Noi roluri pentru superagoniștii de vitamina D: de la COVID la cancer

Endocrinol frontal (Lausanne). 2021; 12: 644298.Publicat online 2021 mart 31. doi:  10.3389 / fendo.2021.644298PMCID: PMC8045760PMID: 33868174

Noi roluri pentru superagoniștii de vitamina D: de la COVID la cancer

David J. Easty , Christine J. Farr , 2, * și Bryan T. Hennessy 3, 4Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență DisclaimerMergi la:

Abstract

Vitamina D este un hormon steroid puternic care induce schimbări pe scară largă în expresia genelor și controlează căile biologice cheie. Aici revizuim fiziopatologia vitaminei D cu o referire specială la COVID-19 și cancerul pancreatic. Utilitatea ca agent terapeutic este limitată de efectele hipercalcemice și încercările de a ocoli această problemă au folosit superagoniști de vitamina D, cu eficacitate crescută și efect calcemic redus. O avertizare suplimentară este că vitamina D mediază efecte multiple multiple. Unele dintre acestea (anti-fibroză) sunt benefice la pacienții cu COVID-19 și cancer pancreatic, în timp ce altele (imunitate redusă), pot fi benefice prin atenuarea furtunii de citokine la pacienții cu COVID-19 avansat, dar dăunătoare în cancerul pancreatic .Superagoniștii de vitamina D reprezintă o resursă neexploatată pentru dezvoltarea unor agenți terapeutici eficienți. Cu toate acestea, pentru a avea succes această abordare va necesita agoniști cu specificitate mare a țesutului celular.

Introducere

Vitamina D este un hormon steroid cu efecte bine caracterizate asupra metabolismului osos și a homeostaziei calciului. Mai recent, atenția sa concentrat asupra efectelor non-clasice, inclusiv roluri importante în reglarea răspunsului imun și a funcției pulmonare și efecte mai puțin bine descrise în mai multe țesuturi suplimentare, cum ar fi sistemul cardiovascular ( 1 – 3 ).

Deficitul de vitamina D pare a fi răspândit la nivel global, deși există lacune semnificative în date pentru țările cu venituri mici ( 4 , 5 ). Deficitul a fost definit ca calcidiol seric (25 OH vitamina D) mai mic de 50 nmol / L în SUA. Insuficiența apare între 50-75 nmol / L. Pentru a reduce riscul de boli infecțioase, Societatea Endocrină din SUA a recomandat calcidiolul seric să fie peste 75 nmol / L ( 6 ). Aproximativ 40% dintre europeni trăiesc cu deficit moderat (sub 50nmol / L tăiat) și 5% din populația SUA au deficit sever cu niveluri serice mai mici de 30nmol / L ( 5 , 7). Nivelurile serice de calcidiol prezintă variații sezoniere, iar la sfârșitul iernii, 36% dintre adulții tineri din SUA au vitamina D insuficientă (70 ± 25 nmol / L) ( 8 ).

În țările dezvoltate, deficiența pare mai frecventă în cadrul anumitor populații. În Marea Britanie, acest lucru include BAME (etnici negri, asiatici și minoritari), vârstnici și obezi ( 9 , 10 ).

Calcidiolul seric scăzut a fost legat de susceptibilitatea crescută la o varietate de boli, inclusiv boli renale, dermatologice, cardiovasculare și autoimune, infecții și cancer ( 11 , 12 ). Dovezile sugerează că vitamina D poate proteja împotriva infecției cu COVID-19 și poate reduce severitatea simptomelor la pacienții spitalizați cu pneumonie virală severă. Aceasta ar putea implica inhibarea vitaminei D a furtunii de citokine și efecte anti-fibrotice în sindromul de detresă respiratorie acută (ARDS) responsabilă de o mare mortalitate în COVID-19 ( 3 , 13 , 14 ).

Aici vom analiza pe scurt fiziologia vitaminei D și reglarea transcripției genei țintă. Descriem legarea receptorului activat de vitamina D (VDR) de elementele ADN din promotorii genelor țintă în asociere cu coactivatori și corepresori. Apoi, discutăm interacțiunea superagonistului cu vitamina D (VDSA) cu procesul normal de transcripție pentru a supraîncărca expresia genei țintă. Apoi, în partea principală a acestei revizuiri, descriem fiziopatologia vitaminei D cu o referire specială la COVID-19 și cancerul pancreatic. În cele din urmă, discutăm abordările pentru dezvoltarea VDSA-urilor terapeutice utile în unele boli comune la om.Mergi la:

Vitamina D Fiziologie

Fiziologia vitaminei D a fost examinată pe larg ( 3 , 15 ) și este luată în considerare doar pe scurt aici. Colecalciferolul se obține din sinteza cutanată indusă de lumina ultravioletă și într-o măsură mai mică din dietă. În interiorul pielii, precursorul colesterolului 7-dehidrocolesterol este transformat în vitamina D3, care este hidroxilată la 25 (OH) -D3 (calcidiol) în ficat și apoi la metabolitul activ, 1,25 (OH) 2-D3 (1α, 25-dihidroxicolecalciferol, (calcitriol) în rinichi. Important, conversia calcidiolului în calcitriol are loc, de asemenea, în mai multe țesuturi, inclusiv celule epiteliale normale și maligne și macrofage activate, sugerând o funcție autocrină / paracrină în celulele care nu reglementează calciu ( 15 , 16 ) .

Calcitriolul se leagă de receptorul vitaminei D (VDR), un receptor al hormonului nuclear și factor de transcripție, prezent în majoritatea țesuturilor umane ( 17). VDR conține un domeniu de legare a ligandului (LBD) cuprinzând o foaie β și 13 structuri elicoidale α. Helix H-12 conține un domeniu de funcție de activare-2 (AF-2), care formează un buzunar de legare hidrofobă pentru vitamina D și analogii săi. Vitamina D leagă buzunarul de legare a ligandului (LBP) al VDR-LBD și declanșează o schimbare conformațională care are ca rezultat dimerizarea și legarea co-activatorului și co-represorului. VDR-urile activate se leagă de elementele receptorului vitaminei D (VDRE) din regiunile promotor și amplificator ale genelor țintă pentru a regla expresia genelor. Modelul de legare a VDR în cadrul genomului și identitatea și numărul de gene vizate depinde de tipul de celulă specific, cu între 200 și 1000 de gene țintă de vitamina D per celulă) ( 17 , 18 ).

VDR-urile se leagă de VDRE fie ca homodimeri, fie ca heterodimeri, cu receptorul retinoid X (RXR). Factorii de transcripție bazali se leagă, de asemenea, împreună cu coactivatorii transcripționali, inclusiv: receptor de steroizi coactivator-1 (SRC-1), receptor de glucocorticoizi care interacționează proteina-1 (GRIP1), receptor de steroizi coactivator 1 (SRC-1), amplificat în cancerul de sân 1 (AIB -1) și proteina care interacționează cu receptorul glucocorticoid (GRIP), vezi mai jos). Complexul VDR / RXR / VDRE modulează epigenomul prin recrutarea coactivatorilor care cresc acetilarea histonei și reglează transcripția. Complexele VDR / RXR se leagă, de asemenea, de VDRE în asociere cu co-represori pentru a suprima transcripția genelor țintă de vitamina D. VDR interacționează, de asemenea, cu proteinele modificatoare ale cromatinei, inclusiv BRD7 și KDM6B ( 19). Semnalizarea vitaminei D are ca rezultat reglarea în sus sau în jos a expresiei genelor implicate în funcțiile celulare comune. Aceasta include proliferarea, diferențierea, aderența celulară, apoptoza și autofagia și afectează mai multe procese biologice cheie, cum ar fi fibroza, inflamația și imunitatea, care sunt frecvent perturbate în boală ( 3 , 20 ).

Vitamina D și sistemul imunitar

Vitamina D are efecte multiple asupra imunității celulare și umorale. Pe de o parte, vitamina D stimulează sistemul imunitar înnăscut prin modularea activității receptorilor Toll-Like (TLR). Calcitriolul se leagă de VDR în macrofage, rezultând o producție crescută de peptide secretate antimicrobiene, cum ar fi defensina și catelicidina și CD14, o glicoproteină, co-receptor pentru TLR ( 21 ). Aici, citokinele Th1 promovează un răspuns pro-inflamator. Pe de altă parte, vitamina D reglează în jos răspunsul imun adaptiv, care poate avea efecte benefice, protejând împotriva autoimunității ( 22 ) (vezi mai jos). Calcitriolul inhibă activarea celulelor B și promovează activitatea celulelor Treg, ducând la activarea Th2 mediată de citokine și suprimarea celulelor Th1 ( 23). Activarea celulelor T necesită inducerea expresiei VDR care are loc în aval de semnalizarea receptorului de celule T (TCR) și activarea căii p38 a hărții kinazei ( 24 ). Vitamina D influențează funcția neutrofilelor și a macrofagelor. Activitatea neutrofilelor este scăzută ( 25 ), rezultând probabil un efect benefic global la pacienții cu COVID-19 și PDAC. Cu toate acestea, vitamina D crește formarea de capcane extracelulare neutrofile (NET), ochiuri compuse din fibre ADN, histone și enzime proteolitice. Se postulează că NET-urile pot duce la efecte dăunătoare la pacienții cu COVID-19 și PDAC) ( 26 , 27) (Vezi mai jos). Alternativ, un alt grup a raportat că vitamina D a redus expresia citokinelor proinflamatorii și a inhibat formarea NET, efect observat doar la doze mici ( 28 ). Rezultatele divergente dintre aceste studii pot reflecta modelul animal utilizat și diferențele dintre doze. Vitamina D influențează și funcția macrofagelor; un fenotip M1 proinflamator, antitumoral inițial este transformat în macrofage M2 imunosupresoare, pro-tumorale.

Semnalizarea vitaminei D este controlată printr-un mecanism de feedback. Activarea VDR reglează în sus expresia CYP24A1 , codificând vitamina D3 24-hidroxilaza o enzimă care inactivează calcidiolul și calcitriolul, într-o reacție dependentă de citocromul P450. Această reacție apare în ficat și rinichi și previne toxicitatea la niveluri fiziologice ale vitaminei D ( 20 , 29 ). VDR-urile se localizează, de asemenea, în membrană și mediază acțiuni non-genomice, cu efecte dependente de ligand asupra transducției semnalului, care afectează activitatea kinazei și fosfatazei. Interacționează cu membrană Calcitriolul VDR (mVDR, de asemenea , cunoscut sub numele de răspuns rapid asociată membranei steroidul-legare proteine (1,25-Marrs). Semnalele mVDR viaprotein kinaza activată cu mitogen (MAPK) și AMP ciclic (AMPc). Cu toate acestea, multe dintre aceste efecte apar doar la concentrații supra-fiziologice de calcitriol, iar semnificația acestor căi rămâne incertă ( 18 , 29 ).

Vitamina D și activitatea fizică

Mulți factori se combină pentru a regla nivelurile de vitamina D (vezi mai jos) și aceștia pot include mai multe mecanisme mai puțin cunoscute. Datele din studiul ARIC (10 342 de participanți) sugerează că exercițiul fizic este asociat cu calcidiol seric crescut. Deficitul de vitamina D (<20 ng / ml) a fost semnificativ redus la persoanele care îndeplinesc nivelurile de activitate fizică recomandate de American Heart Association ( 30 ).

Date recente sugerează că exercițiile fizice cresc imunitatea și scad riscul de cancer. Activitatea fizică în timpul liber a fost asociată cu rate scăzute în 13 din 26 de tipuri de cancer studiate, deși melanomul și cancerul de prostată au fost excepții cu risc crescut ( 31 ). Efectul bolilor infecțioase este mai puțin sigur, deși s-a sugerat că activitatea fizică oferă beneficii împotriva COVID-19 ( 32 , 33 ). Beneficiile activității fizice sunt probabil multifactoriale, dar pot include niveluri crescute de vitamina D, cu toate acestea, este dificil să se excludă efectele cauzalității inverse în astfel de studii.Mergi la:

Superagoniștii vitaminei D

Au fost sintetizați peste 3000 de analogi ai vitaminei D (VAD), derivați cel mai direct din calcitriol și conținând o varietate de modificări. Scopul a fost de a produce analogi cu legare VDR îmbunătățită și stabilitate crescută la metabolism. Structura acestor compuși a fost descrisă anterior și o descriere detaliată suplimentară depășește scopul acestei revizuiri ( 34 ). Modificările structurale ale vitaminei D au fost de obicei făcute în patru locații: lanțul lateral, inelul A, inelul CD și sistemul triene. Mai recent, s-au descris și mimici nesteroidieni ai vitaminei D ( 34 ). Până în prezent, au existat puține studii comparative ale vitaminei D și VDSA în studiile clinice. Majoritatea datelor provin din in vitrostudii și modele animale. Analogii vitaminei D au fost caracterizați folosind teste in vitro , incluzând afinitatea de legare a VDR, testele genei reporter și testele celulare pentru efecte anti-proliferative și diferențierea îmbunătățită. Cu toate acestea, întrucât testele genei reporter pot fi influențate de absorbția analogică și de metabolism, poate fi necesară o analiză suplimentară a VDA în drojdie sau transcriere fără celule pentru a demonstra o activitate crescută ( 35 ).

Superagoniștii de vitamina D (VDSA) demonstrează o activitate semnificativ crescută în comparație cu calcitriolul. Efectele fiziologice crescute sunt observate în testele celulare pentru efecte anti-proliferative și diferențierea îmbunătățită. VDSA cresc, de asemenea, activitatea transcripțională în teste folosind gena reporter inserată în aval de promotori care conțin VDRE. Mecanismele pentru proprietățile superagoniste pot include: (1) dimerizarea VDR-RXR îmbunătățită, (2) recrutarea crescută a co-activatorului și (3) sensibilitatea redusă la metabolism ( 36 , 37 ).

Au fost descriși diverși coactivatori VDR. Acestea includ proteina de interacțiune VDR (DRIP205), cunoscută și sub numele de MED1 (mediator al subunității de transcripție ARN polimerază II), care interacționează direct cu receptorul. Au fost descrise interacțiuni suplimentare cu coactivatori: SRC-1, AIB-1 și GRIP ( 38 ). Interesant este faptul că mulți analogi care afișează recrutarea selectivă a co-activatorului demonstrează, de asemenea, o selectivitate îmbunătățită a țesutului pentru activitate. Aici, efectele specifice țesuturilor pot apărea secundar legării complexului preferențial VDA VDR / RXR de VDRE la promotorii din amonte de gena țintă, așa cum sa sugerat pentru tipul IP9 de VDRE ( 37 , 39 ).

Studiile de cristalografie cu raze X ale VDA complexate cu VDR au dat informații mecaniciste utile pentru proiectarea ligandilor. Orientarea în cadrul LBP influențează activitatea agonistă, iar compușii cu modificări ale lanțului lateral 20-epi stau în interiorul acestui buzunar pentru a promova legarea coactivatorului, mediază transcripția la o concentrație de 100 de ori mai mică decât calcitriolul ( 40 ). Diverse modificări suplimentare ale lanțului lateral au generat, de asemenea, liganzi cu activitate superagonistă ( 34 ). Îndepărtarea C19 din interiorul inelului A a dus la compuși de 19-nici vitamina D (inclusiv paricalcitol) cu activitate pro-diferențiată și anti-proliferativă crescută pe celulele canceroase și activitate calcemică scăzută.

În cele din urmă, derivații modificați inel C / D, cum ar fi analogii 14-epi ai calcitriolului, inclusiv TX527 și TX522 (inecalcitol), prezintă, de asemenea, efecte anti-proliferative semnificativ crescute în testele in vitro și efecte calcemice mai mici comparativ cu calcitriolul. Activitatea crescută a fost asociată cu o asociere mai strânsă a acestor VDA cu coactivatorii SRC-1 și DRIP205, unde a fost necesară o doză de 10 ori mai mică de inecalcitol pentru interacțiunea VDR-coactivator comparativ cu calcitriolul ( 40 ).

Pe de altă parte, semnalizarea vitaminei D poate fi, de asemenea, îmbunătățită prin scăderea interacțiunii VDR cu corepresori, rezultând transcrierea crescută. Cu toate acestea, până în prezent, VDA-urile care inhibă interacțiunile corepressorului nu au fost descrise ( 41 ).

Au fost descrise mai multe VDA cu eficacitate sporită. Structurile care conțin lanțuri laterale fluorurate sunt rezistente la degradare. Acești compuși, inclusiv CD578, mediază legarea crescută a coactivatorului VDR și o activitate pro-diferențiere mai puternică în comparație cu vitamina D in vitro . Fluorizarea stabilizează H12 rezultând o legare îmbunătățită la SRC-1, pentru VDR / CD578 în comparație cu VDR / calcitriol ( 42 ).

Mai recent, Corcoran și colab. ( 43 ) descriu, de asemenea, VDA modificate în punct dublu, derivate din calcitriol cu ​​activitate superagonistă. În comparație cu calcitriolul, acești compuși sunt mai puțin calcemici cu o toxicitate mai mică (rezultând o scădere în greutate mai mică la animalele experimentale) și mediază de peste zece ori efectele pro-diferențierii crescute în liniile celulare de keratinocite (HaCat) și leucemie mieloidă acută (HL60).

În cele din urmă, un grup din China a raportat sinteza de noi liganzi VDR cu structuri non-secosteroide bazate pe o coloană vertebrală de fenil pirolil pentan. Studiile preclinice sugerează că unele dintre acestea (inclusiv compusul I5) pot fi utile pentru tratamentul pacienților cu cancer pancreatic [( 44 ); discutat mai jos].

VDA-urile au fost, de asemenea, identificate folosind screening-ul cu randament ridicat al bibliotecilor de compuși chimici și metodele de screening in silico ( 45 , 46 ) au analizat un set de 21 potențiale VDA identificate anterior prin screening-ul cu un randament ridicat al unei biblioteci de compuși chimici 10K (setul de date Tox21 qHTS). Interesant este că au descoperit o gamă largă de substanțe chimice structurate cu activitate VDA. Majoritatea acestor compuși au indus semnalizarea VDR prin efecte asupra heterodimerizării cu RXRα și recrutarea coactivatorului și corepresorului ( 46 ).Mergi la:

Patologia vitaminei D

Recunoscut în mod tradițional pentru rolul său în rahitismul copiilor și în osteomalacia adulților, există o recunoaștere tot mai mare că deficitul de vitamina D poate conferi un risc crescut în multiple condiții suplimentare, variind de la COVID-19 la cancer ( 20 , 47 , 48 ). Sunt recunoscute mai multe roluri extra-scheletice pentru vitamina D, dar acest lucru a dus la un număr mic de opțiuni terapeutice care utilizează agoniști de vitamina D. Pacienții cu insuficiență renală cronică și hiperparatiroidism secundar au fost tratați cu paricalcitol ( 49 ) și psoriazisul în plăci cu calcipotriol topic ( 50)). Datele epidemiologice și studiile preclinice sugerează că deficiența de vitamina D poate juca un rol în mai multe boli comune, cum ar fi cancerul, boala coronariană, fibroza și bolile infecțioase și autoimune ( 12 , 20 ). Prin urmare, există un interes actual în ceea ce privește posibilele efecte benefice ale suplimentării cu vitamina D. În plus, apare o nouă idee că VDA poate oferi noi căi terapeutice pentru mai multe boli comune.

