Efectele anticancer ale fucoidanului: o revizuire a investigațiilor atât in vivo, cât și in vitro

Cancer Cell International volum 20 , Număr articol:  154 ( 2020 ) 

Abstract

Fucoidanul este un fel de polizaharidă, care provine din algele brune și conține resturi de fucoză sulfatată. A demonstrat o gamă largă de activități biologice în cercetările de bază, incluzând multe elemente precum antiinflamator, anticancerigen, antiviral, antioxidant, anticoagulant, antitrombotic, anti-angiogenic și anti-Helicobacter pylori, etc. o boală multifactorială de cauze multiple. Majoritatea medicamentelor actuale de chimioterapie pentru terapia cancerului sunt proiectate să elimine mecanismele obișnuite de dereglare din celulele canceroase. O mulțime de țesuturi sănătoase, totuși, sunt, de asemenea, influențate de aceste efecte chimice citotoxice. Cercetările existente au demonstrat că fucoidanul poate exercita direct acțiuni anti-cancer prin stoparea ciclului celular, inducerea apoptozei etc., și, de asemenea, poate ucide indirect celulele canceroase prin activarea celulelor ucigașe naturale, macrofagelor etc. Fucoidan este utilizat ca un nou medicament antitumoral sau ca adjuvant în combinație cu un medicament antitumoral datorită activității sale biologice ridicate, sursei largi, scăzute. rezistență la rezistența la medicamente și efecte secundare scăzute. Această lucrare trece în revistă mecanismul prin care fucoidanul poate elimina celulele tumorale, întârzie creșterea tumorii și poate face sinergie cu medicamentele de chimioterapie anticancer in vitro, in vivo și în studiile clinice.

fundal

Cancerul este o boală multifactorială de cauze multiple. Este cauzată în principal de modificări genetice dobândite, ceea ce duce la obținerea de avantaje de supraviețuire sau de creștere a celulelor tumorale [ 1 ]. Apariția lui este un proces complicat cu factori și pași multipli, care este strâns legat de infecție, fumat, expunere profesională, poluarea mediului, alimentație nerezonabilă, genetică și alți factori [ 2 , 3 , 4 ]. Are caracteristici biologice precum diferențierea celulară și anomalie de proliferare, pierderea controlului creșterii, invazivitatea și metastazele [ 5 ]. Metastaza tumorală este una dintre cauzele importante ale morții pacienților cu cancer [ 6]. Transducția anormală a semnalului intracelular și activarea continuă a căilor celulare sunt de obicei strâns legate de proliferarea și supraviețuirea celulelor tumorale. De exemplu, calea de semnalizare PI3K-AKT-mTOR a atras multă atenție datorită implicării sale în reglarea diferitelor funcții celulare, inclusiv traducerea ARN-ului mesager (ARNm), reglarea ciclului celular, transcripția genelor, apoptoza, autofagia și metabolismul [ 7 ].]. În prezent, tratamentul cancerului depinde în principal de intervenții chirurgicale, radioterapie și chimioterapie. Dar efectele secundare sunt grave, deci efectul curativ este limitat. Prin urmare, căutarea unor substanțe naturale cu toxicitate scăzută este una dintre prioritățile actuale de cercetare ale oamenilor de știință. S-a descoperit că unele extracte naturale care vizează căi de semnalizare specifice pot inhiba sau întârzia procesul de carcinogeneză în diferite stadii și au caracteristici, cum ar fi specificitatea țintirii, citotoxicitatea scăzută și inducerea ușoară a apoptozei celulelor canceroase [ 8 ].

Fucoidan a fost folosit ca supliment nutrițional medicinal în Asia de mult timp datorită caracteristicilor sale medicinale, inclusiv acțiunii anticancerigene. Este o categorie de carbohidrați sulfatați care sunt derivați din algele brune marine [ 9 ]. Activitatea anticanceroasă a fucoidanului a fost cercetată pe scară largă și cele mai vechi rapoarte de cercetare au apărut în anii 1980 [ 10 ]. Un număr mare de experimente arată că fucoidanul poate fi împotriva proliferării celulelor tumorale și a creșterii sau metastazării tumorilor prin inducerea apoptozei celulare și inhibarea angiogenezei [ 11 ]. Această recenzie rezumă potențialul terapeutic anti-cancer al fucoidanului ca medicament marin natural pe baza progreselor recente din experimentele in vitro și in vivo.

Fucoidan

Surse și structură

Algele brune, algele marine care sunt distribuite pe scară largă în diferite zone ale mării reci, reprezintă un grup mare de plante marine, incluzând în principal Sargassum, Fucus etc. Algele brune sunt, de asemenea, bogate în substanțe active, precum polizaharide, terpenoide, proteine, polifenoli, steroli. , ciclicile sulfuroase sulfuroase cu mai multe cicluri, macrolide, oligoelemente și fucoidan este unul dintre ele [ 12 ]. Fucoidan este o componentă stick-slip care provine de la suprafața algelor brune. Oamenii folosesc, în general, apă, acid diluat sau alcali pentru a extrage fucoidanul din alge marine, dar aceste metode durează de obicei mult timp și cantități mari de reactivi [ 13 ]]. Odată cu progresul continuu al științei și tehnologiei, oamenii au îmbunătățit metodele tradiționale de extracție și au dezvoltat câteva metode noi. Microundele sau ultrasunetele sunt folosite pentru a conduce moleculele de apă din celule să vibreze, rupând astfel celulele și îmbunătățind eficiența metodei tradiționale de extracție a apei [ 14 ]. Extracția cu ajutorul enzimei este de a folosi enzima pentru a dizolva peretele celular și a elibera conținutul celular. Această metodă are eficiență catalitică și specificitate ridicate [ 15 ].

Structura chimică a fuoidanului este complicată, care conținea două schelete majore, lanțurile (I) sunt formate doar din resturi de α-l-fucopiranoză legate (1 → 3 ) . Cu toate acestea, lanțurile (II) constă alternativ din resturi de  α- L -fucopiranoză legate (1 → 3) sau (1 → 4) (după cum se arată în Fig. 1 ) [ 16 ]. Conținutul de α- L -fucoză în fucoidan este de 34–44%. De asemenea, constă din alte monozaharide, inclusiv galactoză, xiloză, manoză, acid uronic etc. Toate acestea, totuși, reprezintă sub 10% din întreaga formare de polizaharide [ 17 ]. Grupul de acid sulfuric este localizat în cea mai mare parte în poziţia C-4, în timp ce doar câteva sunt localizate în poziţia C-3 [ 18 , 19 .]. Este un fel de heteropolizaharidă naturală [ 20 , 21 ].

figura 1
Fig. 1

Doza si calea de administrare

Din cauza surselor diferite și a metodelor de purificare, doza de fucoidan a variat foarte mult în experimentele in vitro. Hsu şi colab. au tratat celulele de cancer pulmonar A549 cu fucoidan apoi au descoperit că fucoidanul inhibă 50% din proliferarea celulară a A549 după 48 de ore (concentrația este de numai 100 μg/mL) [ 22 ]. În timp ce într-o altă cercetare, Wilfred et al. a descoperit că fucoidanul în doză de 700 μg/mL poate inhiba 50% din proliferarea celulară a acelorași celule canceroase după 48 de ore [ 23 ]. Diferite surse de fucoidan pot fi cauza principală a diferenței.

Experimentele  in  vivo  la șoareci au arătat că sursa, doza, frecvența de administrare și calea de administrare a fucoidanului pot duce la activitate antitumorală diferită. Activitatea antitumorală a lui Fucoidan a fost studiată de Alekseyenko și colab. la șoarecii C57 transplantați cu adenocarcinom pulmonar Lewis. Rezultatele au arătat că o singură injecție de 25 mg/Kg de fucoidan nu a avut un impact inhibitor substanțial asupra creșterii tumorii, în timp ce șoarecii au fost bine tolerați cu injectarea repetă de fucoidan folosind o doză de 10 mg/kg, iar medicamentul a prezentat un efect antitumoral semnificativ. (rata de inhibare a creșterii tumorii a fost de 33%) și activitate anti-metastatică (reducere de 29%) [ 24]. Majoritatea experimentelor in vivo au fost administrate prin injecție intraperitoneală, iar adăugarea de fucoidan în alimente, gavaj, injecție subcutanată, injecție intravenoasă etc. au fost, de asemenea, studiate profund. Cercetările actuale au indicat că diferitele căi de administrare fac ca concentrația și rata metabolică a fucoidanului în organism să fie semnificativ diferite, ceea ce, la rândul său, are efecte diferite asupra apariției și dezvoltării tumorilor [ 25 , 26 , 27 ].

Metabolism și toxicitate

În ultimele decenii, s-a crezut în general că fucoidanul cu greutate moleculară mare nu poate fi absorbit de intestinul uman din cauza lipsei enzimelor digestive corespunzătoare. Ca urmare, mecanismul efectului antitumoral al fucoidanului prin administrare orală este încă neclar [ 28 ]. În 2005, studiul clinic al absorbției fucoidanului prin intestinul uman a fost reflectat mai întâi de Irhimeh și colab. [ 29 ]. Kizuku și colab. au folosit anticorpii specifici fucoidanului extrași din Cladosiphon okamuranus(Okinawa Mozuku) în laboratorul lor cu metoda sandviș Elisa pentru cercetarea fucoidanului pentru a examina absorbția fucoidanului din această sursă specială în intestinul șobolanilor. Rezultatele lor au ilustrat că fucoidanul ar putea fi absorbit de macrofagele intestinale și de celulele Kupffer [ 30 , 31 ]. Într-un studiu clinic care a implicat 396 de voluntari japonezi, care este proiectat și finalizat de același grup de cercetare, fucoidan a fost detectat în urina a 385 de persoane după administrarea orală a fucoidanului, iar concentrația a fost semnificativ diferită. Concentrația de fucoidan în urină este legată în principal de faptul că locuiesc în prefectura Okinawa. Voluntarii care locuiesc în regiunea Okinawa au obiceiul de a mânca Mozuku [ 32]. În 2010, Hehemenn et al. a constatat că enzimele digestive din alge marine au fost detectate la japonezii care consumau frecvent alge marine, cu toate acestea, acele enzime au fost rareori găsite la nord-americanii care nu preferau algele marine [ 33 ]. Acest lucru explică și de ce voluntarii care trăiesc în regiunea Okinawa au o absorbție mai mare a fucoidanului. După administrarea orală de fucoidan, enzimele prezente în intestin vor ajuta la absorbția fucoidanului, care se acumulează în ficat și se excretă lent cu urină [ 32 ].

