe baza acestor constatări de criterii, am clasificat puterea asocierii (efect) ca „Convingătoare”, „Foarte sugestivă”, „Sugestivă” sau „Slabă” (tabelul din anexă)AA1). 23 ) Asociațiile au fost considerate nesemnificative dacă valoarea P a fost> 0,05. Pentru a oferi o valoare practică a eficacității suplimentării cu vitamina D, a fost calculat numărul necesar pentru tratare (NNT). 27 )

Tabelul A1

Umbrella Review Evaluarea notelor

Puterea asocieriiCriterii
Convingător (clasa I)> 1000 de cazuri a
Asocieri sumare semnificative ( p  < 10-6 ) pe calcule cu efecte aleatorii
Nu există dovezi ale efectelor studiului mic
Nu există dovezi ale excesului de părtinire a semnificației
Intervalele de predicție care nu includ valoarea nulă
Cel mai mare studiu semnificativ nominal ( p  <.05)
Eterogenitate nu mare (I 2 <50%)
Foarte sugestiv (clasa II)> 1000 de cazuri a
Asocieri sumare semnificative ( p  < 10-6 ) pe calcule cu efecte aleatorii
Cel mai mare studiu semnificativ nominal ( p  <.05)
Sugestiv (clasa III)> 1000 de cazuri a
Asocieri sumare semnificative ( p  < 10-3 ) pe calcule cu efecte aleatorii
Slab (clasa IV)Asocieri sumare semnificative ( p  <.05) pe calcule cu efecte aleatorii
Asociere nesemnificativăAsocieri sumare nesemnificative ( p  ≥ 0,05)

a Total pentru meta-analiză.

Credibilitatea estimărilor cumulate ale meta-analizelor a fost evaluată calitativ folosind metoda GRADE (Gradarea recomandărilor, evaluare, dezvoltare și evaluare). 28 ) Pentru fiecare rezultat, GRADE produce o credibilitate a estimării și a unui rezumat al rezultatelor într-un tabel ușor de înțeles pentru participanții la studiu, factorii de decizie politică, cercetătorii, dezvoltatorii de linii directoare și alte părți interesate (scorurile detaliate în tabelul din anexă)AA2). 28 ) Evaluările AMSTAR-2 și GRADE au fost efectuate de un cercetător (JDS) și verificate de altul (RS), iar discrepanțele au fost discutate și soluționate prin consens.

Tabelul A2

GRAD Evaluare Scor a

Design de studiuCalitatea dovezilorMai mic dacăMai mare dacă
Proces randomizat Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este JBM4-5-e10420-g001.jpgÎnaltRiscul de părtinire:‐1 Serios‐2 Foarte seriosInconsistență‐1 Serios‐2 Foarte seriosIndirectitate‐1 Serios‐2 Foarte seriosImprecizie‐1 Serios‐2 Foarte seriosParticularitatea publicării‐1 Probabil‐2 Foarte probabilEfect mare+1 mare+2 Foarte mareRăspunsul la doză+1 Dovezi ale unui gradientToate confuzii plauzibile+1 Ar reduce oefect demonstrat sau+1 S-ar sugera un efect fals atunci când rezultatele nu prezintă niciun efect
Moderat
Studiu de observare Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este JBM4-5-e10420-g002.jpgScăzut
Foarte jos

a De la: Guyatt G, Oxman AD, Akl EA, Kunz R, Vist G, Brozek J, și colab. Linii directoare GRADE: 1. Introducere – Profiluri de evidență GRADE și rezumatul tabelelor constatărilor. J Clin Epidemiol. 2011; 64 (4): 383-94.

GRAD = Gradarea recomandărilor, evaluare, dezvoltare și evaluare.Mergi la:

Rezultate

Metaanalize ale studiilor observaționale

Am găsit 35 de metaanalize care au investigat relațiile dintre starea vitaminei D, măsurată prin 25OHD circulant și rezultatele cancerului: 29 privind incidența cancerului, 5 , 6 , 11 , 14 , 29 , 30 , 31 , 32 , 33 , 34 , 35 , 36 , 37 , 38 , 39 , 40 , 41 , 42 , 43 , 44 , 45 ,46 , 47 , 48 , 49 , 50 , 51 , 52 , 53 ) 3 pentru mortalitatea prin cancer, 10 , 54 , 55 ) și 3 pentru ambele ( 13 , 56 , 57 ) (Tabel​(Tabelul 11).

.

tabelul 1

Meta-analize ale studiilor de cohortă privind asocierea dintre 25OHD și rezultatele cancerului

Primul autor, anul publicăriiStudii și proiectare ( n )Participanți ( n )Evenimente ( n )Unitate de comparație 25OHDAsociere colectivă (IC 95%)2 (%) sau valoarea P pentru eterogenitate a
Incidența cancerului
Toate
Han, 2019 13 )8 PC70.0187511Cel mai mare vs cel mai mic grupPer 20 nmol / L (doză-răspuns)RR, 0,86 (0,73-1,02)RR, 0,93 (0,91-0,96)71NR
Sân
Chen, 2010 29 )7 (4 CC, 3 NCC)11,3305489Cel mai mare vs. cel mai mic quartileSAU, 0,55 (0,38-0,80)86
Yin, 2010 30 )9 (5 CC, 4 NCC)4 NCC12.901632761473117Per 20 ng / mlSAU, 0,73 (0,60-0,88)SAU, 0,92 (0,83-1,04)84NR
Chung, 2011 31 )4 NCC47262363Per 10 nmol / L (doză-răspuns)SAU, 0,99 (0,97–1,01)NR
Gandini, 2011 32 )10 (1 PC, 4 NCC, 5 CC)5 (1 PC, 4, NCC)29,74223,07861753145Per 10 ng / mlRR, 0,89 (0,81-0,98)RR, 0,97 (0,92-1,03)8854
Mohr, 2011 33 )11 (6 NCC, 5 CC)6 NCC5 CC16.33796736664754745173030Cea mai mare vs. cea mai mică cvintilăCea mai mare vs. cea mai mică cvintilăCea mai mare vs. cea mai mică cvintilăPOR, 0,61 (0,47-0,80)POR, 0,87 (0,77-0,99)POR, 0,41 (0,31-0,56)p  <.0001p = .50p = .005
Bauer, 2013 34 )Premenopauză: 6 PCPostmenopauză: 9 PC1613392928908766Per 5 ng / ml (doză-răspuns)RR, 0,99 (0,97-1,04)RR, 0,97 (0,93-1,00)NRNR
Chen, 2013 35 )21 (10 NCC, 1 RSP, 10 CC)11 NCC / RSP26,31768111177115852Cel mai mare vs. cel mai mic quartileCel mai mare vs. cel mai mic quartileSAU, 0,52 (0,40-0,68)SAU, 0,86 (0,75-1,00)8940
Wang, 2013 49 )14 (1 PC, 13 NCC)11 (1 PC, 10 NCC)25.35420.25291106715Cel mai mare vs cel mai mic grupPer 10 ng / ml (răspuns la doză)RR, 0,84 (0,75-0,95)RR, 0,97 (0,94-0,99)38p = .13
Kim, 2014 56 )14 (1 PC, 13 NCC)27.5349526Cel mai mare vs cel mai mic grupPer 10 ng / ml (răspuns la doză)RR, 0,92 (0,83-1,02)RR, 0,98 (0,96-1,00)27Valoarea P : NS
Estébanez, 2018 50 )29 (14 NCC, 15 CC)58,85518358Grup mare vs. scăzutSAU, 0,66 (0,57-0,76)41
14 NCC24.27110266Grup mare vs. scăzutSAU, 0,92 (0,83-1,01)16
4 PC16.8753350Comparații de grup variabilSAU, 0,85 (0,74-0,98)4
Hossain, 2019 5 )14 (12 NCC, 1 CC, 1 MR)123.04425515Per 10 ng / mlSAU, 0,99 (0,98-1,00)79
5 CC27961306<10 ng / mL față de ≥10 ng / mLSAU, 1,91 (1,51-2,41)83
Cântec, 2019 14 )40 (4 PC, 36 CC)162,32231157Per 5 nmol / LSAU 0,94 (0,93-0,96)91
Colon
Yin, 2009 36 )6 NCC2081759Per 20 ng / mlSAU 0,78 (0,54-1,13)45
Lee, 2011 37 )8 PC45781822Cel mai mare vs cel mai mic grupSAU, 0,77 (0,56-1,07)p = .04
Touvier, 2011 6 )6 NCC35501477La 100 UI / L (doză-răspuns)RR, 0,95 (0,92-0,995)48
Rect
Yin, 2009 36 )4 NCC719258Per 20 ng / mlSAU, 0,41 (0,11-1,49)63
Lee, 2011 37 )9 NCC4578868Cel mai mare vs cel mai mic grupSAU 0,50 (0,28-0,88)p = .04
Touvier, 2011 6 )5 NCC1645721La 100 UI / LRR, 0,95 (0,89-1,05)67
Colorectal
Gorham, 2007 38 )5 NCC1448535Cel mai mare vs cel mai mic grupPOR, 0,49 (0,35-0,68)p = .90
Yin, 2009 36 )5 NCC32861199Per 20 ng / mlSAU, 0,57 (0,43-0,76)9
Chung, 2011 31 )9 NCC22491127Per 10 nmol / LSAU 0,94 (0,91-0,97)NR
Gandini, 2011 32 )9 (1 PC, 7 NCC, 1CC)8 (1 PC, 7 NCC)22.94822.87026302604Per 10 ng / ml (doză-răspuns)Per 10 ng / ml (doză-răspuns)RR, 0,85 (0,79-0,91)RR, 0,85 (0,79-0,92)5559
Lee, 2011 37 )8 NCC45782690Cel mai mare vs cel mai mic grupSAU, 0,66 (0,54-0,81)p = .04
Ma, 2011 39 )9 (7 PC, 2 NCC)67152767Cel mai mare vs cel mai mic grupPer 10 ng / ml (doză-răspuns)RR, 0,67 (0,54-0,80)RR, 0,74 (0,63-0,89)0NR
Touvier, 2011 6 )6 NCC58332370La 100 UI / LRR, 0,96 (0,94-0,97)0
Huang, 2019 57 )30 (6 PC, 23 NCC, 1 CC)204.54413051Cel mai mare vs cel mai mic grupRR, 0,68 (0,60-0,78)56
Zhang, 2019 48 )8 (1 NCC, 7 CC)95942916Cel mai mare vs cel mai mic grupPer 16 ng / ml (doză-răspuns)SAU 0,75 (0,58-0,97)SAU, 0,79 (0,64-0,97)5454
Adenom colorectal
Wei, 2008 58 )Toate adenoamele:7 (1 CS, 3 CC, 3 NCC / PC)Adenoame avansate:2 NCC3787102326282347Cea mai mare vs. cea mai mică cvintilăGrupuri ridicate vs. scăzuteSAU, 0,70 (0,56-0,87)SAU, 0,64 (0,45-0,90)54NR
Fedirko, 2010 40 )3 CC1386616Cel mai mare vs. cel mai mic quartileSAU, 0,59 (0,41-0,84)NR
Yin, 2011 41 )Evenimente incidente:9 (5 CC, 1 CS, 3 NCC)Evenimente recurente: 3 PC765421693539984Per 20 ng / mlPer 20 ng / mlSAU, 0,82 (0,69-0,97)SAU, 0,87 (0,56-1,35)6657
Huang, 2019 57 )22 (5 PC, 2 NCC, 14 CC, 1CS)136526445Cel mai mare vs cel mai mic grupRR, 0,80 (0,71-0,89)34
Prostata
Yin, 2009 46 )10 (1 PC, 9 NCC)78063124Per 10 ng / mlSAU, 1,03 (0,96-1,11)23
Chung, 2011 31 )8 NCC56092399Per 10 nmol / L (doză-răspuns)SAU, 1,01 (0,99-1,04)NR
Gandini, 2011 32 )11 PC26.5753956Per 10 ng / ml (doză-răspuns)RR, 0,99 (0,95-1,03)37
Gilbert, 2011 47 )14 (5 PC, 9 NCC)12.0514353Per 10 ng / mlSAU, 1,04 (0,99-1,10)0
Rinichi
Gallicchio, 2010 42 )8 PC155077550‐ <75 vs. ≥100 nmol / LSAU 0,92 (0,44-1,92)Valoarea P: NS
Ficat
Guo, 2020 51 )6 (1 PC, 5 NCC)60,811992Grup mare vs. scăzutRR, 0,78 (0,63-0,95)54
Per 10 nmol / L (doză-răspuns)RR, 0,92 (0,89-0,95)NR
Plămân
Feng, 2017 11 )9 (6 PC, 3 CC)111.1481511Comparații de grup variabilPer 10 nmol / L (doză-răspuns)RR, 0,84 (0,74-0,95)RR, 0,92 (0,87-0,96)50NR
Limfom non ‐ Hodgkin
Purdue, 2010 43 )Bărbați: 6 PCFemele: 4 PC923923733733> 100 vs. 50-75 nmol / L> 100 vs. 50-75 nmol / LSAU, 0,67 (0,37-1,20)SAU 0,81 (0,39-1,69)NRNR
Ovarian
Yin, 2011 44 )10 NCC3373884Per 20 ng / ml0,83 (0,63-1,08)0
Pancreatic
Stolzenberg ‐ Solomon, 2010 45 )6 NCC833345≥100 vs. 50-75 nmol / LSAU, 2,14 (0,93-4,92)p  > .30
Glanda tiroida
Hu, 2018 52 )9 (7 CC, 1 CS, 1 RSP)70991172<20 vs. ≥20 ng / mlSAU, 1,42 (1,17-1,73)27
7 (5 CC, 2 CS)6498775Cazuri vs. controaleSMD, –0,20 (−0,36 până la −0,03)55
Zhao, 2019 53 )6 CC6241711Deficient vs. non-deficientSAU, 1,30 (1,00-1,69)38
12 CC72781239Cazuri vs. controaleSMD, –0,37 (−0,45 până la –0,28)93
Mortalitatea prin cancer
ToatePacienții cu
Li, 2014 54 )cancer mamar: 4 PCCRC: 3 (2 PC, 1 NC)limfom: 7 PC481315581234661883511Cel mai mare vs. cel mai mic quartileCel mai mare vs. cel mai mic quartileCel mai mare vs. cel mai mic quartileHR, 0,65 (0,44-0,98)HR, 0,65 (0,47-0,88)HR, 0,50 (0,36-0,68)4560
Han, 2019 13 )16 PC101.7948729Cel mai mare vs cel mai mic grupPer 20 nmol / L (doză-răspuns)RR, 0,81 (0,71-0,93)RR, 0,98 (0,97-0,99)49NR
Sân
Kim, 2014 56 )4 PC3 PC400NR4556NRCel mai mare vs cel mai mic grupPer 10 ng / ml (răspuns la doză)RR, 0,58 (0,40-0,85)RR, 0,88 (0,79-0,98)2723
Maalmi, 2014 10 )3 PC2636194Grup mare vs. scăzutHR, 0,57 (0,38-0,84)17
Colorectal
Maalmi, 2014 10 )3 PC1558566Grup mare vs. scăzutHR, 0,65 (0,49-0,86)0
Xu, 2018 55 )5 (3 PC, 2 NCC)4126982Grup mare vs. scăzutHR, 0,73 (0,55-0,97)69
Huang, 2019 57 )12 PC53.9102021Grup mare vs. scăzutHR, 0,64 (0,56-0,73)3

