Impactul Itraconazolului după chimioterapia de primă linie asupra supraviețuirii pacienților cu cancer de tract biliar metastatic

sept.10

HIROSHI TSUBAMOTO , TAKASHI SONODA , SHINICHI IKUTA , SATOSHI TANI , KAYO INOUE și NAOKI YAMANAKACercetare anticancer septembrie 2015, 35 (9) 4923-4927;

Abstract

Scop: Am evaluat eficacitatea și siguranța itraconazolului după chimioterapie de primă linie la pacienții cu cancer metastatic al tractului biliar (BTC). Pacienți și metode: Am analizat retrospectiv datele de la pacienții cu BTC diagnosticați histologic cu metastaze la distanță care au primit una sau mai multe linii de chimioterapie și chimioterapie ulterioară cu itraconazol.

Rezultate: Dintre 28 de pacienți înrolați, 26 (93%) au primit docetaxel (35 mg / m ² ), gemcitabina (1000 mg / m ²) și carboplatină (ASC4) în ziua 1 și soluție orală de itraconazol (400 mg) în zilele −2 până la 2, repetată la fiecare 2 săptămâni. Doi pacienți au primit docetaxel plus itraconazol împreună cu irinotecan. Au fost observate două răspunsuri complete și 14 răspunsuri parțiale, cu o rată de răspuns de 57%. Supraviețuirea globală mediană a fost de 12,0 luni. Pe parcursul a 160 de cicluri, 21 (75%) și 17 (61%) pacienți au avut neutropenie de grad 3/4 și, respectiv, trombocitopenie. Doi pacienți (7%) au prezentat neutropenie febrilă.

Concluzie: Chimioterapia combinată cu itraconazol după chimioterapia de primă linie este promițătoare pentru pacienții cu BTC metastatic.

Cancerul tractului biliar (BTC) include cancerul care apare din vezica biliară, căile biliare și ampula lui Vater. Incidența BTC este relativ rară și variază în funcție de regiunea geografică și de grupul etnic rasial. În Japonia, 11.345 de pacienți au fost diagnosticați recent în 2010 ( 1 ), iar incidența este de aproximativ 10 ori mai mare decât în Marea Britanie. Prognosticul bolii nerezecabile, recurente sau metastatice este slab. O combinație de gemcitabină și cisplatină sau oxaliplatină este considerată regimul standard de primă linie ( 2 , 3). Nu există dovezi suficiente pentru a recomanda chimioterapia de linia a doua, deși au fost raportate unele beneficii ale chimioterapiei de linia a doua. Nu au existat studii randomizate care să investigheze chimioterapia de linia a doua pentru BTC. Cu toate acestea, 63 din 410 (15%) pacienți din studiul ABC-02 din Marea Britanie și 63 din 84 (75%) pacienți din studiul japonez BT22 au primit chimioterapie de linia a doua, iar supraviețuirea mediană globală (OS) a fost similară în cele două studii (11,7 și respectiv 11,2 luni) ( 2 , 4 ). O revizuire sistematică a studiilor de fază II și a analizelor retrospective a relevat un SO mediu de 7,2 luni după chimioterapia de linia a doua ( 5 ).

Itraconazolul, un agent antifungic obișnuit, este un inhibitor puternic al glicoproteinei P (P-gp; caseta de legare a ATP sub-familia B membru 1, rezistență multiplă la medicamente 1), care joacă un rol critic în chimiorezistență ( 6 , 7 ). Itraconazolul inhibă, de asemenea, semnalele de arici (Hh) în celulele stem canceroase (CSC) ( 8 ). Din 2008, am tratat pacienții cu BTC utilizând chimioterapie combinată cu itraconazol și, în acest document, raportăm studiul nostru explorator retrospectiv care a avut ca scop evaluarea eficacității și toxicității regimurilor care conțin itraconazol pentru tratamentul BTC refractar.

Pacienți și metode

Am analizat retrospectiv dosarele medicale ale pacienților cu BTC confirmată histologic care au avut un istoric de progresie în timpul sau după chimioterapia anterioară și care au primit ulterior chimioterapie în asociere cu itraconazol. Toți pacienții au acordat consimțământul scris în scris, iar protocolul de tratament a fost aprobat de Consiliul de revizuire instituțională (nr. IRB: 2007-0302).

