Studiu pilot dublu-orb randomizat de fază I a resveratrolului micronizat (SRT501) la pacienții cu metastaze hepatice – siguranță, farmacocinetică și farmacodinamică

Cancer Prev Res (Phila). Manuscris de autor; disponibil în PMC 2012 1 mar.

Publicat în forma finală editată ca:Cancer Prev Res (Phila). Septembrie 2011; 4 (9): 1419-1425.

Publicat online 2011 16 iun.

 Doi:  10.1158 / 1940-6207.CAPR-11-0148 PMCID: PMC3173869 EMSID: UKMS35696 PMID: 21680702

Studiu pilot dublu-orb randomizat de fază I a resveratrolului micronizat (SRT501) la pacienții cu metastaze hepatice – siguranță, farmacocinetică și farmacodinamică

LM Howells , 1, * DP Berry , P.J. Elliott , E. W. Jacobson , E. Hoffmann , B. Hegarty , K. Brown , W. P. Steward , 1 și AJ Gescher 1, 

*Informații despre autor 

Informații privind drepturile de autor și licență

 Ultima versiune editată a editorului a acestui articol este disponibilă gratuit la Cancer Prev Res (Phila

Abstract

Resveratrolul fitochimic a fost supus unei ample investigații preclinice pentru proprietățile sale chimiopreventive. Disponibilitatea sistemică scăzută a compusului părinte datorită metabolismului rapid și extins poate confunda utilitatea acestuia ca agent potențial pentru a preveni malignitățile în organele aflate la distanță de locul absorbției. Micronizarea permite absorbția crescută a medicamentului, crescând astfel disponibilitatea. Aici descriem un studiu pilot al SRT501, resveratrol micronizat, administrat zilnic la 5,0 g timp de 14 zile, pacienților cu cancer colorectal și metastaze hepatice programate să facă hepatectomie. Scopul studiului a fost de a evalua siguranța, farmacocinetica și farmacodinamica formulării. SRT501 sa dovedit a fi bine tolerat. Nivelurile medii de resveratrol plasmatic după o singură doză de administrare SRT501 au fost 1942 ± 1422 ng / ml,depășind cele publicate pentru doze echivalente de resveratrol non-micronizat de 3,6 ori. Resveratrolul a fost detectabil în țesutul hepatic după administrarea SRT501 (până la 2287 ng / g). Caspaza-3 scindată, un marker al apoptozei, a fost semnificativ crescută cu 39% în țesutul hepatic malign după tratamentul cu SRT501, comparativ cu țesutul de la pacienții tratați cu placebo. SRT501 justifică explorarea clinică suplimentară pentru a evalua utilitatea sa clinică potențială.SRT501 garantează explorarea clinică suplimentară pentru a evalua utilitatea sa clinică potențială.SRT501 garantează explorarea clinică suplimentară pentru a evalua utilitatea sa clinică potențială. 

Introducere

Resveratrolul (3,5,4′-trihidroxi- trans -stilben ) este o fitoalexină produsă de anumite plante atunci când este afectată de agenți patogeni precum bacteriile sau ciupercile. Apare în pielea strugurilor roșii și în arahide și a fost investigată pe larg în ceea ce privește proprietățile sale chimiopreventive. Se consideră că resveratrolul mediază, cel puțin parțial, acțiunile presupuse de prevenire a bolilor vinului roșu și este, de asemenea, considerat a preveni bolile cardiovasculare și morbiditatea asociate cu obezitatea și bătrânețea [ 1 – 3 ]. Numeroasele proprietăți farmacologice ale resveratrolului și sugestia că acesta poate fi un mimetic cu restricție de calorii care poate prelungi viața, a generat un interes considerabil de către presa laică. O abundență de date obținute în celulein vitro și în modelele preclinice a evidențiat o mulțime de mecanisme potențiale prin care resveratrolul poate preveni afecțiunile maligne, predominant cele germane până la supraviețuirea și proliferarea celulară [ 4 ], inclusiv apoptoza dependentă de p53 [ 5 ] și oprirea ciclului celular [ 6 ]. Cu toate acestea, datele clinice solide rămân rare. Recente studii pilot clinice de resveratrol, in care a fost administrat în doze unice sau repetate de până la 5,0 g pe zi, axat pe siguranța sa, farmacocinetica (PK) proprietăți și analiza biomarkeri potential de eficacitate [ 4 , 7 – 13 ]. Profilurile PK ale resveratrolului la voluntari sănătoși au dezvăluit un metabolism rapid și extins la resveratrol-4′- O-glucuronid, resveratrol-3′- O -glucuronid și resveratrol-3- O- sulfat după administrarea orală a unei singure [ 8 ] sau a unor doze zilnice repetate [ 9 ] de 0,5 până la 5,0 g. În ciuda detectării concentrațiilor relativ mari de resveratrol în țesutul colorectal al pacienților, disponibilitatea sa sistemică este sever redusă prin metabolismul său avid. În consecință, deși resveratrolul a demonstrat activitate împotriva unei largi varietăți de tumori maligne in vitro (inclusiv intestin, sân, vezică, prostată, ficat și tiroidă) și in vivo (revizuite în [ 3 , 14 – 16]), este probabil ca o biodisponibilitate slabă să limiteze eficacitatea la locurile îndepărtate de tractul GI. În ciuda acestui fapt, există dovezi care sugerează că resveratrolul produce efecte chimiopreventive și terapeutice în modelele preclinice de cancer hepatic (revizuite în [ 17 ]), făcând aluzie la potențialul de eficacitate împotriva hepatocarcinogenezei și a tumorilor maligne care metastazează preferențial ficatul.

