Puncte cheie
- Integrarea restricției calorice în inducția B-ALL este fezabilă, reduce creșterea grăsimii în excesul de greutate și îmbunătățește răspunsul bolii la tratament.
- Insulina și adiponectina sunt identificate ca potențiali biomarkeri ai chimiosensibilității B-ALL care justifică investigații suplimentare.
Abstract
A fi supraponderal sau obez (OW / OB) în timpul inducerii leucemiei limfoblastice acute cu celule B (ALL-B) este asociat cu chimiorezistență, cuantificat prin boala reziduală minimă (MRD). Am emis ipoteza că restricțiile calorice și nutritive din dietă / exerciții fizice ar putea reduce câștigurile din masa grasă (FM) și pot reduce MRD postinducție. Studiul Îmbunătățirea dietei și exercițiului în ALL (IDEAL) a înscris pacienți cu vârsta cuprinsă între 10 și 21 de ani, nou diagnosticați cu B-ALL (n = 40), în comparație cu un control istoric recent (n = 80). Concepute pentru a atinge deficite calorice ≥20% în timpul inducției, pentru a reduce aportul de grăsimi / sarcina glicemică și pentru a crește activitatea, punctele finale ale IDEAL au fost câștigul FM (primar), MRD ≥0,01% și aderența / fezabilitatea. Biologia integrată a explorat biomarkerii fiziologiei OW / OB. Intervenția IDEALĂ nu a redus semnificativ modificarea mediană a FM față de valoarea inițială (+5.1% [intervalul interquartilei [IQR], 15,8] vs + 10,7% [IQR, 16,0];P = .13), dar analiza stratificată a arătat beneficii la cei OW / OB (+ 1.5% [IQR, 6.6] vs + 9.7% [IQR, 11.1]; P = .02). După luarea în considerare a factorilor de prognostic, intervenția IDEAL a redus semnificativ riscul MRD (odds ratio, 0,30; 95% interval de încredere, 0,09-0,92; P= .02). Studiul a depășit pragurile de aderare (≥75% din dieta generală) și de fezabilitate (≥80% vizite finalizate). Biologia integrată a constatat că intervenția IDEAL a crescut adiponectina circulantă și a redus rezistența la insulină. Intervenția IDEALĂ a fost fezabilă, a scăzut creșterea grăsimii la cei OW / OB și a redus boala reziduala minima MRD. Acesta este primul studiu efectuat în orice tumoră malignă hematologică pentru a demonstra potențialul beneficiu al restricției calorice prin dietă / exerciții pentru a spori eficacitatea chimioterapiei și a îmbunătăți răspunsul la boală. Un studiu prospectiv, randomizat, este justificat pentru validare. Aceste studii au fost înregistrate la www.clinicaltrials.gov ca # NCT02708108 (studiu IDEAL) și # NCT01317940 (control istoric).\
Rezumat vizual
Blood Adv. 2021 13 aprilie; 5 (7): 1853–1861.Publicat online 2021 apr 1.
doi: 10.1182 / bloodadvances.2020004018 PMCID: PMC8045487 PMID: 33792627
Etan Orgel , 1 Celia Framson , 2 Rubi Buxton , 3 Jiyoon Kim , 4 Gang Li , 4 Jonathan Tucci , 5 David R. Freyer , 1 Weili Sun , 6 Matthew J. Oberley , 7 Christina Dieli-Conwright , 8 și Steven D. Mittelman 5
Informații privind drepturile de autor și licență
Date asociate
Introducere
Excesul de greutate și obezitatea sunt din ce în ce mai recunoscute ca contribuind semnificativ la incidența cancerului, recidiva și supraviețuirea pacientului. 1– 3 Impactul advers al obezității asupra rezultatului cancerului a fost bine descris pentru leucemia limfoblastică acută cu celule B (ALL; B-ALL), 4– 8 cele mai frecvente malignități pediatrice. Mai mult decât atât, obezitatea preexistentă este asociată cu un risc crescut de a dezvolta B-ALL în timpul copilăriei 9, în care până la 40% dintre copii și adolescenți încep tratamentul ALL cu supraponderalitate sau obezitate (OW / OB). 9 , 10 Chimioterapia prelungită cu glucocorticoizi și comportamentul sedentar în prima lună de terapie (inducție) agravează în continuare această problemă, provocând creșteri rapide ale grăsimilor. 10 , 11 Fiind obez în timpul tratamentului pentru Institutul Național al Cancerului (NCI) / Roma cu risc ridicat de B-ALL (HR-ALL) conferă un risc cu 50% mai mare de recidivă și supraviețuire mai slabă la copii și adulți. 5 , 7Studiile preclinice care demonstrează chimiorezistența mediată de adipocite în B-ALL au adăugat dovezi biologice pentru a susține aceste asociații. 12– 16 Influența adversă a obezității începe din momentul diagnosticului; pacienții OW / OB la diagnostic prezintă un risc mai mult de două ori mai mare pentru boala reziduală minimă persistentă (MRD) la sfârșitul inducției (EOI). 17 Deoarece eradicarea timpurie a celulelor B-ALL cuantificate prin MRD este un semn distinctiv al chemosensibilității în B-ALL și cel mai puternic predictor al recăderii și supraviețuirii, 18 , 19 această constatare este deosebit de îngrijorătoare.
Cu toate acestea, datele recente sugerează că impactul negativ al OW / OB asupra tuturor rezultatelor poate fi reversibil. O analiză secundară a datelor studiilor clinice din cadrul grupului oncologic pentru copii (COG) a arătat că pacienții obezi care au devenit nonobezi în timpul tratamentului au avut un risc redus de recidivă. 20 Grupul nostru a testat acest efect într-un model preclinic și a constatat că trecerea șoarecilor obezi la o dietă cu conținut scăzut de calorii și grăsimi concomitent cu chimioterapia a îmbunătățit în mod similar supraviețuirea. 21 Aceste observații implică faptul că o intervenție care vizează obezitatea ar putea inversa efectele sale negative. Restricția calorică și privarea de combustibili cheie (de exemplu, glucoză, acizi grași) au fost identificate ca căi prin care chimiorezistența indusă de obezitate și / sau progresia tumorii pot fi inversate. 22Cu toate acestea, eficacitatea acestei abordări pentru îmbunătățirea răspunsului la boală nu a fost încă demonstrată în niciun cancer pediatric sau hematologic. 23 Îmbunătățirea chimiosensibilității celulelor maligne fără intensificarea dozelor este crucială pentru a spori eficacitatea chimioterapiei fără a crește povara vindecării din cauza toxicității legate de tratament.
