HIROSHI TSUBAMOTO , TAKASHI SONODA , MASAAKI YAMASAKI și KAYO INOUECercetare anticancer mai 2014, 34 (5) 2481-2487;
Abstract
Context: După progresia în timpul chimioterapiei, cancerul ovarian persistent răspunde rar la agenții citotoxici. Am evaluat utilizarea itraconazolului adjuvant pentru tratarea cancerului ovarian refractar.
Pacienți și metode: Dosarele medicale ale pacienților cu cancer ovarian au fost revizuite retrospectiv pentru a selecta cei cu antecedente de administrare de platină și taxan, progresie clinică în termen de șase luni de la ultima administrare de platină, continuarea chimioterapiei după prima progresie în timpul chimioterapiei.
Rezultate: Dintre 55 de pacienți, itraconazol în asociere cu chimioterapie a fost administrat la 19 pacienți. Supraviețuirea mediană fără progresie (SFP) a fost de 103 zile și 53 de zile pentru chimioterapie cu și fără itraconazol, respectiv (p = 0,014). Supraviețuirea globală mediană corespunzătoare a fost de 642 zile și respectiv 139 de zile (p = 0.006). Raportul de risc pentru SFP a fost de 0,24 (p = 0,002) și pentru supraviețuirea globală a fost de 0,27 (p = 0,006) pentru terapia cu itraconazol.
Concluzie: Itraconazolul adjuvant este promițător pentru pacienții cu cancer ovarian refractar.
Cancerul ovarian este o cauză importantă de deces legat de cancer în rândul femeilor. Conform statisticilor globale din 2012 privind cancerul, peste 238.000 de femei s-au estimat că au avut un diagnostic de carcinom ovarian epitelial (EOC) ( 1)). În majoritatea cazurilor, pacienții prezintă EOC avansat și inițial răspund la chimioterapie pe bază de platină, constând de obicei din carboplatină și paclitaxel. Cu toate acestea, majoritatea femeilor suferă de recădere și ulterior nu răspund la chimioterapie. În raportul nostru anterior, eficacitatea chimioterapiei continue a fost evaluată la pacienții cărora li s-a administrat chimioterapie cu platină și taxan, au prezentat progresie clinică în decurs de șase luni de la ultima lor doză de platină și progresie în timpul chimioterapiei ulterioare (R1). Rata de răspuns (RR) la chimioterapia citotoxică convențională a fost de 7,1%, iar supraviețuirea globală (OS) a fost de numai 168 zile ( 2 ). Prin urmare, pacienții care au avut o boală progresivă în timpul chimioterapiei sau boala refractară, au fost considerați că au răspuns slab la chimioterapia ulterioară.
Rezistența dobândită la medicamentele împotriva cancerului observată în cazurile de cancer ovarian nu este pe deplin înțeleasă. Cu toate acestea, taxanii au fost presupuși a fi transportați de glicoproteina P (P-gp, cunoscută și sub numele de rezistență multidrog-1 sau caseta care leagă ATP sub-familia B membru ABCB-1), iar expresia P-gp este un marker pentru chimioterapie rezistență și prognostic în cancerul ovarian ( 3 – 5 ). La sfârșitul secolului al XX-lea, s-a demonstrat că itraconazolul, un agent antifungic comun, inversează rezistența mediată de P-gp asociată cu paclitaxel, docetaxel, vinblastină, daunorubicină și doxorubicină în mod dependent de concentrație in vitro ( 6). – 8). În 2007, potențialul său de inhibare a angiogenezei a fost raportat de un grup de la Johns Hopkins University School of Medicine (Baltimore, MD) ( 9 ). Aceștia au identificat itraconazolul ca un potențial medicament împotriva cancerului printre cele peste 3.000 de medicamente aprobate de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente. Beneficiul supraviețuirii prin adăugarea de itraconazol la chimioterapie a fost raportat recent într-un studiu clinic randomizat de fază II cu cancer pulmonar cu celule mici (NSCLC) și în studiul nostru retrospectiv al carcinomului ovarian clar recurent sau persistent, histologie potențial rezistentă la chimioterapie ( 10). , 11 ).
