Un studiu controlat al unui sistem de livrare lecitinizat de curcumină (Meriva®) pentru a atenua efectele adverse ale tratamentului împotriva cancerului

Gianni BelcaroMorio Hosoi , Luciano Pellegrini , Giovanni Appendino , Edmondo Ippolito , Andrea Ricci , Andrea Ledda , Mark Dugall , Maria Rosaria Cesarone , Claudia Maione… Vezi toți autorii

Prima publicare:  15 iunie 2013  https://doi.org/10.1002/ptr.5014  

PDF

Abstract

Un sistem patentat de administrare a lecitinei de curcumină (Meriva) a fost evaluat într-un studiu controlat pentru a evalua eficacitatea acestuia în ameliorarea efectelor secundare ale chimioterapiei și radioterapiei cancerului la 160 de pacienți supuși acestor tratamente. În ambele cazuri, o evaluare semicantitativă a efectelor secundare a fost efectuată utilizând o scală analogică vizuală, evaluând și starea radicalilor liberi în plasmă la toți pacienții. Rezultatele au arătat că curcumina lecitinizată ar putea atenua povara efectelor secundare asociate chimioterapiei și radioterapiei, sugerând că utilizarea anecdotică a diferitelor preparate de curcumină ca agent de susținere pentru tratamentul cancerului merită o investigație sistematică în studiile clinice la scară mai mare.Capacitatea curcuminei de a regla în sus răspunsurile anti-oxidative și de a regla căile inflamatorii ar putea explica efectul său benefic în temperarea efectelor oxidative și inflamatorii prelungite și sistemice ale tratamentului cancerului și efectele benefice observate în starea oxidativă a plasmei la TOTI pacienții din grupul de tratament.

INTRODUCERE

În ciuda dezvoltării de noi terapii, cancerul rămâne a doua cauză principală de deces după bolile cardiovasculare în țările occidentale, reprezentând aproape unul din patru decese, 569.490 de americani fiind apreciați că vor muri de cancer în 2010 (American Cancer Society 2010 ). Deoarece inovația medicală nu respectă legea lui Moore, costul tratamentului cancerului crește și el (Sullivan și colab ., 2011 ). În țările industriale, se așteaptă ca acest lucru să exacerbeze decalajul dintre nevoile terapeutice în creștere ale unei societăți îmbătrânite și scăderea resurselor sale de sănătate impuse de tendința demografică. Vindecarea cancerului este, fără îndoială, o sarcină provocatoare și primește cea mai importantă parte din atenția mass-media și finanțarea guvernului pentru cercetarea oncologică (Gullettși colab ., 2010 ). Dimpotrivă, chimioprevenția, care menține status quo-ul sănătății bune, și îngrijirea de susținere, care îmbunătățește calitatea vieții pacienților cu cancer, sunt percepute ca fiind mai puțin pline de farmec și provocatoare. Datorită acestor priorități înclinate, cea mai mare parte a cercetării în domeniul cancerului este orientată terapeutic, iar chimioprevenția și îngrijirea de susținere sunt încă adesea percepute cu scepticism, ca și cum cancerul ar fi inevitabil și calitatea vieții pacienților cu cancer fără speranță săracă.

Datorită unei combinații de siguranță pe termen lung și a unui mecanism de acțiune pleiotrop, produsele naturale dietetice sunt considerate principale candidate la chemoprevenție, deoarece prezintă un profil excelent al efectelor secundare și sunt capabile să facă față redundanței mecanice implicate în dezvoltarea cancerului (Gullett și colab ., 2010 ). Aceleași motive le califică și ca potențial utile pentru îngrijirea de susținere, deoarece tratamentul non-chirurgical al cancerului (chimioterapie și radioterapie) se caracterizează printr-o supraexprimare a căilor implicate în inflamație și în generarea ROS, o afecțiune dificil de gestionat cu agenți specifici unici (Gullett și colab ., 2010). În cadrul compușilor dietetici chimiopreventivi, validarea preclinică a curcuminei, colorantul galben diarilheptanoid al turmericului, este în prezent consolidată și larg acceptată. Curcumina poate inhiba carcinogeneza la etapele de inițiere, promovare și progresie (Steward și Gescher, 2008 ), iar acțiunea sa multimodală este mediată de blocul căilor de transducție a semnalului asociate dezvoltării cancerului. Caracteristica curcuminei este inhibarea funcțională și genomică a enzimelor care generează ROS și lipide inflamatorii (COX, LO, xantină oxidază, NO), a factorilor de transcripție proinflamatori (NF-kB, STAT3) și kinaze (PKC, EGFR tirozin kinază) , precum și reglarea în sus a căilor anti-oxidante prin activarea Nrf2 (Steward și Gescher, 2008 ).

Deși foarte ambițioasă și promițătoare, dezvoltarea curcuminei ca agent chemopreventiv este încă la început (Steward și Gescher, 2008 ), iar studiul său ca agent anticancer nu a progresat încă din modelele animale (Guo și colab ., 2012 ; Lin și colab ., 2012 ; Sharma și colab ., 2011 ; Yamauchi și colab ., 2012 ). Pe de altă parte, curcumina a demonstrat, de asemenea, o activitate promițătoare în diferite modele preclinice de îngrijire de susținere a cancerului (Siddiqui și colab ., 2009), sugerând că acest compus ar putea avea un impact semnificativ asupra complianței terapeutice, reducerii evenimentelor adverse și calității vieții la pacienții cu cancer.

