Eficacitatea și siguranța curcuminei în asociere cu paclitaxel la pacienții cu cancer de sân avansat, metastatic

un studiu clinic comparativ, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo

Tatul Saghatelyan unArmen Tananyan unNaira Janoyan oAnna Tadevosyan unHasmik Petrosyan unAraxia Hovhannisyan unLidia Hayrapetyan oMikael Arustamyan aJürgen Arnhold bAndre-Robert Rotmann cAreg Hovhannisyan dAlexander Panossian eA

https://doi.org/10.1016/j.phymed.2020.153218Obțineți drepturi și conținut

Sub Creative Commons licențăacces deschis

Repere

Acesta este primul studiu clinic care explorează eficacitatea și siguranța administrării intravenoase a curcuminei în asociere cu chimioterapie în tratamentul pacienților cu cancer.

Abstract

fundal

: Eficacitatea clinică a curcuminei nu a fost încă stabilită pentru tratamentul cancerului, în ciuda unui număr mare de dovezi din numeroase studii preclinice care sugerează potențialul terapeutic al curcuminei, în special într-o combinație sinergică cu paclitaxel. Principalul obstacol în utilizarea curcuminei pentru terapia adjuvantă a cancerului este biodisponibilitatea sa scăzută prin administrare orală.

Scop

: Am evaluat eficacitatea și siguranța perfuziei intravenoase de curcumină în combinație cu paclitaxel la pacienții cu cancer de sân metastatic și avansat.

Design de studiu

: A fost efectuat un studiu clinic comparativ randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, în grup paralel.

Metode

Un total de 150 de femei cu cancer de san avansat si metastatic au fost repartizati aleatoriu pentru a primi fie paclitaxel (80 mg / m 2 ) , plus placebo sau paclitaxel plus curcumin (CUC-1®, soluție de 300 mg, o dată pe săptămână) intravenos timp de 12 săptămâni cu 3 luni de urmărire. Rezultatul primar a fost determinat pe baza ratei obiective de răspuns (ORR), astfel cum a fost evaluat de criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST). Rezultatele secundare au fost supraviețuirea fără progresie (SFP), timpul până la progresia tumorii (TTP), timpul până la eșecul tratamentului tumorii (TTTF), siguranța și calitatea vieții.

Rezultate

: Analiza intenției de a trata (ITT) a relevat că ORR al curcuminei a fost semnificativ mai mare decât cea a placebo (51% vs. 33%, p <0,01) la 4 săptămâni de urmărire. Diferența dintre grupuri a fost chiar mai mare atunci când au fost incluși doar pacienții care au terminat tratamentul (61% față de 38%, cota de raport == 2,64, p <0,01). Un efect superior al curcuminei față de placebo a fost observat atât la pacienții care au terminat tratamentul, cât și la toți pacienții incluși în analiza ITT, la 3 luni după terminarea tratamentului. Nu s-au observat alte diferențe semnificative între grupurile de curcumină și cele cu placebo, cu excepția oboselii (3 vs. 10 pacienți, respectiv; raport de șanse == 3,7, p = 0,05). Cu toate acestea, performanța fizică generală auto-evaluată a pacienților a fost semnificativ mai mare cu curcumina decât placebo în timpul tratamentului și la sfârșitul urmăririi, sugerând o toleranță mai bună în grupul cu curcumină.

Concluzii

: În general, tratamentul cu curcumină în asociere cu paclitaxel a fost superior combinației paclitaxel-placebo în ceea ce privește ORR și performanța fizică după 12 săptămâni de tratament. Curcumina administrată intravenos nu a cauzat probleme majore de siguranță și nici o reducere a calității vieții și poate fi benefică în reducerea oboselii.

Progrese în cunoaștere

: Acesta este primul studiu clinic care explorează eficacitatea și siguranța administrării intravenoase a curcuminei în asociere cu chimioterapie în tratamentul pacienților cu cancer.

Abstract grafic

Administrarea intravenoasă de curcumină în asociere cu paclitaxel a fost superioară celei a combinației paclitaxel-placebo în ceea ce privește ORR și performanța fizică după 12 săptămâni de tratament la pacienții cu cancer de sân avansat și metastatic. Administrarea intravenoasă de curcumină nu a generat probleme majore de siguranță și nici o reducere a calității vieții, dar poate fi benefică în reducerea oboselii.

Imagine, abstract grafic

Abrevieri

AEeveniment adversCRFformular de raport de cazCRrăspuns completCEcomitet de eticăGCPBună practică clinicăECOGGrupul de Oncologie Cooperativă din EstICDClasificarea internațională a bolilorDFSsupraviețuire fără boliMBCcancer de sân metastaticORRrata de răspuns obiectivăSAUrăspuns obiectivPDboală progresivărelatii cu publiculrăspuns parțialRECISTCriterii de evaluare a răspunsului în tumorile solideTTPtimpul până la progresiePFSsupraviețuire fără progresieSDboală stabilăTTFeșecul timpului până la tratament

Introducere

Curcumina (diferuloylmethane) este componenta majoră a turmericului, un condiment galben derivat din planta  Curcuma longa  L. Curcuma a fost utilizată în mod tradițional în medicina chineză și ayurvedică (indiană) ca agent antiinflamator, stomac și tonic pentru tratarea durerii înjunghiate în piept și hipocondru, dureri de umăr și braț, umflături și dureri traumatice, poliartrită reumatoidă, amenoree, dismenoree, diaree, ulcere peptice, epilepsie, boli ale pielii și cancer ( Rhizoma Curcumae Longae, 1999 ;  Curcumae Longae Rhizoma, 2010 ;  Curcuma Longa , 2002 ).

Peste 4000 de  studii preclinice  in vitro și la animale pe turmeric au raportat proprietățile antioxidante, antiinflamatorii, antivirale și antitumorale ale curcuminei. S-a demonstrat că curcumina inhibă proliferarea, invazia, angiogeneza și metastaza diferitelor tipuri de cancer prin interacțiuni cu proteine ​​de semnalizare celulară multiple ( Kunnumakkara și colab., 2008 ), sugerând eficacitatea potențială în prevenirea multor tipuri diferite de cancer, inclusiv mielom multiplu și colorectal. , cancer pancreatic, sân, prostată, plămâni, cap și gât atât la modelele animale, cât și la oameni ( Devassi și colab., 2015 ).

Rezultatele multor   studii in vitro pe celule izolate sugerează că efectele terapeutice potențiale ale curcuminei în cancerul de sân pot fi mediate prin reglarea matricei metaloproteinazei (MMP) -2, a limfomului cu celule B 2 (Bcl-2), Bax, lambou semnalizarea endonuclează 1 (Fen1), factorul NF-E2 legat de factorul 2 (Nrf-2) și semnalizarea fosfoinozidicului 3-kinazei (PI3K) / protein kinazei B (Akt) ( Bharti și Aggarwal, 2002 ;  Lv și colab., 2014 ;  Kizhakkayil și colab., 2010 ;  Lowe și Lin, 2000 ;  Chen și colab., 2014 ). Curcumina reglează în jos expresia MMP-2 într-o manieră dependentă de doză și timp și inhibă fenotipul invaziv indus de H-Ras în celulele epiteliale ale sânului uman MCF10A (H-Ras MCF10A) (Kim și colab., 2001 ). Curcumina inhibă creșterea celulelor umane de cancer de sân MDA-MB-231 prin inhibarea proteinei 2 din faza S a kinazei asociate cu kinaza proteinei 2 (Skp2), care este implicată în progresia cancerului de sân, în special în cazurile de cancer ER / HER2 negativ ( Huang și colab., 2011 ). De asemenea, sa constatat că tratamentul cu curcumină suprimă proliferarea, creșterea, invazia și metastaza celulelor canceroase ( Li și colab., 2014). Curcumina modulează mai multe căi de semnalizare celulară, inclusiv calea de semnalizare apoptotică și ceilalți factori care sunt implicați în patogeneza cancerului, cum ar fi oprirea ciclului celular (G0 / G1 și / sau G2 / M oprirea ciclului celular prin reglarea în sus a Inhibitor Cdk, p21 / WAF / CIPI și p53); inhibarea factorilor de transcripție NF-κB, AP-1, TNFα, IL, STAT-3 și PPAR-γ; reglarea genei din aval a c-myc, Bcl-2, COX-2, NOS, ciclină D1, TNFa, interleukine și MMP-9; activarea factorilor de creștere bFGF, EGF, GCSF, IL-8, PDGF, TGFα, TNF și VEGF; și modularea moleculelor de adeziune celulară fibronectină, vitronectină și colagen, care sunt implicate în angiogeneză și metastază ( Kumar și colab., 2015). În general, curcumina joacă rolul unui regulator principal al comutatorului pentru inflamație prin modularea mai multor ținte moleculare importante, inclusiv factori de transcripție (de exemplu, NF-kB și AP-1), citokine (de exemplu, TNF, IL-1, IL-6, IL -18 și chemokine), kinaze (Janus kinase [JNK]), enzime pro-inflamatorii (ciclooxigenaze și lipoxigenaze) și MMP-9 ( Aggarwal și colab., 2005 ;  Aggarwal și colab., 2013 ;  Duvoix și colab., 2005 ).

Cancerul de sân este cea mai frecventă afecțiune malignă care afectează multe femei din întreaga lume. Deși s-au făcut progrese majore în tratamentul cancerului de sân în ultimele decenii, îmbunătățirea în continuare a rezultatelor tratamentului pentru cancerul de sân metastatic este un obiectiv important în cercetarea cancerului.

Paclitaxelul, care este unul dintre cei mai frecvent prescriși agenți chimioterapeutici convenționali, acționează ca un stabilizator de microtubuli și blochează celulele canceroase în faza G2 / M, împiedicându-le să sufere mitoză. Este, de asemenea, un inductor al apoptozei în celulele canceroase ( Sugimura și colab., 2004 ). Cu toate acestea, un dezavantaj al utilizării paclitaxelului este că induce supraexprimarea pompei de eflux în celulele canceroase ( Jang et al, 2001 ) și activează căile de semnalizare NF-κB, PI3K / Akt și MAPK, care inhibă apoptoza și cresc cancerul supraviețuirea celulelor. În schimb, curcumina inhibă aceste căi de semnalizare, sugerând că curcumina poate potența efectele citotoxice ale paclitaxelului prin inhibarea mecanismelor de supraviețuire a celulelor ( Ganta și Amiji, 2009). Curcumina s-a dovedit a fi implicată în reglarea expresiei proteinelor oncogene în celulele cancerului de sân ( Liu și Chen 2013 ), dar, cel mai important, curcumina poate inhiba activarea căilor PI3K / Akt și NF-κB independente una de cealaltă și poate preveni chimiorezistența prin sensibilizarea celulelor canceroase la un agent chimioterapeutic convențional ( Bava și colab., 2011 ;  Sreekanth și colab., 2011 ). Curcumina crește rata apoptotică a celulelor COC1 / DDP  prin  efect sinergic asupra apoptozei induse de paclitaxel, probabil din cauza reglării descendente a PI3KCA ( Lin și colab., 2012). Recent, Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente a aprobat Piqray (alpelisib), primul inhibitor PI3K pentru un anumit tip de cancer de sân cauzat de o mutație genetică moștenită ( https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/ FDA-aprobă-primul-inhibitor-pi3k-cancer-de-sân ). Medicamentul este specific pentru pacienții cu cancer mamar avansat ale căror tumori au mutația PIK3CA și sunt receptori hormonali (HR) pozitivi și HER2-negativi. Mutațiile PIK3CA se găsesc în 30% – 40% din cazurile de cancer mamar.

S-a descoperit că curcumina inhibă activarea NF-κB indusă de paclitaxel și potențează efectele inhibitoare ale creșterii paclitaxelului în celulele cancerului de sân MDA-MB-231 ( Kang și colab., 2009 ). Administrarea unei combinații de curcumină cu paclitaxel are ca rezultat o inhibare semnificativ mai mare a creșterii celulare și o apoptoză crescută decât administrarea oricărui agent. Într-un model experimental murin de cancer de sân care utilizează celule MDA-MB-231, terapia combinată cu paclitaxel și curcumină a redus semnificativ dimensiunea tumorii prin scăderea proliferării celulelor tumorale, creșterea apoptozei și scăderea expresiei MMP-9 în comparație cu cea cu oricare dintre agenți singur. Aceste rezultate sugerează în mod clar că terapia combinată curcumină-paclitaxel ar putea fi o strategie nouă pentru tratamentul cancerului de sân (Kang și colab., 2009 ). Sinergismul dintre curcumină și paclitaxel a fost observat în mai multe linii celulare canceroase (A2780, SKOV-3 și H1299) ( Boztas și colab., 2013 ). S-a demonstrat că tratamentul cu o combinație de paclitaxel cu curcumină prezintă inhibiție sinergică a creșterii și inducere semnificativă a apoptozei în celulele cancerului mamar MCF-7 ( Calaf și colab., 2018 ). Mai mult, sa constatat că tratamentul cu o combinație de paclitaxel și curcumină exercită o eficacitate crescută antitumorală la modelele de șoarece ( Zhan și colab., 2014 ).  In vivo, tratamentul combinat paclitaxel-curcumină a dus la inhibarea creșterii tumorale de 3 ori, sugerând că terapia combinată paclitaxel-curcumină ar putea avea avantaje clinice semnificative pentru tratamentul cancerelor rezistente ( Abouzeid și colab., 2014a , b ). În ansamblu, aceste date descriu potențialul terapeutic promițător al combinării paclitaxelului cu curcumina în tratamentul cancerului de sân ( Quispe-Soto și Calaf, 2016 ;  Way și colab., 2017 ).

