HIROSHI TSUBAMOTO , TAKASHI SONODA , SHINICHI IKUTA , SATOSHI TANI , KAYO INOUE și NAOKI YAMANAKACercetare anticancer iulie 2015, 35 (7) 4191-4196;
Abstract
Context: Am evaluat chimioterapia cu itraconazol (un agent anti-fungic comun care este un inhibitor puternic al căii Hedgehog, glicoproteinei P și angiogenezei) pentru tratarea cancerului pancreatic progresiv. Pacienți și metode: Am analizat retrospectiv diagramele medicale ale pacienților cu cancer pancreatic diagnosticat histologic care au primit chimioterapie de linia I sau a doua și chimioterapie ulterioară cu itraconazol.
Rezultate: Un total de 38 de pacienți au primit docetaxel (35 mg / m 2 ), gemcitabina (1000 mg / m 2) și carboplatină (zona de sub curbă, 4 mg / min / ml) în ziua 1 și soluție orală de itraconazol (400 mg) în zilele −2 până la 2, repetată la fiecare 2 săptămâni.
Au fost observate un răspuns complet și 13 răspunsuri parțiale, pentru o rată de răspuns de 37%. Opt (21%) pacienți au prezentat neutropenie febrilă. Supraviețuirea globală mediană a fost de 11,4 luni (interval de încredere de 95% = 8,5-21,2 luni).
Concluzie: chimioterapia combinată cu itraconazol este promițătoare pentru prelungirea supraviețuirii globale, cu toxicități acceptabile în setarea a doua linie a cancerului pancreatic.
Conform statisticilor globale privind cancerul din 2012, incidența și mortalitatea estimate de cancer pancreatic (PC) au fost de 338.000 și, respectiv, 330.000 de persoane pe an ( 1 ). Majoritatea pacienților au fost diagnosticați cu PC în stadiu avansat, iar rata de supraviețuire globală (OS) pe 5 ani în Japonia a fost de doar 7% ( 2 ). Pentru chimioterapia de primă linie a PC avansat local, două studii randomizate de fază III au stabilit regimurile standard de FOLFIRINOX [5-fluorouracil (5-FU), leucovorină, irinotecan și oxaliplatină] și gemcitabină plus nab-paclitaxel ( 3 – 5); cu toate acestea, nu există un standard de îngrijire pentru pacienții a căror boală a progresat în timpul sau după chimioterapia de primă linie. Doar jumătate dintre pacienți primesc chimioterapie de linia a doua din cauza deteriorării stării lor generale, iar OS median al pacienților care au primit tratament de linia a doua este de numai 6 luni conform unui studiu clinic ( 6 ). Prin urmare, este necesară o nouă abordare a citotoxicii și a terapiei țintite.
Itraconazolul, un agent antifungic obișnuit, este un inhibitor puternic al glicoproteinei P (P-gp; caseta de legare a ATP sub-familia B membru 1, rezistență multiplă la medicamente 1), care joacă un rol critic în chimiorezistență ( 7 , 8 ). Itraconazolul inhibă, de asemenea, semnalele angiogenezei și ariciului în celulele stem canceroase (CSC) ( 9 , 10 ). Din 2008, tratăm pacienții cu PC utilizând chimioterapie combinată cu itraconazol și raportăm asupra studiului nostru explorator retrospectiv, care a avut ca scop evaluarea eficacității itraconazolului în setarea de linia a doua a PC.
Pacienți și metode
Am analizat retrospectiv înregistrările medicale ale pacienților cu PC confirmată histologic care au avut un istoric de progresie în timpul sau după chimioterapia anterioară; ulterior, au primit chimioterapie în asociere cu itraconazol la spitalul nostru. Toți pacienții au fost direcționați la instituția noastră de la spitalele terțiare după ce PC a progresat în timpul sau după chimioterapia de primă linie. Între ianuarie 2008 și aprilie 2013, 38 de pacienți cu PC recurent au fost tratați concomitent cu chimioterapie și itraconazol. Toți pacienții au acordat consimțământul scris în scris, iar protocolul de tratament a fost aprobat de Consiliul de revizuire instituțională (nr. IRB: 2007-0302).
