Imunoterapia pentru dietă, microbiom(flora intestinala) și cancer – o revizuire cuprinzătoare 2021

Nutrienți. 2021 iulie; 13 (7): 2217.Publicat online 2021 iunie 28. doi:  10.3390 / nu13072217PMCID: PMC8308287PMID: 34203292

Imunoterapia pentru dietă, microbiom(flora intestinala) și cancer – o revizuire cuprinzătoare

Michał Szczyrek , Paulina Bitkowska , Patryk Chunowski , Paulina Czuchryta , Paweł Krawczyk și Janusz MilanowskiKeisuke Hagihara, editor academic

Informații despre autor

 Note despre articol 

Informații privind drepturile de autor și licență

 Disclaimer

Abstract

Sistemul imunitar joacă un rol cheie în suprimarea cancerului. Imunoterapia este utilizată pe scară largă ca metodă de tratament la pacienții cu diferite tipuri de cancer. Blocarea punctului de control imun folosind anticorpi, cum ar fi anti-PD-1, anti-PD-L1 și anti-CTLA-4, câștigă în prezent popularitate. A fost efectuată o căutare sistematică a literaturii și s-au rezumat toate datele disponibile. Această revizuire arată că tiparele dietetice specifice (cum ar fi, de exemplu, dieta pe bază de animale, vegetariană sau mediteraneană) modifică compoziția microbiomului intestinal.

O structură adecvată a microbiotei intestinale ar putea modula funcția sistemului imunitar uman, care afectează răspunsul anticancer al corpului. Această lucrare arată, de asemenea, că speciile specifice de bacterii care locuiesc în tractul gastro-intestinal pot avea o influență benefică asupra eficacității imunoterapiei.Antibioticele slăbesc bacteriile intestinale și înrăutățesc eficacitatea blocantelor punctelor de control imune, în timp ce un transplant de microbiote fecale sau suplimentarea cu probiotice pot ajuta la restabilirea echilibrului bacterian în intestin. Alți factori (cum ar fi vitaminele, glucoza sau IMC) modifică și răspunsul la tratamentul cancerului. Această revizuire demonstrează că există o asociere puternică între dieta cuiva, compoziția microbiomului intestinal și rezultatul imunoterapiei. Cu toate acestea, sunt necesare investigații suplimentare cu privire la acest subiect.compoziția microbiomului intestinal și rezultatul imunoterapiei.

1. Introducere

Conform cunoștințelor actuale, sistemul imunitar joacă un rol extrem de important în patogeneza cancerului [ 1 ]. Sistemul imunitar poate preveni formarea tumorii prin eliminarea virusurilor oncogene și a agenților patogeni care provoacă inflamații. De asemenea, poate combate dezvoltarea cancerului printr-o supraveghere imunitară a tumorii, care se bazează pe recunoașterea celulelor precanceroase sau canceroase și îndepărtarea lor înainte de a provoca daune [ 2 ]. Potrivit lui Sir Frank Macfarlane Burnet, neoantigenele de pe celulele tumorale pot declanșa un răspuns imun. După prezentarea antigenelor tumorale, se produc celule efector specifice și celule de memorie, pentru a combate celulele tumorale [ 3 , 4]. Conform teoriei supravegherii imune, celulele canceroase trec prin trei faze în timpul cursei lor cu sistemul imunitar al gazdei: fazele de eliminare, echilibru și evacuare. În timpul din urmă, ei scapă de sub controlul sistemului imunitar [ 2 ]. Acest lucru se întâmplă, din cauza diferitelor mecanisme de apărare pe care celulele canceroase le dezvoltă pentru a evita răspunsul imun. Atunci când sistemul imunitar pierde controlul asupra celulelor canceroase, acesta duce la creșterea proliferării și formării lor tumorale [ 3 , 4 ]. Sarcina principală a imunoterapiei este de a stimula sistemul imunitar al pacientului să atace celulele canceroase [ 1 ].

Începuturile imunoterapiei datează din 1893 când William Coley a folosit bacterii vii și, mai târziu, supernatanții din culturile bacteriene ca stimulator al răspunsului imun în tratamentul cancerului. În următoarele câteva decenii, oamenii de știință au descoperit mecanismele care permit cancerului să evite răspunsul imun al gazdei și, datorită acestor cunoștințe, a fost posibilă cercetarea acestei noi metode de tratament [ 5 , 6 ].

Tumorile folosesc diverse mecanisme pentru a evita răspunsul gazdei [ 7 ]. Cele mai importante includ reglarea în sus a liganzilor receptorilor punctului de control, care are ca rezultat reducerea numărului de limfocite infiltrante tumorale (TIL), producerea de factori imunosupresori solubili (IL-10, TGF-beta), reglarea descendentă a elementelor responsabile de prezentarea antigenului și infiltrarea tumorii de către celulele imune supresoare (celule T reglatoare, Treg) [ 8 ].

Imunoterapia este o tehnică care poate suprima, întări sau induce sistemul imunitar. Poate fi folosit pentru tratarea multor boli, inclusiv a cancerului. Imunoterapia anticancerigenă funcționează într-un mod activ, nespecific (de exemplu, administrarea de agenți imunostimulatori), într-o manieră activă, specifică (de exemplu, administrarea de antigene tumorale, vaccinuri ADN sau ARN, vaccinuri cu celule dendritice) și o manieră pasivă (de exemplu, administrarea de anticorpi împotriva antigenelor tumorale, a receptorilor sau a factorilor de creștere vasculară, TIL sau celule CAR-T, viruși oncolitici). Un tip separat de imunoterapie este utilizarea anticorpilor direcționați către punctele de control imunitar asupra celulelor imune și / sau asupra celulelor canceroase. În cele din urmă, blocarea punctelor de control imune funcționează prin activarea unui răspuns imunologic specific tumorii. Această metodă de imunoterapie este în prezent dominantă în tratamentul cancerului [9 , 10 ].

Această revizuire examinează relația dintre dieta subiecților și eficacitatea imunoterapiei la pacienții cu cancer.Mergi la:

2. Imunoterapie anti-PD-1, anti-PD-L1 și anti-CTLA-4 – Mecanism de acțiune

Exprimarea punctelor de control imune asupra celulelor canceroase și a celulelor imune joacă un rol important în evadarea tumorii din supravegherea imună. Proteina 1 de moarte celulară programată (PD-1) este un receptor care se găsește pe celulele supresoare derivate din mieloide, T, B, NK (MDSC), care este exprimat în țesuturile periferice ca răspuns la o reacție inflamatorie. Funcția biologică a receptorului PD-1 este de a limita activitatea celulelor T CD4 și CD8 pozitive și a celulelor NK, ceea ce duce la suprimarea răspunsului imun și limitează activitatea lor litică [ 11].]. S-a demonstrat că PD-1 este reglat în sus pe o porțiune semnificativă a limfocitelor care se infiltrează în cancer. Activarea PD-1 are loc prin interacțiunea sa cu ligandul de moarte programat 1 (PD-L1), care este prezent pe majoritatea celulelor și este deosebit de exprimat pe celulele imune, cum ar fi celulele dendritice și pe celulele neoplazice. Anticorpii anti-PD-1 includ nivolumab și pembrolizumab, în ​​timp ce anticorpii anti-PD-L1 includ atezolizumab, durvalumab și avelumab [ 11 ]. O blocare PD-1 sau PD-L1 de către blocanții imuni ai punctelor de control (ICB) îmbunătățește activarea, extinderea și funcționarea celulelor T [ 8 ].

CTLA-4 (antigenul celulelor T citotoxice 4) este localizat pe suprafața limfocitelor T, în timp ce liganzii săi – moleculele CD80 și CD86 – se găsesc pe celulele care prezintă antigen (APC). CTLA-4 este un modulator negativ al răspunsului imunitar în stadiile incipiente [ 12 , 13 ]. Pe suprafața limfocitelor T este exprimată o moleculă CD28 care, spre deosebire de CTLA-4, este un modulator pozitiv al răspunsului imun. Are aceiași liganzi ca CTLA-4, dar are o afinitate mai mică față de ei. CD28 și CTLA-4 controlează reciproc nivelul răspunsului imun [ 12 , 14]. Exprimarea CTLA-4 are loc și asupra celulelor Treg, provocând activarea și efectul lor imunosupresor asupra limfocitelor T citotoxice (CTL). După legarea CTLA-4 la CD80 sau CD86, apare inducerea sintezei 2,3-dioxigenazei indoleaminei (IDO) în celulele dendritice și producția scăzută de IL-2, ambele având puternice proprietăți inhibitoare ale celulelor T [ 13 ]. Blocarea CTLA-4 stimulează imunitatea anti-tumorală a celulelor T și inhibă creșterea tumorii [ 12 , 13 ]. Terapia anti-CTLA-4 folosește anticorpi monoclonali – ipilimumab și tremelimumab [ 15 ].Mergi la:

3. Ce este Microbiota intestinala?

Termenul „microbiota intestinală” este folosit pentru a descrie microorganismele care locuiesc în tractul alimentar uman. Include bacterii, arhee, viruși, ciuperci și protozoari [ 16 ] și este fabricat de până la 1000 de specii [ 17 , 18 ]. Acesta joacă un rol semnificativ în sănătatea umană, participă la furnizarea de nutrienți și vitamine, protejează organismul de agenți patogeni și modulează funcția sistemului imunitar 17 , 18 , 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 , 28 , 29]. Se spune, de asemenea, că afectează răspunsul pacienților cu cancer la imunoterapie21 , 25 , 26 , 27 , 30 , 31 , 32 , 33 , 34 , 35 , 36 , 37 , 38 , 39 ] și afectează sănătatea mintală15 ].Mergi la:

4. Care este compoziția microbiotei intestinale?

Când se vorbește despre microbiota intestinală, sunt descrise trei „enterotipuri”. Sunt dominate de Bacteroides , Prevotella sau Ruminococcus [ 40 , 41 ]. Nu se cunoaște baza formării lor; cu toate acestea, ele par a fi independente de naționalitate, sex, vârstă sau indicele de masă corporală [ 42 ]. Bacteroizii -dominated și Bifidobacteriales -dominate enterotipuri sunt asociate pozitiv cu o dietă bogată în grăsimi și aportul ridicat de proteine animale, aminoacizi și grăsimi saturate și negativ asociat cu aportul de fibre. Enterotip dominat de Prevotella este asociat cu valori scăzute ale tuturor celor de mai sus și cu un consum ridicat de carbohidrați și zaharuri simple41 ]. S-a raportat că, printre vegetarienii auto-raportați, enterotipul Prevotella este mai frecvent decât alții 40 ]. Subiecții care urmează o dietă vegană au o prevalență mai mare a F. prausnitzii [ 43 ]. Cu toate acestea, după cum se poate observa în descrierile de mai jos, există rapoarte contradictorii despre implicarea diferitelor bacterii în microbiomul intestinal la persoanele care consumă diete pe bază de animale sau plante [ 40 , 41 ]. Informațiile furnizate sugerează că modelele dietetice ale subiecților participă la modelarea microbiotei intestinale la nivelul Enterotipului [40 , 41 , 43 ].Mergi la:

5. Ce tipuri de bacterii pot fi găsite în diferite produse alimentare?

Conform definiției FAO / OMS din 2013, probioticele sunt microorganisme vii care pot avea un efect benefic asupra sănătății gazdei, atunci când sunt administrate în cantități corecte [ 44 ]. Un grup alimentar important care ar putea servi drept sursă de probiotice sunt produsele fermentate. Produsele alimentare fermentate sunt produse create cu metode de creștere microbiană controlată, precum și conversii enzimatice ale anumitor componente alimentare [ 45 ]. Conform datelor disponibile, unele bacterii cu proprietăți probiotice (de exemplu, Lactobacillus , Bifidobacterium ) ar putea fi izolate din anumite produse alimentare [ 18 , 46 ]. Culturi probiotice de Pediococcus și Lactobacillisunt adesea folosite în produsele lactate [ 47 ]. Un studiu efectuat pe 1 specie de Pediococcus și 9 Lactobacillus a demonstrat că cea mai rezistentă tulpină de acid Lactobacillus casei a supraviețuit în mediu acid timp de până la 63 de zile. Acest lucru sugerează posibilitatea utilizării probioticelor în producția comercială de murături [ 47 ]. Sauerkraut/varza murata se crede că conține cantități mari de organisme benefice pentru sănătatea umană [ 18 , 45 ].

Laptele de la animalele de fermă poate conține diferite tulpini aparținând speciilor bacteriene din genurile Lactobacillus ( Lb. ), Enterococcus și Pediococcus . Conțin 16 tulpini de Lb. plantarum și Lb. fermentum . Câteva tulpini de S. thermophilus și Lb. plantarum se găsește în produsele lactate tradiționale grecești. LB. tulpina plantarum poate fi găsită și în brânzeturile tradiționale poloneze. Boabele de chefir tibetan conțin o tulpină de Lb. kefiranofaciens . Spar iranian a conținut Lb. brevis . Produsele din carne fermentate crude pot conține tulpini aparținândGenuri Lactobacillus sau Pediococcus . Tulpina Enterococcus faecium se găsește în produsele din carne gătită și în stridiile marine. Peștele și fructele de mare conțin diverse tulpini de specii aparținând genurilor Lactobacillus [ 18 ].

Legumele murate pot fi o sursă de tulpini de bacterii aparținând diferitelor specii de Lactobacillus . Kimchi oferă Lactococcus lactis , pasta de soia fermentată coreeană oferă tulpini aparținând Enterococcus faecium și altor câteva specii din ordinul Lactobacillales . Fructele și legumele crude conțin tulpini bacteriene din genurile Lactobacillus , Pediococcus și Weisella [ 18 ].

Deși unele dintre produsele fermentate suferă o prelucrare care le privește de bacteriile probiotice, există încă numeroase alimente fermentate care livrează cantități semnificative de probiotice (de exemplu, kimchi, varză acră, diverse produse lactate). În timpul consumului de produse alimentare fermentate, subiecții ingerează specii probiotice care îmbogățesc periodic microbiota intestinală, care ar putea avea un efect pozitiv asupra sănătății umane [ 45 ]. Deoarece microbiota intestinală afectează eficacitatea imunoterapiei [ 21 , 25 , 26 , 27 , 30 , 31 , 32 , 33 , 34 , 35 , 36 , 3738 , 39 ], consumul de produse alimentare fermentate ar putea fi un factor relevant care, prin alternarea microbiotei intestinale, influențează răspunsul pacienților la tratament.Mergi la:

6. Cum afectează dieta microbiota intestinală?

Pentru a determina efectul dietei asupra răspunsului pacienților la imunoterapie, trebuie discutată microbiota intestinală. Pacienții pot răspunde diferit la imunoterapie, în funcție de structura microbiotei intestinale [ 19 , 20 , 27 , 48 ]. Microbiomul intestinal poate afecta eficiența imunoterapiei direct, printr-o interacțiune cu medicamentul, sau indirect, prin afectarea sistemului imunitar natural al gazdei [ 19 , 20 , 40 , 49 , 50 ], modulându-și astfel răspunsul la tratament [ 8 ]. Microbiota intestinală poate modifica, de asemenea, efectele secundare cauzate de tratament [ 19]. Un factor important care influențează compoziția microbiotei intestinale a pacientului este dieta [ 20 , 40 , 41 , 42 , 49 , 51 , 52 , 53 , 54 , 55 ].