Cele mai multe experimente in vitro au demonstrat că fucoidanul cu concentrația citotoxică pe liniile celulare tumorale nu are niciun efect asupra creșterii celulare normale și mitozei [ 34 , 35 ]. Într-un experiment in vivo la șobolani Wister, 300 mg/kg au fost administrate zilnic prin gavaj oral timp de 6 luni și nu s-au găsit efecte adverse semnificative. Cu toate acestea, atunci când cercetătorii au crescut doza la 900-2500 mg/kg, aceasta a provocat coagulopatie și timpul de coagulare a fost prelungit semnificativ [ 36 ]. Într-un alt experiment in vivo la șobolani Sprague-Dawley, cercetătorii nu au observat efecte secundare semnificative atunci când au luat 0-1000 mg/kg fucoidan pe cale orală timp de 28 de zile. Apoi au crescut concentrația la 2000 mg/kg, ALT plasmatică a fost semnificativ crescută [ 37]. Într-un studiu al combinației de fucoidan și ciclofosfamidă, injectarea fucoidanului cu 25 mg/kg o singură dată nu a împiedicat creșterea tumorii la șoareci și 3 din 10 șoareci au murit. Când ciclofosfamida a fost administrată în combinație, 7 din 10 șoareci au murit și niciun șoarece nu a murit când ciclofosfamida a fost utilizată singură [ 24 ]. În Naoki și colab. Studiul, participanții au ingerat 5 capsule care conțineau 166 mg de fucoidan pe zi, timp de până la 12 luni. Nu au fost detectate reacții adverse evidente la toți participanții [ 38 ]. Într-un experiment similar realizat de Natsumi și colab., subiecții au luat 6 g fucoidan pe zi timp de 6-13 luni și nu au fost observate reacții adverse semnificative [ 39 ]. Rezultatele sugerează că administrarea zilnică orală a unei anumite doze de fucoidan timp de 1 an este sigură și tolerabilă.

Efecte terapeutice

Activitatea anticanceroasă a fucoidanului a fost studiată pe larg, iar cel mai vechi raport de cercetare a apărut în anii 1980. De atunci, o cantitate imensă de studii au arătat că fucoidanul poate exercita în mod direct efecte anticancerigene prin oprirea ciclului celular, inducerea apoptozei etc. și, de asemenea, poate ucide indirect celulele canceroase prin activarea celulelor natural killer, macrofagelor etc. [ 40 ] , 41 ]. În plus, fucoidanul posedă o mulțime de activități biologice, cum ar fi antiinflamatoare, antioxidare, anti-coagulare, anti-tromboză, antivirale, anti-angiogeneză, anti-Helicobacter pylori și așa mai departe [ 19 , 42 , 43 ] , 44]. În comparație cu medicamentele sintetizate chimic, extractele naturale sunt utilizate ca noi medicamente antitumorale sau ca adjuvanți în combinație cu medicamente antitumorale datorită activității lor biologice ridicate, gamei largi de surse, rezistenței scăzute la medicamente și efectelor secundare scăzute. Fucoidan a arătat activitate antioxidantă în unele cercetări. Poate elimina excesul de radicali liberi și este un excelent antioxidant natural. Fucoidanul cu greutate moleculară mică a fost separat în DF1, DF2 și DF3 după procesare. Toți au avut o anumită activitate de captare a radicalilor anioni superoxid [ 45 ]. S-a descoperit că activitatea antivirală a fucoidanului este strâns legată de conținutul său de sulfat. Cu cât fracția de masă mai mare a grupelor sulfat, cu atât activitatea antivirală este mai puternică [ 46]. Cu toate acestea, greutatea moleculară și structura fucoidanului obținute prin diferite metode de extracție sunt diferite și vor avea anumite efecte asupra activităților lor biologice [ 47 , 48 ].

Fucoidan și cancerul

Mecanismul anticancerigen al fucoidanului

Studiile anterioare au descoperit că mecanismul anti-cancer al fucoidanului include în principal următoarele patru aspecte. În primul rând, fucoidanul poate suprima proliferarea celulelor canceroase prin inhibarea mitozei normale a acestora și prin reglarea ciclului celular. Alekseyenko și colab. a injectat fucoidan în șoareci C57 cu adenocarcinom pulmonar Lewis transplantat. Ei au descoperit că masa tumorală și numărul de metastaze pulmonare au fost semnificativ mai mici decât cele fără FUC, ceea ce indică faptul că fucoidan a inhibat în mod eficient metastaza și creșterea celulelor tumorale in vivo [ 24 ]. În al doilea rând, fucoidanul poate activa semnalele de apoptoză ale celulelor canceroase, poate induce apoptoza acestora prin căi înrudite și, astfel, poate produce un efect anti-cancer. Eun şi colab. HT-29 și HCT116 co-cultivate, celule umane canceroase de colon, cu fucoidan extras dinFucus veziculosus . Din rezultatele detectării apoptozei, fucoidan a indus activarea caspazei-3, -7, -8, -9, condensarea cromatinei și scindarea poli (ADP-riboză) polimerazei (PARP). Aceste date indică faptul că fucoidanul poate induce apoptoza celulelor HT-29 și HVT116 prin căile dependente de caspaza-8 și -9 [ 49 ]. În al treilea rând, fucoidanul poate inhiba formarea VEGF, suprimând astfel angiogeneza, întrerupând alimentarea cu nutrienți și oxigen a tumorii, reducând volumul acesteia și blocând răspândirea și transferul celulelor canceroase. Tse-Hung şi colab. a administrat fucoidan la șoareci implantați cu celule de cancer pulmonar Lewis, iar nivelurile de VEGF din ser și țesutul pulmonar au fost reduse semnificativ în comparație cu cei fără FUC [ 50 ].]. Koyanagi şi colab. a descoperit că fucoidanul natural sau persulfatat poate inhiba mitoza și chemotaxia VEGF165 în celulele endoteliale ale venei ombilicale umane prin inhibarea VEGF165 la receptorii săi de suprafață celulară [ 51 ]. Fucoidanul inhibă, de asemenea, neovascularizarea indusă de celulele umane canceroase de prostată (DU-145) la șoareci [ 52 ]. Inhibarea a fost observată și la șoarecii cu melanom B16 transplantat [ 51]. Aceste rezultate arată că activitatea antitumorală a fucoidanului este asociată cu efectul său anti-angiogenic. În al patrulea rând, fucoidanul poate activa și sistemul imunitar al organismului, sporind apoi capacitatea celulelor ucigașe naturale și a celulelor T de a ucide celulele tumorale. Farzaneh și colab. a hrănit șoarecii care au fost transplantați cu celule de leucemie promielocitară acută NB4 cu fucoidan și s-a descoperit că fucoidanul ar putea crește eficient activitatea de distrugere a celulelor NK (Fig.  2 ) [ 53 ].

figura 2
Fig. 2

Progresul cercetării fucoidanului in vitro și in vivo

Efectul anti-tumoare de colon al fucoidanului

Cancerul de colon este unul dintre cancerele din lume, ceea ce este foarte frecvent [ 55 , 56 ]. Vishchuk și colab. a aplicat fucoidan extras din algele brune Saccharina cichorioides la cancerul de colon uman DLD-1 și a constatat că poate inhiba proliferarea celulelor tumorale prin suprimarea activității factorului de creștere epidermic [ 57 ]. Thinh și colab. aplicat fucoidan extras din Sargassum mcclurei celulelor canceroase de colon DLD-1. Rezultatele au arătat că fucoidanul poate inhiba eficient proliferarea celulelor canceroase cu o citotoxicitate mai mică [ 58 ]. Kim şi colab. a demonstrat că fucoidanul induce moartea celulelor HT-29 și poate fi deținător de reglarea descendentă a IGF-IR care semnalează prin calea IRS-1/PI3K/AKT.59 ]. Wilfred şi colab. a folosit fucoidan care a fost extras din Undaria pinnatifida pentru a trata liniile celulare de adenocarcinom de colon uman WiDr și LoVo, apoi s-a descoperit că fucoidanul poate inhiba eficient proliferarea celulelor tumorale și citotoxicitatea pentru celulele normale ale țesutului este scăzută [ 23 ]. Kim şi colab. a studiat efectele fucoidanului asupra apoptozei HT-29 și HCT116. Ei au descoperit că apoptoza celulelor canceroase de colon indusă de fucoidan este reglată atât de căile apoptotice mediate de mitocondrii de moarte, cât și de receptori [ 49 ].

