studiu clinic de fază I al polifenonului oral zilnic E(EGCG din ceai verde) la pacienții cu leucemie limfocitară cronică asimptomatică de la stadiu Rai 0 la II

J Clin Oncol. 2009 10 august; 27 (23): 3808–3814.Publicat online 2009 26 mai. Doi:  10.1200 / JCO.2008.21.1284 PMCID: PMC2727287 PMID: 19470922

Tait D. Shanafelt , Tim G. Call , Clive S. Zent , Betsy LaPlant , Deborah A. Bowen , Michelle Roos , Charla R. Secreto , Asish K. Ghosh , Brian F. Kabat , Mao-Jung Lee , Chung S. Yang , Diane F. Jelinek , Charles Erlichman , și Neil E. KayInformații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență RenunțareAcest articol a fost citat de alte articole din PMC.Mergi la:

Abstract

Scop

Pentru a defini doza optimă de polifenon E pentru administrarea zilnică cronică și tolerabilitatea la pacienții cu leucemie limfocitară cronică (LLC).

Pacienți și metode

Pacienții netratați anterior cu stadiu Rai asimptomatic 0 până la II CLL au fost eligibili pentru participare. Polifenonul E cu o doză standardizată de epigalocatechin-3-galat (EGCG) a fost administrat utilizând proiectul de fază standard I cu trei până la șase pacienți pe nivel de doză (interval, 400 până la 2.000 mg pe cale orală de două ori pe zi). Nivelurile plasmatice de EGCG au fost măsurate la o lună după inițierea terapiei. Răspunsul a fost clasificat folosind criteriile Grupului de lucru (WG) al Institutului Național al Cancerului (NCI).

Rezultate

Treizeci și trei de pacienți eligibili au fost acumulați la nivelurile de doză 1 la 8. Doza maximă tolerată nu a fost atinsă. Cele mai frecvente efecte adverse au inclus transaminita (33%, toate gradul 1), durerile abdominale (30% gradul 1, 0% gradul 2 și 3% gradul 3) și greața (39% gradul 1 și 9% gradul 2). Un pacient a prezentat o remisiune parțială NCI WG. Au fost observate și alte semne de activitate clinică, 11 pacienți (33%) având o reducere susținută a numărului de limfocite absolute (ALC) ≥ 20% și 11 (92%) din 12 pacienți cu adenopatie palpabilă care au prezentat o reducere de cel puțin 50% a suma produselor tuturor zonelor nodale în timpul tratamentului. Nivelurile scăzute de EGCG plasmatic după o lună de tratament au variat între 2,9 și 3 974 ng / ml (mediană, 40,4 ng / ml).

Concluzie

EGCG oral zilnic în preparatul de polifenon E a fost bine tolerat de pacienții cu LLC în acest studiu de fază I. Scăderea ALC și / sau a limfadenopatiei au fost observate la majoritatea pacienților. În noiembrie 2007 a început un studiu de fază II pentru a evalua eficacitatea utilizând 2000 mg de două ori pe zi.Mergi la:

INTRODUCERE

Leucemia limfocitară cronică (LLC) este cel mai frecvent subtip de leucemie din Statele Unite și este în prezent o boală incurabilă. Majoritatea pacienților cu LLC sunt acum identificați cu boală în stadiu incipient atunci când se constată că au un număr crescut de limfocite pe un număr de sânge obținut din alte motive. 1 Din păcate, 50% dintre pacienții cu boala stadiu precoce au o formă biologic agresivă LLC care progresează 2 – 5 și duce la moarte prematură. 2 Spre deosebire de majoritatea celorlalte tulburări maligne în care diagnosticul într-un stadiu incipient crește probabilitatea ca un pacient să poată fi vindecat, tratamentul pacienților cu CLL în stadiu incipient neselectat cu chimioterapie citotoxică este asociat cu o toxicitate crescută, dar fără o creștere a supraviețuirii. 67 Astfel, nu există nici o intervenție eficientă pentru a modifica cursul bolii la pacientii cu stadiu incipient LLC în prezent. 8

Ceaiul verde a fost mult timp promovat ca o substanță care promovează sănătatea. Investigații științifice recente au identificat compușii chimici activi din ceaiul verde denumit polifenoni sau catehine de ceai. 9 , 10 Epigalocatechin-3-galatul (EGCG) este cea mai mare catehină din ceai. O serie de studii epidemiologice au legat consumul de ceai verde de riscul scăzut de cancer, iar modelele animale au susținut capacitatea ceaiului verde de a preveni tumorigeneză. 9 , 10 Un număr de mecanisme au fost propuse pentru acest efect al ceaiului verde, inclusiv proprietăți antiangiogene, 11 , 12 oprirea ciclului celular, 9 , 10 , 13efecte asupra metabolismului folatului, 14 efecte asupra deteriorării ADN-ului, 15 inhibarea telomerazei, 16 , 17 reduceri ale nivelului proteinelor antiapoptotice, 18 inhibiții proteazomului, 19 , 20 generații de specii reactive de oxigen, 14 , 21 – 24 și efecte demetilatoare / epigenetice. 25 – 27 Toxicitate minimă (≤ gradul 1) a fost observată în studiile clinice care au administrat EGCG la adulți sănătoși la doze de 800 mg / zi. 28 In alte studii de extracte de ceai verde la pacienții cu tumori maligne avansate, doze la fel de mare ca 1 g / m 2de trei ori pe zi au fost tolerate până la 6 luni. 29

Am investigat recent efectul EGCG asupra celulelor CLL B in vitro. 30 de EGCG au indus moartea dependentă de caspază în opt din 10 probe de CLL. 30 Tratamentul celulelor CLL B cu EGCG la doze cât mai mici de 325 ng / ml a indus o reglare descendentă semnificativă a proteinelor antiapoptotice (MCL1 și XIAP) cunoscute pentru a crește rezistența celulelor CLL B la apoptoză. 30 EGCG a scăzut, de asemenea, fosforilarea receptorului factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) (R1 și R2) și a blocat creșterile induse de VEGF în MCL1 și XIAP.