Pentru a evalua eficacitatea unei combinații de itraconazol și chimioterapie la pacienții cu cancer ovarian refractar, am comparat retrospectiv rezultatele chimioterapiei cu și fără itraconazol.
Pacienți și metode
Dosarele medicale ale pacienților care au avut diagnostice confirmate histologic de cancer ovarian și au primit tratament la spitalele noastre în perioada ianuarie 2004 – iunie 2013 au fost revizuite retrospectiv. Pacienții au fost incluși dacă au primit chimioterapie cu platină și taxan, au prezentat progresie clinică (simptomatică sau radiologică) în termen de șase luni de la ultima doză de platină și au continuat chimioterapia după ce boala a devenit refractară (R1). Au fost incluși cei care au progresat în timpul tratamentului de primă linie cu platină și taxan sau în timpul chimioterapiei pe bază de platină la recurență și care au continuat chimioterapia. Decizia privind continuarea chimioterapiei după R1 sau adăugarea de itraconazol s-a bazat pe un consens între medicii curenți, pacientul și familia pacientului, fără criterii fixe.Deoarece agenții vizați, inclusiv bevacizumab, nu au fost aprobați pentru tratamentul cancerului ovarian de către Ministerul Sănătății, Muncii și Bunăstării din Japonia la acel moment, niciunul dintre acești pacienți nu a primit terapie țintită și niciunul nu a fost înscris în niciun studiu clinic care să implice terapie. Acest studiu retrospectiv a fost aprobat de comisiile noastre de revizuire instituțională (nr. 1519).
Caracteristicile clinice și patologice documentate la inițierea chimioterapiei după R1 au fost revizuite. Când s-a administrat același regim, numărul regimurilor a fost înregistrat ca 1. Intervalul fără platină a fost calculat de la ultima dată de administrare a platinei până la prima dată de chimioterapie după R1. Boala refractară la platină a fost definită ca progresie clinică în timpul chimioterapiei anterioare pe bază de platină, fie în timpul primului sau oricărui regim ulterior.
Eficacitatea chimioterapiei ulterioare după R1 a fost evaluată în conformitate cu criteriile Gynecologic Cancer InterGroup (GCIG), publicate în 2011 ( 12 ). Pe scurt, la pacienții cu boală măsurabilă, a fost aplicat criteriul de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST) versiunea 1.1 ( 13)); pacienții fără boală măsurabilă au fost evaluați de nivelurile antigenului cancerului seric (CA) -125. Deoarece în practica clinică de rutină, feliile tomografice computerizate (CT) aveau o grosime de 5-10 mm, leziunile măsurabile au fost definite ca fiind cele cu diametrul ≥20 mm. Ratele de răspuns au fost comparate, utilizând un test chi-pătrat, între pacienții grupați pe baza dacă au primit itraconazol adjuvant după R1. Supraviețuirea fără progresie (SFP) a fost definită ca fiind timpul din prima zi de chimioterapie după R1 până la data recidivei determinate obiectiv sau a bolii progresive, deteriorării stării de sănătate atribuite bolii sau decesului. OS a fost definit ca timpul de la prima zi de chimioterapie după R1 până la deces din orice cauză.Curbele de supraviețuire au fost estimate utilizând metoda Kaplan – Meier și comparate între grupurile tratate cu și fără itraconazol folosind testul log-rank. S-a efectuat o analiză multivariată utilizând modelul de regresie a riscurilor proporționale Cox pentru PFS și OS după expunerea la itraconazol, în combinație cu chimioterapie, după R1, ajustând în funcție de vârstă, rasă, starea de performanță (PS) a Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), histologia carcinomul, numărul regimurilor anterioare și starea de sensibilitate la platină. Toate analizele statistice au fost efectuate folosind XLSTAT 2012 (Addinsoft, Paris, Franța).Starea de performanță (PS) a Grupului de oncologie cooperativă estică (ECOG), histologia carcinomului, numărul regimurilor anterioare și starea de sensibilitate la platină. Toate analizele statistice au fost efectuate folosind XLSTAT 2012 (Addinsoft, Paris, Franța).Starea de performanță (PS) a Grupului de oncologie cooperativă estică (ECOG), histologia carcinomului, numărul regimurilor anterioare și starea de sensibilitate la platină. Toate analizele statistice au fost efectuate folosind XLSTAT 2012 (Addinsoft, Paris, Franța).