In vivo, Azuma et al. a administrat fucoidan cu greutate moleculară mică, medie și mare la șoareci cu tumori de colon 26 și a constatat că consumul de fucoidan cu greutate moleculară medie poate inhiba în mod semnificativ creșterea tumorii. Ei au ilustrat, de asemenea, că timpul de supraviețuire al șoarecilor din grupul fucoidan cu greutate moleculară mică sau cu greutate moleculară mare a fost substanțial mai lung decât cel din grupul de control, iar numărul de celule NK din splina șoarecilor a fost, de asemenea, crescut semnificativ [ 26 ] (Tabelul  1 ) .Tabelul 1 Efectul fucoidanului asupra celulelor canceroase de colon in vitro

Tabel de dimensiuni complete 

Efectul anti-cancer mamar al fucoidanului

Yamasakimiyamoto și colab. a studiat impactul fucoidanului care induce apoptoza asupra celulelor MCF-7. Ei au descoperit că fucoidanul a indus condensarea cromatinei și fragmentarea ADN-ului interstițial nuclear etc. Cercetările au sugerat că fucoidanul poate induce apoptoza celulelor MCF-7 printr-o cale dependentă de caspază-8 [ 60 ]. Vishchuk și colab. a examinat impactul fucoidanului asupra liniei celulare T-47D a cancerului de sân și a aflat că fucoidanul poate inhiba proliferarea celulelor T-47D în mod eficient și a avut o toxicitate foarte scăzută pentru celulele epidermice de șoarece [ 57 ]. Wilfred şi colab. celulele MCF-7 tratate cu fucoidan de la Undaria pinnatifida din Noua Zeelandă și s-a descoperit că fucoidanul suprimă în mod semnificativ proliferarea celulelor tumorale și are citotoxicitate extrem de scăzută pentru celulele tisulare normale.23 ]. În plus, oamenii de știință au folosit metoda 3-(4,5)-dimetiltiahiazo(-z-y1)-3,5-di-fenitetrazoliumromidă (MTT) pentru a confirma că fucoidanul ar putea scădea numărul de celule viabile. Celulele MCF-7 au fost detectate prin citometrie în flux. S-a descoperit că stoparea G1 este asociată cu o scădere a expresiei genelor. Rezultatele generale ale acestui studiu au indicat că fucoidanul poate induce apoptoza și oprirea fazei G1 prin reglarea expresiei genelor legate de apoptoză și a ciclului celular [ 61 ].]. Fucoidan poate inversa eficient EMT, care a fost indus de receptorii TGFβ (TGFR). De asemenea, poate regla în sus markerii epiteliali, reglarea în jos a markerilor interstițiali și poate scădea expresia represorilor transcripționali Snail, Slug și Twist, inhibând astfel creșterea celulelor MDA-MB-231 și reducând formarea coloniilor sale de celule. Un experiment in vivo al aceluiași grup care implică administrarea de fucoidan la șoareci 4T1-xenogrefați a arătat că, în comparație cu grupul de control care a fost injectat cu soluție de PBS, volumul tumorii a fost redus semnificativ și numărul mediu de noduli tumorali metastatici în plămâni a fost, de asemenea, semnificativ. redus. Această cercetare a demonstrat că fucoidanul poate preveni în mod eficient proliferarea și metastaza celulelor 4T1 [ 27 ] (Tabelul  2 ).Tabelul 2 Efectul fucoidanului asupra celulelor cancerului de sân in vitro

Tabel de dimensiuni complete 

Efectul anti-cancer pulmonar al fucoidanului

Dimitri şi colab. a tratat linia de carcinom bronhopulmonar uman non-micro-celule (NSCLC-N6) cu fucoidan extras din Bifurcaria bifurcata de pe coasta Atlanticului și a constatat că celulele tumorale au fost inhibate ireversibil [ 62 ]. Wilfred şi colab. a tratat celulele A549 de cancer pulmonar uman cu fucoidan și a constatat că acesta ar putea inhiba semnificativ proliferarea celulelor tumorale și a avut citotoxicitate scăzută pentru celulele tisulare normale [ 23 ]. Mecanismul său relativ de acțiune a fost elucidat în experimente similare. Hye-Jin și colab. a tratat de asemenea celulele A549 cu fucoidan extras din Undaria pinnatifida. În plus față de activitatea sa anti-proliferativă puternică, s-a descoperit, de asemenea, că fucoidanul ar putea regla în jos p38 protein kinaza activată de mitogen (p38 MAPK) și fosfatidilinozitol 3-kinaza/protein kinaza B (PI3K/Akt) și calea de a induce A549 apoptoza celulelor [ 63 ]. Madhavarani și colab. a demonstrat că fucoidanul purificat din Turbinaria conoides induce reducerea ratei de supraviețuire a celulelor A549 într-un mod dependent de doză. Ei au descoperit, de asemenea, că nu a fost citotoxic pentru o linie celulară de keratinocite umane non-tumorigene a țesutului pielii (HaCaT) [ 55 ].]. Huang şi colab. a cultivat celulele epiteliale renale normale Vero și celulele de carcinom pulmonar Lewis în diferite concentrații de soluție de fucoidan. Testul MTS a arătat că creșterea celulelor LLC a fost prevenită semnificativ într-un mod dependent de doză, dar nu și în celulele renale normale.

Un experiment in vivo a indicat că fucoidanul ar putea atenua simptomele virale ale șoarecilor C57BL/6 și ar putea inhiba metastaza pulmonară a șoarecilor cu cancer pulmonar Lewis transplantat [ 50 ]. Într-o altă cercetare, Alekseyenko și colab. au folosit, de asemenea, șoareci C57BL/6 inoculați cu celule de cancer pulmonar Lewis pentru a explora efectul combinat al ciclofosfamidei și fucoidanului ca adjuvant, care a arătat că injectarea repetată de fucoidan a îmbunătățit efectul anti-metastatic al ciclofosfamidei, dar nu i-a sporit efectul anti-tumoral. Efectul toxic al ciclofosfamidei este îmbunătățit printr-o singură injecție de 25 mg/kg de fucoidan [ 24 ].]. Hsien-Yeh și colab. a cercetat impactul fucoidanului în terapia secvenţială (pe bază de cisplatină). Ei au ilustrat că fucoidanul induce răspunsuri apoptotice prin reglarea în creștere a expresiei caspazei-3 scindate și a polimerazei poli (ADP riboză) (PARP). Cercetările efectuate asupra șoarecilor C57 transplantați cu celule LLC-1 au arătat că combinația de cisplatină și fucoidan a fost mai eficientă la reprimarea volumului tumorii în comparație cu utilizarea lor în monoterapie [ 22 ]. Studiile relevante au descoperit că fucoidanul poate suprima noile vase de sânge care sunt induse de celulele Sarcom 180 la șoareci [ 51 ]. Experimentul a demonstrat că fucoidanul poate exercita un efect anti-tumoral eficient prin capacitatea sa anti-angiogenă [ 24 ] (Tabelul  3 ).Tabelul 3 Efectul fucoidanului asupra celulelor canceroase pulmonare in vitro

Tabel de dimensiuni complete 

Efectul anti-hepatom al fucoidanului

Fucoidanul exprimă, de asemenea, activitate anti-tumorală prin inhibarea ciclului celular și inducerea apoptozei celulelor canceroase. După tratamentul celulelor hepatomului uman SMMC-7721 cu fucoidan, a arătat o inhibare semnificativă a creșterii și apoptoză. Există mai multe caracteristici tipice, cum ar fi umflarea mitocondrială, vacuolizarea, condensarea cromatinei sau marginalizarea și scăderea numărului. Studiul a mai constatat că apoptoza celulelor SMMC-7721 indusă de fucoidan a fost asociată cu scăderea consumului de glutation (GSH). Acest proces a crescut și nivelul de ROS în celule, cu deteriorarea ultrastructurii mitocondriilor și depolarizarea potențialului membranei mitocondriale. Aceste dovezi sugerează că fucoidanul poate induce apoptoza celulelor carcinomului hepatocelular uman SMMC-7721 prin calea mitocondrială mediată de ROS [ 64 ].]. Într-un alt experiment, oamenii de știință au cercetat efectele fucoidanului asupra expresiei microARN și au descoperit că a reglat în mod semnificativ microARN-29b (miR-29b) în celulele HCC umane. Inducerea miR-29b a fost într-o relație dependentă de doză cu inhibarea ADN-metiltransferazei 3B țintă din aval (DNMT3B). ARN mesager și nivelurile de proteine ​​ale genei supresoare de metastaze tumorale 1 (MTSS1), care a fost inhibată de DNMT3B, au fost crescute semnificativ după remedierea cu fucoidan. În plus, fucoidanul a reglat, de asemenea, receptorul factorului de creștere transformator (TGF) și semnalul SMAD în celulele hepatomului. Aceste efecte ar putea inhiba degradarea matricelor extracelulare și ar putea reduce activitatea invazivă a celulelor HCC [ 35 ].]. Liniile celulare BEL-7402 și LM3 sunt tratate cu fucoidan și rezultatul a indicat că rolul fucoidanului în inhibarea proliferării celulare este mediat prin căile p38MAPK/ERK. Fucoidan inhibă activarea PI3K, ceea ce duce la inhibarea ERK și la activarea MAPK. Raportul dintre Bcl-2 și Bax a scăzut, ducând la disfuncția mitocondrială. Apoi eliberarea de caspază a crescut, provocând apoptoză (Fig.  3 ) [ 65 ].