Autoimunitate

În concordanță cu rolul său în inhibarea răspunsului imunitar dobândit, vitamina D pare să scadă riscul de boli autoimune (inclusiv diabetul zaharat de tip 1 ( 51 ), scleroza multiplă (SM) și lupus eritematos sistemic) și bolile mediate de imunitate, cum ar fi intestinul inflamator( boală) (IBD). Datele epidemiologice și preclinice susțin un rol pentru vitamina D în SM. În mod interesant, calcitriolul a redus demielinizarea în encefalomielita experimentală autoimună (EAM), un model de șoarece de SM. Acest lucru a fost asociat cu creșterea activității Treg, activarea Th2 și suprimarea celulelor Th1 ( 52 ). Cu toate acestea, un rol terapeutic în IBD și bolile autoimune, inclusiv SM a fost limitat din cauza hipercalcemiei de vitamina D la dozele necesare pentru tratament ( 20 ,53 ).

Afecțiuni musculo-scheletice

Vitamina D protejează împotriva riscului de fractură prin mai multe mecanisme, inclusiv efecte asupra osului, forței musculare și imunoreglării. Studii multiple găsesc o asociere pozitivă între calcidiolul seric și densitatea minerală osoasă. Mai mult, vitamina D afectează în mod direct funcția musculară pentru a reduce riscul de căderi. În cele din urmă, osteoporoza pare a fi inițiată de citokine pro-inflamatorii, determinând metabolismul osos crescut și vitamina D poate regla inflamația prin efecte asupra sistemului imunitar, reducând astfel riscul de fractură 54 , 55 ).

Numeroase studii epidemiologice au analizat calcidiolul seric și riscul de fracturi osteoporotice. Datele sunt în conflict cu unele studii care arată sprijinul pentru un efect protector ( 56 , 57 ). În concordanță cu această idee, mai multe studii intervenționale cu vitamina D indică un risc redus de fractură ( 54 ). În plus, o meta-analiză a suplimentării (vitamina D plus calciu) versus riscul de fractură, a constatat o reducere semnificativă a fracturilor totale și a concluzionat că vitamina D este o intervenție preventivă utilă pentru reducerea riscului de fractură ( 58 ).

În cele din urmă, o meta-analiză recentă a 41 738 de pacienți a studiat corelația dintre calcidiolul seric și riscul fracturilor osteoporotice senile. Nivelurile serice ridicate au fost asociate cu un risc redus de fracturi de șold la pacienții vârstnici, dar nu cu o reducere a riscului total de fractură. Autorii au sugerat că rezultatele disparate observate în studiile anterioare ar fi putut apărea din cauza selecției locurilor de fractură studiate și a analizei atât a fracturilor osteoporotice perimenopauzale, cât și a celor senile ( 59 ).

Fibroză

Fibroza patologică apare în multiple boli. În urma unei leziuni repetitive există o înlocuire a parenchimului cu cicatrici ca țesutul, asemănător unei plăgi nevindecate. Apare în țesuturi precum ficatul (asociat cu alcool și infecții virale cronice) și rinichi, fibroza este determinată de eliberarea de TGF-β din macrofage sau celule parenchimatoase deteriorate, împreună cu factori de creștere (precum CTGF și PDGF). Acești mediatori activează căile de transducție a semnalului în celulele stromale și cresc producția matricei extracelulare (ECM). Semnalizarea TGF-β mediază fosforilarea SMAD2 și SMAD3. Apoi, un complex SMAD2 / 3/4 se translocează în nucleu, se leagă de elementele care leagă SMAD și determină expresia genelor pro-fibrotice ( 60 ).

VDR interacționează direct cu SMAD3 și inhibă transducția semnalului TGF-β-SMAD, efect independent de transcripția mediată de VDR ( 60 , 61) au găsit calcitriolul inhibat TGF-β reglarea în sus a genelor pro-fibrotice în celulele epiteliale ale rinichilor șoarecilor și a redus inhibitorul activatorului plasminogen-1 și expresia α-SMA. Aceiași autori au continuat să sintetizeze două VDA care au inhibat TGF-β fără activarea expresiei genice clasice VDR. Au descoperit 1,25-lactonă și doi derivați sintetici de 1,25-lactonă (DLAM) inhibat semnale pro-fibrotice fără hipercalcemie. Cristalografia cu raze X a găsit interacțiunea 1,25-lactonă și DLAM cu helixul H12 diferită de calcitriol, oferind o explicație mecanicistă pentru proprietățile lor și un șablon pentru încercări ulterioare de a proiecta noi VDA utile terapeutic. Autorii au sugerat că VDA-urile selective se pot dovedi utile pentru tratamentele anti-fibroză ( 60 , 61 ).

Lucrările efectuate de Evans și colegii săi au constatat că celulele stelate hepatice în repaus (HSC) s-au extins rapid în urma leziunilor țesuturilor, rezultând fibroză în ficatul murin. Acest răspuns a fost inhibat de calcipotriol VDA ( 62 ). Interesant este faptul că șoarecii receptorilor de vitamina D knock out (VDRKO) au dezvoltat fibroză hepatică spontană. Mai mult, activarea semnalizării VDR a inhibat transcripția dependentă de TGFβ-SMAD a genelor pro-fibrotice în HSC. Autorii au sugerat că ligandii VDR ar putea fi o terapie potențială în fibroza hepatică ( 62 ). Un efect similar a fost observat pentru celulele stelate pancreatice (PSC) cu reprimarea calcipotriolului pancreatitei cronice la un model de șoarece ( 63). Mai mult, o serie de alte grupuri au descoperit inhibarea VDA a fibrozei în țesuturi suplimentare folosind modele animale în inimă, rinichi și piele [revizuite în ( 13 ) și referințe în interior].

Fibroza patologică apare în multiple boli, inclusiv boala renală, colonul și cancerul pancreatic (asociate cu fibroblaste asociate cancerului (CAF) și în plămânii pacienților cu COVID-19 care dezvoltă ARDS (discutat mai jos). Inhibarea vitaminei D a TGF-β- Calea de semnalizare SMAD poate oferi o abordare terapeutică utilă la astfel de pacienți.

Boală infecțioasă

S-a sugerat că statutul scăzut de vitamina D conferă un risc crescut de infecții respiratorii virale, inclusiv gripă ( 20 ). Unele studii preclinice susțin această idee. Incubația celulelor epiteliale bronșice umane primare cu calcitriol in vitro crește secreția de citokine proinflamatorii CXCL8 și CXCL10. Se poate aștepta ca astfel de citokine să recruteze macrofage și să joace un rol în răspunsurile antivirale ( 64 ). Un rol protector pentru suplimentarea cu vitamina D la pacienții cu infecții respiratorii rămâne încă controversat. O meta-analiză a constatat un risc redus de infecții acute ale tractului respirator superior și inferior după suplimentare ( 65). Un studiu clinic recent controlat aleatoriu a constatat un efect pozitiv pentru vitamina D la pacienții cu gripă ( 66 ). Cu toate acestea, unele alte studii nu au găsit niciun efect semnificativ și, într-un studiu clinic, durata simptomelor a fost crescută comparativ cu controalele placebo [( 67 ); revizuit în ( 68 )]. Vitamina D a inhibat fibroza pulmonară în mai multe modele de șoareci și poate avea potențial terapeutic în fibroza pulmonară idiopatică ( 2 ). Un interes actual se referă la rolul protector de vitamina D în patogeneza COVID-19.Mergi la:

COVID-19

COVID-19 (boala coronavirusului 2019) este cauzat de sindromul respirator acut sever coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Virusul este strâns legat de mai multe coronavirusuri de lilieci și se pare că COVID-19 a început ca o boală zoonotică, cu dezvoltarea ulterioară a transmiterii între oameni. După izolarea inițială a SARS-CoV-2 în Wuhan (China), COVID-19 a devenit acum pandemie ( 69 ). La nivel global, in data de 30 – lea octombrie 2020, au existat cazuri confirmate de 44,592,789 COVID-19, inclusiv 1,175,553 de decese (Organizația Mondială a Sănătății (OMS) Tabloul de bord interactiv COVID-19 site -ul web Disponibil din:. Www.WHO.INT , 2020) ; între timp, metodele interactive bazate pe web continuă să urmărească progresul COVID-19 ( 70 ).

Receptorul SARS-CoV-2 este enzima de conversie a angiotensinei 2 (ACE2), care mediază intrarea virală împreună cu activitatea proteazei TMPRSS2 ( 71 ). Celulele epiteliale alveolare de tip II și enterocitele sunt ținte principale pentru infecție, iar afectarea inimii, plămânilor, ficatului și rinichilor (organe care exprimă ACE2) este în mare parte responsabilă de mortalitate la pacienții cu COVID-19 ( 72). Severitatea COVID-19 corespunde gradului de răspuns imun al gazdei împotriva virusului. Infecția are ca rezultat efecte care variază de la: simptome respiratorii asimptomatice până la ușoare (cel mai frecvent), leziuni pulmonare severe (pneumonie virală și ARDS), urmate de șoc septic și insuficiență multiplă a organelor. Dintre pacienții care prezintă COVID-19 în Wuhan (China), ARDS a apărut la 42% dintre cei cu pneumonie severă și la 61-81% din cazurile admise în terapie intensivă ( 73 , 74 ); un studiu separat chinez a raportat decesele a aproximativ 65% dintre pacienții cu SDRA ( 75 ).

Dovezi pentru un rol de protecție pentru vitamina D în COVID-19

Se acumulează dovezi din mai multe surse care sugerează un rol protector pentru vitamina D împotriva COVID-19 ( 48 ). Dovezi indirecte sugerează că populațiile prezise a fi insuficiente / deficiente de vitamina D au rate mai mari de infecție și severitate a COVID-19. Aceasta include persoanele cu diabet, hipertensiune și obezitate, toate asociate cu un nivel scăzut de vitamina D și creșterea mortalității COVID-19 76 ). Concentrația serică de calcidiol depinde de iradierea solară. Prin urmare, mortalitatea este crescută la persoanele de culoare, cu o piele mai melanizată și rate reduse proporțional de sinteză a vitaminei D. Aceasta include persoanele BAME din Marea Britanie și afro-americanii din SUA ( 9 , 10). În concordanță cu acest lucru, un mic studiu efectuat pe 392 de lucrători din sănătate din Birmingham, (Marea Britanie), a constatat că ratele crescute de seroconversie la pacienții cu etnie BAME au fost asociate cu un deficit (<30 nmol / l) de vitamina D ( 77 ). Cu toate acestea, alte explicații posibile nu pot fi excluse, incluzând probabil diferențe în factorii socioeconomici ( 78 – 80 ).

De asemenea, în concordanță cu această idee, latitudinea a fost asociată cu mortalitatea COVID-19, probabil legată de rata sintezei cutanate mediate de UV a vitaminei D ( 76 ). Mai mult, un studiu comparativ pe 20 de națiuni europene a constatat o corelație negativă semnificativă între nivelul mediu de vitamina D și țările care compară mortalitatea asociată COVID-19 ( 81 ). Cu toate acestea, astfel de abordări ecologice au fost criticate, deoarece factorii de confuzie (inclusiv metodele de screening local și detectarea cazurilor de COVID-19) vor face analiza dificilă ( 82 ).

Studiile, care leagă starea și rezultatul vitaminei D la pacienții cu COVID-19 sunt rezumate în tabelul 1. Majoritatea studiilor au fost retrospective cu un număr mic de pacienți. Vitamina D serică a fost corelată cu rezultatul (biochimic, imagistic și clinic, în funcție de studiu) la pacienții cu COVID-19. Atât timpul de testare a vitaminei serice D (uneori cu ani înainte de infecția cu COVID-19; vezi mai jos), cât și limita de insuficiență / deficit de vitamina D au variat între studii.

tabelul 1

Studii observaționale, corelând starea vitaminei D cu rezultatul (severitatea bolii și mortalității) la pacienții cu COVID-19.

StudiuNProiectaEfectReferinţă
Pacienții diagnosticați cu COVID-19 au fost anchetați pentru calcidiol seric și torace CT73Retrospectiv, observaționalVD mai mare este asociat cu o afectare pulmonară redusă și un rezultat mai bun. VDD b asociată cu un risc crescut de mortalitate.83 )
Pacienți ≥65 ani, COVID-19 pozitiv. Grupuri: VDD (≤30 nmol / L) versus VD complet. Evaluat pentru mortalitatea în spital, cerință pentru NIV. Biochimie și torace CT.105Retrospectiv, observaționalBrațul COVID-19-pozitiv a avut calcidiol seric mai mic comparativ cu brațul COVID-19-negativ. Pacientul cu VDD a avut o incidență crescută a NIV c și a admiterii în dependență ridicată.84 )
Calcidiol seric versus rezultat pozitiv al SARS-CoV-2.107Retrospectiv, observaționalVD serică este semnificativ mai scăzută la pacienții cu SARS-CoV-2 pozitivi85 )
Calcidiol seric măsurat la pacienți în ziua internării și la 8 săptămâni după diagnosticarea PCR a COVID-19. Rezultate comparativ cu simptome, CT toracic, biochimie.109
Studiu de cohortă prospectiv, observațional
VDD a fost frecventă și nu un indicator al patologiei observate în scanările CT sau a severității simptomelor.86 )
Calcidiol seric la pacienții spitalizați cu COVID-19 comparativ cu severitatea bolii134Retrospectiv, observaționalVDD este asociat cu o severitate mai mare a bolii87 )
Pacienții diagnosticați cu COVID-19, investigați pentru calcidiol seric la prima prezentare versus boală severă (IMV d sau deces).185Retrospectiv, observaționalVDD (≤30 nmol / L) a fost asociat cu un risc mai mare de boală severă.88 )
Concentrația serică de calcidiol comparativ cu rezultatul clinic și mortalitatea datorată infecției cu SARS-CoV-2. Acolo unde VD <75 nmol / L este insuficient235Analiza transversalăAsociere semnificativă între insuficiența VD și creșterea mortalității.89 )
Calcidiol seric în grupul pozitiv și negativ COVID-19347Retrospectiv, observaționalNu există nicio diferență semnificativă între grupuri.90 )
Calcidiol sau calcitriol seric măsurat în anul anterior testului COVID-19 comparativ cu riscul testului pozitiv.489Retrospectiv, observaționalStarea VDD a fost asociată cu un risc crescut de COVID-19.91 )
Un nivel anterior al calcidiolului seric a fost comparat cu riscul de infecție cu SARS-CoV-2 și severitatea bolii. Unde VD <75 nmol / L este suboptim.7807Retrospectiv, observaționalVD serică scăzută a fost asociată cu o probabilitate crescută de infecție cu COVID-19 și spitalizare.92 )
Concentrația serică de calcidiol versus pozitivitatea SARS-CoV-2.190.000Retrospectiv, observaționalConcentrația serică a VD este invers asociată cu pozitivitatea SARS-CoV-2.(78)
Baseline serum calcidiol versus COVID-19 mortality.341,484Retrospectiv, observational. UK Biobank studiu.No association between VD concentration and risk of severe infection and mortality.(93)
VDD patients diagnosed with COVID-19 received: standard dose cholecalciferol or high dose ergocalciferol
for 5 days
4serie cazuridoza mare VD (supliment) scurteaza internarea, micsoreaza nevoia de oxigen si marker inflamator.(94)
Serum calcidiol testat in controale versus pacienti COVID-19145stiu cazuri controale deficit VD creste riscul COVID-19, observat clar in severe infectii.(95)
Pacienți vârstnici fragili, cu infecție COVID-19. VD primit în 3 grupuri: (1) precedent și (2) post diagnostic sau (3) fără supliment.77Cvasi-experimentalSupraviețuirea a fost crescută în grupa 1, cu suplimentare regulată în anul precedent96 )

Deschideți într-o fereastră separată

o VD, vitamina D; b VDD, deficiență VD; c NIV, ventilație neinvazivă; d IMV, ventilație mecanică invazivă.

Majoritatea studiilor au constatat că starea scăzută a vitaminei D a fost asociată cu severitatea crescută a bolii și cu riscul de mortalitate; acest lucru a fost confirmat de o meta-analiză recentă 97 ). Pe de altă parte, unele rapoarte nu au găsit dovezi pentru un rol protector al vitaminei D ( 48 , 86 ) și a unui mare studiu din Marea Britanie despre Biobancă ( 93 ).

Grant și McDonnell au pus la îndoială dacă analiza multivariată din studiul Biobank din Marea Britanie a fost prea ajustată pentru variabilele de confuzie. Mai mult, ei au susținut că efectele protectoare nu ar fi putut fi observate în studiu din cauza vitaminei serice scăzute la majoritatea participanților ( 98 ). În cele din urmă, în acest studiu, vitamina D a fost testată cu 10-14 ani înainte de pandemia COVID-19. Prin urmare, s-a pus întrebarea dacă nivelurile serice vor rămâne neschimbate și ar fi un indicator util pentru nivelurile din momentul infecției ( 99 , 100 ). O avertizare suplimentară este că bolile inflamatorii acute (probabil inclusiv COVID-19) pot afecta nivelurile serice de calcidiol. Prin urmare, măsurătorile la momentul diagnosticului pot fi mai puțin fiabile decât probele ajustate sezonier ( 101 ).

Un studiu cvasi-experimental a constatat că supraviețuirea a fost crescută la pacienții vârstnici fragili la care a existat suplimentarea regulată a vitaminei D în anul precedent infecției cu COVID-1996 ). În cele din urmă, Entrenas Castillo și colegii săi raportează un mic studiu clinic pilot la pacienții cu COVID-19, în care doza mare de calcidiol oral a redus cerința de admitere în terapie intensivă ( 102 ).

