Impactul Itraconazolului asupra supraviețuirii pacienților puternic pre-tratați cu cancer de sân triplu-negativ

HIROSHI TSUBAMOTO , TAKASHI SONODA și KAYO INOUECercetare anticancer iulie 2014, 34 (7) 3839-3844;

Abstract

Context / Scop: Pacienții cu cancer mamar triple-negativ recurent (TNBC) au prognoze slabe și opțiuni de tratament limitate, mai ales după progresia în timpul chimioterapiei anterioare. Prezentul studiu a avut ca scop determinarea impactului itraconazolului cu chimioterapie la acești pacienți.

Pacienți și metode: Dosarele medicale ale pacienților recurente cu TNBC care au primit itraconazol cu ​​chimioterapie între 2008 și 2012 au fost revizuite retrospectiv.

Rezultate: Treisprezece pacienți care au progresat în timpul chimioterapiei anterioare (12 cu metastaze ale organelor viscerale) au fost înrolați. Toți pacienții au primit docetaxel, carboplatină și gemcitabină cu itraconazol. În plus, 3 pacienți cu revărsat pleural și 2 cu cancer mamar inflamator au primit bevacizumab. Fără neutropenie febrilă, transfuzie de trombocite,sau a fost observată moartea cauzată de chimioterapie în timpul tratamentului cu itraconazol.

Rata de răspuns, supraviețuirea mediană fără progresie și supraviețuirea globală mediană au fost 62% (interval de încredere 95% (IC): 35-88%), 10,8 luni (IC 95%: 7,6-15,3 luni) și 20,4 luni (95 % CI: 13,1-41,4 luni), respectiv.

Concluzie: Chimioterapia cu itraconazol este promițătoare pentru pacienții cu TNBC puternic pre-tratați.

Cancerul de sân triple-negativ (TNBC) este un subgrup eterogen de cancer de sân, caracterizat prin exprimarea scăzută atât a receptorilor estrogeni, cât și a celor de progesteron și lipsa supraexprimării receptorului-2 al factorului de creștere epidermică umană ( 1 , 2 ). TNBC reprezintă aproximativ 10-15% din toate cazurile de cancer de sân ( 3 , 4 ) și este asociat cu un prognostic slab din cauza opțiunilor limitate de tratament. Regimurile pe bază de platină sunt adesea selectate pentru a trata TNBC datorită caracteristicilor moleculare similare ale bolii cu cancerul de sân ereditar legat de BRCA1 ( 5 , 6). Un regim citotoxic de carboplatină și gemcitabină a fost administrat în brațul de control al unui studiu randomizat de fază II, iar adăugarea de iniparib a prelungit supraviețuirea globală (OS) a pacienților cu TNBC metastatic; cu toate acestea, un studiu ulterior de fază III nu a reușit să demonstreze eficacitatea iniparib ( 7 , 8 ). Combinarea bevacizumab cu un taxan sau alți agenți chimioterapeutici standard a îmbunătățit în mod semnificativ supraviețuirea fără progresie (SFP) într-o a doua linie (RIBBON-2) ( 9 ), dar nu a reușit să îmbunătățească sistemul de operare. Prin urmare, este urgent necesară o descoperire terapeutică, în special pentru boala refractară.

P-glicoproteina (P-gp, cunoscută și sub numele de rezistență la mai multe medicamente-1 sau sub-familie B casetă care se leagă la ATP [ABCB] -1) a fost studiată pe larg în cancerul de sân pentru rolul său în depășirea rezistenței la taxani ( 10 , 11 ) . La sfârșitul secolului al XX-lea, s-a demonstrat că itraconazolul, un agent antifungic comun, inversează rezistența mediată de P-gp asociată cu taxani într-o manieră dependentă de concentrație in vitro ( 12 , 13 ). Recent a fost raportat potențialul său de inhibare a căii de semnalizare a angiogenezei și a ariciului în celulele stem canceroase ( 14 , 15). Din 2013, beneficiul clinic al itraconazolului a fost documentat în studii prospective de cancer de prostată, cancer pulmonar cu celule mici (NSCLC) și carcinom cu celule bazale, precum și în studiile noastre retrospective despre cancerul ovarian recurent ( 16 – 20 ). Prezentul studiu retrospectiv explorator și-a propus să evalueze eficacitatea itraconazolului la pacienții puternic pre-tratați cu TNBC.

Pacienți și metode

Am analizat retrospectiv dosarele medicale ale pacienților cu TNBC confirmat histologic care au primit chimioterapie în asociere cu itraconazol la spitalele Kohnan între 2008 și 2012. Organele viscerale cu metastaze au inclus plămânii, creierul și ficatul, dar pacienții cu metastaze ale osului sau ganglionilor limfatici au fost exclus. Toți pacienții au acordat consimțământul scris în scris, iar studiul a fost aprobat de Consiliul de revizuire instituțională (3-2-2007).