Protocol de tratament . Un regim citotoxic format din docetaxel, gemcitabină și carboplatină (DGC) a fost administrat în combinație cu itraconazol ( 11 ). În ziua 1, doza inițială de administrare intravenoasă DGC au fost de 35 mg / m 2 , 1000 mg / m 2 și 4 mg / min / ml (aria de sub curbă), respectiv. O soluție orală de itraconazol a fost administrată la o doză zilnică de 400 mg (zile -2 până la 2). Acest regim a fost repetat la fiecare 2 săptămâni. O modificare a dozei în ciclul ulterior a fost considerată pentru a menține numărul minim de celule albe din sânge (WBC) și număr de trombocite ale pacienților în intervalele 1.000-1.500 / mm 3 și , respectiv, 30.000-50.000 / mm 3 . Când WBC conta nadir a fost <1.000 / mm 3, Doza de docetaxel a fost redusă cu 5 mg / m 2 . Pentru un număr de leucocite de nadir ≥1,500 / mm 3 , doza de docetaxel a fost crescută cu 5 mg / m 2 . Când numărul de trombocite nadir a fost <50000 / mm 3 în timpul unui ciclu, doza carboplatin în ciclul următor a fost redus cu 10%. Pentru un număr de trombocite de ≥50,000 nadir / mm 3 , doza de carboplatină a fost crescută cu 10%. Dozele de gemcitabină și itraconazol (Janssen Pharmaceutical KK, Tokyo, Japonia) au fost fixate. Factorul de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF) a fost administrat în conformitate cu recomandările producătorului pe eticheta medicamentului până când s-a recuperat numărul de globule neutre și globule neutre.
Tabelul I.
Caracteristicile pacienților (N = 38).
Tabelul II.
Răspunsul tumorii la docetaxel, gemcitabină și carboplatină (DGC) plus itraconazol. Răspunsul a fost înregistrat în timpul chimioterapiei combinate (DGC plus itraconazol) care a fost repetat la fiecare 14 zile. Numărul mediu de cicluri a fost de 6 (interval = 3-11 cicluri).
Regimul a continuat până la progresia bolii sau până când au fost utilizate alte regimuri citotoxice cu itraconazol pentru a preveni neuropatia periferică indusă de chimioterapie. Numărul mediu de cicluri de DGC plus itraconazol a fost de 6 (interval = 3-11 cicluri). Toți cei 30 de pacienți care au avut un răspuns complet sau parțial sau care au obținut o boală stabilă în timpul administrării DGC plus itraconazol au primit o chimioterapie ulterioară pe bază de irinotecan în combinație cu itraconazol.
Eficacitatea a fost evaluată în conformitate cu criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST), versiunea 1.1. Supraviețuirea globală (OS) a fost definită ca timpul de la prima administrare de itraconazol până la deces. Evenimentele adverse din timpul regimului DGC plus itraconazol au fost clasificate în conformitate cu criteriile de toxicitate comune ale Institutului Național al Cancerului (NCI-CTC), versiunea 4.0.
Analizele statistice au fost efectuate pe distribuțiile observate ale SO utilizând metoda Kaplan-Meier. Toate analizele au fost efectuate folosind XLSTAT 2014 (Addinsoft, Paris, Franța).
Rezultate
Caracteristicile pacienților. Conform criteriilor RECIST 1.1, toți pacienții au avut metastaze la distanță, iar 25 (66%) pacienți au avut metastaze cu mai multe organe. Douăzeci și patru (63%) de pacienți au suferit anterior mai mult de două regimuri de chimioterapie. Pacienților și caracteristicile bolii sunt prezentate pe scurt în tabelul I .
