studiu clinic de fază 2 a polifenonului E (EGCG din ceai verde) oral zilnic la pacienții cu leucemie limfocitară cronică (LLC) asimptomatică, stadiu Rai 0-II

Cancer. Manuscris de autor; disponibil în PMC 2014 27 ianuarie.Publicat în forma finală editată ca:Cancer. 2013 15 ianuarie; 119 (2): 363-370.Publicat online 2012 iul 3. doi:  10.1002 / cncr.27719PMCID: PMC3902473NIHMSID: NIHMS384124PMID: 22760587

Tait D. Shanafelt , Tim G. Call , Clive S. Zent , Jose F. Leis , Betsy LaPlant , Deborah A. Bowen , Michelle Roos , Kristina Laumann , Asish K. Ghosh , Connie Lesnick , Mao-Jung Lee , Chung S. Yang , 5Diane F. Jelinek , Charles Erlichman , 4 și Neil E. Kay 1

Informații despre autor

 Informații despre drepturi de autor și licență 

Renunțare

Ultima versiune editată a editorului a acestui articol este disponibilă gratuit la Cancer

Vedeți alte articole din PMC care citează articolul publicat.

Mergi la:

Abstract

OBIECTIVE

Pentru a urmări rezultatele testelor de fază I prin evaluarea eficacității clinice a extractului de ceai verde Polifenon E pentru pacienții cu leucemie limfocitară cronică (CLL) în stadiu incipient.

METODE

Pacienții netratați anterior cu LLC asimptomatică, stadiu Rai 0-II și un număr absolut de limfocite (ALC) ≥10 × 10 9 / L au fost eligibili pentru acest studiu de fază II. Polifenonul E cu o doză standardizată de epigalocatechin-3-galat (2000 mg per doză) a fost administrat de două ori pe zi.

REZULTATE

Patruzeci și doi de pacienți au primit polifenon E 2000 mg de două ori pe zi timp de până la 6 luni. Dintre acestea, 29 (69%) aveau boala Rai în stadiul I-II. Pacienții au primit o mediană de 6 cicluri de tratament (interval: 1-6). Cele mai frecvente efecte secundare de gradul 3 au fost transaminita (n = 1), durerea abdominală (n = 1) și oboseala (n = 1). Activitatea clinică a fost observată la 13 (31%) pacienți care au prezentat o reducere susținută de ≥ 20% a ALC și 20 din 29 (69%) pacienți cu adenopatie palpabilă care au prezentat o reducere de cel puțin 50% a sumei produselor din toate zonele nodale. Nivelurile plasmatice de EGCG după 1 lună de tratament s-au corelat cu reducerile limfadenopatiei (corelație 0,44; p = 0,02). Per total,29 (69%) pacienți au îndeplinit criteriile pentru un răspuns biologic, fie cu o scădere susținută de ≥ 20% a ALC și / sau cu o reducere de ≥ 30% a sumei produselor din toate zonele nodale la un moment dat pe parcursul celor 6 luni de activitate tratament.

CONCLUZIE

EGCG zilnic oral în preparatul de polifenon E a fost bine tolerat de pacienții cu LLC în acest studiu de fază II. Scăderi durabile ale ALC și / sau limfadenopatie au fost observate la majoritatea pacienților.Mergi la:

INTRODUCERE

Ceaiul verde a fost promovat de mult timp ca o substanță care promovează sănătatea, care reduce riscul de cancer. 1 , 2 După 3 studii de caz-control au demonstrat că aportul de ceai verde a fost asociat cu un risc redus de leucemie 3 , 4 și limfom non-Hodgkin 5 , s-a efectuat un studiu de cohortă bazat pe populație de ~ 42.000 de persoane urmărit prospectiv timp de 9 ani. 6 Consumul de ceai verde a fost invers asociat cu riscul apariției malignităților limfoide chiar și după ajustarea pentru alte 16 caracteristici personale, inclusiv vârsta, sexul, istoricul fumatului, nivelul de educație, ocupația, consumul altor produse dietetice și istoricul familial de leucemie. 6

Ceaiul polifenoli (catehine) exercită efecte multi-țintite asupra celulelor maligne. 7 – de 10 Epigallocatechin galat (EGCG), catechin major în ceai induce moartea celulelor apoptotice la modele animale de limfom non-Hodgkin uman, 11 linii de celule de limfom cu celule B, 12 , 13 și primar LLC B-celule. 14 Rapoartele de caz ulterioare la pacienții cu tumori maligne cu celule B de grad scăzut au sugerat că aceste constatări preclinice pot avea relevanță clinică. 15

