Antrodia cinnamomea este un medicament complementar potențial eficient pentru terapia adjuvantă împotriva cancerului de sân cu metastaze osoase

Abstract

Motivație:

Palbociclib (PAL) este un inhibitor selectiv de prim rang al kinazelor 4 dependente de ciclină (CDK4) și CDK6 și este indicat pentru tratamentul receptorului hormonal (HR)-pozitiv/receptor 2 al factorului de creștere epidermic uman (HER2)- cancer de sân metastatic negativ (MBC) în combinație cu fulvestrant (FUL) la femeile aflate în postmenopauză. Antrodia cinnamomea (AC), o renumită medicină populară chineză din Taiwan, posedă numeroase capacități biologice, în special un efect antitumoral. Cu toate acestea, utilizarea clinică a AC ca medicină complementară combinată cu terapia adjuvantă este neexplorată. În acest raport de caz, am evaluat AC combinat cu PAL plus FUL pentru a reduce sarcina tumorală la un pacient cu MBC.

Preocupările pacientului:

O femeie slovenă diagnosticată cu metastaze osoase recidivante ale cancerului de sân (BC) nu a putut fi supusă unei intervenții chirurgicale și a refuzat radioterapie din cauza fricii de efecte secundare; se temea și de efectele secundare ale adjuvanților. Cu toate acestea, era dornică să trăiască cu o calitate înaltă a vieții.

Diagnostic:

Stadiul IV, BC HR-pozitiv/HER2-negativ cu recidiva metastazelor osoase.

Interventii:

După diagnosticul de recidivă a metastazelor osoase, a primit adjuvant cu PAL plus FUL. În plus, ea a ales să ia AC pe cale orală (10 g/zi).

Rezultate:

Durerea a fost în mare parte ameliorată, iar efectele secundare ale terapiei adjuvante s-au redus. Imagistica prin rezonanță magnetică a evidențiat reducerea dimensiunii tumorii la a cincea lună de terapie adjuvantă plus AC. După 14 luni de terapie adjuvantă plus AC, s-a constatat că tumorile de la vertebrele toracice T1 și T3 s-au micșorat de la 35,2 și 12,0 mm la 28,1 și, respectiv, 9,9 mm. În mod remarcabil, nu au fost observate alte metastaze.

Lecții:

Conform datelor de testare a celulelor tumorale circulante (CTC), AC a avut o eficacitate antitumorală mai bună asupra celulelor tumorale active decât PAL plus FUL. Astfel, AC ar putea fi un medicament complementar eficient pentru terapia adjuvantă la pacienții cu MBC HR-pozitiv/HER2-negativ. În mod interesant, s-a observat creșterea continuă a antigenului carcinom 15-3 și a nivelurilor de lactat dehidrogenază, dar scăderea nivelurilor de fosfatază alcalină, ceea ce poate indica eficacitatea puternică a tratamentului care are ca rezultat moartea masivă a celulelor tumorale. Testul CTC poate fi o abordare sensibilă pentru a monitoriza progresia BC și, ulterior, pentru a evalua eficiența terapiei.

Medicină (Baltimore). 2 iulie 2020; 99(27): e20808.

Publicat online 2 iul 2020. doi:  10.1097/MD.0000000000020808

PMCID: PMC7337546 PMID: 32629666

Huei Long , PhD, Chi-Tan Hu , MD, b, c Vesna Prijatelj , PhD, d și Ching-Feng Weng , PhD e, f, ∗Editor de monitorizare: Maya Saranathan.

Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Acest articol a fost citat de alte articole din PMC.

1. Introducere

Cancerul de sân (BC) este cancerul cel mai frecvent diagnosticat și principala cauză de deces prin cancer în rândul femeilor. Au existat aproximativ 2,1 milioane de cazuri nou diagnosticate de BC la femei în 2018, reprezentând aproape 1 din 4 cazuri de cancer în rândul femeilor din întreaga lume. 1 ] Osul este cel mai frecvent loc de metastază la pacienții cu BC, până la 75% dintre pacienții cu stadiul IV BC dezvoltând metastaze scheletice. 2 ] Supraviețuirea globală mediană (SG) la pacienții cu BC și metastaze osoase pe baza diagnosticului axilar este de 5,62 ani. 3 ]Din punct de vedere clinic, terapia endocrină este opțiunea de tratament de primă linie preferată pentru cancerul de sân metastatic (MBC) cu receptori hormonali (HR) pozitiv/factor de creștere epidermic uman receptor 2 (HER2). 4 ] Palbociclib (PAL), un inhibitor oral al kinazelor dependente de ciclină (CDK4/6), este un medicament de primă clasă, indicat pentru tratamentul HR-pozitiv/HER2-negativ avansat sau MBC în combinație cu fulvestrant ( FUL) la femeile aflate în postmenopauză, deoarece combinația PAL cu FUL a dus la un rezultat superior decât FUL singur. 5 , 6 ]O analiză prespecificată a OS cu PAL și FUL în BC avansat a concluzionat că tratamentul cu PAL-FUL a dus la un OS mai mare decât tratamentul cu placebo-FUL. Cu toate acestea, diferențele de OS între toate registrele de studii nu au fost semnificative. 7 ]