Eficacitatea chimioterapiei combinate cu itraconazol. În timpul tratamentului cu DGC plus itraconazol, s-au observat un răspuns complet și 13 răspunsuri parțiale la pacienții eligibili ( Tabelul II ), obținându-se o rată de răspuns la chimioterapie de 37% [95% interval de încredere (IC) = 48-78%). După întreruperea DGC plus itraconazol, itraconazolul a fost administrat în asociere cu alți agenți citotoxici. Au fost observate trei răspunsuri complete și 15 parțiale în timpul celor două regimuri consecutive de DGC și chimioterapie pe bază de irinotecan în combinație cu itraconazol. Rata de răspuns a fost de 47% (IC 95% = 31-63%) ( Tabelul III). După inducerea chimioterapiei combinate cu itraconazol, patru pacienți au suferit o intervenție chirurgicală primară, unul a suferit o intervenție chirurgicală secundară de dezamăgire și cinci au fost supuși unei radioterapii. OS median a fost de 11,4 luni (IC 95% = 8,5-21,2 luni), cu date despre șapte pacienți cenzurați ( Figura 1 ). Dintre șase pacienți care au supraviețuit mai mult de 3 ani, cinci au avut ficat și alte metastaze. Un pacient a avut diseminare peritoneală cu ascită masivă în plus față de metastaze ovariene și ganglionare. Trei pacienți au suferit o intervenție chirurgicală primară, în timp ce ceilalți trei au fost supuși radioterapiei după chimioterapie cu itraconazol.
Figura 1.
Analiza Kaplan – Meier a supraviețuirii globale după chimioterapie cu itraconazol (n = 38). Supraviețuirea globală mediană este de 11,4 luni (interval de încredere de 95% = 8,5-21,2 luni; curbe punctate).
Toxicități . În timpul administrării unui total de 233 de cicluri ale regimului DGC-plus-itraconazol, toți cei 38 de pacienți au primit G-CSF. Douăzeci și trei (61%) de pacienți au avut neutropenie de gradul 4, iar șapte (18%) au avut trombocitopenie de gradul 4. Opt (21%) pacienți au prezentat neutropenie febrilă, iar numărul lor absolut de neutrofile s-a recuperat după 7 zile. Douăzeci și trei (61%) de pacienți au necesitat transfuzie de globule roșii la pachet atunci când nivelul lor de hemoglobină a scăzut la <8,0 g / dl. Niciun pacient nu a necesitat transfuzie de trombocite.
Niveluri crescute de alanină aminotransferază (gradul 3 sau mai mult) au fost observate la trei pacienți (8%). Creșterea nivelului de bilirubină din sânge înainte de prima administrare de itraconazol a fost observată la șase pacienți (16%), la care nivelurile ≥2,0 până la <3,0 și 3,0 sau de mai multe ori limita superioară normală au fost observate la trei (8%) și trei ( 8%) pacienți, respectiv. Cu toate acestea, nivelurile crescute de bilirubină din sânge nu au fost observate la niciunul dintre cei 38 de pacienți înrolați în timpul administrării regimului DGC-plus-itraconazol. Nu s-a observat creșterea creatininei serice (gradul 2 sau mai mult). În plus, nu au existat decese legate de tratament în timpul regimului DGC-plus-itraconazol sau al regimurilor ulterioare pe bază de irinotecan cu itraconazol.
Tabelul III.
Răspunsul tumorii la docetaxel, gemcitabină și carboplatină (DGC) plus itraconazol urmat de alte regimuri cu itraconazol. Treizeci și cinci de pacienți au primit chimioterapie pe bază de irinotecan în asociere cu itraconazol după DGC plus itraconazol.
Discuţie
Aici am demonstrat că administrarea chimioterapiei combinate cu itraconazol a fost sigură și eficientă pentru tratarea pacienților cu PC metastatic refractar. În timpul celor două regimuri consecutive care conțin itraconazol, 47% dintre pacienți au prezentat un răspuns. Supraviețuirea globală mediană a fost de 11,4 luni (IC 95% = 8,5-21,2 luni), ceea ce a fost favorabil comparativ cu cel al unui control istoric ( 12 ).