Rezultate
Caracteristicile pacienților. Între ianuarie 2004 și iunie 2013, 55 de femei au fost eligibile pentru a fi incluse în analizele finale. Optsprezece pacienți (33%) au fost direcționați din alte spitale după R1; 9 (16%) aveau vârsta peste 70 de ani. Chimioterapia după R1 a fost efectuată la pacienții cu un ECOG PS de 0-3; 12 pacienți (22%) au avut un ECOG PS de 3. Carcinomul cu celule clare a reprezentat 18% din toate tipurile histologice. Optsprezece pacienți (33%) au primit mai mult de două regimuri de tratament anterioare, iar 34 (62%) au prezentat progresie în timpul unui tratament anterior pe bază de platină. După R1, 19 pacienți (35%) au primit itraconazol în asociere cu chimioterapie, iar dintre aceștia, 2 au avut anterior chimioterapie cu itraconazol. Caracteristicile generale ale pacientului sunt rezumate în Tabelul I. Regimurile administrate în asociere cu itraconazol după R1 au fost chimioterapie pe bază de docetaxel la 15 (79%) pacienți, iar chimioterapia combinată cu itraconazol a fost administrată săptămânal la 18 (95%) pacienți. O soluție orală de itraconazol a fost administrată la o doză zilnică de 400-600 mg timp de 4-5 zile (ziua -2 până la ziua 2 sau 3). Regimurile fără itraconazol au inclus monoterapie la 23 (64%) pacienți, dintre care 5 au primit doxorubicină lipozomală pegilată, 5 gemcitabină, 4 docetaxel, 4 irinotecan și 3 au primit paclitaxel.
Tabelul I.
Date demografice ale pacienților (n = 55).
Eficacitate. Un răspuns complet și nouă răspunsuri parțiale au fost observate la pacienții eligibili, obținând o RR de chimioterapie de 18% [interval de încredere 95% (IC) = 8-28%) după R1. Șase pacienți (32%) au răspuns la chimioterapie cu itraconazol, în timp ce 4 (11%) au răspuns la regimurile fără itraconazol ( p = 0,06). Dintre pacienții eligibili, perioadele medii de SFP și OS au fost de 77 de zile (IC 95% = 53-103 zile) și, respectiv, de 183 zile (IC 95% = 134-250 zile). SFP mediană pentru pacienții cu și fără itraconazol a fost de 103 zile (IC 95%> 84 zile) și 53 de zile (IC 95% = 38-88 zile), respectiv ( p = 0,014) ( Figura 1 ), în timp ce OS median corespunzător a fost de 642 zile (IC 95% = 238-1166 zile) și respectiv 139 zile (IC 95% = 89-183 zile), respectiv ( p= 0,006) ( Figura 2 ). Analiza multivariată a arătat că administrarea de itraconazol cu chimioterapie a avut un impact atât asupra SFP, cât și asupra OS. Raportul de pericol pentru SFP a fost de 0,24 (IC 95% = 0,10-0,60; p = 0,002), iar pentru OS a fost 0,27 (IC 95% = 0,11-0,68; p = 0,006) cu terapie cu itraconazol ( Tabelul II ).
Tabelul II.
Factorii care influențează supraviețuirea fără progresie (SFP) și supraviețuirea globală (OS) după boală au devenit refractari (n = 55).
Discuţie
Beneficiul real al chimioterapiei pentru boala rezistentă la platină sau refractară la pacienții cu cancer ovarian este că s-a propus controlul simptomelor, menținerea calității vieții ( 14 ) și insuflarea pozitivității pacienților, permițându-le să continue chimioterapia sau să le prezinte un tratament alternativ ( 15 ). Pentru boala rezistentă la platină, doar un studiu clinic randomizat a demonstrat un beneficiu de supraviețuire asociat cu chimioterapia convențională ( 16). În acest studiu, toți pacienții au avut un ECOG PS de 0 sau 1, iar numărul regimurilor anterioare a fost mai mic de trei. În plus, doar 14% dintre pacienți au avut un istoric de boală refractară. Până de curând, studiile clinice randomizate nu au demonstrat un beneficiu de supraviețuire pentru niciun agent citotoxic sau chimioterapie combinată în boala refractară.