După publicarea acestor constatări, unii pacienți cu LLC și alte limfoame de grad scăzut au început să utilizeze produse fără prescripție medicală care conțin polifenoli de ceai din proprie inițiativă. Am observat că mai mulți dintre acești pacienți cu tumori maligne cu celule B de grad scăzut au avut un răspuns clinic obiectiv31 Aceste observații, împreună cu constatările preclinice 30 și profilul de toxicitate cunoscut favorabil al EGCG la pacienți umani, 28 a oferit un rațional puternic pentru un studiu clinic de EGCG la pacientii cu asimptomatici stadiu Rai 0 II LLC.Mergi la:

PACIENTI ȘI METODE

Eligibilitatea pacientului

Pacienții netratați anterior cu stadiul Rai asimptomatic 0 până la II CLL care nu îndeplineau criteriile Grupului de lucru al Institutului Național al Cancerului (NCI WG) 8 pentru inițierea chimioterapiei au fost eligibili pentru participare. Studiul a fost conceput ca un studiu de fază I / II cu rezultatele studiului de fază I raportate aici. Pacienții au fost obligați să aibă un diagnostic confirmat de LLC după criterii standard. 8 Limfomul cu celule de manta a fost exclus la toți pacienții prin hibridizare fluorescentă in situ (FISH) evaluată la (11; 14).

Criteriile de eligibilitate au cerut participanților să aibă un statut de performanță al grupului oncologic cooperativ estic de la 0 la 2, o speranță de viață ≥ 6 luni, funcție renală adecvată (creatinină ≤ 1,5 × limita superioară a clearance-ului normal sau creatinină ≥ 40 ml / min), și o bilirubină totală mai mică de 1,5 × limita superioară a normalului (cu excepția cazului în care este rezultatul bolii Gilbert). Chimioterapia concomitentă, imunoterapia, radioterapia sau tratamentul cu corticosteroizi nu au fost permise. Pacienții nu au fost, de asemenea, eligibili dacă au utilizat ceai verde sau extracte de ceai fără prescripție medicală cu intenție medicinală în decurs de 8 săptămâni de la înregistrare (timpul de înjumătățire plasmatică al EGCG este de aproximativ 4 ore 28). Protocolul a fost revizuit și aprobat de Comitetul de Revizuire Instituțională al Clinicii Mayo și înregistrat la Institutul Național de Sănătate (clinictrials.gov). Toți pacienții au acordat consimțământul informat în scris înainte de înscrierea la studiu, în conformitate cu Declarația de la Helsinki.

Tratamentul protocolului

Capsulele de polifenon E (Polyphenon Pharma, New York, NY) care conțin aproximativ 200 mg de EGCG au fost furnizate de către NCI. Porțiunea de fază I a studiului a fost concepută astfel încât să aibă până la opt niveluri de doză utilizând proiectarea standard de fază I de trei până la șase pacienți pe nivel de doză. În decembrie 2005, NCI a solicitat ca escaladarea dozei să fie suspendată temporar la nivelul dozei 2 pentru a permite Administrației SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) să revizuiască rezultatele studiilor pe animale care evaluează toxicitatea EGCG. Între timp, au fost acumulați pacienți suplimentari la nivelul dozei 2 pentru a defini mai bine tolerabilitatea de 800 mg de două ori pe zi.

Procesul/studiul a fost inițial conceput pentru a administra polifenonul E în starea de post. În februarie 2006, FDA a suspendat temporar toate studiile efectuate la om cu EGCG pentru a permite o revizuire suplimentară a datelor privind toxicitatea. Acest lucru a condus la întreruperea tratamentului din motive de reglementare pentru opt pacienți cu doze 1 și 2 după 2 până la 5 luni de tratament. FDA a permis ulterior reluarea studiilor cu polifenon E, dar a mandatat ca toate studiile clinice din SUA să administreze medicament cu alimente. În consecință, protocolul a fost modificat, iar Polifenonul E a fost administrat cu alimente pentru nivelurile de doză de la 3 la 8. Răspunsul la cei opt pacienți afectați de această întrerupere a fost evaluat la data întreruperii, moment în care acești indivizi au fost cenzurați pentru analiza răspunsului (șase pacienții au renunțat la studiu și doi au reluat ulterior tratamentul după o întrerupere de aproximativ 5 luni).

Toți participanții la studiu au primit un jurnal de medicamente pentru a indica timpul și cantitatea de utilizare a medicamentelor, care a fost revizuit la fiecare vizită de urmărire. Pacienții au rămas în tratament activ (interval de doze, 400 până la 2.000 mg pe cale orală de două ori pe zi) timp de până la 6 luni și au fost evaluați o dată la 4 săptămâni prin examinare fizică și teste de laborator. Tratamentul a fost întrerupt în caz de boală progresivă, așa cum este definit de criteriile NCI WG, 8 sau toxicitate excesivă. La finalizarea a 6 luni de tratament activ, pacienții au mers la observație. Cu aprobarea hematologului tratant, pacienților care nu au prezentat progresia bolii și care doreau să rămână pe EGCG li s-au administrat capsule care conțin EGCG la nivelul dozei atribuite timp de până la 12 luni suplimentare.