Pe baza acestei serii de observații și a profilului de toxicitate favorabil al extractelor de ceai verde în testarea la om, 16 , 17 am efectuat un studiu de fază I / II de polifenon E zilnic, oral (un preparat standardizat de catehină de calitate farmaceutică) pentru pacienții cu asimptomatic, Rai etapa 0-II CLL. 18 După cum sa raportat anterior, EGCG zilnic oral a fost bine tolerat la doza maximă testată (2000 mg de două ori pe zi) în componenta de fază I a studiului și s-au observat scăderi ale numărului absolut de limfocite (ALC) și / sau limfadenopatie în majoritatea din cei 36 de pacienți tratați tratați. 18Coincident cu studiul nostru CLL, un studiu randomizat, control placebo, cu catehine de ceai verde la pacienții cu neoplazie intraepitelială de prostată de grad înalt, a constatat că catehinele de ceai au redus riscul de progresie la cancer de prostată (progresie la cancer de prostată la 1 și 2 ani: catehine de ceai 3 % și 11%; placebo 30% și 53%; p <0,01). 19 , 20 Studii similare au sugerat, de asemenea, că EGCG poate duce la beneficii clinice la pacienții cu leziuni orale premaligne cu risc crescut. 21 Aceste studii extind dovezile preclinice extinse și sugerează că catehinele de ceai verde pot avea beneficii clinice la pacienții cu afecțiuni maligne premaligne și indolente. Aici raportăm rezultatele componentei de fază II a studiului CLL care explorează beneficiile clinice ale polifenonului E.Mergi la:

MATERIALE ȘI METODE

Eligibilitatea pacientului

Am instituit un studiu de fază I / II al polifenonului E la pacienții cu pacienți netratați anterior cu asimptomatice, stadiu Rai 0-II CLL, care nu îndeplineau criteriile 22 ale Grupului de lucru al Institutului Național al Cancerului (NCI-WG) pentru inițierea chimioterapiei. Pacienții au fost obligați să aibă un diagnostic confirmat de LLC după criterii standard. 22 Limfom cu celule de manta a fost exclus la toti pacientii cu fluorescenta in situ hibridizare (FISH) evaluarea pentru la (11; 14). Criteriile de eligibilitate pentru partea de fază II a studiului au fost identice cu cele raportate pentru partea de fază I a studiului 18cu două excepții. În primul rând, deși pacienții care au folosit ceai verde sau extracte de ceai verde cu intenție medicinală au fost eligibili pentru porțiunea de fază I a studiului, cu condiția să nu fi folosit astfel de medicamente în decurs de 8 săptămâni de la înregistrare; astfel de indivizi au fost excluși din porțiunea de fază II a studiului, astfel încât să reflecte mai bine experiența pacienților naivi la tratamentul cu extracte de ceai verde. În al doilea rând, porțiunea de fază I a studiului a necesitat pacienții cu o ALC de cel puțin 5 × 10 9 / L, în timp ce partea de fază II a studiului a necesitat pacienții au o ALC de cel puțin 10 × 10 9/ L pentru a permite o caracterizare mai precisă a modificărilor numărului de limfocite absolute (ALC). Protocolul a fost revizuit și aprobat de Comitetul de Revizuire Instituțională al Clinicii Mayo și înregistrat la Institutul Național de Sănătate (clinictrials.gov). Toți pacienții au acordat consimțământul informat în scris înainte de înscrierea la studiu, în conformitate cu Declarația de la Helsinki.

Tratamentul – protocol

Capsulele de polifenon E care conțin ~ 200 mg EGCG au fost furnizate de NCI sau direct de Polyphenon E International (PEI). Toți pacienții din porțiunea de fază II a studiului au primit polifenon E la o doză de 1000 mg pe cale orală de două ori pe zi în primele 7 zile ale ciclului 1, moment în care au crescut doza la 2000 mg pe cale orală de două ori pe zi. Polifenonul E a fost administrat cu o masă ușoară / gustare. Toți subiecții studiați au primit un jurnal de medicamente pentru a indica timpul și cantitatea de utilizare a medicamentelor, care a fost revizuită la fiecare vizită de urmărire. Pacienții au rămas în tratament activ timp de până la 6 luni și au fost evaluați o dată la 4 săptămâni prin examinare fizică și teste de laborator. Tratamentul a fost întrerupt în caz de toxicitate excesivă sau boală progresivă (PD), așa cum este definit de criteriile NCI-WG. 8La finalizarea a 6 luni de tratament activ, pacienții au intrat în observație. Cu aprobarea hematologului curant, pacienților care nu au experimentat progresia bolii și care doreau să rămână în tratament li s-au administrat capsule care conțin polifenon E la nivelul dozei atribuite timp de până la 12 luni suplimentare.

Toxicitatea a fost evaluată utilizând criteriile de terminologie comună NCI pentru evenimente adverse versiunea 3.0. Deoarece există o toleranță scăzută pentru toxicitate în tratamentul pacienților cu LLC care nu îndeplinesc criteriile standard pentru boala progresivă, au fost necesare modificări ale dozei pentru evenimentele adverse> gradul 1 care au fost atribuite Polifenonului E și care nu au răspuns la îngrijirea de susținere. În general, pentru evenimentele adverse de gradul 2 atribuite Polifenonului E, terapia a fost ținută până când simptomele s-au rezolvat la ≤ gradul 1 și apoi au fost reinițiate la doza inițială, împreună cu măsuri de îngrijire de susținere. Pentru evenimentele adverse de gradul 3-4 atribuite tratamentului de studiu sau evenimentelor recurente de gradul 2, polifenonul E a fost ținut până când simptomele s-au rezolvat la ≤ gradul 1 și apoi au fost reinițiate la următorul nivel de doză mai mică (reducere de 200 mg per doză), împreună cu măsuri de îngrijire. Datorită mandatului FDA,excepția notabilă de la această abordare a fost răspunsul la orice creștere a transaminazelor (AST sau ALT), caz în care polifenonul E a fost ținut pentru evenimentele adverse de gradul 1indiferent de atribuire până când aceste valori au revenit la normal când Polifenonul E a fost reinițiat la același nivel de doză. Dacă transaminita de gradul 1 a recidivat, polifenonul E a fost ținut și reluat la următoarea doză mai mică (reducere de 200 mg BID) odată ce valorile AST sau ALT au revenit la normal. Indiferent de atribuire, pacienții cu transaminită de gradul 2 au fost solicitați de FDA să întrerupă definitiv tratamentul de studiu.