O problemă majoră a curcuminei, marcată în special într-un context de îngrijire de susținere, este biodisponibilitatea orală scăzută, în special din matrice farmaceutice nedietetice, cu necesitatea de a administra mega-doze (până la 8 grame) de acest compus pacienților cu percepția gustului deja modificată, dificultăți la înghițire și tulburări intestinale (Dhillon și colab ., 2008). În acest context, dezvoltarea unor formulări îmbunătățite de curcumină ar putea avea un efect dramatic asupra complianței, făcând posibilă evaluarea sistematică a valorii clinice a acestui compus în îngrijirea de susținere a cancerului. În acest scop, am folosit o formulare lecitinizată de curcumină (Meriva) pentru a investiga, într-un studiu controlat, potențialul curcuminei asupra calității vieții la o populație de 160 de pacienți cu cancer supuși chimioterapiei sau radioterapiei după tratament chirurgical. Într-un studiu anterior farmacocinetic la om, Meriva a demonstrat că îmbunătățește dramatic absorbția curcuminei (Cuomo și colab ., 2011), rezolvând în mod eficient problema megadozelor care au afectat cercetările clinice asupra acestui constituent dietetic și deschizând calea către traducerea clinică a potențialului său biochimic și preclinic promițător.

DESIGN DE STUDIU

Pacienți

Criterii generale de includere / excludere

Operația a fost efectuată cu cel puțin o lună înainte de această perioadă de studiu. Funcțiile hepatice și renale se încadrau în valori normale. Toți pacienții au fost considerați în condiții rezonabile de bune, cu un scor ≥70% pe scara Karnofsky (Tabelul  1 ). Nu au fost prezente infecții, afecțiuni metabolice sau clinice. Nu a existat alt tratament medical. Au fost incluși doar pacienții cu efecte secundare semnificative clinic după tratamentele oncologice. Ca un criteriu suplimentar de includere, stresul oxidativ plasmatic (sistemul FRAS (Finco și colab ., 2012 ) a fost crescut la toți pacienții înscriși în acest studiu.Tabelul 1. Scara Karnofsky dezvoltată de Karnofsky, Abelmann, Craver și Burchenal (1948). Scara Karnosky, de 100 de puncte, permite examinarea rapidă a stării pacienților într-o zi dată, fără a trece prin mai multe întrebări complexe cu alegere multiplă sau anchete de semn / simptome mai solicitante pentru pacienți și personal

Inclus în acest studiu:
100Capabil să lucreze. Normal: fără plângeri: fără dovezi de boală.
90Capabil să lucreze. Capabil să desfășoare o activitate normală; simptome minore.
80Capabil să lucreze. Activitate normală cu efort; unele simptome.
70Independent; neputând lucra. Își pasă de sine; incapabil să desfășoare o activitate normală.
Excluse din acest studiu:
60Dezactivat; dependent. Necesită asistență ocazională; are grijă de cele mai multe nevoi.
50Dezactivat moderat; dependent. Necesită asistență considerabilă și îngrijire frecventă.
40Persoane cu handicap sever; dependent. Necesită îngrijire și asistență specială.
30Dezactivat grav. Spitalizat, moartea nu este iminentă.
20Foarte bolnav. Este necesar un tratament activ de susținere.
10Muribund. Procesele fatale progresează rapid

Pacienți cu chimioterapie

Pacienți sub tratament pentru tumori solide [colon / rect (34%), ficat sau rinichi (12%), stomac (11%), plămân (23%), aparat genital feminin, inclusiv ovarele (11%)] sau tumori maligne hematologice (9%) au fost înscriși. La 35% dintre acești pacienți, a existat mai mult de o localizare a tumorii principale, dar pacienții terminali au fost excluși, iar majoritatea subiecților s-au aflat în condiții relativ bune (atât fizice, cât și psihologice), cu un scor ≥70% pe scara Karnofsky de sănătate (Tabelul  1 ) (Schag și colab ., 1984). Pentru toți pacienții, chimioterapia a început la cel puțin o lună după intervenția chirurgicală sau procedurile de intervenție (îndepărtarea principalelor tumori sau reducerea masei tumorale), din care s-au recuperat deja. Nu au existat metastaze detectabile la 65% dintre pacienți și toți pacienții au fost naivi pentru chimioterapie. Nu au fost prezente infecții sau modificări severe ale testelor de sânge la includerea în perioada de evaluare ulterioară, nici diabetul și tulburările metabolice sau cardiovasculare majore care au necesitat un tratament specific. Regimul de chimioterapie al pacienților sa bazat pe 5-fluorouracil (5FU) singur (cancer de colon / rect, ficat și gastric) sau în combinație cu cisplatină (cancer genito-urinar), vinblastină și CCNU (cancer la rinichi), cisplatină și gemicitabină (plămân) cancer), sau schemele MOPP / ABVD / COPP (tumori maligne hematologice).Datorită naturii preliminare și a dimensiunii reduse a acestui studiu, nu s-au făcut încercări de corelare a răspunsurilor la un program terapeutic specific sau la un model de efecte secundare.