Pentru a îmbunătăți eficacitatea chimioterapiei, trebuie abordată rezistența intrinsecă și dobândită la medicamentele împotriva cancerului. Rezistența simultană apare și pentru agenții care nu au fost utilizați în chimioterapia anterioară și diferă în ceea ce privește structura chimică sau modul de acțiune. Unul dintre cele mai studiate mecanisme de rezistență implică sistemul de eflux mediat de P-gp ( 17 ). Într-un studiu clinic de fază II, un modulator P-gp de a doua generație, VX-710 (biricodar), a fost administrat pacienților cu cancer ovarian ( 18). Dintre cei 45 de pacienți evaluabili care au prezentat progresia bolii în timpul sau în termen de patru luni de la administrarea paclitaxelului, trei au răspuns la rechalarea cu paclitaxel și VX-710; boala la doi din cei trei indivizi a progresat în timpul terapiei lor anterioare cu paclitaxel. Un alt modulator P-gp de a doua generație, valspodar (PSC 833), a fost raportat într-un studiu de fază III a chimioterapiei de primă linie pentru cancerul ovarian. Comparativ cu chimioterapia standard , de paclitaxel si carboplatina, doza de paclitaxel a fost redusă de la 175 mg / m 2 până la 80 mg / m 2 în combinație cu valspodar. Adăugarea de valspodar la regimurile standard de chimioterapie nu a îmbunătățit durata SFP sau OS, dar a crescut numărul de evenimente adverse ( 19). Deoarece interacțiunile medicamentoase care implică citocromul P450, familia 3, inhibarea subfamiliei A (CYP3A) au necesitat reducerea dozei de medicament citotoxic, inhibitorul P-gp de generația a treia, tariquidar (XR9576), cu specificitate și potență crescută, și mai puține interacțiuni farmacocinetice a fost testat în terapia combinată. Doza de docetaxel de 75 mg / m 2 la fiecare trei săptămâni ar putea fi administrat în siguranță în combinație ( 20). Dintre 18 pacienți cu cancer ovarian, unul a avut un răspuns parțial la XR9576 și docetaxel, dar tratamentul ei anterior nu a fost descris. Cu toate acestea, două studii de fază III în NSCLC avansat, combinând tariquidar cu carboplatină / paclitaxel sau cu vinorelbină, s-au închis devreme din cauza toxicității. Conceptul de inversare a rezistenței la medicamente a fost demonstrat cu succes în studiile preclinice, dar a eșuat în studiile clinice sau nu se așteaptă să fie inclus în alte investigații clinice. Analiza exploratorie actuală a arătat impactul combinării chimioterapiei cu itraconazol asupra SO.