Parametri de stratificare a riscului

Toți pacienții au fost supuși unei evaluări prognostice CLL cuprinzătoare, inclusiv evaluarea expresiei CD38 și ZAP-70, a defectelor citogenetice detectabile FISH și a testării mutației genei IGHV, așa cum a fost descris anterior. 23 , 24

Criterii de răspuns

Cel mai bun răspuns pe parcursul celor 6 luni de terapie activă a fost evaluat utilizând criteriile NCI-WG. 22 Având în vedere profilul de toxicitate favorabil al polifenonului E la adulții sănătoși 16și intenția de a evalua eficacitatea acestui agent pentru a întârzia sau preveni progresia bolii în LLC, am evaluat, de asemenea, o categorie de răspuns suplimentar denumită „răspuns biologic” în rândul pacienților care nu îndeplineau criteriile standard NCI-WG pentru remisie completă sau parțială. Criteriile pentru răspunsul biologic au fost definite prospectiv în protocolul de studiu după discutarea și aprobarea acestui obiectiv de către NCI datorită recunoașterii faptului că substanțele botanice anti-cancer precum Polifenonul E pot funcționa prin mecanisme unice, necitotoxice, iar aceste criterii au fost evaluate și publicate. pentru pacienții care participă la studiul de fază 1 18înainte de începerea procesului de fază 2. Răspunsul biologic a fost definit ca o reducere a ALC de> 20% față de nivelul de pre-tratament care a fost susținut timp de cel puțin 2 luni sau o reducere de ≥30% a tuturor limfadenopatiei palpabile. Evaluarea răspunsului biologic a fost inclusă ca obiectiv final principal în protocolul de studiu cu aprobarea NCI pentru a se asigura că studiul a evaluat capacitatea potențială a EGCG de a preveni progresia CLL la pacienții care nu au obținut un răspuns convențional.

Niveluri de polifenol plasmatic

Nivelurile plasmatice de EGCG (până la 12 ore după ultima doză) au fost măsurate la sfârșitul primei luni de terapie în laboratorul CS Yang utilizând o procedură HPLC stabilită cu un sistem de matrice de electrod couloch. 25

Analize statistice

Rezultatele primare pentru acest studiu de fază II au fost evaluarea tolerabilității și a răspunsului clinic. Răspunsurile clinice confirmate (remiterea completă sau parțială a NCI-WG) la 2 evaluări consecutive (de exemplu, în interval de 2 luni) și „răspunsurile biologice” definite mai sus au fost utilizate ca măsuri ale răspunsului clinic și au fost rezumate prin statistici descriptive simple. Diferențele de răspuns în funcție de caracteristicile cheie ale pacientului (adică starea ZAP-70) au fost comparate folosind testul exact Fisher. Corelațiile dintre nivelul EGCG plasmatic și doză / răspuns au fost evaluate cu coeficientul de rang Spearman și testul de sumă de rang Wilcoxon, acolo unde este cazul. Supraviețuirea fără tratament a fost definită ca timpul de la data înregistrării până la data tratamentului pentru LLC progresivă sau deces. Pacienții care sunt în viață și fără tratament au fost cenzurați la data ultimei monitorizări.Mergi la:

REZULTATE

Demografia pacientului

Treizeci și șapte de pacienți au fost acumulați la partea a II-a a studiului între septembrie 2007 și octombrie 2010. Un pacient a fost considerat neeligibil pentru evaluare, deoarece medicamentul de studiu nu a fost administrat corect în timpul ciclului 1. Per protocol, restul de 36 de pacienți împreună cu cei 6 pacienții din porțiunea de fază I a studiului tratați la nivelul dozei de fază II au fost evaluați pentru a determina tolerabilitatea și eficacitatea nivelului dozei de fază II (n = 42). Caracteristicile clinice ale celor 42 de pacienți eligibili sunt prezentate întabelul 1. Majoritatea pacienților (n = 29; 69%) au prezentat boala Rai în stadiul I-II. Majoritatea pacienților au prezentat profiluri prognostice favorabile în analiza mutației genelor FISH, ZAP-70, CD38 și IGHV la intrarea în studiu, în concordanță cu cerințele de eligibilitate, conform cărora pacienții sunt asimptomatici și prezintă boală în stadiu precoce.