6.1. Dieta pe bază de animale versus dieta pe bază de plante

În studiul lui David și colab., Subiecții au fost împărțiți în două grupuri – unul cu o dietă bazată în principal pe produse de origine animală și unul cu un plan de masă complet bazat pe plante. Autorii săi au arătat un impact semnificativ mai puternic al unei diete pe bază de animale asupra compoziției microbiotei intestinale. Au fost prezentate cantități crescute de Provotella la subiecții cu aport mai mare de fibre în ultimul an. Comparativ cu o dietă pe bază de plante, o dietă pe bază de animale a dus la niveluri mai ridicate de produse de fermentare a aminoacizilor și niveluri mai scăzute de produse de fermentare a carbohidraților. Nivelurile de produse de fermentație a aminoacizilor s-au corelat pozitiv cu cantitățile de clustere compuse din microbi putrefactivi, toleranți la bilă (de exemplu, Bacteroides și Clostridia ) și din microbi zaharolitici [41 , 42 ] și negativ cu numărul de bacterii benefice, cum ar fi Bifidobacteria și Eubacteria [ 41 , 54 , 56 ]. Mai mult, o dietă bogată în acizi grași cu conținut ridicat de saturați crește, de asemenea, cantitățile de bacterii anaerobe și Bacteroides [ 41 , 54 , 56 , 57 ]. De asemenea, s-a demonstrat că o dietă bogată în grăsimi și o dietă pe bază de animale pot favoriza creșterea Bilophila wadsworthia – o bacterie care produce hidrogen sulfurat (H2S), suspectată de inflamarea țesutului intestinal [ 41 , 42]. Mai mult, dieta pe bază de animale a crescut cantitatea de ADN microbian și ARN responsabil pentru codificarea sulfit reductazei [ 42 ]. Dieta occidentală este bogată în proteine ​​animale, acizi grași saturați și săracă în fibre [ 41 , 49 , 56 ].

Consumul de proteine ​​crește diversitatea florei intestinale; cu toate acestea, efectele diferă, în funcție de sursa sa [ 54 ]. Consumul de proteine ​​din zer și mazăre crește nivelul de Bifidobacterium și Lactobacillus . De asemenea, limitează creșterea Bacteroides fragilis și Clostridium perfringens. În plus, proteina din mazăre crește nivelul de acizi grași cu lanț scurt intestinal. O dietă pe bază de proteine ​​animale stimulează creșterea anaerobilor toleranți la bilă (de exemplu, Bacteroides ) [ 54 ].

Se pare că o dietă bogată în carbohidrați și fibre crește varietatea și bogăția microbiotei intestinale [ 41 , 58 ]. O dietă bogată în carbohidrați crește cantitatea de bacteroidete . Aportul ridicat de fibre ridică nivelul Bacteroidetes și scade raportul Firmicutes / Bacteroidetes [ 59 , 60 ] și nivelul Bacteroides (nu trebuie confundat cu Bacteroidetes ) [ 41 ]. S-au găsit date contradictorii cu privire la influența fibrelor asupra nivelurilor de Actinobacterii [ 41 , 59 , 60 ].

În același timp, aportul ridicat de fibre favorizează Firmicutes și Proteobacteria , care sunt de obicei mai mici la subiecții care urmează o dietă bogată în grăsimi [ 41 ]. Consumul ridicat de grăsimi polinesaturate favorizează creșterea Ruminococcus în interiorul intestinului. O dietă bogată în carbohidrați și zaharuri simple duce la creșterea intensivă a bacteriilor [ 56 ].

Dieta vegetariană exclude carnea și peștele. Este bogat în carbohidrați și fibre și poate duce la o producție crescută de acizi grași cu lanț scurt de către bacteriile intestinale [ 41 , 50 , 55 ], scăzând astfel pH-ul local [ 41 ]. Modificările pH-ului intestinal îi pot modifica puternic microbiomul. O scădere a pH-ului cu o unitate duce la scăderea Bacteroides spp. și stimulează creșterea bacteriilor Gram-pozitive producătoare de butirat. De asemenea, limitează creșterea Enterobacteriaceae . PH-ul mai scăzut este bine tolerat de Firmicutes spp. și nu este tolerat de Bacteroides spp. și Bifidobacterium spp. 41 , 43].

A existat un studiu în care modificările microbiotei intestinale ale subiecților au fost detectabile în 24 de ore după trecerea la o anumită dietă; cu toate acestea, pe parcursul celor zece zile ale studiului, identitatea enterotipului a rămas stabilă. Acest lucru sugerează că identitatea enterotipului este definită de dieta pe termen lung, mai degrabă decât de modificările pe termen scurt ale acesteia [ 40 , 41 , 50 , 56 , 61 ]. Cu toate acestea, s-a demonstrat că deja două săptămâni de dietă pe bază de animale poate duce la un nivel crescut de Fusobacterium nucleatum în microbiota intestinală a subiectului [ 41 , 54 , 56]. Pe de altă parte, a existat un studiu de trei luni, în timpul căruia omnivorii anterior au urmat o dietă vegetariană [ 50 ]. Microbiota intestinală a fost verificată înainte și după perioada de trei luni. Nu au existat modificări semnificative la nivelul filumului; cu toate acestea, s-au observat diferențe semnificative la nivelul genurilor. A existat o scădere a cantităților de organisme tolerante la bilă care sunt tipice pentru o dietă pe bază de animale și o creștere a cantităților de specii aparținând Roseburiei și Ruminococcus , care sunt responsabile de digestia polizaharidelor vegetale [ 50 ]. Dieta vegetariană pe termen scurt a dus la prevalența unor specii probiotice, inclusiv Lb. plantarum [ 50]. Vegetarienii pe termen lung din grupul de control au avut niveluri mai ridicate de Haemophilus , Neisseria , Aggregatibacter și Veionella [ 50 ].

Dieta vegană exclude toate produsele de origine animală. Este asociat cu un număr crescut de Prevotella și o prevalență mai mare a F. prausnitzii – un membru al Firmicutes [ 43 ] (tabelul 1).

tabelul 1

Influența dietei pe bază de animale și plante asupra compoziției microbiotei intestinale [ 41 , 42 , 43 , 50 , 54 , 56 , 57 ].

Tipul dieteiBacterii predominante în microbiomul intestinalBacterii cu numere reduse în microbiomul intestinal
Dieta pe bază de animaleBacteroides ,
Clostridia ,
Bilophila wadsworthia ,
Fusobacterium nucleatum .
Roseburia ,
Eubacterium Rectale
La pacienții supraponderali:
Collinsella aerofaciens
Enteroccocus rectale .
Roseburia
Dietă pe bază de planteFirmicute ,
Proteobacterii ,
Ruminococcus
Roseburia ,
Livre. plantarum ,
Haemophilus ,
Neisseria ,
Aggregatibacter ,
Veionella .
Enterobacteriaceae ,
Bacteroides ,
Bifidobacterium .

6.2. Dieta mediteraneana

Dieta mediteraneană este o dietă bogată în legume, fructe, cereale, nuci și leguminoase. De asemenea, se caracterizează printr-un aport ridicat de grăsimi nesaturate, în special ulei de măsline, consum mediu-mare de pește, consum moderat de vin, utilizare limitată a produselor lactate și aport scăzut de grăsimi saturate, dulciuri și carne [ 49 , 60 ]. Este asociat cu modificări benefice ale microbiotei intestinale [ 49 ] și crește cantitatea totală de bacterii din interiorul intestinului [ 54 ]. La maimuțe, dieta mediteraneană pe termen lung a dus la creșterea nivelului de Lactobacillus în microbiom, comparativ cu dieta occidentală [ 49 , 54]. Există o relație între aderența ridicată la dieta mediteraneană și nivelurile crescute de Firmicutes în microbiota intestinală a subiecților [ 54 ]. Unele rapoarte afirmă că, întrucât dieta mediteraneană este bogată în fibre, promovează creșterea acizilor grași cu lanț scurt, producând bacteroidete și limitează dezvoltarea Firmicutes [ 60 ].

6.3. Dietă Paleo

Dieta Paleo, cunoscută și sub numele de dietă paleolitică, este o dietă care imită dieta oamenilor din epoca de piatră. Se compune din cantități mari de fructe, ierburi, condimente și legume și cantități moderate de nuci și semințe. Consumul de carne, pește și ouă este de la un nivel moderat la ridicat. Exclude toate alimentele procesate, cum ar fi cerealele și leguminoasele. Deoarece dieta Paleo furnizează o mulțime de carbohidrați accesibili pentru microbiota intestinală, se prevede că își va optimiza diversitatea [ 49 ]. Microbiomul vânătorilor-culegători din Tanzania Hadza, care consumă o dietă remarcabil de asemănătoare cu cel paleolitic, este mai divers, decât microbiomul italienilor urbani. Este dominat de Firmicutes și Bacteroidetes. De asemenea, conține mai multe proteobacterii șiSpirochete, decât microbiomul italienilor urbani. Cu toate acestea, atunci când se compară aceste două, trebuie luată în considerare istoria lor evolutivă, deoarece ar putea afecta diferențele dintre compoziția microbiotei intestinale. La italienii sănătoși care urmează dieta Paleo mai mult de un an, microbiota a constat în principal din Firmicutes și Bacteroidetes. Ei au fost , de asemenea , sa constatat ca au un nivel ridicat de Proteobacteria , Actinobacteria și Verrucomicrobia.Diversitatea microbiotei intestinale a fost mult mai mare decât la italienii care urmează dieta mediteraneană. Era comparabil cu microbiomul intestinal al vânătorilor-culegători Hadza. Acest lucru arată că pierderea diversității microbiomilor între cetățenii țărilor occidentale ar putea fi contracarată [ 49 ].

6.4. Post

Postul este un model de dietă în care o persoană se abține de la consumul de alimente solide pentru o anumită perioadă de timp. S-a arătat că postul din alte zile duce la creșterea nivelului de Firmicutes în interiorul intestinului, în timp ce, în același timp, scade cantitățile altor filuri [ 49 ]. Diferitele forme de post, cum ar fi postul intermitent, postul de mai multe zile și dietele care imită postul, îmbunătățesc diversitatea microbiomului intestinal [ 57 ].

6.5. Carbohidrați și îndulcitori artificiali

O dieta saraca in carbohidrati este o dieta bazata pe un consum limitat de carbohidrati. Este asociat cu scăderea în greutate și îmbunătățirea sănătății. Ajută la prevenirea hiperglicemiei și a hiperinsulinemiei. La pacienții supraponderali, o dietă cu conținut scăzut de carbohidrați cu aport ridicat de proteine ​​scade cantitatea de Roseburia , Collinsella aerofaciens și Enteroccocus rectale [ 49 , 54 ].

O dietă bogată în carbohidrați complecși crește nivelul Bifidobacteriei și Lactobacillus [ 49 , 54 , 57 ], limitând în același timp creșterea Enterobacteriacae [ 48 ]. Aportul excesiv de zaharuri rafinate crește producția de bilă, ceea ce declanșează proliferarea Clostriudium difficile și Clostriudium perfringens [ 49 , 54]. Se suspectează că un consum ridicat de zahăr duce la o diversitate mai mică de specii în microbiota intestinală. Înlocuirea carbohidraților digerabili cu amidon rezistent la șoareci cu cancer pancreatic și-a modificat microbiota intestinală prin deplasarea echilibrului către speciile antiinflamatoare. A redus nivelurile intestinale de Bacteroides acidifaciens , Escherichia coli , Ruminococcus gnavus și Clostriduim cocleatum și a crescut creșterea bacteriilor producătoare de butirat, de exemplu, Lachnospiraceae [ 49 ]. De asemenea, este important să ne amintim că aportul excesiv de zahăr sau amidon poate duce la creșterea excesivă a Candidei [ 57 ].

Indulcitorii artificiali folosiți ca înlocuitor natural al zahărului sunt, de asemenea, suspectați să inducă modificări ale florei intestinale [ 54 , 62 ]. S-a observat că șoarecii hrăniți cu zaharină prezentau disbioză intestinală, cu un nivel relativ crescut de bacteroizi și o cantitate redusă de Lactobacillus reuteri , care este opusul modificărilor induse de zaharurile naturale [ 54 ] (tabel; 2).

tabel 2

Influența carbohidraților și a înlocuirilor acestora asupra compoziției microbiotei intestinale [ 48 , 49 , 54 , 57 ].

Tipul dietei / produsuluiBacterii predominante în microbiomul intestinalBacterii cu numere reduse în microbiomul intestinal
Dieta cu conținut scăzut de carbohidrațiRoseburia ,
Eubacterium Rectale
La pacienții supraponderali:
Collinsella aerofaciens
Enteroccocus rectale .
Roseburia
Dieta bogată în carbohidrați complecșiBifidobacterium ,Lactobacillus .Enterobacteriacae .
Dieta bogată în zahărClostridium difficile ,
Clostridium prefringens 
Aportul excesiv de zahăr poate duce, de asemenea, la creșterea excesivă a Candidei .
Îndulcitori artificialiBacteroidesLactobacillus reuteri

6.6. Dieta ketogenică

Dieta ketogenică este o dietă cu conținut scăzut de carbohidrați, care reduce cantitatea acestora până la punctul în care un nivel scăzut de insulină și un nivel ridicat de cortizol induc producerea de corpuri cetonice [ 49 ]. Scopul acestei diete este de a imita o stare de post prin transformarea grăsimilor – în loc de carbohidrați – într-o sursă calorică dominantă [ 63 ]. Se știe că promovează sănătatea metabolică și previne cancerul; cu toate acestea, efectul său asupra microbiotei intestinale nu este bine cunoscut. Într-un model de autism la șoareci, a normalizat nivelurile de Akkermansia muciniphila ( A. muciniphila ) și a crescut raportul Firmicutes / Bacteroides , care este de obicei scăzut la pacienții cu tulburare a spectrului autist [ 49]. La șoareci sănătoși, o dietă ketogenică a avut un efect benefic asupra funcției neurovasculare, a crescut cantitatea de A. muciniphila și Lactobacillus și a scăzut cantitatea de taxoni bacterieni proinflamatori, cum ar fi Desulfovibrio și Turicibacter . În același timp, a redus diversitatea microbiană generală. Acest efect al dietei ketogenice provine din conținutul redus de polizaharide, care este principala sursă de energie pentru multe bacterii intestinale [ 63 ]. La pacienții cu scleroză multiplă, în primele câteva săptămâni, o dietă ketogenică a scăzut concentrația totală a bacteriilor intestinale; totuși, când a fost ținut timp de 6 luni, a reușit să restabilească masa microbiană la niveluri similare cu subiecții aflați în controale sănătoase [49 , 63 ]. La pacienții cu epilepsie refractară, dieta ketogenică, care este considerată un tratament eficient la pacienții cu rezistență la medicamente, crește nivelul Bacteroides și Prevotella și scade cantitatea de Cronobacter [ 49 , 57 , 63 ]. Copiii cu epilepsie refractară, după o săptămână și după 6 luni de dietă ketogenică, au avut niveluri crescute de bacteroidete și niveluri scăzute de proteobacterii și firmicute(ceea ce este în contradicție cu rezultatele obținute la modelul mouse-ului). Acest lucru indică faptul că o dietă ketogenică poate modifica rapid microbiota la copii prin deplasarea echilibrului către bacterii benefice. Atunci când sunt puse împreună, aceste date sugerează că o dietă ketogenică poate inversa disbioza asociată cu tulburări neurologice [ 49 ].