Conceptul de adăugare a itraconazolului la chimioterapia citotoxică s-a bazat în principal pe rapoartele anterioare care indicau că itraconazolul a îmbunătățit efectul taxanilor prin inhibarea P-gp ( 7 , 8 ). În 2007, potențialul itraconazolului pentru inhibarea angiogenezei a fost raportat de un grup de la John Hopkins Medical School ( 9 ). Aceștia au identificat itraconazolul ca un potențial medicament anticancer între mai mult de 3.000 de medicamente aprobate de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente care au fost testate. În 2010, Kim și colab. a raportat că itraconazolul a inhibat calea de semnalizare Hedgehog în CSC și în creșterea cancerului ( 10 ). Din 2013, mai multe studii au raportat beneficiile clinice ale itraconazolului ( 11 ,13 – 15 ). Sistemul de operare îmbunătățit prin adăugarea de itraconazol la agenții citotoxici a fost raportat într-un studiu prospectiv randomizat de fază II privind tratamentul de linia a doua a cancerului pulmonar cu celule mici și într-o analiză retrospectivă multivariată a cancerului ovarian refractar; raporturile de pericol respective au fost 0,19 ( p = 0,012) și 0,27 ( p = 0,006), respectiv ( 16 , 17 ).
După expunerea la agenți citotoxici, tumorile reziduale se caracterizează prin caracteristici ale CSC ( 18 ). Celulele pancreatice rezistente la gemcitabină exprimă niveluri ridicate de markeri CSC pancreatici, iar tumorile reziduale bogate în CSC pretratate cu gemcitabină exprimă semnificativ P-gp comparativ cu alți transportori de casete care leagă ATP ( 19 , 20 ). Itraconazolul are cea mai mare afinitate în rândul agenților anti-fungici care servesc ca substraturi pentru P-gp ( 21 ). Docetaxel ca agent unic are o activitate antitumorală modestă în PC ( 22 ). Rezistența celulelor canceroase sau CSC pretratate la docetaxel poate fi inversată cu tratamentul cu itraconazol ( 7 , 23). Gemcitabina și platina au un efect sinergic cu docetaxel și au fost administrate în mai multe studii clinice ( 24 , 25 ).
Calea de semnalizare Hedgehog joacă un rol cheie în embriogeneză și este reactivată în diferite tipuri de cancer ( 26 ). Proteinele patch-uri și netezite, membre ale căii de semnalizare Hedgehog, au fost detectate la aproximativ 70% din probele umane de PC ( 27 ). CSC pancreatice prezintă reglarea în sus a căii sonice Hedgehog ( 28 ). Inhibarea semnalizării Hedgehog de către ciclopamină reduce auto-reînnoirea CSC pancreatice și inversează chimiorezistența ( 29 ). Tratamentul combinat cu ciclopamină și gemcitabină a avut un efect sinergic asupra creșterii tumorii la un model de xenogrefă ( 30 , 31). Micromediul PC are o stromă abundentă, iar calea Hedgehog este foarte activă într-un mod paracrin. Inhibitorul de semnal Hedgehog, AZD8542, a inhibat creșterea tumorii și metastazele prin afectarea micromediului înconjurător într-un model de șoarece ( 32 ).