Din aceste date, am emis ipoteza că inducerea unui deficit caloric concomitent cu restricția macronutrienților plus exercițiul fizic ar scădea creșterea grăsimii în timpul inducției, inversa fiziologia supraponderală și, prin urmare, ar îmbunătăți chemosensibilitatea B-ALL, evidențiată de reducerea MRD. Așa cum am constatat anterior că pacienții care încep terapia cu lean adipozității semnificativ , de asemenea , a câștigat și fiziologie excesului de greutate, 11 am emis ipoteza în continuare că ambele OW / OB si slaba pacientii ar putea beneficia de o astfel de intervenție. Pentru a testa acest lucru, am efectuat un studiu controlat de dovadă de principiu, non-randomizat, care vizează fiziologia supraponderală și aportul nutrițional la copiii mai mari și adolescenții nou diagnosticați cu HR-ALL (îmbunătățirea dietei și exercițiul în studiul ALL [IDEAL]).Mergi la:
Metode
Populația de pacienți
Pacienții cu vârsta cuprinsă între 10 și 21 de ani, nou diagnosticați cu NCI / Roma HR-ALL de novo și au început tratamentul cu un regim de inducere a 4 medicamente în stil COG la 2 centre academice regionale au fost eligibili pentru înscrierea în studiul IDEAL. Pacienții cu HR-ALL <10 ani (de exemplu, care prezintă un număr de celule albe din sânge [WBC] de 50 × 10 3 / μL) au fost excluși pentru a maximiza rolul autoeficacității și implicarea pacienților în dietă și intervenția de efort . 24 , 25 Detaliile stratificării riscului de COG și chimioterapia de inducție pentru HR-ALL au fost descrise anterior. 26 , 27 Pacienți cu sindrom Down, indicele de masă corporală (IMC) <percentila 10 (sau IMC <18,5 la pacienții ≥20 ani), 28disfuncția intestinală preexistentă sau cei incapabili să efectueze intervenția (de exemplu, bolnavi critici la prezentare) au fost excluși. Procesul IDEAL a fost deschis acumularii din mai 2016 până în martie 2019. Controlul istoric a fost stabilit de la pacienții B-ALL consecutivi neselectați tratați între ianuarie 2008 și martie 2014 cu același regim de inducție în stil COG și care îndeplinesc criteriile de eligibilitate aplicabile. Cel mai recent subset al controlului istoric (2011-2014) a fost înscris într-un studiu prospectiv al compoziției corpului în timpul terapiei ALL. Acest studiu predecesor a inclus terapia postinductivă cu vitamina D 29 ; cu toate acestea, datele privind compoziția corporală a masei grase (FM) și a masei slabe (LM) incluse în controlul istoric au fost obținute exclusiv din faza de inducție a pre-vitaminei D, numai de observare a studiului.11 Consimțământul informat a fost obținut și documentat de la toți subiecții înainte de înscriere. Atât procesul actual, cât și cel precedent au fost aprobate de către comitetele de revizuire instituționale ale spitalelor.
Proiectarea studiului și punctele finale
Studiul IDEAL a fost un studiu prospectiv, non-randomizat, controlat, cu punctul final principal al modificării procentuale în FM în timpul inducției. Punctele finale secundare au fost EOI MRD și fezabilitatea și respectarea intervenției. Intervenția a fost efectuată numai în timpul fazei de inducție de 4 săptămâni (Figura 1 suplimentară). După cum am arătat anterior că modificarea procentului IMC în timpul inducției nu se corelează cu modificarea FM și LM, compoziția corpului 11 a fost măsurată la diagnostic și la EOI în studiul IDEAL și controlul istoric utilizând standardul de aur al întregului corp, cu energie duală absorptiometria cu raze X (DXA) așa cum s-a descris anterior (densitometrul fasciculului ventilatorului în modul matrice [Delphi W; Hologic Inc, Waltham, MA]). 11MRD în măduvă a fost măsurată prin citometrie în flux într-un laborator certificat COG utilizând un panou standardizat de anticorpi și strategii ierarhice de gating pentru a stabili o populație imunofenotipică „diferită de cea normală”. 18 MRD + a fost definită folosind un prag de ≥0.010% per contemporan B-ALL stratificare a riscului 18și MRD detectabil ca ≥0.000%. Fezabilitatea a fost definită ca completarea a ≥80% din vizitele săptămânale de studiu pentru pacienții care primesc chimioterapie de inducție. Aderența a fost definită ca ≥75% la intervenția prescrisă, evaluată de dietetician și auto-raportată pentru exerciții. Biologia integrată a evaluat biomarkerii a 4 mecanisme teoretizate pentru chimiorezistența B-ALL indusă de obezitate: factori de creștere, adipokine (citokine asociate adipocitelor), inflamație și sensibilitate la insulină. Atât pentru studiul IDEAL, cât și pentru controlul istoric, biomarkerii de imagistică și de laborator trebuiau obținuți înainte de începerea chimioterapiei, acolo unde este posibil. Toți biomarkerii au trebuit colectați înainte de începerea intervenției și ambii biomarkeri și imagistica au fost obligați să apară în 96 de ore de la începerea chimioterapiei (protocol suplimentar de încercare).
Intervenție IDEALĂ
Intervenția IDEALĂ a fost concepută pentru a induce un deficit caloric de ≥20%, împărțit în mod egal între aportul redus de calorii și creșterea cheltuielilor energetice.(activitate fizica) Necesarul estimat de energie al pacientului a fost calculat utilizând ecuația Schofield pentru rata metabolică bazală ajustată pentru un factor de activitate de 1,3. 30 , 31Intervenția a început cât mai devreme posibil după inițierea chimioterapiei și înainte de ziua de inducție 4. Vizitele de studiu au fost integrate în vizitele săptămânale de rutină pentru chimioterapie în clinica ambulatorie sau în cadrul internării (Figura suplimentară 1). Aspectele generale ale intervenției au inclus (1) evaluarea preferințelor pacientului pentru a individualiza dieta și alegerile de exercițiu, (2) includerea familiei în educație și (3) întărirea săptămânală folosind tehnici de intervievare motivațională.
Prescripțiile de educație, dietă și exerciții sunt rezumate în tabelul 1și furnizate în detaliu în protocolul suplimentar Trial. Dieteticianul din studiu a efectuat planificarea meniului individualizat cu schimburi de alimente, așa cum este descris de Schenk și colab. 32 Dieta a fost întărită la vizitele săptămânale și cu apeluri telefonice la intervale opționale. Aportul alimentar a fost înregistrat folosind înregistrări alimentare de 3 zile și rechemări de 24 de ore. Nutrienții au fost calculați utilizând baza de date pentru alimente și nutrienți a Departamentului Agriculturii din SUA (USDA) pentru studii dietetice. 33Nivelurile de glucoză au fost monitorizate de către furnizori în timpul inducției ca standard de îngrijire, cu insulină prescrisă în mod obișnuit pentru hiperglicemie indusă de steroizi (glucoză în repaus alimentar, ≥126; postprandial, ≥200); datele privind utilizarea insulinei au fost extrase din înregistrările de tratament ca o măsură relevantă clinic a rezistenței la insulină și a eșecului celulelor β. Un fiziolog și fizioterapeut (PT) a proiectat intervenția de exerciții aerobice și de rezistență utilizând echivalentul metabolic al sarcinilor (MET) pentru a cuantifica exercițiile moderate până la viguroase pentru un „meniu” personalizat de activități. PT a evaluat funcția și puterea motorului la momentul inițial și săptămânal folosind testul Bruininks-Oseretsky de competență motorie, ediția a doua (BOT-2). 34Pe baza evaluărilor săptămânale ale performanței, prescripția pentru exerciții fizice a fost ajustată folosind MET pentru fiecare activitate pentru a menține efortul obiectivului. Un pedometru Fitbit Flex 2 a fost furnizat pentru a măsura activitatea acasă. Datele Fitbit au fost extrase central folosind Fitabase (SmallSteps Labs, LLC).
Tabelul 1.