Pentru managementul pacienților cu BC, un biomarker sensibil și specific este util pentru depistarea precoce a bolii sau pentru determinarea poverii tumorale. Utilizarea analizelor de sânge de rutină, care implică, de exemplu, măsurători ale nivelului de lactat dehidrogenază (LDH) seric, deoarece este cel mai apropiat biomarker predictiv de prognostic, ar putea duce la o strategie specifică de predicție a BC fără a crește costul planului de diagnostic. Nivelul crescut de LDH este cauzat de necesitatea de glicoliză metabolică și anaerobă a celulelor maligne sau de distrugerea țesuturilor sau a celulelor tumorale, iar diferențele dintre nivelurile de LDH pot fi folosite pentru a distinge între neoplasmele benigne și maligne ale sânului în comparație între ele. precum și controale sănătoase. 8 ]Nivelurile ridicate pre-tratament atât ale fosfatazei alcaline (ALP) cât și ale LDH sunt asociate semnificativ cu scăderea supraviețuirii fără boală și a OS în BC triplu negativ. 9 ] Un studiu retrospectiv a arătat că LDH pre-tratament ridicat sau ambele niveluri ALP și LDH sau niveluri stabil ridicate de LDH în timpul tratamentului de primă linie sunt factori de prognostic negativi și independenți la pacienții cu MBC. 10 ] Antigenul de carcinom (CA15-3) este un biomarker predictiv mai bun al recurenței BC decât ALP, dar utilizarea ambilor biomarkeri împreună poate oferi un indicator timpuriu și mai bun al recurenței. 11 ]Mai mult, un studiu clinic a sugerat că celulele tumorale circulante (CTC) sunt un marker de prognostic independent și valoros din punct de vedere clinic la pacienții nou diagnosticați cu MBC și pot fi studiate ca un model unic pentru a dezvolta tratamente personalizate pentru pacienții cu MBC. 12 ]

Antrodia cinnamomea (AC) este o ciupercă medicinală pe care aborigenii taiwanezi o foloseau pe scară largă pentru tratarea bolilor hepatice și pentru protejarea ficatului de intoxicația cu alimente și medicamente. Este, de asemenea, un medicament popular chinezesc binecunoscut în Taiwan pentru protecția împotriva diverselor afecțiuni legate de sănătate. AC posedă numeroase proprietăți medicinale, în special efecte antitumorale. Studiile cumulate in vitro și in vivo ale activităților biologice ale AC, cum ar fi promovarea apoptozei sau autofagiei și stoparea ciclului celular, anti-migrație, anti-angiogeneză și antiinflamație, au demonstrat că efectele sale anticancerigene rezultă din sinergia diverselor compuși bioactivi, fiecare compus fiind responsabil pentru ținta sa specifică sau pentru modularea căilor de semnalizare specifice. 13 ]Cu toate acestea, studiile clinice ale AC, precum și investigațiile privind rolul medicinei complementare în îmbunătățirea terapiei PAL plus FUL sunt neexplorate. În acest raport de caz, am demonstrat că AC a îmbunătățit efectele terapeutice ale PAL plus FUL și a îmbunătățit rezultatele clinice la un pacient cu MBC HR-pozitiv/HER2-negativ. În plus, în timpul perioadei de tratament au fost observate simultan modificări ale nivelurilor biomarkerilor legați de cancer CA15-3, LDH și ALP.Mergi la:

2. Raport de caz

Pacienta și-a dat consimțământul informat pentru includere înainte de a participa la acest studiu. Studiul a fost realizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki și aprobat de Comitetul de etică în cercetare al Spitalului Hualien Tzu Chi, Fundația medicală budistă Tzu Chi (cod de aprobare a raportului de caz: CR108-06).

În aprilie 2012, o femeie în vârstă de 50 de ani a suferit o mamografie regulată, care a evidențiat o tumoare (24 x 23 x 21 mm) în cadranul exterior superior al sânului drept. O biopsie chirurgicală a evidențiat carcinom ductal invaziv multifocal. Tumora a fost clasificată ca T0N0M0 (stadiul II, ER 100%, PR 90% pozitiv, HER2 negativ). Toate rezultatele testelor de sânge și markeri tumorali (antigen carcinoembrionar [CEA] și antigen de carcinom 15-3 [CA15-3]) au fost în intervalul normal. În mai 2012, a fost efectuată o tumorectomie pentru a se asigura că nu există metastaze ganglionare. Ea a primit inițial 22 x 2 radiații gri (Gy), precum și 5 x 2 Gy în septembrie 2012. A refuzat terapia adjuvantă cu tamoxifen din cauza antecedentelor de endometrioză și a fost urmărită în mod regulat doar pe baza mamografiei și a rezultatelor testelor de laborator și markeri tumorali. .Pe baza acestor urmăriri nu au existat semne de progresie a bolii.

În septembrie 2016, ea a suferit tomografie computerizată (CT) și imagistică prin rezonanță magnetică (RMN) a coloanei vertebrale din cauza durerii intense la brațul stâng. Examenul RMN a evidențiat metastaze la C7-T1. Cu toate acestea, nu au fost observate metastaze la alte organe sau oase. În plus, rezultatele testelor de sânge și nivelul CA15-3 au fost încă în limitele normale. În octombrie 2016, a fost efectuată rezecția C7-T1 implicată și plasarea unui implant de titan (C6-T2). Ea a refuzat din nou terapia adjuvantă, deoarece liniile directoare pentru diagnosticul și tratamentul BC nu au satisfăcut pacienta. Prin urmare, ea a decis să caute abordări alternative pentru diagnostic și tratament. Timp de 6 luni, din octombrie 2016 până în martie 2017, a luat 4 g de AC cultivat în vase (Longs Biotech Co. Ltd., Hualien, Taiwan) o dată pe zi pentru afecțiunile ei legate de sănătate.Starea pacientului a fost urmărită în mod regulat pe baza CT și RMN în mai și iunie 2017. În iulie 2017, nivelul CA15-3 era încă în intervalul normal. Cu toate acestea, nivelul markerului tumoral CEA a crescut (4,6 μg/L) dincolo de limita superioară (4,0 μg/L).