Datorită solubilității apoase slabe prezentate de resveratrol, absorbția digestivă este foarte influențată de rata de dizolvare a medicamentului. Într-un efort de a crește absorbția în tractul gastro-intestinal și, astfel, compusul părinte disponibil sistemic, a existat un interes considerabil în manipularea farmaceutică a resveratrolului. Scăderea dimensiunii particulelor acestor substanțe chimice poate îmbunătăți rata de dizolvare a acestora și, astfel, absorbția lor [ 18]. Prin urmare, scopul acestui studiu clinic a fost să investigheze dacă consumul de SRT501, o formulare micronizată de resveratrol proiectată de Sirtris, o companie GSK (Cambridge, MA, SUA) este sigur și generează niveluri măsurabile și farmacologic active ale agentului părinte în circulație și în ficat. În prezent, nu există date clinice disponibile care să determine concentrațiile de resveratrol în țesuturile umane, altele decât colonul. În acest scop, pacienții cu cancer colorectal destinat să fie supuși rezecției metastazelor hepatice au fost recrutați într-un studiu pilot. Au ingerat fie placebo, fie SRT501 în 14 zile consecutive înainte de operație, iar nivelurile de resveratrol au fost cuantificate în sânge și în țesutul de rezecție hepatică.Efectele farmacodinamice potențiale ale SRT501 au fost investigate prin compararea expresiei / activării biomarkerilor proteici candidați asociați intrinsec cu supraviețuirea celulară și apoptoza în circulația și țesutul pacienților care au primit medicamentul și a celor care au fost tratați cu placebo.Mergi la:

Metode

Formulare de resveratrol

Resveratrolul microparticular cu dimensiunea particulelor <5 μm (SRT501) a fost fabricat de Sirtris Pharmaceuticals, o companie GSK. Se consideră că reducerea dimensiunii particulelor îmbunătățește biodisponibilitatea resveratrolului, în principal datorită creșterii suprafeței și a proprietăților îmbunătățite ale suspensiei. Un plic conținând SRT501 (5,0 g) a fost amestecat cu o alicotă (4 ml) de soluție de docusat de sodiu (docusat de sodiu, acid citric, colorant, glicerină, aromatizant, citrat de sodiu, zaharină sodică și sorbitol) formată până la 20 ml în apă distilată formând o suspensie uniformă și ingerată de pacienți.

Pacienți

Studiul pilot, proiectat și sponsorizat de Sirtris, a fost realizat la Spitalele Universitare din Leicester (UHL) NHS-Trust (UHL 10507, registru de probă: NCT00920803). Acesta a fost revizuit și aprobat de Leicestershire, Northamptonshire și Rutland Research Ethics Committee (UK) și desfășurat în conformitate cu liniile directoare aplicabile privind bunele practici clinice. Nouă subiecți (cu vârsta de 18 ani sau peste) care prezentau cancer colorectal confirmat în stadiul IV și metastaze hepatice, care nu primiseră intervenție terapeutică pentru cancerul lor în decurs de 6 săptămâni de la începerea studiului și aveau o speranță de viață> 3 luni, au fost recrutați în studiu. Toți pacienții urmau să fie supuși rezecției metastazelor hepatice. Participanții trebuiau să fie capabili fizic să respecte protocolul și aveau un ECG normal și nu aveau antecedente de HIV sau hepatită B / C.

Pacientul a fost rugat să se abțină de la cantități mari de alimente și băuturi care conțin resveratrol, cum ar fi arahide, struguri, dud și alcool, în 48 de ore de la zilele programate de colectare a PK și în ziua rezecției chirurgicale.