Deschideți într-o fereastră separatăo statistică DerSimonian ‐ Laird Q.

CC = Controlul cazului; CRC = cancer colorectal; CS = secțiune transversală; HR = raportul de pericol; MR = randomizare mendeliană; NCC = caz-control imbricat; NR = nu a fost raportat; NS = nesemnificativ; SAU = raportul de cote; PC = cohorta prospectivă; POR = Peto odds ratio; RR = risc relativ; RSP = retrospectiv; SMD = diferența medie standardizată.

Incidența cancerului

Având ca rezultat incidența totală a cancerului, una dintre aceste metaanalize a combinat date din opt studii prospective de cohortă (70.018 participanți și 7511 evenimente). 13 ) Estimarea sumară a riscului relativ (RR) a celei mai mari categorii 25OHD comparativ cu cea mai mică a fost 0,86 (IC 95%, 0,73-1,02), indicând o relație marginală în direcția inversă, cu o eterogenitate semnificativă între studii (I 2 = 70,8%). Analiza doză-răspuns a indicat o reducere de 7% a riscului (RR, 0,93; 95% CI, 0,91-0,96) la o creștere de 20 nmol / L în 25OHD.

Au existat numeroase meta-analize (43 din 32 de articole) asupra rezultatelor specifice cancerului la nivelul locului: sân ( n = 12), colon ( n = 3), rect ( n = 3), colorectal ( n = 9), adenoame colorectale ( n = 4), prostată ( n = 4), rinichi ( n = 1), ficat ( n = 1), plămân ( n = 1), limfom non-Hodgkin ( n = 1), ovarian ( n = 1), pancreatic ( n = 1) și tiroidian ( n= 2). Cele mai multe dintre acestea au fost prospective: studii de cohortă sau studii de caz-control cuibărite în acestea. Marea majoritate a asociațiilor erau în direcție inversă. Dintre acestea, relații semnificative au fost observate în cele mai multe metaanalize ale cancerului de sân (9 din 12) și în toate metaanalizele cancerului colorectal. În general, eterogenitatea a fost ridicată pentru cancerul de sân (I 2 până la 91%), dar scăzută până la moderată pentru cancerul colorectal (de exemplu, I 2 a fost 0% până la 9% în trei metaanalize). Au existat asociații puternice pentru unele tipuri de cancer: sânul (RR mai scăzut, 0,41 33 ) ), colorectal (RR cel mai mic, 0,49 38 ) ) și rectul (RR semnificativ cel mai mic, 0,50 37 )). Au fost observate relații considerabile și pentru adenomul colorectal (cel mai scăzut raport de cote [OR], 0,59 40 ) ). Metaanalizele doză-răspuns au raportat tendințe inverse pentru cancerul de sân, 34 , 49 , 56 ) colon, 6 ) colorectal, 39 , 48 ) ficat, (51 ) și cancer pulmonar 11 ) .

Mortalitatea cancer

O meta-analiză recentă a avut ca rezultat mortalitatea totală cancer. 13 ) Acest raport a combinat date din 16 studii prospective de cohortă la 101.794 de participanți fără cancer la momentul inițial, dintre care 8729 au avut o deces legată de cancer. RR cumulat – al unei comparații cu grupuri 25OHD mai mari față de cele mai mici – a fost de 0,81 (95% CI, 0,71-0,93), indicând o asociere inversă, cu eterogenitate moderată (I 2 = 48,8%). Analiza doză-răspuns (a studiilor cu ≥ trei categorii de 25OHD) a relevat că riscul de mortalitate prin cancer a fost redus cu 2% (RR, 0,98; IC 95%, 0,97-0,99) cu fiecare creștere de 20 nmol / L de 25OHD.

Patru articole de meta-analiză ale studiilor prospective s-au concentrat pe pacienții cu cancer. 10 , 54 , 55 , 56 ) Au raportat asocieri inverse considerabile între 25OHD cuantilă (cea mai mare versus cea mai mică) și mortalitatea specifică cancerului: raporturile de risc combinate (HR) au fost de 0,50 până la 0,65 (la pacienții cu cancer de sân, cancer colorectal și limfom ) într-un studiu, 54 ) sumarul RR a fost de 0,58 pentru mortalitatea prin cancer de sân într-un alt studiu; 56 ) RR cumulat a variat de la 0,57 (pentru mortalitatea prin cancer de sân) la 0,65 (pentru mortalitatea prin cancer colorectal) în altul 10 ); iar HR sumar a fost de 0,73 (pentru mortalitatea prin cancer colorectal) în al patrulea studiu. 55 ) Unul dintre aceste studii a raportat o asociere inversă doză-răspuns. 56 )

Metaanalize ale studiilor clinice randomizate

Am identificat opt ​​metaanalize ale studiilor clinice care au evaluat impactul suplimentării cu vitamina D asupra rezultatelor cancerului (incidență și mortalitate; Tabel ​Masa 2).2). Tabelul anexeiAA3rezumă criteriile lor de selecție de studiu, care sunt excluse studiile pe baza mai multor factori , cum ar fi coadministrarea de calciu , care a diferit în toate grupurile de tratament, 16 , 19 ) , tratamentul cu analogi hidroxilată vitamina D sau vitamina D, 15 , 17 , 20 , 21 ) durata de urmărire (<1 an 19 , 20 ) ) sau intervenție (<3 ani 22 ) , vârstă (<18 21 ) sau <60 19 ) ani)), numărul de rezultate (<1020 ) ) și sarcină. 15 , 16 , 21 )

tabel 2

Metaanalizele Studii de intervenție o pe efectul de vitamina D Suplimentarea asupra Cancerului Rezultate