figura 3
Fig. 3

Metastazele tumorale sunt una dintre cauzele importante ale decesului bolnavilor de cancer. Metastazele sanguine și limfatice sunt principalele căi prin care celulele canceroase formează metastaze la distanță. Acesta este un proces biologic complicat cu gene multiple. Procesul de metastazare este legat și de activitățile biologice ale celulelor canceroase, în ceea ce privește creșterea, invazia, circulația sângelui, metastazele limfatice etc. Cho et al. a descoperit că efectul anti-metastazelor fucoidanului și rolul semnalelor cheie în reglarea metastazelor. Ambele experimente au demonstrat că poate opri invazivitatea celulelor canceroase hepatice prin inhibarea genei N-myc reglate în aval, factorul ID-1 dependent de 1(NDRG-1) [ 66 ].]. În plus, fucoidan a inhibat invazia celulelor hepatocarcinomului prin suprareglarea NDRG-1/CAP43, care a fost mediată de kinazele extracelulare reglate de semnal 2/1 (p42/44 mapk). De asemenea, a fost elucidat că fucoidanul reduce metastaza celulelor hepatom in vivo prin reglarea în sus a expresiei proteinei membranare vacuolare mediată de p42/44 mapk 1 (1VMP-1) sub normoxie și, de asemenea, reduce apoptoza hepatocitelor indusă de acidul biliar. prin inhibarea caspazei-8, caspazei-7 și activarea domeniului de moarte legat de Fas. Pentru a studia dacă fucoidanul are activitate anti-metastază în modelul de metastază hepatică a celulelor MH134, Yuri și colab. a constatat că numărul focalizării metastazelor hepatice a fost în mare măsură mai mic decât cel al grupului de control,25 ] (Tabelul  4 ).Tabelul 4 Efectul fucoidanului asupra celulelor de carcinom hepatom in vitro

Tabel de dimensiuni complete 

Efectul anti-leucemie al fucoidanului

Mai multe cercetări asupra efectului anti-leucemic al fucoidanului obțin rezultate bune. Jin şi colab. a studiat calea de semnalizare a apoptozei mediate de fucoidan. Tratamentul cu fucoidan al celulelor HL-60 ar putea induce activarea caspazelor-3, -8, -9 și modificarea permeabilității membranei mitocondriale [ 67 ].]. Aceleași rezultate ale cercetării sunt reflectate în alte experimente. Hyun și colab. a constatat că creșterea apoptozei este legată de hidrolaza caspazelor, clivajul lui Bid, inserția Bax în mitocondrii înainte de apoptoză, eliberarea citocromului c din mitocondrie în citoplasmă și pierderea potențialului membranei mitocondriale în celulele U937. Ei au descoperit, de asemenea, că inhibitorii de caspază au inhibat apoptoza indusă de fucoidan, ceea ce indică faptul că apoptoza depinde de activarea caspazei. În plus, fucoidanul poate activa eficient protein kinaza activată de mitogen p38 (MAPK) și inhibitorii p38 MAPK și a fost în mare parte împotriva apoptozei induse de fucoidan prin inhibarea translocației Bax și a activității caspazelor, sugerând că activarea p38 MAPK poate juca un rol esențial. în apoptoza indusă de fucoidan. Hyun și colab.68]. Prin urmare, au încercat să atribuie unele dintre funcțiile biologice ale p38 MAPK și Bcl-2 capacității lor de a suprima apoptoza indusă de fucoidan. Farzaneh și colab. a explorat citotoxicitatea și activitatea antitumorală a fucoidanului asupra celulelor umane de leucemie mieloidă acută. Rezultatele au arătat că fucoidanul a inhibat proliferarea și a indus apoptoza NB4 și HL60 pe căi endogene și exogene. În celulele NB4, apoptoza a fost afectată de caspază, în timp ce pretratamentul cu inhibitori de pan-caspază poate atenua semnificativ apoptoza. Reglarea semnificativă a P21, WAF1 și CIP1 a dus la oprirea ciclului celular. Pe baza studiului fucoidanului pe șoareci transplantați NB4, cercetătorii s-au concentrat pe dimensiunea tumorii, activitatea citotoxică și celulele NK, apoi au descoperit că fucoidanul poate întârzia semnificativ creșterea tumorii xenogrefei și crește activitatea citolitică a celulelor NK. Aceste rezultate au arătat că fucoidanul ar putea fi un medicament util pentru tratarea unor tipuri de leucemie.53 ].

Yang şi colab. a studiat activitatea antitumorală a fucoidanului în celulele difuze de limfom cu celule B mari (DL-BCL) in vivo și in vitro. Descoperirile au arătat că fucoidanul a cauzat oprirea ciclului celular G0/G1 și, de asemenea, a provocat pierderea MMP în celulele limfomului și a citocromului c și a factorilor care induc apoptoza eliberați din mitocondrii în citoplasmă, apoi a indus apoptoza celulelor limfomului [ 69 ] . Oamenii de știință au studiat fucoidanul asupra creșterii tumorii a celulelor de leucemie A20 de șoarece și au cercetat, de asemenea, efectele asupra răspunsului imunității mediate de celulele T la șoarecii transgenici cu receptori de celule T (DO-11-10-Tg). La șoarecii care au adăugat fucoidan la alimente, activitatea litică a ovalbuminei care a inhibat transfecția celulelor limfomului a fost îmbunătățită, iar efectul de distrugere al celulelor NK a fost, de asemenea, îmbunătățit semnificativ [ 70 ].] (Tabelul  5 ).Tabelul 5 Efectul fucoidanului asupra celulelor leucemice in vitro

Tabel de dimensiuni complete 

Efectul anti-cancer al vezicii urinare umane al fucoidanului

În 2014, Hye et al. a raportat pentru prima dată impactul fucoidanului asupra creșterii celulelor canceroase ale vezicii urinare. Rezultatele au descoperit că fucoidanul a redus viabilitatea celulelor T24 prin inducerea opririi ciclului celular G1. Ei au descoperit, de asemenea, că această oprire cauzată de fucoidan este legată de expresia crescută a inhibitorului CDK și defosforilarea pRB. Acest studiu a constatat, de asemenea, pierderea MMP și eliberarea citocromului c din mitocondrii în citoplasmă. Ei au confirmat disfuncția mitocondrială și creșterea raportului de expresie Bax/Bcl-2 după tratamentul cu fucoidan. Apoptoza cauzată de fucoidan a fost, de asemenea, combinată cu reglarea în sus a Fas, trunchierea lui Bid și activarea secvenţială a caspazei-8. În plus, fucoidan a crescut semnificativ activarea caspazei-9/3, a scăzut degradarea PARP și expresia IAP-urilor.40 ]. Oamenii de știință au tratat celulele canceroase ale vezicii urinare umane 5637 cu fucoidan și s-a descoperit că fucoidanul a suprimat creșterea tumorii, care se manifestă prin promovarea expresiei inhibitorului kinazei dependente de ciclină 1 (p21WAF1) și inhibarea expresiei ciclinei și kinazelor dependente de ciclină. De asemenea, sa constatat că tratamentul cu fucoidan poate inhiba metastazele și infectarea celulelor canceroase ale vezicii urinare. Rezultate similare au fost găsite și în celulele T24 [ 71]. Han şi colab. a raportat că apoptoza celulelor cancerului vezicii urinare umană indusă de fucoidan 5637 a fost legată de creșterea raportului Bax/Bcl-2, distrugerea structurală a membranelor mitocondriale și eliberarea citocromului C. În aceleași condiții experimentale, oamenii de știință au descoperit că fucoidanul reduce expresia transcriptazei inverse a telomerazei umane (hTERT), a factorului de transcripție proto-oncogene (c-myc) și a proteinei stimulatoare 1 (Sp1). De asemenea, au descoperit că fucoidanul a îmbunătățit apoptoza și a scăzut activitatea telomerazei prin inhibarea activării căii de semnalizare PI3K/Akt. Datele experimentale au indicat că apoptoza indusă de fucoidan și inhibarea activității telomerazei sunt mediate de inactivarea căii PI3K/Akt dependentă de speciile reactive de oxigen [ 72 ].

Meng-Chuan și colab. a constatat că fucoidanul cu greutate moleculară mică (LMWF) poate inhiba formarea de H 2 O 2 stimulat de hipoxie , acumularea de factor-1 inductibil de hipoxie, secreția de factor de creștere endotelial vascular activ din punct de vedere transcripțional și migrarea și invazia umanului hipoxic. celula cancerului vezicii urinare T24. De asemenea, a inhibat fosforilarea activată de hipoxie a semnalizării PI3K/AKT/mTOR/p70S6K/4EBP-1 în celulele T24 [ 73 ].