Când s-a administrat același regim, numărul regimurilor a fost înregistrat ca 1. Intervalul fără tratament a fost calculat de la ultima dată a chimioterapiei anterioare până la prima dată a chimioterapiei cu itraconazol. Intervalul fără taxan a fost calculat de la ultima dată de administrare a taxanului până la prima dată de chimioterapie cu itraconazol.

Tabelul I.

Date demografice ale pacienților (N = 13).

Evenimentele adverse din timpul primei administrări concomitente de itraconazol și chimioterapie au fost clasificate în conformitate cu criteriile comune de toxicitate ale Institutului Național al Cancerului, versiunea 4.0. Eficacitatea a fost evaluată în conformitate cu criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST), versiunea 1.1 ( 21 ). Supraviețuirea fără progresie (SFP a fost definită ca timpul de la prima administrare de itraconazol până la data progresiei bolii determinate obiectiv sau deteriorarea stării de sănătate. OS a fost definit ca timpul de la prima administrare de itraconazol până la deces.

Analizele statistice au fost efectuate pe distribuțiile observate de PFS și OS utilizând metoda Kaplan – Meier. Toate analizele au fost efectuate folosind XLSTAT 2014 (Addinsoft, Paris, Franța).

Rezultate

Caracteristicile pacienților. Între 2008 și 2012, 13 pacienți recurenti cu TNBC au fost tratați concomitent cu chimioterapie și itraconazol. Pacienții au fost îndrumați de la spitalele terțiare după progresie în timpul a 2 sau mai multe linii de chimioterapie. Rapoartele patologice referitoare la spitale au fost revizuite pentru a verifica diagnosticul. Toți pacienții au primit anterior antracicline și taxani, inclusiv paclitaxel săptămânal la 10 pacienți (77%), docetaxel la 7 (54%) și nab-paclitaxel la 1 (8%). Niciunul dintre pacienți nu a primit bevacizumab sau eribulină. Toți pacienții au avut un interval fără tratament mai mic de 3 luni și 4 au fost direcționați de la spitalele terțiare după progresie în timpul administrării anterioare a taxanului ( Tabelul I ).

Tabelul II.

Rata de răspuns asociată chimioterapiei cu itraconazol.

Regimuri cu itraconazol. Un regim citotoxic constând din docetaxel, carboplatină și gemcitabină a fost administrat în combinație cu itraconazol. Dozele inițiale de docetaxel intravenos, carboplatină și gemcitabină au fost de 35 mg / m 2 (ziua 1), suprafața sub curba de 4 mg x min / ml (ziua 1), respectiv 1000 mg / m 2 (ziua 1) . O soluție orală de itraconazol a fost administrată la o doză zilnică de 400 mg (zile -2 până la 2). Acest regim a fost repetat la fiecare 2 săptămâni. O modificare a dozei pentru carboplatină și docetaxel în ciclul următor a fost luată în considerare, dacă este necesar, pentru menținerea numărului de celule albe din sânge (globule albe) și trombocite ale pacienților în intervalul 1.000-1.500 / mm 3 și respectiv 30.000-50.000 / mm 3 ( 19). Au fost fixate dozele de gemcitabină și itraconazol. După 6 cicluri, docetaxel a fost trecut la vinorelbină sau irinotecan pentru a preveni neuropatia periferică indusă de chimioterapie. Factorul de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF) a fost administrat în conformitate cu recomandările producătorului de pe eticheta medicamentului până la recuperarea numărului WBC și a numărului absolut de neutrofile (ANC). În plus față de agenții citotoxici și itraconazol, bevacizumab a fost administrat la 15 mg / kg la fiecare 4 săptămâni la 3 pacienți cu revărsat pleural și 2 cu cancer mamar inflamator.

Eficacitate. Ratele de răspuns ale pacienților care au primit chimioterapie în asociere cu itraconazol au fost de 62% (interval de încredere 95% [CI], 35-88%) conform criteriilor RECIST 1.1 ( Tabelul II ). PFS median după inițierea chimioterapiei și itraconazolului a fost de 10,8 luni (IC 95%, 7,6-15,3 luni), cu date despre 3 pacienți cenzurați ( Figura 1 ). OS median după chimioterapie și itraconazol a fost de 20,4 luni (IC 95%: 13,1-41,4 luni), cu date despre 3 pacienți cenzurați ( Figura 2 ).

Figura 1.

Figura 1.

Supraviețuirea fără progresie (SFP) după chimioterapie cu itraconazol. PFS mediană a fost de 10,8 luni (interval de încredere de 95%, 7,6-15,3 luni).

Figura 2.

Figura 2.

Supraviețuirea globală (OS) după chimioterapie cu itraconazol. OS median a fost de 20,4 luni (interval de încredere de 95%, 13,1-41,4 luni).

Toxicități. În timpul tratamentului combinatoriu cu chimioterapie și itraconazol, toți pacienții au primit G-CSF, iar numărul lor de WBC și ANC s-au recuperat în decurs de 5 zile. Niciunul dintre pacienți nu a prezentat neutropenie febrilă sau nu a necesitat transfuzie de trombocite. Toți pacienții au primit transfuzie de globule roșii la pachet atunci când nivelurile de hemoglobină au scăzut sub 8,0 g / dl. În timpul tratamentului combinator cu chimioterapie și itraconazol nu a apărut nicio deces legată de tratament.