Design de studiu

Studiul a fost un studiu clinic de fază I, randomizat (2: 1), dublu-orb. Șase subiecți au fost randomizați pentru a primi SRT501 și trei placebo (dioxid de titan). Au fost furnizate intervenții în truse clinice sub formă de pulbere și reconstituite așa cum s-a descris mai sus. Pacienții au ingerat formularea preoperatorie zilnic timp de minimum 10 și maximum 21 de zile, în funcție de programarea chirurgicală. Probele de plasmă pentru evaluarea PK au fost obținute în zilele 1 și 2 și în ziua rezecției chirurgicale. Plasma pentru evaluarea PD a fost obținută pre-doză, imediat înainte și în timpul intervenției chirurgicale. Țesutul hepatic adiacent bolnav și normal a fost rezecat la 6-7 ore după ultima doză. Participanții au completat un jurnal de evenimente adverse zilnic (AE) care a fost evaluat folosind criteriile de toxicitate comună NCI v3. Dintre cei nouă pacienți recrutați, șapte au finalizat studiul,unul a murit din cauza complicațiilor postoperatorii și unul a încetat administrarea devreme din cauza EA (diaree). Probele PK au fost obținute de la toți cei nouă subiecți. Obiectivele principale ale studiului au fost determinarea siguranței și tolerabilității SRT501 și farmacocineticii resveratrolului. Obiectivele secundare au fost explorarea potențialelor modificări farmacodinamice provocate de SRT501 în sânge și țesuturi.

Colectie de mostre

Probele de sânge au fost colectate înainte de administrare în ziua 1, pentru PK la 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 24 de ore după prima doză și înainte și în timpul intervenției chirurgicale. Plasma (tuburile de heparină de sodiu) și serul au fost obținute și depozitate la -80 ° C până la analiză. Țesuturile au fost recoltate din materialul rezecat, o parte din care a fost fixată în formalină și încorporată în parafină și o parte a fost înghețată imediat și depozitată la -80 ° C până la analiză.

Pregătirea și analiza probelor

Cuantificarea resveratrolului în plasmă și țesuturi a fost efectuată de Laboratoarele Charles River, Montreal, Canada. Metodologia a fost conformă cu reglementările de bună practică de laborator ale Administrației SUA pentru Alimente și Medicamente (21CFR partea 58), utilizând o metodă internă validată de cromatografie lichidă validată în tandem-spectrometrie de masă (LC-MS / MS). Pe scurt, 50 μL probe de plasmă au fost extrase folosind metanol acidificat (acid ascorbic: metanol: acid formic, 50: 50: 0,025) (5 μL) conținând resveratrol – 13 C 6ca standard intern. Probele au fost apoi centrifugate (14000 rpm / 0 ° C / 10 min) și supernatantul a fost alicotat într-o placă de colectare cu 96 de godeuri pentru analiză. Separarea, cuantificarea și caracterizarea resveratrolului au fost realizate folosind un sistem Symbiosis Pharma (metoda XLC) împreună cu un spectrometru de masă MDS Sciex API 3000. O coloană Waters YMC ODS-AQ (3 μm, 4,6 × 50 mm) a fost legată de un filtru de precolumnă Peek 0,5 μm. Eluantul a constat dintr-o fază mobilă binară (A; apă: acid formic, 100: 0,025 (v / v), B; metanol: acetonitril: acid formic, 20: 80: 0,025 (v / v / v)). Gradientul de eluare a fost A85% B15% până la A5% B95% timp de 4 minute. Resveratrolul a fost caracterizat prin spectrometrie de masă cu electrospray (modul de ionizare negativă) cu tensiune de pulverizare ionică -4500 V, potențial de declustrare -25 V, potențial de focalizare -30 V, potențial de intrare -12 V,energie de coliziune −27 V, potențial de ieșire de coliziune 40 V și temperatură 550 ° C. Limita inferioară de cuantificare (LLOQ) a fost de 5 ng / ml și limita superioară de cuantificare (ULOQ) 1000 ng / ml.

Probele de țesut au fost tocate pe gheață și s-au folosit ~ 100 mg pentru analiză. Metanol acidificat (acid ascorbic: metanol: acid formic, 50: 50: 0,025) (5 μL) conținând resveratrol – 13 C 6ca un standard intern, s-au adăugat la fiecare probă matricele de 100 μL matrice verzi și 500 μL etanol, amestecul a fost rotit și lăsat pe gheață (10 min). Probele au fost omogenizate (Fastprep, 2,4-5,5 m / s, 20 sec), lăsate pe gheață (10 min) și omogenizarea repetată înainte de centrifugare (14000 rpm / 0 ° C / 10 min). O alicotă (100 μL) de supernatant a fost adăugată la 100 μL apă: acid formic (100: 0,25). Separarea, cuantificarea și caracterizarea resveratrolului au fost realizate folosind un cromatograf Agilent 1100 cu un spectrometru de masă MDX Sciex API 5000. O coloană Waters YMC ODS-AQ (3 μm, 4,6 × 50 mm) a fost legată de un filtru de precolumnă Peek de 0,5 μm. Eluantul a fost ca pentru analiza plasmatică; eluarea în gradient a fost de peste 6,5 minute de la A70% B30% la A0% B100%, apoi înapoi la A70% B30%. Condițiile MS au fost cele de mai sus, cu excepția: tensiunea de pulverizare ionică -4500 V,potențial de decliniere −120 V, potențial de intrare −10 V, energie de coliziune −27 V, potențial de ieșire de coliziune −10 V și temperatură 700 ° C. Pentru probele de țesut, LLOQ a fost stabilit la 2,5 ng / g și ULOQ la 500 ng / g. Colectarea datelor a fost efectuată utilizând versiunea Analyst 1.4.2. (MDX Sciex).