Protocol de tratament. Regimurile citotoxice care conțin docetaxel au fost administrate în asociere cu itraconazol. O soluție orală de itraconazol a fost administrată la 400 mg / zi în zilele −2 până la 2, la fiecare 2 săptămâni. S-au făcut modificări ale dozei pentru a menține numărul scăzut al globulelor albe din sânge (WBC) și al numărului de trombocite între 1.000-1.500 / mm ³ și , respectiv, 30.000-50.000 / mm ³ . Factorul de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF) a fost administrat în conformitate cu recomandările producătorului până la recuperarea numărului de globule neutre și de neutrofile absolute. Regimul a fost continuat până la progresia bolii sau până când au fost utilizate alte regimuri citotoxice cu itraconazol pentru a preveni neuropatia periferică indusă de chimioterapie.

Eficacitatea a fost evaluată în conformitate cu criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST), versiunea 1.1. OS a fost definit ca timpul de la prima administrare de itraconazol până la deces. Evenimentele adverse au fost clasificate în conformitate cu Criteriile comune de toxicitate ale Institutului Național al Cancerului, versiunea 4.0. Analizele statistice au fost efectuate pe distribuțiile observate ale SO utilizând metoda Kaplan-Meier. Toate analizele au fost efectuate folosind XLSTAT 2014 (Addinsoft, Paris, Franța).

Rezultate

Caracteristicile pacienților.Toți pacienții au fost direcționați către instituția noastră de la spitale terțiare, iar 20 (71%) au fost direcționați după progresie în timpul chimioterapiei anterioare. În perioada ianuarie 2008 – august 2013, 28 de pacienți cu BTC metastatic au fost tratați concomitent cu chimioterapie și itraconazol. Conform criteriilor RECIST 1.1, toți pacienții au avut metastaze la distanță și 19 (68%) au avut metastaze multiple de organe. Optsprezece (64%) pacienți au suferit anterior două sau mai multe linii de chimioterapie. Douăzeci și trei (82%) de pacienți au avut boală progresivă în timpul chimioterapiei anterioare și 18 (64%) au început regimuri care conțin itraconazol în termen de 30 de zile de la ultima dată a chimioterapiei anterioare. Stenturile pentru conducte biliare au fost plasate la șase (21%) pacienți înainte de tratamentul chimioterapiei cu itraconazol. Caracteristicile pacienților sunt rezumate în Tabelul I.

Regimurile conțineau docetaxel, gemcitabină și carboplatină plus itraconazol (DGC plus itraconazol) la 25 de pacienți și docetaxel și irinotecan plus itraconazol la doi pacienți. Numărul mediu de cicluri a fost de 6 (interval = 2-17). Douăzeci și cinci de pacienți (89%) au întrerupt regimul citotoxic inițial cu itraconazol în șase cicluri. Cinci (18%) pacienți au prezentat progresia bolii în timpul regimului inițial. Detaliile regimului DGC plus itraconazol au fost raportate anterior ( 9 ). Pe scurt, dozelor inițiale de docetaxel intravenos, carboplatin, gemcitabină și au fost de 35 mg / m ² (ziua 1), aria de sub curba de 4 mg min ^-1 ml ^-1 (ziua 1) și 1000 mg / m ² (zi 1), respectiv.

Eficacitatea chimioterapiei combinate cu itraconazol. În timpul unei mediane de șase cicluri de chimioterapie cu itraconazol, au fost observate două răspunsuri complete și 14 răspunsuri parțiale ( Tabelul II ), obținând o rată de răspuns la chimioterapie de 57% [95% interval de încredere (IC) = 39-75%). După inducerea chimioterapiei combinate cu itraconazol, patru pacienți au fost supuși unei intervenții chirurgicale primare și trei au fost supuși radioterapiei. OS median a fost de 12,0 luni (IC 95% = 9,1-24,6 luni), cu date de la cinci pacienți cenzurați ( Figura 1 ).

Toxicități. În timpul administrării a 160 de cicluri, toți pacienții au primit G-CSF ( Tabelul III ). Nouăsprezece (68%), 21 (75%) și 17 (61%) pacienți au avut anemie de grad 3/4, respectiv neutropenie și, respectiv, trombocitopenie. Nouăsprezece (68%) au necesitat transfuzie de globule roșii ambalate atunci când nivelul lor de hemoglobină a scăzut la <8,0 g / dl. Niciun pacient nu a necesitat o transfuzie de trombocite. Doi (7%) pacienți au prezentat neutropenie febrilă. Niciun pacient nu a avut neuropatie periferică senzorială de gradul 2 sau mai mult. Nu au existat decese legate de tratament.