Pacienți cu radioterapie

Pacienții au fost sub tratament pentru tumori solide care implică colon / rect, ficat sau rinichi, stomac sau plămâni. Mai mult de o localizare tumorală a fost prezentă la 3/4 dintre acești pacienți, iar pacienții terminali au fost excluși din studiu. Majoritatea pacienților se aflau în condiții rezonabile, cu un scor ≥70% pe scara Karnofsky (Tabelul  1). Radioterapia a început la cel puțin o lună după intervenția chirurgicală sau procedurile intervenționale (îndepărtarea chirurgicală a tumorilor principale sau reducerea masei tumorale), iar pacienții s-au recuperat complet înainte de începerea studiului. Nu au existat metastaze detectabile la 78,4% dintre pacienți, care erau toți naivi cu radioterapie. Prezența infecțiilor sau a modificărilor severe ale testelor de sânge a fost un criteriu de excludere. Pacienții cu tulburări metabolice sau cardiovasculare care necesită tratament au fost, de asemenea, excluși. Doza totală de radiație aplicată a variat de la 30 la 50 Gy cu fracționarea convențională (1,8-2,0 Gy / zi) administrată cu mașina de accelerare liniară, energie de fascicul de fotoni 6-10 MV și cu tehnici tridimensionale conforme (3D-CRT).

Evaluarea incidenței și severității efectelor secundare

Evaluarea incidenței efectelor secundare a fost înregistrată prin intermediul unui jurnal pe care pacienții l-au ținut pe durata studiului. Perioada de investigație a început imediat după finalizarea primului ciclu de chimioterapie sau radioterapie, a cărui durată a variat între 10 zile și 1 lună și a durat 2 luni consecutive de la această dată, indiferent de durata totală a terapiei. Efectul secundar înregistrat a fost considerat relevant pentru evaluarea incidenței atunci când au îndeplinit unul dintre următoarele criterii:

  • Durata mai mare de trei zile.
  • Cerința asistenței medicale.
  • Cerința tratamentului medical sau spitalizarea, irelevantă a duratei.
  • Incapacitatea pacienților de a lucra sau de a participa la activități sociale.

Efectele secundare mai tranzitorii și mai puțin severe nu au fost considerate relevante pentru analiza incidenței efectelor secundare. Severitatea efectelor secundare individuale a fost evaluată semi-cantitativ utilizând o scară analogică care răspunde cu valori cuprinse între „0” (absența efectelor secundare) și „5” (efect secundar care necesită asistență medicală) sau până la „10” (foarte severă efect secundar care necesită internare imediată în spital). Scorul (pe o linie analogică) a fost atribuit de pacienți cu ajutorul medicului pe baza jurnalului și a valorilor clinice, biomedicale și de laborator (adică pentru cardiotoxicitate, hepatotoxicitate, nefrotoxicitate și ototoxicitate). La fel ca și îngrijirile paliative, de asemenea, cercetarea în domeniul îngrijirii de susținere a cancerului se bazează în mare măsură pe punctele finale descriptive (Schag și colab ., 1984), iar criteriile de scară analogică utilizate în acest studiu sunt prezentate în Tabelul  2 .Tabelul 2. Scorurile la scara analogică utilizate pentru a judeca, într-un mod semicantitativ, severitatea efectelor secundare individuale la pacienții cu radio sau chimioterapie (Dugall, Hosoi, Belcaro)

Explicația scorului:
0. Fără efecte.
1. Efecte secundare subclinice localizate (adică edem inițial în picioare).
2. Efecte secundare sistemice, slabe, subclinice.
3. Efecte secundare subclinice; valorile de laborator sunt modificate.
4. Efecte secundare limită / subclinice: semne / simptome inițiale, semnificative și valori modificate de laborator.
5. Efecte secundare care necesită îngrijire medicală; semne / simptome clare.
6. Efecte secundare simptomatice care necesită tratament medical (medicamentos) și sfaturi de specialitate.
7. Reacții adverse severe, multiple, care necesită asistență medicală imediată; leziuni ale organelor (limitate sau tranzitorii sau funcționale).
8. Reacții adverse severe, multiple, care necesită asistență medicală imediată; deteriorarea organelor organice și pericolul de eșec.
9. Semne / simptome severe (ca la 8) cu organe multiple, grav deteriorate.
10. Reacții adverse severe, multiple, care pun în pericol viața pacientului și necesită internare imediată în spital.

Pacienții au fost evaluați în clinică la includerea în studiu după finalizarea primului ciclu de chimioterapie sau radioterapie și din nou după două luni, cu contacte telefonice sau personale la fiecare două săptămâni.

Prezența trombozei venoase superficiale sau a trombozei venoase profunde a fost detectată (chiar și la subiecții asimptomatici) folosind imagistica cu ultrasunete efectuată de un angiolog sau chirurg vascular instruit. Toți pacienții au fost examinați clinic, iar membrele inferioare au fost scanate la toți pacienții la includere și din nou după 2 luni. În cazul apariției oricărui simptom care sugerează o tromboză, aceasta a fost imediat evaluată clinic prin ultrasunete. Scanarea cu ultrasunete a fost efectuată conform metodelor descrise anterior (Steigerwalt și colab ., 2009 ).

Tratament și controale

Studiul a fost realizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki și toți pacienții au dat un consimțământ informat înainte de participarea lor la studiu. Pacienților li s-a administrat un comprimat care conține 500 mg Meriva (compus din 100 mg curcuminoizi (raport curcumină: demetoxicicurcumină: bis-demetoxicicurcumină 33: 8: 1), 200 mg lecitină de soia și 200 mg celuloză microcristalină sau un comprimat comparabil (definit mai jos ca un formulare albă comparabilă, lipsită atât de curcuminoizi, cât și de lecitină din soia) după fiecare dintre cele trei mese zilnice majore. Verum și tabletele comparabile au avut un aspect, dimensiune și formă identice. Studiul cadru observațional a durat 4 luni, începând cu ziua următoare primei lor ciclu de chimioterapie de radioterapie. Meriva a fost utilizat între 4 – lea și 16 – lea săptămâni de la operație, timp de cel puțin 60 de zile consecutive.