Analiza proliferării celulare și a apoptozei

Țesuturile fixate pe formalină au fost analizate pentru markeri de proliferare și apoptoză folosind sistemul NovoLink Polymer Detection (Novocastra Laboratories, Newcastle-upon-Tyne, Marea Britanie) împreună cu anti-Ki-67 (Dako, Cambridgeshire, Marea Britanie) și anti-clivat- anticorpii caspase-3 (Cell Signaling Technology, MA, SUA). Pe scurt, secțiunile încorporate în parafină au fost decerate la 65 ° C și rehidratate printr-o serie de spălări cu alcool. Recuperarea antigenului a fost realizată prin microunde fie în Tris-EDTA (pH 9,0) pentru Ki-67, fie tampon citrat (pH 6,0) pentru caspaza-3 scindată. Secțiunile au fost vizualizate la mărire x40 folosind un microscop cu lumină inversată Leica DC300 și un sistem de cameră. Imaginile au fost procesate utilizând Adobe Photoshop v7.0.1. Celulele de colorare pozitive au fost marcate pe 10 câmpuri vizuale aleatorii pe fiecare lamă și au fost exprimate ca procente de celule colorate pozitiv.Toate analizele au fost efectuate orbite.

Analiza PGE2, VEGF și IGF-1

Testele ELISA au fost întreprinse pentru a evalua nivelurile de VEGF (Invitrogen, Paisley, Marea Britanie) în ser, nivelurile PGE2 (Cayman Chemicals, Cambridge Marea Britanie) în plasmă și nivelurile IGF-1 (R&D Systems, Oxford, Marea Britanie) în extractele de țesut hepatic. Testele au fost efectuate conform instrucțiunilor producătorilor și plăcile ELISA analizate folosind un cititor de plăci Fluostar Optima (BMG Labtech, Aylesbury, Marea Britanie)

analize statistice

Analizele statistice pentru datele farmacocinetice au inclus regresia liniară cu 1 / ponderarea concentrației și statistici descriptive; mijloacele aritmetice și abaterile standard, acuratețea și precizia au fost calculate folosind Watson Laboratory Information Management System (LIMS) (versiunea 7.2.0.02) și Microsoft Excel (versiunea 2000/2003).

Analizele statistice pentru datele farmacodinamice au fost efectuate folosind SPSS 16.0 pentru Windows. Mijloacele au fost comparate printr- un singur sens, ANOVA unilateral, urmat de testul post hoc al lui Tukey. O valoare p mai mică de 0,05 a fost considerată semnificativă.Mergi la:

Rezultate

Siguranța SRT-501

Nouă pacienți au fost recrutați în studiu (vezi datele demografice tabelul 1). Șase persoane au ingerat 5,0 g de SRT501 și trei au primit placebo, zilnic, timp de aproximativ 14 zile înainte de operație. Un pacient cu SRT501 a încetat administrarea în ziua 13. AE posibil sau probabil atribuibile aportului de agenți sunt prezentate înmasa 2. Au fost în primul rând de natură gastro-intestinală, incluzând greață și diaree, și de grad ușor (gradul 1 NCI CTC v3.0). Alte EA au inclus frisoane, letargie, erupții cutanate, iritații ale pielii și înroșirea vasculară, care s-au rezolvat fără sechele, cu excepția unui caz de letargie în grupul placebo, care era în curs la urmărire. Un pacient a dezvoltat peritonită postoperatorie și insuficiență hepatică și a murit în timpul urmăririi. Investigatorul principal a considerat că acest eveniment advers grav (SAE) nu are legătură cu studiul medicamentului.

tabelul 1

Date demografice pentru pacienții randomizați la 5,0 g / zi SRT501 și placebo

SRT501
(n = 6)
 Placebo
(n = 3)
   Vârsta (ani)68,5 (± 10,8) 64,3 (± 6,35)
   GenM: 5M: 1
F: 1F: 2
   IMC28,10 (± 4,35) 26,87 (± 1,61)
   Cursa
(100%)
Caucazian (100%)caucazian
   Zile de studiu13,3 (± 1,03) 14,0 (± 0,00)
   Doza cumulativă pe subiect (g)66,7 (± 5,16) 70,0 (± 0,00)

IMC: indicele de masă corporală; F: femeie; M: bărbat.

masa 2

Listări de evenimente adverse considerate posibil sau probabil legate de intervenția SRT501 / placebo.