Tabelul I.

Caracteristicile pacienților (n = 28).

Discuţie

Aici am demonstrat că administrarea unei combinații de chimioterapie cu itraconazol a fost sigură și eficientă pentru tratamentul pacienților cu BTC metastatic refractar, mai mult de jumătate dintre pacienți demonstrând un răspuns. OS median a fost de 12,0 luni (IC 95% = 9,1-24,6 luni), ceea ce a fost favorabil comparativ cu cel al controalelor istorice. O revizuire sistematică a relevat un SO mediu după chimioterapia de linia a doua a fost de 7,2 luni (IC 95% = 6,2-8,2 luni) ( 5 ).

Tabelul II.

Răspunsul tumorii la chimioterapia combinată cu itraconazol (n = 28).

Tabelul III.

Toxicități pe parcursul a 160 de cicluri de chimioterapie combinată cu itraconazol (n = 28).

Protocolul actual de adăugare a itraconazolului la chimioterapia citotoxică s-a bazat în principal pe rapoartele anterioare, indicând faptul că itraconazolul a îmbunătățit efectul taxanilor prin inhibarea P-gp ( 6 , 7 ). După expunerea la agenți citotoxici, tumorile reziduale adăpostesc CSC ( 10 ). Conceptul de CSC-uri, sau celule care inițiază tumori, a fost propus pentru a explica metastaza și recurența după expunerea la chimioterapie. CSC-urile se caracterizează prin auto-reînnoire, multi-diferențiere și chimiorezistență și au fost izolate de diferite tipuri de cancer, inclusiv colangiocarcinom ( 11 ). CSC-urile au fost, de asemenea, asociate cu tranziția epitelială-mezenchimală, care joacă un rol esențial în invazia tumorii ( 12). Tumorile reziduale bogate în CSC pretratate supraexprimă P-gp ( 13 , 14 ). Itraconazolul are cea mai mare afinitate în rândul agenților anti-fungici, care servesc ca substraturi pentru P-gp ( 15 ), iar rezistența celulelor canceroase pretratate sau CSC la docetaxel poate fi inversată cu tratamentul cu itraconazol ( 7 , 16 ).

Figura 1.

Analiza Kaplan – Meier a supraviețuirii globale (OS) după chimioterapie cu itraconazol (n = 28). OS este prezentat de linia continuă, în timp ce liniile de încredere de 95% sunt indicate prin linii punctate. OS median a fost de 12,0 luni (interval de încredere de 95% = 9,1-24,6 luni).

În 2010, Kim și colab. a raportat că itraconazolul a inhibat calea de semnalizare Hh în CSC și în celulele canceroase (89. Calea de semnalizare Hh joacă un rol cheie în embriogeneză și este reactivată în diferite tipuri de cancer ( 17 ). Expresia Smoothend (Smo) a fost detectată în aproximativ 70% din specimenele de cancer pancreatic ( 18 ), iar calea de semnalizare Hh a fost studiată pe larg în cancerul pancreatic. Inhibarea semnalizării Hh de către ciclopamină a redus auto-reînnoirea CSC pancreatice și a inversat chemoresistance ( 19 ). modelul murin al cancerului pancreatic, inhibitorul Hh AZD8542 a prevenit creșterea tumorii și metastazele prin afectarea microambientului tumorii din jur ( 20). O analiză recentă intermediară a unui studiu de fază II cu un singur braț la pacienții cu cancer pancreatic netratat a arătat că antagonistul Smo vismodegib în combinație cu gemcitabină plus nab-paclitaxel a avut o eficacitate favorabilă cu toxicități acceptabile ( 21 ). Itraconazolul inhibă calea de semnalizare Hh ( 22 ). Am administrat agenți citotoxici cu itraconazol la 38 de pacienți cu cancer pancreatic refractar și am găsit o eficacitate favorabilă în comparație cu controalele istorice ( 23 ).