Pe baza unui studiu preclinic de inhibare a angiogenezei, experții de la Școala de Medicină Johns Hopkins au efectuat un studiu randomizat de fază II cu itraconazol în NSCLC ( 10 ). Terapia concomitentă cu pemetrexed și itraconazol nu a avut un PFS îmbunătățit comparativ cu terapia fără itraconazol la cei 23 de pacienți înrolați; cu toate acestea, SO a fost semnificativ mai lung în rândul pacienților cărora li sa administrat itraconazol ( p= 0,012). Autorii au sugerat că motivul avantajului OS asociat cu administrarea de itraconazol s-a datorat, prin urmare, efectelor anti-angiogeneză ale itraconazolului. De asemenea, au remarcat comparația dintre itraconazol și bevacizumab, un anticorp monoclonal îndreptat împotriva factorului de creștere endotelial vascular. În plus, studiul ECOG 4599 a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic (2 luni) a OS (supravietuirea globala/generala) , cu toxicități mai severe (incidența deceselor legate de tratament a fost de 3,5%) atunci când a fost administrat bevacizumab ( 21 ). Cu toate acestea, un studiu de confirmare (AVAiL) nu a demonstrat un beneficiu pentru sis ( 22). Pentru terapia orientată către EOC, bevacizumab este, de asemenea, cel mai extins agent studiat. Două studii randomizate, GOG218 și ICON7, au demonstrat SFP prelungită atunci când bevacizumab a fost administrat ca inducție de primă linie și chimioterapie de întreținere, dar nu s-a observat un beneficiu OS ( 23 , 24 ). Studiul GOG 218 a demonstrat o îmbunătățire de 3,8 luni a SFP cu încă 51 de săptămâni de tratament, un risc de 10% de hipertensiune de grad 3-4 și un risc de 2,3% de perforare gastrointestinală de grad 3 sau mai proastă, hemoragie sau formare de fistule ( 25 ). Cu toate acestea, Cohen și colab. a raportat că adăugarea de bevacizumab nu a fost rentabilă ( 26). Mai mult, în studiile randomizate pentru EOC recurent, bevacizumab nu a prelungit OS ( 27 , 28 ). Având în vedere rezultatele studiilor clinice care au implicat pacienți cu EOC și NSCLC, avantajul de supraviețuire al pacienților tratați cu itraconazol în studiul nostru și în studiul Johns Hopkins este extraordinar și nu poate fi explicat pe deplin prin efectele anti-angiogeneză ale itraconazolului atunci când este administrat în asociere cu chimioterapie. În studiul de față, pacienții care au suferit recurență după chimioterapie combinată cu itraconazol au fost tratați cu alte regimuri citotoxice și au fost reclamați cu itraconazol. În cancerul colorectal, utilizarea continuă a bevacizumab, dincolo de progresia bolii, s-a dovedit a prelungi OS ( 29 , 30). În cancerul ovarian, un studiu retrospectiv a arătat că tratamentul cu bevacizumab a prelungit SFP, dar nu și OS ( 31 ). OS favorabil în studiul actual ar putea fi asociat cu utilizarea continuă a itraconazolului, care a produs mai puține toxicități și a costat mai puțin decât bevacizumab.
Figura 1.
Supraviețuirea fără progresie (SFP) după continuarea chimioterapiei cu sau fără (fără) itraconazol (ITCZ) după ce boala a devenit refractară. PFS mediană a fost de 103 zile (95% interval de încredere> 84 zile) și 53 de zile (95% interval de încredere = 38-88 zile) pentru chimioterapie cu și fără ITCZ, respectiv (p = 0,014).
Tendințele recente în dezvoltarea agenților anticanceroși s-au concentrat asupra celulelor stem canceroase (CSC) pentru a prelungi sistemul de operare sau chiar pentru a oferi un tratament. CSC sunt rezistente la medicamente ( 32 ), cu unul dintre mecanismele de chimiorezistență care implică efluxul mediat de P-gp de agenți citotoxici ( 33 ). Auto-reînnoirea, diferențierea multilineală și dezvoltarea metastatică de către CSC sunt procese asociate cu calea de semnalizare arici ( 34 ). S-au raportat că CSC-urile și calea de semnalizare a ariciului joacă roluri importante în dezvoltarea și progresia EOC ( 35 – 37). Ca rezultat, inhibitorii ariciului au fost investigați în studiile clinice. Un studiu randomizat de fază II cu saridegib (IPI-926), un derivat sintetic al ciclopaminei (11-deoxijervină), pentru tratamentul cancerului pancreatic metastatic, a fost încheiat după ce o analiză intermediară a demonstrat o rată mai favorabilă a SO în placebo-plus-gemcitabină braț ( 38 ). Un studiu randomizat de faza II cu vismodegib, aprobat pentru tratamentul carcinomului bazocelular avansat de către Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente în 2012, a demonstrat că adăugarea sa la gemcitabină nu a îmbunătățit răspunsul, SFP sau OS la pacienții cu cancer pancreatic metastatic ( 39). ). Itraconazolul inhibă, de asemenea, calea de semnalizare a ariciului, dar o face printr-un mecanism distinct de cel al saridegibului sau al vismodegibului (40 ).