6.7. Dieta fara gluten

O dietă fără gluten este o dietă care exclude toate sursele de gluten, de exemplu grâul și secara. La pacienții cu boala Crohn care au urmat o dietă fără gluten timp de cel puțin doi ani, s-a demonstrat că scade cantitatea de Escherichia coli și Staphylococcus și nu are niciun efect asupra speciilor benefice, precum Bifidobacterium și Lactobacillus [ 63 ]. Se suspectează că aceste proprietăți ale dietei fără gluten provin din reducerea fructanilor cu proprietăți prebiotice – stimulează bacteriile benefice producătoare de butirat (de exemplu, Faevalibacterium prasunitzii ) și, în același timp, scad cantitatea de Bacteroides și Clostridium [41 ]. Cu toate acestea, alte studii sugerează că, la pacienții cu boala Crohn, o dietă fără gluten poate duce la scăderea cantităților de bacterii benefice, cum ar fi Lactobacillus , Enterococcus și Bifidobacteria , și stimulează creșterea speciilor dăunătoare, cum ar fi Bacteroides , Staphylococcus , Salmonella , Shigella și Klebsiella [ 63 ]. La subiecții sănătoși, o dietă fără gluten a scăzut nivelul bacteriilor benefice, crescând în același timp cantitatea de enterobacteriacee , responsabile de inflamația intestinului [ 54 , 63].

6.8. Dieta low-FODMAP

O dietă cu conținut scăzut de FODMAP (oligozaharide fermentabile, dizaharide, monozaharide și polioli) este o dietă considerată benefică pentru pacienții cu sindrom inflamator intestinal (IBS) [ 57 , 63 ]. O intervenție dietetică de patru săptămâni la pacienții cu IBS a arătat că restricționarea carbohidraților în funcție de dieta cu conținut scăzut de FODMAP a dus la o reducere a concentrației de Bifidobacterii . Nivelurile totale de bacterii, precum și cantitățile de bacterii specifice, cum ar fi Bacteroides , Clostridium coccoides , Enterococcus , Eubacterium rectale , Faecalibacter prausnitzii , Lactobacillus și Prevotella, nu au fost afectați de intervenție. Cu toate acestea, într-un alt studiu, subiecții care au urmat o dietă cu conținut scăzut de FODMAP timp de trei săptămâni, în afară de o cantitate scăzută de Bifidobacterii , au prezentat niveluri crescute de Actinobacterii și Lachnospiraceae , precum și, în general, diversitate crescută, în comparație cu subiecții care au urmat un nivel ridicat de FODMAP. dietă. Mai mult, subiecții care urmează o dietă bogată în FODMAP au avut niveluri scăzute de Firmicutes , Clostridiales și diversitatea microbiotică generală. Pe de altă parte, într-un mic studiu necontrolat efectuat la copii cu o dietă cu conținut scăzut de FODMAP timp de o săptămână, nu au fost raportate modificări ale microbiomului [ 63].]. Pacienții cu capacitate metabolică zaharolitică a microbiotei pot prezenta beneficii ale unei diete cu conținut scăzut de FODMAP. Utilizarea pe termen lung a dietei cu conținut scăzut de FODMAP este problematică, datorită cantității limitate de alimente sănătoase din plante și probiotice naturale [ 63 ].

Acest lucru sugerează că dacă intervențiile dietetice pot modifica microbiota intestinală a subiectului depinde de compoziția exactă și durata dietei.Mergi la:

7. Microbiomul și sistemul imunitar

Există o simbioză între dezvoltarea și reglarea sistemului imunitar înnăscut și adaptativ și microbiota intestinală [ 21 , 24 , 64 , 65 , 66 , 67 , 68 ]. Sistemul imunitar este necesar pentru a asigura un echilibru adecvat între microbiota, toleranța antigenelor alimentare orale și supravegherea împotriva factorilor infecțioși [ 21 , 64 , 65 , 66 , 69 ]. Sistemul imunitar al gazdei influențează compoziția și morfologia microbiotei intestinale [ 21 , 64 , 65]. Microbiomul intestinal contribuie la dezvoltarea țesuturilor limfoide îndepărtate, cum ar fi ganglionii limfatici periferici sau splina [ 25 , 70 , 71 ]. Reglează subpopulațiile limfocitelor din organele imune secundare și ajută la reglarea sistemului imunitar în ceea ce privește imunitatea locală a mucoasei [ 21 , 64 , 65 , 70 , 72 ]. Microbiota intestinală promovează imunitatea anti-cancer a gazdei, menține diversitatea bacteriană și previne colonizarea tractului gastro-intestinal de către agenți patogeni [ 25 , 70]. Acest echilibru este rezultatul diafragmei cooperative între structurile limfoide ale gazdei, celulele epiteliale și microbiota intestinală [ 21 , 64 , 65 , 70 , 72 ]. Prin urmare, interacțiunea dintre bacteriile intestinale și sistemul imunitar al gazdei este bidirecțională [ 23 , 26 , 56 ].

Microbiomul interacționează cu gazda prin mecanisme multiple. Modelele moleculare asociate cu agenții patogeni (PAMP), cum ar fi flagelina, lipopolizaharida și peptidoglicanul, sunt recunoscute de receptorii de recunoaștere a modelelor de celule imune (PRR), de exemplu, receptorii de tip toll (TLR), pe leucocite și celule epiteliale, care moderează reacția dintre sistemul imunitar al gazdei și bacterii [ 21 , 26 , 64 , 69 ]. Celulele imune care conțin un număr mare de PRR se găsesc la suprafața clusterului de microbiote [ 73 ]. PRR activează o cascadă de căi de semnalizare intracelulară în celulele sistemului imunitar care recunosc agenții patogeni și stimulează răspunsul legat de celulele B și T [ 23 , 26].

Bacteriile intestinale au impact asupra diferențierii celulelor T naive în ganglionii limfatici mezenterici. PAMP-urile ar putea induce maturarea celulelor care prezintă antigen, cum ar fi celulele dendritice (DC). Celulele dendritice interacționează și stimulează celulele T naive și diferențierea lor către celulele T helper (Th) și Treg. DC și celulele Th pot stimula direct limfocitele T CD8 pozitive [ 21 , 26 , 64 , 69 ]. Pe lângă influențarea imunității locale, microbiota poate modula și răspunsurile imune sistemice prin amorsarea celulelor imune. Celulele dendritice și alți efectori imuni înnăscuti sunt activate prin intermediul receptorilor asemănători și ar putea produce citokine și interferoni care acționează atât ca factori paracrini, cât și ca factori endocrini în locuri îndepărtate [ 21]. Există rapoarte în literatura științifică despre un nivel crescut de semnalizare a interferonului α / β în celulele stromale pulmonare de către bacteriile intestinale [ 71 ].

Mulți liganzi microbieni pot stimula activarea factorului nuclear kappa B (NFκB) în leucocite și producerea de TNF-α și IL-1. Prezența microbiotei intestinale are ca rezultat exprimarea peptidei antimicrobiene, regenerând 3 gamma derivată din insulă (Reg III-γ) în celulele Paneth. Alte studii au descoperit că aceste particule antimicrobiene sunt mediatorii cheie ai echilibrului homeostatic între microbiota intestinală și apărarea imună a gazdei împotriva agenților patogeni enterici [ 64 ].

Un rol cheie îl joacă și limfocitele Treg, care reglează în jos răspunsul pro-inflamator, ducând la toleranță imună și imunosupresie. Acesta poate fi realizat prin producerea de IL-10, TGF-β, IL-35, IL-2 și multe altele [ 20 , 64 ]. Unele bacterii intestinale pot secreta mediatori antiinflamatori (limfopoietină timică stromală, TGF-β, IL-10, IL-25 și IL-33). Se consideră că anumite specii bacteriene pot determina maturarea Treg și producerea TGF-β prin căi alternative dependente de polizaharida A (PSA) care se leagă de TLR2 pe celulele dendritice [ 21]. Cercetările au arătat că procesele de diferențiere a celulelor T în celule Treg și maturarea funcțională a acestora au loc în intestin, unde este prezent microbiomul comensal, mai degrabă decât în ​​timus [ 64 ]. IL-10 este responsabil atât pentru menținerea homeostaziei în colon, cât și pentru suprimarea activării necorespunzătoare a celulelor mieloide, a celulelor γδ T și a celulelor Th17 [ 64 ].

Cercetarea a arătat că Bacteroides fragilis și Eshcerichia coli , atunci când sunt îmbogățite cu Firmicutes (în principal Ruminococcaceae sau Lachnospiraceae ), precum și Proteobacteria și diferite specii de Bacteroidales, stimulează migrarea celulelor T în țesuturile carcinomului colorectal și cresc expresia chemochinelor de recrutare a celulelor T. Fusobacteriile vorbesc despre un prognostic slab în carcinomul colorectal, probabil din cauza inhibării limfocitelor care se infiltrează în tumori și a inhibării celulelor NK [ 67 ].

Microbiomul intestinal este responsabil pentru programarea corectă a echilibrului Th1 / Th2, a cărui lipsă are ca rezultat o tendință de predominare de tip Th2 și răspunsuri alergice [ 69 ]. Bacteroides fragilis produce PSA, care corectează deficiența celulelor Th și dezechilibrul Th1 / Th2 la șoarecii fără germeni [ 65 , 74 ]. Bernesiella intestinihominis îmbunătățește celulele T citotoxice (CTL) și răspunsul Th1 al întregului sistem imunitar. Escherichia coli și Escherichia coli Nissle (EcN ) activează TLR și reglează în sus producția de citokine pro-inflamatorii (IL-6, IL-8 și IL-1β [ 22 ]. Bilophila promovează imunitatea pro-inflamatorie Th1 [54 ], în timp ce E. hirae induce răspunsul celulelor Th17 și are potențialul de a crește raportul de celule T citotoxice / celule Treg [ 65 ]. Sistemul imunitar adaptiv poate fi activat de domeniul oligomerizării de legare a nucleotidelor 2 (NOD2). NOD2 este o componentă a peretelui celular bacterian. Această componentă facilitează creșterea producției de α-defensină sau a altor particule reglatoare, cum ar fi IFN [ 75 ].

Bacteroides, Lactobacillus acidophilus [ 22 ] Lactobacillus murinus, Lactobacillus reuteri, Helicobacter hepaticus și unele tulpini de Clostridia [ 64 , 65 ] și Faecalibacterium pot spori expansiunea celulelor Treg sau stimula producția de citokine antiinflamatoare [ 65 ], ceea ce conduce la suprimarea răspunsului imunologic al gazdei [ 64 , 65 ]. Faecalibacterium prausnitzii, Eubacterium, Roseburia, Bifidobacterium longum Ruminococcus, Alistipes și Lactobacillus produc acizi grași cu lanț scurt (SCFA) [ 54 ]. SCFA inhibă celulele T și stimulează celulele Treg [ 50]. SCFA microbiene și produsele de fermentare a fibrelor alimentare pot stimula populația de celule dendritice mieloide din măduva osoasă. De asemenea, pot stimula capacitatea fagocitară a acestor celule [ 70 ]. Niveluri mai ridicate de SCFA inhibă expresia factorului de necroză tumorală pro-inflamatorie a citokinelor (TNF) în celulele mononucleare și în neutrofile [ 50 ] și pot duce la o inactivare a NF-κB [ 26 ]. SCFA-urile pot regla, de asemenea, imunitatea gazdei prin inhibarea activității histone deacetilazei [ 21 , 26 , 69 ].

Celulele epiteliale intestinale (IEC) pot răspunde la diferite tipuri de citokine și chemokine și pot exprima particule care interacționează cu limfocitele. De asemenea, pot secreta peptide antimicrobiene (AMP) sau mucine. IEC exprimă CD1d, o moleculă asemănătoare MHC, care prezintă glicolipide celulelor T și celulelor NK (natural killer) și, după activarea STAT3, IEC produc IL-10 antiinflamator. Bacteroides thetaiotaomicron stimulează IEC-urile să producă lectină de tip C, AMP, α- și β-defensine și multe enzime hidrolitice. B. thetaoiotaomicron crește expresia metaloproteinazelor matriciale (MMP), care sunt necesare pentru a activa defensinele. Bacteroides thetaiotaomicronar putea regla în jos un răspuns inflamator al sistemului imunitar prin interferarea cu activarea NFκB în calea dependentă de receptorul γ (PPARγ) activat de proliferatorul peroxizomului [ 56 ].

Microbiota intestinală intensifică capacitatea limfocitelor mucoasei B de a produce anticorpi IgM și IgA. SCFA-urile ar putea avea o influență asupra imunității locale prin stimularea producției de IgA de către plasmocite [ 21 , 26 , 69 ]. Poliaminele (produsele metabolismului microbiotei intestinale), cum ar fi putrescina, spermina și spermidina, pot stimula și secreția de IgA în intestin [ 26 ]. În timp ce IgA lipsește, bacteriile anaerobe se extind, inclusiv bacteriile filamentoase segmentate (SFB). Se consideră că SFB susține populația de celule inflamatorii Th1 și Th17 și producția de IFN-γ [ 40]. Celulele Th17 produc IL-17, care poate stimula IEC-urile să secrete proteine ​​antimicrobiene și să formeze joncțiuni strânse epiteliale [ 21 , 64 , 69 ]. Limfocitele Th17 sunt din punct de vedere funcțional plastic deoarece sunt capabile să modifice eliberarea anumitor citokine pe baza condițiilor inflamatorii locale [ 13 , 21 , 69 ]. Enterococcus faecium este un exemplu de bacterie care prezintă o corelație pozitivă cu nivelurile de IgA, în timp ce Clostridium ramosum , Eggerthella lenta , Lactobacillus casei , Leuconostoc mesenteroides și Bacteroides uniformisprezintă o corelație negativă cu nivelul IgA din intestin [ 50 ]. IgA blochează aderența bacteriilor la celulele epiteliale și afectează virulența bacteriană [ 69 ].

Sistemul imunitar include și celule limfoide înnăscute (ILC). Principalul loc al apariției acestora este mucoasa intestinală și respiratorie. Acestea se caracterizează printr-un răspuns imun rapid și absența unui receptor specific antigenului. Există 5 subgrupuri de ILC: ILC1, ILC2, ILC3, celule inductoare de țesut limfoid (LTi) și celule NK. Șoarecii cu absența ILC3 au arătat un număr crescut de bacterii filamentoase segmentate (SFB) și specii Clostridiales . Pe de altă parte, expresia inhibitorului de legare ADN 2 (Id2) în ILC3 influențează rezistența timpurie la colonizarea Citrobacter rodentium [ 68 ].