În prezent, 205 de studii privind curcumina sunt înregistrate la ClinicalTrials.gov. Nouăzeci de studii au fost finalizate, dar doar 12 au primit rezultatele; dintre aceste studii, 11 au fost efectuate pe neoplasme de sân în diferite stadii de dezvoltare și unul a fost un studiu de fază II asupra docetaxelului cu sau fără un fitochimic în tratamentul cancerului de sân, care a fost început în 2009 și a fost oprit pentru inutilitate, având în vedere rezultatele a analizei anticipate. Motivul lipsei de eficacitate este posibil faptul că administrarea orală de curcumină, despre care se știe că are o absorbție redusă în tractul gastrointestinal, are ca rezultat o solubilitate redusă a fluidelor corporale și o biodisponibilitate scăzută ( Anand și colab., 2007). Pentru a depăși limitele administrării orale, a fost dezvoltată o formulare solubilă în apă a curcuminei pentru administrare intravenoasă ( Rose, 2014 ;  Storka și colab., 2015 ;  Abouzeid, și colab., 2014 a , b;  Alemi și colab., 2018 ). Într-un studiu clinic de fază I, farmacocinetica, siguranța și tolerabilitatea curcuminei lipozomale administrate intravenos (IV) au fost studiate la subiecți sănătoși. Administrarea pe termen scurt a curcumina lipozomale intravenos pare a fi sigur pentru până la o doză de 120 mg / m 2  ( Storka et al., 2015 ).

Acest studiu clinic comparativ randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, în grup paralel, a fost conceput pentru a evalua eficacitatea și siguranța unei perfuzii intravenoase de curcumină în combinație cu paclitaxel în comparație cu paclitaxel plus placebo la pacienții cu cancer de sân metastatic și avansat.

Pacienți și metode

Design de studiu

Studiul a fost realizat ca un studiu de fază II, cu o singură instituție, randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, paralel, cu două brațe, conceput pentru a investiga eficacitatea și siguranța curcuminei + paclitaxel (grupul curcuminei) versus paclitaxel + placebo ( grup placebo) terapie în tratamentul pacienților cu cancer de sân metastatic și avansat. Pacienții eligibili au fost randomizați 1: 1 la unul dintre cele două grupuri de studiu. Agenților de tratament li s-a administrat IV o dată pe săptămână timp de 12 săptămâni consecutive. Urmărirea a inclus două evaluări de urmărire la 4 și 12 săptămâni, după finalizarea tratamentului ( Figura 1  și  Tabelul 1 ).

figura 1

Tabelul 1. Programul examinărilor și procedurilor

VizitaAccesați 1 Linie de bază pentru testareVizitați 2 Tratament de bazăVizite 3-12 TratamentVizitează 13 tratamentVizitează 14 urmăririVizitați 15 urmăriri
Săptămâna de studiu012-11121624
Verificare de eligibilitate inițială / Informații / Consimțământ verbal inițialX
Consimțământul de informații semnatX
Tratamentul cu PaclitaxelXXX
Tratamentul cu CUC1 / placebo IVXXX
Eficacitate
Măsuri de rezultat primare
Teste ORR / RECIST: CT, RMN, raze XXXX
Măsuri secundare de rezultat
PFS, TTPXX
Testul chestionarului QOLXXXXXX
Markeri tumorali, CEA și CA 15-3XXX
Starea performanței Karnofsky, KPS%XXXX
Scorul de performanță ECOGXXXX
Siguranță
Evenimente adverseXXXXX
Teste de laboratorXXXX
GreutateXXXXXX
PulsXXXXXX
Tensiune arterialaXXXXXX

Studiul a fost realizat la Centrul Național de Oncologie, Erevan, Armenia, cu aprobarea Comitetului Etic (ERB) al Ministerului Sănătății Republica Armenia (Nr. Înregistrare: Nr 5592-17-02-23, data de aprobarea protocolului final: 2017-02-22) și a Centrului științific de expertiză în domeniul medicamentelor și tehnologiei medicale al Ministerului Sănătății Republica Armenia (data aprobării: 28.12.2017). Identificator ClinicalTrials.gov: NCT03072992  https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03072992?term=Curcumin ± în ± Combinație ± Cu ± Chimioterapie ± în ± Avansat ± Sân ± Cancer & rang = 1.

Toți pacienții au oferit consimțământul informat în scris pentru a participa la studiu înainte de includere. Informațiile despre studiu au fost puse la dispoziția participanților la studiu în conformitate cu reglementările armenești în limbile armeană și engleză. Fișa de informații pentru pacienți a detaliat procedurile implicate în studiu, inclusiv obiectivele, metodologia, riscurile potențiale și beneficiile anticipate, iar investigatorul le-a explicat fiecărui pacient. Pacienților li s-a permis apoi să ia în considerare informațiile prezentate înainte de a semna și datarea formularului de consimțământ informat pentru a indica faptul că au înțeles pe deplin informațiile și s-au oferit voluntar să participe la studiu. Pacienții au primit o copie a formularului de consimțământ informat pentru informarea lor, iar copia originală a fost păstrată într-un dosar confidențial cu formularul de raportare a cazului (CRF).

Pacienți

Populația țintă pentru acest studiu a constat în pacienți de sex feminin cu vârsta cuprinsă între 18-75 de ani cu manifestări măsurabile bidimensional de cancer de sân progresiv, local avansat sau metastatic după cel puțin un regim de chimioterapie anterior; pacienți care au progresat în timpul sau în decurs de 12 luni de la finalizarea chimioterapiei adjuvante sau neoadjuvante; sau alte cazuri de cancer mamar în care tratamentul săptămânal cu paclitaxel a fost considerat o abordare adecvată. Pacienții eligibili au avut un scor de performanță Karnofsky (KPS) ≥ 60, scor Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 și speranță de viață ≥ 3 luni, conform estimărilor clinicianului responsabil, precum și un statut hematologic, renal și hepatic adecvat. Au fost necesare dovezi radiografice ale bolii măsurabile cu 4 săptămâni înainte de randomizare. Fără Herceptin, alte chimioterapii,sau tratamentul cu bifosfonați a fost permis cu 4 săptămâni înainte și în timpul studiului. Pacienții ar putea primi terapie hormonală înainte de tratamentele de studiu și în timpul perioadei de urmărire. Femeile aflate la vârsta fertilă au trebuit să utilizeze metode contraceptive eficiente.

Pacienți cu metastaze necontrolate ale sistemului nervos central, tulburări cardiovasculare severe, infecții active, tulburări psihiatrice sau dependente, alte boli sistemice și / sau alte boli non-maligne sau orice altă afecțiune care, în opinia investigatorului, ar putea împiedica pacientul să participe la studiu cerințe; hipersensibilitate cunoscută la oricare dintre medicamentele sau excipienții studiați; sarcină sau alăptare; sau a doua malignitate primară diagnosticată în ultimii 5 ani, nu au fost eligibile pentru înscriere.

Recrutare și screening

În cursul vizitei inițiale a pacientului la locul studiului, criteriile de includere și excludere au fost verificate în raport cu lista de verificare a eligibilității și persoanele interesate să participe au primit informații relevante despre studiu. În cazul în care indivizii erau potriviți pentru participarea la studiu, s-a făcut o programare pentru screeningul medical. Pacienții au fost inițial evaluați printr-un examen fizic efectuat de un investigator. Au fost organizate teste de laborator și radiologie relevante și consultații de specialitate, dacă este necesar. Când au fost îndeplinite criteriile de includere, pacienții au fost de acord cu studiul și au fost supuși randomizării.

Intervenție și comparator

O soluție injectabilă de 300 mg (lotul 08874-03445-B) de Curcumin® (CUC-01) și placebo au fost ambalate și etichetate de Burg Apotheke Königstein (Taunus, Germania) în conformitate cu cerințele naționale privind utilizarea pentru studiile clinice. Fiecare flacon conținea 20 ml soluție (concentrație de curcumină, 15 mg / ml) conținând în total 300 mg curcumină, care a fost diluată în 250 ml soluție fiziologică (0,9% NaCI) înainte de utilizare (volum total 270 ml soluție perfuzabilă ). Ingredientele active au fost 95% curcuminoide (numite și curcumină), extractul izolat din rizomul de curcuma  Curcuma longa (Zingiberaceae). Ingredientele inactive au fost acidul citric, etanolul și un solubilizator neionic foarte purificat, ulei de ricin polioxil (Kolliphor® ELP), care îndeplinește cerințele actuale ale monografiei Farmacopeei Europene (Ph. Eur.) Monografie pentru macrogolglicerol ricinoleat (Ph. Eur. Curr . Ed.) Și se conformează celei mai recente ediții a monografiei USP / NF pentru uleiul de ricin din polioxil 35, cu excepția vâscozității. Placebo a cuprins o soluție de riboflavină (200 mg în 20 ml; lot # 08874-03445-A) pentru injecție, care nu a fost diferită vizual de curcumina. Aspectul, mirosul și culoarea ambelor preparate au fost similare și nu se distinge organoleptic. Produsele au fost ambalate, orbite și etichetate cu numele medicamentului, codul de tratament aleatoriu și condițiile de depozitare.

Paclitaxel a fost administrat ca soluție injectabilă Neotaxan (300 mg / 50 ml, Hexal AG, lotul # GV2788).

Atât substanța pe bază de plante, cât și preparatul pe bază de plante au fost testate calitativ prin cromatografie lichidă de înaltă performanță (HPLC) (Supliment 1), în conformitate cu specificațiile, utilizând standarde de referință adecvate. Toate metodele analitice au fost validate pentru selectivitate, acuratețe și precizie. Probele de referință au fost păstrate și depozitate la QC Burg Apotheke Königstein.

Toate produsele studiate au fost păstrate într-un loc sigur în condiții adecvate de depozitare. O descriere a condițiilor adecvate de depozitare și expediere a fost specificată pe eticheta produsului de investigație și în broșura investigatorului. Depozitul a fost blocat și accesibil numai personalului autorizat.

CUC-01 a fost administrat IV o dată la 7 zile timp de 12 săptămâni. Programul săptămânal de terapie a fost: •

Perfuzie preîncărcată conținând 8 mg dexametazonă în 100 ml NaCl; •

Curcumina (300 mg) sau placebo dizolvată în 250 ml NaCI; •

Paclitaxel (80 mg / m 2 de  suprafață corporală) în 250 ml de NaCI.

Injecțiile au fost administrate în timpul zilei după micul dejun. Infuzia preîncărcată care conține dexametazonă a fost urmată de perfuzie CUC-01 / placebo, apoi perfuzie de paclitaxel. Anchetatorul a fost responsabil pentru menținerea evidențelor de răspundere a medicamentelor pentru produsele studiate. Responsabilitatea medicamentului pentru acest studiu a fost efectuată în conformitate cu procedurile standard.

Alocare, proceduri de studiu și urmărire

Randomizare și orbire

Medicamentele de studiu (pachete de  injecții placebo și  verum ) au fost etichetate de un farmacist calificat (QP) la locul de fabricație utilizând generatorul de numere aleatorii din Microsoft Excel. Tabelul conținea informațiile de codificare pentru placebo și curcumină în două coloane (A și respectiv B) umplute cu numere unice distribuite aleatoriu (codul de tratament nr.) De la 1 la 150.

Disimularea alocării

Secvențele aleatorii ale tratamentului au fost efectuate de către QP la locul de fabricație al produsului de investigație (la sponsor) până la finalizarea studiului. Acesta a fost furnizat investigatorului principal înainte de evaluarea statistică a rezultatelor, când toți pacienții au terminat tratamentul.

Implementare și orbire

La prima vizită, fiecare participant a primit un număr consecutiv începând de la 001 la 150. Participanții au fost înscriși secvențial de către anchetatorul principal și cinci oncologi medicali. Fiecare pacient a primit, de asemenea, un cod de tratament aleatoriu și a primit injecțiile în pachetul corespunzător. Secvența de alocare a pacientului (lista de participanți) care identifică pacienții și pachetele de suplimente de studiu a fost generată și menținută de cercetătorul principal, care a completat numele pacientului în CRF și pe eticheta pachetului.

Orbirea pentru subiecții din studiu a fost efectuată prin utilizarea ambalajelor etichetate care conțin flacoane cu soluții de injecție de aspect identic. Medicamentul de studiu a fost livrat clinicii pre-etichetat și codificat în conformitate cu lista de randomizare. Codul de randomizare a fost ținut secret de clinică și de anchetatorii participanți și a fost dezvăluit numai după încheierea studiului. În acest fel, anchetatorii au fost, de asemenea, orbi de medicamentele de studiu și de controlul placebo, asigurând un design dublu-orb. Informațiile legate de alocarea participanților au fost, de asemenea, păstrate în plicuri numerotate și sigilate secvențial, care au fost stocate de directorul general al organizației de cercetare contractuală.Codurile de tratament individuale care indică randomizarea tratamentului pentru fiecare participant randomizat au fost disponibile investigatorului și sponsorului într-un astfel de format încât să poată dezorbi persoanele sau întregul grup dacă ar fi necesar. Cu toate acestea, nu au existat cazuri în care acest lucru s-a produs.

Evaluarea conformității

Toate tratamentele de studiu au fost administrate de către investigatorul studiului sau de către un membru desemnat al personalului. Pentru a asigura răspunderea de droguri, anchetatorul (sau adjunctul desemnat) a ținut evidențe exacte cu privire la datele și cantitățile de droguri primite, către care a fost distribuit, și conturile oricăror bunuri care au fost distruse accidental sau în mod deliberat pe un formular de răspundere pentru droguri.