Potențialul antitumoral în alte tipuri de cancer

Vishchuk și colab. a tratat melanomul RPMI-7951 cu fucoidan și a constatat că fucoidanul ar putea regla ciclul celular tumoral și poate afecta mitoza celulelor tumorale [ 57 ]. Aportul oral de fucoidan (5 mg/kg) a fost eficient pentru suprimarea creșterii tumorii la șoarecii transplantați cu celule melanom B16. S-a obținut că fucoidanul ar putea suprima expresia VEGF și poate inhiba angiogeneza tumorii, iar fucoidanul suprasulfatat pare mai eficient [ 51 ]. Boo și colab. odată cultivată PC-3, celulă umană de cancer de prostată, cu fucoidan extras din Undaria pinnatifida. Doza este de 200 μg/mL. Ei au descoperit că fucoidanul a activat ERK1/2 MAPK, a inhibat căile de semnalizare p38 MAPK și PI3K/AKt și apoi a promovat apoptoza PC-3 [ 74 ].]. Gang-Sik și colab. Hrănite cu celule umane DU-145 de cancer de prostată au transplantat șoareci cu fucoidan și au descoperit că căile de semnalizare p38 MAPK și PI3K/Akt au fost inhibate de fucoidan, în timp ce apoptoza a fost îmbunătățită. Expresia genică a Bcl-2 a fost inhibată și caspazele-9 au fost activate, declanșând deteriorarea ADN-ului [ 6 ].]. Efectul terapeutic al fucoidanului asupra celulelor DU-145 a fost studiat de Xin și colab. In vitro, cercetătorii au tratat DU-145 cu fucoidan cu o doză de 100-1000 μg/mL. Ei au descoperit că fucoidanul a fost împotriva proliferării și activității celulelor DU-145 și împotriva migrării și gestionării celulelor din matrice. In vivo, au injectat soareci cu celule DU-145 pentru a stabili modele de xenotransplant. Gavajul oral timp de 28 de zile cu 20 mg/kg de fucoidan a inhibat semnificativ creșterea tumorilor și angiogeneza, a scăzut conținutul de hemoglobină în țesuturile tumorale și a scăzut expresia ARNm a CD31 și CD105. În plus, JAK fosforilat, STAT3 și activarea VEGF, Bcl-xL și Ciclina D1 au scăzut semnificativ după tratamentul cu fucoidan.52 ]. Hyun și colab. a explorat posibilul mecanism al fucoidanului asupra efectului anti-proliferativ al celulelor AGS de adenocarcinom gastric uman in vitro. Rezultatele au indicat că fucoidanul are capacitatea de a regla în jos expresia Bcl-2 și Bcl-xL, a scăzut MMP și a scinda proteina poli-(ADP-riboză) polimerază. Aceste date au sugerat că fucoidanul poate inhiba eficient creșterea celulelor AGS prin inducerea autofagiei și apoptozei [ 75 ].]. Oamenii de știință au studiat efectele fucoidanului impus celulelor sarcoame uterine ESS-1 și MES-SA și liniilor de celule de carcinosarcom SK-UT-1 și SK-UT-1B și efectul său toxic asupra fibroblastelor pielii umane. Rezultatele au indicat că fucoidanul a redus semnificativ viabilitatea liniilor celulare SK-UT-1, SK-UT-1B și ESS1, în timp ce doza de fucoidan din studiul lor nu a avut un efect semnificativ asupra proliferării celulare normale. Pe lângă MES-SA, toate celulele testate au fost afectate de fucoidan, care a crescut procentul de celule în faza G0, sub-G1 sau G1. Ei au descoperit că fucoidanul nu numai că afectează proliferarea celulară, ci și induce selectiv apoptoza sarcoamelor uterine și a celulelor carcinosarcomului, care are potențial citotoxicitate [ 76 ].

Cercetare clinica

În ultimii ani, există puține studii privind potențialele efecte sistemice ale fucoidanului oral în țară și în străinătate, iar cele mai multe dintre ele sunt efectuate in vitro sau la șoareci. Există puține studii clinice, în principal din următoarele motive: Structura moleculară a fucoidanului este complexă și diversă, este dificil de asigurat acuratețea și reprezentativitatea studiului. În plus, absorbția fucoidanului după administrarea orală este mică, iar concentrația de fucoidan în organism nu poate fi măsurată cu precizie [ 30 ]. Fucoidan nu a fost încă certificat ca medicament, așa că nu pot fi efectuate studii clinice la scară largă [ 77]. Odată cu dezvoltarea unui număr mare de efecte antitumorale și a mecanismelor asociate ale fucoidanului, oamenii de știință au descoperit că toxicitatea scăzută și proprietățile antiinflamatorii ale fucoidanului îl fac o terapie adjuvantă pentru pacienții cu tumori bazată pe tratament convențional [ 78 ]. Stephen și colab. a fost supus unui experiment controlat, dublu-orb, de 12 săptămâni, la întâmplare, pe pacienți cu osteoartrită. Eficacitatea tratamentului a fost măsurată prin test cuprinzător al osteoartritei, iar siguranța a fost măsurată prin evaluarea funcției hepatice, colesterolului, funcției hematopoietice, funcției renale și monitorizarea îndeaproape a evenimentelor adverse. Rezultatul a arătat că aportul de 300 mg de fucoidan este sigur și bine tolerat la om. Cu toate acestea, fucoidanul nu are un efect semnificativ în ameliorarea simptomelor de OA în comparație cu placebo [ 9]. Într-un studiu clinic în Japonia, cercetătorii au selectat 13 pacienți cu mielopatie asociată cu HTLV-1/paralizie spastică tropicală (HAM/TSP) pentru înscriere. Pacientul a luat zilnic 6 g de fucoidan pe cale orală și a continuat să-l ia timp de cel puțin 6 luni. Rezultatele relevante au arătat că, în comparație cu grupul de control, încărcarea ADN-ului prealabilă a pacienților care au luat fucoidan scade semnificativ cu aproximativ 42,4% [ 39 ].]. 

Prima dată, Hidenori et al. a furnizat dovezi pentru efectele antiinflamatorii ale fucoidanului la pacienții cu cancer avansat. Cercetătorii au efectuat un studiu clinic prospectiv, deschis, care a inclus 20 de pacienți cu cancer avansat. Pacientul a luat fucoidan oral 4 g pe zi timp de cel puțin 4 săptămâni. Rezultatele experimentului au arătat că citokinele proinflamatorii majore, inclusiv interleukina-1β (IL-1β), IL-6 și factorul de necroză tumorală-α (TNF-α), au prezentat o scădere semnificativă după 2 săptămâni de ingerare continuă de fucoidan. . Dar scorurile calității vieții, inclusiv oboseala, nu s-au schimbat semnificativ în timpul perioadei de studiu79 ].

 Shreya și colab. a investigat efectele fucoidanului extras din Undaria pinnatifidaprivind farmacocinetica a două terapii hormonale frecvent utilizate, letrozolul și tamoxifenul, la pacienții cu cancer de sân. Pacienții înscriși au primit 1 g de fucoidan zilnic timp de 3 săptămâni. Rezultatele au arătat că concentrațiile plasmatice la starea de echilibru ale letrozolului, tamoxifenului și metaboliților tamoxifenului nu s-au modificat semnificativ după legarea cu fucoidan. Cu toate acestea, nu au fost observate diferențe semnificative de toxicitate în timpul perioadei. Aceste rezultate au indicat că forma de utilizare și doza de fucoidan pot fi utilizate simultan cu letrozol și tamoxifen fără risc semnificativ de interacțiune 80 ].]. 

Fucoidanul cu greutate moleculară mică (LMWF) este un supliment alimentar care este utilizat pe scară largă la pacienții cu cancer. Hsiang şi colab. a testat eficacitatea LMF ca terapie complementară pentru medicamentele de chimioterapie și medicamentele țintă la pacienții cu cancer colorectal metastatic. Ei au fost supuși unui studiu prospectiv, randomizat, dublu-orb, controlat de până la 6 luni, cu un total de 54 de pacienți. În grupul experimental, 28 de cazuri au luat 4 g de fucoidan în fiecare zi, iar în grupul de control, 26 de cazuri au luat 4 g de celuloză în fiecare zi. Conform rezultatului, a existat o diferență semnificativă în rata de control al bolii (DCR) între grupul experimental și cel de control, 92,8% și, respectiv, 69,2%. Din cunoștințele noastre, acesta este primul studiu clinic care evaluează eficacitatea LMWF ca tratament complementar la pacienții cu cancer colorectal metastatic (mCRC).81 ].

Efectele adverse ale fucoidanului

În prezent, există puține studii privind efectele secundare ale fucoidanului. Un experiment in vivo folosind șobolani SD în Coreea de Sud a testat toxicitatea fucoidanului oral. Șobolanii au luat fucoidan 150-1350 mg/Kg zilnic timp de 28 de zile. Rezultatele experimentale au arătat că nu au existat anomalii evidente în semnele vitale ale șobolanilor și doar azotul ureic seric la femele a prezentat o creștere. În plus, șobolanii care au luat 1350 mg/Kg fucoidan au arătat o reducere a greutății relative a ficatului. În general, aceste constatări au sugerat că fucoidanul nu are efecte toxice evidente în acest tip de hrănire [ 82 ].]. Chung şi colab. a demonstrat potențialele efecte toxice ale fucoidanului in vitro și in vivo. În testele Ames, fucoidanul la o concentrație de 500 μl pe placă nu a arătat un efect semnificativ de inducere a reproducerii coloniilor. Cu toate acestea, greutatea tiroidiană a șobolanilor a crescut semnificativ după ce au luat zilnic 2000 mg/Kg de fucoidan. Rezultatele testului pentru ALT și metabolismul lipidelor la șobolani au arătat, de asemenea, modificări semnificative. Rezultatele de mai sus sugerează că fucoidanul poate avea o potențială toxicitate hepatică [ 37 ]. Într-un studiu clinic, 4 din 17 pacienți care au luat 6 g de fucoidan zilnic au prezentat simptome de diaree și ar putea fi ameliorat semnificativ după oprirea fucoidanului [ 39 ]. Cu toate acestea, din cauza lipsei cercetărilor relevante, nu este încă posibil să se evalueze cu exactitate efectele adverse ale fucoidanului.

Concluzii

În prezent, oamenii de știință au demonstrat efectul antitumoral al fucoidanului, inclusiv inhibarea creșterii, metastazei, angiogenezei și inducerea apoptozei diferitelor celule tumorale in vitro și in vivo [ 19 , 40 , 41 , 42 ]. În plus, fucoidanul, ca moleculă imunomodulatoare, reduce efectele secundare la administrarea cu medicamente pentru chimioterapie și radioterapie [ 44 ].]. Pe scurt, fucoidanul are un mare potențial în tratamentul cancerului. Cu toate acestea, din cauza lipsei de cercetări privind potențialele interacțiuni farmacocinetice dintre fucoidan și medicamentele tradiționale pentru tumori, există puține date clinice despre fucoidan. În viitor, vor fi efectuate mai multe cercetări pentru a explora mecanismele și funcțiile sale în tratamentul cancerului. Sunt necesare mai multe studii controlate orb la scară largă și multicentre pentru a determina eficacitatea suportului fucoidan pentru pacienții cu cancer, în special la pacienții cu chimioterapie. În viitor, fucoidanul poate deveni un medicament terapeutic sau auxiliar favorabil și natural împotriva cancerului, deschizând o nouă direcție pentru evoluția noilor medicamente anticanceroase.