Rezumatul intervenției IDEALE
| Intervenție IDEALĂ | |
|---|---|
| Tema educației | Abordare |
| Beneficii de dietă și exerciții fizice în timpul inducției | Integrat în conferința medicului și evaluarea dietei (prin RD) și a activității (prin PT) |
| Selecția alimentelor și controlul porțiilor | My Plate (USDA), semafor, meniuri individualizate cu recomandări de porțiuni |
| Exercițiu sigur în timpul chimioterapiei | Instrucțiuni, demonstrații și tehnici de către PT în timpul vizitelor |
| Intervenția dietei | Obiectivul zilnic de aport |
| Deficitul caloric * | ≥10% |
| Proteină | ≥20% din totalul caloriilor |
| Gras | <25% din totalul caloriilor |
| Carbohidrați | <55% din totalul caloriilor |
| Sarcină glicemică scăzută † | <100/2000 kcal |
| Progresie | Obiectiv caloric ± 5% săptămânal |
| Intervenție de exercițiu | Obiective |
| Cheltuieli calorice * | ≥10% |
| Frecvență | Zilnic |
| Intensitate ‡ | Efort moderat |
| Timp | Sesiuni de 15-30 de minute (200 min / săptămână) |
| Tip | Exercițiu aerob + antrenament de rezistență |
| Locație | Acasă § |
| Progresie | Așa cum este tolerat |
RD, dietetician înregistrat.* Estimat din necesarul de energie estimat calculat; vezi „Metode”.† Calculat folosind indicele glicemic pentru alimentele consumate, prag ajustat pentru aportul real de calorii.‡ Calculat pentru fiecare dintr-un meniu de activități comune folosind MET.§ Continuarea internării pentru cei spitalizați în timpul inducției.
Biomarkeri integrati ai fiziologiei OW / OB
Plasma a fost colectată de la fiecare pacient la diagnostic și la EOI pentru a măsura factorii de creștere, citokine și adipokine. Testele Luminex au fost utilizate pentru a măsura interleukina 1β (IL-1β), IL-6, IL-10 și factorul de necroză tumorală α (EMD Millipore) și a leptinei, insulinei, a factorului de creștere asemănător insulinei [IGF] care leagă proteina 3 ( IFGBP-3), factorul de activare a celulelor B (BAFF) și proteina de legare a acizilor grași 4 (sisteme de cercetare și dezvoltare). Adiponectina totală / Acrp30, IGF-1 totală și IGF-1 liberă au fost măsurate utilizând teste individuale imunosorbente legate de enzime (sisteme R&D). Nivelurile rezultate în afara limitei de detectare a testului în ambele direcții au fost incluse în mod conservator în analiză la limita de detectare. Toate analizele citokinelor au fost efectuate de către Immune Assessment Core de la UCLA, urmând instrucțiunile producătorului.
metode statistice
Normele populației ajustate în funcție de vârstă / sex au fost utilizate pentru a defini starea greutății: OW / OB (IMC ≥85%) 28 față de slab (IMC, 10% până la 84,9%). Pentru pacienții cu vârsta ≥20 de ani, categoriile au fost definite utilizând criterii pentru adulți (IMC ≥25 și IMC 18,5-24,9, respectiv). Mărimea eșantionului a fost determinată în funcție de punctul final principal al modificării în FM față de valoarea inițială, comparativ între cohorta IDEAL și controlul istoric, pe baza unui eșantion t , cu două fețe, ttest cu 5% eroare de tip I și cel puțin 90% putere pentru a detecta o diferență de 2,5 puncte procentuale în schimbarea FM între cele 2 cohorte. Modificarea procentuală în FM a fost calculată pentru fiecare pacient, ajustată pentru FM de bază. În plus față de analiza primară pentru diferențele generale, datorită diferențelor probabile de comportament și răspuns la intervenția IDEAL, analizele sub-grup exploratorii post-hoc au examinat modificarea FM stratificată de pacienții care erau OW / OB față de cei slabi. Pentru a analiza punctul final secundar al MRD, au fost construite modele liniare generalizate care utilizează regresia logistică binară, inclusiv indicatori prognostici demografici și tradiționali (vârstă, număr inițial WBC, categorie de risc citogenetic, sex, etnie). Pentru a evalua o influență potențială a perioadei de tratament asupra punctului final al MRD între controlul istoric și cohorta IDEAL,MRD a fost analizată cu interacțiunea cohortei și anul diagnosticului. Toate testele statistice au fost efectuate ca teste pe 2 fețe, cu excepția testelor unilaterale determinate a priori pentru punctul final MRD, cu semnificația stabilită laP <.05. Fezabilitatea și aderența au fost calculate ca medie pentru cohortă în general și pe componente de intervenție. Analizele citokinelor au fost analizate cu abordări parametrice sau neparametrice, după cum s-a considerat adecvat. Toate analizele au fost efectuate folosind R ( www.r-project.org ).Mergi la:
Rezultate
Populația de studiu
Studiul IDEAL a înrolat 40 de pacienți cu HR-ALL nou diagnosticat. Dintre acestea, 36 din 40 au fost evaluate de DXA pentru punctul final principal, 38 din 40 pentru MRD și 39 din 40 pentru aderență și fezabilitate (vezi CONSORT; Figura 2 suplimentară). Controlul istoric a inclus 80 de pacienți tratați consecutiv pentru comparație, dintre care 36 au fost înrolați în studiul de compoziție corporală cu rezultate DXA pereche pre / postinducție. Așa cum se arată în tabel 2, nu a existat nicio diferență în ceea ce privește vârsta, sexul sau prezentarea WBC în comparație cu martorii; studiul IDEAL a inclus mai puțini pacienți hispanici, deși 15% dintre pacienții IDEAL nu au raportat etnia. Comparația compoziției corpului între cohorte a demonstrat că cohorta IDEAL a avut un procent mai mare de IMC și FM la momentul inițial, deși diferențele în FM au fost limitate în principal la cele OW / OB la diagnostic (Tabelul 1 suplimentar). Cohorta IDEAL a fost, de asemenea, înclinată spre caracteristici biologice nefavorabile (tabel 2). Mai exact, mai puțini pacienți în IDEAL au demonstrat dublă trisomie (4 și 10) și au fost identificați mai mulți pacienți cu caracteristici prognostice citogenetice adverse cunoscute (48% vs 10%). Creșterea biologiei adverse s-a datorat în primul rând implementării screeningului pentru cromozomii Philadelphia (cum ar fi Ph) ca LLA ca boală cu risc mai mare în 2016 (tabelul suplimentar 2). 35 , 36 În ciuda screening-ului pentru genetică asemănătoare Ph-ului, chimioterapia de inducție a rămas constantă între cohorte, incluzând nicio terapie specifică adăugată în timpul intervenției de studiu pentru cei cu LLA Ph-like. Examinarea efectului de timp nu a arătat nicio influență a anului de diagnostic asupra ratelor de MRD pozitive sau detectabile ( P = .60 și P= .47, respectiv). Comparația caracteristicilor de prezentare din subsetul DXA și subseturile de biomarkeri a arătat modele similare cohortei părinte (tabelele suplimentare 3 și 4).
tabel 2.