Pacienți

Pacienți cu chimioterapie

Au fost înrolați 80 de pacienți, iar 78 dintre ei (cu vârsta cuprinsă între 35 și 70 de ani) au finalizat studiul. 40 de subiecți (grupa A, 20 de bărbați și 20 de femei; vârsta medie 53,4 ani ± 6,6) au primit, împreună cu „cel mai bun medicament disponibil”, de asemenea, Meriva, în timp ce un grup de control numai „cel mai bun tratament” și formularea albă comparabilă (20 bărbați și 18 femele; vârsta medie 50,2 ani ± 7,2). Abandonurile au fost rezultatul unor probleme non-medicale legate de probleme organizaționale și de sincronizare care afectează tratamentele și / sau schemele de urmărire.

Pacienți cu radioterapie

Au fost înrolați 80 de pacienți (cu vârsta cuprinsă între 35 și 70 de ani). 40 de pacienți (grupa A, 18 bărbați și 22 femei; vârsta medie 55,8 ani ± 3,3) au fost tratați cu „cel mai bun tratament” și Meriva, în timp ce același număr de pacienți (21 bărbați și 19 femei; vârsta medie 53,7 ani ± 4,3) a fost tratat numai cu cel mai bun tratament și cu o formulare albă comparabilă. Nu au fost observate abandonuri în niciunul dintre grupuri.

Statutul de radical liber plasmatic (PFR)

Evaluarea stresului oxidativ a fost efectuată cu un sistem FRAS (Corcon, Parma, IT) care măsoară nivelul PFR-urilor într-o singură picătură de sânge (din degete), metodă validată în studii anterioare (Finco și colab ., 2012 ).

analize statistice

Având în vedere caracterul exploratoriu al studiului nostru, precum și diversitatea malignităților pacientului și a regimului de tratament și a dozelor, analiza statistică a fost făcută utilizând statistici non-parametrice, în conformitate cu natura pilot a studiului, al cărei scop a fost de a evalua un beneficiu efect asupra efectelor secundare asociate tratamentelor pentru cancer. Populațiile de studiu, statisticile și dozele au fost selectate pe baza datelor anecdotice privind eficacitatea Meriva pentru a modera efectele secundare ale radio- sau chimioterapiei înregistrate în ultimii trei ani. O estimare de cel puțin 15 subiecți care au finalizat studiul în fiecare grup a fost considerată necesară pentru a obține date semnificative clinic despre rezultatele tratamentului (Belcaro și colab ., 2008). Populația de control a fost alcătuită din subiecții recrutați în studiu care au primit programul standard de tratament chimioterapic sau radioterapic fără adăugarea Meriva. Analiza de eficacitate a intenției de a trata (ITT) a inclus toți subiecții care au primit cel puțin o doză de medicament și au avut cel puțin o măsurare post-inițială a elementelor de eficacitate primare. Subiecții cu complianță la tratament <70% au fost excluși.

Analiza ITT a fost efectuată comparând „toți subiecții tratați” cu subiecții martori. Analiza pe protocol (PP) ar fi trebuit să includă toți subiecții disponibili pentru analiza ITT, care au finalizat durata planificată a tratamentului, au respectat regimul, au avut o evaluare validă a eficacității și nu au încălcat protocolul în niciun fel influențează rezultatul eficacității. O gamă de conformitate de> 70% a fost adoptată ca criteriu pentru selectarea subiectelor pentru analiza PP. Prin urmare, au fost excluși subiecții cu conformitate sub 70%, precum și toți subiecții care nu au îndeplinit criteriile pentru „Populația pentru analiza eficacității”.

O analiză suplimentară („post-hoc”) a fost făcută evaluând „doza” minimă de timp efectivă pentru a ajunge la rezultate semnificative. Aceste teste au fost efectuate folosind proceduri de testare închise. Testul Dunnett de secvență fixă ​​a fost aplicat pentru a determina timpul necesar pentru a obține rezultate pentru fiecare efect colateral specific. Toate testele de ipoteză au fost pe două fețe. Toate testele statistice (non-parametrice) au fost efectuate la un nivel de semnificație de 5% (p <0,05, test Mann – Whitney prin intermediul software-ului Sigma-Plot).

REZULTATE

Evaluarea efectelor secundare

Chimioterapie:

Incidența simptomelor și semnelor (procentul pacienților cu efecte secundare) rezultate din chimioterapie, evaluată de un jurnal înregistrat pe o perioadă de două luni, este prezentată în Tabelul  3a . Incidența semnelor / simptomelor observate și descrise de pacienți și confirmate de către operatorul de sănătate îngrijitor a fost semnificativ mai mică în grupul Meriva (și anume un procent scăzut de pacienți au descris semnul / simptomul) (p <0,05). Tabelul  3b prezintă evaluarea semicantitativă a efectelor secundare cu o scală analogică. Au existat valori (scoruri) semnificativ mai mici în grupul de tratament cu Meriva (p <0,05) în comparație cu martorii. Nu s-au observat modificări semnificative (cu excepția memoriei și funcției cognitive sau afectarea) scorurilor la pacienții de control.Tabelul 3a. Incidența simptomelor și semnelor (procentul pacienților cu efecte secundare) rezultate din chimioterapie, evaluată de un jurnal înregistrat pe o perioadă de două luni

MERIVA (%)CONTR (%)
Greață și vărsături4068,7 *
Diaree sau constipație3867 *
Malnutriție / scădere în greutate2836 *
Modificarea memoriei sau a funcției cognitive2235 *
Infecții / sepsis1832 *
Neutropenie2846 *
Numărul de trombocite2932
Cardiotoxicitate °2231 *
Hepatotoxicitate2023
Nefrotoxicitate911
Ototoxicitate912
Medicamente necesare efectelor secundare5877 *
° Simptome cardiace (de exemplu aritmie, dureri toracice, hipotensiune arterială, dilatație cardiacă etc.) legate clinic de chimioterapie
  • Nu s-au produs incidente fatale în timpul perioadei de observație.
  • * = p <0,05 (comparație cu grupul de control).