Echilibrul microbiotei intestinale (eubioză) este crucial pentru menținerea imunității adecvate. Deteriorarea barierei mucoasei afectează răspunsul imun al gazdei. Bacteriile intestinale se translocează în ganglionii limfatici mezenterici și intră în circulația periferică, ceea ce ar putea duce la inflamație locală sau inflamația întregului organism [ 69 ]. În special la persoanele în vârstă, nivelurile ridicate de bacterii gram-negative din intestin sunt adesea responsabile de inflamația cronică [ 76 ]. La rândul său, disbioza cauzată de antibiotice sau o dietă incorectă duce la inactivitatea sistemului imunitar și la dezvoltarea diferitelor boli.Mergi la:

8. Impactul microbiomului asupra eficacității imunoterapiei

Datele arată că microbiota intestinală are o influență puternică asupra eficacității imunoterapiei, chimioterapiei și radioterapiei cancerului [ 77 ]. Anticorpii monoclonali, cum ar fi anti-PD-1 / PD-L1 sau anti-CTLA-4, sunt utilizați cu succes în imunoterapia cancerului [ 24 , 31 , 78 , 79 ]. Există multe rapoarte care afirmă că microbiomul are un rol semnificativ în îmbunătățirea sau reducerea eficacității imunoterapiei [ 80 ], iar perturbarea microbiomului fiziologic intestinal poate duce la rezistență primară la terapia punctului de control imun [ 32 , 80 , 81]]. Un răspuns mai bun se observă în prezența microbilor intestinali specifici, în timp ce tratamentul cu antibiotice este asociat cu un răspuns slab la imunoterapia anti-PD-1, anti-PD-L1 sau anti-CTLA-4 [ 16 , 19 , 20 , 26 , 32 , 33 , 64 , 67 , 69 , 80 , 81 , 82 , 83 , 84 , 85 , 86 , 87 , 88]. Pacienții fără tratament antibiotic sau cu expunere pe termen scurt la antibiotice (<7 zile) au avut supraviețuire globală mai lungă și supraviețuire fără progresie decât pacienții cu expunere mai lungă la antibiotice 83 ]. Influența administrării de antibiotice cu 60 de zile înainte de tratament nu este la fel de puternică ca și influența sa în termen de 30 de zile înainte de tratamentul de blocare a punctului de control imun [ 86 ]. Este cauzată de o scădere a varietății și a bogăției microbiomului intestinal, ducând la o producție mai scăzută de citokine pro-inflamatorii și la o necroză tumorală mai puțin pronunțată [ 31 , 39 ]. Cu toate acestea, un studiu a arătat că administrarea de antibiotice nu a influențat rata de răspuns și SFP la pacienții cu NSCLC tratați cu nivolumab [ 80]]. Trebuie luat în considerare faptul că pacienții care primesc antibiotice se află într-o stare generală mai proastă și acest lucru poate avea un impact asupra rezultatului tratamentului 88 ].

Bacteroides thetaiotaomicron și Bacteroides fragilis îmbunătățesc răspunsul la terapia anti-CTLA-4 [ 34 , 80 , 89 ]. Pacienții cu abundență mai mare de acest tip de bacteroizi în microbiomul intestinal au avut un număr scăzut de celule T reglatoare (Treg) și celule supresoare derivate mieloide (MDSC) [ 30 ] și au avut un număr crescut de celule Th1 [ 85 ]. La șoareci cu Bacteroides (în principal B. fragilis ) și Burkholderiaîn intestine, diferite tipuri de cancer au prezentat o creștere mai lentă, iar șoarecii au prezentat necroză redusă a celulelor epiteliale intestinale indusă de imunoterapie, când au fost tratați cu anticorpii anti-CTLA-4 [ 20 , 24 , 27 , 31 , 35 , 88 , 89 , 90 , 91 ].

Bacteroides a fost raportată pentru a spori eficiența anti-CTLA-4 terapie și a restabili efectele sale după administrarea de antibiotice printr – un mecanism propus implică activarea celulelor Th1 IL-12-dependente cu reactivitate încrucișată a tumorii și antigene bacteriene. Alte mecanisme declanșează maturarea celulelor dendritice [ 32 , 65 , 67 , 69 , 70 , 72 , 83 , 90 , 92 ]. Acest efect poate fi obținut prin administrarea orală de B. fragilis la șoareci, prin transferarea limfocitelor T specifice B. fragilis sau prin imunizarea cu polizaharide aleB. fragilis specie.

Sarcomul MCA205 la șoareci s-a micșorat în timpul terapiei anti-CTLA-4, când speciile Bacteroides fragilis , Bacteroides thetaiotamicron și Burkholderia erau prezente în organismele lor. Cu toate acestea, se consideră că Escherichia coli sau alte specii comune Bacteroides , cum ar fi Parabacteroides distasonis sau Bacteroides uniformis , nu exercită o influență asupra eficacității tratamentului anti-CTLA-4 [ 84 ].

Conform experimentului lui Lukas F. Mager și colab., La modelele de șoareci în care au fost transplantate celule canceroase colorectale M38, monocolonizarea cu speciile Olsenella , Bifidobacterium pseudolongum și Lactobacillus johnsonii a întărit semnificativ efectul tratamentului anti-CTLA-4 în comparație cu modelele fără germeni sau modele monocolonizate cu specii Prevotella sau Colidextribacter . În special, o tulpină izolată de B. pseudolongum a îmbunătățit și eficiența terapiei anti-PD-L1 [ 93 ].

După administrarea terapiei anti-CTLA-4, au fost observate modificări notabile ale compoziției microbiotei intestinale la șoareci, inclusiv o creștere a Burkholderiales și Bacteroidales și o scădere a Clostridiales [ 21 ]. Se presupune că Burkholderiales și Bacteroidales pot afecta răspunsul imun Th1 dependent de IL-12, ceea ce facilitează un control mai bun al bolii [ 90 ].

Opt specii (Bifidobacterium adolescentis ( mazare si lactate fermentate), Enterococcus faecium(soia si lactate fermentate), Collinsella aerofaciens(cauta mai sus in tabel, nivel scazut in diete animale), Bifidobacterium longum(lactate fermentate vezi mai sus), Klebsiella pneumoniae, Veillonella parvula, Lactobacillus și Parabacteroides merdae – vezi informatii despre ele si cum poate fi intretinut numarl lor anterior ) au fost mai abundente în microbiomul pacienților care suferă de melanom nerezecabil, cancer pulmonar cu celule mici , sau carcinom cu celule renale, care au răspuns la terapia anti-PD-1. Două specii au fost mai abundente într-un grup cu răspuns slab: Ruminococcus obeum și Roseburia intestinalis [ 25 , 94 ].

Abundența Akkermansia muciniphila(vezi dieta Ketogenica anterior) s-a corelat cu un răspuns mai bun la imunoterapie în carcinomul pulmonar [ 93 ], carcinomul cu celule renale [ 72 , 93 ] și pacienții cu carcinom urotelial [ 72 ]. În carcinomul cu celule renale, prezența Alistipes în microbiomul intestinal a fost legată și de un rezultat clinic mai bun [ 81 ].

Proporția ridicată a următoarelor specii dintre microbiote crește eficacitatea imunoterapiei: Akkermansia muciniphila (vezi dieta Ketogenica anterior ), Alistipes indistinctus, Bifidobacterium breve, Propionibacterium acnes, Prevotella copri, Rikenellaceae, Staphylococcus aureus, Streptococcus, Peptostreptococcus, Oscillobacteria, Oscillobacteria, Enterococcus hirae. Sutterella, Ruminococcus bromii și Dialister au fost mai puțin abundente la pacienții cu NSCLC cu un răspuns bun la terapia anti-PD-1 [ 73 , 76 , 81 ]. La pacienții cu un răspuns slab, îmbogățirea Ruminococcus neclasificat a fost observată în intestin [ 76 ].

Într-un alt studiu, pacienții care sufereau de melanom metastatic, care primeau ipilimumab cu un nivel ridicat de Faecalibacterium și, în mod surprinzător, Ruminococcaceae au obținut un răspuns mai bun la tratamentul anti-PD-1 [ 20 , 27 , 31 , 69 , 80 , 83 , 86 , 91 , 94 , 95 ]. Faecalibacterium și Ruminococcaceae au îmbunătățit funcția limfocitelor T efectoare la periferie și, în microambientul tumoral, au crescut și prezentarea antigenului prin APC [ 67 ].Bifidobacterium longum , Collinsella aerofaciens și Enterococcus faecium îmbunătățesc, de asemenea, răspunsul anti-PD-1 la pacienții cu melanom metastatic [ 66 , 86 , 87 ]. Clostridium XIVa , Gemmiger, Bacteroides thetaiotaomicron și Escherichia coli în fecale (dar nu în microbiomul oral) corelate adesea cu un rezultat clinic slab [ 19 , 94 , 96 ].

În studiile ulterioare, s-a observat că Bifidobacterium longum, Collinsella aerofaciens și Enterococcus faecium au fost suprareprezentați în respondenții imunoterapiei anti-PD-1 cu melanom metastatic înainte de tratament [ 27 , 65 , 73 ]. Respondenții Ipilimumab și Nivolumab au fost colonizați cu Bacteroides thetaiotamicron , Holdemania filiformis și Faecalibacterium prausnitzii , în timp ce respondenții pembrolizumab au fost colonizați cu Dorea formicogenerans . Toți respondenții la terapia cu punct de control imun au avut o cantitate semnificativă de Bacteroides caccae [ 80 , 97].

Microbiomul intestinal ar fi putut avea o influență cheie asupra răspunsului la pacienții cu cancer hepatocelular tratați cu imunoterapie anti-PD-1. Pacienții cu carcinom hepatocelular tratați cu anticorpi anti-PD-1 au avut rezultate mai bune în cazul microbiotei intestinal conținut următoarele specii de bacterii: Streptococcus thermophilus , ulcerans Fusobacterium , neclasificat Candidatus Liberibacter , Lactobacillus mucoasei , Ruminococcus obeum , neclasificat Lachnospiracae , Ruminococcus bromii , neclasificat Subdoligranulum , Bacteroides cellulosyticus , Lactobacillus gasseri ,Anaerotruncus colihominis , Eubacterium hallii , Dorea formicigenerans , Lactobacillus vaginalis , Dalister invisus , Lactobacillus oris , Akkermansia muciniphila , Bifidobacterium dentium , Megasphera micronuciformis și Coproccus .

S-a observat un rezultat clinic mai grav la pacienții cu următoarele specii bacteriene în intestin: Bacteroides nordii , Fusobacterium varium , Bacteroides eggerthii , Veillonella dispar , Bacteroides uniformis , Veillonella atypicaLactobacillus salivarius , Enterobacter aerogenes , Bifidobacterium bifidum , Aggregatibacter aphrophilus , Haemophilus pittmaniae , Bacteroides fluxus , Escherichia albertii , Bifidobacterium adolescentis și Megasphaera elsdenii [ 36 ].

Celulele Th și CTL produc IFN-γ ca răspuns la Akkermansia muciniphila singur [ 27 , 67 , 69 ] sau atunci când este combinat cu Enterococcus hirae [ 69 ]. Producția de IFNy de către celulele Th este stimulată , de asemenea: uniformis Bacteroides , Bacteroides dorei , lactatiformans Ruthenibacterium , Eubacterium limosum , Paraprevotella xylaniphila , Parabacteroides distasonis , Parabacteroides gordonii , Alistipes senegalensis , Parabacteroides johnsonii ,Fusobacterium ulcerans și Phascolarctobacterium succinatutens [ 85 ]. Aceasta este legată de supraviețuirea prelungită fără progresie la pacienții tratați cu imunoterapie anti-PD-1 [ 27 , 67 , 69 ].

Bifidobacterium crește numărul de celule dendritice, expresia MHC (complex major de histocompatibilitate) și activarea CTL. Aceste mecanisme pot spori efectele terapeutice ale anticorpilor care vizează PD-1 sau PD-L1 la șoareci cu melanom B16 [ 78 , 98 ]. Administrarea orală a speciilor Bifidobacterium promovează acest răspuns prin creșterea nivelului răspunsului celulelor T specifice tumorii, infiltrarea tumorii de către CTL și creșterea producției de IFN-γ, îmbunătățirea amorsării CTL și îmbunătățirea eficienței tratamentului anti-PD-L1 [ 19 , 21 , 70 , 72 , 73 , 80 , 92] (figura 1).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nutrients-13-02217-g001.jpg

Deschideți într-o fereastră separatăfigura 1

Influența microbiomului intestinal selectat asupra terapiei anti-PD-1 / anti-PD-L1 25 , 27 , 36 , 65 , 67 , 69 , 73 , 76 , 81 , 94 ].

Există multe evenimente adverse legate de imunitate cauzate de anticorpii anti-CTLA-4, inclusiv colita [ 21 , 24 , 31 ] și boala inflamatorie intestinală [ 21 , 31 ]. Toxicitatea anti-CTLA-4 poate fi indusă de compoziția bacteriană intestinală. Anumite specii bacteriene, inclusiv Rikenellaceae , Barnesiellaceae , Bacteroidaceae , Lactococcus , Bifidobacterium animalis , Burkholderia cepacia , Faecalibacterium prausnitzii , Helicobacter hepaticus , Lactobacillus și Clostridia, sunt esențiale pentru menținerea unei stări tolerogene în mucoasă. Acestea sunt legate de rezistența la colita indusă de blocaj. Se ajunge prin inducerea producției de citokine antiinflamatorii, producerea de oxid nitric, schimbarea echilibrului Th1 / Th2 și inducerea diferențierii celulelor Treg. Se presupune că acest efect particular poate fi atins prin modularea transportului poliaminei și sinteza vitaminelor din grupul B de către aceste specii bacteriene [ 19 , 21 , 31 , 32 , 56 , 64 , 66 , 69 , 72 , 92 ]. Cercetările au arătat că pacienții cu un nivel mai ridicat deFaecalibacterium prausnitzii și alte Firmicutes înrudite , și cu un nivel mai scăzut de bacteroidete , au avut un risc mai mare de colită cauzată de terapia anti-CTLA-4 [ 21 ]. Mai mult, colita ar putea afecta eficacitatea anticanceroasă a blocadei CTLA-490 ].

Efectele adverse ale tratamentului anti-PD-1 / PD-L1 includ pneumonită, disfuncții tiroidiene [ 72 ] și colită cu diaree. Datele arată că Bacteroides , Parabacteroides și Firmicutes au fost mai abundente în intestinul pacienților fără diaree. Veillonella a fost mai puțin abundentă la acest tip de pacienți [ 79 ].

La modelele de tumori de șoareci (inclusiv cancerul de colon), utilizarea anticorpilor împotriva receptorului IL-10 (anti-IL-10R) combinată cu oligodeoxinucleotidele CpG (ODN), care este un ligand pentru TLR9, este legată de stimularea macrofagelor, monocite mieloide asociate tumorii, DC și pentru eliberarea de TNF-a, CXCL-10, IL-12 și IL-1. Acestea oferă un beneficiu clinic de extindere a sistemului de operare și reducerea volumului tumorii și inducerea necrozei tumorale hemoragice. Interesant este că sunt ineficiente atunci când șoarecii sunt tratați cu antibiotice sau când bacteriile fiziologice nu sunt prezente în intestin [ 24 , 92 ]. Transferul de Ruminococi sau Alistipes shahiirestabilește eficacitatea acestui tip de tratament deoarece aceste specii de bacterii sunt corelate cu o producție crescută de TNF-α, în timp ce speciile de Lactobacillus sunt corelate negativ cu producția de TNF-α și înrăutățesc rezultatul clinic [ 16 , 24 , 72 , 84 , 99 ].

În legătură cu aceste descoperiri, utilizarea FMT (transplant de microbiote fecale) este considerată o modalitate de a spori eficacitatea imunoterapiei. Eficacitatea acestei terapii pare să fie legată de o cantitate mai mare de IFN-γ, anti-tumorală T ajutătoare și celule citotoxice, DC maturi intratumorale și niveluri mai mici de celule Treg intratumorale. Cu toate acestea, există riscul ca bacteriile să contribuie la carcinogeneza indusă de inflamație; prin urmare, această metodă trebuie utilizată cu precauție [ 19 , 31 , 34 , 82 , 84 , 92 ].

Aplicarea orală a Akkermansia muciniphila în FMT la persoanele care nu răspund au reconstituit efectul antitumoral al tratamentului anti-PD-1 prin acumularea de celule T CCR9 + CXCR3 + CD4 + [ 81 ]. În timp ce Enterococcus hirae , Akkermansia muciniphila sau probiotice Alistipes au fost substituite pentru FMT, creșterea tumorii a fost redusă cu 40%, în comparație cu terapia punctului de control imunitar fără probiotice pentru melanomul RET, sarca MCA205 și modelele de carcinom pulmonar Lewis [ 84 ].