Descrierea cohortei
| Caracteristică | Proces IDEAL, nr. (%) sau medie ± SD | Control istoric, nr. (%) sau medie ± SD | P |
|---|---|---|---|
| Total | 40 (100) | 80 (100) | n / A |
| Vârstă, y | |||
| Media ± SD | 15,0 ± 3,0 | 14,7 ± 2,5 | .72 |
| 10-14.9 | 19 (48) | 46 (58) | .34 |
| ≥15 | 21 (52) | 34 (42) | |
| Sex | |||
| Femeie | 16 (40) | 37 (46) | .56 |
| Masculin | 24 (60) | 43 (54) | |
| Etnie | |||
| Nu hispanic | 8 (20) | 14 (18) | .002 |
| Hispanic | 26 (65) | 66 (83) | |
| Nu a fost raportat | 6 (15) | 0 (0) | |
| WBC, × 10 3 / μL | |||
| Media ± SD | 56 ± 117 | 50 ± 93 | .54 |
| <50 | 31 (77) | 57 (71) | .52 |
| ≥50 | 9 (23) | 23 (29) | |
| Citogenetica * | |||
| Neutru | 18 (45) | 61 (76) | <.001 |
| Favorabil | 3 (7) | 10 (13) | |
| Advers | 19 (48) | 8 (10) | |
| Necunoscut | 0 (0) | 1 (1) | |
| Boala SNC † | |||
| CNS1 | 26 (65) | 62 (78) | .32 |
| CNS2 | 12 (30) | 16 (20) | |
| CNS3 | 2 (5) | 2 (2) | |
| Categoria IMC | |||
| A se sprijini | 14 (35) | 45 (56) | .09 |
| Supraponderal | 6 (15) | 9 (11) | |
| Obezi | 20 (50) | 26 (33) | |
| IMC percentilă | 79,5 ± 27,3 | 67,2 ± 32,8 | .03 |
| Compoziția corpului ‡ | |||
| Masă grasă, kg | 25,2 ± 14,1 | 18,4 ± 11,3 | .04 |
| % Gras | 32,7 ± 9,6 | 27,8 ± 9,0 | .02 |
| Masă slabă, kg | 45,3 ± 14,7 | 39,5 ± 12,5 | .11 |
| % A se sprijini | 64,4 ± 9,2 | 68,9 ± 8,5 | .02 |
Deschideți într-o fereastră separată
SNC, sistemul nervos central; CNS1, fără celule blastice în lichidul cefalorahidian (LCR); CNS2, <5 WBC / μL CSF cu celule blastice; CNS3, ≥5 WBC / μL CSF cu celule blastice sau semne de implicare a SNC; n / a, nu se aplică; SD, deviație standard.* Citogenetica clasificată utilizând stratificarea riscului COG; vezi „Metode”.† Implicarea SNC conform criteriilor COG.‡ Compoziția corpului evaluată de DXA în subsetul controlului istoric.
Eficacitate pentru a preveni creșterea grăsimii
În ansamblu, nu a existat nicio diferență semnificativă în modificarea FM față de valoarea inițială de preinducție la cei care au primit intervenția IDEAL față de controlul istoric DXA (schimbare mediană, + 5,1% [interval intercuartiliu [IQR], 15,8) vs + 10,7% [IQR, 16,0 ]; P = .13). Pacienții care au aderat la intervenția dietetică, așa cum sunt definiți prin protocol, au câștigat cel mai mic nivel FM (schimbare mediană, + 2,4% [IQR, 13,7]). Cu toate acestea, în analiza de subgrup exploratorie stratificată după IMC la diagnostic (Figura 1A), Pacienții OW / OB IDEAL au câștigat semnificativ mai puțin FM decât controalele OW / OB (schimbare mediană, + 1,5% [IQR, 6,6] față de + 9,7% [IQR, 11,1]; P = 0,02), deși nu a fost prezentă nicio diferență pentru cei slabi la diagnostic față de controalele istorice (schimbare mediană, + 20,5% [IQR, 23,6] vs + 11,0% [IQR, 18,6]; P = 0,19). Dintre cei care au început terapia OW / OB în studiul IDEAL, 36% (8 din 22) au pierdut FM în timpul inducției, comparativ cu 25% (4 din 16) din OW / OB în controalele istorice ( P = .42). Intervenția IDEALĂ nu a împiedicat pierderea LM comparativ cu controlul istoric în niciunul dintre grupurile IMC (modificări mediane, slabă -11,6% [IQR, 9,1] vs -13,8% [IQR, 16,9], P = 0,83; OW / OB – 13,1% [IQR, 11,0] vs -15,9 [IQR, 10,1], P =, 95) (Figura 1B).
Modificarea FM și LM în timpul inducției. În comparație cu controalele istorice, modificarea FM față de valoarea inițială (A) a scăzut la cei OW / OB (IMC ≥85%) la diagnostic în cohorta IDEAL, dar nu la cei slabi (IMC <85%). Modificarea LM față de valoarea inițială (B) nu a fost semnificativ diferită pentru niciunul dintre grupuri. * Semnificativ la 2 fețe P <.05.
Eficacitate pentru reducerea EOI MRD
Prevalența MRD EOI stratificată în funcție de categoria IMC este prezentată în Figura 2. Analiza multivariabilă a demonstrat că intervenția IDEAL a fost asociată cu un risc semnificativ redus de pozitivitate MRD EOI după contabilizarea covariabilelor confundante (raportul cotei [OR], 0,30; interval de încredere 95% [IC 95%], 0,09-0,92; P unilateral = .02) (Tabelul 3). Intervenția IDEAL a redus, de asemenea, riscul de MRD detectabil (> 0,000%) comparativ cu controalele istorice (OR, 0,16; IC 95%, 0,04-0,52; P unilateral = 0,002) (Tabelul suplimentar 5). Pacienții cu OW / OB sau WBC inițial mai mare au rămas cu un risc mai mare de MRD EOI. Nu a existat nicio interacțiune semnificativă între IMC și intervenția în model ( P = .60). Datorită diferențelor de clasificare a riscului de LLA de tip Ph între cohorte (Tabelul 2 suplimentar), analiza de sensibilitate a fost efectuată aplicând clasificarea de risc comună de la controlul istoric (AALL08B1 26 ) la ambele studii (adică fără test de tip Ph). Acest model a demonstrat un beneficiu de protecție similar al intervenției IDEAL asupra pozitivității EOI MRD (SAU, 0,30; IC 95%, 0,09-0,84; P unilateral= .01). Reducerea riscului de MRD prin intervenția IDEAL a fost, de asemenea, semnificativă în toate modelele la pragul mai conservator pe 2 fețe de P <.05.
MRD la EOI. Prevalența MRD ≥0,01% la EOI în cohorta IDEAL comparativ cu controalele istorice și stratificată prin inițierea IMC. În studiul IDEAL, 24 din 38 (63%) evaluabile pentru MRD la EOI au fost OW / OB comparativ cu 35 din 80 (44%) în controlul istoric.
Tabelul 3.
Analiza multivariabilă a intervenției IDEALE și EOI MRD ≥ 0,01%
| Covariabil | SAU | IC 95% | P |
|---|---|---|---|
| Vârsta ≥15 ani | 1.10 | 0,44-2,79 | .42 |
| IMC la diagnostic, OW / OB | 3.40 | 1.23-10.13 | .01 * |
| WBC la diagnostic, × 10 3 / μL | 1,01 | 1.00-1.02 | .01 * |
| Citogenetica | |||
| Favorabil | † | ||
| Advers | 0,94 | 0,27-3,17 | .46 |
| Etnie | |||
| Hispanic | 0,70 | 0,19-2,65 | .29 |
| Nu a fost raportat | † | ||
| Genul masculin | 1,53 | 0,57-4,17 | .20 |
| IDEALintervenţie | 0,30 | 0,09-0,92 | .02 * |
Toate valorile P sunt unilaterale; vezi „Metode”.