Disponibilitatea datelor și materialelor

Toate datele generate sau analizate în timpul acestui studiu sunt incluse în acest articol publicat și în fișierele sale de informații suplimentare.

Abrevieri

FUC:

FucoidanPARP:

Poli(ADP-riboză) polimerazăVEGF:

Factorul de creștere a endoteliului vascularVEGF165:

Factorul de creștere a endoteliului vascular 165PI:

Iodură de propidiuEMT:

Tranziție epitelială la mezenchimalăTGFβ:

Factorul de creștere transformator βTGFR-uri:

Receptorii factorului de creștere transformator β (TGFβ).ROS:

Specii reactive de oxigenmiR-29b:

MicroARN-29bTGF:

Factorul de creștere transformatorNDRG-1:

Gena reglată în aval N-myc 1CAP43:

Proteine ​​asociate calciului 43VMP-1:

Proteina membranei vacuolare 1MMP:

Potențialul membranei mitocondrialeMAPK:

Protein kinaza activată de mitogenAPL:

Leucemie promielocitară acutăAP-1:

Proteina activatoare-1hTERT:

Reverse transcriptaza telomerazei umaneSp1:

Proteina stimulatoare 1LMWF:

Fucoidan cu greutate moleculară micăDCR:

Rata de control al bolii

Referințe

  1. Lichtenstein AV. Mozaicismul genetic și cancerul: cauză și efect. Cancer Res. 2018;78(6):1375–8.PubMed Articol CAS PubMed Central Google Academic 
  2. Johnson CM, Wei C, Ensor JE, Smolenski DJ, Amos CI, Levin B, Berry DA. Meta-analize ale factorilor de risc de cancer colorectal. Cancerul cauzează controlul. 2013;24(6):1207–22.PubMed PubMed Central Articol Google Academic 
  3. Brenner DR, Hung RJ, Tsao MS, Shepherd FA, Johnston MR, Narod S, Rubenstein W, McLaughlin JR. Riscul de cancer pulmonar la cei care nu fumează niciodată: un studiu de caz-control bazat pe populație al factorilor de risc epidemiologici. BMC Cancer. 2010;10:285–285.PubMed PubMed Central Articol Google Academic 
  4. Wang SX, Zhang XS, Guan HS, Wang W. Potențiali agenți anti-HPV și cancerigeni înrudiți din resursele marine: o privire de ansamblu. Mar Droguri. 2014;12(4):2019–35.PubMed PubMed Central Articol Google Academic 
  5. Wu X, Roth JA, Zhao H, Luo S, Zheng YL, Chiang S, Spitz MR. Puncte de control ale ciclului celular, deteriorarea/repararea ADN-ului și riscul de cancer pulmonar. Cancer Res. 2005;65(1):349–57.PubMed CAS PubMed Central Google Academic 
  6. Choo GS, Lee HN, Shin SA, Kim HJ, Jung JY. Efectul anticancer al fucoidanului asupra celulelor canceroase de prostată DU-145 prin inhibarea expresiei căii PI3K/Akt și MAPK. Mar Droguri. 2016;14(7):126.PubMed Central Articol CAS Google Academic 
  7. Herschbein L, Liesveld JL. Duelul pentru inhibarea dublă: înseamnă îmbunătățirea eficacității inhibitorilor PI3K/Akt/mTOR în AML. Blood Rev. 2018;32(3):235–48.PubMed Articol CAS PubMed Central Google Academic 
  8. Senthilkumar R, Chen BA, Cai XH, Fu R. Potențialul de inversare anticancer și multidrog-rezistență al plantelor medicinale tradiționale și al compușilor lor bioactivi în liniile celulare de leucemie. Chin J Nat Med. 2014;12(12):881–94.PubMed CAS PubMed Central Google Academic 
  9. Helen F, Stephen M, Lyndon B, Ann M, Margaret R, Don B, Shelley R. Efectele fucoidanului din Fucus vesiculosus în reducerea simptomelor osteoartritei: un studiu randomizat controlat cu placebo. Biol Targets Ther. 2016;10:81–8.Google Academic 
  10. Teas J, Harbison ML, Gelman RS. Algele marine alimentare (Laminaria) și carcinogeneza mamară la șobolani. Cancer Res. 1984;44(7):2758–61.PubMed CAS Google Academic 
  11. Fitton JH, Stringer DN, Karpiniec SS. Terapii din fucoidan: o actualizare. Mar Droguri. 2015;13(9):5920–46.PubMed PubMed Central Articol CAS Google Academic 
  12. Kusaykin M, Bakunina I, Sova V, Ermakova S, Kuznetsova T, Besednova N, Zaporozhets T, Zvyagintseva T. Structura, activitatea biologică și transformarea enzimatică a fucoidanilor din algele marine brune. Biotechnol J. 2008;3(7):904–15.PubMed Articol CAS Google Academic 
  13. Rodríguez-Jasso RM, Mussatto SI, Pastrana L, Aguilar CN, Teixeira JA. Extracția polizaharidelor sulfatate prin autohidroliza algelor marine brune Fucus vesiculosus. J Appl Phycol. 2013;25(1):31–9.Articol CAS Google Academic 
  14. Ebringerová A, Hromádková Z. O privire de ansamblu asupra aplicării ultrasunetelor în extracția, separarea și purificarea polizaharidelor din plante. Cent Eur J Chem. 2010;8(2):243–57.Google Academic 
  15. Wijesinghe WA, Jeon YJ. Extracția cu ajutorul enzimelor (EAE) a componentelor bioactive: o abordare utilă pentru recuperarea metaboliților importanți din punct de vedere industrial din alge marine: o revizuire. Fitoterapia. 2012;83(1):6–12.PubMed Articol CAS Google Academic 
  16. Cumashi A, Ushakova NA, Preobrazhenskaya ME, D’Incecco A, Piccoli A, Totani L, Tinari N, Morozevich GE, Berman AE, Bilan MI, et al. Un studiu comparativ al activităților antiinflamatorii, anticoagulante, antiangiogenice și antiadezive ale a nouă fucoidani diferite din alge marine brune. Glicobiologie. 2007;17(5):541–52.PubMed Articol CAS Google Academic 
  17. Mabeau S, Kloareg B, Joseleau JP. Fracționarea și analiza fucanilor din algele brune. Fitochimie. 1990;29(8):2441–5.Articol CAS Google Academic 
  18. Jin W, Cai XF, Na M, Lee JJ, Bae K. Triterpenoizii și diarilheptanoizii din Alnus hirsuta inhibă HIF-1 în celulele AGS. Arch Pharmacal Res. 2007;30(4):412–8.Articol CAS Google Academic 
  19. Wu L, Sun J, Su X, Yu Q, Yu Q, Zhang P. O revizuire despre dezvoltarea fucoidanului în activitatea antitumorală: progres și provocări. Polim carbohidrat. 2016;154:96–111.PubMed Articol CAS Google Academic 
  20. Holtkamp AD, Kelly S, Ulber R, Lang S. Fucoidans și fucoidanaze – se concentrează pe tehnici pentru elucidarea structurii moleculare și modificarea polizaharidelor marine. Appl Microbiol Biotechnol. 2009;82(1):1–11.PubMed Articol CAS PubMed Central Google Academic 
  21. Li B, Lu F, Wei X, Zhao R. Fucoidan: structură și bioactivitate. Molecule. 2008;13(8):1671–95.PubMed PubMed Central Articol CAS Google Academic 
  22. Hsu HY, Lin TY, Hu CH, Shu DTF, Lu MK. Fucoidanul reglează în sens pozitiv activarea caspazei-3 și a PARP mediată de TLR4/CHOP pentru a îmbunătăți citotoxicitatea indusă de cisplatină în celulele canceroase pulmonare umane. Cancer Lett. 2018;432:112–20.PubMed Articol CAS Google Academic 
  23. Mak W, Wang SK, Liu T, Hamid N, Li Y, Lu J, White WL. Potențialul anti-proliferare și conținutul de fucoidan extras din sporofila din Noua Zeelandă Undaria pinnatifida . Nutră față. 2014;1:9–9.PubMed PubMed Central Articol CAS Google Academic 
  24. Alekseyenko TV, Zhanayeva SY, Venediktova AA, Zvyagintseva TN, Kuznetsova TA, Besednova NN, Korolenko TA. Activitatea antitumorală și antimetastatică a fucoidanului, o polizaharidă sulfatată izolată din alga brună Fucus evanescens din Marea Okhotsk. Bull Exp Biol Med. 2007;143(6):730–2.PubMed Articol CAS Google Academic 
  25. Cho Y, Yoon JH, Yoo JJ, Lee M, Lee DH, Cho EJ, Lee JH, Yu SJ, Kim YJ, Kim CY. Fucoidan protejează hepatocitele de apoptoză și inhibă invazia carcinomului hepatocelular prin reglarea în sus a p42/44 NDRG-1/CAP43 dependent de MAPK. Acta pharmaceutica Sinica B. 2015;5(6):544–53.PubMed PubMed Central Articol Google Academic 
  26. Azuma K, Ishihara T, Nakamoto H, Amaha T, Osaki T, Tsuka T, Imagawa T, Minami S, Takashima O, Ifuku S și colab. Efectele administrării orale a fucoidanului extras din Cladosiphon okamuranus asupra creșterii tumorii și a timpului de supraviețuire într-un model de șoarece purtător de tumoră. Mar Droguri. 2012;10(10):2337–48.PubMed PubMed Central Articol CAS Google Academic 