Conformitatea tratamentului a fost asigurată prin monitorizarea înregistrărilor și a fost analizată de grupul de tratament și intervalul de timp. Anchetatorii studiului au verificat conformitatea generală cu protocolul de studiu la fiecare vizită, iar restul injecțiilor neutilizate au fost numărate la sfârșitul studiului. Toate consumabilele clinice nefolosite și formularele de răspundere a medicamentelor au fost înregistrate și distruse la sfârșitul studiului (probele de referință ale lotului utilizat în acest studiu au fost păstrate în arhiva stocării sponsorului (BRIU GmbH) în Germania).

Terapia anterioară și concomitentă

Chimioterapia anterioară sau tratamentul cu bifosfonați și trastuzumab au fost permise cu 4 săptămâni înainte de atribuirea aleatorie a curcuminei. Participanții la tratament hormonal au oprit administrarea inhibitorului de antiestrogen / aromatază cu 3 zile înainte de începerea tratamentelor experimentale și au reluat după finalizarea tratamentului, în perioada de urmărire. Fișa tehnică rezumativă arată care pacienți au avut aceste tratamente cu o lună înainte de tratamentul cu curcumină și paclitaxel (Suplimentul 2).

Tratamentul săptămânal cu paclitaxel a fost obligatoriu conform protocolului de studiu. Dexametazona a fost administrată înainte de începerea tratamentului cu paclitaxel pentru a atenua unele dintre efectele secundare.

În plus față de tratamentul protocolar, au fost furnizate îngrijiri paliative și de susținere în timpul studiului, după cum s-a indicat clinic și în conformitate cu practicile standard ale locului de studiu. Toate medicamentele concomitente la începutul studiului și în timpul tratamentului au fost înregistrate în CRF. De asemenea, s-au observat orice adăugiri, ștergeri sau modificări ale dozei de medicamente.

Eficacitate și rezultate de siguranță

Rezultatul principal al studiului a fost rata de răspuns obiectivă (ORR) ( Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics. Guidance for Industry, 2007 ), după cum a fost evaluat de Criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST, versiunea 1.1) ( Eisenhauera și colab., 2009) 4 și 12 săptămâni după ultimul tratament de studiu. Cel mai bun răspuns general al unui pacient individual a fost cel mai bun răspuns înregistrat de la începutul tratamentului până la PD sau la sfârșitul studiului, oricare dintre acestea a fost primul. ORR a inclus pacienți cu răspuns complet (CR) sau răspuns parțial (PR). Leziunile țintă au fost identificate și măsurate folosind scanări tomografice computerizate. Examenul clinic, radiografiile simple, ultrasunetele și datele RMN au fost utilizate pentru a evalua bolile care nu sunt ținte și care nu pot fi măsurate.

Rezultatele secundare de eficacitate au inclus supraviețuirea fără progresie (PFS) evaluată de la înscrierea în studiu până la progresia tumorii conform criteriilor RECIST sau deces din orice cauză și timpul până la progresia tumorii (TTP) evaluat de la înscrierea studiului până la progresia tumorii.

Siguranța și tolerabilitatea au fost evaluate prin monitorizarea frecvenței, duratei și severității evenimentelor adverse prin Criteriile comune de toxicitate pentru evenimente adverse (CTCAE) versiunea 4.0, evaluarea retragerii / timpul până la eșecul tratamentului (TTF) și măsurarea semnelor vitale, parametrii hematologici și biochimici ai sângelui și efectuarea examinărilor fizice.

Alte evaluări au inclus starea de performanță Karnofsky, starea de performanță ECOG și calitatea vieții raportate de pacient (QOL). Chestionarul privind calitatea vieții (QLQ) al Organizației Europene pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului (EORTC) și chestionarul de autoevaluare al pacientului (QLQ-C30 versiunea 1.0) au fost utilizate ca instrumente simple pentru evaluarea QOL general și a stării fizice (PC) a pacienți. Testele antigenului carcinoembrionar (CEA) și antigenului cancerului 15-3 (Ca 15-3) au fost, de asemenea, evaluate la momentul inițial și la urmărire.

Considerații privind dimensiunea eșantionului

Mărimea eșantionului acestui studiu a fost determinată pe baza presupunerii că SFP mediană pentru pacienții cărora li se administrează paclitaxel ca tratament de primă linie este de 5,6 luni ( Gradishar și colab., 2013 ). Deoarece pacienții din tratamentele de linia a doua și a treia au fost incluși în studiu, s-a presupus o SFP de 4 luni pentru brațul de control (paclitaxel cu un singur agent). O îmbunătățire de 50% la o SFP mediană de 6 luni în brațul testat (combinație paclitaxel-curcumină) a fost considerată semnificativă clinic. Un total de 110 evenimente au fost necesare pentru a detecta o diferență în PFS median de 16  vs.. 24 de săptămâni (test unilateral, α = 0,1, 80% putere). Presupunând o perioadă de recrutare de 1 lună și o perioadă de urmărire de 3 luni, a fost necesară o dimensiune totală a eșantionului de 122 de pacienți. Pentru a ține cont de o rată de abandon de ~ 20%, un total de 150 de pacienți a fost planificat să fie randomizat.

analize statistice

Datele clinice la fiecare vizită au fost înregistrate folosind un formular standardizat de evaluare a clinicianului (Suplimentul 3). Datele editate și corectate au fost adăugate la o bază de date Excel care a fost utilizată ca intrare pentru software-ul statistic Prism (versiunea 3.03 pentru Windows; GraphPad, San Diego, CA, SUA). Analiza statistică a implicat evaluarea schimbării scorurilor pacientului de la vizita inițială (linia de bază) la vizita intermediară și vizita finală și la fiecare vizită programată în timpul studiului. Analiza a fost efectuată folosind datele „Observate”. Subiecții care au finalizat studiul au fost evaluați și analizați conform protocolului.

Populația primară a fost populația cu intenție de tratament (ITT), care a fost definită ca toți pacienții repartizați aleatoriu care au primit cel puțin o doză de medicamente de studiu. Analiza statistică a fost efectuată pe o bază ITT pentru rezultatele la momentul evenimentului.

Analiza eficacității s-a bazat pe evaluarea de către investigator a răspunsului / progresiei conform RECIST v1.1. ( Tabelul 2 ).

Tabelul 2. Criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide  ( RECIST) criteriile și scorurile de evaluare

AbreviereRezultatul tratamentuluiCriteriu de evaluareScor
PDBoala progresivăCel puțin o creștere de 20% a sumei diametrelor leziunilor țintă, luând ca referință cea mai mică sumă din studiu (aceasta include suma de bază dacă aceasta este cea mai mică din studiu). Pe lângă creșterea relativă de 20%, suma trebuie să demonstreze și o creștere absolută de cel puțin 5 mm. Apariția uneia sau mai multor leziuni noi este, de asemenea, considerată progresie. Creșterea neechivocă a bolii nemăsurabile confirmată prin imagistica radiologică este, de asemenea, considerată progresie.-1
relatii cu publiculRăspuns parțialCel puțin o scădere cu 30% a sumei diametrelor leziunilor țintă, luând ca referință diametrul sumelor inițiale; confirmat la 4 săptămâni1
CRRăspuns completDispariția tuturor leziunilor țintă. Orice ganglioni limfatici patologici (fie țintă, fie ne-țintă) trebuie să aibă o reducere pe axa scurtă la <10 mm; confirmat la 4 săptămâni2
SDBoala stabilăNici o contracție suficientă pentru a se califica pentru PR, nici o creștere suficientă pentru a se califica pentru PD, luând ca referință cele mai mici diametre ale sumei în timpul studiului.0

Punctul final principal, ORR, a fost definit ca CR sau PR confirmat la 4 săptămâni de la primul răspuns. Punctul final secundar, TTP, a fost definit ca timpul de la atribuirea aleatorie până la progresia bolii rezultată din cancerul de sân. TTP median a fost calculat din curbe de incidență cumulative pentru a explica metodologia riscurilor concurente, în care decesele cauzate de cancerul de sân au fost considerate riscurile concurente. SFP a fost definit ca timpul de la atribuirea aleatorie până la progresia bolii sau moartea. Curbele Kaplan-Meier au fost generate pentru toate punctele finale, iar medianele au fost calculate din acele curbe.

Bratele de tratament au fost comparate prin teste log-rank. Au fost calculate estimările raporturilor de pericol de tratament (HR) pe baza testelor log-rank și 95% IC.

Incidența evenimentelor adverse a fost comparată în toate grupurile de tratament în scopuri descriptive și pentru a identifica diferențele posibile în profilurile de siguranță folosind două metode pentru date categorice.

Caracteristicile de bază au fost calculate folosind instrumente pentru evaluarea statisticilor coloanei și a distribuției normale a variabilelor. Testul ordinului de rang non-parametric Mann-Whitney sau măsurătorile parametrice independente  t-testul pentru două grupuri independente a fost folosit pentru a compara cele două grupuri. Pentru a analiza modificările în cadrul grupurilor de tratament pe parcursul studiului, am folosit testul Friedman pentru măsuri repetate, utilizând trei condiții repetate (date neparametrice în aceeași dimensiune a eșantionului); testul de ordine de rang ANOVA non-parametric uniparametic Kruskal-Wallis cu testul de comparație multiplă Dunn post hoc; Test Friedman pentru mai multe măsuri repetate (date non-parametrice la toți pacienții cu ITT); sau testul non-parametric Wilcoxon pentru măsuri repetate, două condiții. Eficacitatea medicației de studiu a fost realizată prin analize de varianță între două direcții (ANOVA), în care un efect de interacțiune indică un răspuns diferit în timp între cele două grupuri și, prin urmare, ar semnala un efect de tratament; statisticile raportului de probabilități (OR) ale punctelor finale conform Altman;Testul A / B al semnificației diferențelor punctelor finale la încredere de 95%; modificări medii de la momentul inițial la punctul final (diferențe înainte și după tratamentul fiecărui pacient) utilizând testul de ordine de rang non-parametric Mann-Whitney pentru compararea a două grupuri independente.

Analiza statistică a fost efectuată pe o bază ITT la pacienții incluși în studiu și la cei 65 și 62 de pacienți din grupurile cu curcumină și, respectiv, placebo, care au finalizat tratamentul. În plus, în cadrul grupului, măsurile repetate de analiză a variabilelor la pacienții care au finalizat toate testele au fost efectuate folosind testul Friedman non-parametric rank.

Rezultate

Dispunerea pacientului

Recrutarea pentru studiu a fost inițiată pe 17 martie 2017, iar ultima persoană a fost recrutată pe 7 iunie 2018. Un total de 238 de paciente de sex feminin au fost evaluate pentru eligibilitate; 150 (63%) pacienți cu cancer mamar recurent, local avansat sau metastatic au îndeplinit criteriile de includere și au fost randomizați 1: 1 în două grupuri de tratament: placebo (n == 75) și curcumină (n == 75). Dintre participanții înscriși, 17 (11,3%) au fost retrași în timpul fazei de tratament a studiului la cererea pacientului (n == 4, 2,7%) sau din cauza evenimentelor adverse (n == 5, 3,3%) sau a bolii progresive (n == 8, 5,3%).

Un total de 133 de pacienți (88,7%) și-au finalizat ciclurile de tratament respective conform protocolului; 127 au fost evaluați pentru eficacitatea tratamentului la 4 săptămâni după finalizarea tratamentului și cuprindeau subsetul principal de eficacitate. Șase pacienți au fost pierduți pentru urmărire în timpul perioadei de studiu. A doua (ultima) vizită de urmărire a fost finalizată de 93 de pacienți (62%), iar 34 de pacienți (22,7%) au fost retrași din cauza progresiei înregistrate a bolii la prima vizită de urmărire (n == 19), deces (n == 2) sau eșecul de a reveni (n == 13) ( Tabelul 3 ).

Dispoziția pacienților și distribuția între grupurile de studiu sunt prezentate în  Figura 2  și  Tabelul 3 .

Figura 2

Tabelul 3. Dispoziția pacienților

Grupa A (n == 75)Grupa B (n == 75)Total (N == 150)
Înscris7575150
A primit cel puțin o injecție7575150
Tratamente de studiu finalizate68 (90,7%)65 (86,7%)133 (88,7%)
Finalizată prima vizită FU65 (86,7%)62 (82,7%)127 (84,7%)
Am finalizat ambele vizite FU46 (61,3%)47 (62,7%)93 (62,0%)
Întrerupt în timpul tratamentului și urmăririi:29 (38,7%)28 (37,3%)57 (38,0%)
• N-a reusit sa tina pasul8 (10,7%)11 (14,7%)19 (12,7%)
• Progresie17 (22,7%)10 (13,3%)27 (18,0%)
• Cererea pacientului2 (2,7%)2 (2,7%)4 (2,7%)
• Eveniment advers2 (2,7%)3 (4,0%)5 (3,3%)
• Moartea0 (0%)2 (2,7%)2 (1,3%)

Caracteristicile de bază

Tabelul 4 ,  Tabelul 5 ,  Tabelul 6  prezintă datele demografice de bază și caracteristicile clinice ale pacienților studiați. Vârsta medie a participanților era de 57,0 ani (interval: 28-75 de ani) la momentul înscrierii. La momentul randomizării, toate caracteristicile pacienților erau bine echilibrate între grupuri.