Figura 2.
Supraviețuirea globală (OS) după continuarea chimioterapiei cu sau fără (fără) itraconazol (ITCZ) după ce boala a devenit refractară. OS median a fost de 642 zile (95% interval de încredere = 238-1166 zile) și 139 de zile (95% interval de încredere = 89-183 zile) pentru chimioterapie cu și fără ITCZ, respectiv (p = 0,006).
Diferite scheme citotoxice au fost administrate în asociere cu itraconazol în acest studiu retrospectiv. Până de curând, se considera că RR poate crește dacă s-au administrat terapii combinate; cu toate acestea, PFS sau OS nu s-au schimbat substanțial. Prin urmare, o investigație suplimentară asupra agenților citotoxici administrați în asociere cu itraconazol ar trebui să fie efectuată pentru a stabili mai bine toxicitățile asociate și interferența cu CYP3A și bariera hematoencefalică de către itraconazol ( 41 ). La pacienții cu leucemie, itraconazolul a fost utilizat profilactic pentru a preveni infecțiile fungice ( 42 , 43). Peste 300 de pacienți cu cancer ginecologic sau non-ginecologic recurent sau persistent au fost tratați în spitalul nostru cu chimioterapie în asociere cu itraconazol, fără decese raportate sau evenimente adverse grave. Astfel, experiența actuală limitată sugerează că terapia combinată cu itraconazol este o opțiune de tratament relativ sigură pentru boala refractară.
Studiul nostru are unele limitări. Datele au trebuit reunite retrospectiv de la diferite spitale din cauza numărului mic de pacienți eligibili, deoarece majoritatea pacienților au întrerupt chimioterapia înainte sau la R1 ( 2 ). În plus, alți factori de prognostic sau predictivi ar fi putut fi omiși în analiza multivariată. Cu toate acestea, rezultatele acestui studiu sunt încurajatoare pentru pacienții care doresc să continue chimioterapia după R1, profitând de eficacitatea și toxicitatea limitată a itraconazolului. Mai mult, itraconazolul nu este un medicament scump și, prin urmare, utilizarea acestuia ar putea fi accesibilă pentru pacienții din țările mai puțin dezvoltate și ar putea reduce costurile tratamentului în țările dezvoltate.
Note de subsol
- Conflicte de interesAutorii nu au conflicte de interese financiare de dezvăluit.
- Primit pe 17 ianuarie 2014.
- Revizuirea a primit 22 februarie 2014.
- Acceptat pe 24 februarie 2014.
- Copyright © 2014 Institutul Internațional de Cercetare Anticancer (Dr. John G. Delinassios), Toate drepturile rezervate
Referințe
- ↵
- GLOBOCAN 2012
- ↵
- Tsubamoto H ,
- Ito Y ,
- Kanazawa R ,
- Wada R ,
- Hosoda Y ,
- Honda O ,
- Takeyama R ,
- Sakane R ,
- Wakimoto Y ,
- Shibahara H
- ↵
- Holzmayer TA ,
- Hilsenbeck S ,
- Von Hoff DD ,
- Roninson IB
- van der Zee AG ,
- Hollema H ,
- Suurmeijer AJ ,
- Krans M ,
- Sluiter WJ ,
- Willemse PH ,
- Aalders JG ,
- de Vries EG
- ↵
- Kamazawa S ,
- Kigawa J ,
- Minagawa Y ,
- Itamochi H ,
- Shimada M ,
- Takahashi M ,
- Sato S ,
- Akeshima R ,
- Terakawa N