tabelul 1

Caracteristicile pacientului

N = 42
Varsta medie60 (41-78)
Timpul mediu de la diagnostic la înregistrare16 luni (0,7 – 106)
Masculin30 (71%)
ALC mediu (× 10 9 / L)33 (10–258)
Rai Stage013 (31%)
Eu24 (57%)
II5 (12%)
ZAP-70≥20%12 (29%)
CD38≥30%7 (17%)
IGHV 1Nemutat6 (18%)
PEŞTE(del) 13q14.227 (64%)
normal10 (24%)
Trisomia 124 (10%)
(del) 11q221 (2%)
(del) 17p130 (0%)

1 Deși analiza mutației IGHV a fost efectuată la toți pacienții, a fost neinformativă la 9.

Toxicitate și tolerabilitate

Conformitatea generală mediană cu doza prescrisă, astfel cum a fost evaluată utilizând jurnalele de pilule, a fost de 96% (interval 51% -104%). În timpul celor 6 luni de tratament activ, 13/42 (31%) dintre pacienți au necesitat o reducere a dozei. Efectele secundare cel puțin posibile atribuite terapiei pe parcursul celor 6 luni de tratament activ au fost în general ușoare, cu 18 (43%) pacienți cu maximum un eveniment de gradul 2 și 3 (7%) pacienți cu un eveniment de gradul 3 (tabel 2). 30 de pacienți au parcurs 6 cicluri de terapie activă. Doisprezece pacienți au întrerupt tratamentul devreme: 9 au prezentat un eveniment advers și 3 au progresat. Conform cerinței FDA în toate studiile efectuate la om cu polifenon E, 6 pacienți au fost forțați să întrerupă tratamentul după ce au prezentat ≥ gradul 2 de transaminită (5 în primele 6 cicluri de tratament și 1 pacient în timpul continuării). Modificări ale ALC la 6 pacienți forțați să întrerupă tratamentul după ce au prezentat ≥ gradul 2 de transaminită sunt prezentate înfigura 1.figura 1

Numărul absolut de limfocite (ALC) la pacienții care întrerup tratamentul din cauza nivelurilor crescute de transaminază serică.

Timpul 0 indică ALC înainte de inițierea terapiei EGCG. Săgețile roșii indică ALC în momentul în care EGCG a fost întrerupt din cauza creșterii nivelurilor serice de transaminază.

tabel 2

Efecte secundare (cel puțin posibil legate)

Clasificarea CTCAEGradul 1Gradul 2Gradul 3
Greaţă23 (55%)2 (5%)
Durere abdominală9 (21%)3 (7%)1 (2%)
Transaminită13 (31%)6 (14%)1 (2%)
Anorexie12 (29%)1 (2%)
Diaree19 (45%)4 (10%)
Dispepsie11 (26%)1 (2%)
Flatulență13 (31%)2 (5%)
Oboseală11 (26%)3 (7%)1 (2%)
Hiperglicemie1 (2%)

Răspuns la terapie

Un pacient tratat la nivelul dozei de fază II a studiului de fază I a obținut o remisie parțială conform criteriilor grupului de lucru NCI. Majoritatea (67%) pacienți au avut o reducere a ALC (Tabelul 3Figura 2A) care a fost tranzitorie la unii pacienți, în timp ce alții au avut o reducere constantă, susținută în trepte, pe parcursul celor 6 luni de terapie activă. Dintre cei 22 (52%) pacienți care au avut o reducere ≥20% a ALC, 13 (31% din populația generală din studiu) au avut o scădere susținută ≥20% persistând cel puțin 2 luni și astfel au îndeplinit criteriile de răspuns biologic (vezi metodele ). Dintre pacienții care au finalizat 6 cicluri de terapie, ALC la finalizarea terapiei a fost sub valoarea inițială a ALC la 15 (47%) pacienți. Dintre cei 29 de pacienți cu adenopatie palpabilă la înrolare, 20 (69%) au prezentat o reducere de cel puțin 50% a sumei produselor din toate zonele nodale palpabile la un moment dat în timpul tratamentului. Colectiv,12 din cei 29 de pacienți (41%) cu boală Rai în stadiul I / II au fost în stadiu scăzut în timpul tratamentului, incluzând 8/24 (33%) pacienți în stadiul 1, care au avut rezoluție de adenopatie și ar urma să fie stadiți până la Rai 0 și 4 (100% ) pacienți în etapa 2 (1 jos înscenat până la Rai 0 și 3 jos înscenat până în etapă la Rai 1;Figura 2B). Dintre pacienții cu limfadenopatie la înrolare care au finalizat 6 cicluri de terapie, suma produselor nodale la finalizarea terapiei a fost sub valoarea inițială pentru 13 (65%) pacienți. În general, 29 (69%) pacienți au îndeplinit criteriile pentru un răspuns biologic.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrare etc. Numele obiectului este nihms384124f2.jpg