StudiuStudii ( n )Dimensiunea probei ( n )Evenimente ( n )Efect RR cumulat (IC 95%)NNT (IC 95%)2 (%)Calitatea metaanalizei (rating AMSTAR-2)Puterea asocierii (clasa umbrelă de revizuire)GRADUL credibilitatea probelor
Incidența cancerului
Toate
Bolland, 2014 17 )748.16739790,99 (0,93-1,05)0Critic scăzutNSModerat
Bjelakovic, 2014 16 )1449.89138511,00 (0,94-1,06)0ÎnaltNSModerat
Keum, 2014 18 )445.15143331,00 (0,94-1,06)0Critic scăzutNSÎnalt
Goulão, 2018 19 )2418,44010611,03 (0,91-1,15)0Critic scăzutNSÎnalt
Haykal, 2019 22 )942.77330220,96 (0,86–1,07)31Critic scăzutNSÎnalt
Keum, 2019 20 )1083.35365370,98 (0,93-1,03)0Critic scăzutNSÎnalt
Sân
Sperati, 2013 15 )25372911,11 (0,74-1,68)0ModeratNSScăzut
Bjelakovic, 2014 16 )743.66911350,97 (0,86–1,09)0ÎnaltNSModerat
Colorectal
Bjelakovic, 2014 16 )545.5984361,11 (0,92-1,34)0ÎnaltNSModerat
Plămân
Bjelakovic, 2014 16 )545.5093290,86 (0,69–1,07)0ÎnaltNSModerat
Pancreatic
Bjelakovic, 2014 16 )236.405690,91 (0,57-1,46)0ÎnaltNSModerat
Mortalitatea prin cancer
Toate
Bjelakovic, 2014 16 )444.49211920,88 (0,78-0,98)292 (159–1751)0ÎnaltSlabÎnalt
Keum, 2014 18 )344.29011900,88 (0,78-0,98)86 (47-515)0Critic scăzutSlabÎnalt
Goulão, 2018 19 )711.2023200,88 (0,70-1,09)0Critic scăzutNSModerat
Haykal, 2019 22 )570.54715330,87 (0,79-0,96)381 (236–1238)0ScăzutSlabÎnalt
Keum, 2019 20 )575.23915910,87 (0,79-0,96)294 (182-957)0Critic scăzutSlabÎnalt
Zhang, 2019 21 )1245.5789390,84 (0,74-0,95)279 (171–892)0ModeratSlabÎnalt

Deschideți într-o fereastră separatăa Toate au fost studii randomizate controlate.

AMSTAR = Un instrument de măsurare pentru evaluarea evaluărilor sistematice; GRADE = Gradarea recomandărilor, evaluare, dezvoltare și evaluare; NNT = numărul necesar pentru tratare; NS = asociere nesemnificativă; RR = risc relativ.

Tabelul A3

Criterii de selectie Studiu de Metaanalizele Studii de intervenție o pe efectul de vitamina D Suplimentarea asupra Cancerului Rezultate

MetaanalizaCriterii de includereCriteriu de excludere
Sperati, 2013 15 )1. Comparativ cu placebo / fără tratament2. Vitamina D ca agent unic3. Regimuri combinate, inclusiv suplimente și modificări ale stilului de viață, dacă sunt utilizate în mod egal în toate grupurileFemeile gravide sau care alăptează
Bjelakovic, 2014 16 )1. ECT, indiferent de orbire, publicare, stare sau limbă.2. Orice doză, durată și cale de administrare3. Monoterapie sau în combinație cu calciu4. Intervenții concomitente dacă sunt utilizate în mod egal în toate grupurile de intervenție1. Osteoporoză secundară indusă (de exemplu, osteoporoză indusă de glucocorticoizi, tiroidectomie, hiperparatiroidism primar, boli renale cronice, ciroză hepatică, boală Crohn, intervenție chirurgicală de by-pass gastro-intestinal)2. Femeile gravide sau care alăptează3. Persoanele cu cancer
Bolland, 2014 17 )Colecalciferol sau ergocalciferol1. Studii randomizate cluster2. Încercări de analogi hidroxilați de vitamina D sau vitamina D3. Alte intervenții numai în grupul cu vitamina D4. Încercări de produse lactate fortificate5. Comorbiditate cronică, alta decât osteoporoza sau fragilitatea
Keum, 2014 18 )Cu sau fără supliment de calciu1. Articole non-engleze2. Rezumate și rapoarte nepublicate
Goulão, 2018 19 )1. Vârsta medie sau medie de ≥60 ani2. Urmărire ≤ 1 an3. Orice vitamina D sau analog de vitamina D4. Administrarea concomitentă a altor medicamente (de exemplu, calciu) dacă grupul de comparare a primit același medicament5. Toate limbile1. Insuficiență renală, osteoporoză indusă de steroizi sau psoriazis2. Cancerele de piele nonmelanom nu sunt considerate ca evenimente
Haykal, 2019 22 )1. Prevenirea primară2. Vitamina D în comparație cu placebo3. Vitamina D timp de ≥3 ani
Keum, 2019 20 )Colecalciferol sau ergocalciferol, cu sau fără alți nutrienți1. Numărul de rezultate ≤102. Urmărire ≤ 1 an
Zhang, 2019 21 )1. Vârsta ≥ 18 ani2. Orice condiții de sănătate3. Vitamina D (orice doză) față de placebo sau lipsa tratamentului4. Agenții concomitenti trebuiau să aibă aceeași doză în toate grupurile1. Rapoarte de caz, serii de cazuri, studii observaționale2. Toți participanții au primit vitamina D3. Femeile gravide sau care alăptează4. Pacienți critici5. Analogi hidroxilati de vitamina D sau vitamina D

Deschideți într-o fereastră separatăa Toate au fost studii randomizate controlate (ECA).

Calitatea meta-analizelor

Evaluările AMSTAR-2 ale celor opt metaanalize sunt rezumate în tabel ​Masa 22 și detaliate în tabelul anexei AA4. Cinci metaanalize au avut deficiențe în domeniile critice 17 , 18 , 19 , 20 , 22 ) : Toate cele cinci nu au menționat un protocol predefinit, înregistrat, patru nu au menționat studii primare excluse, 18 , 19 , 20 , 22 ) trei nu a folosit o tehnică satisfăcătoare pentru a evalua riscul de părtinire 17 , 18 , 20 ) , iar doi au folosit o căutare de literatură care nu a fost pe deplin cuprinzătoare. 17 , 18 )Toate studiile au avut deficiențe în domeniile non-critice, cele mai frecvente fiind raportarea surselor de finanțare a studiilor primare (absente în șapte metaanalize 15 , 17 , 18 , 19 , 20 , 21 , 22 ) ) și explicarea selecției proiectelor de studiu pentru includere în recenzie (absent în șase metaanalize 15 , 16 , 17 , 19 , 21 , 22 )). Pe baza punctelor slabe din domeniile critice și non-critice, încrederea generală în cele opt metaanalize a fost considerată critic scăzută sau moderată pentru șapte dintre acestea. 15 , 17 , 18 , 19 , 20 , 21 , 22 )

Tabelul A4

Evaluări AMSTAR-2 ale meta-analizelor studiilor de intervenție asupra efectului suplimentării cu vitamina D asupra rezultatelor cancerului

Articol AMSTAR ‐ 2Primul autor, anul publicării (citație)
ArticolDescriereBolland, 2014 17 )Sperati, 2013 15 )Bjelakovic, 2014 16 )Keum, 2014 18 )Goulão, 2018 19 )Haykal, 2019 22 )Keum, 2019 20 )Zhang, 2019 21 )
1Întrebările de cercetare și criteriile de includere au inclus componentele PICO?
aRevizuirea conținea o declarație explicită conform căreia metodele de revizuire au fost stabilite înainte de desfășurarea revizuirii și raportul justifica orice abateri semnificative de la protocol?×××××
3Au explicat autorii recenziei selecția proiectelor studiului pentru includerea în recenzie?××××××
aAutorii recenziei au folosit o strategie cuprinzătoare de căutare a literaturii?××Parțial ✓Parțial ✓
5Autorii recenziei au efectuat selecția studiului în duplicat?××
6Autorii recenziei au efectuat extragerea datelor în duplicat?
aAutorii recenziei au furnizat o listă de studii excluse și au justificat excluderile?××××
8Autorii recenziei au descris studiile incluse în detaliu adecvat?Parțial ✓
aAutorii recenziei au folosit o tehnică satisfăcătoare pentru a evalua RoB în studiile care au fost incluse în revizuire?×××
10Autorii revistei au raportat sursele de finanțare pentru studiile incluse în revizuire?×××××××
11 aDacă s-a efectuat metaanaliza, autorii recenziei au folosit metode adecvate pentru combinarea statistică a rezultatelor?
12Dacă s-a efectuat metaanaliza, autorii revizuirii au evaluat impactul potențial al RoB în studii individuale asupra rezultatelor metaanalizei sau a altor sinteze de dovezi?××
13 aAutorii recenziei au luat în considerare RoB în studii individuale atunci când au interpretat / discutat rezultatele recenziei?×××
14Autorii revistei au oferit o explicație satisfăcătoare și o discuție asupra oricărei eterogenități observate în rezultatele revizuirii?
15Dacă au realizat sinteza cantitativă, autorii revistei au investigat prejudecățile publicării și au discutat impactul probabil asupra rezultatelor?
16Autorii recenziei au raportat surse potențiale de conflict de interese, inclusiv orice finanțare pe care au primit-o pentru desfășurarea revizuirii?
Evaluarea încrederii generale în rezultatele recenzieiCLModeratÎnaltCLCLCLCLModerat

Deschideți într-o fereastră separatăa Domenii critice.

AMSTAR = Un instrument de măsurare pentru evaluarea evaluărilor sistematice; CL = critic scăzut; Componente PICO: P = populație / problemă de pacienți, I = intervenție (problemă de interes, luată în considerare pentru implementare), C = comparație (comparator sau practică curentă), O = rezultat (cum se măsoară acest lucru); RoB = risc de prejudecată.