Tabelul 4. Date demografice de bază și caracteristici clinice

CaracteristicăToți pacienții (N == 150)Grupa B (N == 75)Grupa A (N == 75)Diff. *
NRata de conversie, %NRata de conversie, %NRata de conversie, % valoarea p
Stadiul bolii la acumulareIII (avansat local)1610.7810.7810.70,5
IV (metastatic)13489.36789.36789.30,5
Subtip histologicIDC8556.74762.73850,70,068
ILC4228.02026.72229.30,64
Amestecat2315.3810.71520.00,94
Mucinoase00,000,000,00,5
Necunoscut00,000,000,00,5
Grad histologicGradul I32.011.322.70,72
Gradul II7650,74154.73546.70,163
Gradul III3120.71621.31520.00,420
Necunoscut4026.71722.72330.70,867
Subtipul molecularHR + / HER2-8556.74357.34256.00,435
HR- / HER2 +2114.01013.31114.70,593
HR + / HER2 +1711.379.31013.30,781
Triplu negativ74.756.722.70,122
Necunoscut2013.31013.31013.30,5
Metastaze la distanțăNici unul1510.0810.779.30,393
Doar oasele96.045.356.70,635
Plămân2214.71216.01013.30,322
Ficat2013.3912.01114.70,685
Alte1510.01013.356.70,085
Organe multiple6946.03242.73749.30,794
Chimioterapia anterioarăNu138.768.079.30,614
Pe bază de antraciclină5033.32736.02330.70,694
Pe bază de taxani106.756.756.70,5
Ambii6241.32938.73344,00,747
Alte1510.0810.779.30,393
Hormonoterapia anterioarăNu7046.73749.33344,00,256
da8053.33850,74256.00,744
TrastuzumabNu14898,77498,77498,70,5
da21.311.311.30,5
BifosfonațiNu10670.75472.05269.30,36
da4429.32128.02330.70,64
Boli concomitenteNu13590,06890,76789.30,393
da1510.079.3810.70,607
KPS la acumulare≥ 8010167.35472.04762.70,11
<804932.72128.02837.30,89
ECOG la acumulare074.745.334.00,349
111677.36080.05674.70,217
22718.01114.71621.30,857
Vârstă<40117.334.0810.70,943
40 – 598254.73749.34560.00,906
≥ 605738.03546.72229.30,013
Median57,0059,0056,00
Rău55,8857,5954,170,1
SD9.649,739.29
ÎnălţimeMedian157,50157,00158,00
Rău157,93157,81158.050,5
SD6,506.086,93
GreutateMedian74,0023.1474,00
Rău76.0675,7376,390,8
SD16.1115,8216.48
IMC (kg / m ^ 2)Median29,3529,7829.24
Rău30,4830.4130,550,9
SD6.146.156.16

Semnificația statistică a diferenței dintre grupuri, încredere 95%

Tabelul 5. Alte valori de bază pentru măsurători clinice critice efectuate în timpul studiului sau identificate ca indicatori importanți de prognostic sau răspuns la terapie

Grupa A Placebo n == 75SDGrupa B Curcumină n == 75SD valoarea p
Scorul general al stării fizice4.121,034.321,040,36
Scorul general al calității vieții4.251,094.481.160,26
Marker tumoral, CEA, ng / ml27,5890,858,7515.610,94
Marker tumoral, CA15-3, U / ml158.7526.292.03253,50,58

Tabelul 6. Valorile de bază pentru măsurători critice hematologice și biochimice de laborator efectuate în timpul studiului sau identificate ca indicatori importanți de prognostic sau răspuns la terapie

ParametriiUnitateGrupa A PlaceboGrupa B Curcumina valoarea p
SÂNGERăuSDRăuSD
WBC10 ^ 3u / l6.2071,8296.2191,7750,9451
RBC10 ^ 6u / l4.7540,55174.7010,61460,0791
Hbg / l131,913,76131,713.260,8678
HCT%42,483,97347.342.030,5204
MCVfl88,8558,67989,7764.8130,8558
MCHpag27,8591,74527,8211.6270,878
PLT10 ^ 3u / l270.279.12272.11110,16
NEUTROFILI10 ^ 3u / l1.8190,56416,60824,720,5851
LIMFOCITE10 ^ 3u / l1.8190,56411,8010,78250,9418
MONOCITE10 ^ 3u / l0,49950,18830,490,19240,7817
EOSINOFILE10 ^ 3u / l0,10680,10690,14320,17260,5494
BASOFIL10 ^ 3u / l0,0250,0230,0260,020,1562
RETICULOCITE0,2150,0350,2200,0300,8778
ESRmm / h23,618,6627,1813.070,804
GLUCOZĂmmol / l5.3591.2945,720,90,8808
UREEmmol / l5.3791.6456.3233.1820,0823
CREATININAumol / l77,820,9575,5614.150,9568
PROTEINA TOTALĂg / l78,283,66578,322,5830,8195
BILIRUBINAumol / l8.282.5367.5312.1090,8364
ALK PHOSu / l93,8546.21101.2104,80,3365
ALTu / l27,4123.4120,8511.360,7461
ASTu / l27,4123.4120,8511.360,4414
GGTu / l31.3618,8924,2813,640,3144
LDHu / l48,5454.0430.2319,780,4514
CALCIUmmol / l2.1550,26122.1690,33670,2253
PROTROMBINA%270,613622773,930,2527
FIBRINOGENmg%461.2119.9435.194.030,2086
URINĂ
SG1000-1020100763,9810155.2660,6688
PROTEINEnici unul0,037540,020340,033540,010,0721
RBCnormă (1-2)2.3652.7192.241.6480,7159
LEUCOCITEnormă (1-2)3,9714.5584.4114.8580,3765
EPITELIUnorma (1-3)3.132.9012.9242.6110,88718

Grupurile nu au prezentat diferențe în greutate, indicele de masă corporală, stadiul bolii, boli concomitente sau terapii anterioare, cu excepția hormonoterapiei. Un procent ușor mai mare de pacienți din grupul placebo (56%) au utilizat hormoni înainte de tratament în comparație cu grupul cu curcumină (49%;  Tabelul 4 ). De asemenea, un procent mai mare de pacienți din grupul cu curcumină au avut vârsta ≥ 60 în comparație cu cel din grupul placebo (46,7%  față de 29,3%). Cu toate acestea, nu am găsit diferențe semnificative în valorile inițiale pentru măsurători hematologice și biochimice critice de laborator efectuate în timpul studiului sau identificate ca indicatori importanți de prognostic sau răspuns terapeutic.

Eficacitate

Rezultatul primar

Cu ITT, ORR pentru toți (N == 150) pacienți a fost de 42% (IC 95%: 34,0 – 50,0,  Tabelul 7 ). Nu au existat cazuri de CR și PR a fost înregistrat la toți cei 63 de respondenți. Boala stabilă a fost înregistrată la 44 de pacienți (29,3%), iar evaluările au evidențiat o boală progresivă la 19 pacienți (12,7%).

Tabelul 7. Rezumatul analizei comparative a ratei de răspuns obiective (ORR) la vizita 14 (16 săptămâni de urmărire de la randomizare și începutul tratamentului)

Populația de paciențiToți pacienții N (100%)Grupa A (placebo) n (100%)Grupa B (curcumină) n (100%)Semnificația statistică a diferenței dintre grupuri
Numărul de pacienți alocați aleatoriu în grupele A și B1507575
Numărul de pacienți care au finalizat tratamentele și au fost disponibili pentru analiză1276562
Rata de răspuns obiectivă
ORR (CR + PR) – analiza ITT63 (42,0%)25 (33,3%)38 (50,7%)p  = 0,0145  z  = 2,18
ORR (CR + PR) – analiză la pacienții care au finalizat tratamentele63 (49,6%)25 (38,5%)38 (61,3%)p  = 0,0041  z  = 2,64
ORR, raportul cote Grup B / Grup A (PR + CR / SD + PD)2,643 IC 95% de la 1,287-5,429p  = 0,0081  z  = 2,643
Răspunsul tumorii
Răspuns complet – CR000
Răspuns parțial – PR63 (42,0%)25 (33,3%)38 (50,7%)p  = 0,0145
Boala stabilă – SD44 (29,3%)26 (34,7%)18 (24,0%)p  = 0,9257
Boala progresivă – PD19 (12,7%)14 (18,7%)5 (6,7%)p  = 0,9877
Nu poate fi evaluat24 (16,0%)10 (13,3%)14 (18,7%)p  = 0,1885
Motivul evaluărilor neevaluabile
Progresia clinică în timpul tratamentului8 (5,3%)3 (4,0%)5 (6,7%)
Retragerea la cererea pacientului4 (2,7%)2 (2,7%)2 (2,7%)
Retragerea pentru evenimente adverse5 (3,3%)2 (2,7)3 (4,0%)
Pierdut la urmărire înainte de prima evaluare de urmărire6 (4,0%)3 (4,0%)3 (4,0%)
Date radiologice insuficiente pentru evaluarea ORR1 (0,7%)0 (0%)1 (1,3%)

ORR a fost semnificativ mai mare în grupul cu curcumină decât grupul placebo ( Tabelul 7 ). OR (2,6) a fost semnificativ ( p  = 0,0081) mai mare decât 1, sugerând că curcumina + paclitaxel a fost mai eficientă decât paclitaxel + placebo în ceea ce privește ORR. Diferența a fost, de asemenea, semnificativă în subgrupul de pacienți care au finalizat toate tratamentele de studiu planificate și au fost evaluați la prima vizită de urmărire (61,30%  față de  38,50%).

ORR a fost încă mai mare în grupul cu curcumină decât grupul placebo la 3 luni după finalizarea tratamentului, sugerând că efectul superior al curcuminei este menținut la 3 luni după terminarea tratamentului ( Tabelul 8 ). OR pentru PR + CR / SD + PD la 12 săptămâni a fost de 2,1185 ( p  = 0,0726).

Tabelul 8. Rezumatul analizei comparative a ratei de răspuns obiective (ORR)

Grupa A PlaceboGrupa B CurcuminaSemnificația statistică a diferenței dintre grupuriGrupa A PlaceboGrupa B CurcuminaSemnificația statistică a diferenței dintre grupuri
Vizitați Nr / Timevizită 14/16 săptămânivizită 15/24 săptămâni
Numărul de pacienți repartizați aleatoriu în grupele A și B a75757575
Numărul de pacienți care au finalizat tratamentele și au fost disponibili pentru analiză b65625449
CR- Răspuns complet0001
PR- Răspuns parțial, scădere> 30%25381521
Numărul de pacienți cu PR + CR2538p  = 0,0145 a1522p  = 0,0911 a
SD – Boală stabilă26181512
Pacienți fără progresie5156p  = 0,18 a3034p  = 0,254 a
p  = 0,03 bp  = 0,0714 b
PD – Boală progresivă, creștere> 20%1452415
Numărul de pacienți cu PD + SD4023p  = 0,00193927p  = 0,0228
ORR, raportul cote Grup B / Grup A (PR + CR / SD + PD)2.643p  = 0,00812.118p  = 0,0726
IC 95% de la 1.287-5.429z  = 2,643IC 95% de la 0,934 la 4,807z == 1.796
RRO (CR + PR) – ITT analiză a33,30%50,70%p  = 0,0145 a20%29%p  = 0,0911 a
z  = 2,18
ORR (CR + PR) – analiza la pacienți a finalizat tratamentele b38,50%61,30%p  = 0,0041 b27,80%44,9%p  = 0,0337 b
z  = 2,64

Această concluzie este susținută de rezultatele analizei scorului RECIST auxiliar ( Figura 3 ). Scorul RECIST a fost semnificativ diferit ( p  = 0,0085) după 4 săptămâni de urmărire comparativ cu valoarea inițială în ambele grupuri de tratament.

Figura 3

Scorul RECIST în grupul cu curcumină după 3 luni de urmărire a fost semnificativ mai mare ( p  = 0,076) decât valoarea inițială, în timp ce în grupul placebo a fost semnificativ mai mic decât valoarea inițială, în ciuda unei diferențe nesemnificative între grupuri în acest moment. Valoarea RECIST a fost negativă în grupul placebo și pozitivă în grupul cu curcumină ( Figura 3 ).

O diferență semnificativă a fost observată în cohorta HR + / HER2- (tip luminal, Her2-negativ) a pacienților. În această cohortă, ORR a fost mai mare în grupul cu curcumină decât grupul placebo după 12 săptămâni de tratament și la 4 săptămâni și 3 luni de urmărire ( Tabelul 9  și  Figura 4 ).

Tabelul 9. Rezumatul ratei de răspuns obiectiv (ORR) la pacienții cu Her2 negativ de tip Luminal

Grupa A PlaceboGrupa B CurcuminaSemnificație statistică *Grupa A PlaceboGrupa B CurcuminaSemnificație statistică *
Vizitați Nr / Timevizită 14/16 săptămânivizită 15/24 săptămâni
Numărul total de pacienți cu HR + / HER2- în cohorte din grupele A și B37433743
CR- Răspuns complet0001
PR- Răspuns parțial, scădere> 30%1024613
Numărul de pacienți cu PR + CR1024p  = 0,0031614p  = 0,0406
SD – Boală stabilă2111127
PD – Boală progresivă, creștere> 20%60168
Numărul de pacienți cu PD + SD2711p  = 02815p  = 0
ORR, raportul cote Grup B / Grup A (PR + CR / SD + PD)SAU = 5,89p  = 0,0006SAU = 4,36p  = 0,0117
CI: 2.129 până la 16.299CI: 1,3879 până la 13,6688
ORR (PR + CR),%27%56%16%32%
Figura 4

Scorul ECOG nu a relevat nicio diferență semnificativă între grupurile de studiu pentru pacienții care au avut un scor ECOG de 0-1 la momentul inițial, în timp ce pacienții care au avut un scor ECOG de 2 la momentul inițial au avut un ORR mai mare cu curcumină (n == 8 pacienți, 72,3% ) decât placebo (n == 1 pacient, 6,3%;  p  <0,001), dar numărul observațiilor din subgrupuri a fost mic (11 și respectiv 16,  Tabelul 10 ).