Figura 2

Reduceri ale ALC și limfadenopatie

A: Parcela de cascadă cu cele mai bune ALC scade în timpul tratamentului

B: Graficul cascadei cu cea mai bună reducere a sumei ganglionilor limfatici

Tabelul 3

Cel mai bun răspuns în ALC și noduri

Cea mai bună reducere ALCN (%)
Declin de cel puțin 10%28/42 (67%)
Declin de cel puțin 20%22/42 (52%)
Declin de cel puțin 30%12/42 (29%)
Declin de cel puțin 40%4/42 (10%)
Declin de cel puțin 50%3/42 (7%)
Cea mai bună reducere Limfadenopatie
Produse cu suma de reducere de cel puțin 50%20/29 * (69%)
PR sau Răspuns biologic29/42 (69%)
PR sau Răspuns biologic prin parametru prognosticProporție cu cel puțin răspuns biologicValoarea P
ZAP-70Negativ (<20%)21/30 (70%)1.0
Pozitiv (≥20%)8/12 (67%)
CD38Negativ (<30%)25/35 (71%)0,66
Pozitiv (≥30%)4/7 (57%)
IGHVMutat19/27 (70%)1.0
Nemutat5/6 (83%)
PEŞTE(del) 13q14.219/27 (70%)0,84
normal7/10 (70%)
Trisomia 122/4 (50%)

* 29 de pacienți au prezentat limfadenopatie palpabilă la intrarea în studiu

Proporția pacienților cu răspuns PR sau biologic de la fiecare parametru prognostic este prezentată în Tabelul 3. Nu s-au observat diferențe de răspuns pe baza IGHV, ZAP-70 sau CD38 sau a testelor FISH, deși dimensiunea eșantionului pentru unele comparații a fost mică.

După urmărirea mediană de 32 (interval 21-51) luni de la înregistrare și mediană 56 luni de la diagnostic, 12 (29%) pacienți au progresat către necesitatea tratamentului pentru LLC (Figura 3A). Supraviețuirea fără tratament de 24 de luni (TFS) de la înregistrare a fost de 79% (IÎ 95%: 62-92) și a apărut similar la pacienții cu ZAP-70 + și ZAP-70 negativi (Figura 3B).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms384124f3b.jpg

Figura 3

Supraviețuire fără tratament de la data înregistrării

A: Supraviețuire fără tratament Toți pacienții de la data înregistrării: Timpul în luni este afișat pe axa x. Supraviețuirea fără eveniment este prezentată pe axa y (inițierea tratamentului CLL sau decesul au fost considerate evenimente). Până în prezent nu au fost observate decese; 8 pacienți au necesitat tratament pentru LLC progresivă.

B. Supraviețuirea gratuită a tratamentului de la data înregistrării în funcție de statutul ZAP-70: este prezentată supraviețuirea fără eveniment a pacienților ZAP-70 pozitivi (n = 12) și ZAP-70 negativi (n = 30) ).

Niveluri de polifenol plasmatic

Nivelul mediu mediu al EGCG plasmatic total după o lună de terapie a fost de 188,6 ng / ml, cu o gamă largă de 5,2-4,342 ng / ml (0,001 – 9,56 uM). A existat o corelație moderată între nivelurile plasmatice de EGCG și reducerile limfadenopatiei (suma produselor nodale; corelația 0,44; p = 0,02) la o lună, dar nu și la reducerile ALC (corelația 0,18; p = 0,28).Mergi la:

DISCUŢIE

Deși majoritatea pacienților cu LLC prezintă boală Rai în stadiul 0-I la diagnostic, ~ 70% în cele din urmă progresează pentru a necesita tratament și majoritatea vor muri în cele din urmă din cauza complicațiilor legate de LLC sau CLL. 26 – 30 În consecință, pacienții cu LLC asimptomatică precoce până la etapa intermediară reprezintă o populație adecvată de pacienți în care să testeze capacitatea agenților nutraceutici cu un profil de toxicitate favorabil de a preveni sau întârzia progresia bolii. Această abordare este diferită din punct de vedere conceptual decât administrarea timpurie a chimioterapiei convenționale 28 , 31deoarece nu consumă / epuizează prematur un agent pentru a fi utilizat ca tratament mai târziu în cursul bolii, este mai puțin probabil să provoace toxicitate majoră (de exemplu, deteriorarea ADN-ului) și nu ar trebui să inducă rezistență la chimioterapie. În acest studiu de fază II, EGCG în preparatul de polifenon E a fost bine tolerat la o doză de 2000 mg pe cale orală de două ori pe zi timp de 6 luni la pacienții cu LLC asimptomatică, stadiu Rai 0-II. Cea mai severă toxicitate a fost ≤ gradul 2 pentru 93% dintre pacienți. Deși eligibilitatea pentru acest studiu de fază II a necesitat o ALC de bază mai mare decât studiul nostru anterior de fază I (10 × 10 9 / L mai degrabă decât 5 × 10 9/ L), activitatea clinică observată a fost aproape identică cu studiul de fază I cu ~ 30% dintre pacienții care au prezentat o scădere susținută a ALC de ≥20% și ~ 70% dintre cei cu limfadenopatie la intrarea în studiu care au prezentat o reducere de ≥50% în suma produselor nodale în timpul tratamentului. În general, ~ 70% dintre pacienți au avut un răspuns biologic, un protocol final specificat dezvoltat după discuții și aprobare de către NCI înainte de studiul de fază I publicat anterior18 Nu s-a observat nicio diferență în proporția pacienților care au obținut un răspuns biologic pe baza stării mutației genei ZAP-70, CD38 sau IGHV. Această rată de răspunsuri biologice a depășit regula de decizie specificată de protocol conform căreia o rată de răspuns biologic ≥ 50% ar sugera că EGCG ar fi demn de teste clinice suplimentare.