Toxicitatea a fost evaluată utilizând criteriile de terminologie comună NCI pentru evenimente adverse versiunea 3.0. Deoarece există un prag scăzut de toxicitate în tratamentul pacienților care nu îndeplinesc criteriile standard pentru boala progresivă, evenimentele adverse din ciclul 1 mai mult decât gradul 1 atribuite Polifenonului E care nu au răspuns la îngrijirea de susținere au fost considerate toxicitate limitativă la doză (DLT). Toxicitatea tranzitorie mai mare decât gradul 1 care a răspuns la îngrijirea de susținere a fost înregistrată ca un eveniment advers, dar nu a fost considerată limitativă a dozei. În general, pentru evenimentele adverse de gradul 2 atribuite polifenonului E, terapia a fost ținută până când simptomele s-au rezolvat la ≤ gradul 1 și apoi au fost reinitiate împreună cu măsuri de îngrijire de susținere la același nivel de doză. Datorită mandatului FDA, excepția notabilă de la această abordare a fost răspunsul la orice creștere a transaminazelor (AST sau ALT),caz în care polifenonul E a fost ținut pentru evenimentele adverse de gradul 1, indiferent de atribuire, până când aceste valori au revenit la normal. Odată ce pacientul a avut niveluri normale, Polifenonul E a fost apoi reinitiat la același nivel de doză. Dacă transaminita de gradul 1 a recidivat, polifenonul E a fost ținut și reinitiat la următoarea doză mai mică odată ce valorile AST sau ALT au revenit la normal. Indiferent de atribuire, pacienților cu transaminită ≥ gradul 2 li sa cerut de către FDA să întrerupă definitiv tratamentul de studiu. Pentru evenimentele adverse de gradul 3 până la 4 atribuite tratamentului de studiu sau evenimentelor recurente de gradul 2, polifenonul E a fost ținut până când simptomele s-au rezolvat la ≤ gradul 1 și apoi au fost reinitiate la următorul nivel de doză mai mică, împreună cu măsuri de îngrijire de susținere.Doza maximă tolerată (MTD) a fost definită ca nivelul dozei sub cea mai mică doză care a indus un DLT la cel puțin o treime din pacienți (cel puțin doi din șase pacienți) după un ciclu de terapie.

Parametrii de stratificare a riscurilor

Toți pacienții au fost supuși unei evaluări prognostice CLL cuprinzătoare, inclusiv evaluarea expresiei CD38 și ZAP-70, a defectelor citogenetice detectabile FISH și a testării mutației genei IgVH, așa cum s-a descris anterior. 32 – 34

Criterii de răspuns

Cel mai bun răspuns pe parcursul celor 6 luni de terapie activă a fost evaluat utilizând criteriile NCI WG. 8 Având în vedere profilul de toxicitate favorabil al polifenonului E la adulții sănătoși 12și intenția de a evalua eficacitatea acestui agent pentru a întârzia sau preveni progresia bolii în LLC, am evaluat, de asemenea, o categorie suplimentară de răspuns denumită răspuns biologic. Această categorie a fost definită prospectiv în protocolul de studiu după discuția și aprobarea acestui punct final de către NCI datorită recunoașterii faptului că substanțele botanice anticanceroase, cum ar fi Polifenonul E, pot funcționa prin mecanisme unice, necitotoxice. Aceste efecte ar putea fi benefice din punct de vedere clinic prin stabilizarea bolii, mai degrabă decât prin provocarea regresiei tumorale. Pentru a fi clasificat un răspuns biologic, o reducere a numărului de limfocite absolute (ALC) de peste 20% față de nivelul de pretratare timp de cel puțin 2 luni sau o reducere de ≥ 30% a tuturor limfadenopatiei palpabile fără a îndeplini criteriile NCI WG pentru remisie parțială. (PR) era necesar.

Niveluri de polifenol plasmatic

Nivelurile totale EGCG plasmatice (după aproximativ 12 ore după ultima doză) au fost măsurate la sfârșitul primei luni de tratament. Sângele a fost colectat în tuburile Vacutainer (BD, Franklin Lakes, NJ) care conțin heparină de sodiu, iar plasma a fost îndepărtată după centrifugare. Plasma a fost apoi alicotată în criotuburi conținând o mică parte alicotă de soluție de ascorbat-EDTA așa cum este descris de Lee și colab 35 și stocată la -80 ° C până la analiză. Nivelurile plasmatice de EGCG au fost apoi măsurate în laboratorul autorilor (CSY) folosind o procedură stabilită de cromatografie lichidă de înaltă performanță cu un sistem de matrice de electrodi Coulochem (ESA, Chelmsford, MA). 36

Analize statistice

Rezultatul principal pentru acest studiu de fază I a fost numărul de DLT și determinarea MTD, cu răspunsul clinic rezultatul secundar. Răspunsurile clinice confirmate (NCI WG remisie completă sau PR) la două evaluări consecutive la cel puțin 4 săptămâni distanță și răspunsurile biologice, așa cum au fost definite anterior, au fost utilizate ca măsuri ale răspunsului clinic și au fost rezumate prin statistici descriptive simple. Diferențele de răspuns în funcție de caracteristicile cheie ale pacientului (de exemplu, starea ZAP-70) au fost comparate folosind testul exact al lui Fisher. Corelațiile dintre nivelul plasmatic EGCG și doză / răspuns au fost evaluate cu coeficientul de rang Spearman și testul de sumă de rang Wilcoxon, după caz.Mergi la:

REZULTATE

Demografia pacientului

Treizeci și șase de pacienți au fost înrolați în studiu între august 2005 și septembrie 2007. Timpul mediu de la diagnostic la înregistrare a fost de 30,5 luni (interval, 0 până la 170 de luni). Trei pacienți au fost considerați neeligibili pentru evaluare deoarece au luat incorect Polifenon E în timpul ciclului 1 (de exemplu, au luat jumătate din doza prescrisă), ceea ce a împiedicat evaluarea exactă a toxicității la doza prescrisă. Caracteristicile clinice ale celor 33 de pacienți eligibili sunt enumerate întabelul 1. Majoritatea pacienților au prezentat profiluri prognostice favorabile la analiza mutației genelor FISH, ZAP-70, CD38 și IgVH la intrarea în studiu, în concordanță cu cerințele de eligibilitate ca pacienții să fie asimptomatici și să aibă boală în stadiu precoce.

Tabelul 1.

Demografia pacientului și caracteristicile clinice

Demografia pacientului și caracteristicile cliniceNumăr de pacienți (N = 33)%
Vârstă, ani
    Median62
    Gamă41-76
Masculin2473
ALC, × 10 9 / L
    Median35.1
    Gamă5.4-355
Stadiul Rai
    01855
    Eu1133
    II412
ZAP-70 ≥ 20%824
CD38 * ≥ 30%413
IgVH  nemutat824
PEŞTE
    del (13q14.2)2061
    Normal927
    Trisomia 12412

Abrevieri: ALC, număr absolut de limfocite; FISH, hibridizare fluorescentă in situ.* Disponibil pentru 32 din 33 de pacienți. Deși testarea mutației IgVH a fost efectuată la toți pacienții, doi pacienți nu au putut fi secvențați și, prin urmare, au avut rezultate neinterpretabile ale testului IgVH .