Suplimentarea cu vitamina D pare să protejeze împotriva COVID-19. Contraintuitiv, vitamina D crește ACE2 și facilitează intrarea SARS-CoV-2. Cu toate acestea, efectele protectoare pot fi explicate în parte prin stimularea vitaminei D a sistemului imunitar înnăscut, cu posibile efecte suplimentare asupra sistemului renină-angiotensină (RAS). Legarea SARS-CoV-2 de ACE2 determină o creștere a activității ACE și a producției de angiotensină II, rezultând vasoconstricție, edem pulmonar și severitate crescută a COVID-19. Calcitriolul poate juca un rol protector aici prin inducerea expresiei ACE2 și inhibarea activității reninei ( 103 – 105 ). Interacțiunile dintre RAS și vitamina D în COVID-19 avansat sunt discutate în continuare [vezi mai jos și prezentate înfigura 1 (funcția B)].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fendo-12-644298-g001.jpg

figura 1

Căi de semnalizare în faza târzie ARDS la pacienții cu COVID-19; rolul vitaminei D Progresia bolii este influențată de infiltratul stromal / inflamator. Celulele epiteliale sunt colorate în albastru, celule stelate pulmonare (galbene), limfocite (verzi) și celule mieloide: macrofage M1, M2 și neutrofile (gri). Celulele epiteliale alveolare de tip II (ATE2) infectate cu SARS-CoV-2 eliberează IL8, recrutând celule inflamatorii, cu secreție de neutrofile de IL-6 contribuind la furtuna de citokine. Fibroza pulmonară apare prin două căi. Macrofagele și celulele stelate pulmonare secretă angiotensina II, promovând formarea miofibroblastelor și crescând formarea ECM cu boala membranei hialine. Celulele ATE2 secretă TGF-β, care conduce fenotipul miofibroblastului. Efectele prezise ale vitaminei D sunt marcate cu roșu A-J așa cum este descris înTabelul 6, unde etichetele indică: B: semnalizare ACE / Ang II / AT1R crescută; C: Reglarea descendentă a transcripției dependente de TGF-β-SMAD; D: Inhibarea eliberării pro-inflamatorii de chemokine; E: Creșterea peptidelor antimicrobiene, defensinelor și catelicidinei; F: Menține integritatea joncțiunii strânse a celulelor epiteliale; G: Creșterea activității Treg; J: Scăderea activității neutrofilelor și creșterea formării NET. Efectele VDA D și E sunt probabil mai relevante în stadiile incipiente ale infecțiilor tractului respirator COVID-19.

Luate împreună, datele sugerează că vitamina D joacă un rol protector la pacienții cu infecție COVID și poate reduce severitatea ARDS. Cu toate acestea, această ipoteză rămâne neconfirmată și datele dintr-o serie de studii clinice în curs privind suplimentarea cu vitamina D sunt așteptate cu nerăbdare pentru a răspunde mai bine la această întrebare [masa 2și revizuit în ( 21 )].

tabel 2

Studii clinice intervenționale reprezentative care investighează vitamina D la pacienții cu COVID-19.

Identificatorul studiului:Design de studiua Doze / Regim / TraseuNParticipanțistare
NCT04483635Faza 3
controlată cu placebo
b Doza de încărcare orală VD de 100.000 UI + 10000 UI VD săptămânal. Incidența finală a infecției cu COVID-19.2414c Îngrijirea pacienților cu HCW pentru pacienții cu COVID-19Încă nu recrutezi
NCT04535791Faza 3
controlată cu placebo
VD, 4.000 UI pe zi, oral, timp de 30 de zile. Punct final: starea infecției COVID-19.400HCW îngrijirea pacienților cu COVID-19Recrutare
NCT04536298Faza 3
controlată cu placebo
VD zilnic timp de 4 săptămâni. Obiective: spitalizare și / sau deces, risc de infecție la un membru al gospodăriei.2700Nou diagnosticat cu COVID-19.Încă nu recrutezi
NCT04386850Faza 2 / Faza 3
controlată cu placebo
Calcidiol, 25 mcg o dată pe zi timp de 2 luni. Obiective:
incidența ARM 1 a infecției, severitatea bolii,
spitalizare și deces.
ARM 2 severitate și deces.
1500ARM 1 Prevenirea în HCW. și
ARM 2 Tratamentul pacienților infectați cu COVID-19.
Recrutare
NCT04334005Nu se aplicăVD, 25000 UI, oral, zilnic. Timp de 10 săptămâni. Puncte finale: cerință pentru admiterea d IAV, e NIV și f ICU.200Simptomatic non-sever, pacienți infectați cu COVID-19.
Exclude pacienții care prezintă ARDS.
Încă nu recrutezi
NCT04363840Faza 2VD, 50.000 UI, oral o dată pe săptămână timp de 14 zile + Aspirină 81 mg, în fiecare zi. Punct final: spitalizare.1080g Pacienți VDD cu infecție COVID-19 nouă (24h).Încă nu recrutezi
NCT04385940Faza 3VD, 50.000 UI, oral,
Determinați VD scăzut (<50 nmol / L), obiectiv: severitatea bolii, spitalizare.
64VDD la pacienții internați / ambulatori cu infecție COVID-19.Încă nu recrutezi
NCT04525820Nu se aplică
controlat cu placebo
VD cu doză mare unică (140.000 UI) plus 800 UI de VD pe zi versus 800 UI de VD pe zi. Punct final: Durata spitalizării
până la externare sau deces
80Pacient
internat în curs COVID-19
VDD
Încă nu recrutezi

o Doze / Regim în grupul de intervenție; b VD, vitamina D; c Lucrători din domeniul sănătății (HCW); d Ventilație asistată invazivă (IAV); e Ventilație asistată neinvazivă (NAV); f Unitatea de terapie intensivă (UTI). g VDD, deficiență VD.Mergi la:

Sindromul bolii respiratorie acute

În scopul descrierii ARDS poate fi separat în faze acute și tardive ( 106 ). Vitamina D poate fi dăunătoare la începutul COVID-19 datorită atenuării răspunsului anticorpului. În schimb, poate fi benefic la pacienții cu COVID-19 avansat. Atenuarea răspunsului imun previne probabil furtuna de citokine și poate reduce severitatea ARDS ( 13 , 14 ). Aici luăm în considerare rolurile de protecție prezise pentru vitamina D în fiecare etapă.

Faza acută

SARS-CoV-2 crește rapid și dăunează țesutului pulmonar. În primele câteva zile există un aflux de neutrofile și macrofage în spațiul alveolar, rezultând alveolită și pierderea unei bariere epiteliale alveolare intacte. Acest lucru duce la edem intra alveolar și membranele hialine sunt depuse pe membranele subsolului, rezultând leziuni alveolare difuze (DAD) caracteristice ARDS ( 107). Aici, vitamina D întârzie patologia prin scăderea activității neutrofilelor și menține integritatea legăturilor strânse ale celulelor epiteliale ale căilor respiratorii prin reglarea ascendentă a ocludinei și claudinei-5 în joncțiunile strânse. Infiltratul celular inflamator produce citokine și chemokine proinflamatorii, constituind o furtună de citokine care determină dezvoltarea ARDS. Vitamina D protejează împotriva dezvoltării ARDS prin inhibarea eliberării de citokine (inclusiv IL-6, IFN-γ, IL-1β) și chemokine precum CXCL8 și CXCL10 ( 21 , 106 ). Pe de altă parte, vitamina D crește formarea NET și sa sugerat că aceasta contribuie la severitatea inflamației pulmonare ( 108 ).

Faza târzie

Faza târzie a ARDS (7-10 zile după leziunea inițială) este dominată de un proces fibro-proliferativ care umple alveolele cu țesut de granulație, cu producție crescută de ECM și proliferarea miofibroblastelor și a celulelor alveolare de tip II. Aceasta este urmată de fibroză pulmonară ireversibilă (figura 1). Sistemul renină-angiotensină (RAS) joacă un rol în dezvoltarea ARDS. Două căi de semnalizare în aval de ACE și ACE2 joacă roluri concurente. Semnalele axei ACE2 / Ang 1-7 / MasR sunt antiinflamatorii și anti-fibrotice, în timp ce axa ACE / Ang II / AT1R determină inflamația, fibroza și vasoconstricția. Patologia ARDS este condusă de a doua cale, prin Ang II nereglementat, derivat în mare parte din fibroblaste pulmonare și macrofage activate. Ang II stimulează apoi activarea miofibroblastelor pulmonare ( 109 , 110 ). Vitamina D este protectoare, reduce producția de Ang II și crește semnalizarea ACE2 / Ang 1-7 / MasR, care poate preveni furtuna de citokine și inhiba dezvoltarea ARDS ( 21). Dovezile sugerează că deficitul de vitamina D poate agrava ARDS ( 111 ).

După cum sa discutat anterior, VDA inhibă transcripția dependentă de TGFβ-SMAD a genelor pro-fibrotice și pro-inflamatorii prin interferența transcripțională cu Smad2 / 3 în ficat [( 62 ); vezi mai sus] și pancreas ( 63 , 112 ) (vezi mai jos). Același mecanism funcționează probabil și în bolile pulmonare, în special având în vedere identificarea recentă a celulelor stelate pulmonare, sugerând că agenții anti-fibrotici precum paricalcitolul pot fi benefici la pacienții cu SDRA ( 13 ).

Studiile clinice actuale ale vitaminei D la pacienții cu COVID-19 sunt rezumate în tabel 2. Majoritatea studiilor utilizează vitamina D. Orală. Dozele de vitamina D variază de la o singură doză de 25.000 UI ( NCT04334005 ) la 50.000 UI de vitamina D, o dată pe săptămână timp de 2 săptămâni ( NCT04363840 ). Liu și colab. ( 113 ) au sugerat că o singură doză mare de vitamina D (300.000 UI) poate fi utilizată pentru tratamentul COVID-19. În cele din urmă, Evans și Lippman sugerează că paricalcitolul ar putea fi un tratament eficient pentru pacienții cu COVID-19 ( 13 ).Mergi la:

Cancer

Vitamina D influențează carcinogeneza prin mai multe mecanisme, inclusiv: (a) promovarea diferențierii și inhibării tranziției mezenchimale epiteliale, (b) reglarea celulelor stem canceroase, (c) reprogramarea expresiei genice și inducerea pauzei în fibroblastele asociate cancerului (CAF) ) și (d) modularea răspunsului imun ( 63 , 114 , 115 ). Studiile observaționale sugerează că statutul scăzut de vitamina D este asociat cu un risc crescut de incidență și mortalitate prin cancer ( 12 , 116 ). În concordanță cu această idee, studiile anterioare au descoperit o corelație inversă semnificativă între iradierea UVB și ratele de mortalitate pentru mai multe tipuri de cancer ( 117 , 118).

Studii privind suplimentarea cancerului și a vitaminei D

O mare intervenție cu vitamina D, un studiu clinic de control aleatoriu (VITAL) nu a găsit o reducere semnificativă a punctului final primar al mortalității prin cancer ( 119 ). Analiza ulterioară a găsit dovezi pentru un efect protector; o a doua analiză a datelor a sugerat scăderea mortalității prin cancer la unele subgrupuri de indivizi înscriși care au primit vitamina D ( 18 , 120 ). Foarte recent, o analiză suplimentară a datelor VITAL sugerează că vitamina D reduce riscul de cancer metastatic sau fatal ( 121 ). Aparent în concordanță cu această idee, o meta-analiză a 10 studii clinice (81362 participanți grupați) a constatat că suplimentarea cu vitamina D a fost asociată cu un risc semnificativ mai mic de mortalitate prin cancer ( 47). În cele din urmă, o meta-analiză a studiilor clinice, care a testat suplimentarea cu doză mare de vitamina D (6537 participanți), a constatat o scădere semnificativă a mortalității prin cancer, deși nu a existat nicio reducere a incidenței cancerului ( 122 ). Interesant este faptul că mai multe studii la scară largă indică în mod colectiv un efect mai mare asupra progresiei decât protecția împotriva carcinogenezei, în concordanță cu rapoartele anterioare ( 123 ).

Studiile axate pe tumori specifice pot oferi un set de date mai omogen pentru analiză. Aici descriem suplimentarea cu vitamina D în studii preventive (cancer de sân și colon și melanom) și studii clinice la pacienți cu cancer avansat de colon și pancreas.

O meta-analiză a suplimentării cu vitamina D în cancerul de sân (72.275 de participanți) a constatat că reducerea relativă a riscului a fost sub 30%, ceea ce se află în limita inutilității studiului ( 124 ). Pe de altă parte, două studii suplimentare oferă dovezi care sugerează suplimentarea cu vitamina D la persoanele sănătoase inhibă carcinogeneza și mediază o reducere a incidenței cancerului de sân ( 125 , 126 ).

Studiile epidemiologice și studiile clinice au investigat rolul suplimentării serului cu calcidiol și vitamina D asupra riscului de cancer colorectal. Studii prospective multiple sugerează că deficiența de vitamina D este un factor de risc pentru cancerul colorectal ( 127 ). Pe de altă parte, studiile de suplimentare cu vitamina D au dat rezultate mixte. Nu s-a observat nicio reducere a riscului în Inițiativa pentru sănătatea femeilor, un studiu în care 18.176 de femei au primit vitamina D și 18.106 au primit un placebo pentru o medie de 7 ani ( 128 ). Cu toate acestea, proiectarea acestui studiu a fost pusă la îndoială cu privire la doza mică de vitamina D (400 UI / zi) utilizată pentru suplimentarea ( 129 ).

Rolul vitaminei D în melanom este complex. O meta-analiză recentă a descris o corelație pozitivă între calcidiolul circulant și riscul de melanom. Aici iradierea cu ultraviolete B este un factor de risc major, iar analiza relației dintre calcidiolul seric și melanom este confundată de expunerea la soare. Important, nu a apărut niciun risc crescut de melanom cu suplimentarea cu vitamina D ( 130 ). Interesant este faptul că mai multe studii preclinice recente au sugerat că 7-dehidrocolesterol (un precursor al vitaminei D) exercită activitate antitumorală în melanom 131 ).

Date preclinice extinse din liniile celulare cultivate in vitro susțin activitatea anti-proliferativă și pro-diferențiată a vitaminei D în mai multe tipuri de cancer, inclusiv cancerul de prostată și melanomul ( 132 , 133 ); aceste efecte au apărut la concentrații suprafiziologice de calcitriol (vezi mai jos) ( 28 ).

Studiile care au urmat efectul suplimentării cu vitamina D au fost efectuate și la pacienții cu cancer: în timpul supravegherii cancerului de prostată indolent și a tratamentului adjuvant al colonului și al cancerului de sân HER2 + ( 134 – 137 ).

Interesant este că în studiul de prostată o a doua biopsie (efectuată după un an de suplimentare cu vitamina D) a constatat o scădere a numărului de nuclee pozitive sau a scorului Gleason la 55% dintre subiecți; cu toate acestea, nu a existat nicio modificare semnificativă în PSA ( 134 ).

Un număr mic de studii au evaluat suplimentarea cu vitamina D la pacienții cu cancer avansat. Studiul clinic SUNSHINE, faza II, a înrolat 139 de pacienți netratați cu cancer colorectal. Două grupuri au primit vitamina D (fie 400, fie 4.000 UI pe zi) în combinație cu cel mai bun standard de chimioterapie de îngrijire. Acest lucru a dus la o supraviețuire mediană fără progresie de 13 luni în grupul cu doze mari, comparativ cu 11 luni în grupul cu doză mică ( 138 ). Se așteaptă date mai definitive din studiile clinice în curs.

În cele din urmă, nivelurile de vitamina D au fost măsurate la 1267 de pacienți cu PDAC. Serul de pre-tratament și OS au fost comparate la pacienții cu niveluri suficiente (> 50 nmol / L), comparativ cu nivelurile deficitare (<25 nmol / L). Supraviețuirea a fost crescută la pacienții cu seruri suficiente versus deficiente în PDAC în stadiu incipient, dar nu la pacienții cu PDAC în stadiu avansat ( 139 ). Acest interesant studiu observațional necesită studii clinice suplimentare pentru a determina dacă suplimentarea cu vitamina D ar putea îmbunătăți supraviețuirea la pacienții cu cancer pancreatic (vezi mai jos).

Analiza studiilor clinice ale nutrienților precum vitamina D este complexă și poate necesita o abordare diferită, în comparație cu metodele utilizate în mod obișnuit pentru a urmări răspunsurile farmacologice. Heaney se concentrează asupra importanței alegerii unui interval de doze plauzibil centrat în jurul locului în care apare o stare inadecvată la o stare adecvată și sugerează orientări generale pentru studiile nutrienților ( 140 ).

Mai recent, Boucher explorează în continuare ideile lui Heaney și factorii suplimentari care complică analiza studiilor de suplimentare cu vitamina D ( 141 ); alte probleme confuze sunt, de asemenea, discutate în altă parte ( 18 , 120 , 121 ).Mergi la:

Efectul hipercalcemic al liganzilor VDR

Calcitriolul are efecte antitumorale la modelele animale de diferite tipuri de cancer și, în plus, promovează activitățile antitumorale ale diferiților agenți chimioterapeutici, inclusiv 5FU, Gemcitabină și Paclitaxel (Tabelul 3). Cu toate acestea, acest lucru nu a fost întotdeauna tradus în studii clinice și se crede că se datorează în mare măsură proprietăților hipercalcemice ale calcitriolului, limitând dozele care pot fi administrate ( 154 ), dar pot reflecta și parțial deficiențe în proiectarea studiului ( 155 ).

Tabelul 3

Studii preclinice ale VDA (analogi de vitamina D) la modele animale de diferite tipuri de cancer.

TumoraLivrare / dozăVD agonistEfectReferinţă
Prostate Ca, model de șobolan Dunning.sc, 1mcg, 3x / săptămână x3 săptămâni.CalcitriolInhibarea creșterii tumorii142 )
Boală pulmonară metastaticăsc, viteza minipump osmotică continuă 1 µg / kg / 24 h x18 zile 2,5 µl / h.CalcitriolPrevine apariția bolilor pulmonare143 )
Cancer ovarian, xenogrefăgavage v placebo, 0,3 sau 1,0 μg / kg greutate corporală într-un volum de 20 μL, ODCalcitriolSuprimarea creșterii144 )
Cancer de sân, model de tumoră mamară de șobolan indusă de nitrosometiluree.0,25 și 1,25 mcg / kgCalcitriolInhibarea creșterii tumorii, hipercalcemie145 )
Cancerul vezicii urinare, xenogrefasc, μg / mouse / zi, x3 zile GEM (6 mg / mouse / zi, cisplatină (0,12 mg / mouse / zi).CalcitriolÎmbunătățește activitatea GEM și a cisplatinei146 )
Xenogrefa de cancer pancreaticip, 2,5 și 5 mcg kg3 × / săptămână x28 zileCalcitriolInhibarea creșterii tumorii147 )
Celulă scuamoasă Ca Xenograftip, 80/160 / 320μg / mouse / ziInecalcitolInhibarea creșterii tumorii, creșterea apoptozei, scăderea proliferării148 )
Ca prostată, xenogrefăip, 1300μg / kg3 × / săptămână x42 zileInecalcitolScade cu 50% greutatea tumorii149 )
Ca prostată, xenogrefăip, 0,5μg / kg o dată la două zile x45daysSeocalcitolInversarea efectelor stimulatoare ale creșterii PTHrP150 )
Xenogrefa de cancer pancreaticsc, 2,5μg / kg3 × / săptămânăParicalcitolInhibarea creșterii tumorii151 )
Xenogrefa de cancer pancreaticip, 0,3μg / kg2 × / săptămână, x3 săptămâniMART-10Inhibarea creșterii tumorii152 )
Cancer de sân, model de tumoră mamară de șobolan indusă de nitrosometiluree.ipCalcipotriolInhibarea creșterii tumorii, fără hipercalcemie145 )
Cancer de piele non-melanom indus de UVAplicație topicăCalcipotriolScăderea numărului și a suprafeței tumorilor combinate cu diclofenac153 )
Cancer pancreatic, model ortotopicip, 60 mg / kg QDX20, +/- GEM.CalcipotriolRemodelarea stromală indusă, creșterea GEM intratumorală, volumul tumoral redus, supraviețuirea crescută.63 )

Deschideți într-o fereastră separată

Nivelurile fiziologice de calcitriol la om, variază între 0,05-0,16nM. La modelele animale, activitatea antitumorală a vitaminei D necesită niveluri suprafiziologice ( 156 ), iar mecanismul terapeutic aici este distinct de o simplă corecție a deficitului de vitamina D. Nivelurile suprafiziologice ale calcitriolului duc la o toxicitate limitativă a hipercalcemiei. Aceasta reduce doza care poate fi administrată pacienților și este o explicație posibilă pentru efectele antitumorale mai puțin marcate observate în studiile clinice (Tabelul 3), comparativ cu datele preclinice (Tabelul 4) ( 166 ).