Discuţie

Scopul principal al chimioterapiei pentru boala refractară la pacienții puternic pre-tratați cu cancer de sân metastatic este paliația simptomelor și menținerea calității vieții. Într-un studiu de control randomizat de fază III (EMBRACE) ( 22 ), monoterapia cu eribulină a îmbunătățit sistemul de operare al pacienților studiați, toți primind 2 sau mai multe scheme de chimioterapie anterioare pentru boli avansate sau recurente și au progresat în decurs de 6 luni de la ultima chimioterapie . OS median a fost de 13,1 luni. În acest studiu, 18% dintre pacienții înrolați aveau TNBC. Fundalul investigației noastre este similar cu cel al studiului menționat mai sus, cu excepția proporției pacienților cu TNBC. TNBC, un subgrup eterogen de cancer mamar cu prognostic slab datorită opțiunilor limitate de tratament, împărtășește multe caracteristici moleculare cu cele ereditareCancer de sân legat de BRCA1 . Disfuncția BRCA este asociată cu o sensibilitate ridicată la platină ( 23 , 24 ). Într-un studiu recent (CALGB 40603), carboplatina ca chimioterapie neoadjuvantă a îmbunătățit rata de răspuns patologic complet la pacienții cu TNBC ( 25 ); cu toate acestea, nu s-a observat niciun beneficiu de supraviețuire în cazurile de TNBC avansate sau metastatice ( 26 , 27 ). Într-o analiză subgrup a studiului RIBBON-2 ( 9), adăugarea de bevacizumab la chimioterapia de linia a doua a îmbunătățit SFP, dar nu și OS la pacienții cu TNBC. În acest studiu, 74% dintre pacienții înrolați care au primit terapie care conține bevacizumab au avut metastaze viscerale și 67% au avut un interval fără tratament de> 6 luni. OS mediu lor a fost de 17,9 luni. OS median de 20,4 luni în studiul nostru a fost, prin urmare, favorabil, având în vedere fondul mai slab al pacientului.

Cancerul mamar inflamator este extrem de agresiv și are cel mai slab rezultat de supraviețuire dintre toate subtipurile de cancer mamar. Cancerul inflamator de sân prezintă adesea niveluri ridicate de expresie a factorilor angiogenici, cum ar fi factorul de creștere endotelial vascular (VEGF) și, prin urmare, agenții anti-angiogenici care vizează VEGF au fost în centrul studiilor clinice ( 28 – 32 ). În studiul nostru, 2 pacienți au primit bevacizumab cu chimioterapie și itraconazol, deși studiile recente au indicat un efect modest al terapiei cu bevacizumab. În plus, deoarece VEGF-A joacă un rol critic în dezvoltarea revărsatului pleural ( 33 – 35 ), 3 pacienți cu revărsat pleural au primit, de asemenea, bevacizumab.

Rezistența ar putea apărea simultan pentru agenții terapeutici chiar și atunci când nu au fost utilizați în chimioterapia anterioară și diferă de agenții anteriori în structura chimică sau modul de acțiune. Pentru a îmbunătăți eficacitatea chimioterapiei, mecanismele de rezistență care implică sistemul de eflux mediat de P-gp au fost studiate pe larg. Toppmeyer și colab. a raportat că din 35 de pacienți cu cancer mamar cu boală refractară la paclitaxel care au primit paclitaxel cu biricodar (VX-710), 4 (11%) au obținut un răspuns parțial ( 36 ). Când valspodar (PSC 833), un modulator P-gp de a doua generație, a fost administrat cu paclitaxel la 34 de pacienți cu cancer de sân metastatic, au răspuns doar 7 (21%) ( 37). Până în prezent, nici biricodar, nici valspodar nu au fost raportate într-un studiu clinic de fază III cu cancer de sân. Cu toate acestea, valspodar a fost investigat într-un studiu de fază III al chimioterapiei de primă linie pentru cancerul ovarian. Comparativ cu regimul standard de paclitaxel si carboplatina, doza de paclitaxel in acest studiu a fost redus de la 175 mg / m 2 până la 80 mg / m 2 , atunci când este administrat în asociere cu valspodar. O astfel de reducere a dozei de agenți citotoxici a fost necesară datorită interacțiunilor medicament-medicament care implică inhibarea citocromului P450, familia 3, subfamiliei A (CYP3A). Cu toate acestea, adăugarea de valspodar la regimurile standard de chimioterapie nu a îmbunătățit SFP sau OS, dar a crescut numărul de evenimente adverse ( 38). Inhibitorul P-gp de generația a treia, tariquidar (XR9576), a oferit specificitate și potență sporită ( 39 ). Docetaxel poate fi administrat în siguranță la 75 mg / m 2 la fiecare 3 săptămâni , în asociere cu tariquidar ( 40 ). Cu toate acestea, până în prezent, conceptul de inversare a rezistenței la medicamente a eșuat în studiile clinice de fază III.