Incidența cancerului

Șase dintre aceste metaanalize au avut ca rezultat incidența totală a cancerului. 16 , 17 , 18 , 19 , 20 , 22 ) Aceste rapoarte au fost publicate între 2014 și 2019, fiecare cuprinzând 4 până la 18 studii, 18.440 până la 83.353 de participanți și 1061 până la 6537 de evenimente de cancer. Efectele RR combinate din aceste rapoarte au fost similare, variind de la 0,98 (10 studii) 20 ) la 1,03 (24 studii), 19 ), cu toate IC 95% care cuprindeau 1. I 2 pentru aceste efecte a fost 0% 16 , 17 ,18 , 19 , 20 ) sau 31%, ( 22 ) indicând nicio eterogenitate semnificativă.

Două dintre aceste metaanalize au avut ca rezultat o incidență specifică a cancerului. 15 , 16 ) În acestea, efectele RR combinate au fost de 0,97 (șapte studii) la 1,11 (două studii) pentru cancerul de sân, 0,86 (95% CI, 0,69-1,07) pentru cancerul pulmonar (cinci studii), 1,11 (95% CI, 0,92-1,34) pentru cancerul colorectal și 0,91 (95% CI, 0,57-1,46) pentru cancerul pancreatic (două studii).

Mortalitatea prin cancer

Șase dintre aceste metaanalize au avut ca rezultat mortalitatea prin cancer. 16 , 18 , 19 , 20 , 21 , 22 ) Efectele RR cumulate în aceste rapoarte au fost similare și toate în direcția asociere inversă, variind de la 0,84 (IC 95%, 0,74-0,95; 12 studii) la 0,88 (IC 95% , 0,70-1,09; 24 studii). IC 95% nu au cuprins una din cinci din șase din aceste metaanalize 16 , 18 , 20 , 21 , 22 ) indicând consecințe consecvente benefice asupra mortalității prin cancer.

Puterea și credibilitatea efectelor metaanalizei

Cinci metaanalize de intervenție ale mortalității totale prin cancer au avut o forță slabă de asociere în conformitate cu criteriile de revizuire umbrelă 16 , 18 , 20 , 21 , 22 ), cu toate scorurile ridicate cu GRADE și cu valori NNT variind de la 86 la 381. Acest lucru a fost consecvent printre metaanalize de calitate înaltă, moderată și inferioară (AMSTAR-2 – evaluat). Restul de meta-analize au raportat efecte nesemnificative, cu o credibilitate GRADE care a fost moderată 16 , 17 ) până la mare 18 , 19 , 20 , 22 )pentru incidența totală a cancerului și scăzută 15 , 16 ) până la moderată 16 ) pentru incidența specifică a cancerului. O defalcare a acestor scoruri este furnizată în tabelele din anexăAA5 și A​AA6A6.

Tabelul A5

Umbrella Review Evaluarea metaanalizelor studiilor de intervenție asupra efectului suplimentării cu vitamina D asupra rezultatelor cancerului

ReferinţăEfect RR (IC 95%)> 1000 de evenimente (cazuri)Asocieri sumare semnificative pe calcule cu efecte aleatoriiNu există dovezi ale efectelor studiului micNu există dovezi ale excesului de semnificațieIntervalele de predicție, excluzând valoarea nulăCel mai mare studiu semnificativ nominal ( p  <.05)Eterogenitate nu mare (I 2 <50%)Clasa de recenzie umbrelă
p  <10 −6<10 −3p  <.05
Toate cazurile de cancer
Bolland, 2014 17 )0,99 (0,93-1,05)×××××Asociația NS
Bjelakovic, 2014 16 )1,00 (0,94-1,06)××××××Asociația NS
Keum, 2014 18 )1,00 (0,94-1,06)×××××Asociația NS
Goulão, 2018 19 )1,03 (0,91-1,15)×××××Asociația NS
Haykal, 2019 22 )0,96 (0,86–1,07)×××××Asociația NS
Keum, 2019 20 )0,98 (0,93-1,03)×××××Asociația NS
Cancer mamar
Sperati, 2013 15 )1,11 (0,74-1,68)××××××Asociația NS
Bjelakovic, 2014 16 )0,97 (0,86–1,09)×××××Asociația NS
Cancer colorectal
Bjelakovic, 2014 16 )1,11 (0,92-1,34)××××××Asociația NS
Cancer de plamani
Bjelakovic, 2014 16 )0,86 (0,69–1,07)××××××Asociația NS
Cancer pancreatic
Bjelakovic, 2014 16 )0,91 (0,57-1,46)××××××Asociația NS
Mortalitatea totală prin cancer
Bjelakovic, 2014 16 )0,88 (0,78-0,98)××××Slab (clasa IV)
Keum, 2014 18 )0,88 (0,78-0,98)×××Slab (clasa IV)
Goulão, 2018 19 )0,88 (0,70-1,09)××××××Asociația NS
Haykal, 2019 22 )0,87 (0,79–1,06)××××Slab (clasa IV)
Keum, 2019 20 )0,87 (0,79-0,96)×××Slab (clasa IV)
Zhang, 2019 21 )0,84 (0,74-0,95)××××Slab (clasa IV)

Deschideți într-o fereastră separată

NS = nesemnificativ; RCT = studiu controlat randomizat; RR = risc relativ.

Tabelul A6

GRAD Rezumatul constatărilor pentru meta-analize ale studiilor de intervenție asupra efectului suplimentării cu vitamina D asupra rezultatelor cancerului

ReferinţăStudii ( N )Design de studiuRisc de părtinireImprecizieInconsistențăIndirectitateParticularitatea publicăriiEfect RR (IC 95%)Certitudine (GRADE)
Toate cazurile de cancer
Bolland, 2014 17 )7RCTNeseriosNeseriosNeseriosNeseriosPosibil: valoarea P a lui Egger = 0,050,99 (0,93-1,05)+++ Moderat
Bjelakovic, 2014 16 )14RCTNeseriosNeseriosNeseriosNeseriosProbabil: valoarea P a lui Egger = 0,0071,00 (0,94-1,06)+++ Moderat
Keum, 2014 18 )4RCTNeseriosNeseriosNeseriosNeseriosImprobabil1,00 (0,94-1,06)++++ Mare
Goulão, 2018 19 )24RCTNeseriosNeseriosNeseriosNeseriosImprobabil1,03 (0,91-1,15)++++ Mare
Haykal, 2019 22 )9RCTNeseriosNeseriosNeseriosNeseriosImprobabil0,96 (0,86–1,07)++++ Mare
Keum, 2019 20 )10RCTNeseriosNeseriosNeseriosNeseriosImprobabil0,98 (0,93-1,03)++++ Mare
Cancer mamar
Sperati, 2013 15 )2RCTNeseriosGrav: CI larg de la beneficiu la daune apreciabileNeseriosNeseriosImprobabil1,11 (0,74-1,68)++ Scăzut
Bjelakovic, 2014 16 )7RCTNeseriosNeseriosNeseriosNeseriosImprobabil0,97 (0,86–1,09)+++ Moderat
Cancer de plamani
Bjelakovic, 2014 16 )5RCTNeseriosNeseriosNeseriosNeseriosImprobabil0,86 (0,69–1,07)+++ Moderat
Cancer colorectal
Bjelakovic, 2014 16 )5RCTNeseriosNeseriosNeseriosNeseriosImprobabil1,11 (0,92-1,34)+++ Moderat
Cancer pancreatic
Bjelakovic, 2014 16 )2RCTNeseriosGrav: CI larg de la un beneficiu apreciabil la un prejudiciu considerabilNeseriosNeseriosPrea puține studii de evaluat0,91 (0,57-1,46)+++ Moderat
Mortalitatea totală prin cancer
Bjelakovic, 2014 16 )4RCTNeseriosNeseriosNeseriosNeseriosImprobabil0,88 (0,78-0,98)++++ Mare
Keum, 2014 18 )3RCTNeseriosNeseriosNeseriosNeseriosImprobabil0,88 (0,78-0,98)++++ Mare
Goulão, 2018 19 )7RCTNeseriosGrav: CI larg de la un beneficiu apreciabil la un prejudiciu micNeseriosNeseriosImprobabil0,88 (0,70-1,09)+++ Moderat
Haykal, 2019 ( 22 )5RCTNeseriosNeseriosNeseriosNeseriosImprobabil0,87 (0,79-0,96)++++ Mare
Keum, 2019 20 )5RCTNeseriosNeseriosNeseriosNeseriosImprobabil0,87 (0,79-0,96)++++ Mare
Zhang, 2019 21 )12RCTNeseriosNeseriosNeseriosNeseriosImprobabil0,84 (0,74-0,95)++++ Mare

Deschideți într-o fereastră separată

RCT = studiu controlat randomizat; RR = risc relativ.

Diferențe între meta-analize de încercare

Deoarece efectele combinate ale metaanalizelor asupra aceluiași rezultat au fost în mare parte similare (cu IC 95% suprapuse; Tabel 2 în ciuda criteriilor de selecție a studiilor variabile (tabelul anexei A3), aceasta îmbunătățește validitatea externă a constatărilor noastre că vitamina D reduce mortalitatea totală prin cancer (în aproape toate metaanalizele), dar nu și incidența cancerului. În cazul în care efectele grupate pentru aceleași variații ale rezultatului au variat, acest lucru poate fi explicat prin diferențe în numărul de studii primare în metaanalize, care este influențat de anul publicării (Tabelul​2) și criteriile de selecție a studiului. Cea mai importantă variație a avut loc pentru mortalitatea prin cancer, în care metaanaliza de Goulão și colegii 19 ) nu a găsit un efect global semnificativ, dar restul de cinci metaanalize au făcut-o (Tabelul​.2). Goulão și colegii 19 ) au exclus studiile primare în care calciul a fost administrat concomitent cu vitamina D, dar nu cu placebo, ceea ce i-a permis să se descurce/separe calciul și efectele vitaminei D. Această restricție a însemnat că Inițiativa pentru sănătatea femeilor 59 ), în care calciul a fost administrat cu vitamina D numai în grupul de intervenție, nu a fost inclusă în această meta-analiză (spre deosebire de aproape toate celelalte 16 , 18 , 20 , 22 ) ) . Cu toate acestea, este posibil ca această excludere să nu fi fost importantă pentru validitate în cazul în care calciul nu a influențat mortalitatea prin cancer, așa cum sugerează studiile anterioare. 60 ) De asemenea, numărul de participanți ( n = 11202) și evenimente ( n = 320) în metaanaliza Goulão și colegii 19 ) a fost substanțial mai mic decât cei din celelalte metaanalize ( n = 44.290 până la 75.239 și n = 939 la 1192 pentru numărul de participanți și, respectiv, evenimente; Tabel.2). Acest lucru se datorează faptului că două  studii mari ( n > 5000) în plus față de Inițiativa pentru sănătatea femeilor (59) – studiile VIDA (evaluarea vitaminei D) 61 ) și VITAL (vitamina D și Omega-3) 62 ) – au fost incluse în alte metaanalize (care prezintă beneficii ale vitaminei D), 20 , 21 , 22 ), dar nu și în metaanaliza de Goulão și colegii 19 ), deoarece au fost publicate după aceasta. 19 ) Astfel, Goulão și colegii săi 19 ) meta-analiza nu a captat efectele unor studii mari și a redus puterea statistică.