Tabelul 10. Analiza ratei de răspuns obiective (ORR) după scorul de bază al Grupului de Oncologie Cooperativă din Est (ECOG)

Scorul ECOGgrupTotal
AB
0ORRSD + PD + retrasNumaraaa4
% în cadrul grupului66,7%50,0%57,1%
PR + CRNumaraaa3
% în cadrul grupului33,3%50,0%42,9%
TotalNumara347
% în cadrul grupului100,0%100,0%100,0%
1ORR_ grupateSD + PD + retrasNumara33 a32 a65
% în cadrul grupului58,9%53,3%56,0%
PR + CRNumara23 a28 a51
% în cadrul grupului41,1%46,7%44,0%
TotalNumara5660116
% în cadrul grupului100,0%100,0%100,0%
2 *ORR_ grupateSD + PD + retrasNumara15 ab18
% în cadrul grupului93,8%27,3%66,7%
PR + CRNumaraab9
% în cadrul grupului6,3%72,7%33,3%
TotalNumara161127
% în cadrul grupului100,0%100,0%100,0%
TotalORR_ grupateSD + PD + retrasNumara50 a37 b87
% în cadrul grupului66,7%49,3%58,0%
PR + CRNumara25 a38 b63
% în cadrul grupului33,3%50,7%42,0%
TotalNumara7575150
% în cadrul grupului100,0%100,0%100,0%

* Semnificație statistică,  p  <0,001

Diferența ORR între grupurile de curcumină și placebo nu a fost semnificativă, având în vedere alte caracteristici clinice de pre-tratament sau tratamente anterioare, care poate fi explicată prin dimensiunea studiului și numărul mic de pacienți din subgrupuri.

Rezultate secundare

La sfârșitul perioadei de studiu (24 de săptămâni), 90 de pacienți (60%) au fost cenzurați pentru SFP. Șaizeci de pacienți (40%) au avut un eveniment pentru calcularea SFP. PFS median estimat prin metoda Kaplan-Meier pentru toți pacienții (N == 150) a fost de 25,6 săptămâni (IC 95%: 23,0 – 28,2 săptămâni). PFS median în grupul cu curcumină (27,0 săptămâni) a fost cu 2,4 săptămâni mai lung decât în ​​grupul placebo (24,6 săptămâni), dar această diferență a fost nesemnificativă ( p  = 0,3495, raportul de risc: 1,278;  Figura 5 ).

Figura 5

TTP median în grupul cu curcumină (27,0 săptămâni) a fost ușor mai lung decât în ​​grupul placebo (24,6 săptămâni), dar diferența nu a fost semnificativă ( p  = 0,3026, raport de pericol: 1,319;  Figura 6 ).

Figura 6

Nu s-a observat nicio diferență semnificativă între grupuri în ceea ce privește scorurile QOL raportate de pacienți. Cu toate acestea, s-a observat o îmbunătățire semnificativă a scorurilor PC, sugerând că PC-ul general al pacienților care au primit curcumină a fost mai bun decât cel al pacienților cărora li s-a administrat placebo ( Figura 7a și b).

Figura 7

Rezultatele analizei stării ECOG medii și scorurilor KP pentru pacienții aflați în acumulare, finalizarea tratamentului și vizite de urmărire sunt prezentate în  Figura 8 a și respectiv b. Un efect de interacțiune semnificativ între timp și tratament ( p  = 0,046) a fost observat numai pentru scorul KP, sugerând că tratamentul cu curcumină a beneficiat mai mult decât placebo ( Figura 8 b).

Figura 8

Nu am găsit nicio diferență semnificativă între grupurile la momentul inițial la toți pacienții (analiza ITT) sau subseturile de pacienți care au trecut toate cele trei teste la vizitele 1, 13 și 15 ( Tabelul 5  și  Figura 9 )

Figura 9

Evaluarea siguranței

Gradul de expunere

Un rezumat al gradului de expunere în grupurile de studiu este prezentat în  Tabelul 1  din Suplimentul 5. Analiza nu a relevat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește finalizarea tratamentului între grupuri ( Tabelul 2  din Suplimentul 5). Durata medie a tratamentului în cohorta de studiu a fost de 10,32 săptămâni (mediană: 11 săptămâni). Nu am găsit nicio diferență semnificativă între grupuri în ceea ce privește durata tratamentului ( Tabelul 3  din Suplimentul 5).

Nu s-a observat nicio diferență semnificativă în timp până la eșecul tratamentului ( Figura 10 ), indicând faptul că grupurile de studiu au fost comparabile pe întreaga perioadă de studiu, ceea ce este important pentru evaluarea cu succes a eficacității și siguranței.

Figura 10

Doza mediană cumulativă de paclitaxel pe mp BSA a fost de 960 mg / m 2  (medie 899.2 mg / m 2 ; 95% CI: 857.9-949.0 mg / m 2 ), și nici o reducere a dozei a fost înregistrată în timpul studiului ( Tabelul 4  a suplimentului 5). Toate injecțiile finalizate au administrat dozele complete planificate de paclitaxel și curcumină sau placebo. Diferența dintre dozele cumulative in placebo (903.5 mg / m 2 ) și curcumin grup (894.5 mg / m 2 ) a fost nesemnificativă ( p  > 0,05). Doza mediană cumulativă de curcumină a fost de 3600 mg (medie: 3356 mg; IC 95%: 2145 – 2373 mg).

Din 150 de pacienți înscriși, doar 5 (3,3%, 2 placebo și 3 curcumină) au avut întârzieri în tratamentele planificate ≥ 7 zile, inclusiv un singur pacient (placebo) care a avut două întârzieri, fiecare cu 7 zile ( Tabelul 5  din Suplimentul 5) . Motivul întârzierilor tratamentului a fost trombocitopenia (n == 3), papura pielii (n == 1), infecția respiratorie acută / pneumonia (n == 1) și solicitarea pacientului (n == 1).

Cele mai frecvent utilizate medicamente concomitente au fost în concordanță cu cele care se așteaptă să trateze evenimentele adverse rezultate din tratamentul studiat și simptomele bolii de bază, inclusiv antiemetice și antinauseante, analgezice, antiacide și blocante H2 și corticosteroizi (Supliment 2). Nu au existat cazuri de utilizare a medicamentelor specificate de criteriile de excludere.

Evenimente adverse

Datele privind evenimentele adverse emergente ale tratamentului (TEAE) au fost colectate pentru toți pacienții de la prima doză și până la perioada de urmărire de 4 săptămâni, indiferent de cauzalitate. Un rezumat general al TEAE observat în acest studiu este prezentat în  Tabelul 11 . Un TEAE a fost definit ca un eveniment cu data și ora de debut la sau după prima doză.

Tabelul 11. Rezumatul general al evenimentelor adverse apărute în tratament

Grupa B (curcumina)Grupa A (placebo)Total
Pacienți cu orice grad AE39 (54%)42 (56%)81 (54%)
Pacienți cu EA de grad 3-43 (4,0%)2 (2,7%)5 (3,3%)
Numărul total de AE63 (48,8%)66 (51,2%)129 (100%)
Numărul de clase 3-4 AE7 (11,1%)3 (4,5%)10 (7,7%)
Numărul de pacienți cu alte EA grave0 (0%)0 (0%)0 (0%)
Numărul de pacienți retrași pentru AE3 (4,0%)2 (2,7%)5 (3,3%)
Total cazuri de deces2 (2,7%)
0 (0%)2 (2,7%)
Cazuri de deces datorate AE0 (0%)0 (0%)0 (0%)

Un total de 81 de pacienți (54,0%) înscriși în acest studiu au raportat TEAE. În grupul cu curcumină, numărul pacienților cu TEAE (n == 39, 52,0%) a fost mai mic, deși nu semnificativ, decât în ​​grupul placebo (n == 42, 56,0%).

În general, evenimentele adverse de gradul 3-4 au fost raportate la 5 pacienți (3,3%), 2 pacienți (2,7%) în grupul placebo și 3 pacienți (4%) în grupul cu curcumină. Nu au fost raportate alte evenimente adverse grave.

Două decese au fost raportate în timpul celei de-a doua perioade de urmărire, ambele în grupul cu curcumină, cauzate de insuficiența multiplă a organelor conform informațiilor de la medicul generalist al pacientului, dar nu au existat cazuri de deces în timpul perioadei de tratament.

Numărul total al tuturor TEAE de grad care au fost raportate a fost de 129. Din cei 10 pacienți cu evenimente adverse de grad 3-4 (7,8%), 5 pacienți (3,3%) au avut TEAE care au condus la retragerea studiului.

Lista efectelor adverse observate în acest studiu și distribuția acestora între grupurile de studiu sunt prezentate în  tabelele 12  și  13  (Suplimentul 2-2).

Tabelul 12. Tratamentul evenimentelor adverse emergente în funcție de  clasa și gradul de sistem și organ MedDRA * la toți pacienții

Toți pacienții
Toate clasele%Gradul 1-2%Grad 3-4%
Tulburări gastrointestinale2318%2116%22%
Tulburări cardiace86%65%22%
Tulburări vasculare32%32%00%
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale86%54%32%
Tulburări ale sângelui și ale sistemului limfatic4233%4233%00%
Sistemul nervos și tulburările psihiatrice1411%1411%00%
Tulburări ale sistemului hepatobiliar54%32%22%
Tulburări generale și condiții la locul administrării1411%1411%00%
Tulburări ale sistemului imunitar11%00%11%
Tulburări musculo-scheletice43%43%00%
Tulburări metabolice și nutriționale11%11%00%
Afecțiuni ale pielii și ale țesutului subcutanat65%65%00%
Total129100%11993%109%

Abreviere: MedDRA = Dicționar medical pentru activități de reglementare

Tabelul 13. Distribuția evenimentelor adverse emergente ale tratamentului între grupuri în funcție de clasa sistemelor de organe și grad

Clasa sistemelor de organeGrupa B, curcumină (n == 75)Grupa A, placebo (n == 75)
Toate clasele% din totalGradul 1-2% din totalGrad 3-4% din totalToate clasele% din totalGradul 1-2% din totalGrad 3-4% din total
Tulburări gastrointestinale129%108%22%119%119%00%
Tulburări cardiace54%43%11%32%22%11%
Tulburări vasculare00%00%00%32%32%00%
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale32%11%22%54%43%11%
Tulburări ale sângelui și ale sistemului limfatic2116%2116%00%2116%2116%00%
Sistemul nervos și tulburările psihiatrice75%75%00%75%75%00%
Tulburări ale sistemului hepatobiliar32%22%11%22%11%11%
Tulburări generale și condiții la locul administrării43%43%00%108%108%00%
Tulburări ale sistemului imunitar11%00%11%00%00%00%
Tulburări musculo-scheletice32%32%00%11%11%00%
Tulburări metabolice și nutriționale11%11%00%00%00%00%
Afecțiuni ale pielii și ale țesutului subcutanat32%32%00%32%32%00%
Total6347%5643%77%6651%6349%33%

Toți pacienții au primit paclitaxel ca principal tratament anticancer, al cărui profil de toxicitate a fost investigat și elucidat în mare măsură. Prin urmare, orice evenimente adverse excesive în grupul cu curcumină peste grupul placebo care pot fi atribuite administrării intravenoase de curcumină sau celei combinate de curcumină cu paclitaxel au fost centrate în ceea ce privește siguranța tratamentului.

Termenii verbali furnizați în CRF-uri au fost convertiți în Termeni preferați MedDRA și au fost rezumați după cea mai gravă severitate (grad). Următoarele secțiuni oferă rezumate ale tuturor TEAE, indiferent de cauzalitate, evenimente adverse grave și cazurile de decese. În plus, un rezumat al TEAE care rezultă în întreruperea tratamentului de studiu este furnizat în  Tabelul 12 .

Tabelul rezumă TEAE în funcție de clasa MedDRA pe sisteme de organe (SOC) și grad la toți pacienții.

Cea mai mare incidență a evenimentelor adverse a fost în grupul tulburărilor sanguine și ale sistemului limfatic (n == 42, 33%), urmate de tulburările gastrointestinale (n == 23, 18%), ale sistemului nervos și ale tulburărilor psihiatrice (n == 14 , 11%) și tulburări generale și condiții la locul administrării (n == 14, 11%). Din 10 (8%) grad 3-4 TEAE, 3 (2%) au fost tulburări respiratorii, toracice și mediastinale, 2 tulburări cardiace, 2 tulburări gastro-intestinale, 2 tulburări hepatobiliare și 1 tulburare a sistemului imunitar. În perioada de tratament și urmărirea timpurie (vizita 14, 16 săptămâni), nu au fost înregistrate TEAE de gradul 5 (deces).

Distribuția TEAE între grupuri după SOC și grad este prezentată în  Tabelul 13 . Testarea statistică nu a relevat nicio diferență semnificativă între grupuri în ceea ce privește TEAE pe baza SOC.

Un rezumat al tuturor TEAE raportate de termenii preferați MedDRA este prezentat în  Tabelul 14 . Cel mai frecvent eveniment advers a fost anemia, care a fost înregistrată la 23 de pacienți (15,3%). Toate cazurile au fost de gradul 1-2. Puțin mai multe cazuri de anemie au fost înregistrate în grupul placebo (13  vs.  10 în grupul cu curcumină), deși diferența nu a fost semnificativă.