Toxicitate și tolerabilitate

Conformitatea generală medie cu doza prescrisă de polifenon E, evaluată utilizând jurnalele de pilule, a fost de 99% (interval, 55% până la 104%). MTD nu a fost atinsă după completarea acumulării la nivelurile de doză de la 1 la 8. Doar doi pacienți au prezentat un DLT. O disfagie de gradul 2 considerată a fi o DLT a fost observată în timpul ciclului 1 la unul dintre cei șase pacienți înrolați la doza de nivel 4. În al doilea caz, un pacient cu doza de nivel 8 a prezentat transpirație de gradul 2, flatulență, distensie abdominală și greață în timpul ciclului 1, care au fost toate considerate limitate de doză. Numărul de DLT după nivelul dozei este indicat întabel 2.

tabel 2.

DLT

Nivelul dozeiDoza (mg bid)Numărul total de paciențiNumărul de pacienți cu DLT
140030
2800*0
31.00030
41.20061
51.40030
61.60030
71.80030
82.00061

NOTĂ. Evenimentele adverse din ciclul 1> gradul 1 atribuite Polifenonului E care nu au răspuns la îngrijirea de susținere au fost considerate DLT. Evenimentele adverse tranzitorii care au răspuns la îngrijirea de susținere au fost înregistrate ca evenimente adverse, dar nu au fost considerate ca limitând doza (Tabelul 3).

Abrevieri: DLT, toxicitate care limitează doza; licitație, de două ori pe zi.* Deși nu s-au observat DLT-uri la primii trei pacienți acumulați la doza de nivel 2, Institutul Național al Cancerului (NCI) a suspendat temporar creșterea dozei pentru a permite Administrației SUA pentru Alimente și Medicamente să revizuiască rezultatele studiilor la animale care evaluează toxicitatea epigalocatechinei-3-galat . În timpul acestei suspensii, trei pacienți suplimentari au fost acumulați la doza de nivel 2 pentru a defini mai bine tolerabilitatea la acest nivel de doză înainte de a primi aprobarea de la NCI pentru a relua creșterea dozei (pacienți și metode).

Efectele adverse care nu limitează doza pe parcursul celor 6 luni de tratament activ au fost, în general, ușoare. La examinarea tuturor evenimentelor adverse cel puțin posibil atribuite terapiei, cinci pacienți (15%) au raportat maximum un eveniment de gradul 2, iar doi pacienți (6%) au raportat un eveniment de gradul 3. Frecvențele efectelor adverse specifice cel puțin posibil atribuite terapiei de către criteriile de terminologie comună pentru clasificarea evenimentelor adverse sunt enumerate înTabelul 3. Douăzeci și unu de pacienți (64%) au finalizat șase cicluri de terapie activă. Doisprezece pacienți au întrerupt tratamentul devreme; doi au refuzat tratamentul suplimentar, trei au prezentat un eveniment advers, doi au prezentat o evoluție, unul a raportat o nouă malignitate primară (colangiocarcinom) și patru au ales să nu reia tratamentul când s-a încheiat suspendarea temporară de către FDA a tuturor studiilor EGCG (pacienți și metode).

Tabelul 3.

Efecte adverse cel puțin legate de tratament

Efect advers *Gradul 1Gradul 2Gradul 3
Numărul de pacienți%Numărul de pacienți%Numărul de pacienți%
Greaţă13393900
Durere abdominală10300013
Transaminită11330000
Anorexie9272600
Diaree6182613
Dispepsie12360000
Flatulență7212600
Oboseală8241300
Hiperglicemie130000

* Clasificate în conformitate cu criteriile comune de terminologie a evenimentelor adverse de la Institutul Național al Cancerului.

Răspuns la terapie

Un PR NC WG a fost observat la nivelul dozei 8. În plus, majoritatea pacienților au avut o reducere a ALC (Tabelul 4). Reducerile ALC au fost tranzitorii la unii pacienți, în timp ce la alții, a fost observată o reducere constantă, susținută în trepte, pe parcursul celor 6 luni de terapie activă. Dintre cei 15 pacienți (45%) care au avut o reducere ≥ 20% a ALC, 11 (73%) au avut o scădere susținută ≥ 20% timp de cel puțin 2 luni care au îndeplinit criteriile de răspuns biologic. Într-o analiză per protocol a pacienților care au finalizat șase cicluri de terapie, ALC la finalizarea terapiei a fost mai mică decât valoarea inițială la 11 (52%) din 21 de pacienți. Dintre cei 12 pacienți cu adenopatie palpabilă la înrolare, 11 (92%) au prezentat o reducere de cel puțin 50% a sumei produselor din toate zonele nodale palpabile la un moment dat în timpul tratamentului. Per total,18 (55%) din 33 de pacienți au îndeplinit criteriile pentru un răspuns biologic pe baza obținerii fie a unei scăderi susținute ≥ 20% a ALC, fie a unei reduceri ≥ 30% a sumei produselor din toate zonele nodale la un moment dat pe parcursul celor 6 luni de tratament activ. Obținerea unui răspuns biologic pare să fie legată de nivelul dozei; doi (17%) din 12 pacienți tratați cu doze de la 1 la 3 au obținut un răspuns biologic comparativ cu 16 (76%) din 21 de pacienți tratați cu doze de la 4 la 8 (Tabelul 5).

Tabelul 4.

Cel mai bun răspuns în ALC și noduri

RaspunsNumărul de pacienți%
Cea mai bună reducere a ALC
    Declin de cel puțin 10%2679
    Declin de cel puțin 20%1545
    Declin de cel puțin 30%1030
    Declin de cel puțin 40%515
    Declin de cel puțin 50%26
Cea mai bună reducere a nodurilor
    Reducere de cel puțin 50% a sumei de produse11 *92

Abreviere: ALC, număr absolut de limfocite.* Doisprezece pacienți au prezentat limfadenopatie palpabilă la intrarea în studiu.