Limitările metaanalizei și studiile lor primare

Datorită mai multor limitări, metaanalizele și studiile lor primare au limite de aplicabilitate. Aceste limitări influențează forța asociațiilor și sunt ținte cheie pentru cercetările viitoare. Discutăm acestea pentru studii observaționale și de intervenție separat.

Studii observaționale

O limitare a studiilor observaționale pe care le-am analizat este că, deși s-au adaptat pentru mai mulți confundători, sunt vulnerabili la confuzii reziduale; cu atât mai mult atunci când factorii de confuzie (de exemplu, comportamentul fumatului, IMC, activitate fizică, dietă) sunt măsurați mai puțin bine. La această problemă se adaugă faptul că starea vitaminei D este legată de mai multe boli, pe lângă cancer. 63 ) Astfel, asociațiile 25OHD – cancer nu îndeplinesc unul dintre criteriile de cauzalitate ale Bradford-Hill, specificitatea 64 ), ridicând posibilitatea ca confuzia să fie importantă. Pe de altă parte, confuzia poate să nu explice în totalitate aceste asociații, deoarece factorii de risc pot provoca mai multe boli (64 )iar vitamina D are efecte celulare pleiotrope. 63 ) O a doua limitare constă în faptul că mai multe studii observaționale, în special cele privind incidența cancerului de sân 14 , 29 , 30 , 32 , 33 , 35 )au fost investigații de caz-control – și sunt astfel susceptibile la cauzalitatea inversă, deoarece măsurarea 25OHD a fost efectuată la cei deja diagnosticați cu cancer, iar starea scăzută a vitaminei D poate fi mai degrabă o consecință a bolii decât o cauză. De exemplu, în timpul terapiei împotriva cancerului sau când simptomele sunt severe, expunerea la lumina soarelui, activitatea fizică și obiceiurile alimentare sunt susceptibile de a se schimba (din cauza spitalizărilor, dizabilității sau modificărilor stilului de viață), iar inflamația asociată cancerului poate deprima 25OHD. 65 )Cu toate acestea, această problemă a fost evitată în studii prospective în care probele de sânge au fost colectate cu mult înainte de diagnosticarea cancerului. Studiile din metaanalizele pe care le-am analizat au fost în principal prospective (caz-control imbricat sau cohortă) și am observat asociații inverse în acestea, sugerând că 25OHD poate afecta cancerul (Tabelul​(Tabelul 1)1) mai degrabă decât invers. În al treilea rând, mai multe studii observaționale sunt predispuse la erori de măsurare 25OHD deoarece nu au măsurat starea vitaminei D cu metoda de laborator standard de aur pentru măsurarea 25OHD: cromatografie lichidă – spectrometrie de masă tandem. 66 ) În al patrulea rând, în timp ce multe studii observaționale au fost de înaltă calitate, după cum a fost evaluat de scara Newcastle-Ottawa, mai multe au fost de calitate suboptimală (medie), care ar fi putut atenua asociațiile de cancer 25OHD. În sprijinul acestui fapt, o meta-analiză recentă a raportat că 25OHD a fost invers asociat cu incidența totală a cancerului și mortalitatea în studii de înaltă calitate, dar nu și în cele de calitate medie. 13 )În al cincilea rând, deși majoritatea metaanalizelor au avut eterogenitate scăzută sau moderată între studii (I 2 <50% sau valori P > 0,05), 6 , 31 , 36 , 38 , 39 , 42 , 44 , 45 , 47 , 49 , 50 , 52 , 53 , 54 , 56 , 57 )unii nu; astfel, rezultatele lor trebuie interpretate cu prudență. Acestea includ metaanalize privind adenomul colorectal și aparițiile cancerului la sân, rect și toate tipurile combinate, 5 , 6 , 13 , 14 , 29 , 30 , 32 , 35 , 36 ) care au raportat o eterogenitate ridicată între studii (I 2 ≥ 50%). În cele din urmă, majoritatea participanților la studiile observaționale au fost de etnie albă, ceea ce limitează generalizabilitatea descoperirilor la grupurile etnice non-albe.

Studii clinice randomizate

O problemă importantă pentru studiile de intervenție este dovada în creștere a studiului controlat randomizat (RCT) că beneficiile pentru sănătate ale suplimentării cu vitamina D sunt cele mai mari la persoanele cu deficit de vitamina D. 67 ) Acest lucru se poate aplica și cancerului, deoarece o meta-analiză recentă a studiilor de cohortă a arătat că 25OHD a fost invers asociat cu incidența cancerului la aproximativ <30 nmol / L și a avut o relație inversă cu mortalitatea prin cancer, care a fost cea mai puternică la 25OHD scăzută. niveluri (în special la aproximativ <50 nmol / L). 13 )Astfel, orice beneficii legate de cancer ale suplimentării cu vitamina D pot fi mai mari la persoanele cu deficit de vitamina D. Cu toate acestea, studiile nu au conținut un număr mare de astfel de oameni. De exemplu, valoarea inițială medie 25OHD din 10 studii examinate în metaanaliza recentă de Keum și colegii 20 ) pe care le-am analizat a fost de aproximativ 60 nmol / L.

Dozajul insuficient de vitamina D poate fi o altă limitare. De exemplu, în metaanaliza Goulão și colegii incidenței cancerului 19 ) , doza zilnică echivalentă (doză împărțită la zile între fiecare doză) în mai multe studii primare ( n = 7) a fost relativ scăzută (<1000 UI / zi) , ridicându-se întrebarea dacă o doză mai mare poate fi produs un efect diferit (mai puternic). O problemă conexă este frecvența regimurilor de dozare. Majoritatea studiilor au utilizat dozarea zilnică; dovezile sunt limitate pentru suplimentarea administrată lunar sau săptămânal. 20 )

În al treilea rând, deoarece carcinogeneza este un proces pe termen lung și gradual (de multe ori care se întinde pe decenii), necesitatea unei perioade lungi de urmărire este deosebit de mare. 68 ) Importanța acestui fapt se reflectă în perioadele lungi de urmărire a 25OHD-studii de cohortă de cancer, cum ar fi cele din metaanaliza Han și colegii (de incidență și mortalitate totală a cancerului), 13 ) care au fost 12 până la 13 ani în medie și până la 28 de ani. Cu toate acestea, majoritatea studiilor primare incluse în metaanalizele noastre de studii au avut perioade de urmărire de cel mult 5 ani; acest lucru poate fi insuficient pentru a detecta efectele asupra cancerului. 68 ) În sprijinul acestui fapt, meta-analiza de către Zhang și colegii ( 21 ) am analizat că beneficiul suplimentării la mortalitatea redusă prin cancer a fost observat în studiile cu urmărire mai lungă (> 3 ani), dar nu și la cei cu o urmărire mai scurtă.

O a patra limitare este că, așa cum se arată în meta-analize pentru studii observaționale, 25OHD a fost mai consistent asociat cu cancerele colorectale și de sân decât alte tipuri de cancer (Tabelul ​(Tabelul 1).1). Astfel, pot exista efecte mai puternice ale suplimentării împotriva anumitor tipuri de cancer sau, eventual, confuzia reziduală poate fi mai mare pentru unele tipuri de cancer decât altele (de exemplu, confundarea cu IMC, activitatea fizică și dieta pot avea o relevanță deosebită pentru studiile de vitamina D și cancer colorectal). Cu toate acestea, în timp ce rezultatele cancerului care au dominat constatările noastre RCT/ECA sunt cele bazate pe toate cazurile de cancer combinate (Tabel​ 2), rezultatele pentru cancerele specifice site-ului lipsesc. Aproape toate studiile care au evaluat impactul asupra cancerelor specifice site-ului nu le-au inclus ca obiective primare, iar datele despre cancerele mai rare (de exemplu, rinichi) lipsesc.

În al cincilea rând, marea majoritate a participanților la studiile de intervenție au fost albi, ceea ce restricționează aplicabilitatea descoperirilor la populațiile care nu sunt albe.

În cele din urmă, au existat neajunsuri legate de calitate ale metaanalizelor studiilor de intervenție pe care le-am analizat. Cele mai frecvente, detectate de AMSTAR-2, au fost lipsa de (i) informații despre sursele de finanțare ale studiilor primare (demn de remarcat, deoarece multe studii cu vitamina D sunt finanțate de industrie și prezintă un risc ridicat de prejudecată „pentru profit” 16) ) ), (ii) o explicație a selecției proiectului de studiu și (iii) un protocol de revizuire care descrie metodologia pre-specificată. Majoritatea acestor metaanalize au fost publicate înainte de disponibilitatea standardelor de raportare AMSTAR-2 (în 2017 9 )), care ar fi putut contribui la ratingurile AMSTAR-2 mai mici. Cu toate acestea, așa cum s-a menționat mai sus, constatările noastre de vitamina D – cancer pentru meta-analize de calitate înaltă și moderată (clasa AMSTAR-2) au fost similare cu cele de calitate mai scăzută.

Limitări ale revizuirii actuale

O potențială limitare a acestei revizuiri este că, deși a fost efectuată o căutare cuprinzătoare și sistematică a literaturii, este posibil să fi ratat unele metaanalize. În al doilea rând, studiul nostru a fost o meta-revizuire și, deși aceasta oferă o perspectivă generală asupra unui subiect de cercetare, nu am furnizat analize granulare la nivelul studiului primar. În al treilea rând, analiza noastră s-a concentrat pe metaanalize; astfel, este posibil ca unele studii primare să nu fi fost incluse nici din cauză că metaanaliza nu le-a identificat sau au fost prea recente pentru a fi incluse. În cele din urmă, nu am evaluat critic calitatea tuturor studiilor primare în mod individual. Acest lucru ar fi trebuit făcut în fiecare metaanaliză; a face acest lucru aici a fost dincolo de scopul revizuirii noastre.