MRD, boală reziduală minimă în măduva osoasă.* De asemenea, semnificativ la testul pe 2 fețe P <.05.† Variabila informează modelul, dar prezice perfect rezultatul (toți pacienții favorabili au fost MRD <0,01%).
Aderența și fezabilitatea
Intervenția IDEAL a fost integrată cu succes în chimioterapia de inducție, cu 86,5% (339 din 392) din toate vizitele de studiu așteptate finalizate. Dintre cei 39 de pacienți cu evaluări ulterioare, respectarea medie a dietei a fost de 82,1% (IC 95%, 77,7-86,5). În special, 92% dintre pacienți (36 din 39) au obținut un bilanț caloric negativ pe tot parcursul inducției. Aderența la fiecare componentă a dietei a depășit pragurile, cu excepția aportului de grăsimi (Figura 3 suplimentară). În schimb, respectarea medie a exercițiilor prescrise a fost de 31,2% (IC 95%, 19,5-43,0). Datele Fitbit au demonstrat că 59% (23 din 39) au respectat monitorizarea activității Fitbit pentru ≥50% din inducție (zile urmărite definite ca orice activitate). Pașii medieni pe zi în zilele urmărite au fost de 1530 pași pe zi (IQR, 1306 pași pe zi).
Biologie integrată
Concentrațiile de citokine au fost analizate la diagnostic (n = 39) și la EOI (n = 36) la pacienții IDEAL și la eșantioane bancare din controlul istoric (n = 28). La diagnostic, leptina a fost pozitivă (Rho 0,70; P <0,001) și adiponectina invers (Rho = -0,28; P = 0,03) corelată cu FM. Raportul adiponectină-leptină (A / L), un marker al sensibilității la insulină, a fost asociat invers cu FM la diagnostic (Rho = -0,66; P <0,001). După inducție, leptina nu s-a modificat semnificativ, dar adiponectina și raportul A / L corespunzător au fost mai mari în cohorta IDEAL decât martorii (Figura 3), indicând o sensibilitate mai mare la insulină cu o mai mică disfuncție adipocitară în cohorta IDEALĂ. În mod corespunzător, 32% dintre pacienții slabi (7 din 22) din controlul istoric DXA au necesitat insulină pentru gestionarea hiperglicemiei, comparativ cu 0% dintre pacienții slabi (0 din 14) în studiul IDEAL ( P = .02). Nu a existat nicio diferență în cerințele de insulină în grupul OW / OB care a primit IDEAL (43%; 10 din 23) față de controalele OW / OB (29%, 6 din 21; P = .24). La cei care nu au primit insulină exogenă, nivelurile de insulină circulante au fost mai mici la EOI în cohorta IDEAL vs martori (n = 25 vs 17, 413 pg / mL [IQR, 395] vs 678 pg / mL [IQR, 303]; P =. 02). Interesant este că în MRD –pacienți, raporturile A / L au fost mai mari la EOI în IDEAL vs martori (2,68 [IQR, 4,49] vs 1,32 [IQR, 2,37]; P = 0,09), dar nu la pacienții cu MRD + (1,52 [IQR, 1,02] vs 1,2 [ IQR, 1,65]; P =, 45). Asocierea pre / postcomparări a citokinelor a găsit o stare antiinflamatorie generală în ambele cohorte, cu dovezi suplimentare pentru o sensibilitate îmbunătățită la insulină în IDEAL versus martori (Figura suplimentară 4).
Raportul A / L la EOI. Raportul A / L este o măsură sensibilă pentru sensibilitatea la insulină și adipocite sănătoase. Raportul A / L la EOI a fost mai mare atât pentru pacienții slabi, cât și pentru pacienții cu OW / OB tratați în studiul IDEAL în comparație cu controlul istoric. ** Semnificativ la P -2-fețe <<01.Mergi la:
Discuţie
Studiul IDEAL este primul studiu prospectiv pentru testarea restricției calorice și nutrienților plus exerciții fizice ca modalitate terapeutică pentru îmbunătățirea eficacității chimioterapiei și a răspunsului la boală în caz de malignitate hematologică. Studiul IDEAL a dovedit că este fezabil să se integreze acest tip de intervenție cu mai multe fațete în chimioterapia de inducție. Deși intervenția nu a demonstrat un câștig de grăsime redus semnificativ în cohorta generală față de controlul istoric, analizele post hoc stratificate prin IMC au demonstrat diferențe în efectul intervenției la pacienții OW / OB vs slabi. Intervenția IDEAL a redus cu succes creșterea grăsimii la pacienții OW / OB, dar nu și la cei slabi la diagnostic. Cel mai important, intervenția IDEAL a redus riscul apariției MRD EOI la toți pacienții, indiferent de inițierea IMC și după luarea în considerare a caracteristicilor prognostice. În special,acest efect a fost prezent în ciuda numărului mai mic de pacienți din cohorta IDEAL având LLA cu caracteristici biologice cu risc mai mic. Reducerea MRD a fost confirmată și într-o analiză de sensibilitate utilizând aceleași criterii de risc biologic pentru ambele cohorte. Deși toți pacienții au beneficiat astfel de intervenție, riscul pentru MRD a rămas ridicat la cei care erau OW / OB în raport cu omologii lor slabi, în concordanță cu experiența noastră din trecut. Deși studiul nu a fost conceput pentru a evalua supraviețuirea pe termen lung, reducerea cu succes a MRD are ramificații clinice semnificative. MRD rămâne cel mai puternic predictor la nivel de pacient al rezultatului slab37 și, prin urmare, este utilizat în mod obișnuit pentru a ghida intensificarea terapiei, imunoterapia și / sau transplantul de celule hematopoietice, toate acestea adăugând cost și comorbiditate. 38– 40 Astfel, reducerea chimiorezistenței și a MRD în populația HR-ALL scade ambele morbiditate și potențial îmbunătățește supraviețuirea.
Este remarcabil faptul că câștigul în FM a scăzut doar la pacienții cu OW / OB. Aderența la dietă a fost excelentă, cu deficite calorice și obiective de macronutrienți atinse la aproape toți pacienții, inclusiv în grupul slab. Este posibil ca adipocitele și FM-ul corespunzător să răspundă diferit la restricția calorică la pacienții OW / OB față de pacienții slabi. 41 , 42 Deoarece comportamentul sedentar a fost, de asemenea, omniprezent, cu pași medii înregistrați pe zi mai puțin de percentila a cincea pentru copii și adolescenți, 43 poate fi necesar un exercițiu îmbunătățit pentru a restabili flexibilitatea metabolică la pacienții cu FM refractară IDEAL. 42Dincolo de efectele sale asupra FM, inactivitatea fizică în prima lună a contribuit probabil și la pierderea semnificativă a masei musculare constatată în ambele cohorte. Pierderea LM în studiul IDEAL a fost similară cu cea constatată în controalele istorice, indicând faptul că restricția calorică din IDEAL nu a agravat pierderea LM și că chiar și nivelurile scăzute de exercițiu au contracarat orice efect catabolic al restricției calorice. Cu toate acestea, pierderea LM este deosebit de problematică în timpul terapiei ALL. LM este asociat cu densitatea minerală osoasă și, prin urmare, diminuarea LM ar putea exacerba pierderea osoasă dramatică observată în timpul inducerii de la chimioterapia ALL. 44 Procesul succesor planificat al IDEAL va explora aceste întrebări într-un mod aleatoriu, abordând direct comportamentul sedentar și rafinând intervenția exercițiului pentru a promova pierderea FM și menținerea LM.