Li și colab. a confirmat activarea căii de semnalizare Hh în cancerul de vezică biliară; 76 (82%) și 66 (70%) specimene au exprimat Hh sonic și respectiv Gli1, iar starea de expresie a fost corelată cu factorii prognostici cunoscuți și OS ( 24 ). Matsushita și colab. a raportat că ciclopamina și Smo siRNA au inhibat proliferarea, iar Smo siRNA a inhibat tranziția epitelială-mezenchimală și invazia in vitro ( 25 ). Kisslich și colab. a demonstrat inhibarea creșterii celulelor BTC in vitro folosind ciclopamină și inhibitorul de transcripție Hh Gant-61 și un efect citotoxic sinergic a fost evident în combinație cu cisplatină ( 26 ).

Din 2013, mai multe studii au raportat beneficiul clinic al itraconazolului pentru diferite tipuri de cancer, inclusiv cancerul de prostată, plămân, piele, ovarian, sân și pancreatic ( 9 , 23 , 27 – 31 ). S-a raportat că adăugarea de itraconazol la agenții citotoxici a îmbunătățit OS într-un studiu prospectiv, randomizat, de fază II privind tratamentul de linia a doua a cancerului pulmonar cu celule mici și într-o analiză retrospectivă multivariată a cancerului ovarian refractar ( 28 , 30 ) . Regimurile citotoxice în asociere cu itraconazol trebuie studiate în continuare, având în vedere eficacitatea, toxicitățile și conformitatea în practica zilnică.

Modificarea dozei în prezentul studiu a fost complicată și solicitată pentru o monitorizare atentă. Pe baza rezultatelor promițătoare ale DGC plus itraconazol la pacienții cu cancer de sân sau ovarian refractar ( 9 , 30 , 31 ), am lansat un studiu de fază II al docetaxelului combinat, gemcitabinei și itraconazolului pentru malignitatea ginecologică utilizând o modificare simplificată a dozei și continuarea până la protocol de progresie a bolii (UMIN000013951).

Limitările prezentului studiu includ dimensiunea redusă a eșantionului, natura observațională și retrospectivă și protocolul complicat de modificare a dozei. Cu toate acestea, constatările de aici sunt încurajatoare pentru pacienții cu BTC refractar, deoarece chimioterapia combinată cu itraconazol a demonstrat eficacitate favorabilă cu toxicitate acceptabilă după chimioterapia de primă linie pentru BTC metastatic refractar la tratament. Mai mult, itraconazolul nu este un medicament scump și ar fi accesibil pacienților din țările mai puțin dezvoltate și poate reduce costurile medicale în țările dezvoltate.

Note de subsol

Conflicte de interesAutorii declară că nu există conflicte de interese financiare cu privire la acest studiu.

Primit pe 4 mai 2015.
Revizuirea a primit 9 iunie 2015.
Acceptat la 11 iunie 2015.
Copyright © 2015 Institutul Internațional de Cercetare Anticancer (Dr. John G. Delinassios), Toate drepturile rezervate