Tabelul 5.

Răspunsul la nivelul dozei

Nivelul dozeiDoza (mg bid)Numărul de paciențiNumărul de pacienți cu răspuns parțial sau biologic
140031
280060
31.00031
41.20064
51.40033
61.60032
71.80032
82.00065

Abreviere: licitație, de două ori pe zi.

Factori prognostici corelați și rezultate ale tratamentului

Proporțiile pacienților cu răspuns PR sau biologic de la fiecare parametru prognostic sunt enumerate în Tabelul 6. Deși nu s-au observat diferențe de răspuns pe baza IgVH , ZAP-70 sau CD38, persoanele cu trisomie 12 pe FISH păreau mai puțin susceptibile de a obține un răspuns ( P = .04).

Tabelul 6.

Răspunsul biologic prin parametrii prognostici

Parametru prognosticNumărul de paciențiPacienți cu cel puțin răspuns biologicP
Nu.%
ZAP-70.70
    Negativ (<20%)251352
    Pozitiv (≥ 20%)8563
CD381.0
    Negativ (<30%)281554
    Pozitiv (≥ 20%)4250
IgVH1.0
    Mutat231357
    Nemutat8450
PEŞTE.04
    del (13q14.2)201155
    Normal9778
    Trisomia 12400

Abrevierea: FISH, hibridizare fluorescentă in situ.

Niveluri de polifenon plasmatic

Nivelurile totale plasmatice de EGCG după 1 lună de tratament au variat de la 2,9 la 3,974 ng / ml (mediană, 40,4 ng / ml). Nivelurile plasmatice nu s-au corelat în mod clar cu doza, probabilitatea de a obține un răspuns PR / biologic sau gradul de reducere a ALC după 1 lună de tratament (Fig. 1), sugerând că sensibilitatea la Polifenon E se poate lega mai mult de caracteristicile clonei leucemice, mai degrabă decât de nivelul plasmatic EGCG atins.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este zlj9990987060001.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăFig. 1.

Nivelurile plasmatice de epigalocatechin-3-galat (EGCG) și răspuns. Figura prezintă relația dintre reducerea numărului absolut de limfocite (ALC) la 1 lună ( x- axă) și nivelul plasmatic minim EGCG ( y- axis) la 1 lună. Nivelurile plasmatice EGCG sunt prezentate pe o scară logară normală ca urmare a variației mari a nivelurilor plasmatice.Mergi la:

DISCUŢIE

EGCG zilnic pe cale orală în preparatul de polifenon E a fost bine tolerat până la doza maximă testată (2.000 mg pe cale orală de două ori pe zi) în acest studiu de fază I pentru pacienții cu stadiu Rai asimptomatic 0 până la II CLL. Cea mai severă toxicitate a fost ≤ gradul 1 pentru mai mult de 80% dintre pacienți și doar doi (6%) din 33 de pacienți au prezentat toxicitate ≥ gradul 3. Foarte important, s-au observat semne de activitate clinică, cu un pacient care a obținut un PR NC WG și mai mult de 50% dintre pacienții din studiu au atins un declin susținut al ALC de ≥ 20% și / sau o reducere de ≥ 50% a limfadenopatiei la un moment dat în timpul tratamentului . Activitatea clinică părea să fie legată de doză, deoarece mai mult de 75% dintre pacienții tratați cu doze de 4 până la 8 (1.200 până la 2.000 mg de două ori pe zi) au obținut cel puțin un răspuns biologic comparativ cu mai puțin de 20% dintre pacienții tratați cu doze 1. la 3.

În ciuda datelor ample care demonstrează că 50% până la 70% dintre pacienții cu LLC asimptomatică, în stadiu mai timpuriu, vor experimenta progresie și vor necesita tratament, 2 , 6 , 37 de astfel de pacienți sunt în prezent tratați cu observație. 38 Datele de fază I prezentate aici sugerează că Polifenonul E poate avea activitate clinică la acești pacienți, iar faptul că acest tratament este foarte bine tolerat sugerează că Polifenonul E merită o evaluare suplimentară ca agent stabilizator al bolii. Cu excepția trisomiei 12, activitatea clinică observată cu polifenon E în prezentul studiu nu pare să fie influențată de ZAP-70, CD38 sau IgVHstarea mutației genice. Această observație sugerează că polifenonul E poate avea activitate la pacienții din stadiile Rai 0 până la II ale căror parametri de prognostic sugerează că prezintă un risc ridicat de progresie a bolii. 39

Mecanismul (mecanismele) prin care EGCG afectează celulele CLL B in vivo nu este cunoscut. Studiile in vitro ale celulelor CLL B arată că EGCG scade fosforilarea receptorului VEGF și reglează în jos expresia MCL-1 și XIAP. 30 Într-adevăr, EGCG pare să aibă o capacitate mai mare de a antagoniza MCL-1 decât alți compuși inhibitori ai membrilor familiei BCL-2 în dezvoltare ca terapii CLL, inclusiv gossypol, apogossypol și ABT 737. 40 Alte studii sugerează că EGCG este un inhibitor puternic al BCL- 2 la concentrații nanomolare. 18 Deși aceste mecanisme prezintă un interes deosebit datorită importanței membrilor familiei BCL-2, 41 – 43 și în special MCL-1, 44 – 47în rezistența apoptotică a celulelor CLL B, au fost propuse numeroase alte mecanisme de acțiune pentru efectele antitumorale ale EGCG observate in vitro. 9 – 27 , 40 , 48

Deoarece studiile in vitro sugerează că EGCG poate avea activitate împotriva unei game largi de tumori maligne la om, inclusiv cancer de prostată, colon, plămâni și sân, 49 – 52rezultatele acestui studiu de fază I pot avea relevanță pentru studiile clinice ale EGCG în alte boli. În acest sens, trebuie remarcat faptul că vârsta medie a pacienților din studiul nostru a fost mai mare de 60 de ani și că 70% dintre participanți au fost bărbați. Deși MTD nu a fost atins în studiul nostru, am ales să nu depășim nivelul de doză de 2.000 mg de două ori pe zi, deoarece numărul mare de capsule necesare pentru a obține această doză (10 capsule de două ori pe zi) a făcut ca creșterea dozei să fie problematică. Poate fi posibil să depășească acest nivel de doză dacă devine disponibil un preparat mai concentrat. În special, nivelurile plasmatice atinse la nivelurile de dozare de la 3 la 8 în studiul nostru au fost realizate administrând polifenon E în stare alimentată,întrucât administrarea în post ar permite pacienților să atingă niveluri plasmatice similare sau mai mari la doze mai mici de polifenon E.53