Eveniment adversSRT501Placebo
(n = 6)(n = 3)
Nr de evenimente Nr de paciențiNr de evenimente Nr de pacienți
Tulburări gastrointestinale:12521
Prurit anal1100
Diaree7521
Greaţă4100
Tulburări generale:1100
Frisoane1100
Tulburări ale sistemului nervos:1111
Letargie0011
Neuropatie periferica1100
Tulburări cutanate / tisulare:2200
Eczemă1100
Iritatie de piele1100
Tulburări vasculare:1100
Flushing1100

Farmacocinetica resveratrolului și concentrația în țesutul hepatic

Plasma pacienților a fost analizată prin HPLC-MS / MS pentru resveratrol. Concentrațiile de resveratrol au fost sub limitele inferioare de cuantificare (LLOQ) pentru toate probele de la subiecții cărora li s-a administrat placebo și măsurabile la pacienții care au primit SRT501. Parametrii farmacocinetici pentru resveratrol sunt indicați întabelul 3, și concentrațiile plasmatice versus curbele de timp pentru subiecții individuali dinfigura 1. Nivelurile C max au fost atinse 2,8 ore după administrarea dozei, iar concentrația plasmatică maximă medie a fost de 1942 ng / ml (8,51 nmol / ml). Timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare a plasmei a fost de puțin peste 1 oră.figura 1

Concentrația plasmatică a resveratrolului la pacienții individuali care au primit o doză (5,0 g) de SRT501. Analiza a fost efectuată prin HPLC / MS-MS, pentru detalii vezi Metode.

Tabelul 3

Statistici descriptive pentru farmacocinetica resveratrolului din plasma pacienților cărora li se administrează SRT501. Toate probele de la pacienții randomizați la grupul placebo au fost sub limita de cuantificare în toate momentele (datele nu sunt prezentate).

Cmax (ng / mL)tmax (hr)1/2 (oră)ASC (0-24 ore) (ng / oră / ml)
n6633
Media geometrică1942.002,801,066327,40
SD1422,621.100,392247,20
Gamă896 – 48902.0 – 4.00,81 – 1,545030 – 9140

Cmax: concentrația plasmatică maximă; tmax: timpul de concentrație plasmatică maximă; t 1/2 : timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare aparent; ASC: zona sub curba concentrației plasmatice față de timp de la 0 la 24 de ore.

Resveratrolul a fost cuantificat în țesuturile hepatice tumorale și adiacente normale. Nivelurile de resveratrol au fost sub LLOQ la toți subiecții tratați cu placebo și la unul dintre cei șase pacienți cu SRT501. Nivelurile medii de resveratrol la restul de cinci pacienți cărora li s-a administrat SRT501 au fost 1098 ± 1393 ng / g (4,81 nmol / g, interval 52-2834 ng / g) și 420 ± 341 ng / g (1,84 nmol / g, interval 46-914 ng / g) în tumoră și, respectiv, în țesutul normal.

Efectul SRT501 asupra farmacodinamicii

Efectele potențiale ale SRT501 asupra proceselor relevante pentru supraviețuirea celulară și apoptoză au fost măsurate în plasmă și țesut. Nu a existat nicio diferență între pacienții cărora li s-a administrat placebo sau SRT501 în ceea ce privește nivelurile plasmatice / serice de prostaglandină E2 (PGE-2) și factorul de creștere endotelial vascular (VEGF) (nereprezentat). Probele de țesut au fost analizate prin imunohistochimie, ELISA sau western blot pentru modificările induse de SRT501 la nivelurile de IGF-1, Ki67, phospho Akt (ser473), Akt1, phospho-GSK3, GSK3, phospho ERK, ERK, phospho-JNK, JNK, beta-catenin, survivin, BCL2, Bax sau PARP. În toate cazurile nu au existat diferențe semnificative între placebo și SRT501 (datele nu sunt prezentate). Apoptoza, reflectată de imunohistochimie pentru caspaza 3 clivată în țesutul tumoral, a crescut semnificativ cu 39% (până la 1,44% celule apoptotice totale, p = 0.038) la pacienții cu SRT501 comparativ cu cei care au luat placebo (figura 2).Figura 2