O proporție mai mare de pacienți a obținut un răspuns biologic în studiul de fază II decât studiul de fază I (~ 70% față de 55%). Acest lucru a avut loc chiar dacă studiul de faza II a acumulat o proporție mai mare de pacienți cu stadiu Rai I-II CLL (69% față de 45%). Rata mai mare de răspuns biologic ar fi putut să apară deoarece studiul de fază II a înscris exclusiv pacienți naivi EGCG. Alternativ, această constatare ar putea sugera că dozele mai mari de EGCG sunt mai eficiente. Această posibilitate este susținută de rata mai mare de răspunsuri biologice la pacienții care au luat doze ≥ 1200 mg BID în studiul de fază I comparativ cu cei care au luat <1200 mg BID (răspuns biologic 76% vs. 17%) și observația că nivelurile plasmatice de EGCG s-au corelat cu reduceri ale limfadenopatiei în studiul de fază II.

În timp ce la pacienții cu LLC apar ocazional regresii spontane, astfel de remisiuni sunt rare (~ 1% în majoritatea seriilor 32 – 34). În timp ce fluctuațiile ALC și limfadenopatie pot fi așteptate la un subgrup de pacienți, modelul așteptat pentru majoritatea pacienților este acela al creșterii ALC și a limfadenopatiei progresive. Dintre pacienții care au terminat 6 luni de EGCG, ALC la finalizarea terapiei a fost sub valoarea inițială în ~ 50%, iar suma produselor nodale la finalizarea terapiei a fost sub valoarea inițială pentru ~ 65%. Scăderea rapidă a ALC și / sau limfadenopatie observată la majoritatea pacienților după începerea EGCG sugerează cu tărie că acesta a fost un efect de tratament. Această concluzie este susținută de efectul încetării tratamentului EGCG la pacienții care au dezvoltat transaminită de gradul 2. Trei dintre acești 6 pacienți (pacienți 1, 2, 5 dinfigura 1) au avut o scădere rapidă și substanțială (~ 50%) a ALC în primele 2 luni de la începerea EGCG, urmată de o revenire imediată la nivelurile apropiate de pre-tratament după întreruperea EGCG.

Deși ~ 70% dintre pacienții din acest studiu au prezentat Rai stadiu I-II CLL, ar trebui subliniat faptul că pacienții înrolați erau asimptomatici și nu îndeplineau criteriile pentru inițierea tratamentului chimioterapic convențional. 22 Nu se cunoaște dacă efectele clinice modeste observate traduce intr – o intarziere in progresia bolii sau nevoie de chimioterapie ulterioare. De asemenea, trebuie subliniat faptul că EGCG nu poate fi în niciun caz considerat un substitut pentru chimioterapia tradițională și / sau tratamentul bazat pe anticorpi monoclonali odată ce se dezvoltă necesitatea tratamentului. 22Preparatul care conține EGCG utilizat în prezentul studiu a fost un produs de calitate farmaceutică cu o doză / conținut EGCG standardizat și verificat confirmat de NCI și / sau de producătorul farmaceutic. Prin urmare, nu se cunoaște modul în care efectele clinice raportate aici se traduc în utilizarea produselor fără prescripție medicală, care conțin EGCG de calitate alimentară, care nu fac obiectul unui control strict al calității. Mai mult, unele studii pe animale sugerează că este necesar un amestec de polifenoli pentru efectul antitumoral maxim 35 – 37 și nu se știe dacă efectele observate au fost legate de polifenoli prezenți în polifenon E, altele decât EGCG sau compoziția specifică a acestui conținut de EGCG pregătire. Deși corelativ in vitrostudiile din acest studiu nu au sugerat rezistența indusă de EGCG la fludarabină sau clorambucil, nu se știe dacă acestea reprezintă o aproximare exactă a efectelor in vivo sau dacă utilizarea pe termen lung a produselor care conțin EGCG poate influența sensibilitatea viitoare la agenții chimioterapeutici convenționali.

Rămâne un mare interes atât din partea pacienților cu LLC, cât și a medicilor lor în identificarea intervențiilor cu toxicitate scăzută cu potențialul de a întârzia progresia bolii, în special pentru acei pacienți ai căror markeri de prognostic molecular (de exemplu, starea mutației ZAP, IGHV) prezic un risc mai mare de progresie a bolii . Un agent eficient de stabilizare a bolii trebuie să fie atât eficace, cât și suficient de sigur pentru utilizare prelungită, deoarece administrarea pe termen scurt nu ar fi de așteptat să afecteze în mod substanțial riscul de progresie pe termen lung. EGCG pare să îndeplinească multe dintre aceste criterii. Preparatele orale EGCG cu biodisponibilitate îmbunătățită sunt, de asemenea, dezvoltate 38 – 40și ar putea fi mai eficient. În cele din urmă, capacitatea EGCG sau a altor compuși nutraceutici de a întârzia progresia bolii va trebui să fie determinată într-un studiu randomizat.Mergi la:

Mulțumiri

Mulțumim pacienților cu CLL care au participat la acest studiu și au făcut posibilă această cercetare.