Tabelul 4

Studii clinice finalizate cu VDA în diferite tipuri de cancer.

Tumora, dimensiunea probeiLivrare / dozăMedicamentRezultatReferinţă
Cancer de prostată
n = 37
Rocaltrol (0,5 mcg / kg) în ziua 1 + docetaxel (36 mg / m (2)) în ziua 2, repetat săptămânal timp de 6 săptămâni.Calcitriol30/37 (81%) au obținut răspunsul PSA. 22 au avut o reducere de 75% a PSA.156 )
Cancer de prostată
n = 250
DN-101, formularea PO, docetaxel săptămânal de 36 mg / m 2 iv timp de 3 săptămâni de la un ciclu de 4 săptămâni combinat cu 45mcg DN-101 v placebo PO 1 zi înainte de docetaxel.CalcitriolÎn general, ratele de răspuns PSA au fost 63% (DN-101) și 52% (placebo), P = 0,07.157 )
Cancer de prostată
n = 34
PO Dexametazonă, 1 mg OD + 0,5 mcg calcitriol la începutul săptămânii 5. Carboplatina (zona sub curbă (ASC) = 2) a început săptămâna 7CalcitriolRăspunsul PSA la 13 din 34 de pacienți și a avut un profil de efect secundar acceptabil158 )
Cancer de prostată
n = 30
Calcitriolul 0,5 pg / kg PO, 4 doze divizate timp de 4 ore , în ziua 1 + docetaxel 36 mg / m (2) iv în ziua 2 a fiecărei săptămâni de tratament și acid zoledronic 4 mg iv în ziua 2 la 1 st și 5 th săptămână .CalcitriolRăspunsul PSA în 47,8%159 )
NSCLC metastatic
Faza I / II
n = 34
Doze crescătoare: 30, 45, 60 și 80 mcg / m (2), calcitriol iv q21, înainte de docetaxel 75 mg / m (2) și cisplatină 75 mg / m (2)CalcitriolObiectivul predefinit 50% RR nu a fost îndeplinit160 )
Cancer pancreatic, nerezecabil
n = 25
Calcitriol 0,5 u / kg în ziua 1, docetaxel 36 mg / m (2) IV în ziua 2, administrat săptămânal timp de trei săptămâni consecutive și 1 săptămână fără tratament.CalcitriolCreștere modestă a TTP, 3/25 PR, 7/25 boală stabilă. TTP median 15 săptămâni și OS median 24 săptămâni.161 )
Carcinom hepatocelular  
n = 33
PO, 10μg / zi, până la 1 anSeocalcitol2 răspuns complet (CR), 12 boli stabile (SD), 19 boli progresive (PD).162 )
Cancer pancreatic n = 36PO, 10-15μg / zi x 8 săptămâniSeocalcitolNu OR163 )
Cancer de prostată 
n = 54
PO, MTD 4mg / d + Docetaxel, maxim 18/52InecalcitolRata de răspuns de 85%. Conform declinului PSA de 30%164 )
Cancer de sân metastatic cutanat
n = 19
Topic 100 μg / zi, 6 săptămâniCalcipotriol3 pacienți, reducerea cu 50% a diametrului leziunilor tratate165 )
Cancer de sân metastatic    
n = 24
PO, 4-7 µg / zi timp de 8 săptămâni + taxanParicalcitolMajoritatea femeilor au tolerat 2-3 mcg / zi (până la 7 µg pe zi fără hipercalcemie151 )

Deschideți într-o fereastră separată

Administrarea de calcitriol pe cale orală (1,5-2,5 mcg / zi sau 10,5-17,5 mcg / săptămână) a fost asociată cu o rată de hipercalcemie de 20-30% la pacienții cu cancer de prostată ( 156 , 167 ). VDSA, cum ar fi inecalcitolul, care prezintă o activitate hipercalcemică de până la 100 de ori mai mică, au fost dezvoltate în încercarea de a eluda această problemă.

Paricalcitolul demonstrează efecte preclinice antitumorale în diferite tipuri de cancer și o activitate anti-fibrotică clară. Reiter și colegii săi au descoperit că paricalcitolul (dar nu calcitriolul) inhibă fibroza in vivo în modelul CCl 4 al șoarecelui , o constatare probabil de o semnificație deosebită în PDAC ( 168 ).

Adenocarcinom ductal pancreatic

Adenocarcinomul ductal pancreatic (PDAC) are unul dintre cele mai slabe prognoze ale tuturor tumorilor solide. Acest lucru reflectă probabil mai mulți factori, inclusiv desmoplasia. Desmoplasia este o creștere a proliferării celulelor stromale a fibroblastelor pozitive ale mușchilor alfa netezi (α-SMA) cu formare crescută a matricei extracelulare. Stroma desmoplazică restricționează vasculatura, împiedicând administrarea chimioterapiei și inhibând răspunsul imun. În plus, căile de semnalizare reciprocă apar între PDAC și PSC și majoritatea studiilor găsesc PSC activate care facilitează creșterea PDAC ( 169 , 170 ). Un mare interes înconjoară PSC-urile și HSC-urile în metastazele hepatice din PDAC, celulele responsabile de desmoplasie ( 171). Cancerele care apar în capul pancreatic comprimă ieșirea biliară, scăzând absorbția vitaminelor liposolubile. VDR este exprimat de PSC și celule PDAC. VDA-urile reduc activarea PSC și sunt potențiali agenți de direcționare stromală; există, de asemenea, efecte terapeutice presupuse asupra celulelor maligne ( 172 ). În concordanță cu aceasta, un ecran letal sintetic la nivelul genomului a identificat VDR ca fiind una din cele 27 de gene validate care au sensibilizat linia celulelor de cancer pancreatic (Panc1) la gemcitabină ( 173 ).

VDR este exprimat în PSC, HSC și în fibroblaste asociate cancerului (CAF) derivate din aceste celule. Activarea VDR suprimă proprietățile pro-fibrotice și pro-tumorigenice ale fibroblastelor asociate cancerului (CAF). Mai mult, fibroza pancreatică spontană apare la șoarecii knockout VDR, în concordanță cu rolul de inhibare VDR a activării PSC ( 62 ). Important, calcitriolul, produsul natural al metabolismului vitaminei D și al VDA sintetice, inhibă creșterea tumorii la xenogrefele de cancer pancreatic ( 63 , 151 ). În plus, în studiile preclinice, calcitriolul a potențat activitatea citotoxică a gemcitabinei în xenogrefele de linie celulară a cancerului pancreatic uman (Capan-1), cu promovarea apoptozei dependente de caspază (Tabelul 3). Luate împreună, datele sugerează că calcitriolul exercită efecte anti-fibrotice asupra CAF în cazurile de cancer pancreatic. Cu toate acestea, rezultatele studiilor clinice cu calcitriol nu au demonstrat în general activitatea așteptată din studiile preclinice, în parte din cauza hipercalcemiei care limitează doza ( 161 ).

O combinație de calcitriol și docetaxel în PDAC a dus la o creștere modestă a timpului până la progresie, cu 3/25 răspunsuri parțiale (PR) și 7/25 pacienți cu boală stabilă (SD), (Tabelul 4) ( 161 ). Recent, au apărut mai multe VDA noi, iar datele studiilor clinice sugerează că pot avea efecte antitumorale în unele tipuri specifice de cancer.

VDSA, cum ar fi calcipotriolul și inecalcitolul (care prezintă până la 100-200 ori mai puțină activitate hipercalcemică) au fost dezvoltate pentru a ocoli problema hipercalcemiei care limitează doza ( 164 , 174 ). Calcipotriolul a indus modificări morfologice în PSC, cu formarea de picături lipidice și scăderea expresiei α-SMA. Calcipotriolul a mediat modificările la nivelul genomului la nivelul expresiei genice specifice (cu 664 creșteri și 1616 scade), inclusiv reglarea descendentă a IL-6, factorul 1 derivat din strom (SDF-1) și colagen. Luate împreună, datele sugerează că VDA-urile promovează diferențierea și oprirea PSC. Într-un model ortotopic de șoarece de PDAC, calcipotriolul a redus desmoplasia și a îmbunătățit eficacitatea antitumorală a gemcitabinei, rezultând o creștere cu 58% a supraviețuirii comparativ cu gemcitabina în monoterapie ( 63). Acest studiu important a devenit baza mai multor studii clinice care testează VDA pentru activitatea anti-stromală la pacienții cu PDAC ( 13 ).

Un studiu foarte recent susține datele publicate de grupul Evans în 2014. Folosind un roman VDSA, acestea replică unele dintre descoperirile originale într-un model animal de PDAC. Kang și colegii săi au sintetizat 57 de noi liganzi VDR non-secosteroidieni (vezi mai sus). Trei dintre acești compuși au inhibat activarea PSC și, în combinație cu gemcitabina, unul dintre aceștia (compusul I5) a demonstrat activitate antitumorală. În studiile la animale, activitatea I5 a prezentat o activitate similară cu calcipotriolul cu efecte calcemice minore ( 44 ).

Am planificat anterior un studiu de testare a inecalcitolului (un VDSA biodisponibil oral) în combinație cu chimioterapia standard de îngrijire gemcitabină / Nab-paclitaxel la pacienții cu PDAC avansat. Din păcate, inecalcitolul a devenit indisponibil cu puțin timp înainte de deschiderea studiului nostru clinic de fază II, când producția Hybrigenics a întrerupt producția în 2018. Majoritatea studiilor VDA din PDAC au utilizat paricalcitol, care face în prezent obiectul mai multor studii clinice în curs (Tabelul 5), inclusiv propriul nostru studiu de fază II recent deschis la pacienții cu PDAC metastatic, ( identificator ClinicalTrials.gov : NCT04617067 ).

Tabelul 5

Studii clinice finalizate și în curs de desfășurare care implică Paricalcitol la pacienții cu PDAC.

Identificatorul studiului:Design de studiuDozare / regim / caleNPaciențistare
NCT02030860Faza I.Paricalcitol (25mcg, IV), de 3 ori pe săptămână, cu Nab-Pac și GEM D1, 8, 15, q 28 zile.15Neoadjuvant și postoperator.Efectuat
NCT03520790Faza I. Studiu de siguranță la intrare și
formulări de faza II (IV sau orală).
Paricalcitol (25mcg, IV), de 3 ori pe săptămână sau PO OD, cu Nab-Pac și GEM D1, 8, 15, q 28 zile.112MetastaticRecrutare
NCT03883919Faza I.Paricalcitol, 75 mcg IV pe D1 și D8 combinat cu Irinotecan lipozomal și 5-FU / LV.20PDAC avansat, progresat pe GEM.Recrutare
NCT03519308Faza I.Paricalcitol și Nivolumab cu Nab-Pac și GEM D1, 8, 15, q 28 zile.20PDAC respectabilRecrutare
NCT04054362Faza II.
PINBALL
Nab-Pac și GEM plus sau minus cisplatină, urmat de Paricalcitol, 25 mcg PO (zilele 1, 3, 5, 8, 10, 12, 15 într-un ciclu de 28 de zile)14MetastaticRecrutare
NCT03331562Faza II.Pembrolizumab cu paricalcitol (25 mcg IV 3 x pe săptămână) versus placebo.24PDAC avansatRecrutare
NCT03415854Faza II.Nab-Pac, GEM și Cisplatin. Plus paricalcitol la progresia bolii.14MetastaticRecrutare
NCT03138720Faza IIParicalcitol cu ​​Nab Pac, GEM și cisplatină, 24NeoadjuvantRecrutare
NCT03300921
Studiu farmacodinamic de fază Ib .
Brațul A: 50 mcg IV săptămânal; Brațul B: 12 ​​mcg PO o dată pe zi20NeoadjuvantRecrutare
NCT02930902Faza IbBrațul A: Paricalcitol IV peste D1, 8 și 15 și pembrolizumab IV d1 sau Brațul B: mai sus, plus GEM și Nab-paclitaxel IV D1, 8 și 15.23NeoadjuvantRecrutare

Luate împreună, datele sugerează că VDA-urile sunt probabil agenți de direcționare stromali utili în PDAC, dar această problemă este complicată de eterogenitatea stromală ( 175 ). Au fost descrise două subtipuri de PSC. CAF inflamatorii (iCAF) sunt α-SMA scăzute / IL-6 ridicate și chemokine expres (CXC11 și CXC12), în timp ce CAF miofibroblaste (MyCAF) sunt celule contractile, de remodelare a stromelor, cu α-SMA ridicată / IL-6 scăzută. Căile de semnalizare reciprocă între PDAC și celulele stromale (myoCAF și iCAF) sunt descrise înFigurile 2 și 3respectiv. În cadrul eșantioanelor chirurgicale nemanipulate, iCAF-urile sunt situate la distanță de celulele PDAC, în timp ce myCAF-urile au fost strâns juxtapuse ( 181 ). Inhibarea iCAF a redus volumul PDAC în studiile pe animale, prin calea IL1-α (IL-1R, JAK / STAT, IL-6), sugerând că aceste celule stromale sunt o țintă utilă pentru terapia stromală ( 180 ). Blocarea semnalizării IL-6 de la CAF inflamatorii poate fi o cale terapeutică utilă și rezultatele sunt așteptate dintr-un studiu de fază II ( NCT02767557 ), testarea efectelor Nab-paclitaxelului și gemcitabinei cu Tocilizumab (un anticorp monoclonal anti-receptor IL-6) la pacienți cu PDAC.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrare etc. Numele obiectului este fendo-12-644298-g002.jpg

Figura 2

Căi de semnalizare reciprocă între PDAC și miofibroblaste (myCAF) și rolul vitaminei D, modificat din ( 169 , 176 , 177 ). Celulele sunt colorate ca înfigura 1. Celulele epiteliale (PDAC) sunt albastre și celulele stromale, (PSC) sunt galbene. Sunt prezentate două căi largi: un secretom derivat din PDAC, incluzând TGF-β și Sonic hedgehog (SHH), semnalizare superioară și mecanică prin integrina ECM / β-1 și FAK (partea inferioară a figurii). TGF-β conduce un fenotip miofibroblast. Semnalele SHH prin GLI pentru a promova displazia. Liganzii derivați din myCAF (inclusiv IGF1, AXL, TYRO3 și TGFα) susțin creșterea tumorii și inhibă apoptoza. Efectele prezise ale vitaminei D sunt etichetate AJ așa cum este descris înTabelul 6, unde etichetele indică: o Pro-diferențiere și anti-proliferare; C Inhibarea fibrozei și reglarea descendentă a transcripției dependente de TGF-β-SMAD a genelor pro-fibrotice și H Promovarea autofagiei în celulele PDAC și CAF cu furnizare de alanină către celulele PDAC ( 178 , 179 ).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fendo-12-644298-g003.jpg

Figura 3

Căi de semnalizare reciprocă în cadrul PDAC și iCAF, modificate de la ( 170 , 180 ) și rolul vitaminei D. Sunt, de asemenea, indicate interacțiunile celulelor tumorale cu celulele imune (macrofagele tumorale asociate (TAM), neutrofilele și celulele T. Celulele sunt colorate ca înFigurile 1 și 2. Căile de semnalizare stromală / inflamatorie influențează progresia PDAC. Creșterea celulelor PDAC este determinată de citokine și factori de creștere: LIF, IL-6 și SAA1 (derivat din iCAF), IL-4 (din TH2) și TGFα din TAM. Celulele PDAC secretă IL-1α sau TGF pentru a conduce un fenotip iCAF sau mio-CAF. VDA au efecte directe asupra cancerului, celulelor stromale și imune și efecte indirecte asupra căilor de semnalizare intercelulară. Efectele prezise ale vitaminei D sunt etichetate AJ așa cum este descris înTabelul 6, unde etichetele indică: D Inhibarea eliberării de citokine și de chemokine pro-inflamatorii; E Creșterea producției de macrofage a catelicidinei și a produsului de scindare (LL-37), asociată cu un fenotip al celulelor stem canceroase; G Suprimarea imunității: activitate crescută Treg, activarea Th2 și suprimarea celulelor Th1; I Conversia fenotipului M1 antitumoral în macrofage M2 imunosupresoare, pro-tumorale și J Scăderea activității neutrofilelor și creșterea formării de NET. Rolul vitaminei D în formarea NET rămâne controversat și este discutat mai sus. Toate cifrele, tabelele și imaginile vor fi publicate sub o licență Creative Commons CC-BY și trebuie obținută permisiunea pentru utilizarea materialelor protejate prin drepturi de autor din alte surse (inclusiv figuri și imagini reeditate / adaptate / modificate / parțiale și imagini de pe internet) .Este responsabilitatea autorilor să achiziționeze licențele, să urmeze orice instrucțiuni de citare solicitate de deținătorii de drepturi terți și să acopere eventualele costuri suplimentare.

Studiile privind expresia genelor descriu subtipuri de PDAC, afișând comportamente biologice și clinice distincte. PDAC-urile clasice sunt bine diferențiate, răspund mai bine la chimioterapia bazată pe 5FU și au un prognostic mai bun decât subtipul slab diferențiat, de tip bazal ( 182 ). Studiile de secvențiere cu celule unice ale organoizilor stabiliți din biopsiile PDAC au găsit amestecuri de celule clasice și bazale de subtip care coexistă într-o singură tumoare. În acest caz, chimioterapia ar putea selecta pentru subpopulațiile rezistente ale celulelor PDAC și se poate observa o schimbare a subtipului în timpul tratamentului ( 183 ).