Apoptoza reflectată de caspaza-3 scindată (A, fotomicrografii reprezentative, B, cuantificarea fotomicrografiilor) în țesuturile hepatice normale și tumorale ale pacienților care au consumat SRT501 ( N = 6, bare negre) sau placebo ( N = 3, bare albe) zilnic pentru 14 zile. Valorile sunt media +/− SD. (a) reprezintă o diferență semnificativă între țesutul normal și țesutul tumoral pentru grupul SRT501. (b) reprezintă o diferență semnificativă între țesutul normal și cel tumoral pentru grupul placebo. (c) reprezintă o diferență semnificativă între SRT501 și țesutul tumoral placebo. ( P = <0,05, ANOVA, urmată de testul post hoc al lui Tukey).Mergi la:

Discuţie

Acest studiu reprezintă prima descriere a parametrilor farmacocinetici pentru resveratrol după ingestia SRT501, resveratrol micronizat, la subiecții cu cancer colorectal. Doza de resveratrol utilizată (5,0 g) este echivalentă cu unul dintre nivelurile de doză la care resveratrolul non-micronizat a fost administrat recent voluntarilor sănătoși [ 9]]. În studiul voluntar sănătos, zece subiecți pe 5,0 g de resveratrol non-micronizat au raportat douăzeci de AE ​​posibil sau probabil legate de ingestia de capsule de resveratrol, care se compară cu șaptesprezece AE raportate pentru șase pacienți care au primit SRT501. Prin urmare, cele două formulări par să provoace o incidență similară a EA, deși în studiul anterior resveratrolul non-micronizat a fost administrat pe o durată mai lungă (29 de zile) decât SRT501. Toate AE raportate după administrarea SRT501 au fost ușoare, în timp ce doi dintre cei zece voluntari sănătoși pe resveratrol non-micronizat, au prezentat moderat și unul cu AE gastrointestinale severe [ 9]]. Această comparație oferă posibilitatea ca SRT501 formulat ca suspensie să fie mai bine tolerat decât resveratrolul nemicronizat administrat ca zece capsule de 0,5 g pe zi. Deoarece se aștepta ca resveratrolul micronizat să permită concentrații sistemice mai ridicate [ 19 ], această constatare sugerează, de asemenea, că ingestia unui număr mare de capsule sau prezența resveratrolului neabsorbit în tractul gastro-intestinal poate fi responsabilă pentru efectele adverse, mai degrabă decât pentru efectul real. concentrațiile plasmatice atinse.

Analiza farmacocinetică a relevat că media Cmax plasmatică medie pentru resveratrol măsurată după ingestia SRT501 (medie 1942 ng / ml, CV: 73,3%) a fost de 3,6 ori mai mare decât cea obținută în urma unei doze unice de resveratrol non-micronizat la voluntarii sănătoși ( medie 538.8 ng / ml (CV: 72,5%) [ 8 ] . , în concordanță cu biodisponibilitatea superioară a resveratrol atunci când este administrat ca SRT501 comparativ cu agentul non-micronizate timpul necesar pentru a ajunge la C max pentru resveratrolul a fost de 2,8 ore în cazul SRT501 în comparație cu 1,5 h pentru resveratrol non-micronizat [ 8 ].

Concentrațiile de resveratrol obținute în metastazele hepatice după administrarea SRT501 (0,22-12,4 μM) au fost de ordinul mărimii observate pentru a provoca efect farmacologic în celulele cancerului colorectal uman in vitro și în modelele preclinice in vivo . Această interpretare este coroborată de constatarea că SRT501 a cauzat o creștere mică, dar semnificativă, a imunoractivității caspazei-3 clivate în țesutul tumoral, în comparație cu țesutul echivalent de la subiecții tratați cu placebo. Deși nu am putut confirma aceste efecte prin intermediul altor markeri farmacodinamici, acest lucru se poate datora sensibilității scăzute a tehnicilor utilizate. Mecanisme prin care au fost observate concentrații scăzute de resveratrol pentru a induce efectul apoptotic și anti-proliferativ in vitroinclud inducerea redistribuirii Fas și asocierea acestuia cu complexul de semnalizare inducătoare de moarte (DISC) [ 20 ] și prin inhibarea semnalizării wnt și scăderea ulterioară a localizării nucleare a β-cateninei [ 21 ]. Într-un model preclinic de hepatocarcinogeneză inițiată de dietilnitrosamină, apoptoza semnificativă mediată de resveratrol a rezultat probabil din creșterea expresiei Bax și, prin urmare, din creșterea raportului Bax: Bcl2 [ 22 ]. În timp ce nivelurile de resveratrol tisular nu au fost determinate în acest studiu, extrapolarea datelor din studiile PK pe rozătoare [ 23 , 24] ar sugera concentrațiile hepatice de resveratrol necesare pentru inducerea apoptozei, să fie doar moderat mai mari decât maximul realizat în studiul SRT501 descris aici.