Tabelul 3b. Evaluarea semicantitativă a efectelor secundare ale chimioterapiei cancerului prin intermediul unei scale vizuale analogice. Valorile sunt date pentru fiecare grup la incluziune (INC) ulterior primului ciclu de chimioterapie pe o perioadă de 2 luni de chimioterapie ulterioară. Valorile VAS (media) sunt prezentate împreună cu deviația standard între paranteze

MERIVACONTR
INC2 luniINC2 luni
Greață și vărsături6,6 ± 2,14,2 ± 2 *6,9 ± 2,27.1 ± 2.1
Diaree / constipație7,3 ± 1,83,6 ± 1,2 *7,3 ± 1,86,7 ± 2,2
Oboseală8,2 ± 17 ± 2,1 *8,4 ± 1,18 ± 1,4
Malnutriție / scădere în greutate7,7 ± 1,24 ± 1,7 *7,9 ± 1,57,6 ± 1,6
Afectarea memoriei / funcției cognitive8,6 ± 25,4 ± 1,1 *8,4 ± 1,66 ± 1,9
  • * = p <0,05 (comparație cu grupul de control).

Starea PFR a fost crescută la ambele grupuri la includere (PFR> 450 unități Carr cu o medie de 467 ± 29 la pacienții cu Meriva și 471 ± 18 la martori). O scădere la o valoare medie de 389 ± 33 unități Carr a fost observată la pacienții cu Meriva comparativ cu o creștere la 478 ± 39 unități Carr la pacienții de control (diferență intergrup: p <0,022). Diferența înainte și după tratamentul cu Meriva în grupul tratat a fost semnificativă statistic (p <0,021).

Radioterapie

Rezultatele comparative pentru efectele secundare ale radioterapiei (Tabelul  4a ) au arătat un procent global semnificativ mai mare de pacienți care prezintă semne / simptome din cauza efectelor secundare (p <0,05) în comparație cu martorii cu Meriva. Evaluarea semicantitativă a efectelor secundare raportate cu o scală analogică este prezentată în Tabelul  4b . Au fost observate valori (scoruri) semnificativ mai mici în grupul de tratament cu Meriva (p <0,05) în comparație cu martorii, unde nu au fost observate variații semnificative ale scorurilor.Tabelul 4a. Radioterapie. Incidența efectelor secundare înregistrate la pacienți în decurs de două luni

MERIVA (%)CONTR (%)
Efecte secundare acute
Deteriorarea suprafețelor epiteliale (piele, gură, mucoasă faringiană și intestinală, uroteliu)2251 *
Deteriorarea gurii, gâtului, esofagului și intestinului1924 *
Durere și ulcerații în gură și gât1225 *
Probleme de înghițire1122 *
Esofag dureros1924 *
Diaree și greață1522 *
Umflături / edem al membrelor inferioare3561 *
Oboseală generalizată4257 *
Slăbiciune3863 *
Medicamente necesare efectelor secundare5164 *
  • * p <0,05 (comparație cu grupul de control).

Tabelul 4b. Evaluarea semicantitativă a efectelor secundare rezultate din radioterapia cancerului prin intermediul unei scale analogice vizuale. Valorile sunt date pentru fiecare grup la incluziune (INC) după prima radioterapie și pe parcursul unei perioade de urmărire de 2 luni cu cicluri ulterioare de radioterapie. Valorile VAS sunt prezentate media și SD

MERIVACONTR
INC2 luniINC2 luni
Greață și vărsături5,5 ± 1,42 ± 1,1 *4,4 ± 1,24,5 ± 2
Diaree / constipație5,1 ± 12,3 ± 1,5 *4,7 ± 1,14,6 ± 1,7
Oboseală8,8 ± 1,53,3 ± 0,6 *8,3 ± 1,18,4 ± 1,5
Malnutriție / scădere în greutate8,6 ± 16,3 ± 2 *8,8 ± 1,18,1 ± 0,6
Afectarea memoriei / funcției cognitive7,3 ± 0,84,2 ± 1 *7,7 ± 1,17,9 ± 1,2
Durere locală / umflături la locul terapiei6 ± 2,22,7 ± 1,1 *6,4 ± 16,9 ± 1,8
  • * p <0,05 (comparație cu grupul de control).

Starea PFR a fost crescută în ambele grupuri în etapa de incluziune (PFR> 440 unități Carr), cu o valoare medie de 471 ± 22 pentru pacienții cu Meriva și 465 ± 22 pentru control. A existat o scădere până la o medie de 382 ± 29 unități Carr la pacienții cu Meriva, în timp ce o creștere la 476 ± 42 unități Carr a fost observată în ramura de control. Diferența dintre grupuri a fost semnificativă statistic (p <0,022), la fel ca și în ramura Meriva înainte și după tratament (p <0,021).

În general, Meriva nu a provocat niciun efect secundar semnificativ clinic, iar tolerabilitatea a fost bună, fără ca pacienții să fie nevoiți să oprească administrarea. Conformitatea a fost, de asemenea, optimă (> 97%).