Tabelul 14. Rezumatul evenimentelor adverse emergente ale tratamentului

AEToți pacienții, N == 150Grupa A, n == 75Grupa B, n == 75Raportul de cote, A / BNivelul de semnificație,   valoarea p
N% dintre paciențiN% dintre paciențiN% dintre pacienți
Diaree10,7%11,3%00,0%3.04030,4981
Dispepsie42,7%11,3%34,0%0,32430,3344
Dureri gastrointestinale21,3%22,7%00,0%5.13610,2936
Greaţă138,7%68,0%79,3%0,84470,7719
Vărsături21,3%11,3%11,3%11
Mucozita orală10,7%00,0%11,3%0,32890,4981
Insuficiență cardiacă acută10,7%00,0%11,3%0,32890,4981
dureri în piept10,7%00,0%11,3%0,32890,4981
Efuziunea pericardica10,7%11,3%00,0%3.04030,4981
Tahicardie53,3%22,7%34,0%0,65750,6514
Eveniment tromboembolic10,7%11,3%00,0%3.04030,4981
Hipertensiune21,3%22,7%00,0%5.13610,2936
Insuficiență respiratorie acută10,7%00,0%11,3%0,32890,4981
Tuse10,7%11,3%00,0%3.04030,4981
Dispnee42,7%34,0%11,3%0,32430,3344
Pneumonie21,3%11,3%11,3%11
Anemie2315,3%1317,3%1013,3%1,36290,4977
Leucopenia1812,0%79,3%1114,7%0,59890,3185
Trombocitopenie10,7%11,3%00,0%3.04030,4981
Amnezie10,7%11,3%00,0%3.04030,4981
Ameţeală21,3%11,3%11,3%11
Neuropatie periferica85,3%45,3%45,3%11
Durere de cap10,7%11,3%00,0%3.04030,4981
Insomnie21,3%00,0%22,7%0,19470,2936
DILI (leziuni hepatice induse de droguri)32,0%11,3%22,7%0,49320,5674
Insuficiență hepatică21,3%11,3%11,3%11
Oboseală138,7%1013,3%34,0%3,69230,0548
Febră10,7%00,0%11,3%0,32890,4981
Reactie alergica10,7%00,0%11,3%0,32890,4981
Durere osoasă42,7%11,3%34,0%0,32430,3344
Hipocalcemie10,7%00,0%11,3%0,32890,4981
Rush / prurit al pielii64,0%34,0%34,0%11
Total1296663

Leucopenia (incluzând cazuri de neutropenie și limfopenie) a fost înregistrată la 18 pacienți (12%), fără cazuri raportate de grad 3-4, care să necesite modificarea tratamentului. Numărul pacienților cu leucopenie din grupurile placebo și curcumină a fost de 7 (9,3%) și respectiv 11 (14,7%), ceea ce nu a fost semnificativ diferit.

Oboseala a fost înregistrată la 13 pacienți (8,7%), iar mai mulți pacienți din grupul placebo au avut oboseală decât grupul cu curcumină (10  vs. 3, OR == 3,7,  p  = 0,05), sugerând că curcumina poate scădea oboseala în tratamentul cu paclitaxel. pacienți.

Greața (n == 13 pacienți, 8,7%) și neuropatia periferică (n == 8 pacienți, 5,3%) au fost alte TEAE raportate la mai mult de 5% dintre pacienți. A existat o distribuție uniformă între grupurile de studiu, fără nicio diferență în ceea ce privește incidența și severitatea. Incidența altor TEAE a fost <5% fără o diferență semnificativă între grupuri ( Tabelul 14 ).

Evenimente adverse grave (gradul 3-4) au fost observate la 5 pacienți (3,3%) în timpul studiului. Majoritatea dintre ei au fost considerați ca nefiind legați de tratament ( Tabelul 15 ). În general, 5 pacienți (2 placebo și 3 curcumină) au întrerupt tratamentele din studiu din cauza TEAE ( Tabelul 16 ). Deși unele dintre aceste evenimente au fost legate de tratament, analiza nu a sugerat niciun semn al asocierii lor cu administrarea curcuminei sau a combinației sale cu paclitaxel.

Tabelul 15. Evenimente adverse grave (gradul 3-4)

ID-ul pacientuluigrupAE termen preferatGradLegat de tratamentLegat de boliS-a rezolvatNarațiuni
TC-103AEfuziunea pericardica3NudaParţialPacientul a avut leziuni pulmonare limfogene multiple, cu afecțiuni respiratorii și revărsat pericardic la acumulare. Simptomele au devenit mai severe după cel de-al treilea ciclu de tratament. După consultarea cu un cardiolog, pacientul a fost retras din studiu.
Dispnee3NudaParţial
TC-54AInsuficiență hepatică3dadaNuPacientul a avut metastaze hepatice multiple și niveluri ușor crescute de transaminaze la acumulare. După 10 injecții cu medicamente de studiu, tratamentul a fost întrerupt din cauza insuficienței hepatice.
TC-83BReactie alergica3daNudaPacientul a fost retras. Potrivit anchetatorilor, evenimentul a fost considerat „intoleranță” față de taxani.
Greaţă3daNuda
Vărsături3daNuda
TC-110BInsuficiență hepatică3NudaNuProgresie în timpul tratamentului cu leziuni masive la nivelul ficatului.
TC122BPneumonie3NuNudaPacientul a avut antecedente medicale extinse, incluzând hipertensiune, boală coronariană ischemică și apariția pneumoniei după infecția respiratorie. Pacientul a fost retras din proces.
Infarct3NuNuda
Insuficiență respiratorie4NuNuda

Tabelul 16. Evenimente adverse care au dus la întreruperea tratamentului

ID-ul pacientuluigrupAEGradLegat de tratamentLegat de boliS-a rezolvatNarațiuni
TC-103AEfuziunea pericardica3NudaParţialPacientul a avut leziuni pulmonare limfogene multiple, cu afecțiuni respiratorii și revărsat pericardic la acumulare. Simptomele au devenit mai severe după cel de-al treilea ciclu de tratament. După consultarea cu un cardiolog, pacientul a fost retras din studiu.
Dispnee3NudaParţial
TC-54AInsuficiență hepatică3dadaNuPacientul a avut metastaze hepatice multiple și transaminaze ușor crescute la acumulare. După 10 injecții cu medicamentele studiate, tratamentul a fost întrerupt din cauza insuficienței hepatice.
TC-83BReactie alergica3daNudaPacientul a fost retras. Potrivit anchetatorilor, evenimentul a fost considerat „intoleranță” față de taxani.
Greaţă3daNuda
Vărsături3daNuda
TC122BPneumonie3NuNudaPacientul a avut antecedente medicale extinse, incluzând hipertensiune, boală coronariană ischemică și apariția pneumoniei după o infecție respiratorie. Pacientul a fost retras din proces.
Infarct3NuNuda
Insuficiență respiratorie4NuNuda
TC32BDureri în piept2ProbabilNudaPacientul a avut dureri toracice înainte de vizita 12, iar modificările ECG au indicat un infarct miocardic suspect. Pacientul a fost trimis la o clinică de cardiologie, unde examinările detaliate nu au evidențiat infarct, dar au sugerat cardiotoxicitatea paclitaxelului. Pacientul a fost retras din proces în urma recomandărilor cardiologului.
Modificări ECGProbabilNuda

Nu s-au produs decese în timpul perioadei de tratament. Au fost înregistrate două decese în timpul perioadei de urmărire la pacienții care au finalizat toate tratamentele de studiu la 35 și 69 de zile după ultimul ciclu de tratament. Niciunul dintre aceste cazuri nu a fost legat de tratamentul cu curcumină.

Narațiunile despre decese sunt descrise în Suplimentul 6.

Discuţie

Curcumina este unul dintre cei mai studiați compuși naturali chemopreventivi care induc supresia, întârzierea și inversarea carcinogenezei ( Campbell și Collett, 2005 ;  Duvoix și colab., 2005 ;  Hesari și colab., 2019 ;  Johnson și Mukhtar, 2007 ;  Park și Conteas , 2010 ). Curcumina prezintă activități antiinflamatorii, antioxidante și antitumorale, inducând apoptoza celulelor canceroase  in vitro  ( Menon și Sudheer, 2007 ;  Kunnumakkara și colab., 2008 ). Cu toate acestea, curcumina are o biodisponibilitate slabă, deoarece este insolubilă și este metabolizată rapid prin glucuronidare și sulfare în peretele intestinal și ficat și este excretată în fecale (Sharma și colab., 2007 ).  Vareed și colab. (2008)  administrat 10 g sau 12 g curcumină pe cale orală la 12 voluntari sănătoși, iar curcumina liberă a fost detectabilă la un singur subiect. Sharma și colab. (2004) au  observat o concentrație plasmatică medie de ~ 11 nmol / L la pacienții cu cancer după administrarea unei doze orale de 3,6 g curcumină. Într-un alt studiu clinic, s-au atins niveluri plasmatice de 45 de ori mai mari după administrarea a 4 g de curcumină ( Cheng și colab., 2001 ). Motivul acestor contradicții este necunoscut, dar ar fi putut contribui diverși factori, inclusiv conjugarea metabolică în peretele intestinal și ficat, metabolismul intestinal prin microflora și utilizarea diferitelor metode analitice de evaluare.

Deoarece proprietățile farmacodinamice și farmacocinetice slabe ale curcuminei sunt legate în principal de solubilitatea redusă și metabolismul rapid, una dintre strategiile pentru obținerea succesului în aplicarea curcuminei în practica clinică este dezvoltarea de forme solubile în apă pentru injecții parenterale sau perfuzie intravenoasă care pot asigură 100% biodisponibilitate. Preparatul utilizat în acest studiu este un concentrat de curcumină solubilizat în soluție de macinol glicerol ricinoleat, care este utilizat în mod normal în formulările de paclitaxel și a fost diluat cu soluție izotonică înainte de utilizare.

În special, preparatele pe bază de plante din formulările injectabile sunt utilizate în mod obișnuit în medicina oficială din multe țări. Peste 100 de produse din această categorie au fost comercializate în China (de exemplu, injecție Qingkailing (combinație de 8 plante), injecție de pulbere liofilizată Shuanghuanglian (3 combinații de plante,  Lonicera japonica, Coptis chinensis, Forsythia suspensa ), injecție Dengzhanxixin (plantă unică,  Erigeron breviscapus ), așa cum este înregistrat în Farmacopeea chineză).

Diterpenul paclitaxel (Taxol) a fost inițial izolat din scoarța tisei din Pacific  (Taxus brevifolia ) și este un medicament chimioterapeutic utilizat pe scară largă ca tratament de primă linie în cancerul de sân și de plămâni. Cu toate acestea, efectele sale terapeutice sunt rareori restaurative în stadiile avansate și metastatice ale bolii, cu supraviețuirea mediană cuprinsă între 2 – 3 ani ( Chia și colab., 2007 ). Controlul bolilor poate fi realizat pentru o perioadă limitată ( Cardoso și colab., 2014 ). Prin urmare, eforturile de a crește rata de supraviețuire și TTP și de a reduce toxicitatea generală a paclitaxelului se concentrează pe tratamentele adjuvante cu o varietate de alți agenți care vizează cancerul ( Decker și colab., 2017 ;  Di Leo și colab., 2008 ) .

Mecanismul principal de acțiune al paclitaxelului este asociat cu inhibarea diviziunii celulelor canceroase. Paclitaxel acționează ca un stabilizator de microtubuli și blochează celulele canceroase în faza G2 / M, împiedicându-le să sufere mitoză. De asemenea, induce apoptoza în celulele canceroase ( Sugimura și colab., 2004 ). Cu toate acestea, unul dintre principalele dezavantaje ale utilizării paclitaxelului este că induce supraexprimarea pompei de eflux în celulele canceroase ( Jang și colab., 2001 ) și activează căile de semnalizare NF-κB, PI3K / Akt și MAPK, care inhibă apoptoza și crește supraviețuirea celulară.

Datele preclinice din modelele de cancer mamar au arătat efecte aditive / sinergice prin adăugarea de curcumină la paclitaxel ( Ganta și Amiji, 2009 ;  Lin și colab. 2012 ;  Liu și Chen 2013 ). Curcumina potențează efectele antitumorale ale paclitaxelului prin reglarea descendentă a activării induse de paclitaxel a căilor de semnalizare a supraviețuirii celulelor cancerului mamar, NF-κB, PI3K / Akt și MAPK ( Bava și colab., 2011 ;  Sreekanth și colab., 2011 ). Acesta este fundalul rațiunii noastre pentru studierea eficacității și siguranței curcuminei în combinație cu paclitaxel la pacienții cu cancer de sân avansat și metastatic.

Obiectivul acestui studiu randomizat, controlat de fază II, a fost de a demonstra superioritatea terapiei combinate cu paclitaxel-curcumină față de monoterapia cu paclitaxel la pacienții cu cancer de sân avansat sau metastatic. Analiza ITT a arătat că efectul tratamentului a fost în favoarea combinației curcumină-paclitaxel.

În general, 238 de paciente de sex feminin au fost evaluate pentru eligibilitate, inclusiv 150 de pacienți cu cancer de sân incurabil local avansat și metastatic. Acești pacienți au fost repartizați aleatoriu în două grupuri de tratament, 133 de pacienți finalizând tratamentele studiate. Nu am găsit diferențe între grupuri în ceea ce privește datele demografice inițiale, fizice și alte măsurători clinice critice efectuate în timpul studiului sau identificate ca indicatori importanți de prognostic sau răspuns terapeutic.

Analiza ITT ( Tabelul 7 ) a arătat că ORR (procentul pacienților cu reducere completă și parțială a tumorii) a fost semnificativ mai mare în grupul cu curcumină (50,7%) decât în ​​grupul placebo (33,3%;  p  <0,05) după 12 săptămâni de tratament și 4 săptămâni de urmărire (total 16 săptămâni de la începutul tratamentului). Diferența ORR între grupuri a fost chiar mai mare atunci când numai pacienții care au finalizat tratamentul au fost incluși în analiză (61,3% în grupul cu curcumină față de 38,5% în grupul placebo; cota de raport == 2,64,  p  <0,01).