Aceasta este prima demonstrație că resveratrolul poate atinge concentrații potențial active în țesuturile umane care sunt îndepărtate de tractul GI.

În rezumat, rezultatele acestui studiu pilot al SRT501 permit trei concluzii: i. consumul său zilnic timp de 14 zile pare a fi bine tolerat la pacienții cu cancer colorectal, ii. C max pentru SRT501 a fost mai mare decât cel raportat pentru doza echivalentă de resveratrol non-micronizat, iii. ingestia sa a furnizat niveluri de resveratrol măsurabile într-un țesut îndepărtat de tractul gastro-intestinal (în special ficatul), iar aceste concentrații au fost însoțite de un efect farmacologic semnificativ.

Resveratrolul micronizat, după cum este exemplificat de SRT501, justifică explorarea clinică suplimentară în cohorte mai mari de subiecți, pentru a testa ipoteza că resveratrolul poate fi util ca agent chimiopreventiv sau chimioterapeutic al cancerului.Mergi la:

Mulțumiri

Sprijinul acordat : Această lucrare a fost susținută de Cancer Research UK în cadrul unui program de finanțare [C325 / A6691], de Cancer Research UK în colaborare cu Departamentul de Sănătate din Marea Britanie pentru o subvenție a Centrului de Medicină a Cancerului Experimental [C325 / A7241] și de Sirtris, A Compania GSK.

Sprijin financiar : Această lucrare a fost susținută de Cancer Research UK pe o subvenție de program [C325 / A6691], de Cancer Research UK în colaborare cu Departamentul de Sănătate din Marea Britanie cu privire la o subvenție experimentală a Centrului de Medicină a Cancerului [C325 / A7241] și de Sirtris, A Compania GSK.Mergi la:

Note de subsol

Conflict de interese: Acest studiu a fost sponsorizat și parțial finanțat de Sirtris, o companie GSK.Mergi la:

Referințe

[1] Barger JL, Kayo T, Vann JM, Arias EB, Wang J, Hacker TA și colab. O doză mică de resveratrol alimentar imită parțial restricția calorică și întârzie parametrii de îmbătrânire la șoareci. Plus unu. 2008; 3 : e2264. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][2] Baur JA, Sinclair DA. Potențialul terapeutic al resveratrolului: dovezi in vivo. Nat Rev Drug Discov. 2006; 5 : 493-506. [ PubMed ] [ Google Scholar ][3] Un Bishayee. Prevenirea cancerului și tratamentul cu resveratrol: de la studii de rozătoare la studii clinice. Cancer Prev Res (Phila) 2009; 2 : 409-18. [ PubMed ] [ Google Scholar ][4] Shankar S, Singh G, Srivastava RK. Chimioprevenție prin resveratrol: mecanisme moleculare și potențial terapeutic. Biosci din față. 2007; 12 : 4839–54. [ PubMed ] [ Google Scholar ][5] Ea QB, Bode AM, Ma WY, Chen NY, Dong Z. Activarea p53 și apoptoza indusă de resveratrol este mediată de protein kinaze și p38 kinază reglate de semnal extracelular. Cancer Res. 2001; 61 : 1604–10. [ PubMed ] [ Google Scholar ][6] Joe AK, Liu H, Suzui M, Vural ME, Xiao D, Weinstein IB. Resveratrolul induce inhibarea creșterii, stoparea fazei S, apoptoza și modificări ale expresiei biomarkerului în mai multe linii celulare de cancer uman. Clin Cancer Res. 2002; 8 : 893–903. [ PubMed ] [ Google Scholar ][7] Almeida L, Vaz-da-Silva M, Falcao A, Soares E, Costa R, Loureiro AI, și colab. Profilul farmacocinetic și de siguranță al trans-resveratrolului într-un studiu în creștere cu doze multiple la voluntari sănătoși. Mol Nutr Food Res. 2009; 53 (Supliment 1): S7-15. [ PubMed ] [ Google Scholar ][8] Boocock DJ, Faust GE, Patel KR, Schinas AM, Brown VA, Ducharme MP și colab. Studiu farmacocinetic de creștere a dozei de fază I la voluntari sănătoși ai resveratrolului, un potențial agent chimiopreventiv al cancerului. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 2007; 16 : 1246–52. [ PubMed ] [ Google Scholar ][9] Brown VA, Patel KR, Viskaduraki M, Crowell JA, Perloff M, Booth TD și colab. Studiul repetat al dozei de agent chimiopreventiv al cancerului Resveratrol la voluntari sănătoși: siguranță, farmacocinetică și efect asupra axei factorului de creștere asemănător insulinei. Cancer Res. 2010; 70 : 9003-11. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][10] la Porte C, Voduc N, Zhang G, Seguin I, Tardiff D, Singhal N și colab. Farmacocinetica stării de echilibru și tolerabilitatea trans-resveratrolului 2000 mg de două ori pe zi cu alimente, quercetină și alcool (etanol) la subiecți umani sănătoși. Clin Pharmacokinet. 2009; 49 : 449–54. [ PubMed ] [ Google Scholar ][11] Nunes T, Almeida L, Rocha JF, Falcao A, Fernandes-Lopes C, Loureiro AI și colab. Farmacocinetica trans-resveratrolului după administrarea repetată la subiecți vârstnici și tineri sănătoși. J Clin Pharmacol. 2009; 49 : 1477–82. [ PubMed ] [ Google Scholar ][12] Patel KR, Brown VA, Jones DJ, Britton RG, Hemingway D, Miller AS și colab. Farmacologia clinică a resveratrolului și a metaboliților săi la pacienții cu cancer colorectal. Cancer Res. 2010; 70 : 7392–9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][13] Walle T, Hsieh F, DeLegge MH, Oatis JE, Jr., Walle UK. Absorbție ridicată, dar biodisponibilitate foarte scăzută a resveratrolului oral la om. Eliminarea de droguri Metab. 2004; 32 : 1377–82. [ PubMed ] [ Google Scholar ][14] Aggarwal BB, Bhardwaj A, Aggarwal RS, Seeram NP, Shishodia S, Takada Y. Rolul resveratrolului în prevenirea și terapia cancerului: studii preclinice și clinice. Anticancer Res. 2004; 24 : 2783–840. [ PubMed ] [ Google Scholar ][15] Athar M, Back JH, Tang X, Kim KH, Kopelovich L, Bickers DR și colab. Resveratrol: o revizuire a studiilor preclinice pentru prevenirea cancerului uman. Toxicol Appl Pharmacol. 2007; 224 : 274–83. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][16] Aziz MH, Kumar R, Ahmad N. Chimioprevenția cancerului prin resveratrol: studii in vitro și in vivo și mecanismele de bază (revizuire) Int J Oncol. 2003; 23 : 17–28. [ PubMed ] [ Google Scholar ][17] Bishayee A, Polita T, Darvesh AS. Resveratrol în chimioprevenția și tratamentul carcinomului hepatocelular. Cancer Treat Rev. 36 : 43-53. [ PubMed ] [ Google Scholar ][18] Hintz R, Johnson K. Efectul distribuției mărimii particulelor asupra vitezei de dizolvare și absorbției orale. Jurnalul Internațional de Farmacie. 1989; 51 : 8. [ Google Scholar ][19] Elliott PJ, Jirousek M. Sirtuins: ținte noi pentru bolile metabolice. Curr Opin Investig Droguri. 2008; 9 : 371–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ][20] Delmas D, Rebe C, Lacour S, Filomenko R, Athias A, Gambert P, și colab. Apoptoza indusă de resveratrol este asociată cu redistribuirea Fas în plute și formarea unui complex de semnalizare care induce moartea în celulele cancerului de colon. J Biol Chem. 2003; 278 : 41482–90. [ PubMed ] [ Google Scholar ][21] Hope C, Planutis K, Planutiene M, Moyer MP, Johal KS, Woo J, și colab. Concentrațiile scăzute de resveratrol inhibă fluxul semnalului Wnt în celulele derivate din colon: implicații pentru prevenirea cancerului de colon. Mol Nutr Food Res. 2008; 52 (Supliment 1): S52–61. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][22] Bishayee A, Dhir N. Chimioprevenția mediată de resveratrol a hepatocarcinogenezei inițiate de dietilnitrosamină: inhibarea proliferării celulare și inducerea apoptozei. Chem Biol Interact. 2009; 179 : 131–44. [ PubMed ] [ Google Scholar ][23] Sale S, Verschoyle RD, Boocock D, Jones DJ, Wilsher N, Ruparelia KC și colab. Farmacocinetica la șoareci și proprietățile inhibitoare ale creșterii agentului chemopreventiv al cancerului putativ resveratrol și analogul sintetic trans 3,4,5,4′-tetrametoxistilbene. Br J Rac. 2004; 90 : 736-44. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][24] Vitrac X, Desmouliere A, Brouillaud B, Krisa S, Deffieux G, Barthe N și colab. Distribuția [14C] -trans-resveratrolului, un polifenol chemopreventiv al cancerului, în țesuturile șoarecilor după administrare orală. Life Science. 2003; 72 : 2219–33. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google

Comentezi folosind contul tău Google. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.