Inducerea diferențierii myCAF împreună cu inhibarea semnalizării citokinelor în iCAF ar putea crește efectele terapeutice ale chimioterapiei. O combinație de VDA și un anticorp neutralizant care vizează semnale de la iCAFG (anti IL-6R sau LIF) ar putea îmbunătăți răspunsul la cel mai bun standard actual de chimioterapie de îngrijire.

VDA, cum ar fi paricalcitolul și calcipotriolul, mediază schimbările globale ale expresiei genelor și afectează mai multe căi (rezumate în Tabelul 6), incluzând: (1) efecte anti-stromale, (2) efecte directe anti-proliferative și pro-diferențierea asupra celulelor PDAC și (3) efecte asupra sistemului imunitar.

Tabelul 6

Efectele prezise ale VDA-urilor în PDAC și COVID-19.

Efectul vitaminei D / VDAPDACCOVID-19 (ARDS)Referinţă
APro-diferențiere /
anti-proliferare
Benefic aIncert172 , 184 )
BCrește axa ACE2 / Ang 1-7 / MasR, inhibă semnalizarea ACE / Ang II.IncertBenefic109 , 110 , 185 )
CInhibarea fibrozei. Reglează în jos transcripția dependentă de TGFβ-SMAD a genelor pro-fibrotice.BeneficBenefic62 , 63 )
DInhibarea citokinei și a eliberării de chemokine pro-inflamatorii.BeneficBenefic63 , 186 )
ECrește producția de macrofage de peptide antimicrobiene, defensine și catelicidinăDaunatoare bBenefic187 , 188 )
FMenține integritatea articulațiilor strânse ale celulelor epitelialeIncertBenefic21 )
GSuprimă imunitatea: crește activitatea Treg, activarea Th2 și suprimarea celulelor Th1DaunatoareBenefic52 , 187 )
HPromovează autofagiaIncert cIncert178 , 179 , 189 )
EuFenotipul M1 antiinflamator, antitumoral se transformă în macrofage M2 imunosupresoare, pro-tumoraleIncert dIncert75 , 190 )
JScăderea activității neutrofilelorBenefic eBenefic e21 , 191 )

a VDA promovează diferențierea celulelor canceroase și a PSC. b Produsul de clivaj activ al catelicidinei (LL-37) este asociat cu creșterea și supraviețuirea celulelor stem PDAC. c Autofagia apare în CAF și aminoacizii rezultanți (inclusiv alanina) sunt puse la dispoziția celulelor PDAC vecine. Autofagia este probabil un mecanism pro-supraviețuire în celulele PDAC; d polarizarea M2 poate contribui la faza fibroproliferativă a ARDS. e Se așteaptă ca scăderea activării neutrofilelor să fie benefică; cu toate acestea, rolul vitaminei D în formarea NET rămâne controversat.

Vitamina D are ca rezultat efecte multiple, dintre care unele pot fi dăunătoare la pacienții cu PDAC avansat. Un studiu mai recent a constatat că calcipotriolul a inhibat proliferarea CAF și a redus secreția factorilor pro-tumorigenici PGE2, factorul inhibitor al leucemiei (LIF) și IL-6, în concordanță cu efectele antitumorale cunoscute ale VDA ( 187 ). Acest lucru a fost, de asemenea, în concordanță cu studiile anterioare care au arătat că LIF este secretat de PSC, stimulează progresia tumorii și poate fi o țintă terapeutică utilă la pacienții cu PDAC ( 170 ). Cu toate acestea, o nouă constatare a fost că calcipotriolul a redus proliferarea celulelor T CD8 +, a scăzut IFN-γ și IL-17 și a crescut secreția IL-10, indicând un efect imunosupresor ( 187). Mai mult, autorii au discutat rolul peptidei catelicidine inductibile de vitamina D și produsul său de clivaj activ (LL-37) în PDAC. Lucrările anterioare au arătat că LL-37 este asociat cu creșterea și supraviețuirea celulelor stem canceroase în PDAC ( 188 ). În cele din urmă, vitamina D crește formarea NET și lucrări recente sugerează că acest lucru îmbunătățește micrometastazele hepatice la pacienții cu PDAC ( 192 ).

Paricalcitolul mediază efecte benefice asupra sistemului imunitar. Un studiu pilot al paricalcitolului neoadjuvant la pacienții cu PDAC rezecabil a constatat o creștere de 10-100 de ori a migrației celulelor T în tumori după 28 de zile de tratament ( 193 ). Mai mult, o serie de recenzii sugerează utilizarea VDA pentru a inhiba activitatea imunosupresivă a celulelor stromale și speranța este că acest lucru va îmbunătăți răspunsul la inhibitorii punctului de control la pacienții cu PDAC ( 194 , 195 ).

Studiile clinice care utilizează paricalcitol vor beneficia cel mai mult de efectele anti-stromale și de îmbunătățirea ulterioară a administrării chimioterapiei. Luate împreună, datele sugerează că, în general, VDA, cum ar fi calcipotriolul, scad activitatea pro-inflamatorie la pacienții cu PDAC ( 187 ). Astfel, se estimează că VDSA-urile din studiile clinice vor avea ca rezultat beneficii semnificative derivate din scăderea inflamației și a desmoplasiei, dar și cu efecte dăunătoare asupra sistemului imunitar. Este posibil ca agoniștii selectivi cu activare redusă a celulelor Treg, păstrând în același timp o inhibare puternică a eliberării de citokine (IL-6), să fie deosebit de benefice la pacienții cu cancer pancreatic (Tabelul 6Figura 3).

Subtipul PDAC este influențat de factori intrinseci (genetici și epigenetici) și extrinseci, inclusiv chimioterapie și infiltratul stromal / inflamator. Inhibarea activităților TAM și a neutrofilelor are ca rezultat o trecere de la subtipul bazal la cel clasic. În cele din urmă, interesul actual înconjoară rolul super-potențierilor în PDAC. În studiile preclinice, inhibarea membrilor familiei BET a dus la o trecere de la subtipul bazal la cel clasic, implicând probabil o reglare descendentă a P63 ( 196 , 197 ). Este posibil ca inhibitorii BET să sensibilizeze tumorile de subtip bazal la terapia combinată anti-stromală și chimioterapie, sugerând noi abordări terapeutice.Mergi la:

Discuție și perspective

Există o recunoaștere din ce în ce mai mare a importanței rolurilor extra-scheletice ale vitaminei D. Mai multe procese biologice cheie controlate de vitamina D sunt perturbate în bolile comune și s-a anticipat mult timp că aceasta ar putea oferi noi ținte terapeutice. Eforturile de a viza căile de semnalizare a vitaminei D s-au concentrat pe (a) corectarea deficitului ca măsură profilactică pentru scăderea severității bolii și (b) utilizarea VDA ca agenți terapeutici în boala avansată. Este instructiv să se compare rolul agenților de semnalizare a vitaminei D la pacienții cu PDAC sau COVID-19 (Tabelul 6). Cele mai multe studii actuale privind COVID-19 au abordat boala timpurie, în timp ce studiile efectuate la pacienții cu PDAC s-au concentrat asupra setării neoadjuvante sau metastatice, iar boala premalignă nu a fost vizată.

Datele epidemiologice sugerează că deficiența de vitamina D este frecventă și poate juca un rol în mai multe boli, inclusiv bolile cardiovasculare și autoimune ( 11 ); Fan, 2020 # 276}. Studii multiple au abordat rolul suplimentării cu vitamina D în afecțiunile extra-scheletice. Unele studii, dar nu toate, au găsit efecte pozitive pentru suplimentarea infecțiilor respiratorii, inclusiv a gripei ( 66 , 68 ). Interpretarea în astfel de studii este complicată de dezacordul privind nivelurile serice de calcidiol necesare pentru suficiență ( 198 ), de factori multipli de confuzie ( 18 , 120 , 121 ) și de aplicarea metodelor concepute pentru testarea medicamentelor, mai degrabă decât a nutrienților (140 , 141 ).

Mai multe studii clinice în curs la pacienți cu COVID-19 abordează boala în stadiu incipient și prevenirea infecției cu vitamina D ( NCT04483635 și NCT04535791 ), alte studii au inițiat pacienții cu supliment de vitamina D imediat după diagnosticul COVID-19 ( NCT04536298 și NCT04536298 ) . Niciun studiu actual nu începe intervenția la pacienții cu COVID-19 după dezvoltarea ARD. Deși majoritatea acestor studii clinice au utilizat vitamina D; un studiu iranian ( NCT04386850 ) a folosit calcidiol (revizuit în ( 21 )). Teste anormale ale funcției hepatice (LFT) sunt observate la 14-53% dintre pacienții cu COVID-19, reflectând probabil expresia ACE2 în colangiocite ( 199). Calcidiolul pare o alegere bună pentru suplimentare, deoarece nu necesită activare în ficat; calcitriolul ar putea fi, de asemenea, un agent eficient. În cele din urmă, Evans și Lippman sugerează că paricalcitolul ar putea fi un agent util pentru viitoarele studii clinice la pacienții cu COVID-19 ( 13 ).

În fața noilor agenți patogeni virali emergenți, vor exista în mod inevitabil perioade fără tratament eficient în timpul înainte ca vaccinurile să poată fi preparate. Disponibilitatea VDSA cu activitate anti-fibrotică poate oferi o abordare utilă la pacienții cu ARDS secundar gripei, COVID-19 sau altor infecții ale tractului respirator viral încă necunoscute.

Studiile clinice ale VDA în cancerul pancreatic s-au concentrat asupra bolii în stadiu avansat. Leziunile premaligne se întâlnesc frecvent la pacienți înainte de dezvoltarea PDAC. Aceasta include neoplazia intraepitelială pancreatică (PanIN) observată devreme în timpul dezvoltării PDAC atât în ​​pancreasul uman, cât și în modelele de șoareci modificate genetic. Leziunile premaligne sunt frecvent prezente la pacienții cu pancreatită cronică cu un risc crescut de 15 ori de PDAC (atunci când sunt prezenți mai mult de 5 ani) ( 200 ) și sindrom de pancreatită ereditară, unde riscul este crescut de> 25 de ori ( 201 ). Activarea stromală și depunerea ECM au loc în jurul PanIN-urilor și poate că tratamentul profilactic cu vitamina D sau VDA ar reduce incidența dezvoltării cancerului pancreatic la acești pacienți cu risc ridicat.

Noi instrumente au devenit recent disponibile pentru interpretarea efectelor terapiei țintite stromale în PDAC. În primul rând, studiile privind expresia genelor au identificat subtipuri de PDAC și celule stromale care prezintă comportamente biologice și clinice distincte și, în al doilea rând, organoizi, o nouă tehnologie care schimbă jocul, care permite analiza căilor de semnalizare reciprocă dintre cancer și celulele stromale. S-ar putea ca o combinație de VDSA și Tocilizumab (un anticorp monoclonal al receptorului IL-6) care vizează MyCAF și iCAF să ofere un adjuvant util celui mai bun standard actual de chimioterapie de îngrijire la pacienții cu PDAC.

Rezultatele studiilor clinice care testează vitamina D au găsit adesea o activitate scăzută comparativ cu așteptările anterioare bazate pe studii preclinice. Acest lucru a stimulat încercările de a descoperi VDSA cu eficacitate crescută și efect calcemic redus. Un al doilea obiectiv a fost descoperirea agoniștilor cu specificitate ridicată a țesutului celular. Căutarea de noi VDSA-uri a folosit screening-ul cu randament ridicat al bibliotecilor chimice și metodele bazate pe modelarea computerizată. Ecranele cu randament ridicat sunt adesea dependente de promotorii utilizați pentru a conduce citirea genei reporter și de liniile celulare utilizate pentru test. Hirschfeld și colegii săi au plasat o secvență parțială de promotor din gena α-SMA în amonte de o proteină reporter fluorescentă verde, pentru a specifica funcția miofibroblastă ( 202). Gena reporter a fost exprimată într-o linie de celule stelate hepatice de șobolan și acest sistem ar putea oferi o analiză valoroasă pentru un screening de mare randament pentru a găsi VDA cu activitate anti-fibrotică. Vitamina D promovează probabil un amestec de efecte benefice și dăunătoare în orice boală specială și luarea în considerare aTabelul 6sugerează că agoniștii selectivi care conduc căi specifice pot fi cei mai utili pentru tratament. În cele din urmă, selectarea VDA-urilor care afișează o reglare scăzută a expresiei CYP24A1 poate duce la creșterea activității.

Un număr mare de dovezi sugerează că vitamina D și VDA au probabil potențial terapeutic în mai multe boli comune. S-ar putea să anticipăm în curând o mai bună înțelegere a rolului lor în cancer și bolile infecțioase. Două seturi de studii clinice, cuprinzând 42 și 11 studii la pacienți cu COVID-19 și respectiv PDAC, vor furniza date în următorii 2-3 ani. Speranța este că, în cazul în care astfel de studii dau rezultate pozitive, aceasta va acționa ca o trambulină pentru a încuraja izolarea altor VDSA eficiente. VDA selective reprezintă o resursă neexploatată pentru dezvoltarea unor agenți terapeutici eficienți. Ele pot fi utile în mai multe boli, de la ARDS la pacienții cu COVID-19 până la creșterea tumorii și metastaze la pacienții cu cancer pancreatic.Mergi la:

Contribuțiile autorului

DE și CF au dezvoltat ideea revizuirii. Toți autorii au contribuit la scrierea manuscrisului și au aprobat versiunea trimisă.Mergi la:

Conflict de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricărei relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretată ca un potențial conflict de interese.Mergi la:

Referințe

1. Li YC. Mecanismul molecular al vitaminei D în sistemul cardiovascular . J Investig Med (2011) 59 : 868-71. 10.2310 / JIM.0b013e31820ee448 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. Tzilas V, Bouros E, Barbayianni I, Karampitsakos T, Kourtidou S, Ntassiou M, și colab. . Vitamina D previne fibroza pulmonară experimentală și prezice supraviețuirea la pacienții cu fibroză pulmonară idiopatică . Pulm Pharmacol Ther (2019) 55 : 17–24. 10.1016 / j.pupt.2019.01.003 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. Bilezikian JP, Bikle D, Hewison M, Lazaretti-Castro M, Formenti AM, Gupta A și colab. . MECANISME ÎN ENDOCRINOLOGIE: Vitamina D și COVID-19 . Eur J Endocrinol (2020) 183 : R133–47. 10.1530 / EJE-20-0665 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. Cashman KD. Cerințe privind vitamina D pentru viitor – Lecții învățate și trasarea unei căi înainte . Nutrienți (2018) 10 . 10.3390 / nu10050533 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. Mogire RM, Mutua A, Kimita W, Kamau A, Bejon P, Pettifor JM, și colab. . Prevalența deficitului de vitamina D în Africa: o revizuire sistematică și meta-analiză . Lancet Glob Health (2020) 8 : e134–42. 10.1016 / S2214-109X (19) 30457-7 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, Gordon CM, Hanley DA, Heaney RP și colab. . Evaluarea, tratamentul și prevenirea deficitului de vitamina D: un ghid de practică clinică a societății endocrine . J Clin Endocrinol Metab (2011) 96 : 1911-30. 10.1210 / jc.2011-0385 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Bouillon R. Statutul de vitamina D în Africa este mai rău decât pe alte continente . Lancet Glob Health (2020) 8 : e20-1. 10.1016 / S2214-109X (19) 30492-9 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. Tangpricha V, Pearce EN, Chen TC, Holick MF. Insuficiența vitaminei D în rândul adulților tineri sănătoși cu viață liberă . Am J Med (2002) 112 : 659-62. 10.1016 / S0002-9343 (02) 01091-4 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. Kohlmeier M. Evitarea deficitului de vitamina D pentru a încetini pandemia COVID-19 . BMJ Nutr Prev Health (2020) 3 : 67–73. 10.1136 / bmjnph-2020-000096 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. Patel A, Abdulaal A, Ariyanayagam D, Killington K, Denny SJ, Mughal N și colab. . Investigarea asocierii dintre etnie și rezultatele sănătății în SARS-CoV-2 într-o populație de îngrijire secundară din Londra . PloS One (2020) 15 : e0240960. 10.1371 / journal.pone.0240960 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. Infante M, Ricordi C, Sanchez J, Clare-Salzler MJ, Padilla N, Fuenmayor V, și colab. . Influența vitaminei D asupra autoimunității insulelor și a funcției beta-celulare în diabetul de tip 1 . Nutrienți (2019) 11 . 10.3390 / nu11092185 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. Fan X, Wang J, Song M, Giovannucci EL, Ma H, Jin G și colab. . Starea vitaminei D și riscul de mortalitate cauzată de toate cauzele și cauzele specifice într-o cohortă mare: rezultate de la Biobankul din Marea Britanie . J Clin Endocrinol Metab (2020) 105 . 10.1210 / clinem / dgaa432 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Evans RM, Lippman SM. Lumina strălucitoare asupra pandemiei COVID-19: un punct de control al receptorului de vitamina D în apărarea vindecării neregulate a rănilor . Cell Metab (2020) 32 : 704-9. 10.1016 / j.cmet.2020.09.007 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. Jain SK, Parsanathan R. Poate co-suplimentarea cu vitamina D și L-cisteină să reducă deficitul de 25 (OH) -vitamină D și mortalitatea asociată cu COVID-19 la afro-americani ? J Am Coll Nutr (2020) 39 : 694-9. 10.1080 / 07315724.2020.1789518 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. Holick MF. Cancer, lumina soarelui și vitamina D . J Clin Transl Endocrinol (2014) 1 : 179-86. 10.1016 / j.jcte.2014.10.001 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. Zehnder D, Bland R, Williams MC, McNinch RW, Howie AJ, Stewart PM, și colab. . Expresia extrarenală a 25-hidroxivitaminei d (3) -1 alfa-hidroxilazei . J Clin Endocrinol Metab (2001) 86 : 888-94. 10.1210 / jcem.86.2.7220 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. Maestro MA, Molnar F, Mourino A, Carlberg C. Receptorul vitaminei D 2016: liganzi noi și perspective structurale . Expert Opin Ther Pat (2016) 26 : 1291–306. 10.1080 / 13543776.2016.1216547 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. Carlberg C, Munoz A. O actualizare a semnalizării vitaminei D și a cancerului . Semin Cancer Biol (2020). 10.1016 / j.semcancer.2020.05.018 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. Carlberg C. Semnalizarea vitaminei D în contextul imunității înnăscute: concentrarea asupra monocitelor umane . Front Immunol (2019) 10 : 2211. 10.3389 / fimmu.2019.02211 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. Plum LA, DeLuca HF. Vitamina D, boli și oportunități terapeutice . Nat Rev Drug Discovery (2010) 9 : 941–55. 10.1038 / nrd3318 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. Quesada-Gomez JM, Entrenas-Castillo M, Bouillon R. Stimularea receptorului vitaminei D pentru reducerea sindromului de detresă respiratorie acută (ARDS) la pacienții cu infecții cu coronavirus SARS-CoV-2: revizuită Ms SBMB 2020_166 . J Steroid Biochem Mol Biol (2020) 202 : 105719. 10.1016 / j.jsbmb.2020.105719 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. Dankers W, Colin EM, van Hamburg JP, Lubberts E. Vitamina D în autoimunitate: mecanisme moleculare și potențial terapeutic . Front Immunol (2016) 7 : 697. 10.3389 / fimmu.2016.00697 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. Pawlik A, Anisiewicz A, Filip-Psurska B, Nowak M, Turlej E, Trynda J, și colab. . Calcitriolul și analogii săi stabilesc microambientul imunosupresor care determină metastaza în cancerul de glandă mamară de șoarece 4T1 . Int J Mol Sci (2018) 19 . 10.3390 / ijms19072116 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. von Essen MR, Kongsbak M, Schjerling P, Olgaard K, Odum N, Geisler C. Vitamina D controlează semnalizarea receptorului antigenului celulelor T și activarea celulelor T umane . Nat Immunol (2010) 11 : 344-9. 10.1038 / ni.1851 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. Hirsch D, Archer FE, Joshi-Kale M, Vetrano AM, Weinberger B. Scăderea răspunsurilor antiinflamatorii la vitamina D în neutrofilele neonatale . Mediators Inflammation (2011) 2011 : 598345. 10.1155 / 2011/598345 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. Agraz-Cibrian JM, Giraldo DM, Urcuqui-Inchima S. 1,25-Dihidroxivitamina D3 induce formarea unor structuri asemănătoare capcanei extracelulare neutrofile și modulează transcrierea genelor ale căror produse sunt proteine ​​asociate cu capcane extracelulare neutrofile: Un studiu pilot . Steroizi (2019) 141 : 14–22. 10.1016 / j.steroids.2018.11.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. Malaguarnera L. Vitamina D3 ca potențiali adjuvanți de tratament pentru COVID-19 . Nutrienți (2020) 12 . 10.3390 / nu12113512 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. Chen C, Weng H, Zhang X, Wang S, Lu C, Jin H și colab. . Vitamina D cu doză mică protejează displazia bronhopulmonară indusă de hiperoxie prin inhibarea capcanelor extracelulare neutrofile . Front Pediatr (2020) 8 : 335. 10.3389 / fped.2020.00335 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. Jones G, Prosser DE, Kaufmann M. 25-hidroxivitaminei D-24-hidroxilaza (CYP24A1): rolul său important în degradarea vitaminei D . Arch Biochem Biophys (2012) 523 : 9-18. 10.1016 / j.abb.2011.11.003 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. Chin K, Zhao D, Tibuakuu M, Martin SS, Ndumele CE, Florido R, și colab. . Activitatea fizică, vitamina D și bolile cardiovasculare aterosclerotice incidente la albi și negri: Studiul ARIC . J Clin Endocrinol Metab (2017) 102 : 1227–36. 10.1210 / jc.2016-3743 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. Moore SC, Lee IM, Weiderpass E, Campbell PT, Sampson JN, Kitahara CM și colab. . Asociația activității fizice în timpul liber cu risc de 26 de tipuri de cancer la 1,44 milioane de adulți . JAMA Intern Med (2016) 176 : 816–25. 10.1001 / jamainternmed.2016.1548 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. Scartoni FR, Sant’Ana LO, Murillo-Rodriguez E, Yamamoto T, Imperatori C, Budde H, și colab. . Exerciții fizice și sistemul imunitar la vârstnici: implicații și importanță în perioada pandemică COVID-19 . Front Psychol (2020) 11 : 593903. 10.3389 / fpsyg.2020.593903 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. Zhang X, Li X, Sun Z, He Y, Xu W, Campbell H și colab. . Activitate fizică și COVID-19: un studiu de randomizare observațional și mendelian . J Glob Health (2020) 10 : 020514. 10.1101 / 2020.08.01.20166405 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. Maestro MA, Molnar F, Carlberg C. Vitamina D și analogii săi sintetici . J Med Chem (2019) 62 : 6854-75. 10.1021 / acs.jmedchem.9b00208 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. Peleg S. Bazele moleculare pentru acțiunea diferențială a analogilor vitaminei D . În: Feldman D, Pike JW, Glorieux F, editori. Vitamina D . SUA: Academic Press; (2004). [ Google Scholar ]36. Freedman LP, Reszka AA. Cofactorii receptorilor de vitamina D: funcție, reglare și selectivitate . În: Feldman D, Pike JW, Glorieux F, editori. Vitamina D . SUA: Academic Press; (2004). [ Google Scholar ]37. Leyssens C, Verlinden L, Verstuyf A. Viitorul analogi ai vitaminei D . Front Physiol (2014) 5 : 122. 10.3389 / fphys.2014.00122 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. Jusu S, Presley JF, Williams C, Das SK, Jean-Claude B, Kremer R. Examinarea interacțiunii VDR / RXR / DRIP205, localizarea intranucleară și legarea ADN-ului în keratinocite transformate în ras și implicația sa pentru proiectarea vitaminei D optime Terapia în cancer . Endocrinologie (2018) 159 : 1303-27. 10.1210 / ro.2017-03098 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. Vraci M, Carlberg C. Recunoașterea selectivă a vitaminei selectivitate promotor conformații receptorilor D mediaza de analogi ai vitaminei D . Mol Pharmacol (1999) 55 : 1077–87. 10.1124 / mol.55.6.1077 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. Eelen G, Verlinden L, Rochel N, Claessens F, De Clercq P, Vandewalle M, și colab. . Acțiunea superagonistă a analogilor 14-epi ai 1,25-dihidroxivitaminei D explicată prin interacțiunea receptorului vitamina D-coactivator . Mol Pharmacol (2005) 67 : 1566–73. 10.1124 / mol.104.008730 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. Mutchie TR, Yu OB, Di Milo ES, Arnold LA. Situri de legare alternative la receptorul vitaminei D și liganzii acestora . Mol Cell Endocrinol (2019) 485 : 1-8. 10.1016 / j.mce.2019.01.011 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. Eelen G, Valle N, Sato Y, Rochel N, Verlinden L, De Clercq P, și colab. . Superagonistic fluorurați analogi ai vitaminei D3 stabilizează helix 12 al receptorului vitaminei D . Chem Biol (2008) 15 : 1029–34. 10.1016 / j.chembiol.2008.08.008 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. Corcoran A, Nadkarni S, Yasuda K, Sakaki T, Brown G, Kutner A, și colab. . Evaluarea biologică a analogilor modificați cu punct dublu al 1,25-dihidroxivitaminei D2 ca agenți potențiali anti-leucemici . Int J Mol Sci (2016) 17 ( 2 ): 91. 10.3390 / ijms17020091 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. Kang Z, Wang C, Tong Y, Li Y, Gao Y, Hou S și colab. . Modulatorul nou al receptorului de vitamina D nesecosteroid combinat cu Gemcitabina îmbunătățește terapia cancerului pancreatic prin remodelarea microambientului tumoral . J Med Chem (2021) 64 : 629-643. 10.1021 / acs.jmedchem.0c01197 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. Khedkar SA, Samad MA, Choudhury S, Lee JY, Zhang D, Thadhani RI și colab. . Identificarea unor noi agoniști ai receptorului de vitamina D non-secosteroidieni cu efecte cardio-protectoare puternice și lipsiți de hipercalcemie . Sci Rep (2017) 7 : 8427. 10.1038 / s41598-017-08670-y [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. Mahapatra D, Franzosa JA, Roell K, Kuenemann MA, Houck KA, Reif DM și colab. . Confirmarea datelor de screening de mare viteză și noi perspective mecaniciste asupra interacțiunilor VDR-xenobiotice prin teste ortogonale . Sci Rep (2018) 8 : 8883. 10.1038 / s41598-018-27055-3 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. Zhang X, Niu W. Metaanaliza studiilor controlate randomizate privind suplimentul cu vitamina D și incidența și mortalitatea cancerului . Biosci Rep (2019) 39 : BSR20190369. 10.1042 / BSR20190369 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. Ferrari D, Locatelli M, Briguglio M, Lombardi G. Există o legătură între starea vitaminei D, riscul infecției cu SARS-CoV-2 și severitatea COVID-19 ? Cell Biochem Funct (2020) 39 : 35–47. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. Trillini M, Cortinovis M, Ruggenenti P, Reyes Loaeza J, Courville K, Ferrer-Siles C, și colab. . Paricalcitol pentru hiperparatiroidismul secundar în transplantul renal . J Am Soc Nephrol (2015) 26 : 1205-14. 10.1681 / ASN.2013111185 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. Liu J, Wang W, Liu K, Wan D, Wu Z, Cao Z și colab. . Polimorfismele genei receptorilor de vitamina D sunt asociate cu susceptibilitatea psoriazisului și răspunsul clinic la calcipotriol la pacienții psoriazici . Exp Dermatol (2020) 29 : 1186–90. 10.1111 / exd.14202 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. Dawson-Hughes B, Staten MA, Knowler WC, Nelson J, Vickery EM, LeBlanc ES, și colab. . Expunerea intratrială la vitamina D și diabetul cu debut nou la adulții cu prediabet: o analiză secundară din studiul privind vitamina D și diabetul de tip 2 (D2d) . Diabetes Care (2020) 43 : 2916-22. 10.2337 / dc20-1765 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. Haghmorad D, Yazdanpanah E, Jadid Tavaf M, Zargarani S, Soltanmohammadi A, Mahmoudi MB, și colab. . Prevenirea și tratamentul șoarecilor experimentali induși de encefalomielita auto cu 1, 25-dihidroxivitamină D3 . Neurol Res (2019) 41 : 943-57. 10.1080 / 01616412.2019.1650218 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. Laverny G, Penna G, Vetrano S, Correale C, Nebuloni M, Danese S, și colab. . Eficacitatea unui agonist puternic și sigur al receptorilor de vitamina D pentru tratamentul bolilor inflamatorii intestinale . Immunol Lett (2010) 131 : 49-58. 10.1016 / j.imlet.2010.03.006 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. Laird E, Ward M, McSorley E, Strain JJ, Wallace J, Vitamina D. și sănătatea oaselor: mecanisme potențiale . Nutrients (2010) 2 : 693-724. 10.3390 / nu2070693 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. Arima K, Mizukami S, Nishimura T, Tomita Y, Nakashima H, Abe Y și colab. . Epidemiologia asocierii dintre nivelurile serice de 25-hidroxivitamină D și afecțiunile musculo-scheletice la persoanele în vârstă: o revizuire a literaturii . J Physiol Anthropol (2020) 39:38 . 10.1186 / s40101-020-00249-3 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. Holvik K, Ahmed LA, Forsmo S, Gjesdal CG, Grimnes G, Samuelsen SO și colab. . Nivelurile serice scăzute de 25-hidroxivitamină D prezic fractura șoldului la vârstnici: un studiu NOREPOS . J Clin Endocrinol Metab (2013) 98 : 3341-50. 10.1210 / jc.2013-1468 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. Ginsberg C, Katz R, de Boer IH, Kestenbaum BR, Chonchol M, Shlipak MG și colab. . Raportul de 24,25 la 25-hidroxivitamină D și riscul de fractură la adulții vârstnici: Studiul de sănătate cardiovasculară . Bone (2018) 107 : 124–30. 10.1016 / j.bone.2017.11.011 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. Weaver CM, Alexander DD, CJ Boushey, Dawson-Hughes B, Lappe JM, LeBoff MS și colab. . Suplimentarea cu calciu plus vitamina D și riscul de fracturi: o meta-analiză actualizată de la Fundația Națională pentru Osteoporoză . Osteoporos Int (2016) 27 : 367–76. 10.1007 / s00198-015-3386-5 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. Wang N, Chen Y, Ji J, Chang J, Yu S, Yu B. Relația dintre vitamina D serică și riscul de fractură la vârstnici: o meta-analiză . J Orthop Surg Res (2020) 15 : 81. 10.1186 / s13018-020-01820-5 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. Bonventre JV. Analogi ai vitaminei D antifibrotice . J Clin Invest (2013) 123 : 4570-3. 10.1172 / JCI72748 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. Ito I, Waku T, Aoki M, Abe R, Nagai Y, Watanabe T și colab. . O cale non-clasică a receptorilor de vitamina D suprimă fibroza renală . J Clin Invest (2013) 123 : 4579-94. 10.1172 / JCI67804 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. Ding N, Yu RT, Subramaniam N, Sherman MH, Wilson C, Rao R și colab. . Un receptor de vitamina D / circuitul genomic SMAD pornește răspunsul fibrotic hepatic . Cell (2013) 153 : 601-13. 10.1016 / j.cell.2013.03.028 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. Sherman MH, Yu RT, Engle DD, Ding N, Atkins AR, Tiriac H și colab. . Reprogramarea stromală mediată de receptorii de vitamina D suprimă pancreatita și îmbunătățește terapia cancerului pancreatic . Cell (2014) 159 : 80-93. 10.1016 / j.cell.2014.08.007 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. Brockman-Schneider RA, Pickles RJ, Gern JE. Efectele vitaminei D asupra morfologiei celulelor epiteliale ale căilor respiratorii și a replicării rinovirusului . PloS One (2014) 9 : e86755. 10.1371 / journal.pone.0086755 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. Martineau AR, Jolliffe DA, Greenberg L, Aloia JF, Bergman P, Dubnov-Raz G, și colab. . Suplimentarea cu vitamina D pentru prevenirea infecțiilor respiratorii acute: metaanaliza datelor individuale ale participantilor . Health Technol Assessment (2019) 23 : 1–44. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]66. Loeb M, Dang AD, Thiem VD, Thanabalan V, Wang B, Nguyen NB, și colab. . Efectul suplimentării cu vitamina D pentru a reduce infecțiile respiratorii la copii și adolescenți din Vietnam: un studiu controlat randomizat . Alte virusuri respiratorii gripale (2019) 13 : 176–83. 10.1111 / irv.12615 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. Jorde R, Witham M, Janssens W, Rolighed L, Borchhardt K, de Boer IH și colab. . Suplimentarea cu vitamina D nu a prevenit boala asemănătoare gripei, așa cum a fost diagnosticată retrospectiv prin chestionare la subiecții care au participat la studii clinice randomizate . Scand J Infect Dis (2012) 44 : 126–32. 10.3109 / 00365548.2011.621446 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. Siddiqui M, Manansala JS, Abdulrahman HA, Nasrallah GK, Smatti MK, Younes N, și colab. . Efectele modulatoare imune ale vitaminei D asupra infecțiilor virale . Nutrienți (2020) 12 . 10.3390 / nu12092879 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. Lai CC, Wang JH, Hsueh PR. Studii de seroprevalență bazate pe populație ale anticorpilor anti-SARS-CoV-2: o revizuire actualizată . Int J Infect Dis (2020) 101 : 314-22. 10.1016 / j.ijid.2020.10.011 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70. Dong E, Du H, Gardner L. Un tablou de bord interactiv bazat pe web pentru a urmări COVID-19 în timp real . Lancet Infect Dis (2020) 20 ( 5 ): 533-4. 