Cercetare viitoare

Mai multe domenii de cercetare viitoare ne-ar consolida înțelegerea efectelor vitaminei D asupra cancerului. În primul rând, având în vedere dovezile emergente privind efectele pragului legate de starea vitaminei D, studiile viitoare ar trebui să vizeze recrutarea participanților cu insuficiență de vitamina D (25OHD <50 nmol / L). Există bariere logistice și practice majore în a face acest lucru la populațiile care sunt pline de vitamina D, iar studiile ar putea fi întreprinse mai ușor și mai ieftin la populațiile cu o prevalență ridicată a insuficienței de vitamina D. Aceste studii ar trebui să aibă perioade mai lungi de urmărire, să includă date mai bine alimentate cu privire la tipurile de cancer specifice site-ului (fezabile pentru tipurile de cancer obișnuite) și să studieze mai multe populații care nu sunt albe. Cu toate acestea, pot apărea probleme etice odată cu desfășurarea de studii pe termen lung la participanții cu deficit de vitamina D,întrucât 50% vor fi alocați aleatoriu la placebo și vor rămâne deficienți pentru o perioadă prelungită.

În al doilea rând, celulele care exprimă proteinele receptorilor de suprafață celulară megalin și cubulină (de exemplu, cele din rinichi, plămâni, tiroidă, glandă mamară, vezică biliară și tiroidă) pot internaliza 25OHD legat de proteina de legare a vitaminei D, 25OHD intracelular și conversie la 1,25-dihidroxivitamină D, care poate exercita efecte anticancer prin activarea receptorului de vitamina D. 69 , 70 ) În schimb, intrarea de 25OHD în celule care nu exprimă receptorul megalin-cubulină este propusă să se producă prin difuzia 25OHD liber nelegat de-a lungul membranei celulare. 69 , 70 )Cu toate acestea, studiile pe care le-am analizat au măsurat 25OHD total, cuprinzând nu numai 25OHD gratuit (și biodisponibil), ci mai ales (aproximativ 90%) 25OHD, care este strâns legat de proteina care leagă vitamina D și, prin urmare, este posibil să nu intre cu ușurință în unele celule canceroase . 71 ) Ca dovadă a importanței, un studiu de cohortă amplu și prospectiv a raportat că nivelurile mai ridicate de 25OHD biodisponibil, mai degrabă decât total, au fost asociate independent cu o supraviețuire îmbunătățită la pacienții cu carcinom hepatocelular. 72 ) În plus, într-un ECR recent al pacienților cu cancer al tractului digestiv, suplimentarea cu vitamina D a îmbunătățit supraviețuirea fără recidivă la 5 ani la cei cu 25OHD biodisponibil scăzut, dar nu la cei cu 25OHD biodisponibil mare 71) ) sau la cei cu 25OHD total scăzut (<20 ng / ml). 73 ) Aceste studii sugerează că, pentru unele tipuri de cancer, 25OHD liber și biodisponibil poate evalua mai bine starea adevărată de vitamina D (și deficitul) decât 25OHD total în studiile viitoare.

În al treilea rând, articole care raportau asocieri longitudinale inverse între 25OHD și mortalitatea prin cancer 10 , 54 , 55 , 56 ) (Tabel​(Tabelul 1)1) au fost studii efectuate pe pacienți cu cancer și, astfel, au sugerat un rol potențial al vitaminei D în terapia cancerului, spre deosebire de prevenirea cancerului, punctul central al celorlalte articole pe care le-am analizat. Datele RCT care investighează vitamina D ca tratament pentru cancer sunt rare, un ECR relativ mic ( n = 139) raportând o îmbunătățire a supraviețuirii mediane fără moarte sau deces (HR, 0,64) pe parcursul a 22,9 luni (mediană) la pacienții cu cancer colorectal ( 74 ) și un altul ( n = 417) care raportează un beneficiu ajustat în funcție de vârstă pentru supraviețuirea fără recidive (HR, 0,66) peste 3,5 ani (mediană) la pacienții cu cancer de tract digestiv. 73 ) Cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare în acest domeniu de cercetare, în mod ideal cu o urmărire mai lungă.75 ) Includerea măsurătorilor biologice ne-ar promova înțelegerea mecanismelor de bază: Acest lucru necesită luarea în considerare nu numai a influențelor antineoplazice, ci și a efectelor biologice largi, deoarece 25OHD este invers legat de mortalitatea pentru toate cauzele la pacienții cu sau fără cancer. 75 )

În al patrulea rând, incidența și mortalitatea cancerului și supraviețuirea generală, deși sunt considerate obiectivul standard de aur în studiile oncologice, necesită o dimensiune mare a eșantionului și un timp de urmărire lung pentru a obține o putere statistică adecvată. 76 ) În comparație, alte obiective clinice pot fi evaluate mai devreme și, prin urmare, ar putea fi măsurate în paralel. Unul dintre acestea este calitatea vieții legate de sănătate, care este considerată un rezultat în evaluarea beneficiilor clinice și a apărut ca obiectiv principal în studiile clinice oncologice. 76 ) Încurajator, studiile de cohortă observaționale au constatat că, la pacienții cu cancer, aportul de vitamina D și 25OHD prezic o calitate a vieții îmbunătățită 77 , 78 ,79 ), dar sunt necesare date RCT pentru a evalua efectele asupra acestui rezultat. Un altul sunt obiectivele centrate pe tumori, cum ar fi supraviețuirea fără progresie, supraviețuirea fără boală, răspunsul tumorii și celulele tumorale circulante. [ 76 ] După cum sa menționat, două ECR au raportat efecte benefice asupra supraviețuirii mediane fără progresie [ 74 ] și a supraviețuirii fără recidive [ 73 ], dar sunt necesare ECR suplimentare. ( 75 ) Astfel, adăugarea acestor alte obiective clinice (alături de rezultatele standard de aur) la viitoarele studii cu vitamina D ar oferi o evaluare mai timpurie și o evaluare mai cuprinzătoare a eficacității. ( 76 )

În cele din urmă, o nouă zonă de cercetare investighează dacă genele căii de vitamina D pot modifica efectele asupra sănătății asupra suplimentării cu vitamina D. O meta-analiză a opt studii prospective a constatat că riscul de cancer colorectal a fost mai mic la participanții cu genotipul BB al polimorfismului mono-nucleotidic al receptorului de vitamina D BsmI . 6 ) Un ECR recent a constatat că genotipurile receptorilor de vitamina D au modificat efectul suplimentării cu vitamina D asupra prevenirii adenoamelor colorectale avansate. 80 ) Mai exact, suplimentarea cu vitamina D a redus riscul cu 64% în rândul celor cu genotipul rs7968585 și a crescut riscul cu 41% în rândul celor cu una sau două alele G. 80 ) O astfel de lucrare ajută la identificarea celor care pot beneficia de suplimentarea pentru prevenirea cancerului pe baza genotipurilor legate de vitamina D. Având în vedere diferența de cunoștințe în investigarea genotipurilor căii de vitamina D ca modificatori ai efectelor asupra rezultatelor cancerului, evaluarea acestora în studiile recente (posibil ca metaanalize IPD) și alte studii în acest domeniu de cercetare sunt ambele justificate. Ca o recunoaștere a importanței acestui lucru, studiul VITAL 62 ), de exemplu, este în curs de a efectua astfel de analize ale variantelor genetice (JE Manson, comunicare personală, 2020).Mergi la:

Concluzie

Studiile observaționale au arătat că, în multe cazuri, scăderea vitaminei D a fost invers asociată cu rezultatele cancerului. Pentru aceasta, asociațiile pentru unele rezultate, în special cancerul colorectal, par să îndeplinească unele (dar nu toate) criteriile de cauzalitate ale lui Bradford-Hill 64 ), incluzând consistența constatărilor în diferite metaanalize și studii primare, temporalitate (prospectiv- asociații de studiu), gradient biologic (asociații doză-răspuns) și puterea asociațiilor (puternică în unele cazuri).

Din câte știm, această revizuire este primul raport care compilează și evaluează în mod sistematic dovezile clinice – utilizând concomitent AMSTAR-2, revizuirea umbrelă și instrumentele de evaluare GRADE – ale suplimentării cu vitamina D în raport cu rezultatele cancerului din meta-analize. Am găsit dovezi RCT foarte credibile că suplimentarea cu vitamina D reduce riscul de mortalitate totală prin cancer, dar amploarea efectului a fost clasificată ca slabă. Descoperirea unui efect slab credibil asupra mortalității totale prin cancer este în concordanță cu cea a unei revizuiri sistematice din 2017 a metaanalizelor, care a raportat că suplimentarea cu vitamina D reduce riscul de mortalitate totală prin cancer. 81 ) Extindem această analiză prin includerea meta-analizelor mai recente în evaluarea noastră, 13 , 19 ,20 , 21 ) și evaluând critic dovezile acestui rezultat folosind instrumentele de evaluare menționate mai sus.

Cu toate acestea, cercetarea disponibilă nu este lipsită de limitări. Pentru a aborda aceste limitări și pentru a oferi o perspectivă mai clară și mai profundă asupra rolului vitaminei D în incidența cancerului și a mortalității aferente, cercetările viitoare ar trebui să includă studii cu participanți mai insuficienți de vitamina D și cu o durată mai mare de urmărire, plus date alimentate adecvat pe site – cancere specifice (acolo unde este posibil).Mergi la:

Dezvăluiri

Autorii nu au conflicte de interese.Mergi la:

Contribuțiile autorului

John Sluyter: Conceptualizare; curarea datelor; analiza formală; anchetă; metodologie; vizualizare; redactare-proiect original; redactare-recenzie și editare. JoAnne Manson: Conceptualizare; supraveghere; redactare-recenzie și editare. Robert Scragg: Conceptualizare; supraveghere; validare; redactare-recenzie și editare.

Evaluarea colegială

Istoricul evaluărilor inter pares pentru acest articol este disponibil la https://publons.com/publon/10.1002/jbm4.10420 .Mergi la:

Mulțumiri

Consiliul Cercetării în Sănătate din Noua Zeelandă (HRC) a sprijinit JDS cu o bursă.

Rolurile autorilor: JDS a efectuat căutarea literaturii, a creat tabelele și a elaborat manuscrisul. RS a verificat evaluările AMSTAR ‐ 2 și GRADE. JEM și RS au editat și revizuit manuscrisul. HRC nu a avut nici un rol în proiectarea, analiza, interpretarea sau prezentarea rezultatelor.