  27. Hsu HY, Lin TY, Hwang PA, Tseng LM, Chen RH, Tsao SM, Hsu J. Fucoidan induce modificări în tranziția epitelială la mezenchimală și scade metastazele prin îmbunătățirea degradării receptorului TGFbeta dependent de ubiquitină în cancerul de sân. Carcinogeneza. 2013;34(4):874–84.PubMed Articol CAS Google Academic 
  28. Atashrazm F, Lowenthal RM, Woods GM, Holloway AF, Dickinson JL. Fucoidan și cancer: o moleculă multifuncțională cu potențial antitumoral. Mar Droguri. 2015;13(4):2327–46.PubMed PubMed Central Articol CAS Google Academic 
  29. Irhimeh MR, Fitton JH, Lowenthal RM, Kongtawelert P. O metodă cantitativă de detectare a fucoidanului în plasma umană folosind un anticorp nou. Metode Găsiți Exp Clin Pharmacol. 2005;27(10):705–10.PubMed Articol CAS Google Academic 
  30. Tokita Y, Nakajima K, Mochida H, Iha M, Nagamine T. Dezvoltarea unui anticorp specific fucoidan și măsurarea fucoidanului în ser și urină prin ELISA sandwich. Biosci Biotechnol Biochim. 2010;74(2):350–7.PubMed Articol CAS PubMed Central Google Academic 
  31. Nagamine T, Nakazato K, Tomioka S, Iha M, Nakajima K. Intestinal absorption of fucoidan extracted from the brown seaweed Cladosiphon okamuranus . Mar Droguri. 2014;13(1):48–64.PubMed PubMed Central Articol CAS Google Academic 
  32. Kadena K, Tomori M, Iha M, Nagamine T. Studiu de absorbție a Mozuku Fucoidan la voluntari japonezi. Mar Droguri. 2018;16(8):254.PubMed Central Articol CAS Google Academic 
  33. Hehemann JH, Correc G, Barbeyron T, Helbert W, Czjzek M, Michel G. Transferul enzimelor carbohidrat-active de la bacteriile marine la microbiota intestinală japoneză. Natură. 2010;464(7290):908–12.PubMed PubMed Central Articol CAS Google Academic 
  34. Min EY, Kim IH, Lee J, Kim EY, Choi YH, Nam TJ. Efectele fucodianului asupra senescenței sunt controlate de căile p16INK4a-pRb și p14Arf-p53 în carcinomul hepatocelular și liniile celulare hepatice. Int J Oncol. 2014;45(1):47–56.PubMed PubMed Central Articol CAS Google Academic 
  35. Yan MD, Yao CJ, Chow JM, Chang CL, Hwang PA, Chuang SE, Whang-Peng J, Lai GM. Fucoidan crește microARN-29b pentru a regla axa DNMT3B-MTSS1 și a inhiba EMT în celulele de carcinom hepatocelular uman. Mar Droguri. 2015;13(10):6099–116.PubMed PubMed Central Articol CAS Google Academic 
  36. Li N, Zhang Q, Song J. Evaluarea toxicologică a fucoidanului extras din Laminaria japonica la șobolani Wistar. Food Chem Toxicol. 2005;43(3):421–6.PubMed Articol CAS PubMed Central Google Academic 
  37. Chung HJ, Jeun J, Houng SJ, Jun HJ, Kweon DK, Lee SJ. Evaluarea toxicologică a fucoidanului din Undaria pinnatifidain vitro și in vivo. Fitoterapie Res. 2010;24(7):1078–83.CAS Google Academic 
  38. Mori N, Nakasone K, Tomimori K, Ishikawa C. Efecte benefice ale fucoidanului la pacienții cu infecție cronică cu virusul hepatitei C. World J Gastroenterol. 2012;18(18):2225–30.PubMed PubMed Central Articol CAS Google Academic 
  39. Araya N, Takahashi K, Sato T, Nakamura T, Sawa C, Hasegawa D, Ando H, Aratani S, Yagishita N, Fujii R și colab. Terapia cu fucoidan scade încărcătura proviral la pacienții cu boală neurologică asociată virusului T-limfotrop de tip 1 uman. Antiviral Ther. 2011;16(1):89–98.Articol CAS Google Academic 
  40. Park HY, Kim GY, Moon SK, Kim WJ, Yoo YH, Choi YH. Fucoidan inhibă proliferarea celulelor T24 ale cancerului de vezică urinară umană prin blocarea progresiei ciclului celular și inducerea apoptozei. Molecule. 2014;19(5):5981–98.PubMed PubMed Central Articol CAS Google Academic 
  41. Teng H, Yang Y, Wei H, Liu Z, Liu Z, Ma Y, Gao Z, Hou L, Zou X. Fucoidan suprimă limfangiogeneza indusă de hipoxie și metastaza limfatică în hepatocarcinomul de șoarece. Mar Droguri. 2015;13(6):3514–30.PubMed PubMed Central Articol CAS Google Academic 
  42. Kuznetsova TA, Besednova NN, Mamaev AN, Momot AP, Shevchenko NM, Zvyagintseva TN. Activitatea anticoagulantă a fucoidanului din algele brune Fucus evanescens din Marea Okhotsk. Bull Exp Biol Med. 2003;136(5):471–3.PubMed Articol CAS Google Academic 
  43. Nakazato K, Takada H, Iha M, Nagamine T. Atenuarea fibrozei hepatice induse de N-nitrosodietilamină prin fucoidan cu greutate moleculară mare derivat din Cladosiphon okamuranus . J Gastroenterol Hepatol. 2010;25(10):1692–701.PubMed Articol CAS Google Academic 
  44. Înapoi HI, Kim SY, Park SH, Oh MR, Kim MG, Jeon JY, Chae SW, Bae JS, Kim YS, Yu JH. Efectele suplimentării cu Fucoidan asupra Helicobacter pylori la om. 2010, 24.
  45. Wang J, Zhang Q, Zhang Z, Song H, Li P. Capacitatea potențială antioxidantă și anticoagulantă a fracțiilor fucoidan cu greutate moleculară mică extrase din Laminaria japonica . Int J Biol Macromol. 2010;46(1):6–12.PubMed Articol CAS PubMed Central Google Academic 
  46. Huheihel M, Ishanu V, Tal J, Arad SM. Activitatea porphyridium sp. polizaharidă împotriva virusurilor herpes simplex in vitro și in vivo. J Biochem Biophys Methods. 2002;50(2–3):189–200.PubMed Articol CAS PubMed Central Google Academic 
  47. Hou Y, Wang J, Jin W, Zhang H, Zhang Q. Degradarea Laminaria japonica fucoidan prin peroxid de hidrogen și activități antioxidante ale produselor de degradare de diferite greutăți moleculare. Polim carbohidrați. 2012;87:153–9.Articol CAS Google Academic 
  48. Imbs TI, Skriptsova AV, Zvyagintseva TN. Activitatea antioxidantă a polizaharidelor sulfatate cu conținut de fucoză obținute din Fucus evanescens prin diferite metode de extracție. J Appl Phycol. 2015;27(1):545–53.Articol CAS Google Academic 
  49. Kim EJ, Park SY, Lee JY, Park JH. Fucoidanul prezent în algele brune induce apoptoza celulelor canceroase de colon umane. BMC Gastroenterol. 2010;10:96–96.PubMed PubMed Central Articol CAS Google Academic 
  50. Huang TH, Chiu YH, Chan YL, Chiu YH, Wang H, Huang KC, Li TL, Hsu KH, Wu CJ. Administrarea profilactică a fucoidanului reprimă metastaza cancerului prin inhibarea factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) și a metaloproteinazelor matriceale (MMP) la șoarecii purtători de tumoră Lewis. Mar Droguri. 2015;13(4):1882–900.PubMed PubMed Central Articol CAS Google Academic 
  51. Koyanagi S, Tanigawa N, Nakagawa H, Soeda S, Shimeno H. Suprasulfarea fucoidanului îi sporește activitățile anti-angiogenice și antitumorale. Biochem Pharmacol. 2003;65(2):173–9.PubMed Articol CAS Google Academic 
  52. Rui X, Pan HF, Shao SL, Xu XM. Efectele antitumorale și anti-angiogenice ale Fucoidan asupra cancerului de prostată: posibilă cale JAK-STAT3. BMC Complementary Altern Med. 2017;17(1):378–378.Articol CAS Google Academic 
  53. Atashrazm F, Lowenthal RM, Woods GM, Holloway AF, Karpiniec SS, Dickinson JL. Fucoidan suprimă creșterea celulelor umane de leucemie promielocitară acută in vitro și in vivo. J Cell Physiol. 2016;231(3):688–97.PubMed Articol CAS Google Academic 
  54. Ale MT, Mikkelsen JD, Meyer AS. Determinanți importanți pentru bioactivitatea fucoidanului: o revizuire critică a relațiilor structură-funcție și a metodelor de extracție pentru polizaharidele sulfatate care conțin fucoză din algele marine brune. Mar Droguri. 2011;9(10):2106–30.PubMed PubMed Central Articol CAS Google Academic 
  55. Alwarsamy M, Gooneratne R, Ravichandran R. Efectul fucoidanului din Turbinaria conoides asupra celulelor epiteliale de adenocarcinom pulmonar uman (A549). Polim carbohidrat. 2016;152:207–13.PubMed Articol CAS Google Academic 
  56. Siegel RL, Miller KD, Fedewa SA, Ahnen DJ, Meester RGS, Barzi A, Jemal A. Statistica cancerului colorectal, 2017. CA Cancer J Clin. 2017;67(3):177–93.Articol Google Academic 
  57. Vishchuk OS, Ermakova SP, Zvyagintseva TN. Fucoidanii din algele brune ale mărilor din Orientul Îndepărtat: activitate antitumorală și relație structură-funcție. Food Chim. 2013;141(2):1211–7.PubMed Articol CAS Google Academic 