Vismodegib este primul și singurul inhibitor oral al căii de semnalizare Hedgehog; este aprobat de Food and Drug Administration din Statele Unite pentru tratamentul carcinomului bazocelular. Un studiu randomizat de fază II pe pacienți cu PC netratat a demonstrat că o combinație de vismodegib și gemcitabină a dat o rată de răspuns de 8%, cu o supraviețuire mediană fără progresie și OS de 4,0 luni și respectiv 6,9 luni. Beneficiul clinic al adăugării de vismodegib nu a fost prezentat, deși s-a observat o încrucișare de 42% dintre pacienții din brațul gemcitabină-plus-placebo ( 33). O analiză intermediară recentă a unui studiu de fază II cu un singur braț la pacienții cu PC netratat a demonstrat că vismodegib în combinație cu gemcitabină plus nab-paclitaxel a dus la o rată de răspuns de 43% cu o supraviețuire mediană fără progresie și OS de 5,5 luni și 10 luni, respectiv. Evenimentele adverse au inclus 37,5% cu neutropenie de gradul 3 sau mai rău și 7% cu neutropenie febrilă ( 34 ). Atunci când se compară eficacitatea cu cea a gemcitabinei plus nab-paclitaxel într-un studiu randomizat de fază III ( 5 ), adăugarea de vismodegib la gemcitabină plus nab-paclitaxel poate fi eficientă. Într-un studiu clinic pentru tratamentul carcinomului bazocelular, Kim și colab.a raportat că singurul itraconazol a inhibat proliferarea celulară, expresia activității căii Hedgehog și dimensiunea tumorii. Cu toate acestea, la pacienții cu antecedente de tratament cu vismodegib nu au existat modificări semnificative în proliferare sau în dimensiunea tumorii ( 14 ), chiar dacă itraconazolul inhibă calea de semnalizare Hedgehog printr-un mecanism distinct de cel al vismodegib ( 35 ).
O expresie crescută a factorului de creștere endotelial vascular și a receptorilor săi au fost demonstrate în PC ( 36 ); cu toate acestea, anticorpul său bevacizumab, singur sau în combinație cu gemcitabină sau erlotinib, a fost ineficient în studiile clinice ( 37 , 38 ). Prin urmare, inhibarea potențială a angiogenezei poate avea un impact mai mic asupra constatărilor prezente decât blocarea semnalizării P-gp și Hedgehog de către itraconazol.
În cadrul celei de-a doua linii pentru pacienții pre-tratați cu gemcitabină, studiile de fază II au arătat promisiunea regimurilor de FOLFOX-4 (5-FU, leucovorină și oxaliplatină) și nab-paclitaxel cu un singur agent. OS median raportat a fost de 7,8 luni și respectiv 7,3 luni ( 12 , 39 ). Studiul actual a demonstrat un SO median de 11,4 luni și un IC 95% de 8,5-21,2 luni. Treizeci și cinci (92%) de pacienți au primit DGC plus itraconazol urmat de un regim pe bază de irinotecan cu itraconazol. Este probabil ca Itraconazolul să aibă o eficacitate îmbunătățită pentru chimioterapia citotoxică.
Pacienții înscriși în acest studiu au fost trimiși cu toții după ce au urmat chimioterapie de primă sau a doua linie la spitalele terțiare anterioare. S-a pus o întrebare dacă comportamentul biologic al tumorii la pacienții înrolați era diferit de cel din studiile istorice și dacă tumorile aveau o natură indolentă. Intervalul de pre-tratament (PTI) a fost calculat de la prima dată a tratamentului inițial până la prima dată a DGC plus itraconazol. Am evaluat corelația dintre PTI și eficacitatea DGC plus itraconazol. Nici rata de răspuns, nici sistemul de operare după DGC plus itraconazolul nu au fost asociate cu PTI (datele nu sunt prezentate).