- ↵
- Shirakawa K ,
- Takara K ,
- Tanigawara Y ,
- Aoyama N ,
- Kasuga M ,
- Komada F ,
- Sakaeda T ,
- Okumura K
- Takara K ,
- Tanigawara Y ,
- Komada F ,
- Nishiguchi K ,
- Sakaeda T ,
- Okumura K
- ↵
- Iida N ,
- Takara K ,
- Ohmoto N ,
- Nakamura T ,
- Kimura T ,
- Wada A ,
- Hirai M ,
- Sakaeda T ,
- Okumura K
- ↵
- Chong CR ,
- Xu J ,
- Lu J ,
- Bhat S ,
- Sullivan DJ Jr. . ,
- Liu JO
- ↵
- Rudin CM ,
- Brahmer JR ,
- Juergens RA ,
- Hann CL ,
- Ettinger DS ,
- Sebree R ,
- Smith R ,
- Aftab BT ,
- Huang P ,
- Liu JO
- ↵
- Tsubamoto H ,
- Sonoda T ,
- Yamasaki M ,
- Inoue K
- ↵
- Rustin GJ ,
- Vergote I ,
- Eisenhauer E ,
- Pujade-Lauraine E ,
- Quinn M ,
- Thigpen T ,
- du Bois A ,
- Kristensen G ,
- Jakobsen A ,
- Sagae S ,
- Greven K ,
- Parmar M ,
- Friedlander M ,
- Cervantes A ,
- Vermorken J ,
- Intergrup de cancer ginecologic
- ↵
- Eisenhauer EA ,
- Therasse P ,
- Bogaerts J ,
- Schwartz LH ,
- Sargent D ,
- Ford R ,
- Dancey J ,
- Arbuck S ,
- Gwyther S ,
- Mooney M ,
- Rubinstein L ,
- Shankar L ,
- Dodd L ,
- Kaplan R ,
- Lacombe D ,
- Verweij J
- ↵
- Herzog TJ ,
- Pothuri B
- ↵
- Doyle C ,
- Crump M ,
- Pintilie M ,
- Oza AM
- ↵
- Vergote I ,
- Finkler N ,
- del Campo J ,
- Lohr A ,
- Hunter J ,
- Matei D ,
- Kavanagh J ,
- Vermorken JB ,
- Meng L ,
- Jones M ,
- G Brown ,
- Kaye S ,
- Grupul de studiu ASSIST-1
- ↵
- Takara K ,
- Sakaeda T ,
- Okumura K
- ↵
- Seiden MV ,
- Swenerton KD ,
- Matulonis U ,
- Campos S ,
- Rose P ,
- Batist G ,
- Ette E ,
- Garg V ,
- Fuller A ,
- Harding MW ,
- Charpentier D
- ↵
- Lhommé C ,
- Joly F ,
- Walker JL ,
- Lissoni AA ,
- Nicoletto MO ,
- Manikhas GM ,
- Baekelandt MM ,
- Gordon AN ,
- Fracasso PM ,
- Mietlowski WL ,
- Jones GJ ,
- Dugan MH
- ↵
- Kelly RJ ,
- Draper D ,
- Chen CC ,
- Robey RW ,
- Figg WD ,
- Piekarz RL ,
- Chen X ,
- Gardner ER ,
- Balis FM ,
- Venkatesan AM ,
- Steinberg SM ,
- Fojo T ,
- Bates SE
- ↵
- Sandler A ,
- Gri R ,
- Perry MC ,
- Brahmer J ,
- Schiller JH ,
- Dowlati A ,
- Lilenbaum R ,
- Johnson DH
- ↵
- Reck M ,
- von Pawel J ,
- Zatloukal P ,
- Ramlau R ,
- Gorbounova V ,
- Hirsh V ,
- Leighl N ,
- Mezger J ,
- Archer V ,
- Moore N ,
- Manegold C ,
- BO17704 Grup de studiu
- ↵
- Burger RA ,
- Brady MF ,
- Bookman MA ,
- Fleming GF ,
- Monk BJ ,
- Huang H ,
- Mannel RS ,
- Homesley HD ,
- Fowler J ,
- Greer BE ,
- Boente M ,
- Birrer MJ ,
- Liang SX ,
- Grupul de oncologie ginecologică
- ↵
- Perren TJ ,
- Swart AM ,
- Pfisterer J ,
- Ledermann JA ,
- Pujade-Lauraine E ,
- Kristensen G ,
- Carey MS ,
- Beale P ,
- Cervantes A ,
- Kurzeder C ,
- du Bois A ,
- Sehouli J ,
- Kimmig R ,
- Stähle A ,
- Collinson F ,
- Essapen S ,
- Gourley C ,
- Lortholary A ,
- Selle F ,
- Mirza MR ,
- Leminen A ,
- Planta M ,
- Stark D ,
- Qian W ,
- Parmar MK ,
- Oza AM ,
- ICON7 Anchetatori
- ↵
- Hensley ML
- ↵
- Cohn DE ,
- Kim KH ,
- Resnick KE ,
- O’Malley DM ,
- Straughn JM Jr. .