Referințe

↵
1. Ministerul Sănătății, Muncii și Asistenței Sociale din Japonia
( 2012 ) Rezultatul investigației statistice . http://www.mhlw.go.jp/toukei/saikin/hw/jinkou/kakutei12/index.html [În japoneză]. Ultima accesare la 18 ianuarie 2015 . Google Scholar
↵
1. C Valle J ,
2. Wasan H ,
3. Palmer DH ,
4. Cunningham D ,
5. Anthoney A ,
6. Maraveyas A ,
7. Madhusudan S ,
8. Iveson T ,
9. Hughes S ,
10. Pereira SP ,
11. Roughton M ,
12. Bridgewater J ,
13. ABC-02 Investigatori de proces
: Cisplatină plus gemcitabină versus gemcitabină pentru cancerul tractului biliar . N Engl J Med 362 : 1273 – 1281 , 2010 . CrossRef PubMed Google Scholar
↵
1. Sharma A ,
2. Dwary AD ,
3. Mohanti BK ,
4. Deo SV ,
5. Pal S ,
6. Sreenivas V ,
7. Raina V ,
8. Shukla NK ,
9. Thulkar S ,
10. Garg P ,
11. Chaudhary SP
: Cea mai bună îngrijire de susținere comparativ cu chimioterapia pentru cancerul de vezică biliară nerezecabil: un studiu controlat randomizat . J Clin Oncol 28 : 4581 – 4586 , 2010 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
↵
1. Okusaka T ,
2. Nakachi K ,
3. Fukutomi A ,
4. Mizuno N ,
5. Ohkawa S ,
6. Funakoshi A ,
7. Nagino M ,
8. Kondo S ,
9. Nagaoka S ,
10. Funai J ,
11. Koshiji M ,
12. Nambu Y ,
13. Furuse J ,
14. Miyazaki M ,
15. Nimura Y
: Gemcitabină singură sau în asociere cu cisplatină la pacienții cu cancer al tractului biliar: un studiu comparativ multicentric în Japonia . Br J Cancer 103 : 469 – 474 , 2010 . CrossRef PubMed Google Scholar
↵
1. Lamarca A ,
2. Hubner RA ,
3. David Ryder W ,
4. Valle JW
: Chimioterapia de linia a doua în cancerul biliar avansat: o revizuire sistematică . Ann Oncol 25 : 2328 – 2338 , 2014 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
↵
1. Shirakawa K ,
2. Takara K ,
3. Tanigawara Y ,
4. Aoyama N ,
5. Kasuga M ,
6. Komada F ,
7. Sakaeda T ,
8. Okumura K
: Interacțiunea docetaxelului („Taxotere”) cu glicoproteina P umană . Jpn J Cancer Res 90 : 1380 – 1386 , 1999 . CrossRef Google Scholar
↵
1. Takara K ,
2. Tanigawara Y ,
3. Komada F ,
4. Nishiguchi K ,
5. Sakaeda T ,
6. Okumura K
: Aspecte farmacocinetice celulare ale efectului de inversare a itraconazolului asupra rezistenței de medicamente anticanceroase P-glicoproteina-mediată . Biol Pharm Bull 22 : 1355 – 1359 , 1999 . PubMed Google Scholar
↵
1. Kim J ,
2. Tang JY ,
3. Gong R ,
4. Kim J ,
5. Lee JJ ,
6. Clemons KV ,
7. Chong CR ,
8. Chang KS ,
9. Fereshteh M ,
10. Gardner D ,
11. Reya T ,
12. Liu JO ,
13. Epstein EH ,
14. Stevens DA ,
15. Beachy PA
: Itraconazol, un antifungic utilizat în mod obișnuit, care inhibă activitatea căii arici și creșterea cancerului . Cancer Cell 17 : 388 – 399 , 2010 . CrossRef PubMed Google Scholar
↵
1. Tsubamoto H ,
2. Sonoda T ,
3. Yamasaki M ,
4. Inoue K
: Impactul chimioterapiei combinate cu itraconazol asupra supraviețuirii la pacienții cu carcinom ovarian clar sau recidivant . Anticancer Res 34 : 2007 – 2014 , 2014 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
↵
1. Zhou BB ,
2. Zhang H ,
3. Damelin M ,
4. Geles KG ,
5. Grindley JC ,
6. Dirks PB
: Celule care inițiază tumorile: provocări și oportunități pentru descoperirea medicamentelor împotriva cancerului . Nat Rev Drug Discov 8 : 806 – 823 , 2009 . CrossRef PubMed Google Scholar
↵
1. Wang M ,
2. Xiao J ,
3. Shen M ,
4. Yahong Y ,
5. Tian R ,
6. Zhu F ,
7. Jiang J ,
8. Du Z ,
9. Hu J ,
10. Liu W ,
11. Qin R