Efectul antitumoral al itraconazolului a fost raportat în studiile clinice începând cu 2013. Într-o analiză prospectivă a itraconazolului ca agent unic, pacienții cu cancer de prostată rezistent la castrare care au primit 600 mg itraconazol pe zi au prezentat o SFP prelungită comparativ cu cei care au primit 200 mg pe zi (11,9 vs. 35,9 săptămâni). Într-un studiu translațional prospectiv al carcinomului bazocelular, itraconazolul a scăzut zona tumorii, împreună cu proliferarea celulară redusă și activitatea căii Hedgehog18 ). Eficacitatea itraconazolului administrat în asociere cu chimioterapie a fost raportată și la pacienții cu NSCLC și cancer ovarian. Într-un studiu randomizat de fază II, terapia concomitentă cu itraconazol și pemetrexed a avut un SO îmbunătățit comparativ cu terapia fără itraconazol (32vs. 8 luni, raportul de pericol = 0,194, p = 0,012) ( 17 ). În diferite studii retrospective pentru cancerul ovarian, am raportat un SO prelungit la pacienții cărora li s-a administrat itraconazol cu ​​chimioterapie. În carcinomul recurent cu celule limpezi ( 19 ), care este cunoscut pentru rezistența sa la chimioterapie, pacienții care au primit chimioterapie cu itraconazol au prezentat OS prelungit comparativ cu controalele istorice sau cei care nu au primit itraconazol ( p = 0,006). Pentru pacienții cu cancer ovarian recurent care au avut rezistență la platină și au progresat în timpul chimioterapiei anterioare20 ), OS (supravietuirea globala) al celor care au primit chimioterapie cu și fără itraconazol au fost de 642 și respectiv 139 de zile (raport de risc = 0,27, p= 0,006). Prezentul studiu a arătat un rezultat mai favorabil decât cele raportate anterior pentru pacienții cu tratamente puternice cu TNBC, ceea ce este în concordanță cu investigațiile publicate de itraconazol în alte tumori solide.

Prezentul nostru studiu are anumite limitări, inclusiv dimensiunea redusă a eșantionului și natura observațională. Datele au fost reunite retrospectiv de la un singur Institut. Regimul citotoxic administrat în asociere cu itraconazol a fost un triplet de docetaxel, carboplatină și gemcitabină, care a fost neobișnuit pentru pacienții tratați puternic. Modificarea dozei a fost complicată și toți pacienții au primit G-CSF și au primit transfuzii de globule roșii, deși niciunul nu a avut neutropenie febrilă sau transfuzie de trombocite. Sunt necesare investigații suplimentare privind eficacitatea, toxicitatea și conformitatea pentru regimurile citotoxice administrate cu itraconazol, precum și pentru doza de itraconazol. Cu toate acestea, rezultatele noastre sunt încurajatoare pentru pacienții puternic tratați cu TNBC datorită eficacității și toxicității limitate a itraconazolului. În plus,itraconazolul nu este un medicament scump și, prin urmare, utilizarea acestuia ar putea fi accesibilă pentru pacienții din țările în curs de dezvoltare și ar putea reduce costurile tratamentului pentru cei din țările dezvoltate.

Note de subsol

  • Conflicte de interesAutorii nu au conflicte de interese financiare de dezvăluit.
  • Primit pe 25 martie 2014.
  • Revizuirea a primit 23 mai 2014.
  • Acceptat pe 26 mai 2014.
  • Copyright © 2014 Institutul Internațional de Cercetare Anticancer (Dr. John G. Delinassios), Toate drepturile rezervate