Prezentul nostru studiu are unele limitări din cauza dimensiunii eșantionului și a naturii sale de observație. În plus, datele au fost reunite retrospectiv. Modificarea dozei a fost complicată și a fost solicitată pentru o monitorizare atentă. Toți pacienții au primit G-CSF și 23 (61%) pacienți au suferit transfuzii de globule roșii la pachet; cu toate acestea, niciun pacient nu a suferit transfuzie de trombocite. Răspunsul ridicat observat în acest studiu poate fi rezultatul utilizării unor agenți citotoxici triplu. Regimurile citotoxice în asociere cu itraconazol trebuie studiate în continuare în ceea ce privește eficacitatea, toxicitățile și conformitatea acestora pentru practica zilnică. Pe baza rezultatelor promițătoare ale DGC plus itraconazol la pacienții cu cancer refractar de sân sau ovarian ( 11 , 15 , 17), am lansat un studiu de fază II a unui regim constând din docetaxel, gemcitabină și itraconazol, cu modificarea simplă a dozei și continuarea până la progresia bolii pentru malignitate ginecologică (UMIN000013951). Pentru tratamentul PC, docetaxel poate fi înlocuit cu nab-paclitaxel ( 40 ). Constatările acestui studiu sunt încurajatoare pentru pacienții cu PC avansat sau refractar, deoarece aceștia pot profita de eficacitatea și toxicitatea limitată a itraconazolului. Mai mult, itraconazolul nu este un medicament scump; prin urmare, ar fi accesibil pacienților din țările mai puțin dezvoltate și ar putea reduce și costurile medicale din țările dezvoltate.
Note de subsol
- Conflicte de interesAutorii declară că nu există conflicte financiare de interes cu privire la acest studiu.
- Primit pe 10 aprilie 2015.
- Revizuirea a primit 1 mai 2015.
- Acceptat pe 4 mai 2015.
- Copyright © 2015 Institutul Internațional de Cercetare Anticancer (Dr. John G. Delinassios), Toate drepturile rezervate
Referințe
- ↵
- GLOBOCAN 2012
- ↵
- Ministerul Sănătății, Muncii și Asistenței Sociale din Japonia
- ↵
- Conroy T ,
- Desseigne F ,
- Ychou M ,
- Bouché O ,
- Guimbaud R ,
- Bécouarn Y ,
- Adenis A ,
- Raoul JL ,
- Gourgou-Bourgade S ,
- de la Fouchardière C ,
- Bennouna J ,
- Bachet JB ,
- Khemissa-Akouz F ,
- Péré-Vergé D ,
- Delbaldo C ,
- Assenat E ,
- Chauffert B ,
- Michel P ,
- Montoto-Grillot C ,
- Ducreux M ,
- Groupe Tumeurs Digestives of Unicancer ,
- PRODIGE Intergrup
- Gourgou-Bourgade S ,
- Bascoul-Mollevi C ,
- Desseigne F ,
- Ychou M ,
- Bouché O ,
- Guimbaud R ,
- Bécouarn Y ,
- Adenis A ,
- Raoul JL ,
- Boige V ,
- Bérille J ,
- Conroy T
- ↵
- Von Hoff DD ,
- Ervin T ,
- Arena FP ,