Prebioticele, inclusiv cele chimice sau dietetice, facilitează colonizarea și expansiunea relativă a speciilor de bacterii alese în intestin, ceea ce poate stimula imunitatea antitumorală [ 70 ]. Probioticele sunt esențiale pentru a restabili răspunsul celulelor T adaptive anticancer. Se consideră că Bifidobacterium și Burkholderiales pot juca un rol de „probiotice anti-cancer”. Distribuția speciilor Bifidobacterium în epiteliul mucoasei intestinului și legătura sa cu speciile Burkholderiales este recunoscută prin inflammasomul pirin-caspază-1 și sinergizând prin căile de semnalizare TLR2 și TLR4 [ 91]. Datorită impactului lor asupra imunoterapiei împotriva cancerului, FDA a indicat că probioticele ar trebui dezvoltate și reglementate ca medicament [ 34 , 82 , 90 ].Mergi la:

9. Influența altor factori dietetici asupra sistemului imunitar și eficacitatea imunoterapiei

9.1. Vitamina D

Vitamina D, pe lângă efectele sale clasice asupra sistemului osos și muscular-nervos, are un efect semnificativ asupra sistemului imunitar [ 100 ]. Vitamina D joacă un rol în activarea sistemului imunitar, în principal a celulelor T. Stimulează răspunsul imun înnăscut prin monocite și macrofage prin îmbunătățirea răspunsului lor fagocitar și chemotactic. Vitamina D crește sinteza prostaglandinei E2, precum și a substanțelor antibacteriene naturale (catelicidina). De asemenea, inhibă maturarea și diferențierea celulelor dendritice [ 101 ]. Studiile efectuate pe culturi de celule T au arătat că atunci când s-a adăugat vitamina D, a existat o creștere semnificativă a expresiei PD-1 pe aceste celule. În plus, expresia CTLA-4 pe aceste celule este crescută [ 102 ,103 , 104 ]. Aceleași studii au remarcat o scădere semnificativă a sintezei IFNγ sub influența calcitriolului, în timp ce producția de IL-4 a crescut. Efectul direct al vitaminei D asupra răspunsului celulelor Th1 și Th17 include o scădere a sintezei de citokine și o creștere a producției de citokine de către celulele Th2. Vitamina D promovează, de asemenea, dezvoltarea celulelor Treg. Deficiența vitaminei D sau a receptorului acesteia (VDR) mută răspunsul către limfocitul Th1 [ 102 ].

Datorită efectului său asupra celulelor T, vitamina D poate afecta eficacitatea terapiei cu inhibitori ai punctului de control imun [ 105 ]. Mai mult, deficitul de vitamina D poate fi adesea observat la pacienții cu cancer. În plus, unele deficiențe de vitamine sunt mai probabile la persoanele care urmează o dietă vegetariană, vegană sau pe bază de fructe; prin urmare, suplimentarea este recomandată în aceste cazuri [ 56 ]. Cercetările arată că vitamina D afectează imunoterapia împotriva cancerului, de exemplu, 25-hidroxivitamina D afectează concentrația de nivolumab100]. Concentrația de 25-hidroxivitamină D este influențată de polimorfismul genei care codifică proteina de legare a vitaminei D (VDBP). Apariția alelei rs7041 este asociată cu concentrații mai mici de 25-hidroxivitamină D. Evaluarea nivelului de 25-hidroxivitamină D și a genotipului rs7041 VDBP înainte și în timpul tratamentului cu nivolumab permite suplimentarea adecvată a vitaminei D pentru a obține rezultate mai bune ale tratamentului, prin reducerea riscului de progresie a cancerului. Un risc mai mare de evenimente adverse mai severe a fost observat la pacienții diagnosticați cu deficit de vitamina D înainte de a începe imunoterapia [ 100 ]. Studiile efectuate pe pacienți cu melanom metastatic avansat au arătat că atât o valoare inițială scăzută, cât și o suplimentare slabă de vitamina D sunt asociate cu un prognostic mai prost [105 ].

Numeroase rapoarte informează că vitamina D afectează microbiomul intestinal. Luthold și colab. cercetările au arătat că un nivel scăzut de vitamina D este corelat cu o cantitate crescută de Haemophilus și Veillonella . Pe de altă parte, un nivel ridicat de vitamina D crește cantitatea de Prevotella 106 ].

9.2. Vitamina B1

Celulele B din intestin sunt transformate în celule plasmatice care sintetizează IgA. Limfocitele B naive folosesc ciclul acidului tricarboxilic (TCA), în timp ce celulele plasmatice producătoare de IgA utilizează atât calea TCA, cât și glicoliza pentru producerea de energie. O dietă fără vitamina B1, care este implicată în calea TCA, duce la o scădere a cantității de limfocite B naive din tractul gastro-intestinal, dar nu reduce nivelurile plasmocitelor producătoare de IgA. Vitamina B este necesară pentru a menține un răspuns dependent de IgA la antigenele orale. O reducere a celulelor pre și pro-B din măduva osoasă a fost observată în studiile efectuate pe șoareci cu o dietă cu deficit de vitamina B 107 ].

9.3. Obezitatea

Cu tot mai mulți oameni care suferă de aceasta, obezitatea este acum o problemă globală. Este asociat cu o incidență crescută a neoplasmelor, prognostic mai slab și mortalitate crescută. Este cauzată de modificări metabolice și inflamatorii care apar în țesutul adipos [ 108 ]. În 2016, aproximativ 13% din populația adultă a lumii (11% dintre bărbați și 15% dintre femei) era obeză, peste 340 de milioane de copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 5 și 19 ani fiind supraponderali sau obezi [ 109].]. La persoanele cu indice de masă corporală normal (IMC = 18,5-24,9), microambientul țesutului adipos (ATME) este bogat în citokine antiinflamatorii. Această situație se schimbă în direcția inflamației pe măsură ce crește greutatea. Apoi, producția și eliberarea de citokine pro-inflamatorii, cum ar fi TNFα, IFNγ, IL-1β și IL-6, în ATME sunt crescute. De asemenea, apare fibroza cronică și inflamația vasculară [ 110 ].

Multe substanțe formate în ATME afectează biologia celulelor canceroase. Mastocitele produc catepsina S, care poate provoca rezistență la medicamente citotoxice. Remodelarea matricei extracelulare și creșterea producției de factor de creștere endotelial vascular de către celulele stromale ale țesutului adipos și miofibroblaste facilitează angiogeneza tumorii. Vasele nou formate și alte modificări ale ATME stimulează răspunsul imun înnăscut. Macrofagele formează structuri asemănătoare coroanei (CLS), produc un număr mare de citokine și provoacă desmoplasie. Activarea celulelor T este suprimată de activarea PD-1 [ 110]. Involuția naturală a timusului este accelerată la obezitate din cauza acumulării excesive de grăsime. Acest lucru reduce numărul de noi celule T naive. Funcția limfocitelor B care sunt dependente de limfocitele T este parțial afectată, iar producția de IgG antigen specifică este redusă [ 90 ]. În obezitate, putem observa o cantitate crescută de acizi grași liberi (FFA) [ 111 ]. În schimb, acizii grași polinesaturați (PUFA), cum ar fi acidul α-linolenic (n-3 PUFA) și acidul linolenic (n-6 PUFA), au proprietăți antiinflamatorii. Efectul antiinflamator al PUFA se manifestă prin efectul lor asupra celulelor supresoare ale măduvei osoase [ 75 , 112 ].

La pacienții cu cancer, în special cu cancer de sân sau de prostată, prezența CLS este asociată cu rezultate mai slabe ale tratamentului și duce la progresia tumorii. Cercetările indică faptul că CLS poate fi utilizat ca biomarker prognostic în unele tipuri de cancer. În modelele de cancer mamar, s-a arătat că expresia PD-L1 este reglată în sus în celulele supresoare derivate din mieloide, ceea ce poate duce la evadarea tumorii din supravegherea imunitară [ 108 , 110 ]. După blocarea PD-1 cu un anticorp monoclonal — nivolumab—, celulele T își recapătă o funcție efectivă puternică, de unde eficacitatea ridicată a inhibitorilor punctului de control la pacienții obezi cu melanom [ 110 , 113]. Un studiu recent a arătat că obezitatea induce disfuncția celulelor T și o reglare ascendentă a PD-1 asupra celulelor T, care este parțial mediată de leptină. Cu toate acestea, polarizarea celulelor T către un fenotip exhaustiv este corelată cu rate de răspuns îmbunătățite la terapia anti-PD-1 în contextul obezității. Prin urmare, obezitatea, care este asociată cu disfuncția celulelor T, induce, de asemenea, paradoxal, un răspuns mai bun la imunoterapia anti-PD-1 / PD-L1 [ 114 , 115 , 116 ].

Pe de altă parte, studiile la șoareci au arătat că nivelurile reduse de leptină ar putea spori eficacitatea inhibitorilor punctului de control. Rezultatele tratamentului au fost mai bune în rândul șoarecilor cu obezitate indusă de un deficit de leptină, decât la șoarecii cu obezitate indusă de dietă și fără deficit de leptină. Aplicarea unui receptor de leptină recombinant la șoareci DIO (obezi induși în dietă) a determinat o scădere a nivelului de leptină, care a fost urmată de o creștere a eficacității imunoterapiei. În modelele de șoarece DIO, un număr mai mic de celule dendritice funcționale și o invazie tumorală redusă de CTL au fost responsabile pentru eficacitatea redusă a imunoterapiei [ 117 ].

Suplimentarea alimentară cu PUFA poate duce la creșterea morții celulelor canceroase prin modificarea compoziției membranei celulare și, prin urmare, creșterea sensibilității la peroxidarea lipidelor [ 111 ]. Acest lucru are un efect pozitiv asupra imunoterapiei. O creștere a oxidării acizilor grași (FAO) în sângele periferic MDCS apare la pacienții cu diferite tipuri de cancer. Blocarea farmacologică a FAO în combinație cu imunoterapia sau chimioterapia blochează proprietățile imunosupresoare ale MDSC [ 112 ].

Obezitatea este de obicei cauzată de obiceiuri alimentare inadecvate și de consumul a prea multe calorii în raport cu cererea organismului [ 108 , 109 , 118 ]. Este legat de consumul de alimente bogate în carbohidrați și grăsimi, precum și de consumul limitat de legume [ 109 , 118 ]. Obezitatea duce la predominarea Firmicutes asupra Bacteroidetes . După pierderea în greutate, numărul de bacteroidete crește [ 119 ].

9.4. Nivelul sării în dietă

Studiile efectuate la șoareci au arătat că aportul ridicat de sare poate inhiba creșterea tumorii și, de asemenea, poate afecta celulele T și poate suprima celulele supresoare derivate din mioleoid. Acest mecanism duce la o mai bună imunitate antitumorală. O dietă bogată în sare determină o schimbare a echilibrului imun al gazdei în direcția pro-inflamatorie. Acesta induce activarea celulelor Th17 și activarea macrofagelor de tip M1, în timp ce interferează cu funcționarea celulelor Treg și a macrofagelor de tip M2. Acest lucru ar putea indica faptul că un nivel suficient de ridicat de sodiu în dietă în timpul imunoterapiei ar putea crește eficacitatea acestuia [ 120 ].

La modelele de șobolani, o injecție de sare duce la reducerea Lactobacillus murinus și la creșterea nivelurilor de Th17. O altă cercetare, care a fost efectuată pe modele de șoareci, a dovedit că dieta bogată în sare duce la scăderea bacteriilor și a proteinobacteriilor și la creșterea numărului de Firmicutes [ 121 ].

9.5. Nivelul de glucoză în dietă

Se raportează că nivelurile de glucoză au o influență asupra eficacității imunoterapiei împotriva cancerului. Glucoza este principala sursă de energie pentru celulele canceroase. De asemenea, s-a demonstrat că modificarea metabolismului în CTL către catabolism lipidic într-un mediu tumoral cu conținut scăzut de glucoză poate crește eficacitatea imunoterapiei [ 111 ]. Cu toate acestea, o limitare importantă în utilizarea dietei cu conținut scăzut de glucoză este faptul că CTL-urile produc energie în același mod ca celulele canceroase. Din acest motiv, hipoglicemia persistentă ar putea afecta activitatea limfocitelor T și producerea de citokine de către celulele T [ 122]. Dacă această afecțiune durează o perioadă scurtă de timp, este reversibilă. Cu toate acestea, dacă hipoglicemia rezistă mai mult timp, inhibarea producției de citokine devine ireversibilă. Cercetări efectuate de Chang et al. indică faptul că inhibitorii punctelor de control pot fi mai eficienți în tratamentul cancerelor cu un metabolism ridicat al glucozei [ 123 ]. Există rapoarte care afirmă că blocarea lanțului imunitar ar putea proteja limfocitele T de hipoglicemia de mediu [ 122 ].

Diferite diete și modele de nutriție pot reduce nivelul de glucoză și, astfel, pot slăbi abilitățile de proliferare tumorală, care pot fi utilizate în timpul terapiei împotriva cancerului. Dieta cu restricție de calorii (CR) este o reducere zilnică cu 10-20% a cantității de energie consumată, fără a provoca malnutriție. Această dietă scade nivelul glucozei plasmatice și al insulinei, care perturbă căile metabolice. De asemenea, poate duce la o scădere a factorului de creștere asemănător insulinei-1 (IGF-1). Cu toate acestea, are o limitare terapeutică, deoarece pacienții cu cancer au adesea o problemă cu cașexia. Postul intermitent are proprietăți similare.

Prin urmare, se pare că cel mai benefic tratament pentru pacienții cu cancer, în special pentru cei supuși imunoterapiei, este normalizarea nivelului de glucoză. Cercetări realizate de Kim și colab. la modelele de șoareci a arătat că combinația fenforminei cu anticorpii PD-1 crește eficacitatea acestei terapii, comparativ cu utilizarea anticorpilor anti-PD-1 în monoterapie. În plus, arată că metformina în combinație cu anticorpii anti-PD-1 nu are un efect atât de semnificativ asupra terapiei ca fenformina. Fenformina exercită un efect uluitor asupra MDSC pentru a suprima răspunsul imun [ 124 ].

Nivelurile ridicate de glucoză afectează compoziția microbiomului. La persoanele cu niveluri ridicate de glucoză (afectarea glicemiei la repaus alimentar, afectarea toleranței la glucoză, diabet zaharat), nivelurile de A. muciniphila sunt reduse [ 125 ].

În diabetul de tip 2, care este cel mai adesea cauzat de obezitate, cantitatea de Faecalibacterium prausnitzii este redusă. Există, de asemenea, rapoarte care afirmă că raportul dintre bacteroidete și Firmicutes se corelează cu nivelurile de glucoză din sânge. La subiecții cu un număr mai mare de Firmicutes , nivelurile de glucoză sunt mai mici [ 119 ].Mergi la:

10. Discuție

Prin modularea microbiotei intestinale, dieta poate influența eficiența imunoterapiei [ 20 , 40 , 49 ]. Rezultatele vor diferi în funcție de tiparele dietetice ale subiecților [ 40 , 41 , 42 ].

Dieta pe bază de animale promovează creșterea Fusobacterium nucleatum [ 41 , 54 , 56 ], care poate afecta funcția celulelor NK, iar prin acest machanism se agravează prognosticul la pacienții cu carcinom colorectal [ 67 ]. Acest lucru vorbește pentru excluderea produselor de origine animală din dieta pacienților cu cancer. Pe de altă parte, oamenii ca urmare a unei diete bazate pe animale au o prevalență mai scăzută a Roseburia decât oamenii o dieta bazata pe plante [ 50 ], ceea ce indică faptul că dieta pe bază de animale ar putea fi o alegere mai bună la urma urmei, din cauza ca Roseburia are efect negativ asupra sistemului imunitar 50 , 54]. În prezent nu avem date pentru a determina care este mai important pentru rezultatul clinic bun al tratamentului – un nivel scăzut de Roseburia sau un nivel scăzut de Fusobacterium nucleatum . Această problemă ar trebui cercetată în continuare, deoarece joacă un rol important în stabilirea influenței produselor de origine animală asupra rezultatului imunoterapiei.