DISCUTII SI CONCLUZII

Efectele secundare ale radioterapiei și chimioterapiei sunt adesea legate într-un mod previzibil și specific de mecanismul de acțiune al tratamentului (Harrington și Smith 2008 ). Pe de altă parte, ele depind, de asemenea, de o serie de variabile extrem de diverse și interconectante, care includ prezența / absența tumorilor reziduale, infecții, inflamații, hematocrit și statutul de bază al subiecților (vârstă, sex). Fără a aduce atingere acestor probleme, eliberarea de elemente active sau necrotice, în principal factorul de necroză tumorală, și o creștere a stării oxidative a plasmei sunt generalizate la pacienții cu cancer sub tratament non-chirurgical (Conklin 2004). Mai multe încercări au încercat să controleze stresul oxidativ la pacienții cu cancer, datorită potențialului său de a îmbunătăți tolerabilitatea chimioterapiei și radioterapiei, dar problema complicațiilor potențiale cu gestionarea bolii rămâne în mare parte neliniștită (D’Incalci et al ., 2007 ).

Utilizarea ingredientelor pe bază de plante la pacienții cu cancer este larg răspândită și de multe ori nu este raportată clinicienilor (Deng și Cassileth 2005 ). Curcumina este probabil cel mai popular produs pe bază de plante din comunitatea bolnavilor de cancer, iar rețeaua este plină de rețete ingenioase pentru a formula megadoze (> 3 g) ale acestui colorant cu alimente grase precum ulei de măsline sau ciocolată pentru a depăși problema disponibilității reduse a produsul natural. Curcumina a fost, de asemenea, adăugată la tratamentul obișnuit al pacienților cu mielom, iar potențialul său de a crește tolerabilitatea anumitor medicamente anticanceroase (docetaxel, 5FU) a dat rezultate clinice promițătoare (Bayet-Robert și colab ., 2010). Cu toate acestea, până în prezent nu a fost raportat niciun studiu sistematic asupra efectului adăugării curcuminei la tratamentele standard împotriva cancerului și cea mai mare parte a glamourului asociat curcuminei ca agent de susținere a cancerului nu se bazează pe rapoarte anecdotice, studii preclinice și considerente mecaniciste. Traducerea clinică a acestor studii a fost îngreunată de biodisponibilitatea orală extrem de redusă a curcuminei, care necesită administrarea de megadoze care sfidează complianța la mulți pacienți (Dhillon și colab ., 2008 ). Pentru a depăși această problemă, ne-am concentrat pe o formulare lecitinizată de curcumină (Meriva) care arată o absorbție îmbunătățită în comparație cu produsul natural (de aproximativ șase ori pe bază de greutate și de 30 de ori pe bază molară) (Cuomo și colab ., 2011) și au investigat potențialul său de a crește tolerabilitatea tratamentului pentru cancer.

Curcumina se comportă ca un veritabil comutator principal al răspunsurilor inflamatorii și anti-oxidante, inhibând enzimele inflamatorii și expresia acestora și reglând în sus apărările anti-oxidante (Steward și Gescher, 2008). Acest mecanism larg de acțiune sugerează că curcumina ar putea atenua fenotipul inflamator și oxidativ asociat tratamentului cancerului atât prin chimioterapie, cât și prin radioterapie. În acest scop, o populație de 160 de pacienți cu cancer a fost înscrisă într-un studiu pilot controlat în care Meriva a fost adăugat la tratamentul standard cerut de tipul specific de malignitate prezent. Măsurările subiective ale simptomelor raportate de pacient au fost utilizate ca obiectiv final principal al studiului. A fost utilizată o scală a simptomelor care a inclus o serie de efecte secundare frecvente ale tratamentului cancerului la nivel intestinal (diaree / constipație), creier (greață / vărsături, pierderea poftei de mâncare, pierderea memoriei) și sânge (scăderea numărului de trombocite și neutrofile), monitorizarea de asemenea toxicitate la anumite organe (inimă, ficat, rinichi,urechi) și utilizarea generală a medicamentelor pentru a gestiona efectele secundare ale tratamentului. Curcumina are un profil excelent de tolerabilitate la om, iar supărarea gastrică și intestinală este singurul efect secundar major documentat cu megadozaje (> 10 g / zi) ale compusului (Hsu și Cheng2007 ). Pe baza studiilor la om, se recunoaște în general că curcumina nu provoacă toxicitate semnificativă pe termen scurt la doze de până la 8 g / zi timp de patru luni. La dozele mici (300 mg curcumină ca Meriva) utilizate în studiu, pare rezonabil să presupunem că curcumina este în esență lipsită de efecte secundare și că toate disconforturile înregistrate în jurnalele pacienților au fost legate de regimul de tratament al cancerului (chemo – sau radioterapie).

La începutul tratamentului, calitatea vieții pacienților era acceptabilă, cu un scor pe scara Karnofsky de cel puțin 70, așa cum era de așteptat la pacienții naivi cu chimioterapie și radioterapie, imediat după tratamentul chirurgical al malignității lor (Schag și colab . , 1984 ). O îmbunătățire consecventă a profilului de efect secundar a fost observată în grupurile de tratament atât din chimioterapie, cât și din radioterapie. În timp ce unele efecte sunt în mod clar legate de profilul antiinflamator și anti-oxidant al curcuminei (reducerea toxicității gastrointestinale, cardio-, nefrotice și oto-toxice, precum și a infecției și malnutriției) și sunt susținute de o documentație preclinică solidă, altele au fost mai puțin previzibile (efect asupra modificărilor funcției cognitive și neutropeniei) și merită investigații mecaniciste.