10.1016 / S1473-3099 (20) 30120-1 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71. Hoffmann M, Hofmann-Winkler H, Smith JC, Kruger N, Sorensen LK, Sogaard OS și colab. . Mesilatul de camostat inhibă activarea SARS-CoV-2 de către proteaze legate de TMPRSS2 și metabolitul său GBPA exercită activitate antivirală . bioRxiv (2020). 10.1101 / 2020.08.05.237651 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72. McLachlan CS. Receptorul enzimei de conversie a angiotensinei 2 (ACE2) în prevenirea și tratamentul COVID-19 sunt paradigme distincte . Clin Hypertens (2020) 26:14 . 10.1186 / s40885-020-00147-x [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73. Gibson PG, Qin L, Puah SH. Sindromul de detresă respiratorie acută (ARDS) COVID-19: caracteristici clinice și diferențe față de ARDS tipic pre-COVID-19 . Med J Aust (2020) 213 : 54–6.e1. 10.5694 / mja2.50674 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74. Wu C, Chen X, Cai Y, Xia J, Zhou X, Xu S și colab. . Factori de risc asociați cu sindromul de detresă respiratorie acută și deces la pacienții cu boală coronavirus pneumonie 2019 în Wuhan, China . JAMA Intern Med (2020) 180 : 934–43. 10.1001 / jamainternmed.2020.0994 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75. Chen X, Tang J, Shuai W, Meng J, Feng J, Han Z. Polarizarea macrofagelor și rolul său în patogeneza leziunii pulmonare acute / sindromului de detresă respiratorie acută . Inflammation Res (2020) 69 : 883–895. 10.1007 / s00011-020-01378-2 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76. Rhodes JM, Subramanian S, Laird E, Griffin G, Kenny RA. Perspectivă: deficiența de vitamina D și severitatea COVID-19 – în mod plauzibil legate de latitudine, etnie, impactul asupra citokinelor, ACE2 și tromboză . J Intern Med (2020) 289 : 97–115. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]77. Faniyi AA, Lugg ST, Faustini SE, Webster C, Duffy JE, Hewison M, și colab. . Starea și seroconversia vitaminei D pentru COVID-19 la lucrătorii din domeniul sănătății din Marea Britanie . Eur Respir J (2020). 10.1183 / 13993003.04234-2020 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78. Kaufman HW, Niles JK, Kroll MH, Bi C, Holick MF. Ratele SARS-CoV-2 pozitivitate asociate nivelului circulant 25-hidroxivitaminei D . PloS One (2020) 15 : e0239252. 10.1371 / journal.pone.0239252 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79. Mariani J, Gimenez VMM, Bergam I, Tajer C, Antonietti L, Inserra F și colab. . Asocierea între deficiența de vitamina D și incidența, complicațiile și mortalitatea COVID-19 în 46 de țări: un studiu ecologic . Health Secur (2020). [ PubMed ] [ Google Scholar ]80. Martin Gimenez VM, Ferder L, Inserra L, Garcia J, Manucha W. Diferențele în RAAS / vitamina D legate de factori genetici și socio-economici ar putea explica rata mai mare a mortalității la afro-americani cu COVID-19 . Ther Adv Cardiovasc Dis (2020) 14 : 1753944720977715. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]81. Ilie PC, Stefanescu S, Smith L. Rolul vitaminei D în prevenirea bolii coronavirus 2019 infecție și mortalitate . Aging Clin Exp Res (2020) 32 : 1195–8. 10.1007 / s40520-020-01570-8 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82. Santaolalla A, Beckmann K, Kibaru J, Josephs D, Van Hemelrijck M, Irshad S. Association Between Vitamin D and Novel SARS-CoV-2 Resfection Disfunction – A Scoping Review of Current Evidence and Implication for its COVID-19 Pandemic . Front Physiol (2020) 11 : 564387. 10.3389 / fphys.2020.564387 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83. Abrishami A, Dalili N, Mohammadi Torbati P, Asgari R, Arab-Ahmadi M, Behnam B, și colab. . Posibilă asociere a stării de vitamina D cu afectarea și rezultatul pulmonar la pacienții cu COVID-19: un studiu retrospectiv . Eur J Nutr (2020). 10.1007 / s00394-020-02411-0 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84. Baktash V, Hosack T, Patel N, Shah S, Kandiah P, Van Den Abbeele K, și colab. . Starea și rezultatele vitaminei D pentru pacienții vârstnici spitalizați cu COVID-19 . Postgrad Med J (2020). 10.1136 / postgradmedj-2020-138712 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85. D’Avolio A, Avataneo V, Manca A, Cusato J, De Nicolo A, Lucchini R, și colab. . Concentrațiile de 25-hidroxivitamină D sunt mai scăzute la pacienții cu PCR pozitivă pentru SARS-CoV-2 . Nutrienți (2020) 12 . 10.3390 / nu12051359 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86. Pizzini A, Aichner M, Sahanic S, Bohm A, Egger A, Hoermann G, și colab. . Impactul deficitului de vitamina D asupra analizei prospective COVID-19-A din registrul CovILD . Nutrienți (2020) 12 . 10.3390 / nu12092775 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87. Panagiotou G, Tee SA, Ihsan Y, Athar W, Marchitelli G, Kelly D, și colab. . Nivelurile serice scăzute de 25-hidroxivitamină D (25OH] D) la pacienții spitalizați cu COVID-19 sunt asociate cu o severitate mai mare a bolii . Clin Endocrinol (Oxf) (2020) 93 : 508-11. 10.1111 / cen.14276 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88. Radujkovic A, Hippchen T, Tiwari-Heckler S, Dreher S, Boxberger M, Merle U. Deficiența de vitamina D și rezultatul pacienților cu COVID-19 . Nutrienți (2020) 12 . 10.3390 / nu12092757 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89. Maghbooli Z, Sahraian MA, Ebrahimi M, Pazoki M, Kafan S, Tabriz HM, și colab. . Suficiența vitaminei D, un 25-hidroxivitamin D seric de cel puțin 30 ng / ml, a redus riscul de rezultate clinice adverse la pacienții cu infecție COVID-19 . PloS One (2020) 15 : e0239799. 10.1371 / journal.pone.0239799 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90. Ferrari D, Locatelli M. Nicio asociere semnificativă între vitamina D și COVID-19. Un studiu retrospectiv dintr-un spital din nordul Italiei . Int J Vitam Nutr Res (2020) 1-4. 10.1024 / 0300-9831 / a000687 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91. Meltzer DO, Best TJ, Zhang H, Vokes T, Arora V, Solway J. Association of Vitamin D Status și alte caracteristici clinice cu rezultatele testului COVID-19 . JAMA Netw Open (2020) 3 : e2019722. 10.1001 / jamanetworkopen.2020.19722 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92. Merzon E, Tworowski D, Gorohovski A, Vinker S, Golan Cohen A, Green I și colab. . Nivelul scăzut de vitamina D în plasmă 25 (OH) este asociat cu un risc crescut de infecție cu COVID-19: un studiu israelian bazat pe populație . FEBS J (2020) 287 : 3693-702. 10.1111 / febs.15495 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93. Hastie CE, Pell JP, Sattar N. Vitamina D și infecția și mortalitatea COVID-19 în Marea Britanie Biobank . Eur J Nutr (2020). 10.1101 / 2020.06.26.20140921 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94. Ohaegbulam KC, Swalih M, Patel P, Smith MA, Perrin R. Suplimentarea cu vitamina D a pacienților cu COVID-19: o serie de cazuri clinice . Am J Ther (2020) 27 : e485–90. 10.1097 / MJT.0000000000001222 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95. Ye K, Tang F, Liao X, Shaw BA, Deng M, Huang G și colab. . Nivelul seric al vitaminei D afectează infecția cu COVID-19 și gravitatea acesteia? -Un studiu de caz-control . J Am Coll Nutr (2020) 1-8. 10.1080 / 07315724.2020.1826005 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96. Annweiler G, Corvaisier M, Gautier J, Dubee V, Legrand E, Sacco G și colab. . Suplimentarea cu vitamina D asociată cu o mai bună supraviețuire la pacienții vârstnici cu vârstă spitalizată cu COVID-19: Studiul aproape-experimental GERIA-COVID . Nutrienți (2020) 12 . 10.3390 / nu12113377 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97. Pereira M, Dantas Damascena A, Galvao Azevedo LM, de Almeida Oliveira T, da Mota Santana J. Deficitul de vitamina D agravează COVID-19: revizuire sistematică și meta-analiză . Crit Rev Food Sci Nutr (2020) 1-9. 10.1080 / 10408398.2020.1841090 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98. Grant WB, McDonnell SL. Scrisoare ca răspuns la articol: Concentrațiile de vitamina D și infecția COVID-19 în biobancă din Marea Britanie (Hastie și colab.) . Diabetes Metab Syndr (2020) 14 : 893-94. 10.1016 / j.dsx.2020.05.046 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99. Benskin LL. O revizuire de bază a dovezi preliminare ca COVID-19 Risc și de severitate este crescut în deficit de vitamina D . Front Public Health (2020) 8 : 513. 10.3389 / fpubh.2020.00513 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100. Roy AS, Matson M, Herlekar R. Răspunsul la „concentrațiile de vitamina D și infecția COVID-19 în Biobank din Regatul Unit” . Diabet Metab Syndr (2020) 14 : 777. 10.1016 / j.dsx.2020.05.049 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101. French CB, McDonnell SL, Vieth R. Variabilitatea 25-hidroxivitaminei D în interiorul persoanei din cauza ritmului și a bolii diurne: un raport de caz . J Med Case Rep (2019) 13 : 29. 10.1186 / s13256-018-1948-9 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102. Entrenas Castillo M, Entrenas Costa LM, Vaquero Barrios JM, Alcala Diaz JF, Lopez Miranda J, Bouillon R, și colab. . Efectul tratamentului cu calcifediol și cea mai bună terapie disponibilă comparativ cu cea mai bună terapie disponibilă asupra admiterii în unități de terapie intensivă și a mortalității la pacienții spitalizați pentru COVID-19: Un studiu clinic randomizat pilot . J Steroid Biochem Mol Biol (2020) 203 : 105751. 10.1016 / j.jsbmb.2020.105751 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103. Perrotta F, Matera MG, Cazzola M, Bianco A. Infecție respiratorie severă SARS-CoV2: Contează receptorul ACE2 ? Respir Med (2020) 168 : 105996. 10.1016 / j.rmed.2020.105996 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104. Kumar R, Rathi H, Haq A, Wimalawansa SJ, Sharma A. Roluri putative ale vitaminei D în modularea răspunsului imun și a imunopatologiei asociate cu COVID-19 . Virus Res (2021) 292 : 198235. 10.1016 / j.virusres.2020.198235 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105. Shojaeefar E, Malih N, Rezaei N. Posibilele efecte ale sabiei cu două tăișuri ale vitaminei D asupra COVID-19: o ipoteză . Cell Biol Int (2021) 45 : 54–57. 10.1002 / cbin.11469 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106. Thompson BT, Chambers RC, Liu KD. Sindromul de detresă respiratorie acută . N Engl J Med (2017) 377 : 1904–5. 10.1056 / NEJMc1711824 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107. Cardinal-Fernandez P, Lorente JA, Ballen-Barragan A, Matute-Bello G. Sindromul de detresă respiratorie acută și leziunea alveolară difuză. Noi perspective asupra unei relații complexe . Ann Am Thorac Soc (2017) 14 : 844-50. 10.1513 / AnnalsATS.201609-728PS [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]108. Radermecker C, Detrembleur N, Guiot J, Cavalier E, Henket M, d’Emal C, și colab. . Capcanele extracelulare neutrofile se infiltrează în compartimentele căilor respiratorii pulmonare, interstițiale și vasculare în COVID-19 sever . J Exp Med (2020) 217 . 10.1084 / jem.20201012 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109. Marshall RP, Gohlke P, Chambers RC, Howell DC, Bottoms SE, Unger T și colab. . Angiotensina II și răspunsul fibroproliferativ la leziuni pulmonare acute . Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol (2004) 286 : L156-64. 10.1152 / ajplung.00313.2002 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110. Uhal BD, Kim JK, Li X, Molina-Molina M. Crosstalk Angiotensin-TGF-beta 1 în fibroza pulmonară idiopatică umană: mecanisme autocrine în miofibroblaste și macrofage . Curr Pharm Des (2007) 13 : 1247–56. 10.2174 / 138161207780618885 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111. Dancer RC, Parekh D, Lax S, D’Souza V, Zheng S, Bassford CR și colab. . Deficitul de vitamina D contribuie direct la sindromul de detresă respiratorie acută (ARDS) . Thorax (2015) 70 : 617-24. 10.1136 / thoraxjnl-2014-206680 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]112. Sherman MH, Yu RT, Tseng TW, Sousa CM, Liu S, Truitt ML și colab. . Indiciile stromale reglează epigenomul și metabolomul cancerului pancreatic . Proc Natl Acad Sci SUA (2017) 114 : 1129–34. 10.1073 / pnas.1620164114 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]113. Liu G, Hong T, Yang JA Doza mare unică de vitamina D ar putea fi utilizată ca mijloc de prevenire și tratament al bolii coronavirusului 2019 . Des DevelTher (2020) 14 : 3429–34. 10.2147 / DDDT.S271754 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114. Fernandez-Barral A, Costales-Carrera A, Buira SP, Jung P, Ferrer-Mayorga G, Larriba MJ, și colab. . Vitamina D reglează diferențial celulele stem ale colonului în organoidele normale și tumorale derivate de pacienți . FEBS J (2020) 287 : 53-72. 10.1111 / febs.14998 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]115. Shan NL, Minden A, Furmanski P, Bak MJ, Cai L, Wernyj R, și colab. . Analiza transcriptomului: Reglementarea cancerului stemness in san ductal carcinom in situ de vitamina D Compuși . Cancer Prev Res (Phila) (2020) 13 : 673-86. 10.1158 / 1940-6207.CAPR-19-0566 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]116. Garland CF, Garland FC, Gorham ED, Lipkin M, Newmark H, Mohr SB și colab. . Rolul vitaminei D în prevenirea cancerului . Am J Public Health (2006) 96 : 252-61. 10.2105 / AJPH.2004.045260 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]117. Garland CF, Garland FC. Lumina soarelui și vitamina D reduc probabilitatea de cancer de colon ? Int J Epidemiol (1980) 9 : 227-31. 10.1093 / ije / 9.3.227 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]118. Garland CF, Cuomo RE, Gorham ED, Zeng K, Mohr SB. Iradianța ultravioletă B ajustată pentru acoperirea norilor și incidența cancerului pancreatic în 172 de țări . J Steroid Biochem Mol Biol (2016) 155 : 257–63. 10.1016 / j.jsbmb.2015.04.004 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]119. Manson JE, Cook NR, Lee IM, Christen W, Bassuk SS, Mora S și colab. . Suplimente de vitamina D și prevenirea cancerului și a bolilor cardiovasculare . N Engl J Med (2019) 380 : 33-44. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]120. Grant WB, Boucher BJ. De ce sunt importante analizele secundare în studiile clinice cu vitamina D și cum să îmbunătățim analizele rezultatelor studiilor clinice cu vitamina D-Un comentariu despre „Efectele extra-scheletice ale nutrienților vitaminei D 2019, 11, 1460” . Nutrienți (2019) 11 . 10.3390 / nu11092182 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]121. Chandler PD, Chen WY, Ajala ON, Hazra A, Cook N, Bubes V, și colab. . Efectul suplimentelor cu vitamina D3 asupra dezvoltării cancerului avansat: o analiză secundară a studiului clinic randomizat VITAL . JAMA Netw Open (2020) 3 : e2025850. 10.1001 / jamanetworkopen.2020.25850 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]122. Keum N, Lee DH, Greenwood DC, Manson JE, Giovannucci E. Suplimentarea cu vitamina D și incidența și mortalitatea totală a cancerului: o meta-analiză a studiilor controlate randomizate . Ann Oncol (2019) 30 : 733–43. 10.1093 / annonc / mdz059 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]123. Grant WB, Garland CF. Vitamina D are un impact mai mare asupra ratelor de mortalitate prin cancer decât asupra ratelor de incidență a cancerului . BMJ (2014) 348 : g2862. [ PubMed ] [ Google Scholar ]124. Zhou L, Chen B, Sheng L, Turner A. Efectul suplimentării cu vitamina D asupra riscului de cancer mamar: o meta-analiză secvențială de studiu . Cancerul de sân Res Treat (2020) 182 : 1-8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]125. McDonnell SL, Baggerly C, French CB, Baggerly LL, Garland CF, Gorham ED, și colab. . Concentrațiile serice de 25-hidroxivitamină D> / = 40 ng / ml sunt asociate cu> 65% risc mai scăzut de cancer: analiză combinată a studiului randomizat și a studiului de cohortă prospectivă . PloS One (2016) 11 : e0152441. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]126. McDonnell SL, Baggerly CA, French CB, Baggerly LL, Garland CF, Gorham ED, și colab. . Riscul de cancer mamar semnificativ mai scăzut cu concentrații serice de 25-hidroxivitamină D> / = 60 vs <20 ng / ml (150 vs 50 nmol / L): Analiză combinată a două studii randomizate și a unei cohorte prospective . PloS One (2018) 13 : e0199265. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]127. Javed M, Althwanay A, Ahsan F, Oliveri F, Goud HK, Mehkari Z și colab. . Rolul vitaminei D în cancerul colorectal: o abordare holistică și revizuirea utilității clinice . Cureus (2020) 12 : e10734. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]128. Wactawski-Wende J, Kotchen JM, Anderson GL, Assaf AR, Brunner RL, O’Sullivan MJ și colab. . Suplimentarea cu calciu plus vitamina D și riscul de cancer colorectal . N Engl J Med (2006) 354 : 684-96. [ PubMed ] [ Google Scholar ]129. Ng K. Vitamina D pentru prevenirea și tratamentul cancerului colorectal: Care este dovada ? Curr Colorectal Cancer Rep (2014) 10 : 339-45. 10.1007 / s11888-014-0238-1 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]130. Mahamat-Saleh Y, Aune D, Schlesinger S. 25-Hydroxyvitamin D status, aportul de vitamina D și riscul de cancer de piele: o revizuire sistematică și meta-analiză doză-răspuns a studiilor prospective . Sci Rep (2020) 10 : 13151. 10.1038 / s41598-020-70078-y [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]131. Liu J, Zhong F, Cao L, Zhu R, Qu J, Yang L și colab. . 7-dehidrocolesterolul suprimă proliferarea și invazia celulelor melanomului prin semnalizarea Akt1 / NF-kappaB . Oncol Lett (2020) 20 : 398. 10.3892 / ol.2020.12261 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]132. Trump DL, Hershberger PA, Bernardi RJ, Ahmed S, Muindi J, Fakih M, și colab. . Activitatea antitumorală a calcitriolului: studii preclinice și clinice . J Steroid Biochem Mol Biol (2004) 89-90 : 519-26. [ PubMed ] [ Google Scholar ]133. Salomon DG, Mascaro E, Grioli SM, Ferronato MJ, Vitale CA, Radivoy GE, și colab. . Analogii fosfonaților de 1alfa, 25 dihidroxivitamină D3 sunt candidați promițători pentru terapii antitumorale . Curr Top Med Chem (2014) 14 : 2408-23. 10.2174 / 1568026615666141208101418 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]134. Marshall PA, Hernandez Z, Kaneko I, Widener T, Tabacaru C, Aguayo I, și colab. . Descoperirea unor noi proteine ​​care interacționează cu receptorul vitaminei D care modulează semnalizarea 1,25-dihidroxivitaminei D3 . J Steroid Biochem Mol Biol (2012) 132 : 147-59. 10.1016 / j.jsbmb.2012.05.001 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]135. Hollis BW, Marshall DT, Savage SJ, Garrett-Mayer E, Kindy MS, Gattoni-Celli S. Suplimentarea cu vitamina D3, cancer de prostată cu risc scăzut și disparități de sănătate . J Steroid Biochem Mol Biol (2013) 136 : 233-7. 10.1016 / j.jsbmb.2012.11.012 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]136. Zeichner SB, Koru-Sengul T, Shah N, Liu Q, Markward NJ, Montero AJ, și colab. . Rezultate clinice îmbunătățite asociate cu suplimentarea cu vitamina D în timpul chimioterapiei adjuvante la pacienții cu cancer de sân nemetastatic HER2 + . Clin Breast Cancer (2015) 15 : e1-11. 10.1016 / j.clbc.2014.08.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]137. Haidari F, Abiri B, Iravani M, Ahmadi-Angali K, Vafa M. Studiu randomizat al efectului vitaminei D și a suplimentelor de acizi grași Omega-3 ca chimioterapie adjuvantă asupra inflamației și a stării nutriționale la pacienții cu cancer colorectal . J Diet (2020) Suppl 17 : 384–400. 