În februarie 2018, ea a suferit din nou RMN-ul coloanei cervicale din cauza durerii proeminente la brațul drept din cauza compresiei măduvei spinării. Raportul RMN a evidențiat metastaze osoase care implică o tumoare (35,2 mm în dimensiunea cea mai mare) pe partea stângă a procesului transversal C7-T2 și lamina și o altă tumoră (12,0 mm în dimensiunea cea mai mare) pe partea dreaptă a corpului vertebral T3 și lamina. Pacientul a refuzat radioterapie din cauza fricii de efecte secundare. În martie 2018, a fost inițiată terapia adjuvantă cu 500 mg FUL și 125 mg PAL. Ea a fost urmată de CT și RMN în aprilie 2018. Nu a fost observată nicio progresie ulterioară.

Ea a avut efecte secundare proeminente în prima săptămână după administrarea FUL, inclusiv dureri de spate, dureri articulare și musculare, dureri la picioare, o senzație de arsură la locul operației de pe gât, o senzație de arsură în partea inferioară a stomacului, înroșire și slăbiciune. . Tremuratul mâinilor dimineața a făcut-o foarte deprimată. Ea a avut, de asemenea, efecte secundare vizibile după administrarea PAL, cum ar fi anemie, neuropatie, sângerare a gingiilor, subțierea sau căderea părului, dificultăți de respirație și uneori o creștere a frecvenței cardiace. Au fost observate niveluri crescute ale enzimei hepatice alanin transaminaze (ALT) din cauza toxicității hepatice cauzate de administrarea FUL. Disfuncții ale sistemului sanguin și limfatic, cum ar fi trombocitopenia, neutropenia, leucopenia și anemia și disfuncțiile sistemului imunitar, cum ar fi reacțiile de hipersensibilitate,cauzate de administrarea FUL și PAL au fost de asemenea observate.

Datorită efectelor secundare ale PAL plus FUL, pacientul a încercat să caute un rezultat clinic mai bun, cum ar fi o îmbunătățire a calității vieții și beneficii de siguranță. În aprilie 2018, a început să ia 4 g de AC zilnic, iar funcțiile hepatice s-au îmbunătățit (Fig.​(Fig.1).1). Pentru a căuta rezultate clinice mai bune, cum ar fi îmbunătățiri ale OS și efectul anticancerigen, din mai până în noiembrie 2018, ea a continuat să ia 10 g de AC zilnic. Funcția renală este indicată în mod normal de nivelurile serice ale creatininei, care au rămas în limite normale (Fig.​(Fig.2)2), la fel ca și funcțiile ei hepatice (Fig. ​(Fig.1).1). CA15-3 și CEA au fost reduse în timpul perioadei de tratament (Fig.​(Fig.3).3). Numărul de limfocite și neutrofile a revenit la niveluri normale în perioadele în care administrarea de PAL a fost întreruptă sau doza a fost redusă (Fig.​(Fig.4).4). În iunie 2018, eficiența terapiei a fost evaluată pe baza testului enzimei alfa-N-acetilgalactosaminidazei (nagalaza) într-un laborator din Belgia. Rezultatele nu au arătat nicio activitate a celulelor canceroase.figura 1

Evaluarea funcției hepatice a pacientului cu cancer de sân (BC) în timpul perioadei de terapie adjuvantă și Antrodia cinnamomea (AC). Funcția hepatică a pacientului BC în această perioadă a fost normală, așa cum este indicat de nivelurile de alanin transaminaze (ALT), aspartat aminotransferaze (AST) și gamma-glutamiltransferaze (γ-GT) care au fost în limite normale. AC a protejat ficatul de toxicitatea hepatică a terapiei adjuvante. AC = Antrodia cinnamomea, ALT = alanin transaminaza, AST = aspartat aminotransferaza, BC = cancer mamar, FUL = Fulvestrant, PAL = Palbociclib, γ-GT = gama-glutamiltransferaza.Figura 2

Modificări ale creatininei serice și ale fosfatului anorganic în timpul terapiei adjuvante plus Antrodia cinnamomea (AC). Funcția renală a pacientului cu cancer de sân în perioada terapiei adjuvante plus AC a fost normală, așa cum este indicat de nivelurile de creatinine serice și de fosfat anorganic, care s-au încadrat în limite normale. AC =   Antrodia cinnamomea, FUL = fulvestrant, PAL = palbociclib.Figura 3

Modificări ale nivelurilor biomarkerilor cancerului în timpul perioadei de terapie adjuvantă plus Antrodia cinnamomea (AC). Nivelurile de antigen carcinoembrionar (CEA) și antigen de carcinom 15-3 (CA15-3) s-au încadrat în limite normale și au arătat o tendință de scădere în timpul perioadei de terapie adjuvantă plus AC. Creșterea neobișnuit de mică a benzii de CA15-3, dar scăderea fosfatazei alcaline (ALP) poate indica eficacitatea puternică a tratamentului care duce la moartea continuă și masivă a celulelor tumorale. AC =  Antrodia cinnamomea, CA15-3 = antigen de carcinom 15-3, CEA = antigen carcinoembrionar, FUL = Fulvestrant, PAL = Palbociclib.Figura 4

Constatări hematologice în perioada terapiei adjuvante plus Antrodia cinnamomea (AC). AC ameliorează mielosupresia terapiei adjuvante la doze de Palbociclib (PAL) mai mici de 100 mg. Viteza de sedimentare a eritrocitelor (SR) a scăzut în limitele normale atunci când pacientul a primit terapie adjuvantă plus 10 g AC pe zi. AC =  Antrodia cinnamomea, FUL = fulvestrant, PAL = palbociclib, SR = viteza de sedimentare.