- Chiorean EG ,
- Copilul J ,
- Moore M ,
- Seay T ,
- Tjulandin SA ,
- Ma WW ,
- Saleh MN ,
- Harris M ,
- Reni M ,
- Dowden S ,
- Laheru D ,
- Bahary N ,
- Ramanathan RK ,
- Tabernero J ,
- Hidalgo M ,
- Goldstein D ,
- Van Cutsem E ,
- Wei X ,
- Iglesias J ,
- Renschler MF
- ↵
- Rahma OE ,
- Duffy A ,
- DJ Liewehr ,
- Steinberg SM ,
- Greten TF
- ↵
- Shirakawa K ,
- Takara K ,
- Tanigawara Y ,
- Aoyama N ,
- Kasuga M ,
- Komada F ,
- Sakaeda T ,
- Okumura K
- ↵
- Takara K ,
- Tanigawara Y ,
- Komada F ,
- Nishiguchi K ,
- Sakaeda T ,
- Okumura K
- ↵
- Chong CR ,
- Xu J ,
- Lu J ,
- Bhat S ,
- Sullivan DJ Jr. . ,
- Liu JO
- ↵
- Kim J ,
- Tang JY ,
- Gong R ,
- Kim J ,
- Lee JJ ,
- Clemons KV ,
- Chong CR ,
- Chang KS ,
- Fereshteh M ,
- Gardner D ,
- Reya T ,
- Liu JO ,
- Epstein EH ,
- Stevens DA ,
- Beachy PA
- ↵
- Tsubamoto H ,
- Sonoda T ,
- Yamasaki M ,
- Inoue K
- ↵
- Chung JW ,
- Jang HW ,
- Chung MJ ,
- Park JY ,
- Park SW ,
- Chung JB ,
- Cântecul SY ,
- Bang S
- ↵
- Antonarakis ES ,
- Heath EI ,
- Smith DC ,
- Rathkopf D ,
- Blackford AL ,
- Danila DC ,
- Regele S ,
- Frost A ,
- Ajiboye AS ,
- Zhao M ,
- Mendonca J ,
- Kachhap SK ,
- Rudek MA ,
- Carducci MA
- ↵
- Kim DJ ,
- Kim J ,
- Spaunhurst K ,
- Montoya J ,
- Khodosh R ,
- Chandra K ,
- Fu T ,
- Gilliam A ,
- Molgo M ,
- Beachy PA ,
- Tang JY
- ↵
- Tsubamoto H ,
- Sonoda T ,
- Inoue K
- ↵
- Rudin CM ,
- Brahmer JR ,
- Juergens RA ,
- Hann CL ,
- Ettinger DS ,
- Sebree R ,
- Smith R ,
- Aftab BT ,
- Huang P ,
- Liu JO
- ↵
- Tsubamoto H ,
- Sonoda T ,
- Yamasaki M ,
- Inoue K
- ↵
- Zhou BB ,
- Zhang H ,
- Damelin M ,
- Geles KG ,
- Grindley JC ,
- Dirks PB
- ↵
- Hong SP ,
- Wen J ,
- Bang S ,
- Parcul S ,
- Cântecul SY
- ↵
- Yao J ,
- Un Y ,
- Wie JS ,
- Ji ZL ,
- Lu ZP ,
- Wu JL ,
- Jiang KR ,
- Chen P ,
- Xu ZK ,
- Miao Y
- ↵
- Kethireddy S ,
- Anzi D
- ↵
- Belli C ,
- Cereda S ,
- Reni M
- ↵
- Iida N ,
- Takara K ,
- Ohmoto N ,
- Nakamura T ,
- Kimura T ,
- Wada A ,
- Hirai M ,
- Sakaeda T ,
- Okumura K
- ↵
- Lutz MP ,
- Van Cutsem E ,
- Wagener T ,
- Van Laethem JL ,
- Vanhoefer U ,
- Wils JA ,
- Gamelin E ,
- Koehne CH ,
- Arnaud JP ,
- Mitry E ,
- Husseini F ,
- Reichardt P ,
- El-Serafi M ,
- Etienne PL ,
- Lingenfelser T ,
- Praet M ,
- Genicot B ,
- Debois M ,
- Nordlinger B ,
- MP Ducreux ,
- Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului Grupul Gastrointestinal
- ↵
- Xiros N ,
- Papacostas P ,
- Economopoulos T ,
- Samelis G ,
- Efstathiou E ,
- Kastrita E ,
- Kalofonos H ,
- Onyenadum A ,
- Skarlos D ,