Efectele superioare ale curcuminei față de placebo au fost observate la 3 luni după terminarea tratamentului atât la pacienții care au finalizat tratamentul, cât și la toți pacienții care au fost incluși în analiza ITT  Tabelul 8 . ORR a fost încă mai mare în grupul cu curcumină (44,9%) decât în ​​grupul placebo (27,8%) la 3 luni de la terminarea tratamentului ( p  = 0,0337; raport de șanse ==  2,118 ,  p = 0,0726).

Am identificat o diferență semnificativă în analiza auxiliară a modificării scorului RECIST după 12 săptămâni de tratament cu curcumină, comparativ cu cea din grupul placebo. O diferență semnificativă ( p  <0,01) a fost observată în scorul RECIST, indicând faptul că tratamentul cu curcumină a avut un beneficiu mai mare decât placebo. Scorul RECIST în grupul cu curcumină a fost semnificativ mai mare după 3 luni de urmărire ( p  <0,05) comparativ cu valoarea inițială, în timp ce în grupul placebo, a fost semnificativ mai mic decât valoarea inițială, în ciuda unei diferențe nesemnificative între grupuri în acest moment punct.

Rezultate similare au fost observate la subgrupul hormonal pozitiv (HR + / HER2-) de pacienți. Scorurile ORR și RECIST au fost semnificativ mai mari la pacienții cu hormoni pozitivi tratați cu curcumină decât la pacienții tratați cu placebo după 12 săptămâni de tratament și 4 săptămâni de urmărire și la 3 luni după terminarea tratamentului.

PFS median în grupul cu curcumină (27,0 săptămâni, cu progresia tumorii observată la 25 de pacienți) a fost cu 2,4 săptămâni mai lung decât în ​​grupul placebo (24,6 săptămâni, cu progresia tumorii observată la 35 de pacienți), dar această diferență nu a fost semnificativă ( p  = 0,3495, raport de pericol: 1,278). De asemenea, nu am găsit nicio diferență semnificativă între grupurile placebo și curcumină în ceea ce privește TTP ( p  = 0.3026) sau TTF ( p  = 0.4428).

Ameliorarea semnificativă a fost observată la nivelurile de CEA în sângele pacienților la sfârșitul tratamentului și la 3 luni de urmărire ( p  <0,05), dar nu s-a observat nicio diferență semnificativă între grupurile de tratament cu privire la nivelurile de CEA și CA15 -3.

Starea de performanță generală a pacientului, autoevaluată, a sugerat o supraviețuire mai bună în grupul cu curcumină în comparație cu grupul placebo, ceea ce este în concordanță cu rezultatele examinării fizice a medicului a stării de performanță folosind scara Karnofsky ( Karnofsky și Burchenal, 1949 ). Nu s-a observat nicio diferență semnificativă între grupurile cu curcumină și grupul placebo în ceea ce privește manifestarea evenimentelor adverse toxice, deși curcumina poate reduce oboseala la pacienții tratați cu paclitaxel.

Dintre cele 10 TEAE grave (gradul 3-4) și două decese raportate în timpul perioadei de urmărire, niciuna nu a fost legată de administrarea curcuminei sau combinația sa cu paclitaxel. Nu au existat cazuri de alte evenimente adverse grave sau semnificative. Nu au fost identificate probleme de siguranță pentru curcumină sau combinația sa cu paclitaxel, ceea ce este în conformitate cu rezultatele din  Storka și colab. (2015)  studiul curcuminei lipozomale intravenoase și multe alte studii privind siguranța formelor de curcumină administrate oral.

Două cazuri de deces asociate cu perfuzie intravenoasă de curcumină cu ulei de ricin din polietilen glicol (PEG) 40, compus de Imprimis Rx, au fost investigate pe larg anterior ( Lasoff și colab., 2018 ;  FDA, 2017 ). Reacții de hipersensibilitate la produsele intravenoase care conțin impurități și subproduse ale polimerizării etilenglicolului cu ulei de ricin, cum ar fi oxid de etilenă și 1,4-dioxan, au fost raportate în literatura de specialitate și au făcut obiectul avertismentelor pentru un număr de medicamente aprobate de FDA ( FDA , 2017 ;  Fruijtier-Pölloth, 2005). Ancheta FDA a arătat că evenimentele adverse asociate cu produsul pentru injecție de curcumină Imprimis Rx pentru injecție s-au datorat utilizării componentelor de calitate non-farmaceutică și a ingredientelor lipsite de o monografie USP. Aceștia au indicat utilizarea unui ulei de ricin PEG 40 nemodificat, care nu este potrivit pentru consumul uman sau pentru utilizare terapeutică și ar putea conține impurități, cum ar fi dietilen glicol. Utilizarea emulsificantului farmaceutic Kolliphor® ELP în prepararea curcuminei (CUC-1) a exclus posibilele evenimente adverse și letale asociate impurităților acestui solubilizator.

Concluzie

Acest studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, confirmă ipoteza că curcumina în combinație cu paclitaxel este eficientă în tratamentul cancerului de sân avansat și metastatic. Tratamentul cu curcumină în asociere cu paclitaxel a fost superior combinației paclitaxel-placebo în ceea ce privește ORR și performanța fizică după 12 săptămâni de tratament și urmărire pe termen scurt. Evaluarea evenimentelor adverse a sugerat că curcumina intravenoasă nu a condus la probleme majore de siguranță și la nici o reducere a calității vieții, dar a avut un ușor efect benefic în reducerea oboselii.

Aprobarea eticii și consimțământul de participare

Aprobarea etică a fost obținută de la Comitetul etic al Ministerului Sănătății al Republicii Armenia (22.02.2017). Studiul a primit aprobarea completă de reglementare de la Centrul științific de expertiză în domeniul medicamentelor și tehnologiei medicale al Ministerului Sănătății al Republicii Armenia pe 28 decembrie 2017.

Studiul a fost realizat în conformitate cu principiile bunei practici clinice conform Conferinței internaționale privind liniile directoare de armonizare. Procedurile de revizuire etică au fost efectuate în conformitate cu Declarația de la Helsinki și cu legile și reglementările locale. Consimțământul informat scris a fost obținut de la toți participanții înainte de efectuarea procedurilor specifice studiului.

Disponibilitatea datelor și a materialului

Seturile de date utilizate și / sau analizate în timpul studiului actual sunt disponibile de la autorul corespunzător, la cerere rezonabilă. Protocolul complet de încercare poate fi accesat la BRIU GmbH.

Conflictele de interese

Autorul JA are un contract de contractant independent cu BRIU GmbH. Autorul AP este fondatorul companiei de cercetare și dezvoltare Phytomed AB. Toți ceilalți autori nu declară interese concurente.

Finanțarea

Această lucrare a fost susținută parțial de BRIU GmbH, Parkstrasse 19d, 61462 Königstein, Hessen, Germania. Sponsori ai cercetării: Uwe-Bernd Rose și Brigitte Rose, BRIU GmbH, Germania, numărul grantului 2016-01. Preparatele Verum și placebo utilizate în studiu au fost donate de BRIU GmbH, Germania. Sponsorii nu au avut altă implicare în studiu.

Contribuțiile autorului

TS a contribuit la proiectarea și executarea studiului, recrutarea pacienților, pregătirea manuscriselor, analiza și gestionarea datelor, interpretarea rezultatelor și pregătirea manuscriselor.

AT a contribuit la managementul general al studiului și la pregătirea manuscriselor.

LH, NJ, AT, HP și AH au participat la recrutarea participanților, implementarea tratamentului și colectarea datelor.

MA a contribuit la colectarea și gestionarea datelor.

AHV a contribuit la executarea studiului și la buna practică clinică (GCP), la monitorizarea și conformitatea protocolului, precum și la gestionarea datelor și raportarea studiului.

JA a contribuit la concepția studiului, evaluarea, execuția și pregătirea manuscriselor.

ARR a contribuit la concepția studiului și la pregătirea manuscrisului.

AP a contribuit la proiectarea și executarea studiului, analiza datelor, interpretarea rezultatelor, elaborarea și pregătirea manuscrisului.

Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.

Mulțumiri

Autorii recunosc sprijinul BRIU GmbH, Germania, pentru furnizarea de agent de investigație și sprijin material. Autorii sunt recunoscători Luizei Panosyan pentru asistență tehnică, pentru revizuirea manuscrisului și pentru furnizarea de comentarii critice. Autorii sunt recunoscători tuturor participanților la studiu.

Apendice. Materiale suplimentare

Descărcați toate  fișierele suplimentare incluse în acest articol Ajutor

Descărcare:  Descărcați fișierul PDF Acrobat (103 KB)Descărcare:  Descărcați fișierul Acrobat PDF (660 KB)Descărcare:  Descărcare document Word (24 KB)Descărcare:  Descărcare document Word (14 KB)Descărcare:  Descărcați foaia de calcul (696 KB)Descărcare:  Descărcați foaia de calcul (80 KB)