În august 2018, RMN-ul de urmărire al coloanei cervicale a arătat că tumorile s-au micșorat. În septembrie 2018, dozele terapiei adjuvante au fost reduse (FUL de la 500 la 250 mg și PAL de la 125 la 75 mg) din cauza efectelor secundare. Gradul acelor efecte adverse datorate mielosupresiei a scăzut pe măsură ce doza s-a redus, dar tot nu s-au încadrat în intervalul normal.

În noiembrie 2018, CT toracic și abdomen nu a evidențiat nicio tumoră. În comparație cu constatările anterioare la examenul RMN din februarie 2018, examenul RMN din mai 2019 a arătat că metastazele din partea stângă a C7-T2 au fost reduse. A rămas doar o tumoră micșorată pe partea stângă a T1, care a fost redusă în cea mai mare dimensiune de la 35,2 la 28,1 mm. Tumora de pe partea dreaptă a corpului vertebral T3 s-a micșorat, de asemenea, de la 12,0 la 9,9 mm (Fig.​(Fig.5).5). În plus, o scanare osoasă din iunie 2019 nu a evidențiat nicio metastază osoasă în întregul corp.Figura 5

Imagistica prin rezonanță magnetică a pacientului cu cancer de sân cu recidivă a metastazelor osoase în februarie 2018 și în urmărire în mai 2019. Tumora de pe partea stângă a T1 vertebrală s-a micșorat de la 35,2 la 28,1 mm. Un altul din partea dreaptă a vertebrelor T3 s-a micșorat de la 12,0 la 9,9 mm. Săgeata indică tumora.

În examinarea ulterioară, am efectuat mai multe teste pentru a evalua eficacitatea terapiei combinate (adjuvant și AC). Din octombrie până în noiembrie 2018, testul CTC a arătat că numărul de celule tumorale potențiale în circulație a scăzut de aproape 4 ori (de la 20 la 5,75 milioane) cu terapia endocrină (FUL 250 mg cu 75 mg PAL) plus 10 g AC pe zi. Reducerea vitalității in vitro în raport cu concentrația și timpul cu concentrații euterapeutice de 75 mg PAL și 10 g AC a fost de 15%, respectiv 75%. Rezultatul ideal este o reducere cu 100% a culturii celulare pe termen scurt.

Prin urmare, am procedat la verificarea influenței a 75 mg PAL și 10 g AC in vivo. Din noiembrie 2018 până în ianuarie 2019, pacientului i s-au administrat doar 250 mg FUL plus 75 mg PAL fără AC. În februarie 2019, testul CTC a arătat că numărul de celule tumorale potențiale în circulație a scăzut de la 5,75 la 5,5 milioane. În comparație cu descoperirile anterioare din noiembrie 2018, numărul de celule tumorale potențiale s-a schimbat doar marginal. Din februarie 2019, pacientul a încetat utilizarea PAL și i s-a administrat din nou doar 250 mg FUL plus 10 g AC. În aprilie 2019, testul CTC a arătat că numărul de celule tumorale potențiale în circulație a scăzut de la 5,5 la 2,75 milioane. Numărul de celule tumorale potențiale a scăzut de 2 ori în comparație cu constatările anterioare din februarie 2019. În mod semnificativ,datele au indicat clar că AC a avut o influență incredibilă asupra celulelor canceroase în doar 2 luni. În următoarele 3 luni, pacientul a continuat cu administrarea a 250 mg FUL plus 10 g AC pe zi. În iulie 2019, numărul de celule tumorale potențiale în circulație a scăzut continuu de la 2,75 la 0,25 milioane. În comparație cu descoperirile anterioare din aprilie 2019, numărul de celule tumorale potențiale a scăzut de 11 ori (Fig.​(Fig.66).Figura 6

Analiza celulelor tumorale circulante (CTC) a relevat influența diferitelor combinații de fulvestrant (FUL) (250 mg), palbociclib (PAL) (75 mg) și Antrodia cinnamomea (AC) (10 g pe zi) asupra cancerului de sân. Numărul de CTC a scăzut semnificativ atunci când pacientul a primit terapie adjuvantă plus AC 10 g pe zi. După oprirea AC în iulie 2019, a existat o creștere semnificativă a numărului CTC. Pe o perioadă de 2 luni, după reînceperea administrării AC și continuarea terapiei FUL, am observat din nou niveluri reduse de CTC. AC =  Antrodia cinnamomea, CTC = celule tumorale circulante, FUL = Fulvestrant, PAL = Palbociclib.