Toți autorii au aprobat versiunea finală a manuscrisului.Mergi la:

Referințe

1. Garland CF, Garland FC. Lumina soarelui și vitamina D reduc riscul de cancer de colon? Int J Epidemiol. 1980; 9 ( 3 ): 227-31. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Garland FC, Garland CF, Gorham ED, Young JF. Variația geografică a mortalității prin cancer de sân în Statele Unite: o ipoteză care implică expunerea la radiațiile solare . Anterior Med. 1990; 19 ( 6 ): 614-22. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Acordă WB. Studii ecologice ale ipotezei UVB-vitamina D-cancer . Anticancer Res. 2012; 32 ( 1 PARTEA 2 ): 223-36. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Flota JC, Desmet M, Johnson R, Li Y. Vitamina D și cancerul: o revizuire a mecanismelor moleculare . Biochem J. 2012; 441 ( 1 ): 61–76. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Hossain S, Beydoun MA, Beydoun HA, Chen X, Zonderman AB, Wood RJ. Vitamina D și cancerul de sân: o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor observaționale . Clin Nutr ESPEN. 2019; 30 : 170–84. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Touvier M, Chan DSM, Lau R și colab. Metaanalize ale aportului de vitamina D, starea 25-hidroxivitaminei D, polimorfismele receptorilor de vitamina D și riscul de cancer colorectal . Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2011; 20 ( 5 ): 1003-16. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Liu Y, Yu Q, Zhu Z și colab. Aportul de vitamine și suplimente de vitamine multiple și incidența cancerului colorectal: o meta-analiză a studiilor de cohortă . Med Oncol. 2015; 32 ( 1 ): 1-10. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Liu Y, Wang X, Sun X, Lu S, Liu S. Aportul de vitamine și reducerea riscului de cancer pancreatic . Medicină . 2018; 97 ( 13 ): 1-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Shea BJ, Reeves BC, Wells G și colab. AMSTAR 2: un instrument critic de evaluare pentru analize sistematice care includ studii randomizate sau non-randomizate ale intervențiilor medicale sau ambele . BMJ . 2017; 358 : 1-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Maalmi H, Ordóñez ‐ Mena JM, Schöttker B, Brenner H. Nivelurile serice de 25 ‐ hidroxivitamină D și supraviețuirea la pacienții cu cancer colorectal și de sân: revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor prospective de cohortă . Eur J Rac. 2014; 50 ( 8 ): 1510–21. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Feng Q, Zhang H, Dong Z, Zhou Y, Ma J. Circulează 25-hidroxivitamină D și riscul și supraviețuirea cancerului pulmonar . Medicină . 2017; 96 ( 45 ): 1-6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Hu K, Callen DF, Li J, Zheng H. Circulația vitaminei D și supraviețuirea generală la pacienții cu cancer mamar: o meta-analiză doză-răspuns a studiilor de cohortă . Integr Cancer Ther. 2018; 17 ( 2 ): 217-25. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Han J, Guo X, Yu X și colab. 25-hidroxivitamină D și incidența totală a cancerului și mortalitatea: o meta-analiză a studiilor prospective de cohortă . Nutrienți . 2019; 11 ( 10 ): 1-17. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Cântecul D, Deng Y, Liu K și colab. Aportul de vitamina D, nivelurile de vitamina D din sânge și riscul de cancer mamar: o meta-analiză doză-răspuns a studiilor observaționale . Îmbătrânire. 2019; 11 ( 24 ): 12708–32. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Sperati F, Vici P, Maugeri ‐ Saccà M, și colab. Suplimentarea cu vitamina D și prevenirea cancerului de sân: o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor clinice randomizate . PLoS One . 2013; 8 ( 7 ): 1-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Bjelakovic G, Gluud LL, Nikolova D și colab. Suplimentarea cu vitamina D pentru prevenirea cancerului la adulți . Cochrane Database Syst Rev. 2014; 1 : CD007469. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Bolland MJ, Gray A, Gamble GD, Reid IR. Efectul suplimentării cu vitamina D asupra rezultatelor scheletice, vasculare sau ale cancerului: o meta-analiză secvențială de studiu . Lancet Diabetes Endocrinol. 2014; 2 ( 4 ): 307-20. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Keum N, Giovannucci E. Suplimentele de vitamina D și incidența și mortalitatea prin cancer: o meta-analiză . Br J Rac. 2014; 111 ( 5 ): 976-80. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Goulão B, Stewart F, Ford JA, Maclennan G, Avenell A. Suplimentarea cancerului și a vitaminei D: o analiză sistematică și meta-analiză . Sunt J Clin Nutr. 2018; 107 ( 4 ): 652-63. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Keum N, Lee DH, Greenwood DC, Manson JE, Giovannucci E. Suplimentarea cu vitamina D și incidența și mortalitatea totală a cancerului: o meta-analiză a studiilor controlate randomizate . Ann Oncol. 2019; 30 ( 5 ): 733-43. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Zhang Y, Fang F, Tang J și colab. Asocierea între suplimentarea cu vitamina D și mortalitate: revizuire sistematică și meta-analiză . BMJ . 2019; 366 : l4673. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Haykal T, Samji V, Zayed Y și colab. Rolul suplimentării cu vitamina D pentru prevenirea primară a cancerului: metaanaliza studiilor controlate randomizate . J Commun Hosp Intern Med Perspect. 2019; 9 ( 6 ): 480-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. Papatheodorou S. Umbrella review-uri: ce sunt și de ce avem nevoie de ele . Eur J Epidemiol. 2019; 34 : 543–6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. Egger M, Smith GD, Schneider M, Minder C. Bias în metaanaliză detectată printr-un test grafic simplu . BMJ. 1997; 315 ( 7109 ): 629–34. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Ioannidis JPA, Trikalinos TA. Un test explorator pentru un exces de constatări semnificative . Studii clinice. 2007; 4 ( 3 ): 245-53. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. Tsilidis KK, Papatheodorou SI, Evangelou E, Ioannidis JPA. Evaluarea excesului de semnificație statistică în metaanalize a 98 de asociații de biomarkeri cu risc de cancer . J Natl Cancer Inst. 2012; 104 ( 24 ): 1867–78. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. Higgins JPT, Green S. (editori). Manual Cochrane pentru analize sistematice ale intervențiilor versiunea 5.1.0: actualizat în martie 2011 . Colaborarea Cochrane; 2011 [citat aprilie 2020]. Disponibil de pe: www.cochrane-handbook.org .28. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck ‐ Ytter Y, Schünemann HJ. GRAD: ce este „calitatea dovezilor” și de ce este importantă pentru clinicieni? BMJ. 2008; 336 ( 7651 ): 995-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Chen P, Hu P, Xie D, Qin Y, Wang F, Wang H. Meta-analiză a vitaminei D, a calciului și a prevenirii cancerului de sân . Tratamentul pentru cancerul de sân. 2010; 121 ( 2 ): 469-77. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Yin L, Grandi N, Raum E, Haug U, Arndt V, Brenner H. Meta-analiză: vitamina D serică și riscul de cancer mamar . Eur J Rac. 2010; 46 ( 12 ): 2196–205. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Chung M, Lee J, Terasawa T, Lau J, Trikalinos TA. Vitamin D with or without calcium supplementation for prevention of cancer and fractures: an updated meta‐analysis for the U.S. preventive services task force. Ann Intern Med. 2011;155(12):827–38. [PubMed] [Google Scholar]32. Gandini S, Boniol M, Haukka J, et al. Meta‐analysis of observational studies of serum 25‐hydroxyvitamin D levels and colorectal, breast and prostate cancer and colorectal adenoma. Int J Cancer. 2011;128(6):1414–24. [PubMed] [Google Scholar]33. Mohr SB, Gorham ED, Alcaraz JE, et al. Serum 25‐hydroxyvitamin D and prevention of breast cancer: pooled analysis. Anticancer Res. 2011;31(9):2939–48. [PubMed] [Google Scholar]34. Bauer SR, Hankinson SE, Bertone‐Johnson ER, Ding EL. Plasma vitamin D levels, menopause, and risk of breast cancer: dose‐response meta‐analysis of prospective studies. Medicine. 2013;92(3):123–31. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]35. Chen P, Li M, Gu X, et al. Higher blood 25(OH)D level may reduce the breast cancer risk: evidence from a Chinese population based case‐control study and meta‐analysis of the observational studies. PLoS One. 2013;8(1):1–10. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]36. Yin L, Grandi N, Raum E, Haug U, Arndt V, Brenner H. Meta‐analysis: Longitudinal studies of serum vitamin D and colorectal cancer risk. Aliment Pharmacol Ther. 2009;30(2):113–25. [PubMed] [Google Scholar]37. Lee JE, Li H, Chan AT, et al. Circulating levels of vitamin D and colon and rectal cancer: the Physicians’ health study and a meta‐analysis of prospective studies. Cancer Prev Res. 2011;4(5):735–43. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]38. Gorham ED, Garland CF, Garland FC, et al. Optimal vitamin D status for colorectal cancer prevention. A quantitative meta analysis. Am J Prev Med. 2007;32(3):210–6. [PubMed] [Google Scholar]39. Ma Y, Zhang P, Wang F, Yang J, Liu Z, Qin H. Association between vitamin D and risk of colorectal cancer: a systematic review of prospective studies. J Clin Oncol. 2011;29(28):3775–82. [PubMed] [Google Scholar]40. Fedirko V, Bostick RM, Goodman M, Flanders WD, Gross MD. Blood 25‐hydroxyvitamin D3 concentrations and incident sporadic colorectal adenoma risk: a pooled case‐control study. Am J Epidemiol. 2010;172(5):489–500. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]41. Yin L, Grandi N, Raum E, Haug U, Arndt V, Brenner H. Meta‐analysis: serum vitamin D and colorectal adenoma risk. Prev Med. 2011;53(1–2):10–6. [PubMed] [Google Scholar]42. Gallicchio L, Moore LE, Stevens VL, et al. Circulating 25‐hydroxyvitamin D and risk of kidney cancer: cohort consortium vitamin D pooling project of rarer cancers. Am J Epidemiol. 