Punctele finale subiective luate în considerare în acest studiu au fost completate de un punct final biochimic (investigația stării oxidative a plasmei). Așa cum era de așteptat din acțiunea anti-oxidantă a curcuminei, starea oxidativă a plasmei a fost îmbunătățită în mod constant la toți pacienții suplimentați cu Meriva. Această observație ar putea fi legată de îmbunătățirea generală a profilului efectului secundar al tratamentului pentru cancer, dar, datorită eterogenității populației pacienților, nu s-a făcut nicio încercare de a corela îmbunătățirea calității vieții cu cea a oxidantului plasmatic. stare.

Ca inhibitor al Pgp, curcumina ar putea, în principiu, crește biodisponibilitatea și, prin urmare, atât activitatea, cât și efectele secundare ale multor medicamente chimioterapeutice (Chearwae și colab ., 2004 ). Relevanța clinică a acestei observații este, totuși, neclară și complicată de observația că curcumina comercială este un amestec de trei curcuminoide înrudite cu proprietăți inhibitoare diferite asupra PgP și sensibilitate la efectul de absorbție a formulării lecitinei (Cuomo și colab ., 2011). De fapt, formularea cu lecitină, o strategie inspirată de utilizarea dietetică a turmericului în matrice grase precum laptele de cocos sau ciocolata, crește absorbția curcuminoidelor minore (demetoxicicurcumina și bis-demetoxicicurcumina) mult mai mult decât cea a curcuminei monomoleculare, cu demotoxicicurcumina și nu curcumina monomoleculară fiind principalele curcuminoide plasmatice cu administrare Meriva (Cuomo și colab ., 2011 ). Demetoxicicurcumina, un agent antiinflamator mai puternic decât curcumina în multe teste (Cuomo și colab ., 2011 ), este un inhibitor al PgP mai puțin puternic (Chearwae și colab ., 2004), dar bis-demetoxicicurcumina este curcuminoidul cel mai puternic în ceea ce privește reglarea descendentă a expresiei genei Pgp (Kaposztas și colab ., 2009 ; Limtrakul și colab ., 2004 ). În afară de tulburările gastro-intestinale asociate megadozelor, interacțiunea cu metabolizarea xenobioticelor este considerată efectul secundar major asociat curcuminei (Mancuso și Barone 2009 ). Datorită potențialului diferit de interacțiune medicamentoasă a curcuminoidelor și a absorbției lor diferite din matricile formulate și non-formulate, este dificil să se compare potențialul de interacțiune medicamentoasă cu Meriva și curcumina neformulată.

Acest studiu este clar limitat de natura eterogenă a cohortei de pacienți investigați în termeni de vârstă, sex, tip de malignitate și medicamente, de generalitatea efectelor secundare luate în considerare și de lipsa unei ajustări a dozei în raport cu tratamentul. . În mod evident, nu oferă niciun indiciu că curcumina poate avea un efect pozitiv asupra evoluției bolii, așa cum se susține prin informații anecdotice populare în comunitatea pacienților cu cancer, și nici nu infirmă riscul ca curcumina, ca antioxidant, să interfereze cu cancerul tratament. Cu toate acestea, oferă o primă dovadă clinică că acest compus, atunci când este formulat în mod adecvat pentru a-și depăși absorbția orală slabă, poate avea într-adevăr un potențial interesant pentru scăderea sarcinii efectelor secundare asociate terapiei împotriva cancerului,cu o îmbunătățire generală a calității vieții care s-ar putea traduce într-o mai bună respectare a tratamentului și, potențial, într-o rată de supraviețuire globală îmbunătățită.

Conflict de interese

Autorul Stefano Togni este angajat al Indena SpA, care produce Meriva. Autorul Giovanni Appendino este consilier științific șef al Indena SpA. Nu este raportat niciun conflict de interese pentru ceilalți autori.