În august 2019, pacientul a încetat să mai ia AC și i s-a administrat doar 250 mg FUL. Testul CTC din octombrie 2019 a arătat că numărul de celule tumorale potențiale în circulație a crescut de 18 ori (de la 0,25 la 4,5 milioane). Ea a început imediat să ia AC din nou mult timp cu 250 mg FUL. În decembrie 2019, numărul de celule tumorale potențiale în circulație a scăzut din nou de la 4,5 la 1 milion. Numărul de celule tumorale potențiale a scăzut de peste 4 ori în comparație cu constatările anterioare din octombrie 2019. Acest lucru a arătat că AC poate fi mai eficient decât terapia adjuvantă cu PAL plus FUL asupra potențialelor celule tumorale.Mergi la:

3. Discuție

Pacientul în acest caz a experimentat durere din 2 motive. Durerea severă s-a datorat compresiei măduvei spinării rezultată din 2 recidive ale metastazelor osoase. Durerea cauzată de metastazele osoase incurabile a afectat negativ mobilitatea, capacitatea de a îndeplini sarcinile zilnice, calitatea vieții și starea psihică a pacientului. În mod neașteptat, la a doua recidivă, durerea a fost ameliorată din cauza regresiei tumorale după ce pacientul a început să primească terapie adjuvantă plus AC. Conform examenului RMN, CT și scanarea osoasă a întregului corp, tumora a regresat și nu s-au găsit alte metastaze după diagnosticul inițial de recidivă a metastazelor osoase. Micșorarea tumorii ar putea fi neobișnuită pentru pacienții cărora li se administrează PAL plus FUL. Cu toate acestea, în acest caz, masa tumorală a pacientului s-a micșorat vizibil în timpul terapiei adjuvante plus AC (Fig.​(Fig.5)5) punct. Conform rezultatelor analizei CTC, PAL-FUL combinat cu AC a avut cea mai proeminentă și puternică influență asupra celulelor BC. În comparație cu influența numai PAL sau FUL, numărul de celule tumorale în circulație a fost redus semnificativ prin administrarea fiecaruia dintre cele 2 medicamente (PAL și FUL) sau a unui singur medicament (FUL) combinat cu AC (Fig.​(Fig.6).6). Implicația este că, deși pacientul urma o combinație de terapii, în cazul efectelor adverse ale PAL, FUL plus AC este o abordare alternativă bună.

Deoarece celulele maligne eliberează nagalază activă enzimatic, care determină o scădere a nivelurilor factorului de activare a macrofagelor derivate din proteina GC pentru a promova imunodeficiența la pacienții cu cancer, nagalaza este un bun marker pentru monitorizarea eficacității terapiei pentru cancer. 14 ] În acest caz, rezultatele testului cu nagalase nu au arătat nicio activitate a celulelor canceroase la a treia lună de terapie adjuvantă plus AC. Între timp, nivelurile de CA15-3 și CEA au scăzut la valori normale (Fig.​(Fig.3).3). Anterior, un studiu clinic dublu-orb a evaluat efectele AC în combinație cu chimioterapie și a arătat că rata medie de supraviețuire la 6 luni nu a fost semnificativ diferită între grupurile AC și placebo din cauza tratamentului scurt de doar 30 de zile. 15 ] În acest caz, rezultatul testului cu nagalase și al examenului RMN de urmărire la a cincea lună de terapie adjuvantă plus AC au arătat că administrarea a 10 g AC pentru perioade mai lungi (peste 3 până la 5 luni) a fost mai benefică. pentru pacient în ceea ce privește regresia tumorii și rezultatele clinice.

Conform informațiilor publicate de Faslodex, frecvența reacțiilor adverse în ceea ce privește valorile crescute ale enzimelor hepatice (ALT, aspartat aminotransferazei (AST) și ALP) este foarte frecventă (≥1/10). În studiul PALOMA-3, multicentric, randomizat, controlat cu placebo, de fază III, creșterea ALT de orice grad a fost raportată la 5,8% (20/345) pacienți cărora li s-a administrat FUL în asociere cu PAL și la 3,5% (6/172) pacienți. primind FUL plus placebo. În cazul nostru, creșteri ale ALT aproape de limita superioară a normalului au fost observate în a optsprezecea zi de administrare a 500 mg FUL. După ce pacientul a început să ia AC, nivelurile de ALT, AST și γ-GT s-au redus semnificativ și au rămas în limite normale (Fig.​(Fig.1).1). Acest lucru a indicat că AC ar putea proteja împotriva leziunilor hepatice induse de medicamente cauzate de hepatotoxicitatea terapiei FUL plus PAL. În plus, reacții adverse, de exemplu , infecții, oboseală, greață, stomatită, diaree, vărsături, alopecie, erupții cutanate, scăderea apetitului și pirexie 16 ]s-a îmbunătățit și după ce pacientul a început să ia AC. Cu toate acestea, modalitățile hematologice adverse, cum ar fi neutropenia, leucopenia, anemia și trombocitopenia, nu s-au îmbunătățit semnificativ atunci când pacientul a primit o doză de 500 mg FUL plus 125 mg PAL. Efectele mielo-supresoare au fost în mod clar inversate atunci când administrarea PAL sau FUL a fost întreruptă sau doza redusă. Interesant este că numărul de limfocite și neutrofile a scăzut din cauza încetării administrării AC din noiembrie 2018 până în februarie 2019, chiar și la doze reduse de FUL (250 mg) singur sau cu PAL (75 mg) (Fig.​(Fig.44).