2010;172(1):47–57. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]43. Purdue MP, Freedman DM, Gapstur SM și colab. Circula 25-hidroxivitamină D și riscul de limfom non-Hodgkin: cohorta consorțiului de vitamina D proiectul de punere în comun a cancerelor mai rare . Sunt J Epidemiol. 2010; 172 ( 1 ): 58-69. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. Yin L, Grandi N, Raum E, Haug U, Arndt V, Brenner H. Meta-analiză: vitamina D circulantă și riscul de cancer ovarian . Gynecol Oncol. 2011; 121 ( 2 ): 369-75. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. Stolzenberg ‐ Solomon RZ, Jacobs EJ, Arslan AA și colab. Circula 25-hidroxivitamină D și riscul de cancer pancreatic: cohorta consorțiului vitamina D proiectul de punere în comun a cancerelor mai rare . Sunt J Epidemiol. 2010; 172 ( 1 ): 81–93. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. Yin L, Raum E, Haug U, Arndt V, Brenner H. Metaanaliza studiilor longitudinale: vitamina D serică și riscul de cancer de prostată . Cancer Epidemiol. 2009; 33 ( 6 ): 435-45. [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. Gilbert R, Martin RM, Beynon R și colab. Asocieri ale vitaminei D circulante și dietetice cu risc de cancer de prostată: o revizuire sistematică și o meta-analiză doză-răspuns . Controlul cauzelor cancerului. 2011; 22 ( 3 ): 319-40. [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. Zhang L, Zou H, Zhao Y și colab. Asocierea dintre vitamina D care circulă în sânge și riscul de cancer colorectal în țările asiatice: o revizuire sistematică și o meta-analiză doză-răspuns . BMJ Open . 2019; 9 ( 12 ): 1-13. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. Wang D, Vélez De ‐ La ‐ Paz OI, Zhai JX, Liu DW. 25-hidroxivitamină serică și riscul de cancer mamar: o meta-analiză a studiilor prospective . Tumora Biol. 2013; 34 ( 6 ): 3509-17. [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. Estébanez N, Gómez ‐ Acebo I, Palazuelos C, Llorca J, Dierssen ‐ Sotos T. Expunerea la vitamina D și riscul de cancer mamar: o meta-analiză . Sci Rep. 2018; 8 ( 1 ): 1-13. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. Guo XF, Zhao T, Han JM, Li S, Li D. Vitamina D și riscul de cancer hepatic: o meta-analiză a studiilor prospective . Asia Pac J Clin Nutr. 2020; 29 ( 1 ): 175-82. [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. Hu MJ, Zhang Q, Liang L și colab. Asocierea dintre deficitul de vitamina D și riscul de cancer tiroidian: un studiu de caz-control și o meta-analiză . J Endocrinol Invest. 2018; 41 ( 10 ): 1199–210. [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. Zhao J, Wang H, Zhang Z și colab. Deficitul de vitamina D ca factor de risc pentru cancerul tiroidian: o meta-analiză a studiilor caz-control . Nutriție. 2019; 57 : 5-11. [ PubMed ] [ Google Scholar ]54. Li M, Chen P, Li J, Chu R, Xie D, Wang H. Review: impactul nivelurilor circulante de 25-hidroxivitamină D asupra rezultatelor pacienților cu cancer: o revizuire sistematică și meta-analiză . J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99 ( 7 ): 2327–36. [ PubMed ] [ Google Scholar ]55. Xu J, Yuan X, Tao J, Yu N, Wu R, Zhang Y. Asociația nivelurilor circulante de 25-hidroxivitamină D cu cancer colorectal: o meta-analiză actualizată . J Nutr Sci Vitaminol. 2018; 64 ( 6 ): 432-44. [ PubMed ] [ Google Scholar ]56. Kim Y, Je Y. Aportul de vitamina D, nivelurile de sânge 25 (OH) D și riscul sau mortalitatea prin cancer de sân: o meta-analiză . Br J Rac. 2014; 110 ( 11 ): 2772-84. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]57. Huang D, Lei S, Wu Y și colab. Efecte de protecție aditivă a vitaminei D și a calciului împotriva incidenței adenomului colorectal, a transformării și progresiei maligne: o revizuire sistematică și meta-analiză . Clin Nutr. 2020; 39 : 2525–2538. [ PubMed ] [ Google Scholar ]58. Wei MY, Garland CF, Gorham ED, Mohr SB, Giovannucci E. Vitamina D și prevenirea adenomului colorectal: o meta-analiză . Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2008; 17 ( 11 ): 2958-69. [ PubMed ] [ Google Scholar ]59. Wactawski ‐ Wende J, Morley Kotchen J, Anderson GL și colab. Suplimentarea cu calciu plus vitamina D și riscul de cancer colorectal . N Engl J Med. 2006; 354 ( 7 ): 684-96. [ PubMed ] [ Google Scholar ]60. Bristow SM, Bolland MJ, MacLennan GS și colab. Suplimentele cu calciu și riscul de cancer: o meta-analiză a studiilor controlate randomizate . Br J Nutr. 2013; 110 ( 8 ): 1384–93. [ PubMed ] [ Google Scholar ]61. Scragg R, Khaw KT, Toop L și colab. Suplimentarea cu vitamina D si cancerul lunar risc mare doza: o analiză post – hoc a evaluării vitamina D studiu clinic randomizat . JAMA Oncol. 2018; 4 ( 11 ): e182178. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]62. Manson JE, Cook NR, Lee IM și colab. Suplimentele cu vitamina D și prevenirea cancerului și a bolilor cardiovasculare . N Engl J Med. 2019; 380 ( 1 ): 33-44. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]63. Lai Y ‐ H, Fang T ‐ C. Efectul pleiotrope al vitaminei D . ISRN Nefrol. 2013; 2013 : 898125. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]64. Hill AB. Mediul și boala: asociere sau cauzalitate? Pr R Soc Med. 1965; 58 : 295–300. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]65. Barker T, Fulde G, Moulton B, Nadauld LD, Rhodes T. Un raport crescut de neutrofil la limfocite se asociază cu pierderea în greutate și cașexia în cancer . Rep. Sci. 2020; 10 ( 1 ): 7535. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]66. Galior K, Ketha H, Grebe S, Singh RJ. 10 ani de testare 25-hidroxivitamina-D prin LC-MS / MS-tendințe în deficit de vitamina D și suficiență . Bone Rep. 2018; 8 : 268–73. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]67. Scragg R. dovezi emergente ale pragurilor pentru efectele benefice din suplimente de vitamina D . Nutrienți . 2018; 10 ( 5 ): 1-11. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]68. Cuzick J. Urmărirea pe termen lung în studiile de prevenire a cancerului (nu se termină până nu se termină) . Cancer Prev Res. 2010; 3 ( 6 ): 689-91. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]69. Bouillon R. 25OHD liber sau total ca marker pentru starea vitaminei D? J Bone Miner Res. 2016; 31 ( 6 ): 1124–7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]70. Chun RF, Shieh A, Gottlieb C și colab. Vitamina proteine si activitatea biologica a vitaminei D de legare D . Endocrinol frontal. 2019; 10 : 1–15. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]71. Urashima M, Okuyama M, Akutsu T, Ohdaira H, Kaji M, Suzuki Y. Efectul suplimentării cu vitamina D asupra supraviețuirii pacienților cu cancer al tractului digestiv cu niveluri reduse de 25-hidroxivitamină D biodisponibile: o analiză post-hoc a clinicii randomizate AMATERASU proces . Racii. 2020; 12 ( 2 ): 1-11. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]72. Fang AP, Long JA, Zhang YJ și colab. Nivelurile serice biodisponibile, mai degrabă decât cele totale, de 25-hidroxivitamină D sunt asociate cu supraviețuirea carcinomului hepatocelular . Hepatologie. 2020; 72 : 169–182. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]73. Urashima M, Ohdaira H, Akutsu T și colab. Efectul suplimentării cu vitamina D asupra supraviețuirii fără recidive la pacienții cu cancer de tract digestiv: studiul clinic randomizat AMATERASU . JAMA. 2019; 321 ( 14 ): 1361–9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]74. Ng K, Nimeiri HS, McCleary NJ și colab. Efectul suplimentării cu doză mare comparativ cu doza standard de vitamina D3 asupra supraviețuirii fără progresie la pacienții cu cancer colorectal avansat sau metastatic: studiul clinic randomizat SUNSHINE . JAMA. 2019; 321 ( 14 ): 1370-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]75. Barry EL, Passarelli MN, Baron JA. Vitamina D ca terapie împotriva cancerului ?: informații din 2 noi studii . JAMA. 2019; 321 ( 14 ): 1354–5. [ PubMed ] [ Google Scholar ]76. Fiteni F, Westeel V, Pivot X, Borg C, Vernerey D, Bonnetain F. Puncte finale în studiile clinice de cancer . J Visc Surg. 2014; 151 ( 1 ): 17-22. [ PubMed ] [ Google Scholar ]77. Andersen MR, Sweet E, Hager S, Gaul M, Dowd F, Standish LJ. Efectele utilizării vitaminei D asupra calității vieții legate de sănătate a pacienților cu cancer mamar la supraviețuirea timpurie . Integr Cancer Ther. 2019; 18 : 1-12. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]78. Anand A, Singh S, Sonkar AA și colab. Exprimarea receptorului de vitamina D și a stării de vitamina D la pacienții cu neoplasme orale și efectul suplimentării cu vitamina D asupra calității vieții în tratamentul avansat al cancerului . Contemp Oncol. 2017; 21 ( 2 ): 145-51. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]79. Wang L, Wang C, Wang J, Huang X, Cheng Y. Studiu longitudinal, observațional, privind asocierile dintre suplimentarea nutrițională postoperatorie cu vitamina D și rezultatele clinice la pacienții cu cancer esofagian supuși esofagectomiei . Sci Rep. 2016; 6 : 1-10. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]80. Barry EL, Peacock JL, Rees JR și colab. Genotipul receptorului de vitamina D , suplimentarea cu vitamina D 3 și riscul de adenoame colorectale: un studiu clinic randomizat . JAMA Oncol. 2017; 3 ( 5 ): 628-35. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]81. Autier P, Mullie P, Macacu A și colab. Efectul suplimentării cu vitamina D asupra tulburărilor non-scheletice: o revizuire sistematică a meta-analizelor și a studiilor randomizate . Lancet Diabetes Endocrinol. 2017; 5 ( 12 ): 986–1004. [ PubMed ] [ Google Scholar ]


Articolele de la JBMR Plus sunt furnizate aici prin amabilitatea lui Wiley-Blackwell

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google

Comentezi folosind contul tău Google. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.