Referințe

  1.  
    1. Gluz O ,
    2. Liedtke C ,
    3. Gottschalk N ,
    4. Pusztai L ,
    5. Nitz U ,
    6. Harbeck N
    : Cancer de sân triplu negativ – starea actuală și direcțiile viitoare . Ann Oncol 20 : 1913 – 1927 , 2009 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  2.  
    1. Lehmann BD ,
    2. Bauer JA ,
    3. Chen X ,
    4. Sanders ME ,
    5. Chakravarthy AB ,
    6. Shyr Y ,
    7. Pietenpol JA
    : Identificarea subtipurilor de cancer mamar triple-negativ uman și a modelelor preclinice pentru selecția terapiilor vizate . J Clin Invest 121 : 2750 – 2767 , 2011 . CrossRef PubMed Google Scholar
  3.  
    1. Dent R ,
    2. Trudeau M ,
    3. Pritchard KI ,
    4. Hanna WM ,
    5. Kahn HK ,
    6. Sawka CA ,
    7. Lickley LA ,
    8. Rawlinson E ,
    9. Sun P ,
    10. Narod SA
    : Cancerul de sân triple-negativ: caracteristici clinice și modele de recurență . Clin Cancer Res 13 : 4429 – 4434 , 2007 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  4.  
    1. Badve S ,
    2. Dabbs DJ ,
    3. Schnitt SJ ,
    4. Baehner FL ,
    5. Decker T ,
    6. Eusebi V ,
    7. Fox SB ,
    8. Ichihara S ,
    9. Jacquemier J ,
    10. Lakhani SR ,
    11. Palacios J ,
    12. Rakha EA ,
    13. Richardson AL ,
    14. Schmitt FC ,
    15. Tan PH ,
    16. Tse GM ,
    17. Weigelt B ,
    18. Ellis IO ,
    19. Reis-Filho JS
    : Cancere de sân bazale și triple-negative: o analiză critică cu accent pe implicațiile pentru patologi și oncologi . Mod Pathol 24 : 157 – 167 , 2011 . CrossRef PubMed Google Scholar
  5.  
    1. Esteller M ,
    2. Silva JM ,
    3. Dominguez G ,
    4. Bonilla F ,
    5. Matias-Guiu X ,
    6. Lerma E ,
    7. Bussaglia E ,
    8. Prat J ,
    9. Harkes IC ,
    10. Repasky EA ,
    11. Gabrielson E ,
    12. Schutte M ,
    13. Baylin SB ,
    14. Herman JG
    : Hipermetilare promotor și inactivare BRCA1 în tumorile sporadice de sân și ovare . J Natl Cancer Inst 92 : 564 – 569 , 2000 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  6.  
    1. Turner NC ,
    2. Reis-Filho JS ,
    3. Russell AM ,
    4. Springall RJ ,
    5. Ryder K ,
    6. Steele D ,
    7. Savage K ,
    8. Gillett CE ,
    9. Schmitt FC ,
    10. Ashworth A ,
    11. Tutt AN
    : Disfuncție BRCA1 în cancerul de sân sporadic bazal . Oncogene 26 : 2126 – 2132 , 2007 . CrossRef PubMed Google Scholar
  7.  
    1. O’Shaughnessy J ,
    2. Osborne C ,
    3. Pippen JE ,
    4. Yoffe M ,
    5. Patt D ,
    6. Rocha C ,
    7. Koo IC ,
    8. Sherman BM ,
    9. Bradley C
    : Iniparib plus chimioterapie în cancerul de sân metastatic triplu negativ . N Engl J Med 364 : 205 – 214 , 2011 . CrossRef PubMed Google Scholar
  8.  
    1. O’Shaughnessy J ,
    2. Schwartzberg LS ,
    3. Danso MA ,
    4. Rugo HS ,
    5. Miller K ,
    6. Yardley DA ,
    7. Carlson RW ,
    8. Finn RS ,
    9. Charpentier E ,
    10. Freese M ,
    11. Gupta S ,
    12. Blackwood-Chirchir A ,
    13. Winer EP
    : Un studiu randomizat de fază III a iniparibului (BSI-201) în combinație cu gemcitabină / carboplatină (G / C) în cancerul de sân metastatic triplu negativ (TNBC) . J Clin Oncol 29 : 2011 ( supl ; abstr 1,007) , 2011 . Google Scholar
  9.  
    1. Brufsky A ,
    2. Valero V ,
    3. Tiangco B ,
    4. Dakhil S ,
    5. Brize A ,
    6. Rugo HS ,
    7. Rivera R ,
    8. Duenne A ,
    9. Bousfoul N ,
    10. Yardley DA
    : Terapia a doua linie care conține bevacizumab la pacienții cu cancer mamar triplu negativ: analiza subgrupului studiului RIBBON-2 . Breast Cancer Res Treat 133 : 1067 – 1075 , 2012 . CrossRef PubMed Google Scholar
  10.  
    1. Nobili S ,
    2. Landini I ,
    3. Mazzei T ,
    4. Mini E
    : Depășirea rezistenței multidrog tumorale folosind medicamente capabile să se sustragă glicoproteinei P sau să exploateze expresia acesteia . Med Res Rev 32 : 1220 – 1262 , 2012 . CrossRef PubMed Google Scholar
  11.  
    1. Murray S ,
    2. Briasoulis E ,
    3. Linardou H ,
    4. Bafaloukos D ,
    5. Papadimitriou C
    : Rezistența la taxani în cancerul de sân: mecanisme, biomarkeri predictivi și strategii de eludare . Cancer Treat Rev 38 : 890 – 903 , 2012 . CrossRef PubMed Google Scholar