Nu se cunoaște motivul variației mari a nivelurilor plasmatice de EGCG observate în studiul nostru. Această variație s-ar putea referi la diferențele de absorbție atunci când este administrată cu alimente (de exemplu, caloriile totale, proporția de grăsimi / proteine ​​/ carbohidrați), metabolismul sau legarea de proteine. De asemenea, este de remarcat faptul că nivelurile plasmatice de EGCG nu s-au raportat în mod clar la activitatea clinică a polifenonului E observată la pacienții cu LLC. Această observație ar putea indica alți parametri farmacocinetici (de exemplu, nivelurile de vârf, zona de sub curbă și așa mai departe) sau caracteristicile clonei leucemice pot fi legate de efectele clinice ale Polifenonului E la pacienții cu LLC mai puternic decât nivelurile plasmatice minime.

În concluzie, EGCG zilnic pe cale orală în preparatul de polifenon E a fost bine tolerat la doze de până la 2.000 mg de două ori pe zi timp de până la 6 luni la pacienții cu stadiu Rai asimptomatic 0 până la II CLL. Scăderea ALC și a limfadenopatiei în timpul terapiei cu polifenon E au fost observate la majoritatea pacienților. În noiembrie 2007 a fost inițiat un studiu de fază II care a evaluat eficacitatea polifenonului E (2.000 mg de două ori pe zi) la pacienții cu stadiu Rai asimptomatic 0 până la II CLL.Mergi la:

Note de subsol

Sprijinit de subvenții de la Institutul Național al Cancerului (subvenții nr. CA113408 și CA6912), CLL Global Research Foundation, CLL Topics, Commonwealth Foundation for Cancer Research, Polyphenon E International și Mayo Clinic Cancer Center.

Dezvăluirile autorilor despre posibilele conflicte de interese și contribuțiile autorilor se găsesc la sfârșitul acestui articol.

Informații despre studiile clinice pot fi găsite pentru următoarele: NCT00262743 .Mergi la:

DIVULGAREA AUTORILOR PRIVIND POTENȚIALELE CONFLICTE DE INTERES

Deși toți autorii au completat declarația de divulgare, următorii autori au indicat un interes financiar sau de altă natură care este relevant pentru subiectul examinat în acest articol. Anumite relații marcate cu „U” sunt cele pentru care nu s-a primit nicio compensație; acele relații marcate cu „C” au fost compensate. Pentru o descriere detaliată a categoriilor de divulgare sau pentru mai multe informații despre politica ASCO privind conflictele de interese, vă rugăm să consultați Declarația de divulgare a autorului și secțiunea Dezvăluiri de potențiale conflicte de interese din Informații pentru contribuabili.

Ocuparea forței de muncă sau poziția de conducere: Niciun Consultant sau Rol consultativ: Neil E. Kay, Polifenon E Proprietate internațională de acțiuni: Niciun Onorariu: Neil E. Kay, Polifenon E Finanțare internațională pentru cercetare: Tait D. Shanafelt, Polifenon E Internațional; Chung S. Yang, Polyphenon E International; Neil E. Kay, Polifenon E Mărturia expertului internațional : Niciuna Altă remunerație: NiciunaMergi la:

CONTRIBUȚIILE AUTORULUI

Concepție și design: Tait D. Shanafelt, Neil E. Kay

Sprijin financiar: Tait D. Shanafelt, Charles Erlichman, Neil E. Kay

Sprijin administrativ: Tait D. Shanafelt, Michelle Roos, Charles Erlichman, Neil E. Kay

Furnizarea de materiale de studiu sau pacienți: Tait D. Shanafelt, Tim G. Call, Clive S. Zent, ​​Deborah A. Bowen, Neil E. Kay

Colectarea și asamblarea datelor: Tait D. Shanafelt, Tim G. Call, Clive S. Zent, ​​Betsy LaPlant, Deborah A. Bowen, Michelle Roos, Charla R. Secreto, Asish K. Ghosh, Brian F. Kabat, Mao-Jung Lee, Chung S. Yang, Diane F. Jelinek, Neil E. Kay

Analiza și interpretarea datelor: Tait D. Shanafelt, Tim G. Call, Clive S. Zent, ​​Betsy LaPlant, Deborah A. Bowen, Brian F. Kabat, Chung S. Yang, Diane F. Jelinek, Charles Erlichman, Neil E. Kay

Scriere manuscrisă: Tait D. Shanafelt

Aprobarea finală a manuscrisului: Tait D. Shanafelt, Tim G. Call, Clive S. Zent, ​​Betsy LaPlant, Deborah A. Bowen, Michelle Roos, Charla R. Secreto, Asish K. Ghosh, Brian F. Kabat, Mao-Jung Lee , Chung S. Yang, Diane F. Jelinek, Charles Erlichman, Neil E. KayMergi la:

REFERINȚE

1. Shanafelt T, Byrd J, Call T și colab. Gestionarea inițială a leucemiei limfocitice cronice, în stadiu incipient, nou diagnosticat: o actualizare pentru internist. Ann Intern Med. 2006; 145 : 435–447. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Sunați la T, Phyilky R, Noel P și colab. Incidența leucemiei limfocitare cronice în județul Olmsted, Minnesota, 1935 până în 1989, cu accent pe modificările din stadiul inițial al diagnosticului. Mayo Clin Proc. 1994; 69 : 323-328. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Catovsky D, Fooks J, Richards S. Factori de prognostic în leucemia limfocitară cronică: importanța vârstei, a sexului și a răspunsului la tratament în supraviețuire. Br J Haematol. 1989; 72 : 141–149. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Shanafelt TD, Geyer S, Kay N. Prognoză la diagnostic: integrarea perspectivelor biologice moleculare în practica clinică pentru pacienții cu LLC. Sânge. 2004; 103 : 1202–1210. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Knauf WU, Langenmayer I, Mohr BEB și colab. Nivelurile serice ale CD23 solubil, dar nu CD25 solubil, prezic progresia bolii în stadiu incipient de leucemie limfocitară cronică cu celule B. Limfom Leuk. 1997; 27 : 523-532. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Dighiero G, Maloum K, Desablens B și colab. Chlorambucil în leucemia limfocitară cronică indolentă: Grupul cooperativ francez pentru leucemia limfocitară cronică. N Engl J Med. 1998; 338 : 1506–1514. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Shustik C, Mick R, Silver R și colab. Tratamentul leucemiei limfocitare cronice precoce: clorambucil intermitent versus observație. Hematol Oncol. 1988; 6 : 7-12. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Cheson BD, Bennett JM, Grever M, și colab. Liniile directoare ale Grupului de lucru pentru sponsorizarea Institutului Național al Cancerului pentru leucemia limfocitară cronică: Liniile directoare revizuite pentru diagnostic și tratament. Sânge. 1996; 87 : 4990–4997. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Yang CS. Inhibarea carcinogenezei prin ceai. Natură. 1997; 389 : 134–135. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Yang C, Maliakal P, Meng X. Inhibarea carcinogenezei prin ceai. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2002; 42 : 25–54. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Lamy S, Gingras D, Beliveau R. Catechinele de ceai verde inhibă fosforilarea receptorilor factorului de creștere endotelial vascular. Cancer Res. 2002; 62 : 381–385. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Jung Y, Kim M, Shin B și colab. EGCG, o componentă majoră a ceaiului verde, inhibă creșterea tumorii prin inhibarea inducției VEGF în celulele carcinomului de colon uman. Br J Rac. 2001; 84 : 844–850. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Lin J. Chimioprevenția cancerului prin polifenoli ai ceaiului prin căi de transducție a semnalului modulatoare. Arch Pharm Res. 2002; 25 : 561–575. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Navarro-Peran E, Cabezas-Herrera J, Garcia-Canovas F, și colab. Activitatea antifolată a catehinelor de ceai. Cancer Res. 2005; 65 : 2059–2064. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Ahmad N, Feyes DK, Nieminen AL și colab. Component de ceai verde epigalocatechin-3-galat și inducerea apoptozei și stoparea ciclului celular în celulele carcinomului uman. J Natl Cancer Inst. 1997; 89 : 1881–1886. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Naasani I, Seimiya H, Tsuruo T. Inhibarea telomerazei, scurtarea telomerilor și senescența celulelor canceroase prin catechine de ceai. Biochem Biophys Res Commun. 1998; 249 : 391–396. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Naasani I, Oh-Hashi F, Oh-Hara T și colab. Blocarea telomerazei prin polifenoli dietetici este un mecanism major pentru limitarea creșterii celulelor canceroase umane in vitro și in vivo. Cancer Res. 2003; 63 : 824–830. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Leone M, Zhai D, Sareth S și colab. Prevenirea cancerului prin polifenoli ai ceaiului este legată de inhibarea directă a proteinelor antiapoptotice ale familiei Bcl-2. Cancer Res. 2003; 63 : 8118–8121. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Nam S, Smith DM, Dou QP. Polifenolii de ceai care conțin legături esterice inhibă puternic activitatea proteazomului in vitro și in vivo. J Biol Chem. 2001; 276 : 13322–13330. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Landis-Piwowar KR, Wan SB, Wiegand RA și colab. Metilarea suprimă funcția inhibitoare a proteazomului polifenolilor de ceai verde. J Cell Physiol. 2007; 213 : 252–260. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Shammas M, Kole H, Batchu R și colab. Uciderea specifică a celulelor canceroase ale mielomului multiplu prin epigalocatechin-3-galat extras din ceaiul verde. Sânge. 2004; 104 : 2461. abstr. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Furukawa A, Oikawa S, Murata M, și colab. Galatul de epigalocatechină provoacă leziuni oxidative ADN-ului izolat și celular. Biochem Pharmacol. 2003; 66 : 1769–1778. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. Azam S, Hadi N, Khan N și colab. Proprietatea prooxidantă a polifenolilor de ceai verde epicatechin și epigallocatechin-3-gallat: Implicații pentru proprietățile anti-cancer. Toxicol In Vitro. 2004; 18 : 555-561. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. Nakagawa H, Hasumi K, Woo J și colab. Generarea de peroxid de hidrogen contribuie în primul rând la inducerea apoptozei dependente de FE (II) în celulele Jurkat de către galatul de epigalocatechină. Carcinogeneză. 2004; 25 : 1567–1574. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Fang MZ, Wang Y, Ai N și colab. Ceaiul polifenol (-) – epigalocatechin-3-galat inhibă ADN metiltransferaza și reactivează genele cu metilare în linii celulare canceroase. Cancer Res. 2003; 63 : 7563-7570. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. Fang M, Chen D, Yang CS. Polifenolii dietetici pot afecta metilarea ADN-ului. J Nutr. 2007; 137 : 223S – 228S. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. Berletch JB, Liu C, Love WK și colab. Mecanismele epigenetice și genetice contribuie la inhibarea telomerazei de către EGCG. J Cell Biochem. 2008; 103 : 509–519. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. Chow H-HS, Cai Y, Hakim IA și colab. Farmacocinetica și siguranța polifenolilor de ceai verde după administrarea în doze multiple de epigalocatechină galat și polifenon E la persoanele sănătoase. Clin Cancer Res. 2003; 9 : 3312–3319. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Pisters KM, Newman RA, Coldman B și colab. Test de fază I a extractului de ceai verde pe cale orală la pacienții adulți cu tumori solide. J Clin Oncol. 2001; 19 : 1830–1838. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Lee YK, Bone ND, Strege AK și colab. Starea fosforilării receptorului VEGF și apoptoza sunt modulate de o componentă de ceai verde, epigalocatechin-3-galat (EGCG), în leucemia limfocitară cronică cu celule B. Sânge. 2004; 104 : 788–794. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Shanafelt TD, Lee YK, Call TG și colab. Efectele clinice ale extractelor de ceai verde pe cale orală la patru pacienți cu afecțiuni maligne cu celule B de grad scăzut. Leuk Res. 2006; 30 : 707–712. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Shanafelt TD, Geyer SM, Bone ND și colab. Expresia CD49d este un predictor independent al supraviețuirii globale la pacienții cu leucemie limfocitară cronică: un parametru de prognostic cu potențial terapeutic. Br J Haematol. 2008; 140 : 537–546. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Dewald G, Brockman S, Paternoster S și colab. Anomalii cromozomiale detectate prin fluorescența interfazică în hibridizare: corelație cu caracteristici biologice semnificative ale leucemiei limfocitare cronice. Br J Haematol. 2003; 121 : 287–295. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. Jelinek DF, Tschumper RC, Geyer SM și colab. Analiza stării secvenței regiunii variabile a imunoglobulinei CD38 cu celule B clonale în raport cu rezultatul clinic pentru leucemia limfocitară cronică B. Br J Haematol. 2001; 115 : 854–861. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. Lee MJ, Wang ZY, Li H și colab. Analiza polifenolilor din ceai cu plasmă și urină la subiecți umani. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 1995; 4 : 393-399. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. Lee MJ, Prabhu S, Meng X și colab. O metodă îmbunătățită pentru determinarea polifenolilor de ceai verde și negru în biomatrice prin cromatografie lichidă de înaltă performanță cu detectare matrice coulometrică. Anal Biochem. 2000; 279 : 164–169. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. Hamblin TJ, Davis Z, Gardiner A și colab. Genele Ig V (H) nemutate sunt asociate cu o formă mai agresivă de leucemie limfocitară cronică. Sânge. 1999; 94 : 1848–1854. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D și colab. Liniile directoare pentru diagnosticul și tratamentul leucemiei limfocitare cronice: un raport al Atelierului internațional privind leucemia limfocitară cronică care actualizează ghidurile Institutului Național al Cancerului – Grupul de lucru 1996. Sânge. 2008; 111 : 5446–5456. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. Rassenti LZ, Jain S, Keating MJ și colab. Valoarea relativă a stării mutației ZAP-70, CD38 și a imunoglobulinei în prezicerea bolii agresive în leucemia limfocitară cronică. Sânge. 2008; 112 : 1923–1930. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. Zhai D, Jin C, Satterthwait AC, și colab. Comparația inhibitorilor chimici ai proteinelor antiapoptotice din familia Bcl-2. Celula moarte diferă. 2006; 13 : 1419–1421. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. Reed JC, Kitada S, Kim Y și colab. Modularea căilor de apoptoză în tumorile maligne cu celule B de grad scăzut utilizând modificatori de răspuns biologic. Semin Oncol. 2002; 29 : 10–24. [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. Robertson LE, Plunkett W, McConnell K și colab. Expresia Bcl-2 în leucemia limfocitară cronică și corelația sa cu inducerea apoptozei și rezultatul clinic. Leucemie. 1996; 10 : 456–459. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. Schimmer A, Munk-Pedersen I, Minden M, și colab. Bcl-2 și apoptoză în leucemia limfocitară cronică. Opțiuni Curr Treat Oncol. 2003; 4 : 211–218. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. Pepper C, Lin TT, Pratt G și colab. Expresia Mcl-1 are semnificație in vitro și in vivo în leucemia limfocitară cronică și este asociată cu alți markeri prognostici slabi. Sânge. 2008; 112 : 3807–3817. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. Longo PG, Laurenti L, Gobessi S și colab. Calea Akt / Mcl-1 joacă un rol important în medierea semnalelor antiapoptotice în aval de receptorul celulelor B în celulele B cu leucemie limfocitară cronică. Sânge. 2008; 111 : 846–855. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. Bannerji R, Kitada S, Flinn I și colab. Expresia proteinei apoptotice-reglatoare și de protecție a complementului în leucemia limfocitară cronică: relația cu rezistența in vivo la rituximab. J Clin Oncol. 2003; 21 : 1466–1471. [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. Hussain SR, Cheney CM, Johnson AJ și colab. Mcl-1 este o țintă terapeutică relevantă în tumorile maligne limfoide acute și cronice: reglarea descendentă îmbunătățește apoptoza mediată de rituximab și citotoxicitatea dependentă de complement. Clin Cancer Res. 2007; 13 : 2144–2150. [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. Zhang Q, Tang X, Lu Q și colab. Extractul de ceai verde și (-) – epigalocatechin-3-galatul inhibă acumularea de proteine ​​HIF-1alfa induse de hipoxie și ser și expresia VEGF în carcinomul cervical uman și celulele hepatomului. Mol Cancer Ther. 2006; 5 : 1227–1238. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. Ju J, Lu G, Lambert JD și colab. Inhibarea carcinogenezei de către constituenții ceaiului. Semin Cancer Biol. 2007; 17 : 395-402. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. Khan N, Mukhtar H. Polifenoli de ceai pentru promovarea sănătății. Life Science. 2007; 81 : 519-533. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. Khan N, Mukhtar H. Terapia cu mai multe ținte a cancerului prin polifenoli ai ceaiului verde. Rac Lett. 2008; 269 : 269–280. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. Khan N, Afaq F, Mukhtar H. Chimioprevenția cancerului prin antioxidanți dietetici: Progres și promisiune. Semnal redox antioxidant. 2008; 10 : 475–510. [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. Chow H-HS, Hakim IA, Vining D și colab. Efectele condiției de dozare asupra biodisponibilității orale a catekinelor de ceai verde după administrarea în doză unică de polifenon E la persoanele sănătoase. Clin Cancer Res. 2005; 11 : 4627–4633. [ PubMed ] [ Google Scholar ]


Articolele din Journal of Clinical Oncology sunt furnizate aici prin amabilitatea Societății Americane de Oncologie Clinică

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google

Comentezi folosind contul tău Google. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.