Am emis ipoteza că IDEAL va reduce FM și, prin urmare, va reduce protecția adipocitelor pentru TOATE celulele. 12 Alternativ, reducerea FM ar putea îmbunătăți profilurile farmacocinetice ale chimioterapiei. 12 , 16 , 45 Cu toate acestea, îmbunătățirea observată a MRD nu a fost legată de aceste modificări ale FM, sugerând că fiziopatologia nu este strict mediată de țesutul adipos în sine. Obezitatea moderează, de asemenea, o varietate de căi de semnalizare intracelulară asociate cancerului implicate în chimiorezistență. 46 , 47Dintre căile potențiale testate în studiu, am identificat calea insulină-glucoză și adipokina adiponectină ca potențiali mediatori cheie ai chimiorezistenței și eficacității IDEAL. Insulina stimulează semnalizarea intracelulară fosfatidilinozitol-3-kinază (PI3K) / AKT, o cale cunoscută și vizabilă implicată în TOATE chimiorezistența. 48 , 49În ciuda cohortei IDEAL care a început tratamentul cu FM mai mare decât cohorta de control istorică, intervenția IDEAL a îmbunătățit sensibilitatea la insulină, fapt demonstrat de creșterea raportului plasmatic A / L, eliminarea necesității de insulină exogenă la pacienții slabi, insulina circulantă mai mică și scăderea BAFF în comparație cu comenzi. Într-un studiu care a testat o formă severă de post intermitent la femeile cu cancer de sân, niveluri mai scăzute de insulină au fost observate în mod similar la cei care au respectat postul cu răspuns îmbunătățit al bolii. 50Deși cu o abordare dietetică diferită și o populație de cancer, aceasta adaugă sprijin rolului presupus al insulinei în chimiorezistență și potențialul modificărilor dietetice de a influența răspunsul bolii la nivelul tumorilor. Interesant, în studiul IDEAL, scăderea insulinei a fost însoțită de creșteri marcate ale adiponectinei. Adiponectina poate contribui separat la îmbunătățirea eficacității chimioterapiei, deoarece inhibă direct și indirect fosforilarea PI3K / AKT și ținta mecanicistă din aval a semnalizării rapamicinei prin protein kinaza activată cu 5 ‘adenozin monofosfat. 51 Aceste constatari sprijini continuarea studiilor de insulină în definirea mecanismului de eficacitate de interventie ideală și nou identifică adiponectina ca un potential biomarker al ALL chemosensitivitate.
Există câteva limitări inerente unui proces de fază incipientă. În primul rând, ca studiu cu un singur braț, IDEAL a încorporat un control istoric nerandomizat pentru comparație. Cu toate acestea, regimurile de inducție statică și ratele de MRD în timpul acestei ere de tratament au minimizat posibilele prejudecăți. Identificarea ulterioară a LLA-ului Ph ca grup de prognostic advers a complicat analiza riscului de bază pentru punctul final al MRD. Pentru a aborda acest lucru, diferențele biologice au fost ajustate pentru toate analizele multivariabile pentru MRD, iar rezultatele pozitive au fost reproduse în analiza de sensibilitate utilizând clasificarea de risc mai veche. De asemenea, observăm că aderența slabă la componenta de exercițiu a fost predominantă și a fost agravată și de inactivitatea fizică. Deoarece exercițiul fizic este o provocare pentru pacienți, acest lucru poate sprijini potențialul beneficiu doar de restricția calorică dietetică.Contribuția relativă la eficacitate a fiecărei componente va necesita o explorare suplimentară într-un studiu mai mare, randomizat. În cele din urmă, recunoaștem că cohorta noastră a inclus pacienți cu rate ridicate de obezitate, etnie hispanică și a inclus doar terapie HR-ALL în stil COG. Agenții de chimioterapie pentru inducerea HR-ALL sunt, de asemenea, relativ conservați în rândul consorțiilor internaționale și au fost chiar adoptați de mulți consorții adulți.7 Cu toate acestea, testarea intervenției IDEAL într-un cadru mai larg este acum justificată. Un studiu prospectiv randomizat, stratificat de TOATE biologia și obezitatea, va fi realizat în cadrul Consorțiului Terapeutic Progrese în Considerația Leucemiei și Limfomului Copilului pentru a valida aceste constatări într-un cadru național de consorțiu. Studiul IDEAL oferă dovada principiului fezabilității și plauzibilității biologice a ruperii legăturii dintre fiziologia supraponderală și biologia tumorii pentru a îmbunătăți eficacitatea chimioterapiei, răspunsul la boală și supraviețuirea în LLA: toate fără morbiditate sau mortalitate adăugate.Mergi la:
Material suplimentar
Versiunea full-text a acestui articol conține un supliment de date.Faceți clic aici pentru fișier de date suplimentare. (1,0M, pdf)Mergi la:
Mulțumiri
Autorii recunosc Richard Sposto pentru contribuția biostatistică la planificarea și proiectarea studiilor, Katie Villabroza pentru coordonarea cercetării clinice și operațiunea studiilor, precum și pacienții și familiile care s-au oferit voluntar să participe la studiile de cercetare.
Această lucrare a fost susținută de Fundația Gabrielle’s Angel pentru cercetarea cancerului și parțial de Institutele Naționale de Sănătate, Institutul Național al Cancerului (subvenții R01 CA201444 [SDM], P30 CA-16042 [GL], UL1TR000124-02 [GL] și P50 CA211015 [GL]) și Centrul Național pentru Avansarea Științelor Translaționale (acordă UL1TR001855 și UL1TR000130) prin intermediul Institutului de Științe Clinice și Translaționale din California de Sud (SC CTSI).
Conținutul este exclusiv responsabilitatea autorilor și nu reprezintă neapărat opiniile oficiale ale Institutelor Naționale de Sănătate.Mergi la:
Note de subsol
Protocolul studiului clinic care detaliază intervenția este disponibil integral în Date suplimentare care însoțesc versiunea online a publicației. Datele individuale agregate sau neidentificate ale participanților care susțin punctele finale primare și secundare vor fi puse la dispoziția autorului corespunzător la cererea rezonabilă și după stabilirea unui acord de acces la date aprobat, pentru o perioadă de 3 ani de la data publicării.Mergi la:
Autor
Contribuție: Toți autorii au participat la proiectarea studiului, interpretarea rezultatelor și revizuirea manuscrisului, au dat aprobarea finală a manuscrisului și sunt de acord să răspundă pentru toate aspectele lucrării legate de acuratețea sau integritatea sa; JK și GL au efectuat analizele statistice; iar EO și SDM au conceput conceptul de încercare și au scris prima versiune a manuscrisului.