  12.  
    1. Shirakawa K ,
    2. Takara K ,
    3. Tanigawara Y ,
    4. Aoyama N ,
    5. Kasuga M ,
    6. Komada F ,
    7. Sakaeda T ,
    8. Okumura K
    : Interacțiunea docetaxelului („Taxotere”) cu glicoproteina P umană . Jpn J Cancer Res 90 : 1380 – 1386 , 1999 . CrossRef Google Scholar
  13.  
    1. Takara K ,
    2. Tanigawara Y ,
    3. Komada F ,
    4. Nishiguchi K ,
    5. Sakaeda T ,
    6. Okumura K
    : Aspecte farmacocinetice celulare ale efectului de inversare a itraconazolului asupra rezistenței de medicamente anticanceroase P-glicoproteina-mediată . Biol Pharm Bull 22 : 1355 – 1359 , 1999 . PubMed Google Scholar
  14.  
    1. Chong CR ,
    2. Xu J ,
    3. Lu J ,
    4. Bhat S ,
    5. Sullivan DJ Jr. . ,
    6. Liu JO
    : Inhibarea angiogenezei de către medicamentul antifungic itraconazol . ACS Chem Biol 2 : 263 – 270 , 2007 . CrossRef PubMed Google Scholar
  15.  
    1. Kim J ,
    2. Tang JY ,
    3. Gong R ,
    4. Kim J ,
    5. Lee JJ ,
    6. Clemons KV ,
    7. Chong CR ,
    8. Chang KS ,
    9. Fereshteh M ,
    10. Gardner D ,
    11. Reya T ,
    12. Liu JO ,
    13. Epstein EH ,
    14. Stevens DA ,
    15. Beachy PA
    : Itraconazol, un antifungic utilizat în mod obișnuit, care inhibă activitatea căii arici și creșterea cancerului . Cancer Cell 17 : 388 – 399 , 2010 . CrossRef PubMed Google Scholar
  16.  
    1. Antonarakis ES ,
    2. Heath EI ,
    3. Smith DC ,
    4. Rathkopf D ,
    5. Blackford AL ,
    6. Danila DC ,
    7. Regele S ,
    8. Frost A ,
    9. Ajiboye AS ,
    10. Zhao M ,
    11. Mendonca J ,
    12. Kachhap SK ,
    13. Rudek MA ,
    14. Carducci MA
    : Refacerea itraconazolului ca tratament pentru cancerul de prostată avansat: un studiu de fază II randomizat necomparativ la bărbații cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare . Oncolog 18 : 163 – 173 , 2013 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  17.  
    1. Rudin CM ,
    2. Brahmer JR ,
    3. Juergens RA ,
    4. Hann CL ,
    5. Ettinger DS ,
    6. Sebree R ,
    7. Smith R ,
    8. Aftab BT ,
    9. Huang P ,
    10. Liu JO
    : Studiu de fază 2 a pemetrexedului și itraconazolului ca terapie de linia a doua pentru cancerul pulmonar non-celular cu celule mici, metastazate . J Thorac Oncol 8 : 619 – 623 , 2013 . PubMed Google Scholar
  18.  
    1. Kim DJ ,
    2. Kim J ,
    3. Spaunhurst K ,
    4. Montoya J ,
    5. Khodosh R ,
    6. Chandra K ,
    7. Fu T ,
    8. Gilliam A ,
    9. Molgo M ,
    10. Beachy PA ,
    11. Tang JY
    : Etichetă deschisă, exploratorie, fază II, studiu de Itraconazol oral pentru tratamentul carcinomului bazocelular . J Clin Oncol 32 : 745 – 751 , 2014 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  19.  
    1. Tsubamoto H ,
    2. Sonoda T ,
    3. Yamasaki M ,
    4. și colab
    : Impactul chimioterapiei combinate cu itraconazol asupra supraviețuirii la pacienții cu carcinom ovarian clar sau recidivant . Anticancer Res 34 : 2007 – 2014 , 2014 . . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  20.  
    1. Tsubamoto H ,
    2. Sonoda T ,
    3. Yamasaki M ,
    4. Inoue K
    : Impactul chimioterapiei combinate cu itraconazol asupra supraviețuirii pacienților cu cancer ovarian refractar . Anticancer Res 34 : 2481 – 2488 , 2014 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  21.  
    1. Eisenhauer EA ,
    2. Therasse P ,
    3. Bogaerts J ,
    4. Schwartz LH ,
    5. Sargent D ,
    6. Ford R ,
    7. Dancey J ,
    8. Arbuck S ,
    9. Gwyther S ,
    10. Mooney M ,
    11. Rubinstein L ,
    12. Shankar L ,
    13. Dodd L ,
    14. Kaplan R ,
    15. Lacombe D ,
    16. Verweij J
    : Noi criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide: ghid RECIST revizuit (versiunea 1.1) . Eur J Cancer 45 : 228 – 247 , 2009 . CrossRef PubMed Google Scholar
  22.  
    1. Cortes J ,
    2. O’Shaughnessy J ,
    3. Loesch D ,
    4. Blum JL ,
    5. Vahdat LT ,
    6. Petrakova K ,
    7. Chollet P ,
    8. Manikas A ,
    9. Diéras V ,
    10. Delozier T ,
    11. Vladimirov V ,
    12. Cardoso F ,
    13. Koh H ,
    14. Bougnoux P ,