Referințe

Abouzeid et al., 2014aA.H. Abouzeid, N.R. Patel, C. Sarisozen, V.P. TorchilinTransferrin-targeted polymeric micelles co-loaded with curcumin and paclitaxel: efficient killing of paclitaxel-resistant cancer cellsPharm Res, 31 (2014), pp. 1938-1945CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarAbouzeid et al., 2014bA.H. Abouzeid, N.R. Patel, V.P. TorchilinPolyethylene glycol-phosphatidylethanolamine (PEG-PE)/vitamin E micelles for co-delivery of paclitaxel and curcumin to overcome multi-drug resistance in ovarian cancerInt J Pharm, 464 (2014), pp. 178-184ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarAggarwal et al., 2013B.B. Aggarwal, S.C. Gupta, B. SungCurcumin: an orally bioavailable blocker of TNF and other pro-inflammatory biomarkersBr J Pharmacol, 169 (2013), pp. 1672-1692 Download PDFCrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarAggarwal et al., 2005B.B. Aggarwal, S. Shishodia, Y. Takada, S. Banerjee, R.A. Newman, C.E. Bueso-Ramos, JE. PriceCurcumin suppresses the paclitaxel-induced nuclear factor-kappa pathway in breast cancer cells and inhibits lung metastasis of human breast cancer in nude miceClin Cancer Res., 11 (2005), pp. 7490-7498 Download PDFView Record in ScopusGoogle ScholarAlemi et al., 2018A. Alemi, Zavar Reza, Haghiralsadat J., Zarei Jaliani F., Haghi Karamallah M. H., S.A. Hosseini, S. Haghi KaramallahPaclitaxel and curcumin coadministration in novel cationic PEGylated niosomal formulations exhibit enhanced synergistic antitumor efficacyJ Nanobiotechnology, 16 (2018), p. 28, 10.1186/s12951-018-0351-4 Download PDFView Record in ScopusGoogle ScholarAnand et al., 2007P. Anand, A.B. Kunnumakkara, R.A. Newman, B.B. AggarwalBioavailability of curcumin: problems and promisesMolecular Pharmaceutics, 4 (2007), pp. 807-818CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarBava et al., 2011S.V. Bava, C.N. Sreekanth, A.K.T. Thulasidasan, N.P. Anto, V.T. Cheriyan, V.T. Puliyappadamba, S.G. Menon, S.D. Ravichandran, R.J. AntoAkt is upstream and MAPKs are downstream of NF-kappa B in paclitaxel-induced survival signaling events, which are down-regulated by curcumin contributing to their synergismInt. J. Biochem. Cell Biol., 43 (2011), pp. 331-341ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarBharti and Aggarwal, 2002A.C. Bharti, B.B. AggarwalNuclear factor-kappa B and cancer: its role in prevention and therapyBiochemPharmacol, 64 (2002), pp. 883-888ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarBoztas et al., 2013A.O. Boztas, O. Karakuzu, G. Galante, Z. Ugur, F. Kocabas, C.Z. Altuntas, A.O. YazaydinSynergistic interaction of paclitaxel and curcumin with cyclodextrin polymercomplexation in human cancer cellsMol Pharm, 10 (2013), pp. 2676-2683CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarCalaf et al., 2018G.M. Calaf, R. Ponce-Cusi, F. CarriónCurcumin and paclitaxel induce cell deathin breast cancer cell linesOncol Rep, 40 (2018), pp. 2381-2388 Download PDFView Record in ScopusGoogle ScholarCampbell and Collett, 2005F.C. Campbell, G.P. CollettChemopreventive properties of curcuminFuture Oncol, 1 (2005), pp. 405-414CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarCardoso et al., 2014F. Cardoso, A. Costa, L. Norton, E. Senkus, M. Aapro, F. André, C.H. Barrios, J. Bergh, L., Biganzoli, K.L. Blackwell, M.J. Cardoso, T. Cufer, N. El Saghir, L. Fallowfield, D. Fenech, P. Francis, K. Gelmon, S.H. Giordano, J. Gligorov, A. Goldhirsch, N. Harbeck, N. Houssami, C. Hudis, B. Kaufman, I. Krop, S. Kyriakides, U.N. Lin, M. Mayer, S.D. Merjaver, E.B. Nordström, O. Pagani, A. Partridge, F. Penault-Llorca, M.J. Piccart, H. Rugo, G. Sledge, C. Thomssen, L. Van’t Veer, D. Vorobiof, C. Vrieling, N. West, B. Xu, E. WinerESO-ESMO 2nd international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC2) daggerAnn Oncol, 25 (2014), pp. 1871-1888ArticleDownload PDFCrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarChen et al., 2014B. Chen, Y. Zhang, Y. Wang, J. Rao, X. Jiang, Z. XuCurcumin inhibits proliferation of breast cancer cells through Nrf2-mediated down-regulation of Fen1 expressionJ Steroid Biochem Mol Biol, 143 (2014), pp. 11-18ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarCheng et al., 2001A.L. Cheng, C.H. Hsu, J.K. Lin, M.M. Hsu, Y.F. Ho, T.S. Shen, J.Y. Ko, J.T. Lin, B.R. Lin, W. Ming-Shiang, H.S. Yu, S.H. Jee, G.S. Chen, T.M. Chen, C.A. Chen, M.K. Lai, Y.S. Pu, M.H. Pan, Y.J. Wang, C.C. TsaiPhase I clinical trial of curcumin, a chemopreventive agent, in patients with high-risk or pre-malignant lesionsAnticancer Res, 21 (2001), pp. 2895-2900Google ScholarChia et al., 2007S.K. Chia, C.H. Speers, Y. D’Yachkova, A. Kang, S. Malfair-Taylor, J. Barnett, A. Coldman, K.A. Gelmon, S.E. O’Reilly, I.A. OlivottoThe impact of new chemotherapeuticand hormone agents on survival in a population-based cohort of women withmetastatic breast cancerCancer, 110 (2007), pp. 973-979 Download PDFCrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarClinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics. Guidance for Industry 2007Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics. Guidance for Industry2007. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Center for Biologics Evaluation and Research (CBER). pp. 1-19.Google ScholarCurcuma Longa 2002Curcuma LongaIndian Herbal Pharmacopoeia, Revised new editionIndian Drug Manufacturers Association, Mumbai (2002), pp. 169-180Google ScholarCurcumae Longae Rhizoma 2010Curcumae Longae RhizomaPharmacopoeia of the People’s Republic of China(English ed. X) (2010), pp. 139-140Google ScholarDecker et al., 2017T Decker, F. Overkamp, S. Rösel, A. Nusch, T. Göhler, M. Indorf, J. Sahlmann, T. TrarbachA randomized phase II study of paclitaxel alone versus paclitaxel plus sorafenib in second- and third-line treatment of patients with HER2-negative metastatic breast cancer (PASO)BMC Cancer, 17 (1) (2017), p. 499, 10.1186/s12885-017-3492-1doi: ker Download PDFView Record in ScopusGoogle ScholarDevassy et al., 2015J.G. Devassy, I.D. Nwachukwu, P.J. JonesCurcumin and cancer: barriers to obtaininga health claimNutr Rev, 73 (2015), pp. 155-165 Download PDFCrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarDi Leo et al., 2008A. Di Leo, H.L. Gomez, Z. Aziz, Z. Zvirbule, J. Bines, M.C. Arbushites, S.F. Guerrera, M. Koehler, C. Oliva, S.H. Stein, L.S. Williams, J. Dering, R.S. Finn, M.F. PressPhase III, double-blind, randomized study comparing lapatinib plus paclitaxel with placebo plus paclitaxel as first-line treatment for metastatic breast cancerJ Clin Oncol, 26 (2008), pp. 5544-5552, 10.1200/JCO.2008.16.2578 Download PDFView Record in ScopusGoogle ScholarDuvoix et al., 2005A. Duvoix, R. Blasius, S. Delhalle, M. Schnekenburger, F. Morceau, E. Henry, M. Dicato, M. DiederichChemopreventive and therapeutic effects of curcuminCancer Lett, 223 (2005), pp. 181-190ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarDuvoix et al., 2005A. Duvoix, R. Blasius, S. Delhalle, M. Schnekenburger, F. Morceau, E. Henry, M. Dicato, M. DiederichChemopreventive and therapeutic effects of curcuminCancer Lett, 223 (2005), pp. 181-190ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarEisenhauera et al., 2009E.A. Eisenhauera, P. Therasse, J. Bogaerts, L.H. Schwartz, D. Sargent, R. Ford, J. Dancey, S. Arbuck, S. Gwyther, M. Mooney, L. Rubinstein, L. Shankar, L. Dodd, R. Kaplan, D. Lacombe, J. VerweijNew response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1)Eur J Cancer., 45 (2009), pp. 228-247Google ScholarFDA 2017FDAAn FDA Investigation into Two Serious Adverse Events Associated with ImprimisRx’s Compounded Curcumin Emulsion Product for InjectionFDA (2017)8 August 2017https://www.fda.gov/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/pharmacycompounding/ucm570192.htmGoogle ScholarFruijtier-Pölloth, 2005C. Fruijtier-PöllothSafety assessment on polyethylene glycols (PEGs) and their derivatives as used in cosmetic productsToxicology, 214 (2005), pp. 1-38ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarGanta and Amiji, 2009S. Ganta, M. AmijiCoadministration of Paclitaxel and curcumin in nanoemulsionformulations to overcome multidrug resistance in tumor cellsMol Pharm, 26 (2009), pp. 928-939CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarGradishar et al., 2013W.J. Gradishar, V. Kaklamani, T.P. Sahoo, D. Lokanatha, V. Raina, S. Bondarde, M. Jain, S.K. Ro, N.A. Lokker, L. SchwartzbergA double-blind, randomised, placebocontrolled,phase 2b study evaluating sorafenib in combination with paclitaxelas a first-line therapy in patients with HER2-negative advanced breast cancerEur J Cancer, 49 (2013), pp. 312-322ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarHesari et al., 2019A. Hesari, M. Azizian, A. Sheikhi, A. Nesaei, S. Sanaei, N. Mahinparvar, M. Derakhshani, P. Hedayt, F. Ghasemi, H. MirzaeiChemopreventive and therapeutic potential of curcumin in esophageal cancer: Current and future statusInt J Cancer, 144 (2019), pp. 1215-1226 Download PDFCrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarHuang et al., 2011H.C. Huang, C.L. Lin, J.K. Lin1,2,3,4,6-penta-O-galloyl-β-D-glucose, quercetin, curcumin and lycopene induce cell-cycle arrest in MDA-MB-231 and BT474 cells through downregulation of Skp2 proteinJ Agric Food Chem, 59 (2011), pp. 6765-6775CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarJang et al., 2001S.H. Jang, M.G. Wientjes, J.L. AuKinetics of P-glycoprotein-mediated efflux of paclitaxelJ. Pharmacol. Exp. Ther., 298 (2001), pp. 1236-1242 Download PDFView Record in ScopusGoogle ScholarJohnson and Mukhtar, 2007J.J. Johnson, H. MukhtarCurcumin for chemoprevention of colon cancerCancer Lett, 255 (2007), pp. 170-181ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarKang et al., 2009H.J. Kang, S.H. Lee, J.E. Price, L.S. KimCurcumin suppresses the paclitaxel-induced nuclear factor-kappaB in breast cancer cells and potentiates the growth inhibitory effect of paclitaxel in a breast cancer nude mice modelBreast J, 15 (2009), pp. 223-229CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarKarnofsky and Burchenal, 1949D. Karnofsky, J. BurchenalThe clinical evaluation of chemotherapeutic agents in cancerC. MacLeod (Ed.), Evaluation of Chemotherapeutic Agents, Columbia University Press, New York (1949), pp. 191-205View Record in ScopusGoogle ScholarKim et al., 2001M.S. Kim, H.J. Kang, A. MoonInhibition of invasion and induction of apoptosis by curcumin in H-ras-transformed MCF10A human breast epithelial cellsArch Pharm Res, 24 (2001), pp. 349-354View Record in ScopusGoogle ScholarKizhakkayil et al., 2010J. Kizhakkayil, F. Thayyullathil, S. Chathoth, A. Hago, M. Patel, S. GaladariModulation of curcumin-induced Akt phosphorylation and apoptosis by PI3K inhibitor in MCF-7 cellsBiochemBiophys Res Commun, 394 (2010), pp. 476-481ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarKumar et al., 2015P. Kumar, A. Kadakol, P.K. Shasthrula, N.A. Mundhe, V.S. Jamdade, C.C. Barua, A.B. GaikwadCurcumin as an adjuvant to breast cancer treatmentAnticancer Agents Med Chem, 15 (2015), pp. 647-656CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarKunnumakkara et al., 2008A.B. Kunnumakkara, P. Anand, B.B. AggarwalCurcumin inhibits proliferation, invasion, angiogenesis and metastasis of different cancers through interactionwith multiple cell signaling proteinsCancer Lett, 269 (2008), pp. 199-225ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle ScholarLasoff et al., 2018D.R. Lasoff, F.L. Cantrell, B.T. LyDeath associated with intravenous turmeric (Curcumin) preparationClin Toxicol (Phila), 56 (2018), pp. 384-385CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarLi et al., 2014X. Li, W. Xie, C. Xie, C. Huang, J. Zhu, Z. Liang, F. Deng, M. Zhu, W. Zhu, R. Wu, J. Wu, S. Geng, C.. ZhongCurcumin modulates miR-19/PTEN/AKT/p53 axis to suppress bisphenol A-induced MCF-7 breast cancer cell proliferationPhytother Res, 28 (2014), pp. 1553-1560View Record in ScopusGoogle ScholarLin et al., 2012L. Lin, P. Wang, X.L. ZhaoStudy on curcumin-induced apoptosis in ovarian cancer resistant cell lines COC1/DDPSichuan Da XueXue Bao Yi Xue Ban, 43 (2012), pp. 335-339Chinese. PubMed PMID: 22812232View Record in ScopusGoogle ScholarLiu and Chen, 2013D. Liu, Z. ChenThe effect of curcumin on breast cancer cellsJ Breast Cancer, 16 (2013), pp. 133-137 Download PDFCrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarLowe and Lin, 2000S.W. Lowe, A.W. LinApoptosis in cancerCarcinogenesis, 21 (2000), pp. 485-495 Download PDFView Record in ScopusGoogle ScholarLv et al., 2014Z.D. Lv, X.P. Liu, W.J. Zhao, Q. Dong, F.N. Li, H.B. Wang, B. KongCurcumin induces apoptosis in breast cancer cells and inhibits tumor growth in vitro and in vivoInt J Clin Exp Pathol, 7 (2014), pp. 2818-2824View Record in ScopusGoogle ScholarMenon and Sudheer, 2007V.P. Menon, A.R. SudheerAntioxidant and anti-inflammatory properties of curcuminAdv Exp Med Biol, 595 (2007), pp. 105-125CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarPark and Conteas, 2010J. Park, C.N. ConteasAnti-carcinogenic properties of curcumin on colorectal cancerWorld J Gastrointest Oncol, 2 (2010), pp. 169-176View Record in ScopusGoogle ScholarQuispe-Soto and Calaf, 2016E.T. Quispe-Soto, G.M. CalafEffect of curcumin and paclitaxel on breast carcinogenesisInt J Oncol, 49 (2016), pp. 2569-2577 Download PDFCrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarRhizoma Curcumae Longae 1999Rhizoma Curcumae Longae, in: WHO monographs on selected medicinal plants. — World Health Organization. 1999, Vol. 1, 115-124.Google ScholarRose, 2014Rose, U-B., 2014. PharmazeutischeFormulierungenhaltened Curcumin,Patent DE 10 2012 2019 291 A1, 2014.05.28.Google ScholarSharma et al., 2004R.A. Sharma, S.A. Euden, S.L. Platton, D.N. Cooke, A. Shafayat, H.R. Hewitt, T.H. Marczylo, B. Morgan, D. Hemingway, S.M. Plummer, M. Pirmohamed, A.J. Gescher, W.P. StewardPhase I clinical trial of oral curcumin: biomarkers of systemic activity and complianceClin Cancer Res, 10 (2004), pp. 6847-6854 Download PDFView Record in ScopusGoogle ScholarSharma et al., 2007R.A. Sharma, W.P. Steward, A.J. GescherPharmacokinetics and pharmacodynamics of curcuminAdv Exp Med Biol, 595 (2007), pp. 453-470CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarSreekanth et al., 2011C.N. Sreekanth, S.V. Bava, E. Sreekumar, R.J. AntoMolecular evidences for the chemosensitizing efficacy of liposomal curcumin in paclitaxel chemotherapy in mouse models of cervical cancerOncogene, 30 (2011), pp. 3139-3152 Download PDFCrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarStorka et al., 2015A. Storka, B. Vcelar, U. Klickovic, G. Gouya, S. Weisshaar, S. Aschauer, G. Bolger, L. Helson, M. WolztSafety, tolerability and pharmacokinetics of liposomalcurcumin in healthy humansInt J Clin Pharmacol Ther., 53 (1) (2015), pp. 54-65CrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarSugimura et al., 2004M. Sugimura, S. Sagae, S. Ishioka, Y. Nishioka, K. Tsukada, R. KudoMechanisms of paclitaxel-induced apoptosis in an ovarian cancer cell line and its paclitaxel-resistant cloneOncology, 66 (2004), pp. 53-61View Record in ScopusGoogle ScholarVareed et al., 2008S.K. Vareed, M. Kakarala, M.T. Ruffin, J.A. Crowell, D.P. Normolle, Z. Djuric, D.E. BrennerPharmacokinetics of curcumin conjugate metabolites in healthy human subjectsCancer Epidemiol Biomarkers Prev, 17 (2008), pp. 1411-1417 Download PDFCrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarWei et al., 2017Y. Wei, X. Pu, L. ZhaoPreclinical studies for the combination of paclitaxel andcurcumin in cancer therapy (Review)Oncol Rep, 37 (2017), pp. 3159-3166 Download PDFCrossRefView Record in ScopusGoogle ScholarZhan et al., 2014Y. Zhan, Y. Chen, R. Liu, H. Zhang, Y. ZhangPotentiation of paclitaxel activity by curcumin in human breast cancer cell by modulating apoptosis and inhibiting EGFR signalingArch Pharm Res, 37 (2014), pp. 1086-1095CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google

Comentezi folosind contul tău Google. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.