Dezvăluirea conflictului de interese: EO a servit într-un consiliu consultativ pentru Servier Pharmaceuticals în afara domeniului acestei activități. Ceilalți autori nu declară interese concurente.
Corespondență: Etan Orgel, Spitalul pentru Copii din Los Angeles, Cancer and Blood Disease Institute, 4650 Sunset Blvd, MS # 54, Los Angeles, CA 90027; e-mail: ude.csu.alhc@legroe .Mergi la:
Referințe
1. Larsson SC, Wolk A. Supraponderalitatea și obezitatea și incidența leucemiei: o meta-analiză a studiilor de cohortă . Int J Rac . 2008; 122 ( 6 ): 1418-1421. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, Thun MJ. Supraponderalitatea, obezitatea și mortalitatea cauzată de cancer într-o cohortă de adulți din SUA studiată prospectiv . N Engl J Med . 2003; 348 ( 17 ): 1625-1638. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Lauby-Secretan B, Scoccianti C, Loomis D, Grosse Y, Bianchini F, Straif K; Grupul de lucru al Agenției Internaționale pentru Cercetarea Cancerului. Grăsime corporală și cancer – punctul de vedere al Grupului de lucru IARC . N Engl J Med . 2016; 375 ( 8 ): 794-798. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Orgel E, Genkinger JM, Aggarwal D, Sung L, Nieder M, Ladas EJ. Asocierea indicelui masei corporale și a supraviețuirii în leucemia pediatrică: o meta-analiză . Sunt J Clin Nutr . 2016; 103 ( 3 ): 808-817. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Butturini AM, Dorey FJ, Lange BJ și colab. . Obezitatea și rezultatul în leucemia limfoblastică acută pediatrică . J Clin Oncol . 2007; 25 ( 15 ): 2063-2069. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Egnell C, Ranta S, Banerjee J, și colab. . Impactul indicelui de masă corporală asupra recăderii la copiii cu leucemie limfoblastică acută tratați conform protocoalelor de tratament nordic . Eur J Haematol . 2020; 105 ( 6 ): 797-807. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Stock W, Luger SM, Advani AS și colab. . Un regim pediatric pentru adolescenți mai în vârstă și adulți tineri cu leucemie limfoblastică acută: rezultate ale CALGB 10403 . Sânge . 2019; 133 ( 14 ): 1548-1559. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Butturini A, Vignetti M, Gubbiotti S, și colab. . Obezitatea prezice independent supraviețuirea fără evenimente (EFS) la adulții cu leucemie limfoblastică acută BCR-ABL-negativă (LLA): o analiză retrospectivă a două studii GIMEMA [rezumat] . Sânge . 2005; 106 ( 11 ). Rezumat 1828. [ Google Scholar ]9. Ghosh T, Richardson M, Gordon PM, Ryder JR, Spector LG, Turcotte LM. Indicele de masă corporală asociat cu riscul de leucemie limfoblastică acută cu celule B cu risc ridicat al copilăriei și adolescenților: un raport al grupului oncologic pentru copii . Cancer Med . 2020; 9 ( 18 ): 6825-6835. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Withycombe JS, Smith LM, Meza JL și colab. . Schimbarea greutății în timpul tratamentului cu inducere a leucemiei limfoblastice acute din copilărie prezice obezitatea: un raport al Grupului de oncologie pentru copii . Cancer de sânge Pediatr . 2015; 62 ( 3 ): 434-439. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Orgel E, Mueske NM, Sposto R, Gilsanz V, Freyer DR, Mittelman SD. Limitări ale indicelui de masă corporală pentru evaluarea compoziției corpului datorită obezității sarcopenice în timpul terapiei cu leucemie . Limfom Leuk . 2018; 59 ( 1 ): 138-145. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Orgel E, Sea JL, Mittelman SD. Mecanisme prin care obezitatea influențează supraviețuirea în urma leucemiei limfoblastice acute . J Natl Cancer Inst Monogr . 2019; 2019 ( 54 ): 152-156. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Behan JW, Yun JP, Proektor MP și colab. . Adipocitele afectează tratamentul leucemiei la șoareci . Cancer Res . 2009; 69 ( 19 ): 7867-7874. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Ehsanipour EA, Sheng X, Behan JW și colab. . Adipocitele provoacă rezistența celulelor leucemice la L-asparaginază prin eliberarea de glutamină . Cancer Res . 2013; 73 ( 10 ): 2998-3006. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Pramanik R, Sheng X, Ichihara B, Heisterkamp N, Mittelman SD. Țesutul adipos atrage și protejează celulele leucemiei limfoblastice acute de chimioterapie . Leuk Res . 2013; 37 ( 5 ): 503-509. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Sheng X, Parmentier JH, Tucci J și colab. . Adipocitele sechestrează și metabolizează daunorubicina chimioterapeutică . Mol Cancer Res . 2017; 15 ( 12 ): 1704-1713. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Orgel E, Tucci J, Alhushki W, și colab. . Obezitatea este asociată cu leucemie reziduală după terapia de inducție pentru leucemia limfoblastică acută precursor B în copilărie . Sânge . 2014; 124 ( 26 ): 3932-3938. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Borowitz MJ, Wood BL, Devidas M și colab. . Semnificația prognostică a bolii reziduale minime în B-ALL cu risc ridicat: un raport din studiul grupului oncologic pentru copii AALL0232 . Sânge . 2015; 126 ( 8 ): 964-971. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Borowitz MJ, Devidas M, Hunger SP și colab. ; Grupul de Oncologie pentru copii. Semnificația clinică a bolii reziduale minime în leucemia limfoblastică acută din copilărie și relația acesteia cu alți factori de prognostic: un studiu de grup oncologic pentru copii . Sânge . 2008; 111 ( 12 ): 5477-5485. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Orgel E, Sposto R, Malvar J, și colab. . Impactul asupra supraviețuirii și toxicității în funcție de durata extremelor de greutate în timpul tratamentului pentru leucemie limfoblastică acută pediatrică: un raport al Grupului oncologic pentru copii . J Clin Oncol . 2014; 32 ( 13 ): 1331-1337. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Tucci J, Alhushki W, Chen T, Sheng X, Kim YM, Mittelman SD. Trecerea la o dietă cu conținut scăzut de grăsimi îmbunătățește rezultatul leucemiei limfoblastice acute la șoarecii obezi . Cancer Metab . 2018; 6 ( 1 ): 15. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Lettieri-Barbato D, Aquilano K. Împingerea limitelor terapiei împotriva cancerului: jocul nutrienților . Front Oncol . 2018; 8 : 148. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. O’Flanagan CH, Smith LA, McDonell SB, Hursting SD. Când mai puțin poate fi mai mult: restricția calorică și răspunsul la terapia cancerului . BMC Med . 2017; 15 ( 1 ): 106. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. Walpole B, Dettmer E, Morrongiello BA, McCrindle BW, Hamilton J. Interviuri motivaționale pentru a spori autoeficacitatea și a promova pierderea în greutate la adolescenții supraponderali și obezi: un studiu controlat randomizat . J Pediatr Psychol . 2013; 38 ( 9 ): 944-953. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Iannotti RJ, Schneider S, Nansel TR și colab. . Autoeficacitatea, așteptările rezultatelor și autogestionarea diabetului la adolescenții cu diabet de tip 1 . J Dev Behav Pediatr . 2006; 27 ( 2 ): 98-105. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. Hunger SP, Loh ML, Whitlock JA și colab. ; COG Comitetul pentru leucemie limfoblastică acută. Planul 2013 al Grupului de Oncologie pentru copii pentru cercetare: leucemie limfoblastică acută . Cancer de sânge Pediatr . 2013; 60 ( 6 ): 957-963. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. Larsen EC, Devidas M, Chen S și colab. . Dexametazona și doza mare de metotrexat îmbunătățesc rezultatul pentru copii și adulți tineri cu leucemie limfoblastică acută B cu risc crescut: un raport din studiul grupului oncologic pentru copii AALL0232 . J Clin Oncol . 2016; 34 ( 20 ): 2380-2388. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. Kuczmarski R, Ogden C, Grummer-Strawn L, și colab. . Diagrame de creștere CDC: Statele Unite. Date avansate din statistici vitale și de sănătate . Hyattsville, MD: Centrul Național pentru Statistici de Sănătate; 2000. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Orgel E, Mueske NM, Sposto R și colab. . Un studiu controlat randomizat care testează un regim de vitamina D optimizat pentru aderență pentru a atenua modificarea oaselor la adolescenții tratați pentru leucemie limfoblastică acută . Limfom Leuk . 2017; 58 ( 10 ): 2370-2378. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Necesități de energie și proteine. Raportul unei consultări comune a experților FAO / OMS / UNU . Reprezentant tehnic al Organelor Mondiale pentru Sănătate . 1985; 724 : 1-206. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Iezuit C, Dillon C, Compher C, Lenders CM; Consiliul Director al Societății Americane pentru Nutriție Parenterală și Enterală (ASPEN). Liniile directoare clinice ASPEN: sprijin nutrițional al pacienților pediatrici spitalizați cu obezitate . JPEN J Parenter Enteral Nutr . 2010; 34 ( 1 ): 13-20. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Schenk JM, Neuhouser ML, Lin DW, Kristal AR. O intervenție dietetică pentru a obține modificări dietetice rapide și complexe pentru studii care investighează efectele dietei asupra țesuturilor colectate în timpul procedurilor chirurgicale invazive . J Am Diet Conf . Univ . 2009; 109 ( 3 ): 459-463. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Serviciul de cercetare agricolă al Departamentului Agriculturii din SUA (USDA). Grupul de cercetare a sondajelor alimentare: Baza de date despre alimente și nutrienți pentru studii dietetice 2013-2014 . http://www.ars.usda.gov/nea/bhnrc/fsrg . Accesat la 18 septembrie 2019.34. Deitz JC, Kartin D, Kopp K. Review of the Bruininks-Oseretsky Test of Motor Proficiency, Second Edition (BOT-2) . Phys Occup Ther Pediatr . 2007; 27 ( 4 ): 87-102. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. Tasian SK, Loh ML, Hunger SP. Leucemie acută limfoblastică asemănătoare cromozomului Philadelphia . Sânge . 2017; 130 ( 19 ): 2064-2072. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. Chen IM, Harvey RC, Mullighan CG și colab. . Modelarea rezultatelor cu CRLF2, IKZF1, JAK și boala reziduală minimă în leucemia limfoblastică acută pediatrică: un studiu al grupului oncologic pentru copii . Sânge . 2012; 119 ( 15 ): 3512-3522. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. Berry DA, Zhou S, Higley H și colab. . Asocierea bolii reziduale minime cu rezultatul clinic în leucemia limfoblastică acută la copii și adulți: o meta-analiză . JAMA Oncol . 2017; 3 ( 7 ): e170580. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. Rețeaua națională cuprinzătoare de cancer (NCCN). NCCN Guidelines: Clinical Practice Guidelines in Oncology: Acute Lymphoblastic Leucemia (Adult and AYA), version1.2020 . Disponibil la: www.nccn.org . Accesat la 20 mai 2020.39. Athale UH, Gibson PJ, Bradley NM, Malkin DM, Hitzler J; Grupul de lucru POGO MRD. Boală reziduală minimă și leucemie infantilă: recomandări standard de îngrijire din partea Grupului de lucru pentru MRD Pediatric Oncology Group din Ontario . Cancer de sânge Pediatr . 2016; 63 ( 6 ): 973-982. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. Hucks G, Rheingold SR. Călătoria către terapia cu celule T CAR: experiența pediatrică și a adulților tineri cu B-ALL recidivant sau refractar . Blood J Cancer . 2019; 9 ( 2 ): 10. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. Aydin C, Jarema KA, Phillips PM, Gordon CJ. Restricție calorică la tulpinile slabe și obeze de șobolan de laborator: efecte asupra compoziției corpului, metabolismului, creșterii și sănătății generale . Exp Physiol . 2015; 100 ( 11 ): 1280-1297. [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. Rynders CA, Blanc S, DeJong N, Bessesen DH, Bergouignan A. Comportamentul sedentar este un factor determinant al inflexibilității metabolice . J Fiziol . 2018; 596 ( 8 ): 1319-1330. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. Barreira TV, Schuna JM Jr., Mire EF și colab. . Pași normativi / zi și valori de cadență de vârf pentru copii și adolescenți din Statele Unite: sondaj național de examinare a sănătății și nutriției 2005-2006 . J Pediatr . 2015; 166 ( 1 ): 139-143. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. Orgel E, Mueske NM, Wren TA și colab. . Lezarea precoce a osului cortical și spongios din chimioterapia de inducție pentru adolescenți și adulți tineri tratați pentru leucemie limfoblastică acută . Bone . 2016; 85 : 131-137. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. Behan JW, Avramis VI, Yun JP, Louie SG, Mittelman SD. Obezitatea indusă de dietă modifică farmacocinetica vincristinei din sânge și țesuturile șoarecilor . Farmacol Res . 2010; 61 ( 5 ): 385-390. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. Chen J. Căi de semnal multiple în cancerul asociat obezității . Obes Rev . 2011; 12 ( 12 ): 1063-1070. [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. Longo VD, Fontana L. Restricția caloriilor și prevenirea cancerului: mecanisme metabolice și moleculare . Trends Pharmacol Sci . 2010; 31 ( 2 ): 89-98. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. Barrett D, Brown VI, Grupp SA, Teachey DT. Direcționarea axei de semnalizare PI3K / AKT / mTOR la copiii cu afecțiuni maligne hematologice . Medicamentele pediatre . 2012; 14 ( 5 ): 299-316. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. Bertacchini J, Heidari N, Mediani L, și colab. . Direcționarea rețelei PI3K / AKT / mTOR pentru tratamentul leucemiei . Cell Mol Life Sci . 2015; 72 ( 12 ): 2337-2347. [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. de Groot S, Lugtenberg RT, Cohen D și colab. ; Grupul olandez de cercetare a cancerului de sân (BOOG). Dieta care mimează postul, ca adjuvant la chimioterapia neoadjuvantă pentru cancerul de sân, în studiul multicentric randomizat de fază 2 DIRECT . Nat Commun . 2020; 11 ( 1 ): 3083. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. Vansaun MN. Căi moleculare: semnalizarea adiponectinei și a leptinei în cancer . Clin Cancer Res . 2013; 19 ( 8 ): 1926-1932. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Articolele de la Blood Advances sunt furnizate aici prin amabilitatea Societății Americane de Hematologie
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