Atât dieta pe bază de animale [ 41 , 42 ], cât și dieta ketogenică [ 49 , 57 , 63 ] sunt legate de o creștere crescută a bacteriilor . Unele dintre speciile Bacteroides au o influență pozitivă asupra eficacității tratamentului anti-PD-1 [ 25 , 73 , 76 , 81 , 94 ], în timp ce altele au un efect negativ asupra acestuia [ 22 , 54 , 64 , 65 ]. Majoritatea surselor se concentrează doar asupra influenței acestor diete asupra întregului bacteroidgenul fără a lua în considerare efectul pe care îl au asupra speciilor particulare care aparțin genului Bacteroides . Cercetările viitoare ar trebui să se concentreze asupra stabilirii speciilor din acel gen care sunt influențate de o dietă pe bază de animale și de o dietă ketogenică și în ce fel sunt influențate de acestea. Se știe că anumite specii de bacteroizi îmbunătățesc răspunsul pacienților la terapia anti-CTLA-4 [ 34 , 80 , 85 , 89 ]. Acest lucru sugerează că o dietă pe bază de animale sau o dietă ketogenică ar putea crește eficiența imunoterapiei.

Speciile bacteriene din genurile Bifidobacterium și Lactobacillus limitează răspunsul antitumoral al limfocitelor T citotoxice [ 50 , 54 ]. Cu toate acestea, cele două specii specifice de Bifidobacterium – Bifidobacterium breve și Bifidobacterium longum – sunt cunoscute pentru a îmbunătăți efectiv rezultatele imunoterapiei73 , 76 , 81 ]. Aceste date sunt relevante pentru pacienții care urmează o dietă pe bază de plante, despre care se știe că scade cantitățile de Bifidobacterium din intestin [ 41 , 43]. Ne lipsesc cunoștințele cu privire la ceea ce este mai benefic pentru pacienții cu cancer tratați cu imunoterapie – menținerea nivelurilor de Bifidobacterium scăzute pentru a evita suprimarea limfocitelor T citotoxice sau creșterea cantităților de Bifidobacterium breve și Bifidobacterium longum datorită proprietăților lor de susținere. Acest subiect ar trebui să fie cercetat în continuare, pentru a stabili dacă o dietă pe bază de plante ar putea spori sau reduce eficacitatea imunoterapiei.

Bacteriile din genul Lactobacillus sunt responsabile de menținerea unei stări tolerogene a mucoasei și de creșterea activității celulelor dendritice, ambele sprijinind imunoterapia [ 19 , 21 , 31 ,32 , 56 , 64 , 66 , 69 , 72 , 92 ]. Diverse specii de Lactobacillus se găsesc în anumite produse alimentare și servesc drept probiotice [ 18 , 45 , 46 , 47 ]. Includerea acestor produse alimentare în dieta pacientului ar putea fi o modalitate ușoară de a îmbunătăți rezultatul imunoterapiei, cu condiția ca efectele pozitive cauzate de Lactobacillus să nu fie anulate prin capacitatea sa de a limita activitatea celulelor T citotoxice.

O dietă săracă în carbohidrați limitează creșterea Roseburiei [ 49 , 54 ] și, din această cauză, ar putea sprijini imunoterapia. Pe de altă parte, o dietă bogată în glucide complexe mărește cantitățile de Bifidobacterii și Lactobacillus din intestin [ 49 , 54 , 57], care – așa cum este explicat în paragraful de mai sus -, în circumstanțele potrivite, ar putea sprijini puternic eficacitatea imunoterapiei. Pe baza cunoștințelor actuale, este greu de stabilit care dintre aceste tipare dietetice este optim pentru pacienții cu cancer tratați cu imunoterapie. De asemenea, este important să ne amintim că există multe versiuni atât ale dietei cu conținut scăzut de carbohidrați, cât și a celei cu conținut ridicat de carbohidrați. Toate acestea ar trebui cercetate în detaliu, pentru a stabili aportul optim de carbohidrați, precum și pentru a găsi cea mai bună sursă de carbohidrați, pentru pacienții cu cancer.

Următorul factor dietetic important care influențează eficacitatea imunoterapiei este aportul de calorii. Un aport excesiv de calorii prelungit duce la obezitate [ 108 , 109 , 118 ] și niveluri mai mici de bacteroidete [ 119 ]. Acesta din urmă a fost legat de un risc mai mare de colită cauzată de terapia CTLA-4 [ 21 ]. Pierderea în greutate duce la niveluri mai ridicate de bacteroidete [ 119 ]. Deoarece o restricție de calorii poate crește, de asemenea, eficacitatea imunoterapiei pe cont propriu [ 111 , 122 , 124], ar putea fi o metodă bună de susținere a tratamentului pentru pacienții cu cancer supraponderal. Pe de altă parte, nu trebuie să uităm că o restricție calorică prelungită ar putea afecta activitatea limfocitului T și ar putea bloca producția de citokine. Acest subiect ar trebui cercetat în continuare pentru a defini o restricție calorică care ar putea fi benefică pentru pacienți și o durată optimă a restricției calorice menționate.

Dieta mediteraneană trebuie cercetată în continuare, pentru a determina influența acesteia asupra nivelurilor de Firmicutes [ 54 , 60 ], care ar putea afecta eficacitatea imunoterapiei, datorită conexiunii sale cu un risc mai mare de colită cauzată de terapia CTLA-4 [ 21 ]. .

Alți factori legați de dietă care influențează sistemul imunitar sunt vitaminele. Deficitul de vitamina D și deficitul de vitamina B1 afectează sistemul imunitar [ 105 , 110 ]. Mai mult, vitamina D afectează pozitiv concentrația de nivolumab [ 100 ]. Este important să se controleze nivelurile de vitamina D și vitamina B1 la pacienții cu cancer care primesc imunoterapie. Controlul nivelurilor de vitamina D este deosebit de important la pacienții care urmează o dietă vegetariană, vegană sau pe bază de fructe, toate acestea cresc riscul de a dezvolta un deficit de vitamina D56 ].

Aportul de sare este, de asemenea, considerat a fi un factor legat de dietă care poate afecta eficiența imunoterapiei [ 120 ]. Acest subiect ar trebui investigat în continuare pentru a culege mai multe date despre acest subiect, întrucât cunoștințele pe care le avem în acest moment sunt destul de limitate.

În cele din urmă, nu trebuie să uităm că microbiota intestinală poate răspunde diferit la o dietă specifică, în funcție de condițiile de care suferă pacientul [ 49 , 57 , 63 ]. Alte boli trebuie luate în considerare la colectarea și interpretarea datelor.

Este important să subliniem că metodele de tratament discutate în această revizuire nu dau întotdeauna rezultate satisfăcătoare și, atunci când apare un răspuns, este posibil să nu fie permanent și ar putea fi eterogen [ 21 , 30 ]. Ar putea fi corelat cu stilul de viață al pacienților – dieta, ciclul de somn, exercițiile fizice – și medicamentele utilizate.

Trebuie să ne amintim că diferențele în biologia cancerului, stadializarea cancerului și gradarea cancerului sunt principalii factori responsabili pentru răspunsul variat la tratament [ 69 , 88 , 89 ].Mergi la:

11. Concluzii

Dieta pacienților poate fi un factor important care influențează răspunsul lor la imunoterapie [ 20 , 40 , 49 ]. Deși efectele pe care unii factori dietetici (de exemplu, vitamina D) le au asupra eficacității imunoterapiei sunt destul de cunoscute [ 100 , 105], există încă mulți factori dietetici (de exemplu, aportul de carbohidrați) a căror influență asupra rezultatelor imunoterapiei trebuie cercetată pe larg. Informațiile pe care le avem în prezent nu sunt suficiente pentru a determina pe deplin modul în care diferitele diete afectează eficacitatea imunoterapiei. Propunem să adunăm cât mai multe informații despre obiceiurile alimentare anterioare și actuale ale pacienților cu cancer, precum și despre rezultatele tratamentului atins, în căutarea unui model de răspuns la tratament legat de dietă. De asemenea, recomandăm o cercetare mai detaliată asupra modului în care diferitele diete afectează anumite specii de bacterii din microbiomul intestinal, pentru a determina mai bine influența lor asupra eficienței imunoterapiei. În cele din urmă, pentru dietele care promovează creșterea atât a bacteriilor care combate imunoterapia, cât și a bacteriilor care susțin imunoterapia,sugerăm o evaluare detaliată a tuturor bacteriilor afectate și a semnificației acestora în procesul de imunoterapie, pentru a specifica dacă dietele menționate susțin sau contracarează imunoterapia.Mergi la:

Finanțarea

Această cercetare nu a primit finanțare externă.Mergi la:

Conflicte de interes

Autorii nu declară niciun conflict de interese.Mergi la:

Note de subsol

Nota editorului: MDPI rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și afilierile instituționale.Mergi la:

Referințe

1. Guo D., Wang M., Shen Z., Zhu J. O nouă semnătură imună pentru predicția supraviețuirii și moleculele punctului de control imunitar în adenocarcinomul pulmonar. J. Transl. Med. 2020; 18 : 1-14. doi: 10.1186 / s12967-020-02286-z. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. Swann JB, Smyth MJ Supravegherea imună a tumorilor. J. Clin. Investig. 2007; 117 : 1137–1146. doi: 10.1172 / JCI31405. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. Ribatti D. Conceptul supravegherii imune împotriva tumorilor: primele teorii. Oncotarget. 2016; 8 : 7175–7180. doi: 10.18632 / oncotarget.12739. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. Hwang I., Nguyen N. Mecanisme de supresie imunitară a celulelor T induse de tumori și terapii pentru a contracara aceste efecte. Arc. Pharm. Rez. 2015; 38 : 1415–1433. doi: 10.1007 / s12272-015-0566-y. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. Davis ID O prezentare generală a imunoterapiei cancerului. Immunol. Cell Biol. 2000; 78 : 179–195. doi: 10.1046 / j.1440-1711.2000.00906.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. Yang Y. Imunoterapia împotriva cancerului: valorificarea sistemului imunitar pentru lupta împotriva cancerului. J. Clin. Investig. 2015; 125 : 3335–3337. doi: 10.1172 / JCI83871. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Velcheti V., Schalper K. Prezentare de bază a abordărilor actuale de imunoterapie în cancer. A.m. Soc. Clin. Oncol. Educ. Carte. 2016; 35 : 298–308. doi: 10.1200 / EDBK_156572. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. Imunoterapia împotriva cancerului Ventola CL, Partea 1: Strategii și agenți actuali. Pharm. Ther. 2017; 42 : 375. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Liu M., Guo F. Actualizări recente despre imunoterapia cancerului. Precis. Clin. Med. 2018; 1 : 65-74. doi: 10.1093 / pcmedi / pby011. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. Wraith DC Viitorul imunoterapiei: o perspectivă de 20 de ani. Față. Immunol. 2017; 8 : 1668. doi: 10.3389 / fimmu.2017.01668. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. Corrales L., Scilla K., Caglevic C., Mille K., Oliveira J., Rolfo C. Imunoterapia în cancerul pulmonar: O nouă eră în tratamentul cancerului. În: Naing A., Hajjar J., editori. Imunoterapie. Progrese în Medicină Experimentală și Biologie. Springer; Cham, Elveția: 2018. p. 995. [ Google Scholar ]12. Wolchok JD, Saenger Y. Mecanismul activității anti-CTLA-4 și reglementarea negativă a activării celulelor T. Oncolog. 2008; 13 : 2-9. doi: 10.1634 / theoncologist.13-S4-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Ribas A., Camacho LH, Lopez-Berestein G., Pavlov D., Bulanhagui CA, Millham R., Comin-Anduix B., Reuben JM, Seja E., Parker CA, și colab. Activitatea antitumorală în melanom și răspunsurile anti-auto într-un studiu de fază I cu anticorpul monoclonal antigen 4 asociate cu limfocitele T citotoxice CP-675,206. J. Clin. Oncol. 2005; 23 : 8968–8977. doi: 10.1200 / JCO.2005.01.109. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. Krummel MF, Allison JP CD28 și CTLA-4 au efecte opuse asupra răspunsului celulelor T la stimulare. J. Exp. Med. 1995; 182 : 459–465. doi: 10.1084 / jem.182.2.459. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. Helissey C., Vicier C., Champiat S. Dezvoltarea imunoterapiei la adulții vârstnici: noi tratamente, noi toxicități? J. Geriatr. Oncol. 2016; 7 : 325–333. doi: 10.1016 / j.jgo.2016.05.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. Osman AEG, Luke JJ Microbiomul intestinal și imunoterapia împotriva cancerului. Oncol. Times. 2019; 41 : 14–15. doi: 10.1097 / 01.cot.0000557853.14470.4c. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. D’Argenio V., Salvatore F. Rolul microbiomului intestinal în statutul de adult sănătos. Clin. Chim. Acta. 2015; 451 : 97–102. doi: 10.1016 / j.cca.2015.01.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. Zielińska D., Kolożyn-Krajewska D. Bacteriile cu acid lactic de origine alimentară pot prezenta proprietăți probiotice: recenzie. BioMed Res. Int. 2018; 2018 : 5063185. doi: 10.1155 / 2018/5063185. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. Villéger R., Lopès A., Carrier G., Veziant J., Billard E., Barnich N., Gagnière J., Vazeille E., Bonnet M. Microbiota intestinală: O țintă nouă pentru a îmbunătăți tratamentul antitumoral? Int. J. Mol. Știință. 2019; 20 : 4584. doi: 10.3390 / ijms20184584. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. Brandi G., Frega G. Microbiota: Prezentare generală și implicații în tratamentele împotriva cancerului bazate pe imunoterapie. Int. J. Mol. Știință. 2019; 20 : 2699. doi: 10.3390 / ijms20112699. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. Gopalakrishnan V., Helmink BA, Spencer CN, Reuben A., Wargo JA Influența microbiomului intestinal asupra cancerului, imunității și imunoterapiei cancerului. Celula cancerului. 2018; 33 : 570-580. doi: 10.1016 / j.ccell.2018.03.015. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. Azad MAK, Sarker M., Li T., Yin J. Specii probiotice în modularea microbiotei intestinale: o prezentare generală. BioMed Res. Int. 2018; 2018 : 9478630. doi: 10.1155 / 2018/9478630. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. Nelson MH, Diven MA, Huff LW, Paulos CM Utilizarea microbiomului pentru îmbunătățirea imunoterapiei împotriva cancerului. J. Immunol. Rez. 2015; 2015 : 1-12. doi: 10.1155 / 2015/368736. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. Dzutsev A., Badger JH, Perez-Chanona E., Roy S., Salcedo R., Smith CK, Trinchieri G. Microbes and Cancer. Annu. Pr. Immunol. 2017; 35 : 199–228. doi: 10.1146 / annurev-immunol-051116-052133. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. Implicațiile AV Balar ale microbiomului intestinal pentru imunoterapia cancerului. Ţintă. Ther. Oncol. 2019; 8 : 15. [ Google Scholar ]26. Khan AW, Ologun G., Arora R., McQuade JL, Wargo JA Gut Microbiome Modulates Response to Cancer Immunotherapy. Săpa. Dis. Știință. 2020; 65 : 885–896. doi: 10.1007 / s10620-020-06111-x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. Shen H., Yang ES-H., Conry M., Fiveash J., Contreras C., Bonner JA, Shi LZ Biomarkeri predictivi pentru blocarea punctelor de control imun și oportunități pentru terapii combinate. Gene Dis. 2019; 6 : 232–246. doi: 10.1016 / j.gendis.2019.06.006. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. Tarasiuk A., Fichna J. Gut microbiota: Care este locul său în farmacologie? Expert Rev. Clin. Farmacol. 2019; 12 : 921-930. doi: 10.1080 / 17512433.2019.1670058. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. Sharpton SR, Ajmera V., Loomba R. Rolul emergent al microbiomului intestinal în boala hepatică grasă nealcoolică: de la compoziție la funcție. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2019; 17 : 296–306. doi: 10.1016 / j.cgh.2018.08.065. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. Gopalakrishnan V., Spencer CN, Nezi L., Reuben A., Andrews MC, Karpinets TV, Prieto PA, Vicente D., Hoffman K., Wei SC, și colab. Microbiomul intestinal modulează răspunsul la imunoterapia anti-PD-1 la pacienții cu melanom. Ştiinţă. 2018; 359 : 97–103. doi: 10.1126 / science.aan4236. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. Bertrand A., Kostine M., Barnetche T., Truchetet M.-E., Schaeverbeke T. Evenimente adverse legate de imunitate asociate cu anticorpi anti-CTLA-4: revizuire sistematică și meta-analiză. BMC Med. 2015; 13 : 1-14. doi: 10.1186 / s12916-015-0455-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. Elkrief A., Derosa L., Zitvogel L., Kroemer G., Routy B. Relația intimă dintre microbiota intestinală și imunoterapia cancerului. Microbi intestinali. 2019; 10 : 424–428. doi: 10.1080 / 19490976.2018.1527167. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. Routy B., Le Chatelier E., De Rosa L., Duong CPM, Alou MT, Daillère R., Fluckiger A., ​​Messaoudene M., Rauber C., Roberti MP, și colab. Microbiomul intestinal influențează eficacitatea imunoterapiei bazate pe PD-1 împotriva tumorilor epiteliale. Ştiinţă. 2018; 359 : 91–97. doi: 10.1126 / science.aan3706. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. Pitt JM, Vétizou M., Waldschmitt N., Kroemer G., Chamaillard M., Boneca IG, Zitvogel L. Imunoterapie împotriva cancerului cu reglaj fin: optimizarea microbiomei intestinale. Cancer Res. 2016; 76 : 4602–4607. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-16-0448. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. Johnson CH, Spilker ME, Goetz L., Peterson SN, Siuzdak G. Interacțiunea dintre metabolit și microbiom în imunoterapia împotriva cancerului. Cancer Res. 2016; 76 : 6146–6152. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-16-0309. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. Zheng Y., Wang T., Tu X., Huang Y., Zhang H., Tan D., Jiang W., Cai S., Zhao P., Song R., și colab. Microbiomul intestinal afectează răspunsul la imunoterapia anti-PD-1 la pacienții cu carcinom hepatocelular. J. Imunother. Cancer. 2019; 7 : 193. doi: 10.1186 / s40425-019-0650-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. Katayama Y., Yamada T., Shimamoto T., Iwasaku M., Kaneko Y., Uchino J., Takayama K. cancer pulmonar cu celule mici. Trad. Cancerul pulmonar Res. 2019; 8 : 847-853. doi: 10.21037 / tlcr.2019.10.23. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. Tao J., Li S., Gan R.-Y., Zhao C.-N., Meng X., Li H.-B. Țintirea microbiotei intestinale cu componente dietetice asupra cancerului: Efecte și mecanisme potențiale de acțiune. Crit. Rev. Food Science. Nutr. 2019; 60 : 1025-1037. doi: 10.1080 / 10408398.2018.1555789. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. Bernicker EH, Quigley EM Microbiomul intestinal influențează răspunsurile la terapia programată Moarte 1 la pacienții chinezi cu cancer pulmonar – Beneficiile diversității. J. Thorac. Oncol. 2019; 14 : 1319–1322. doi: 10.1016 / j.jtho.2019.05.016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. Wu GD, Chen J., Hoffmann C., Bittinger K., Chen YY, Keilbaugh SA, Bewtra M., Knights D., Walters WA, Knight R., și colab. Conectarea modelelor dietetice pe termen lung cu enterotipurile microbiene intestinale. Ştiinţă. 2011; 334 : 105–108. doi: 10.1126 / science.1208344. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. Bibbò S., Ianiro G., Giorgio V., Scaldaferri F., Masucci L., Gasbarrini A., Cammarota G. Rolul dietei asupra compoziției microbiotei intestinale. Euro. Pr. Med. Farmacol. Știință. 2016; 20 : 4742–4749. [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. David LA, Maurice CF, Carmody RN, Gootenberg DB, Button JE, Wolfe BE, Ling AV, Devlin AS, Varma Y., Fischbach MA, și colab. Dieta modifică rapid și reproductibil microbiomul intestinal uman. Natură. 2014; 505 : 559-563. doi: 10.1038 / nature12820. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. Glick-Bauer M., Yeh M.-C. Avantajul sănătății unei diete vegane: explorarea conexiunii microbiotice intestinale. Nutrienți. 2014; 6 : 4822–4838. doi: 10.3390 / nu6114822. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. Hill C., Guarner F., Reid G., Gibson GR, Merenstein DJ, Pot B., Morelli L., Canani RB, Flint HJ, Salminen S., și colab. Declarația consensuală a Asociației Științifice Internaționale pentru Probiotice și Prebiotice privind domeniul de aplicare și utilizarea adecvată a termenului de probiotice. Nat. Pr. Gastroenterol. Hepatol. 2014; 11 : 506–514. doi: 10.1038 / nrgastro.2014.66. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. Marco ML, Heeney D., Binda S., Cifelli CJ, Cotter P., Foligné B., Gänzle M., Kort R., Pasin G., Pihlanto A., și colab. Beneficiile pentru sănătate ale alimentelor fermentate: Microbiota și nu numai. Curr. Opin. Biotehnologie. 2017; 44 : 94–102. doi: 10.1016 / j.copbio.2016.11.010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. Sarao LK, Arora M. Probiotice, prebiotice și microîncapsulare: o recenzie. Crit. Rev. Food Science. Nutr. 2017; 57 : 344–371. doi: 10.1080 / 10408398.2014.887055. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. Fan S., Breidt F., Price R., Pérez-Díaz I. Supraviețuirea și creșterea bacteriilor lactice probiotice în produsele de murat refrigerate. J. Food Science. 2017; 82 : 167–173. doi: 10.1111 / 1750-3841.13579. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. Leslie M. Microbii ajută medicamentele împotriva cancerului. Ştiinţă. 2015; 350 : 614–615. doi: 10.1126 / science.350.6261.614. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. Klement R., Pazienza V. Impactul diferitelor tipuri de dietă asupra profilurilor microbiotice intestinale și prevenirea și tratamentul cancerului. Medicina. 2019; 55 : 84. doi: 10.3390 / medicina55040084. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. Zhang C., Björkman A., Cai K., Liu G., Wang C., Li Y., Xia H., Sun L., Kristiansen K., Wang J. și colab. Impactul unei diete vegetariene de 3 luni asupra microbiotei intestinale și repertoriului imun. Față. Immunol. 2018; 9 : 908. doi: 10.3389 / fimmu.2018.00908. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. Bultman SJ Microbiomul și potențialul său ca intervenție preventivă împotriva cancerului. Semin. Oncol. 2016; 43 : 97–106. doi: 10.1053 / j.seminoncol.2015.09.001. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. Zhang M., Yang X. Efectele unei diete bogate în grăsimi asupra microbiotei intestinale și a bolilor gastrointestinale. Lumea J. Gastroenterol. 2016; 22 : 8905–8909. doi: 10.3748 / wjg.v22.i40.8905. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. Zhang N., Ju Z., Zuo T. Timp pentru mâncare: Impactul dietei asupra microbiotei intestinale și a sănătății umane. Nutriție. 2018; 51-52 : 80-85. doi: 10.1016 / j.nut.2017.12.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. Singh RK, Chang H.-W., Yan D., Lee KM, Ucmak D., Wong K., Abrouk M., Farahnik B., Nakamura M., Zhu TH, și colab. Influența dietei asupra microbiomului intestinal și implicațiile asupra sănătății umane. J. Transl. Med. 2017; 15 : 73. doi: 10.1186 / s12967-017-1175-y. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. Martinez KB, Leone V., Chang EB Dietele occidentale, disbioza intestinală și bolile metabolice: sunt legate? Microbi intestinali. 2017; 8 : 130–142. doi: 10.1080 / 19490976.2016.1270811. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. Soldati L., Di Renzo L., Jirillo E., Ascierto PA, Marincola FM, De Lorenzo A. Influența dietei asupra reacției imune la cancer. J. Transl. Med. 2018; 16 : 1–18. doi: 10.1186 / s12967-018-1448-0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. Hills JRD, Jr., Pontefract BA, Mishcon HR, Black CA, Sutton SC, Theberge CR Gut Microbiome: Implicații profunde pentru dietă și boli. Nutrienți. 2019; 11 : 1613. doi: 10.3390 / nu11071613. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. Hansen TH, Kern T., Bak EG, Kashani A., Allin KH, Nielsen T., Hansen T., Pedersen O. Impactul unei diete vegane asupra microbiotei salivare umană. Știință. Rep. 2018; 8 : 1-11. doi: 10.1038 / s41598-018-24207-3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. Lopez-Legarrea P., Fuller NR, Zulet MA, Martinez JA, Caterson ID Influența dietelor mediteraneene, carbohidrați și bogate în proteine ​​asupra compoziției microbiotei intestinale în tratamentul obezității și a stării inflamatorii asociate. Asia Pac. J. Clin. Nutr. 2014; 23 : 360–368. [ PubMed ] [ Google Scholar ]60. Tosti V., Bertozzi B., Fontana L. Beneficiile sănătății dietei mediteraneene: mecanisme metabolice și moleculare. J. Gerontol. Ser. Un fierbere. Știință. Med. Știință. 2018; 73 : 318-326. doi: 10.1093 / gerona / glx227. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. Zoetendal EG, De Vos WM Efectul dietei asupra microbiotei intestinale și asupra activității sale. Curr. Opin. Gastroenterol. 2014; 30 : 189–195. doi: 10.1097 / MOG.0000000000000048. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. Suez J., Korem T., Zilberman-Schapira G., Segal E., Elinav E. Indulcitori artificiali non-calorici și microbiomul: Constatări și provocări. Microbi intestinali. 2015; 6 : 149–155. doi: 10.1080 / 19490976.2015.1017700. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. Reddel S., Putignani L., Del Chierico F. Impactul dietelor cu conținut scăzut de FODMAP, fără gluten și cetogen asupra modulației microbiotei intestinale în condiții patologice. Nutrienți. 2019; 11 : 373. doi: 10.3390 / nu11020373. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. Marinelli L., Tenore GC, Novellino E. Specii probiotice în modularea răspunsului imun anticancer. Semin. Cancer Biol. 2017; 46 : 182–190. doi: 10.1016 / j.semcancer.2017.08.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. Yi M., Yu S., Qin S., Liu Q., Xu H., Zhao W., Chu Q., Wu K. Microbiomul intestinal modulează eficacitatea inhibitorilor punctului de control imun. J. Hematol. Oncol. 2018; 11 : 1-10. doi: 10.1186 / s13045-018-0592-6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66. Dubin K., Callahan MK, Ren B., Khanin R., Viale A., Ling L., No D., Gobourne A., Littmann E., Huttenhower BRC, și colab. Analizele microbiomului intestinal identifică pacienții cu melanom cu risc de colită indusă de blocaj. Nat. Comun. 2016; 7 : 10391. doi: 10.1038 / ncomms10391. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. Temraz S., Nassar F., Nasr R., Charafeddine M., Mukherji D., Shamseddine A. Gut Microbiome: Un biomarker promițător pentru imunoterapie în cancerul colorectal. Int. J. Mol. Știință. 2019; 20 : 4155. doi: 10.3390 / ijms20174155. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. Ganal-Vonarburg SC, Duerr CU Interacțiunea microbiotei intestinale și a celulelor limfoide înnăscute în sănătate și boală pe tot parcursul vieții. Imunologie. 2019; 159 : 39–51. doi: 10.1111 / imm.13138. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. Li W., Deng Y., Chu Q., Zhang P. Intestin microbiom și imunoterapie împotriva cancerului. Rac Lett. 2019; 447 : 41–47. doi: 10.1016 / j.canlet.2019.01.015. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70. Fessler J., Matson V., Gajewski TF Explorarea rolului emergent al microbiomului în imunoterapia cancerului. J. Imunother. Cancer. 2019; 7 : 108. doi: 10.1186 / s40425-019-0574-4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71. Shui L., Yang X., Li J., Yi C., Sun Q., Zhu H. Gut Microbiome ca factor potențial pentru modularea rezistenței la imunoterapie împotriva cancerului. Față. Immunol. 2020; 10 : 2989. doi: 10.3389 / fimmu.2019.02989. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72. Vétizou M., Daillère R., Zitvogel L. Rôle du microbiote intestinal dans la réponse aux thérapies anti-tumorales. Biol. Aujourd’hui. 2017; 211 : 51-67. doi: 10.1051 / jbio / 2017009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73. Carbone C., Piro G., Di Noia V., D’Argento E., Vita E., Ferrara MG, Pilotto S., Milella M., Cammarota G., Gasbarrini A., și colab. Microbiota pulmonară și intestinală ca potențial factor ascuns al eficacității imunoterapiei în cancerul pulmonar. Mediat. Inflamație. 2019; 2019 : 1-10. doi: 10.1155 / 2019/7652014. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74. Wang Y., Ma R., Liu F., Lee SA, Zhang L. Modulation of Gut Microbiota: A Novel Paradigm of Enhancing the Efficacy of Programmed Death-1 and Programmed Death Ligand-1 Blockade Therapy. Față. Immunol. 2018; 9 : 374. doi: 10.3389 / fimmu.2018.00374. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75. Miccadei S., Masella R., Mileo AM, Gessani S. ω3 Acizi grași polinesaturați ca imunomodulatori în cancerul colorectal: nou rol potențial în terapiile adjuvante. Față. Immunol. 2016; 7 : 486. doi: 10.3389 / fimmu.2016.00486. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76. Jin Y., Dong H., Xia L., Yang Y., Zhu Y., Shen Y., Zheng H., Yao C., Wang Y., Lu S. Diversitatea microbiomului intestinal este asociată cu favorabilă Răspunsuri la imunoterapia anti-programată a morții 1 la pacienții chinezi cu NSCLC. J. Thorac. Oncol. 2019; 14 : 1378–1389. doi: 10.1016 / j.jtho.2019.04.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77. Hekmatshoar Y., Saadat YR, Khatibi SMH, Ozkan T., Vahed FZ, Nariman-Saleh-Fam Z., Gargari BP, Sunguroglu A., Vahed SZ Impactul microbiotelor tumorale și intestinale asupra terapiei împotriva cancerului: benefic sau dăunător ? Life Science. 2019; 233 : 116680. doi: 10.1016 / j.lfs.2019.116680. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78. Sivan A., Corrales L., Hubert N., Williams JB, Aquino-Michaels K., Earley ZM, Benyamin FW, Lei YM, Jabri B., Alegre M.-L., și colab. Bifidobacteria comensală promovează imunitatea antitumorală și facilitează eficacitatea anti-PD-L1. Ştiinţă. 2015; 350 : 1084–1089. doi: 10.1126 / science.aac4255. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79. Liu T., Xiong Q., Li L., Hu Y. Microbiota intestinală prezice pacienții cu cancer pulmonar cu risc de diaree imună. Imunoterapie. 2019; 11 : 385–396. doi: 10.2217 / imt-2018-0144. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80. Yan X., Zhang S., Deng Y., Wang P., Hou Q., Xu H. Factori prognostici pentru imunoterapia bazată pe inhibitori ai punctului de control: o actualizare cu noi dovezi. Față. Farmacol. 2018; 9 : 1050. doi: 10.3389 / fphar.2018.01050. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81. Wojas-Krawczyk K., Kalinka E., Grenda A., Krawczyk P., Milanowski J. Dincolo de markerii PD-L1 pentru imunoterapia cancerului pulmonar. Int. J. Mol. Știință. 2019; 20 : 1915. doi: 10.3390 / ijms20081915. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82. Zitvogel L., Ma Y., Raoult D., Kroemer G., Gajewski TF Microbiul în imunoterapia cancerului: instrumente de diagnostic și strategii terapeutice. Ştiinţă. 2018; 359 : 1366–1370. doi: 10.1126 / science.aar6918. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83. Reed JP, Devkota S., Figlin RA Microbiom intestinal, utilizarea antibioticelor și reacția la imunoterapie în cancer. Ann. Trad. Med. 2019; 7 : S309. doi: 10.21037 / atm.2019.10.27. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84. Frankel AE, Deshmukh S., Reddy A., Lightcap J., Hayes M., McClellan S., Singh S., Rabideau B., Glover TG, Roberts B., și colab. Terapia cu inhibitori ai punctului de control imun al cancerului și microbiota intestinului. Integr. Cancer Ther. 2019; 18 : 1-10. doi: 10.1177 / 1534735419846379. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85. Derosa L., Hellmann M., Spaziano M., Halpenny D., Fidelle M., Rizvi H., Long N., Plodkowski A., Arbor K., Chaft J., și colab. Asocierea negativă a antibioticelor asupra activității clinice a inhibitorilor punctului de control imun la pacienții cu cancer pulmonar cu celule renale avansate și cu celule non-mici. Ann. Oncol. 2018; 29 : 1437–1444. doi: 10.1093 / annonc / mdy103. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86. Hakozaki T., Okuma Y., Omori M., Hosomi Y. Impactul utilizării prealabile a antibioticelor asupra eficacității nivolumab pentru cancerul pulmonar cu celule mici. Oncol. Lett. 2019; 17 : 2946–2952. doi: 10.3892 / ol.2019.9899. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87. Krief JO, De Tauriers PH, Dumenil C., Neveux N., Dumoulin J., Giraud V., Labrune S., Tisserand J., Julie C., Emile J.-F., și colab. Rolul utilizării antibioticelor, citrulinei plasmatice și microbiomului sanguin la pacienții cu cancer pulmonar avansat, cu celule mici, tratați cu nivolumab. J. Imunother. Cancer. 2019; 7 : 176. doi: 10.1186 / s40425-019-0658-1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88. Kim H., Lee JE, Hong SH, Lee MA, Kang JH, Kim I.-H. Efectul antibioticelor asupra rezultatelor clinice ale pacienților cu cancere solide supuse tratamentului cu inhibitori ai punctului de control imun: Un studiu retrospectiv. Cancer BMC. 2019; 19 : 1100–1113. doi: 10.1186 / s12885-019-6267-z. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89. Klevorn LE, Teague RM Adaptarea modelelor de imunoterapie împotriva cancerului pentru lumea reală. Tendințe Immunol. 2016; 37 : 354–363. doi: 10.1016 / j.it.2016.03.010. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90. Vétizou M., Pitt JM, Daillère R., Lepage P., Waldschmitt N., Flament C., Rusakiewicz S., Routy B., Roberti MP, Duong CPM, și colab. Imunoterapia anticancerigenă prin blocarea CTLA-4 se bazează pe microbiota intestinală. Ştiinţă. 2015; 350 : 1079–1084. doi: 10.1126 / science.aad1329. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91. DeRosa L., Routy B., Kroemer G., Zitvogel L. Microbiota intestinală determină eficacitatea clinică a blocanților imuni ai punctelor de control care vizează PD-1 / PD-L1. OncoImmunology. 2018; 7 : e1434468. doi: 10.1080 / 2162402X.2018.1434468. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92. Bhatt AP, Redinbo MR, Bultman SJ Rolul microbiomului în dezvoltarea și terapia cancerului. CA Cancer J. Clin. 2017; 67 : 326-344. doi: 10.3322 / caac.21398. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93. Mager LF, Burkhard R., Pett N., Cooke NCA, Brown K., Ramay H., Paik S., Stagg J., Groves RA, Gallo M., și colab. Inozina derivată din microbiomi modulează răspunsul la imunoterapia inhibitorului punctului de control. Ştiinţă. 2020; 369 : 1481–1489. doi: 10.1126 / science.abc3421. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94. Aarnoutse R., Ziemons J., Penders J., Rensen SS, De Vos-Geelen J., Smidt ML Legătura clinică dintre microbiota intestinală umană și terapia sistemică pentru cancer. Int. J. Mol. Știință. 2019; 20 : 4145. doi: 10.3390 / ijms20174145. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95. Matson V., Fessler J., Bao R., Chongsuwat T., Zha Y., Alegre M.-L., Luke JJ, Gajewski TF Microbiomul comensal este asociat cu eficacitatea anti-PD-1 la pacienții cu melanom metastatic. . Ştiinţă. 2018; 359 : 104–108. doi: 10.1126 / science.aao3290. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96. Gopalakrishnan V., Spencer C., Reuben A., Karpinets T., Hutchinson D., Hoffman K., Prieto PA, Tetzlaff MT, Lazar A., ​​Davies MA, și colab. Asocierea diversității și compoziției microbiomului intestinal cu răspunsuri diferențiale la terapia bazată pe PD-1 la pacienții cu melanom metastatic. J. Clin. Oncol. 2017; 35 : 2. doi: 10.1200 / JCO.2017.35.7_suppl.2. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97. Frankel AE, Coughlin LA, Kim J., Froehlich TW, Xie Y., Frenkel EP, Koh A. Secvențierea cu pușcă metagenomică și profilarea metabolică nepărtinitoare identifică microbiota intestinală umană și metaboliții asociați cu eficacitatea terapiei cu punct de control imun la pacienții cu melanom. Neoplazie. 2017; 19 : 848–855. doi: 10.1016 / j.neo.2017.08.004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98. Kaderbhai C., Richard C., Fumet JD, Aarnink A., Foucher P., Coudert B., Favier L., Lagrange A., Limagne E., Boidot R., și colab. Utilizarea antibioticelor nu pare să influențeze răspunsul la Nivolumab. Anticancer. Rez. 2017; 37 : 3195–3200. doi: 10.21873 / anticanres.11680. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99. Huo S., Liu L., Liu J., Li Q., ​​Wang J. Modularea eficacității imunoterapiei cancerului prin microbiota intestinală. Discov. Med. 2019; 27 : 93–100. [ PubMed ] [ Google Scholar ]100. Cusato J., Genova C., Tomasello C., Carrega P., Ottonello S., Pietra G., Mingari MC, Cossu I., Rijavec E., Leggieri A., și colab. Influența vitaminei D la pacienții cu cancer pulmonar avansat, cu celule mici, tratați cu Nivolumab. Racii. 2019; 11 : 125. doi: 10.3390 / cancers11010125. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101. Myszka M., Klinger M. Rolul imunomodulator al vitaminei D. Postepy. Bună g. Med. Dosw. 2014; 68 : 865-878. doi: 10.5604 / 17322693.1110168. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102. Sheikh V., Kasapoglu P., Zamani A., Basiri Z., Tahamoli-Roudsari A., Alahgholi-Hajibehzad M. Vitamina D3 inhibă proliferarea celulelor T helper, reglează în jos citokinele celulelor T CD 4+ și reglează în sus markerii inhibitori . Zumzet. Immunol. 2018; 79 : 439–445. doi: 10.1016 / j.humimm.2018.03.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103. Unger WWJ, Laban S., Kleijwegt FS, van der Slik A., Roep BO Inducția Treg de DC derivat din monocite modulat de vitamina D3 sau dexametazona: rol diferențial pentru PD-L1. Euro. J. Immunol. 2009; 39 : 3147-3159. doi: 10.1002 / eji.200839103. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104. Enikolic T., Roep BO Regulator Multitasking of Tolerogenic Dendritic Cells — Lessons Prended from Vitamin D3-Treated Tolerogenic Dendritic Cells. Față. Immunol. 2013; 4 : 113. doi: 10.3389 / fimmu.2013.00113. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105. Bersanelli M., Leonetti A., Buti S. Legătura dintre calcitriol și imunoterapia anticancerigenă: Vitamina D ca posibil echilibru între inflamație și autoimunitate în blocarea punctului de control imunitar. Imunoterapie. 2017; 9 : 1127–1131. doi: 10.2217 / imt-2017-0127. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106. Luthold RV, Fernandes GDR, de Moraes A., Folchetti LG, Ferreira SRG Interacțiuni microbiotice intestinale cu rolul imunomodulator al vitaminei D la indivizii normali. Metabolism. 2017; 69 : 76–86. doi: 10.1016 / j.metabol.2017.01.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107. Kunisawa J., Sugiura Y., Wake T., Nagatake T., Suzuki H., Nagasawa R., Shikata S., Honda K., Hashimoto E., Suzuki Y., și colab. Modul de metabolizare bioenergetică în timpul diferențierii celulelor B în intestin determină cerința distinctă pentru vitamina B 1. Rep. Celulelor 2015; 13 : 122–131. doi: 10.1016 / j.celrep.2015.08.063. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]108. Canter RJ, Le CT, Beerthuijzen JM, Murphy WJ Obezitatea ca factor imun-modificator în imunoterapia cancerului. J. Leukoc. Biol. 2018; 104 : 487–497. doi: 10.1002 / JLB.5RI1017-401RR. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109. Organizația Mondială a Sănătății Obezitate și supraponderalitate. [(accesat la 14 decembrie 2020)];Disponibil online: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight .110. Quail DF, Dannenberg AJ Micromediul țesutului adipos obez în dezvoltarea și progresia cancerului. Nat. Pr. Endocrinol. 2019; 15 : 139–154. doi: 10.1038 / s41574-018-0126-x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111. Lettieri-Barbato D., Aquilano K. Împingerea limitelor terapiei împotriva cancerului: jocul nutrienților. Față. Oncol. 2018; 8 : 148. doi: 10.3389 / fonc.2018.00148. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]112. Porta C., Marino A., Consonni FM, Bleve A., Mola S., Storto M., Riboldi E., Sica A. Influență metabolică asupra diferențierii celulelor mieloide supresive în cancer. Carcinogeneză. 2018; 39 : 1095–1104. doi: 10.1093 / carcin / bgy088. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]113. McQuade JL, Daniel CR, Hess KR, Mak C., Wang DY, Rai RR, Park J., Haydu EL, Spencer C., Wongchenko M., și colab. Asocierea indicelui de masă corporală și a rezultatelor la pacienții cu melanom metastatic tratați cu terapie țintită, imunoterapie sau chimioterapie: O analiză retrospectivă, multicohortă. Lancet Oncol. 2018; 19 : 310–322. doi: 10.1016 / S1470-2045 (18) 30078-0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114. Wang Z., Aguilar EG, Luna JI, Dunai C., Khuat LT, Le CT, Mirsoian A., Minnar CM, Stoffel KM, Sturgill IR, și colab. Efectele paradoxale ale obezității asupra funcției celulelor T în timpul progresiei tumorii și blocării punctului de control PD-1. Nat. Med. 2019; 25 : 141–151. doi: 10.1038 / s41591-018-0221-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]115. Cortellini A., Bersanelli M., Buti S., Cannita K., Santini D., Perrone F., Giusti R., Tiseo M., Michiara M., Di Marino P., și colab. Un studiu multicentric al indicelui de masă corporală la pacienții cu cancer tratați cu inhibitori ai punctului de control imun anti-PD-1 / PD-L1: Atunci când supraponderalitatea devine favorabilă. J. Imunother. Cancer. 2019; 7 : 57. doi: 10.1186 / s40425-019-0527-y. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]116. Tran TT, Yamamoto Y., Gesta S., Kahn CR Efectele benefice ale transplantului de grăsime subcutanată asupra metabolismului. Cell Metab. 2008; 7 : 410–420. doi: 10.1016 / j.cmet.2008.04.004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]117. Murphy KA, James BR, Sjaastad FV, Kucaba TA, Kim H., Brincks EL, Chua SC, Wilber A., ​​Griffith TS Cutting Edge: Leptina crescută în timpul obezității induse de dietă reduce eficiența imunoterapiei tumorale. J. Immunol. 2018; 201 : 1837–1841. doi: 10.4049 / jimmunol.1701738. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]118. Wright SM, Aronne LJ Cauze ale obezității. Abdom. Radiol. 2012; 37 : 730–732. doi: 10.1007 / s00261-012-9862-x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]119. Pokrzywnicka P., Gumprecht J. Microbiota intestinală și relația sa cu diabetul și obezitatea. Clin. Diabetol. 2017; 5 : 164–172. doi: 10.5603 / DK.2016.0029. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]120. Willebrand R., Hamad I., Van Zeebroeck L., Kiss M., Bruderek K., Geuzens A., Swinnen D., Côrte-Real BF, Markó L., Lebegge E., și colab. Sarea bogată inhibă creșterea tumorală prin îmbunătățirea imunității antitumorale. Față. Immunol. 2019; 10 : 1141. doi: 10.3389 / fimmu.2019.01141. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]121. Naqvi S., Asar TO, Kumar V., Al-Abbasi FA, Alhayyani S., Kamal MA, Anwar F. O discuție încrucișată între microbiomul intestinal, sarea și hipertensiunea. Biomed. Farmacoter. 2021; 134 : 111156. doi: 10.1016 / j.biopha.2020.111156. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]122. Turbitt W., Demark-Wahnefried W., Peterson CM, Norian LA Targeting Glucose Metabolism to Enhance Immunotherapy: Emerging Evidence on Intermittent Fasting and Calorie Restriction Mimetics. Față. Immunol. 2019; 10 doi: 10.3389 / fimmu.2019.01402. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]123. Chang C.-H., Qiu J., O’Sullivan D., Buck M., Noguchi T., Curtis JD, Chen Q., Gindin M., Gubin MM, Van Der Windt GJ, și colab. Concurența metabolică în microambientul tumoral este un factor determinant al progresiei cancerului. Celulă. 2015; 162 : 1229–1241. doi: 10.1016 / j.cell.2015.08.016. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]124. Kim SH, Li M., Trousil S., Zhang Y., di Magliano MP, Swanson KD, Zheng B. Phenformin inhibă celulele supresoare derivate din mieloide și îmbunătățește activitatea antitumorală a blocadei PD-1 în melanom. J. Investig. Dermatol. 2017; 137 : 1740–1748. doi: 10.1016 / j.jid.2017.03.033. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]125. Brunkwall L., Orho-Melander M. Microbiomul intestinal ca țintă pentru prevenirea și tratamentul hiperglicemiei în diabetul de tip 2: De la dovezile umane actuale la posibilitățile viitoare. Diabetologia. 2017; 60 : 943-951. doi: 10.1007 / s00125-017-4278-3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google

Comentezi folosind contul tău Google. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.