    15. Dutcus CE ,
    16. Seegobin S ,
    17. Mir D ,
    18. Meneses N ,
    19. Wanders J ,
    20. Douăzeci C ,
    21. EMBRACE (Studiul cancerului de sân metastatic Eisai care evaluează alegerea medicului versus E7389) anchetatori
    : Monoterapia cu Eribulin versus tratamentul la alegerea medicului la pacienții cu cancer de sân metastatic (EMBRACE): un studiu randomizat de fază 3 deschis . Lancet 377 : 914 – 923 , 2011 . CrossRef PubMed Google Scholar
  23.  
    1. Oonk AM ,
    2. van Rijn C ,
    3. Smits MM ,
    4. Mulder L ,
    5. Laddach N ,
    6. Savola SP ,
    7. Wesseling J ,
    8. Rodenhuis S ,
    9. Imholz AL ,
    10. Buzele EH
    : Corelate clinice ale „BRCAness” în cancerul de sân triple-negativ la pacienții care primesc chimioterapie adjuvantă . Ann Oncol 23 : 2301 – 2305 , 2012 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  24.  
    1. Foulkes WD ,
    2. Smith IE ,
    3. Reis-Filho JS
    : Cancer de sân triple-negativ . N Engl J Med 363 : 1938 – 1948 , 2010 . CrossRef PubMed Google Scholar
  25.  
    1. Sikov WM ,
    2. Berry DA ,
    3. Perou CM ,
    4. și colab
    Impactul adăugării de carboplatină (Cb) și / sau bevacizumab (B) la paclitaxel săptămânal neoadjuvant (P) urmată de AC densă în doză asupra ratelor de răspuns complet patologic (pCR) în cancerul de sân triplu negativ (TNBC): CALGB 40603 ( Alliance) Simpozionul privind cancerul de sân din San Antonio: S5-01 , 2013 . Google Scholar
  26.  
    1. Staudacher L ,
    2. Cottu PH ,
    3. Diéras V ,
    4. Vincent-Salomon A ,
    5. Guilhaume MN ,
    6. Escalup L ,
    7. Dorval T ,
    8. Beuzeboc P ,
    9. Mignot L ,
    10. Pierga JY
    : Chimioterapie pe bază de platină în cancerul de sân metastatic triplu negativ: experiența Institut Curie . Ann Oncol 22 : 848 – 856 , 2011 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  27.  
    1. Liu M ,
    2. Mo QG ,
    3. Wei CY ,
    4. Qin QH ,
    5. Huang Z ,
    6. El J
    : Chimioterapie pe bază de platină în cancerul de sân triplu negativ: O meta-analiză . Oncol Lett 5 : 983 – 991 , 2013 . PubMed Google Scholar
  28.  
    1. Kleer CG ,
    2. van Golen KL ,
    3. Merajver SD
    : Biologia moleculară a metastazelor cancerului de sân. Cancerul mamar inflamator: sindrom clinic și determinanți moleculari . Cancerul de sân Res 2 : 423 – 429 , 2000 . CrossRef PubMed Google Scholar
    1. Overmoyer B ,
    2. Fu P ,
    3. Hoppel C ,
    4. Radivoyevitch T ,
    5. Shenk R ,
    6. Persoane M ,
    7. Silverman P ,
    8. Robertson K ,
    9. Ziats NP ,
    10. Wasman JK ,
    11. Abdul-Karim FW ,
    12. Jesberger JA ,
    13. Duerk J ,
    14. Hartman P ,
    15. Hanks S ,
    16. Lewin J ,
    17. Dowlati A ,
    18. McCrae K ,
    19. Ivy P ,
    20. Remick SC
    : Cancerul de sân inflamator ca boală model pentru studierea angiogenezei tumorale: rezultatele unui studiu de fază IB al combinației SU5416 și doxorubicină . Clin Cancer Res 13 : 5862 – 5868 , 2007 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
    1. Wedam SB ,
    2. JA scăzut ,
    3. Yang SX ,
    4. Chow CK ,
    5. Choyke P ,
    6. Danforth D ,
    7. Hewitt SM ,
    8. Berman A ,
    9. Steinberg SM ,
    10. DJ Liewehr ,
    11. Plehn J ,
    12. Doshi A ,
    13. Thomasson D ,
    14. McCarthy N ,
    15. Koeppen H ,
    16. Sherman M ,
    17. Zujewski J ,
    18. Camphausen K ,
    19. Chen H ,
    20. Swain SM
    : Efectele antiangiogenice și antitumorale ale bevacizumab la pacienții cu cancer mamar inflamator și local avansat . J Clin Oncol 24 : 769 – 777 , 2006 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
    1. Arias-Pulido H ,
    2. Chaher N ,
    3. Gong Y ,
    4. Qualls C ,
    5. Vargas J ,
    6. Royce M
    : Factorul de creștere endotelial vascular tumoral stromal A este predictiv pentru rezultatul slab în cancerul de sân inflamator . BMC Cancer 12 : 298 , 2012 . CrossRef PubMed Google Scholar
  29.  
    1. Pierga JY ,
    2. Petit T ,
    3. Delozier T ,
    4. Ferrero JM ,
    5. Campone M ,
    6. Gligorov J ,
    7. Lerebours F ,
    8. Roché H ,
    9. Bachelot T ,
    10. Charafe-Jauffret E ,
    11. Pavlyuk M ,