- Bamias A ,
- Gogas H ,
- Bafaloukos D ,
- Samantas E ,
- Kosmidis P
- ↵
- Berman DM ,
- Karhadkar SS ,
- Maitra A ,
- Montes De Oca R ,
- Gerstenblith MR ,
- Briggs K ,
- Parker AR ,
- Shimada Y ,
- Eshleman JR ,
- Watkins DN ,
- Plajos PA
- ↵
- Thayer SP ,
- di Magliano MP ,
- Heiser PW ,
- Nielsen CM ,
- Roberts DJ ,
- Lauwers GY ,
- Qi YP ,
- Gysin S ,
- Fernández-del Castillo C ,
- Yajnik V ,
- Antoniu B ,
- McMahon M ,
- Warshaw AL ,
- Hebrok M
- ↵
- Li C ,
- Heidt DG ,
- Dalerba P ,
- Burant CF ,
- Zhang L ,
- Adsay V ,
- Wicha M ,
- Clarke MF ,
- Simeone DM
- ↵
- Huang FT ,
- Zhuan-Sun YX ,
- Zhuang YY ,
- Wei SL ,
- Tang J ,
- Chen WB ,
- Zhang SN
- ↵
- Jimeno A ,
- Feldmann G ,
- Suárez-Gauthier A ,
- Rasheed Z ,
- Solomon A ,
- Zou GM ,
- Rubio-Viqueira B ,
- García-García E ,
- López-Ríos F ,
- Matsui W ,
- Maitra A ,
- Hidalgo M
- ↵
- Bahra M ,
- Kamphues C ,
- Boas-Knoop S ,
- Lippert S ,
- Esendik U ,
- Schüller U ,
- Hartmann W ,
- Waha A ,
- Neuhaus P ,
- Heppner F ,
- Pietsch T ,
- Koch A
- ↵
- Hwang RF ,
- Moore TT ,
- Hattersley MM ,
- Scarpitti M ,
- Yang B ,
- Devereaux E ,
- Ramachandran V ,
- Arumugam T ,
- Ji B ,
- CD-ul Logsdon ,
- Brown JL ,
- Godin R
- ↵
- Catenacci TVP ,
- Bahary N ,
- Nattam S ,
- de Wilton Marsh R ,
- Wallace JA ,
- Rajdev L ,
- Cohen DJ ,
- Sleckman BG ,
- HJ Lenz ,
- Stiff PJ ,
- Thomas SP ,
- Xu P ,
- Henderson L ,
- Horiba MN ,
- Vannier M ,
- Karrison T ,
- Stadler WM ,
- Kindler HL
- ↵
- De Jesus-Acosta A ,
- O’Dwyer PJ ,
- Ramanathan DD ,
- Von Hoff DD ,
- Maitra A ,
- Rasheed A ,
- Zheng L ,
- Rajeshkumar NV ,
- Le DT ,
- Hoering A ,
- Bolejack V ,
- Yabuuchi S ,
- Laheru DA
- ↵
- Kim J ,
- Aftab BT ,
- Tang JY ,
- Kim D ,
- Lee AH ,
- Rezaee M ,
- Kim J ,
- Chen B ,
- Regele EM ,
- Borodovsky A ,
- Riggins GJ ,
- Epstein EH Jr. . ,
- Beachy PA ,
- Rudin CM
- ↵
- Chung GG ,
- Yoon HH ,
- Deputat Zerkowski ,
- Ghosh S ,
- Thomas L ,
- Harigopal M ,
- Charette LA ,
- Salem RR ,
- Tabăra RL ,
- Rimm DL ,
- Burtness BA
- ↵
- Ko AH ,
- Venook AP ,
- Bergsland EK ,
- Kelley RK ,
- Korn WM ,
- Dito E ,
- Schillinger B ,
- Scott J ,
- Hwang J ,
- Tempero MA
- ↵
- Astsaturov IA ,
- Meropol NJ ,
- Alpaugh RK ,
- Burtness BA ,
- Cheng JD ,
- McLaughlin S ,
- Rogatko A ,
- Xu Z ,
- Watson JC ,
- Weiner LM ,
- Cohen SJ
- ↵
- Hosein PJ ,
- Pastorini VH ,
- Gomez CM ,
- Macintyre J ,
- Zayas G ,
- Reis I ,
- Montero AJ ,
- Merchan JR ,
- Rocha Lima CM
- ↵
- Al-Hajeili M ,
- Azmi AS ,
- Choi M
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