10.1080 / 19390211.2019.1600096 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]138. Ng K, Nimeiri HS, McCleary NJ, Abrams TA, Yurgelun MB, Cleary JM și colab. . Efectul suplimentării cu doză standard față de doza standard de vitamina D3 asupra supraviețuirii fără progresie la pacienții cu cancer colorectal avansat sau metastatic: Studiul clinic randomizat SUNSHINE . JAMA (2019) 321 : 1370–9. 10.1001 / jama.2019.2402 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]139. Rasmussen LS, Yilmaz MK, Falkmer UG, Poulsen LO, Bogsted M, Christensen HS și colab. . Deficitul seric de vitamină D dinaintea tratamentului este asociat cu creșterea biomarkerilor inflamatori și cu supraviețuirea generală scurtă la pacienții cu cancer pancreatic . Eur J Cancer (2021) 144 : 72-80. 10.1016 / j.ejca.2020.10.038 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]140. Heaney RP. Liniile directoare pentru optimizarea proiectării și analizei studiilor clinice ale efectelor nutrienților . Nutr Rev (2014) 72 : 48-54. 10.1111 / nure.12090 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]141. Boucher BJ. De ce nu reușesc atâtea studii privind suplimentarea cu vitamina D ? Endocr Connect (2020) 9 : R195 – R206. 10.1530 / EC-20-0274 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]142. Getzenberg RH, Light BW, Lapco PE, Konety BR, Nangia AK, Acierno JS și colab. . Inhibarea vitaminei D a creșterii și metastazei adenocarcinomului de prostată în sistemul model de prostată de șobolan Dunning . Urologie (1997) 50 : 999–1006. 10.1016 / S0090-4295 (97) 00408-1 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]143. Nakagawa K, Sasaki Y, Kato S, Kubodera N, Okano T. 22-Oxa-1alpha, 25-dihidroxivitamina D3 inhibă metastazele și angiogeneza în cancerul pulmonar . Carcinogeneza (2005) 26 : 1044–54. 10.1093 / carcin / bgi049 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]144. Zhang X, Jiang F, Li P, Li C, Ma Q, Nicosia SV și colab. . Suprimarea creșterii xenogrefelor de cancer ovarian la șoareci goi de către analogul de vitamina D EB1089 . Clin Cancer Res (2005) 11 : 323-8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]145. Colston KW, Chander SK, Mackay AG, Coombes RC. Efectele analogilor sintetici ai vitaminei D asupra proliferării celulelor cancerului de sân in vivo și in vitro . Biochem Pharmacol (1992) 44 : 693-702. 10.1016 / 0006-2952 (92) 90405-8 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]146. Ma Y, Yu WD, Trump DL, Johnson CS. 1,25D3 îmbunătățește activitatea antitumorală a gemcitabinei și cisplatinei la modelele de cancer al vezicii urinare umane . Cancer (2010) 116 : 3294-303. 10.1002 / cncr.25059 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]147. Colston KW, James SY, Ofori-Kuragu EA, Binderup L, Grant AG. Receptorii vitaminei D și efectele antiproliferative ale derivaților vitaminei D în celulele carcinomului pancreatic uman in vivo și in vitro . Br J Cancer (1997) 76 : 1017-20. 10.1038 / bjc.1997.501 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]148. Ma Y, Yu WD, Hidalgo AA, Luo W, Delansorne R, Johnson CS și colab. . Inecalcitolul, un analog de 1,25D3, prezintă o activitate antitumorală sporită prin inducerea apoptozei într-un sistem model de carcinom cu celule scuamoase . Cell Cycle (2013) 12 : 743-52. 10.4161 / cc.23846 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]149. Okamoto R, Delansorne R, Wakimoto N, Doan NB, Akagi T, Shen M, și colab. . Inecalcitolul, un analog al 1alpha, 25 (OH) (2) D (3), induce oprirea creșterii celulelor cancerului de prostată dependente de androgen . Int J Cancer (2012) 130 : 2464–73. 10.1002 / ijc.26279 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]150. Bhatia V, Saini MK, Shen X, Bi LX, Qiu S, Weigel NL și colab. . EB1089 inhibă metastazele osoase îmbunătățite de proteine ​​legate de hormonul paratiroidian și creșterea xenogrefă a celulelor canceroase de prostată umane . Mol Cancer Ther (2009) 8 : 1787–98. 10.1158 / 1535-7163.MCT-09-0064 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]151. Schwartz GG, Eads D, Naczki C, Northrup S, Chen T, Koumenis C. 19-nor-1 alfa, 25-dihidroxivitamina D2 (paricalcitol) inhibă proliferarea celulelor cancerului pancreatic uman in vitro și in vivo . Cancer Biol Ther (2008) 7 : 430-6. 10.4161 / cbt.7.3.5418 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]152. Chiang KC, Yeh CN, Hsu JT, Yeh TS, Jan YY, Wu CT și colab. . Evaluarea potențialului rol terapeutic al unei noi generații de analog de vitamina D, MART-10, în celulele cancerului pancreatic uman in vitro și in vivo . Cell Cycle (2013) 12 : 1316–25. 10.4161 / cc.24445 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]153. Pommergaard HC, Burcharth J, Rosenberg J, Raskov H. Chimioprevenția combinată cu diclofenac, calcipotriol și difluorometilornitină inhibă dezvoltarea cancerului de piele non-melanom la șoareci . Anticancer Res (2013) 33 : 3033–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]154. Beer TM, Myrthue A, Eilers KM. Justificare pentru dezvoltarea și starea actuală a calcitriolului în cancerul de prostată independent de androgen . World J Urol (2005) 23 : 28–32. 10.1007 / s00345-004-0476-y [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]155. Trump DL. Calcitriolul și terapia cancerului: o oportunitate ratată . Bone Rep (2018) 9 : 110-119. 10.1016 / j.bonr.2018.06.002 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]156. Beer TM, Eilers KM, Garzotto M, Egorin MJ, Lowe BA, Henner WD. Calcitriol și docetaxel cu doze mari săptămânale în cancerul de prostată metastatic independent de androgen . J Clin Oncol (2003) 21 : 123-8. 10.1200 / jco.2003.05.117 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]157. Beer TM, Javle MM, Ryan CW, Garzotto M, Lam GN, Wong A și colab. . Studiul de fază I al DN-101 săptămânal, o nouă formulare de calcitriol, la pacienții cu cancer . Cancer Chemother Pharmacol (2007) 59 : 581-7. 10.1007 / s00280-006-0299-1 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]158. Flaig TW, Barqawi A, Miller G, Kane M, Zeng C, Crawford ED și colab. . Un studiu de fază II cu dexametazonă, vitamina D și carboplatină la pacienții cu cancer de prostată refractar la hormoni . Cancer (2006) 107 : 266-74. 10.1002 / cncr.21982 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]159. Shamseddine A, Farhat FS, Elias E, Khauli RB, Saleh A, Bulbul MA. Doză mare de calcitriol, docetaxel și acid zoledronic la pacienții cu cancer de prostată rezistent la castrare: un studiu de fază II . Urol Int (2013) 90 : 56–61. 10.1159 / 000343780 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]160. Ramnath N, Daignault-Newton S, Dy GK, Muindi JR, Adjei A, Elingrod VL și colab. . Un studiu farmacocinetic și farmacogenomic de fază I / II al calcitriolului în combinație cu cisplatină și docetaxel în cancerul pulmonar avansat cu celule mici . Cancer Chemother Pharmacol (2013) 71 : 1173-82. 10.1007 / s00280-013-2109-x [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]161. Blanke CD, Beer TM, Todd K, Mori M, Stone M, Lopez C. Studiu de fază II a docetaxelului îmbunătățit cu calcitriol la pacienții cu cancer pancreatic metastatic sau local avansat anterior netratat . Invest New Drugs (2009) 27 : 374–8. 10.1007 / s10637-008-9184-6 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]162. Dalhoff K, Dancey J, Astrup L, Skovsgaard T, Hamberg KJ, Lofts FJ și colab. . Un studiu de fază II a analogului vitaminei D Seocalcitol la pacienții cu carcinom hepatocelular inoperabil . Br J Cancer (2003) 89 : 252-7. 10.1038 / sj.bjc.6601104 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]163. Evans TR, Colston KW, Lofts FJ, Cunningham D, Anthoney DA, Gogas H, și colab. . Un studiu de fază II a analogului vitaminei D Seocalcitol (EB1089) la pacienții cu cancer pancreatic inoperabil . Br J Cancer (2002) 86 : 680-5. 10.1038 / sj.bjc.6600162 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]164. Medioni J, Deplanque G, Ferrero JM, Maurina T, Rodier JM, Raymond E și colab. . Siguranța fazei I și farmacodinamica inecalcitolului, un nou agonist VDR cu docetaxel la pacienții cu cancer de prostată rezistent la castrare metastatică . Clin Cancer Res (2014) 20 : 4471-7. 10.1158 / 1078-0432.CCR-13-3247 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]165. Bower M, Colston KW, Stein RC, Hedley A, Gazet JC, Ford HT și colab. . Tratamentul topic cu calcipotriol în cancerul de sân avansat . Lancet (1991) 337 : 701-2. 10.1016 / 0140-6736 (91) 90280-3 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]166. Chen J, Tang Z, Slominski AT, Li W, Zmijewski MA, Liu Y și colab. . și analogii săi ca agenți anti-cancer și antiinflamatori . Eur J Med Chem (2020) 207 : 112738. 10.1016 / j.ejmech.2020.112738 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]167. Matsumoto Y, Kittaka A, Chen TC. 19-analogi Norvitamin D pentru terapia cancerului de sân . Can J Physiol Pharmacol (2015) 93 : 333-48. 10.1139 / cjpp-2014-0452 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]168. Reiter FP, Ye L, Bosch F, Wimmer R, Artmann R, Ziesch A și colab. . Efecte antifibrotice ale analogilor hipocalcemici ai vitaminei D în celulele stelate hepatice murine și umane și în modelul de șoarece CCl4 . Lab Invest (2019) 99 : 1906-1917. 10.1038 / s41374-019-0310-1 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]169. Tape CJ, Ling S, Dimitriadi M, McMahon KM, Worboys JD, Leong HS și colab. . KRAS oncogen reglează semnalizarea celulei tumorale prin reciprocitate stromală . Cell (2016) 165 : 1818. 10.1016 / j.cell.2016.05.079 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]170. Shi Y, Gao W, Lytle NK, Huang P, Yuan X, Dann AM și colab. . Țintirea interacțiunii paracrine mediate de LIF pentru terapia și monitorizarea cancerului pancreatic . Natura (2019) 569 : 131–5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]171. Gore J, Korc M. Stroma cancerului pancreatic: prieten sau dușman ? Cancer Cell (2014) 25 : 711-2. 10.1016 / j.ccr.2014.05.026 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]172. Arensman MD, Nguyen P, Kershaw KM, Lay AR, Ostertag-Hill CA, Sherman MH și colab. . Calcipotriolul vizează LRP6 să inhibe semnalizarea Wnt în cancerul pancreatic . Mol Cancer Res (2015) 13 : 1509-19. 10.1158 / 1541-7786.MCR-15-0204 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]173. Bhattacharjee V, Zhou Y, Yen TJ. Un ecran letal sintetic identifică receptorul vitaminei D ca un nou sensibilizant gemcitabină în celulele cancerului pancreatic . Cell Cycle (2014) 13 : 3839–56. 10.4161 / 15384101.2014.967070 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]174. Duffy MJ, Murray A, Synnott NC, O’Donovan N, Crown J. Analogi de vitamina D: utilizare potențială în tratamentul cancerului . Crit Rev Oncol Hematol (2017) 112 : 190–7. 10.1016 / j.critrevonc.2017.02.015 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]175. Garcia PE, Scales MK, Allen BL, Pasca di Magliano M. Heterogenitatea fibroblastelor pancreatice: de la dezvoltare la cancer . Celule (2020) 9 . 10.3390 / cells9112464 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]176. Pitarresi JR, Liu X, Avendano A, Thies KA, Sizemore GM, Hammer AM și colab. . Întreruperea semnalizării ariciului stromal inițiază degradarea proteazomală mediată de RNF5 a PTEN și accelerează creșterea tumorii pancreatice . Life Sci Alliance (2018) 1 : e201800190. 10.26508 / lsa.201800190 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]177. Cortes E, Sarper M, Robinson B, Lachowski D, Chronopoulos A, Thorpe SD și colab. . GPER este un mecanoreglator al celulelor stelate pancreatice și al microambientului tumoral . Rep EMBO (2019) 20 . 10.15252 / embr.201846556 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]178. Kamphorst JJ, Gottlieb E. Metabolismul cancerului: vecinii prietenoși hrănesc celulele tumorale . Nature (2016) 536 : 401-2. 10.1038 / nature19420 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]179. Sousa CM, Biancur DE, Wang X, Halbrook CJ, Sherman MH, Zhang L, și colab. . Celulele stelate pancreatice susțin metabolismul tumorii prin secreția de alanină autofagică . Nature (2016) 536 : 479-83. 10.1038 / nature19084 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]180. Biffi G, Oni TE, Spielman B, Hao Y, Elyada E, Park Y și colab. . Semnalizarea JAK / STAT indusă de IL1 este antagonizată de TGFbeta pentru a forma heterogenitatea CAF în adenocarcinomul ductal pancreatic . Cancer Discovery (2019) 9 : 282-301. 10.1158 / 2159-8290.CD-18-0710 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]181. Ohlund D, Handly-Santana A, Biffi G, Elyada E, Almeida AS, Ponz-Sarvise M, și colab. . Populații distincte de fibroblaste inflamatorii și miofibroblaste în cancerul pancreatic . J Exp Med (2017) 214 : 579-96. 10.1084 / jem.20162024 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]182. Moffitt RA, Marayati R, Flate EL, Volmar KE, Loeza SG, Hoadley KA și colab. . Microdisecția virtuală identifică subtipuri distincte specifice adenocarcinomului ductal pancreatic specifice tumorii și stromelor . Nat Genet (2015) 47 : 1168–78. 10.1038 / ng.3398 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]183. Juiz N, Elkaoutari A, Bigonnet M, Gayet O, Roques J, Nicolle R, și colab. . Celulele bazale și celulele clasice coexistă în cancerul pancreatic relevat prin analiza cu o singură celulă a organoidelor de cancer pancreatic derivate din biopsie din subtipul clasic . FASEB J (2020) 34 : 12214-28. 10.1096 / fj.202000363RR [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]184. Albrechtsson E, Jonsson T, Moller S, Hoglund M, Ohlsson B, Axelson J. Receptorul vitaminei D este exprimat în celulele cancerului pancreatic și un analog al vitaminei D3 scade numărul celulelor . Pancreatology (2003) 3 : 41–6. 10.1159 / 000069149 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]185. Chauhan VP, Martin JD, Liu H, Lacorre DA, Jain SR, Kozin SV, și colab. . Inhibarea angiotensinei îmbunătățește administrarea medicamentelor și potențează chimioterapia prin decomprimarea vaselor de sânge tumorale . Nat Commun (2013) 4 : 2516. 10.1038 / ncomms3516 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]186. Lesina M, Kurkowski MU, Ludes K, Rose-John S, Treiber M, Kloppel G, și colab. . Activarea Stat3 / Socs3 prin transsignalarea IL-6 promovează progresia neoplaziei intraepiteliale pancreatice și dezvoltarea cancerului pancreatic . Cancer Cell (2011) 19 : 456-69. 10.1016 / j.ccr.2011.03.009 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]187. Gorchs L, Ahmed S, Mayer C, Knauf A, Fernandez Moro C, Svensson M, și colab. . Calcipotriolul analog de vitamină D promovează un fenotip anti-tumorigen SAMC pancreatice umane , dar reduce imunitatea mediată de celule T . Sci Rep (2020) 10 : 17444. 10.1038 / s41598-020-74368-3 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]188. Sainz B, Jr., Alcala S, Garcia E, Sanchez-Ripoll Y, Azevedo MM, Cioffi M, și colab. . Micro-mediu hCAP-18 / LL-37 promovează adenocarcinomul ductal pancreatic prin activarea compartimentului său de celule stem canceroase . Gut (2015) 64 : 1921–35. 10.1136 / gutjnl-2014-308935 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]189. Kinsey CG, Camolotto SA, Boespflug AM, Guillen KP, Foth M, Truong A, și colab. . Autofagia protectoare provocată de RAF -> MEK -> inhibarea ERK sugerează o strategie de tratament pentru cancerele cauzate de RAS . Nat Med (2019) 25 : 620-7. 10.1038 / s41591-019-0367-9 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]190. Xiang J, Cheng S, Feng T, Wu Y, Xie W, Zhang M și colab. . Neotuberostemonina atenuează fibroza pulmonară indusă de bleomicină prin suprimarea recrutării și activării macrofagelor . Int Immunopharmacol (2016) 36 : 158–64. 10.1016 / j.intimp.2016.04.016 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]191. Reid MD, Basturk O, Thirabanjasak D, Hruban RH, Klimstra DS, Bagci P, și colab. . Neutrofile care se infiltrează în tumori în neoplazia pancreatică . Mod Pathol (2011) 24 : 1612-9. 10.1038 / modpathol.2011.113 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]192. Takesue S, Ohuchida K, Shinkawa T, Otsubo Y, Matsumoto S, Sagara A și colab. . Capcanele extracelulare neutrofile promovează micrometastazele hepatice în adenocarcinomul ductal pancreatic prin activarea fibroblastelor asociate cancerului . Int J Oncol (2020) 56 : 596-605. 10.3892 / ijo.2019.4951 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]193. Bigelsen S. Tratamentul complementar bazat pe dovezi al cancerului pancreatic: o revizuire a terapiilor adjuvante, inclusiv paricalcitol, hidroxiclorochină, vitamina C intravenoasă, statine, metformină, curcumină și aspirină . Cancer Manag Res (2018) 10 : 2003–18. 10.2147 / CMAR.S161824 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]194. LaRocca CJ, Warner SG. Un nou rol pentru vitamina D: îmbunătățirea terapiei virale oncolitice în cancerul pancreatic . Biomedicine (2018) 6 . 10.3390 / biomedicines6040104 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]195. Tan E, El-Rayes B. Cancerul pancreatic și imunoterapia: mecanisme de rezistență și soluții propuse . J Gastrointest Cancer (2019) 50 : 1-8. 10.1007 / s12029-018-0179-z [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]196. Andricovich J, Perkail S, Kai Y, Casasanta N, Peng W, Tzatsos A. Pierderea KDM6A activează super-potențatori pentru a induce cancerul pancreatic asemănător genului și confera sensibilitatea la inhibitorii BET . Cancer Cell (2018) 33 : 512-26.e8. 10.1016 / j.ccell.2018.02.003 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]197. Somerville TDD, Xu Y, Miyabayashi K, Tiriac H, Cleary CR, Maia-Silva D, și colab. . Reprogramarea îmbunătățirii mediate de TP63 determină subtipul scuamos al adenocarcinomului ductal pancreatic . Cell Rep (2018) 25 : 1741–55.e7. 10.1016 / j.celrep.2018.10.051 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]198. Griffin G, Hewison M, Hopkin J, Kenny RA, Quinton R, Rhodes J, și colab. . Prevenirea deficienței de vitamina D în timpul pandemiei COVID-19: definițiile din Marea Britanie ale insuficienței de vitamina D și doza recomandată de supliment sunt setate prea mici . Clin Med (Lond) (2020). 10.7861 / clinmed.2020-0858 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]199. Jothimani D, Venugopal R, Abedin MF, Kaliamoorthy I, Rela M. COVID-19 și ficatul . J Hepatol (2020) 73 : 1231–40. 10.1016 / j.jhep.2020.06.006 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]200. Yadav D, Lowenfels AB. Epidemiologia pancreatitei și a cancerului pancreatic . Gastroenterologie (2013) 144 : 1252–61. 10.1053 / j.gastro.2013.01.068 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]201. Matsubayashi H, Takaori K, Morizane C, Maguchi H, Mizuma M, Takahashi H și colab. . Cancerul pancreatic familial: Concept, management și probleme . World J Gastroenterol (2017) 23 : 935-48. 10.3748 / wjg.v23.i6.935 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]202. Hirschfeld J, Maurer J, Jung D, Kwiecinski M, Khimji AK, Dienes HP, și colab. . Direcționarea miofibroblastelor în sisteme model de fibroză de către un hibrid artificial promotor al mușchilor alfa-netezi artificiali . Mol Biotechnol (2009) 43 : 121-9. 10.1007 / s12033-009-9186-4 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]


Articolele din Frontiers in Endocrinology sunt furnizate aici prin amabilitatea Frontiers Media SA

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8045760/

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google

Comentezi folosind contul tău Google. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.