    12. Kraemer S ,
    13. Bidard FC ,
    14. Viens P
    : Neoadjuvant bevacizumab, trastuzumab și chimioterapie pentru cancerul de sân inflamator primar HER2 pozitiv (BEVERLY-2): un studiu deschis, de fază 2, cu un singur braț . Lancet Oncol 13 : 375 – 384 , 2012 . CrossRef PubMed Google Scholar
  30.  
    1. Tamiya M ,
    2. Tamiya A ,
    3. Yamadori T ,
    4. Nakao K ,
    5. Asami K ,
    6. Yasue T ,
    7. Otsuka T ,
    8. Shiroyama T ,
    9. Morishita N ,
    10. Suzuki H ,
    11. Okamoto N ,
    12. Okishio K ,
    13. Kawaguchi T ,
    14. Atagi S ,
    15. Kawase I ,
    16. Hirashima T
    : Studiu de fază 2 a bevacizumab cu carboplatin-paclitaxel pentru cancer pulmonar cu celule mici, cu revărsat pleural malign . Med Oncol 30 : 676 , 2013 . PubMed Google Scholar
    1. Bradshaw M ,
    2. Mansfield A ,
    3. Peikert T
    : Rolul factorului de creștere endotelial vascular în patogeneza, diagnosticul și tratamentul revărsării pleurale maligne . Curr Oncol Rep 15 : 207 – 216 , 2013 . CrossRef PubMed Google Scholar
  31.  
    1. Kitamura K ,
    2. Kubota K ,
    3. Ando M ,
    4. Takahashi S ,
    5. Nishijima N ,
    6. Sugano T ,
    7. Toyokawa M ,
    8. Miwa K ,
    9. Kosaihira S ,
    10. Noro R ,
    11. Minegishi Y ,
    12. Seike M ,
    13. Yoshimura A ,
    14. Gemma A
    : Bevacizumab plus chimioterapie pentru cancer pulmonar avansat non-scuamos, cu celule mici, cu revărsat pleural malign . Cancer Chemother Pharmacol 71 : 457 – 461 , 2013 . PubMed Google Scholar
  32.  
    1. Toppmeyer D ,
    2. Seidman AD ,
    3. Pollak M ,
    4. Russell C ,
    5. Tkaczuk K ,
    6. Verma S ,
    7. Overmoyer B ,
    8. Garg V ,
    9. Ette E ,
    10. Harding MW ,
    11. Demetri GD
    : Siguranța și eficacitatea inhibitorului de rezistență la mai multe medicamente Incel (biricodar; VX-710) în combinație cu paclitaxel pentru cancerul de sân avansat refractar la paclitaxel . Clin Cancer Res 8 : 670 – 678 , 2002 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  33.  
    1. Carlson RW ,
    2. O’Neill AM ,
    3. Goldstein LJ ,
    4. Sikic BI ,
    5. Abramson N ,
    6. Stewart JA ,
    7. Davidson NE ,
    8. WC din lemn ,
    9. Grupul de Oncologie Cooperativă din Est
    : Un studiu pilot de fază II a modulației valspodare a rezistenței multidrog la paclitaxel în tratamentul carcinomului metastatic al sânului (E1195): un studiu al grupului oncologic cooperativ din est . Cancer Invest 24 : 677 – 681 , 2006 . CrossRef PubMed Google Scholar
  34.  
    1. Lhommé C ,
    2. Joly F ,
    3. Walker JL ,
    4. Lissoni AA ,
    5. Nicoletto MO ,
    6. Manikhas GM ,
    7. Baekelandt MM ,
    8. Gordon AN ,
    9. Fracasso PM ,
    10. Mietlowski WL ,
    11. Jones GJ ,
    12. Dugan MH
    : Studiu de fază III al valspodar (PSC 833) combinat cu paclitaxel și carboplatină în comparație cu paclitaxel și carboplatină singuri la pacienții cu cancer de ovar epitelial în stadiul III sau cu cancer peritoneal primar în stadiul III, suboptimal descompus . J Clin Oncol 26 : 2674 – 2682 , 2008 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  35.  
    1. Abraham J ,
    2. Edgerly M ,
    3. Wilson R ,
    4. Chen C ,
    5. Rutt A ,
    6. Bakke S ,
    7. Robey R ,
    8. Dwyer A ,
    9. Goldspiel B ,
    10. Balis F ,
    11. Van Tellingen O ,
    12. Bates SE ,
    13. Fojo T
    : Un studiu de fază I al antagonistului P-glicoproteinei tariquidar în combinație cu vinorelbina . Clin Cancer Res 15 : 3574 – 3582 , 2009 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
  36.  
    1. Kelly RJ ,
    2. Draper D ,
    3. Chen CC ,
    4. Robey RW ,
    5. Figg WD ,
    6. Piekarz RL ,
    7. Chen X ,
    8. Gardner ER ,
    9. Balis FM ,
    10. Venkatesan AM ,
    11. Steinberg SM ,
    12. Fojo T ,
    13. Bates SE
    : Un studiu farmacodinamic al docetaxelului în combinație cu antagonistul glicoproteinei P tariquidar (XR9576) la pacienții cu cancer pulmonar, ovarian și cervical . Clin Cancer Res 17 : 569 – 580 , 2011 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google

Comentezi folosind contul tău Google. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.