În general, creșterea persistentă a nivelurilor serice de LDH și ALP se găsește din cauza răspunsului slab la tratament, metastaze sau recidive. 17 ] Izoenzima scheletică își are originea în osteoblaste care eliberează cantități mari de enzimă atunci când are loc activitatea de reparare a osului, de exemplu, cu metastaze osoase. 11 ] Un studiu clinic a sugerat utilizarea ALP ca biomarker pentru a prezice pacienții cu sau fără recidivă în metastazele hepatice și osoase. 18 ] În cazul nostru, a fost observată o creștere persistentă a nivelurilor serice de LDH și ALP din cauza recidivei metastazelor osoase în februarie 2018 (Fig.​(Fig.7).7). În primul rând, ambele niveluri serice de LDH și ALP au scăzut foarte semnificativ după ce pacientul a început să primească terapie adjuvantă plus 4 g AC pe zi. Cu toate acestea, nivelul ALP a continuat să scadă, dar, în mod neobișnuit, nivelul LDH a început să crească atunci când pacientul a primit în continuare terapie adjuvantă plus 10 g AC pe zi. Conform rezultatului testului cu nagalase din a doua lună de terapie adjuvantă plus 10 g AC, nu a fost observată nicio activitate a celulelor canceroase, ceea ce indică faptul că nivelul în creștere al LDH se poate corela cu distrugerea masivă a celulelor tumorale, nu cu progresia ulterioară a cancerului. Între timp, nivelul de ALP a continuat să scadă, ceea ce indică faptul că progresia metastazelor osoase se poate opri treptat din cauza distrugerii celulelor tumorale. Această presupunere a fost confirmată și de imagistica RMN a reducerii dimensiunii tumorii în august 2018,la a cincea lună de terapie adjuvantă plus 10 g AC pe zi. O situație similară de creștere neobișnuită a nivelurilor de LDH a fost observată într-un studiu clinic realizat de Agrawal și colab. în 2016. Creșterea nivelurilor serice de LDH a fost găsită în prima săptămână după intervenție chirurgicală din cauza distrugerii radicale a celulelor canceroase, care a dus la eliberarea enzimei în circulaţie.17 ] Nivelul descendent continuu al ALP și nivelul în creștere continuă al LDH și-au inversat tendințele după reducerea dozei de PAL de la 100 la 75 mg. Nivelul crescut de ALP seric și nivelul descendent continuu al LDH pot implica faptul că creșterea osoasă și distrugerea celulelor tumorale au devenit mai moderate. Aici, ALP și LDH, atunci când sunt măsurate împreună, pot fi, de asemenea, utile și puternice în monitorizarea eficacității terapeutice la pacienții cu BC și metastaze osoase, în special atunci când terapia exercită o eficacitate terapeutică puternică care are ca rezultat creșterea neobișnuită a nivelurilor LDH.Figura 7

Modificări ale nivelurilor serice de fosfatază alcalină (ALP) și lactat dehidrogenază (LDH) în timpul perioadei de terapie adjuvantă plus Antrodia cinnamomea (AC). Creșterea continuă neobișnuită a nivelurilor de LDH, dar nivelurile descrescătoare ale ALP pot indica eficacitatea puternică a tratamentului care are ca rezultat moartea masivă și continuă a celulelor tumorale. AC =  Antrodia cinnamomea, ALP = fosfatază alcalină, FUL = fulvestrant, LDH = lactat dehidrogenază, PAL = palbociclib.

CA15-3 este un marker tumoral utilizat pentru a monitoriza eficacitatea terapeutică la pacienții cu BC. În cazul nostru, creșterea persistentă a nivelului seric de CA15-3 a fost observată și din cauza recidivei metastazelor osoase, deși alterarea a fost încă în intervalul normal (Fig.​(Fig.3).3). În schimb, nivelurile CEA au crescut până la 4,6 μg/L și au crescut peste limita superioară (4,0 μg/L) înainte ca recidiva metastazelor osoase să fie confirmată prin RMN în februarie 2018 (Fig.​(Fig.3),3), care este un marker mai sensibil decât CA15-3. În declinul continuu al CA15-3, creșterea benzii mici a CA15-3 a avut loc atunci când pacientul a primit terapie adjuvantă plus 10 g de AC zilnic. Acest lucru a indicat că a avut loc moartea masivă a țesuturilor sau a celulelor sau deteriorarea celulelor. RMN-ul coloanei cervicale la a cincea lună de terapie adjuvantă plus 10 g AC a arătat că tumorile s-au redus în dimensiune. Acest lucru ar putea susține că creșterea benzii mici a CA15-3 a fost cauzată de moartea masivă a celulelor BC. O altă dovadă care susține această presupunere este scăderea dramatică a numărului de CTC măsurată după a doua terapie adjuvantă plus 10 g AC (din octombrie până în noiembrie 2018) (Fig.​(Fig.66).

De ce s-a produs banda mică de creștere a nivelului CA15-3 odată ce pacientul a primit terapie adjuvantă plus 10 g de AC pe zi? Un studiu a arătat că autofagia celulelor BC T47D a fost observată in vitro după tratamentul cu extract etanolic de AC la o concentrație mai mare (50 μg/mL) datorită inhibării puternice a CDK2 și CDK4. 19 ] În plus, a fost observată inhibarea activității histon-deacetilazei după tratamentul cu extract etanolic de AC. 19 ]Un alt studiu a arătat că 50 μg/mL extract de etanol din corpurile fructifere AC care conțin 2 compuși majori (acid dehidrosulfurenic și acid dehidroeburicoic) a atenuat activitatea celulelor T47D BC prin dereglarea căii de semnalizare PI3K/Akt/mTOR și a mediatorilor cheie ai ciclului celular (inclusiv CDK 4). , CDK 6, ciclina B1, ciclina D3, proteina retinoblastomului (Rb) și Rb fosforilată) și inducerea apoptozei. 20 ] De fapt, există 2 componente majore, acidul dehidrosulfurenic și acidul dehidroeburicoic, în AC furnizat pacientului în acest raport de caz. 21 ]Deoarece PAL acționează, de asemenea, ca un inhibitor CDK4, suprimarea sinergică ar putea fi indus autofagie atunci când pacientul a primit terapie adjuvantă plus AC 10 g pe zi. Această suprimare sinergică poate explica de ce PAL-FUL combinat cu AC a arătat cea mai puternică influență asupra celulelor BC. În acest caz, creșterea neobișnuită a nivelurilor serice de CA15-3 și LDH poate fi cauzată de autofagia celulelor BC datorită suprimării sinergice a CDK4 în inhibitorul ciclinului D-CDK4/6 al căii CDK4-Rb. Cantități masive de celule BC deteriorate care eliberează CA15-3 și LDH se revarsă în circulație și, ulterior, au ca rezultat observarea nivelurilor crescute de CA15-3 și LDH. 11 ]Mergi la:

4. Concluzie

În acest caz, rezultatele analizei CTC, LDH, ALP și nivelurile CA15-3 și CT și RMN au demonstrat că AC are activitate anti-proliferativă împotriva BC, un efect sinergic citostatic cu terapia adjuvantă și atenuează efectele mielo-supresoare. Observarea creșterii neobișnuit de continuă a nivelurilor de CA15-3 și LDH, dar nivelurile descrescătoare ale ALP pot indica eficacitatea puternică a tratamentului care duce la moartea masivă a celulelor tumorale. Aceste efecte pot contribui la îmbunătățirea calității vieții și la supraviețuirea fără progresie la pacienții cu MBC. Rezultatele testelor CTC pot fi mai sensibile decât cele ale instrumentelor imagistice utilizate pentru a monitoriza progresia BC și, ulterior, pentru a evalua eficiența terapiei. În plus, siguranța AC este confirmată și prin observațiile funcțiilor hepatice și renale normale ale pacientului. Prin urmare,AC ar putea fi un medicament complementar puternic care promovează efectele terapeutice și îmbunătățește rezultatele terapiei adjuvante împotriva BC cu metastaze osoase. Pacienta MBC este încă în viață, cu o calitate înaltă a vieții până acum și vom urmări starea ei pentru cel puțin următorii 5 ani. Din cele mai bune cunoștințe, acesta este primul raport de caz care arată efectul de îmbunătățire și terapeutic al AC asupra terapiei adjuvante la un pacient cu MBC.Mergi la:

Mulțumiri

Autorii îi mulțumesc lui Ming-Feng Li, director de imagistică abdominală, Departamentul de imagistică medicală (Spitalul general budist Tzu-Chi, Hualien, Taiwan) pentru comentariile referitoare la RMN și CT. De asemenea, le mulțumim lui Denny Roy, Senior Fellow și Supervizor al Programului de burse POSCO, Programul de cercetare și lui Steven Michael Taub, Consultant de cercetare (FBM UNIL, Lausanne, Elveția) pentru asistența acordată în revizuirea manuscrisului. Dorim să mulțumim Editage ( www.editage.com ) pentru editarea în limba engleză. Mulțumim doamnei Shu-Chuan Lin și doamnei Chiu-Mei Hsiang pentru asistența administrativă. Apreciem profund pacienta avansată BC (un prieten intim al primului autoare) pentru că a furnizat fișele și datele ei medicale.Mergi la:

Contribuții ale autorului

Conceptualizare: Ching-Feng Weng, Vesna Prijatelj.

Curatarea datelor: Vesna Prijatelj, Huei Long.

Ancheta: Chi-Tan Hu, Huei Long.

Metodologie: Vesna Prijatelj.

Redactare – schiță originală: Huei Long, Vesna Prijatelj.

Scriere – recenzie și editare: Chi-Tan Hu, Ching-Feng Weng.Mergi la:

Note de subsol

Abrevieri: AC = Antrodia cinnamomea, ALP = fosfatază alcalină, ALT = alanin transaminaza, AST = aspartat aminotransferaza, BC = cancer de sân, CA15-3 = antigen carcinom 15-3, CDK = kinaze dependente de ciclin, CEA = antigen carcinoembrionar, antigen embrionar = tomografie computerizată, CTC = celule tumorale circulante, FUL = Fulvestrant, Gy = gri, HER2 = receptorul 2 al factorului de creștere epidermic uman, HR = receptor hormonal, LDH = lactat dehidrogenază, MBC = cancer de sân metastatic, RMN = imagistica prin rezonanță magnetică, nagalază = alfa-N-acetilgalactosaminidază, OS = supraviețuire globală, PAL = palbociclib, Rb = proteină retinoblastom.

Cum să citez acest articol: Long H, Hu CT, Prijatelj V, Weng CF. Antrodia cinnamomea este un medicament complementar potențial eficient pentru terapia adjuvantă împotriva cancerului de sân cu metastaze osoase: raport de caz. Medicina . 2020;99:27(e20808).

Autorii nu au finanțare și conflicte de interese de dezvăluit.