- ↵
- Aghajanian C ,
- SV gol ,
- Goff BA ,
- Judson PL ,
- Teneriello MG ,
- Husain A ,
- Sovak MA ,
- Yi J ,
- Nycum LR
- ↵
- Witteveen P ,
- Lortholary A ,
- Fehm T ,
- Poveda A ,
- Reuss A ,
- Havsteen H ,
- Raspagliesi F ,
- Vergote I ,
- Bamian A ,
- Pujade-Lauraine E
- ↵
- Grothey A ,
- Sugrue MM ,
- Purdie DM ,
- Dong W ,
- Sargent D ,
- Hedrick E ,
- Kozloff M
- ↵
- Bennouna J ,
- Sastre J ,
- Arnold D ,
- Österlund P ,
- Greil R ,
- Van Cutsem E ,
- von Moos R ,
- Viéitez JM ,
- Bouché O ,
- Borg C ,
- Steffens CC ,
- Alonso-Orduña V ,
- Schlichting C ,
- Reyes-Rivera I ,
- Bendahmane B ,
- André T ,
- Kubicka S ,
- ML18147 Anchetatorii studiului
- ↵
- Backes FJ ,
- Richardson DL ,
- McCann GA ,
- Smith B ,
- Salani R ,
- Eisenhauer EL ,
- Fowler JM ,
- Copeland LJ ,
- Cohn DE ,
- O’Malley DM
- ↵
- Ahmed N ,
- Abubaker K ,
- Findlay J ,
- Quinn M
- ↵
- Zhan Q ,
- Wang C ,
- Ngai S
- ↵
- Comerciant AA ,
- Matsui W
- ↵
- Szotek PP ,
- Pieretti-Vanmarcke R ,
- Masiakos PT ,
- Dinulescu DM ,
- Connolly D ,
- Foster R ,
- Dombkowski D ,
- Preferă F ,
- Maclaughlin DT ,
- Donahoe PK
- Bhattacharya R ,
- Kwon J ,
- Ali B ,
- Wang E ,
- Patra S ,
- Shridhar V ,
- Mukherjee P
- ↵
- Liao X ,
- Siu MK ,
- Au CW ,
- Wong ES ,
- Chan HY ,
- IP PP ,
- Ngan HY ,
- Cheung AN
- ↵
- Madden JI
- ↵
- Catenacci TVP ,
- Bahary N ,
- Nattam S ,
- Marsh R ,
- Wallace JA ,
- Rajdev L ,
- Cohen DJ
- ↵
- Kim J ,
- Aftab BT ,
- Tang JY ,
- Kim D ,
- Lee AH ,
- Rezaee M ,
- Kim J ,
- Chen B ,
- Regele EM ,
- Borodovsky A ,
- Riggins GJ ,
- Epstein EH Jr. . ,
- Beachy PA ,
- Rudin CM
- ↵
- Isoherranen N ,
- Kunze KL ,
- Allen KE ,
- Nelson WL ,
- Thummel KE
- ↵
- Marr KA ,
- Crippa F ,
- Leisenring W ,
- Hoyle M ,
- Boeckh M ,
- Balajee SA ,
- Nichols WG ,
- Musher B ,
- Corey L
- ↵
- Maertens J ,
- Marchetti O ,
- Herbrecht R ,
- Cornely OA ,
- Flückiger U ,
- Frêre P ,
- Gachot B ,
- Heinz WJ ,
- Lass-Flörl C ,
- Ribaud P ,
- Thiebaut A ,
- Cordonnier C ,
- A treia conferință europeană privind infecțiile în leucemie
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