Suport pentru cercetare: sprijin prin granturi de la Institutul Național al Cancerului (NCI CA 113408, CA6912, CA133021 ), Fundația de Cercetare a Angei Gabrielle, Fundația de Cercetare Globală CLL, Subiecte CLL, Fundația Commonwealth pentru Cercetarea Cancerului, Polifenonul E Internațional și Centrul de Cancer Mayo Clinic sunt recunoscute cu recunoștință.Mergi la:

Referințe

1. Khan N, Mukhtar H. Ceai polifenoli pentru promovarea sănătății. Life Science. 2007; 81 (7): 519–33. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Yang CS, Wang ZY. Ceai și cancer. Jurnalul Institutului Național al Cancerului. 1993; 85 (13): 1038–49. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Zhang M, Zhao X, Zhang X, Holman CD. Posibil efect protector al aportului de ceai verde asupra riscului de leucemie la adulți. Br J Rac. 2008; 98 (1): 168-70. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Frankenfeld CL, Cerhan JR, Cozen W, și colab. Aportul flavonoid din dietă și riscul de limfom non-Hodgkin. Sunt J Clin Nutr. 2008; 87 (5): 1439–45. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Kuo YC, Yu CL, Liu CY și colab. Un studiu bazat pe populație, caz-control al consumului de ceai verde și al riscului de leucemie în sud-vestul Taiwanului. Controlul cauzelor cancerului. 2009; 20 (1): 57-65. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Naganuma T, Kuriyama S, Kakizaki M, și colab. Consumul de ceai verde și tumorile maligne hematologice în Japonia: studiul Ohsaki. Sunt J Epidemiol. 2009; 170 (6): 730-8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Yang CS. Inhibarea carcinogenezei prin ceai. Natură. 1997; 389 (6647): 134–5. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Khan N, Mukhtar H. Terapia cu mai multe ținte a cancerului prin polifenoli ai ceaiului verde. Rac Lett. 2008; 269 (2): 269-80. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Yang CS, Wang X, Lu G, Picinich SC. Prevenirea cancerului prin ceai: studii pe animale, mecanisme moleculare și relevanță umană. Natura analizează Racul. 2009; 9 (6): 429-39. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Leone M, Zhai D, Sareth S, Kitada S, Reed JC, Pellecchia M. Prevenirea cancerului prin polifenoli ai ceaiului este legată de inhibarea directă a proteinelor antiapoptotice ale familiei Bcl-2. Cancer Res. 2003; 63 (23): 8118-21. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Bertolini F. Leucemie. 2000; 14 (8): 1477-82. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Nakazato T, Ito K, Ikeda Y, Kizaki M. Componenta ceaiului verde, catehina, induce apoptoza celulelor B maligne umane prin producția de specii reactive de oxigen. Clin Cancer Res. 2005; 11 (16): 6040-9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Shanafelt T, Lee YK, Geyer SM și colab. Extractul de ceai verde Epigallocatechina induce moartea celulelor VItro în celulele limfomului uman primar printr-un mecanism dependent de ROS. Sânge. 2006; 108 Rezumat 234. [ Google Scholar ]14. Lee YK, Bone ND, Strege AK, Shanafelt TD, Jelinek DF, Kay NE. Starea fosforilării receptorului VEGF și apoptoza sunt modulate de o componentă de ceai verde, epigalocatechin-3-galat (EGCG), în leucemia limfocitară cronică cu celule B. Sânge. 2004; 104 (3): 788-94. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Shanafelt TD, Lee YK, Call TG și colab. Efectele clinice ale extractelor de ceai verde pe cale orală la patru pacienți cu afecțiuni maligne cu celule B de grad scăzut. Leuk Res. 2006; 30 : 707-12. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Chow H-HS, Cai Y, Hakim IA și colab. Farmacocinetica și siguranța polifenolilor de ceai verde după administrarea în doze multiple de epigalocatechină galat și polifenon E la persoane sănătoase. Clin Cancer Res. 2003; 9 : 3312–19. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Pisters KM, Newman RA, Coldman B și colab. Test de fază I a extractului de ceai verde pe cale orală la pacienții adulți cu tumori solide. J Clin Oncol. 2001; 19 (6): 1830–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Shanafelt T, Call TG, Zent CS și colab. Faza 1 Procesul zilnic de polifenon oral E la pacienții cu leucemie limfocitară cronică asimptomatică Rai Stadiul 0-II. J Clin Oncol. 2009; 27 : 3808-14. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Bettuzzi S, Brausi M, Rizzi F, Castagnetti G, Peracchia G, Corti A. Chimioprevenția cancerului de prostată uman prin administrarea orală de catehine de ceai verde la voluntari cu neoplazie intraepitelială de prostată de înaltă calitate: un raport preliminar dintr-un an studiu dovadă de principiu. Cercetarea cancerului. 2006; 66 (2): 1234-40. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Brausi M, Rizzi F, Bettuzzi S. Chimioprevenția cancerului de prostată uman prin catechine de ceai verde: doi ani mai târziu. O actualizare de urmărire. Urologie europeană. 2008; 54 (2): 472-3. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Tsao AS, Liu D, Martin J și colab. Faza II, randomizată, controlată cu placebo, a controlat extractul de ceai verde la pacienții cu leziuni premaligne orale cu risc crescut. Cercetarea prevenirii cancerului. 2009; 2 (11): 931-41. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Cheson BD, Bennett JM, Grever M, și colab. Liniile directoare ale grupului de lucru sponsorizat de Institutul Național al Cancerului pentru leucemia limfocitară cronică: Liniile directoare revizuite pentru diagnostic și tratament. Sânge. 1996; 87 : 4990–97. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. Shanafelt TD, Geyer SM, Bone ND și colab. Expresia CD49d este un predictor independent al supraviețuirii globale la pacienții cu leucemie limfocitară cronică: un parametru de prognostic cu potențial terapeutic. Br J Haematol. 2008; 140 (5): 537-46. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. Dewald G, Brockman S, Paternoster S și colab. Anomalii cromozomiale detectate prin fluorescența interfazică în hibridizare: corelație cu caracteristici biologice semnificative ale leucemiei limfocitare cronice. British Journal of Hematology. 2003; 121 : 287-95. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Lee MJ, Prabhu S, Meng X, Li C, Yang CS. O metodă îmbunătățită pentru determinarea polifenolilor de ceai verde și negru în biomatrice prin cromatografie lichidă de înaltă performanță cu detectare matrice coulometrică. Anal Biochem. 2000; 279 (2): 164-9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. Call T, Phyilky R, Noel P și colab. Incidența leucemiei limfocitare cronice în județul Olmsted, Minnesota, 1935 până în 1989, cu accent pe modificările din stadiul inițial al diagnosticului. Procedurile clinicii Mayo. 1994; 69 : 323-28. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. Cavotsky D, Fooks J, Richards S. Factori de prognostic în leucemia limfocitară cronică: importanța vârstei, a sexului și a răspunsului la tratament în supraviețuire. Br J Haematol. 1989; 72 : 141–49. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. Dighiero G, Maloum K, Desablens B și colab. Colorambucil în leucemia limfocitară cronică indolentă. Grupul Cooperativ Frech privind leucemia limfocitară cronică. N Engl J Med. 1998; 338 : 1506-14. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Diehl LF, Karnell LH, Menck HR. Comisia Colegiului American al Chirurgilor pentru Cancer și Societatea Americană a Cancerului. Raportul bazei de date naționale privind cancerul despre vârstă, sex, tratament și rezultatele pacienților cu leucemie limfocitară cronică. Cancer. 1999; 86 (12): 2684-92. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Molica S, Levato D. Ce se schimbă în istoria naturală a leucemiei limfocitare cronice. Haematologica. 2001; 86 : 8-12. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Opțiuni chimioterapeutice în leucemia limfocitară cronică: o meta-analiză a studiilor randomizate. Grupul de colaborare CLL Trialists. Jurnalul Institutului Național al Cancerului. 1999; 91 : 861-68. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Thomas R, Ribeiro I, Shepherd P și colab. Regresia clinică spontană în leucemia limfocitară cronică. Revista britanică de hematologie. 2002; 116 (2): 341-5. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Ribera JM, Vinolas N, Urbano-Ispizua A, Gallart T, Montserrat E, Rozman C. Remisii complete „spontane” în leucemia limfocitară cronică: raportarea a trei cazuri și revizuirea literaturii. Celule de sânge. 1987; 12 (2): 471–83. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. Del Giudice I, Chiaretti S, Tavolaro S și colab. Regresia spontană a leucemiei limfocitare cronice: caracteristici clinice și biologice din 9 cazuri. Sânge. 2009; 114 (3): 638-46. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. Bode AM, Dong Z. Epigallocatechin 3-galat și catehine de ceai verde: uniți funcționează, împărțiți eșuează. Cercetarea prevenirii cancerului. 2009; 2 (6): 514-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. Fu H, He J, Mei F și colab. Efectul inhibitor al cancerului pulmonar al epigalocatechinei-3-galat depinde de prezența sa într-un amestec complex (polifenon E) Cercetarea prevenirii cancerului. 2009; 2 (6): 531-7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. Yan Y, Cook J, McQuillan J și colab. Efect chimiopreventiv al polifenonului E aerosolizat asupra tumorigenezei pulmonare la șoarecii A / J. Neoplazie. 2007; 9 (5): 401-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. Janle EM, Morre DM, Morre DJ, Zhou Q, Zhu Y. Farmacocinetica catechinelor de ceai verde în extractele și preparatele cu eliberare susținută. Jurnal de suplimente alimentare. 2008; 5 (3): 248-63. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. Siddiqui IA, Adhami VM, Bharali DJ și colab. Introducerea nanochimoprevenției ca o abordare nouă pentru controlul cancerului: dovada principiului cu ceai verde polifenol epigalocatechin-3-galat. Cercetarea cancerului. 2009; 69 (5): 1712–6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. Landis-Piwowar KR, Huo C, Chen D și colab. Un promedicament nou al polifenolului de ceai verde (-) – epigalocatechin-3-galat ca potențial agent anticancerigen. Cercetarea cancerului. 2007; 67 (9): 4303-10. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google

Comentezi folosind contul tău Google. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.