: Izolarea și caracterizarea celulelor de colangiocarcinom extrahepatic tumorigen cu proprietăți asemănătoare celulelor stem . Int J Cancer 128 : 72 – 81 , 2011 . PubMed Google Scholar
↵
1. Xie G ,
2. Yao Q ,
3. Liu Y ,
4. Du S ,
5. Liu A ,
6. Guo Z ,
7. Soare A ,
8. Ruan J ,
9. Chen L ,
10. Voi C ,
11. Yuan Y
: Tranziția epitelial-mezenchimală indusă de IL-6 promovează generarea de celule stem asemănătoare cancerului de sân analog culturilor mammosferice . Int J Oncol 40 : 1171 – 1179 , 2012 . PubMed Google Scholar
↵
1. Hong SP ,
2. Wen J ,
3. Bang S ,
4. Parcul S ,
5. Cântecul SY
: Celulele CD44-pozitive sunt responsabile pentru rezistența la gemcitabină în celulele cancerului pancreatic . Int J Cancer 125 : 2323 – 2331 , 2009 . CrossRef PubMed Google Scholar
↵
1. Yao J ,
2. Un Y ,
3. Wie JS ,
4. Ji ZL ,
5. Lu ZP ,
6. Wu JL ,
7. Jiang KR ,
8. Chen P ,
9. Xu ZK ,
10. Miao Y
: Ciclopamina revine la chimiorezistență dobândită și reglează în jos markerii celulelor stem canceroase în liniile de celule pancreatice . Swiss Med Wkly 141 : w13208 , 2011 . PubMed Google Scholar
↵
1. Kethireddy S ,
2. Anzi D
: Farmacocinetica SNC a agenților antifungici . Expert Opin Drug Metab Toxicol 3 : 573 – 581 , 2007 . CrossRef PubMed Google Scholar
↵
1. Iida N ,
2. Takara K ,
3. Ohmoto N ,
4. Nakamura T ,
5. Kimura T ,
6. Wada A ,
7. Hirai M ,
8. Sakaeda T ,
9. Okumura K
: Efectele de inversare a medicamentelor antifungice asupra rezistenței multidrog în celulele HeLa care supraexprimă MDR1 . Biol Pharm Bull 24 : 1032 – 1036 , 2001 . CrossRef PubMed Google Scholar
↵
1. Berman DM ,
2. Karhadkar SS ,
3. Maitra A ,
4. Montes De Oca R ,
5. Gerstenblith MR ,
6. Briggs K ,
7. Parker AR ,
8. Shimada Y ,
9. Eshleman JR ,
10. Watkins DN ,
11. Beachy PA
: Cerință răspândită pentru stimularea ligandului Hedgehog în creșterea tumorilor tractului digestiv . Nature 425 : 846 – 851 , 2003 . CrossRef PubMed Google Scholar
↵
1. Thayer SP ,
2. di Magliano MP ,
3. Heiser PW ,
4. Nielsen CM ,
5. Roberts DJ ,
6. Lauwers GY ,
7. Qi YP ,
8. Gysin S ,
9. Fernández-del Castillo C ,
10. Yajnik V ,
11. Antoniu B ,
12. McMahon M ,
13. Warshaw AL ,
14. Hebrok M
: Ariciul este un mediator timpuriu și târziu al tumorigenezei cancerului pancreatic . Nature 425 ( 6960 ): 851 – 856 , 2003 . CrossRef PubMed Google Scholar
↵
1. Huang FT ,
2. Zhuan-Sun YX ,
3. Zhuang YY ,
4. Wei SL ,
5. Tang J ,
6. Chen WB ,
7. Zhang SN
: Inhibarea semnalizării arici deprimă auto-reînnoirea celulelor stem ale cancerului pancreatic și inversează chimiorezistența . Int J Oncol 41 : 1707 – 1714 , 2012 . PubMed Google Scholar
↵
1. Hwang RF ,
2. Moore TT ,
3. Hattersley MM ,
4. Scarpitti M ,
5. Yang B ,
6. Devereaux E ,
7. Ramachandran V ,
8. Arumugam T ,
9. Ji B ,
10. CD Logsdon ,
11. Brown JL ,
12. Godin R
: Inhibarea căii arici vizează stroma asociată tumorii în cancerul pancreatic . Mol Cancer Res 10 : 1147 – 1157 , 2012 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
↵
1. De Jesus-Acosta A ,
2. O’Dwyer PJ ,
3. Ramanathan DD ,
4. Von Hoff DD ,
5. Maitra A ,
6. Rasheed A ,
7. Zheng L ,
8. Rajeshkumar NV ,
9. Le DT ,
10. Hoering A ,
11. Bolejack V ,
12. Yabuuchi S ,
13. Laheru DA
: Un studiu de fază II a vismodegibului, un inhibitor al căii arici, combinat cu gemcitabină și nab-paclitaxel la pacienții cu adenocarcinom ductal pancreatic netratat . J Clin Oncol 32 ( supl 3 ): abstr 25 , 2014 . Google Scholar
↵