Seturile de date generate în timpul și/sau analizate în timpul studiului curent sunt disponibile de la autorul corespunzător, la cerere rezonabilă.Mergi la:

Referințe

[1] Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, et al. Statistici globale de cancer 2018: estimări GLOBOCAN ale incidenței și mortalității la nivel mondial pentru 36 de tipuri de cancer în 185 de țări . CA Cancer J Clin 2018; 68 :394–424. [ PubMed ] [ Google Scholar ][2] Brook N, Brook E, Dharmarajan A, et al. Metastaze osoase ale cancerului de sân: patogeneză și ținte terapeutice . Int J Biochem Cell Biol 2018; 96 :63–78. [ PubMed ] [ Google Scholar ][3] Parkes A, Warneke CL, Clifton K, et al. Factori de prognostic la pacienții cu cancer de sân metastatic cu metastaze numai osoase . Oncolog 2018; 23 :1282–8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][4] Cardoso F, Costa A, Norton L, et al. ESO-ESMO 2nd international consens guidelines for advanced mamar cancer (ABC2) . Ann Oncol 2014; 25 :1871–88. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][5] Lu J. Palbociclib: un inhibitor de primă clasă CDK4/CDK6 pentru tratamentul cancerului de sân avansat cu receptori hormonali . J Hematol Oncol 2015; 8 : 98. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][6] McShane TM, Wolfe TA, Ryan JC. Actualizări privind gestionarea cancerului de sân avansat cu terapia combinată cu palbociclib . Ther Adv Med Oncol 2018; 10 :1–7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][7] Turner NC, Slamon DJ, Ro J, et al. Supraviețuirea globală cu palbociclib și fulvestrant în cancerul de sân avansat . N Engl J Med 2018; 379 :1926–36. [ PubMed ] [ Google Scholar ][8] Khan N, Tyagi SP, Salahuddin A. Semnificația diagnostică și prognostică a colinesterazei serice și a lactat dehidrogenazei în cancerul de sân . Indian J Pathol Microbiol 1991; 34 :126–30. [ PubMed ] [ Google Scholar ][9] Chen B, Dai D, Tang H și colab. Fosfataza alcalină serică pre-tratament și lactat dehidrogenază ca factori de prognostic în cancerul de sân triplu negativ . J Cancer 2016; 7 :2309–16. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][10] Pelizzari G, Gerratana L, Basile D, et al. Rolul prognostic al fosfatazei alcaline (ALP) și al lactat dehidrogenazei (LDH) la pacienții cu cancer de sân metastatic (MBC): primele indicii pentru biomarkeri rentabili . J Clin Oncol 2018; 36 : Suppl 15 : e13079. [ Google Scholar ][11] Keshaviah A, Dellapasqua S, Rotmensz N, et al. CA15-3 și fosfataza alcalină ca predictori ai recidivei cancerului de sân: o analiză combinată a șapte studii internaționale de grup de studiu pentru cancerul de sân . Ann Oncol 2007; 18 :701–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ][12] Giuliano M, Giordano A, Jackson S, et al. Celulele tumorale circulante ca markeri prognostici și predictivi la pacienții cu cancer de sân metastatic care primesc tratament sistemic de primă linie . Breast Cancer Res 2011; 13 :R67. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][13] Geethangili M, Tzeng YM. Revizuirea efectelor farmacologice ale Antrodia camphorata și compușii săi bioactivi . Evid Based Complement Alternat Med 2011; 2011 :212641. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][14] Thyer L, Ward E, Smith R și colab. Factorul de activare a macrofagelor derivat din proteina GC scade nivelurile de alfa-N-acetilgalactosaminidaza la pacientii cu cancer avansat . Oncoimunologie 2013; 2 :e25769. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][15] Tsai MY, Hung YC, Chen YH, et al. Un studiu controlat randomizat preliminar al tratamentului pe termen scurt cu Antrodia cinnamomea combinat cu chimioterapie pentru pacienții cu cancer avansat . BMC Complement Altern Med 2016; 16 :322. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][16] Verma S, Bartlett CH, Schnell P, et al. Palbociclib în asociere cu fulvestrant la femeile cu cancer de sân metastatic avansat cu receptori hormonali pozitivi/HER2 negativ: analiză detaliată a siguranței dintr-un studiu de fază III multicentric, randomizat, controlat cu placebo (PALOMA-3) . Oncolog 2016; 21 :1165–75. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][17] Agrawal A, Gandhe MB, Gupta D și colab. Studiu preliminar asupra biomarkerului de prognostic al lactat dehidrogenazei serice (LDH) în carcinomul mamar . J Clin Diagn Res 2016; 10 :BC06–8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][18] Crivellari D, Price KN, Hagen M, et al. Teste de rutină în timpul urmăririi pacienților după tratamentul primar pentru cancerul de sân operabil. International (Ludwig) Breast Cancer Study Group (IBCSG) . Ann Oncol 1995; 6 :769–76. [ PubMed ] [ Google Scholar ][19] Chen YC, Liu YC, El-Shazly M, et al. Antrodia cinnamomea , o ciupercă medicinală prețuită, induce oprirea creșterii în celulele canceroase de sân, celulele T47D: apar noi mecanisme . Int J Mol Sci 2019; 20 :E833. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][20] Shang KM, Su TH, Lee WL, et al. Efect nou și perspective mecaniciste ale extractului de corp fructifer al ciupercii medicinale Antrodia cinnamomea împotriva cancerului de sân T47D . Fitomedicina 2017; 24 :39–48. [ PubMed ] [ Google Scholar ][21] Long H, Hu CT, Weng CF. Antrodia cinnamomea prelungește supraviețuirea la un pacient cu cancer pulmonar cu celule mici . Medicina (Kaunas) 2019; 55 :E640. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]


Articole din Medicină sunt furnizate aici prin amabilitatea Wolters Kluwer Health

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google

Comentezi folosind contul tău Google. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.