REFERINȚE

  • Societatea Americană a Cancerului . 2010 . Fapte și cifre despre cancer . Atlanta : Societatea Americană a Cancerului; 2010.Google Scholar
  • Bayet-Robert M , Kwiatkowski F , Leheurteur M și colab . 2010 . Studiu de creștere a dozei de fază I de docetaxel plus curcumină la pacienții cu cancer de sân avansat și metastatic . Cancer Biol Ther 9 ( 1 ): 8 – pe 14 .Crossref CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
  • Belcaro G , Cesarone MR , Genovesi D și colab . 2008 . Pycnogenol poate atenua efectele adverse în tratamentul oncologic . Panminerva Med 50 ( 3 ): 227 – 234 .CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
  • Chearwae W , Anuchapreeda S , Nandigama K , Ambudkar SV , Limtrakul P . 2004 . Mecanism biochimic de modulare a glicoproteinei P umane (ABCB1) de curcumina I, II și III purificată din pulbere de curcuma . Biochem Pharmacol 68 ( 10 ): 2043 – 2052 .Crossref CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
  • Conklin KA . 2004 . Stresul oxidativ asociat chimioterapiei: impact asupra eficacității chimioterapeutice . Integr Cancer Ther 3 ( 4 ): 294 – 300 .Crossref CAS PubMed Google Scholar
  • Cuomo J , Appendino G , Dern AS și colab . 2011 . Absorbția comparativă a unui amestec curcuminoid standardizat și formularea sa de lecitină . J Nat Prod .Crossref Web of Science® Google Scholar
  • D’Incalci M , Steward WP , Gescher AJ . 2007 . Modularea răspunsului la agenții chimioterapeutici ai cancerului de către constituenții dietei: dovezile disponibile sunt suficient de solide pentru sfaturi raționale pentru pacienți? Cancer Treat Rev 33 ( 3 ): 223 – 229 .Crossref CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
  • Deng G , Cassileth BR . 2005 . Oncologie integrativă: terapii complementare pentru durere, anxietate și tulburări de dispoziție . CA Cancer J Clin 55 ( 2 ): 109 – 116 .Biblioteca online Wiley CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
  • Dhillon N , Aggarwal BB , Newman RA și colab . 2008 . Studiu de fază II a curcuminei la pacienții cu cancer pancreatic avansat . Clin Cancer Res 14 ( 14 ): 4491 – 4499 .Crossref CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
  • Finco A , Belcaro G , Cesarone MR . 2012 . Evaluarea stresului oxidativ după tratamentul cu contraceptiv cu estrogen scăzut, fie singur, fie asociat cu terapia antioxidantă specifică . Contracepția 85 ( 5 ): 503 – 508 .Crossref CAS Web of Science® Google Scholar
  • Gullett NP , Ruhul Amin AR , Bayraktar S și colab . 2010 . Prevenirea cancerului cu compuși naturali . Semin Oncol 37 ( 3 ): 258 – 281 .Crossref CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
  • Guo LD , Chen XJ , Hu YH , Yu ZJ , Wang D , Liu JZ . 2012 . Curcumina inhibă proliferarea și induce apoptoza celulelor cancerului colorectal uman prin activarea căii apoptotice a mitocondriilor . Phytother Res .Google Scholar
  • Harrington SE , Smith TJ . 2008 . Rolul chimioterapiei la sfârșitul vieții: „când este suficient, suficient?” . JAMA 299 ( 22 ): 2667 – 2678 .Crossref CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
  • Hsu CH , Cheng AL . 2007 . Studii clinice cu curcumină . Adv Exp Med Biol 595 : 471 – 480 .Crossref PubMed Web of Science® Google Scholar
  • Kaposztas Z , Kahan BD , Katz SM , Van Buren CT , Cherem L . 2009 . Bortezomib inversează cu succes recurența precoce a bolii de depunere cu lanț ușor la o alogrefă renală: un raport de caz . Transplant Proc 41 ( 10 ): 4407 – 4410 .Crossref CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
  • Limtrakul P , Anuchapreeda S , Buddhasukh D . 2004 . Modularea genei MDR-1 umane cu rezistență multiplă la curcuminoizi naturali . BMC Cancer 4 : 13 .Crossref PubMed Web of Science® Google Scholar
  • Lin HP , Kuo LK , Chuu CP . 2012 . Tratamentul combinat al curcuminei și al inhibitorilor de molecule mici suprimă proliferarea celulelor canceroase pulmonare non-cu celule mici umane A549 și H1299 . Phytother Res 26 ( 1 ): 122 – 126 alineatul .Biblioteca online Wiley CAS Web of Science® Google Scholar
  • Mancuso C , Barone E . 2009 . Curcumina în practica clinică: mit sau realitate? Trends Pharmacol Sci 30 ( 7 ): 333 – 334 .Crossref CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
  • Schag CC , Heinrich RL , Ganz PA . 1984 . Statutul de performanță Karnofsky revizuit: fiabilitate, validitate și linii directoare . J Clin Oncol 2 ( 3 ): 187 – 193 .Crossref CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
  • Sharma R , Ellis B , Sharma A . 2011 . Rolul glutationului transferazelor din clasa alfa (GST) în chimioprevenție: celulele GSTA1 și A4 supraexprimând leucemia umană (HL60) rezistă la toxicitatea indusă de sulforafan și curcumină . Phytother Res 25 ( 4 ): 563 – 568 .Biblioteca online Wiley CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
  • Siddiqui RA , Hassan S , Harvey KA , Rasool T , Das T , Mukerji P , DeMichele S . 2009 . Atenuarea proteolizei și irosirea mușchilor prin complexul de curcumină c3 la șoarecii care poartă tumori de colon MAC16 . Br J Nutr 102 ( 7 ): 967 , – 975 de .Crossref CAS Web of Science® Google Scholar
  • Steigerwalt R , Belcaro G , Cesarone MR și colab . 2009 . Pycnogenol îmbunătățește microcirculația, edemul retinei și acuitatea vizuală în retinopatia diabetică timpurie. Jurnal de farmacologie și terapie oculară . Dezactivat. J Assoc pentru Ocul Pharmacol Ther 25 ( 6 ): 537 – 540 .Crossref CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
  • Steward WP , Gescher AJ . 2008 . Curcumina în gestionarea cancerului: rezultate recente ale proiectării analogice și studiilor clinice și cercetări viitoare dorite . Mol Nutr Food Res 52 ( 9 ): 1005 – 1009 .Biblioteca online Wiley CAS PubMed Web of Science® Google Scholar
  • Sullivan R , Peppercorn J , Sikora K și colab . 2011 . Oferirea de îngrijire la prețuri accesibile pentru cancer în țările cu venituri ridicate . Lancet Oncol 12 ( 10 ): 933 – 980 .Crossref PubMed Web of Science® Google Scholar
  • Yamauchi Y , Izumi Y , Asakura K , Hayashi Y , Nomori H . 2012 . Curcumina induce autofagie în celulele ACC-MESO-1 . Phytother Res 26 ( 12 ): 1779 – 1783 .Biblioteca online Wiley CAS PubMed Web of Science® Google Scholar

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google

Comentezi folosind contul tău Google. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.