1. Kim J ,
2. Aftab BT ,
3. Tang JY ,
4. Kim D ,
5. Lee AH ,
6. Rezaee M ,
7. Kim J ,
8. Chen B ,
9. Regele EM ,
10. Borodovsky A ,
11. Riggins GJ ,
12. Epstein EH Jr. . ,
13. Beachy PA ,
14. Rudin CM
: Itraconazolul și trioxidul de arsen inhibă activarea căii arici și creșterea tumorii asociate cu rezistența dobândită la antagoniști neteziți . Cancer Cell 23 : 23 – 34 , 2013 . CrossRef PubMed Google Scholar
↵
1. Tsubamoto H ,
2. Sonoda T ,
3. Ikuta S ,
4. Tani S ,
5. Inoue K ,
6. Yamanaka N
: Chimioterapie combinată cu itraconazol pentru tratarea cancerului pancreatic metastatic în linia a doua sau în condiții suplimentare . Anticancer Res în presă . Google Scholar
↵
1. Li J ,
2. Wu T ,
3. Lu J ,
4. Cao Y ,
5. Cântecul N ,
6. Yang T ,
7. Dong R ,
8. Yang Y ,
9. Zang L ,
10. Du X ,
11. Wang S
: Dovezi imunohistochimice ale valorii prognostice a componentelor căii arici în carcinomul vezicii biliare primare . Surg Today 42 : 770 – 775 , 2012 . CrossRef PubMed Google Scholar
↵
1. Matsushita S ,
2. Onishi H ,
3. Nakano K ,
4. Nagamatsu I ,
5. Imaizumi A ,
6. Hattori M ,
7. Oda Y ,
8. Tanaka M ,
9. Katano M
: Calea de semnalizare arici este o potențială țintă terapeutică pentru cancerul vezicii biliare . Cancer Sci 105 : 272 – 280 , 2014 . PubMed Google Scholar
↵
1. Kiesslich T ,
2. Mayr C ,
3. Wachter J ,
4. Bach D ,
5. Fuereder J ,
6. Wagner A ,
7. Alinger B ,
8. Pichler M ,
9. Di Fazio P ,
10. Ocker M ,
11. Berr F ,
12. Neureiter D
: Calea ariciului activat este o țintă potențială pentru intervenția farmacologică în cancerul tractului biliar . Mol Cell Biochem 396 : 257 – 268 , 2014 . PubMed Google Scholar
↵
1. Antonarakis ES ,
2. Heath EI ,
3. Smith DC ,
4. Rathkopf D ,
5. Blackford AL ,
6. Danila DC ,
7. Regele S ,
8. Frost A ,
9. Ajiboye AS ,
10. Zhao M ,
11. Mendonca J ,
12. Kachhap SK ,
13. Rudek MA ,
14. Carducci MA
: Refacerea itraconazolului ca tratament pentru cancerul de prostată avansat: un studiu de fază II randomizat necomparativ la bărbații cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare . Oncolog 18 : 163 – 173 . doi: 10.1634 / teoncolog. 2012-314 , 2013 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
↵
1. Rudin CM ,
2. Brahmer JR ,
3. Juergens RA ,
4. Hann CL ,
5. Ettinger DS ,
6. Sebree R ,
7. Smith R ,
8. Aftab BT ,
9. Huang P ,
10. Liu JO
: Studiu de fază 2 a pemetrexedului și a itraconazolului ca terapie de linia a doua pentru cancerul pulmonar non-scuamos metastazat cu celule mici . J Thorac Oncol 8 : 619 – 623 , 2013 . PubMed Google Scholar
1. Kim DJ ,
2. Kim J ,
3. Spaunhurst K ,
4. Montoya J ,
5. Khodosh R ,
6. Chandra K ,
7. Fu T ,
8. Gilliam A ,
9. Molgo M ,
10. Beachy PA ,
11. Tang JY
: Studiu deschis, explorator, de fază II, a itraconazolului oral pentru tratamentul carcinomului bazocelular . J Clin Oncol 32 : 745 – 751 , 2014 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
↵
1. Tsubamoto H ,
2. Sonoda T ,
3. Yamasaki M ,
4. Inoue K
: Impactul chimioterapiei combinate cu itraconazol asupra supraviețuirii pacienților cu cancer ovarian refractar . Anticancer Res 34 : 2481 – 2487 , 2014 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar
↵
1. Tsubamoto H ,
2. Sonoda T ,
3. Inoue K
: Impactul itraconazolului asupra supraviețuirii pacienților puternic pre-tratați cu cancer de sân triple-negativ . Anticancer Res 34 : 3839 – 3844 , 2014 . Text complet abstract / GRATUIT Google Scholar