  58. Thinh PD, Menshova RV, Ermakova SP, Anastyuk SD, Ly BM, Zvyagintseva TN. Caracteristicile structurale și activitatea anticanceroasă a fucoidanului din alga brună Sargassum mcclurei . Mar Droguri. 2013;11(5):1456–76.PubMed Articol CAS Google Academic 
  59. Kim IH, Nam TJ. Fucoidanul reduce nivelul receptorului factorului I de creștere asemănător insulinei în celulele canceroase de colon umane HT-29. Oncol Rep. 2018;39(3):1516–22.PubMed CAS Google Academic 
  60. Yamasaki-Miyamoto Y, Yamasaki M, Tachibana H, Yamada K. Fucoidan induce apoptoza prin activarea caspazei-8 pe celulele MCF-7 ale cancerului mamar uman. J Agric Food Chim. 2009;57(18):8677–82.PubMed Articol CAS PubMed Central Google Academic 
  61. Banafa AM, Roshan S, Liu YY, Chen HJ, Chen MJ, Yang GX, He GY. Fucoidan induce oprirea fazei G1 și apoptoza prin calea dependentă de caspaze și inducerea ROS în celulele MCF-7 ale cancerului de sân uman. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci. 2013;33(5):717–24.PubMed Articol CAS PubMed Central Google Academic 
  62. Moreau D, Thomas-Guyon H, Jacquot C, Jugé M, Culioli G, Ortalo-Magné A, Piovetti L, Roussakis C. Un extract din alga brună Bifurcaria bifurcatainduces stop ireversibil al proliferării celulare într-un carcinom bronhopulmonar non-small-cell linia. J Appl Phycol. 2006;18(1):87–93.Articol Google Academic 
  63. Boo HJ, Hyun JH, Kim SC, Kang JI, Kim MK, Kim SY, Cho H, Yoo ES, Kang HK. Fucoidanul de la Undaria pinnatifida induce apoptoza în celulele de carcinom pulmonar uman A549. Phytother Res. 2011;25(7):1082–6.PubMed Articol CAS PubMed Central Google Academic 
  64. Yang L, Wang P, Wang H, Li Q, Teng H, Liu Z, Yang W, Hou L, Zou X. Fucoidan derivat din Undaria pinnatifida induce apoptoza în celulele carcinomului hepatocelular uman SMMC-7721 prin calea mitocondrială mediată de ROS. Mar Droguri. 2013;11(6):1961–76.PubMed PubMed Central Articol CAS Google Academic 
  65. Duan Y, Li J, Jing X, Ding X, Yu Y, Zhao Q. Fucoidan induce apoptoza și inhibă proliferarea carcinomului hepatocelular prin căile de semnal p38 MAPK/ERK și PI3K/Akt. Cancer Manag Res. 2020;12:1713–23.PubMed PubMed Central Articol Google Academic 
  66. Cho Y, Cho EJ, Lee JH, Yu SJ, Kim YJ, Kim CY, Yoon JH. Suprimarea ID-1 indusă de fucoidan inhibă invazia in vitro și in vivo a celulelor de carcinom hepatocelular. Biomed Pharmacother. 2016;83:607–16.PubMed Articol CAS PubMed Central Google Academic 
  67. Jin JO, Song MG, Kim YN, Park JI, Kwak JY. Mecanismul apoptozei induse de fucoidan în celulele leucemice: implicarea ERK1/2, JNK, glutation și oxid nitric. Mol Carcinog. 2010;49(8):771–82.PubMed CAS Google Academic 
  68. Park HS, Hwang HJ, Kim GY, Cha HJ, Kim WJ, Kim ND, Yoo YH, Choi YH. Inducerea apoptozei de către fucoidan în celulele U937 de leucemie umană prin activarea p38 MAPK și modularea familiei Bcl-2. Mar Droguri. 2013;11(7):2347–64.PubMed PubMed Central Articol Google Academic 
  69. Yang G, Zhang Q, Kong Y, Xie B, Gao M, Tao Y, Xu H, Zhan F, Dai B, Shi J și colab. Activitatea antitumorală a fucoidanului împotriva limfomului difuz cu celule B mari in vitro și in vivo. Acta Biochim Biophys Sin. 2015;47(11):925–31.PubMed Articol CAS Google Academic 
  70. Maruyama H, Tamauchi H, Iizuka M, Nakano T. Rolul celulelor NK în activitatea antitumorală a fucoidanului dietetic din sporofilele Undaria pinnatifida (Mekabu). Planta Med. 2006;72(15):1415–7.PubMed Articol CAS PubMed Central Google Academic 
  71. Cho TM, Kim WJ, Moon SK. Semnalizarea AKT este implicată în inhibarea indusă de fucoidan a creșterii și migrării celulelor canceroase ale vezicii urinare umane. Food Chem Toxicol. 2014;64:344–52.PubMed Articol CAS PubMed Central Google Academic 
  72. Ungaro R, Mehandru S, Allen PB, Peyrin-Biroulet L, Colombel JF. Colită ulcerativă. Lancet. 2017;389(10080):1756–70.PubMed Articol PubMed Central Google Academic 
  73. Chen MC, Hsu WL, Hwang PA, Chou TC. Fucoidanul cu greutate moleculară mică inhibă angiogeneza tumorii prin reglarea în jos a semnalizării HIF-1/VEGF în caz de hipoxie. Mar Droguri. 2015;13(7):4436–51.PubMed PubMed Central Articol CAS Google Academic 
  74. Boo HJ, Hong JY, Kim SC, Kang JI, Kim MK, Kim EJ, Hyun JW, Koh YS, Yoo ES, Kwon JM și colab. Efectul anticancer al fucoidanului în celulele canceroase de prostată PC-3. Mar Droguri. 2013;11(8):2982–99.PubMed PubMed Central Articol CAS Google Academic 
  75. Park HS, Kim GY, Nam TJ, Deuk Kim N, Hyun Choi Y. Activitatea antiproliferativă a fucoidanului a fost asociată cu inducerea apoptozei și a autofagiei în celulele canceroase gastrice umane AGS. J Food Sci. 2011;76(3):T77–83.PubMed Articol CAS PubMed Central Google Academic 
  76. Bobiński M, Okła K, Bednarek W, Wawruszak A, Dmoszyńska-Graniczka M, Garcia-Sanz P, Wertel I, Kotarski J. Efectul fucoidanului, un potențial agent nou, natural, anti-neoplazic asupra sarcoamelor uterine și liniilor celulare de carcinosarcom : studiu colaborativ ENITEC. Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis. 2019;67(2):125–31.PubMed PubMed Central Articol CAS Google Academic 
  77. Lowenthal RM, Fitton JH. Sunt fucoidanii derivati ​​din alge marine posibili viitori agenti anticancer? J Appl Phycol. 2015;27(5):2075–7.Articol CAS Google Academic 
  78. Kwak JY. Fucoidan ca agent anticancer marin în dezvoltarea preclinică. Mar Droguri. 2014;12(2):851–70.PubMed PubMed Central Articol CAS Google Academic 
  79. Takahashi H, Kawaguchi M, Kitamura K, Narumiya S, Kawamura M, Tengan I, Nishimoto S, Hanamure Y, Majima Y, Tsubura S și colab. Un studiu explorator asupra efectelor antiinflamatorii ale fucoidanului în relație cu calitatea vieții la pacienții cu cancer avansat. Integr Cancer Ther. 2018;17(2):282–91.PubMed Articol CAS PubMed Central Google Academic 
  80. Tocaciu S, Oliver LJ, Lowenthal RM, Peterson GM, Patel R, Shastri M, McGuinness G, Olesen I, Fitton JH. EFECTUL Undaria pinnatifida fucoidan asupra farmacocineticii letrozolului și tamoxifenului la pacienții cu cancer de sân. Integr Cancer Ther. 2018;17(1):99–105.PubMed Articol CAS Google Academic 
  81. Tsai HL, Tai CJ, Huang CW, Chang FR, Wang JY. Eficacitatea fucoidanului cu greutate moleculară mică ca terapie suplimentară la pacienții cu cancer colorectal metastatic: un studiu controlat randomizat dublu-orb. Mar Droguri. 2017;15(4):122.PubMed Central Articol CAS PubMed Google Academic 
  82. Kim KJ, Lee OH, Lee HH, Lee BY. Un studiu de toxicitate cu doze orale repetate de 4 săptămâni de fucoidan din Sporophyll of Undaria pinnatifida la șobolani Sprague-Dawley. Toxicologie. 2010;267(1–3):154–8.PubMed Articol CAS Google Academic 

Descărcați referințe 

Mulțumiri

Aș dori să-mi exprim recunoștința tuturor celor care m-au ajutat în timpul redactării acestei teze. Îi mulțumesc cu recunoștință profesorului meu profesor Tian Zibin. Apreciez încurajarea, răbdarea și instrucțiunile sale profesionale în timpul scrierii tezei mele.

Finanțarea

Această lucrare a fost finanțată de Grant-in-aid pentru cercetare științifică de la Fundația Națională de Științe Naturale din China (nr. 81970461).

Informatia autorului

Afilieri

  1. Spitalul afiliat al Universității Qingdao, No.16 Jiangsu Road, Shinan Disrtict, Qingdao, ChinaYuan Lin, Xingsi Qi, Hengjian Liu, Kuijin Xue, Shan Xu și Zibin Tian

Contribuții

YL și ZT au conceput cercetări, au efectuat cercetări, au analizat date și au scris lucrarea. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.

autorul corespunzator

Corespondență cu Zibin Tian .

Declarații de etică

Aprobarea etică și acordul de participare

Nu se aplică.

Consimțământ pentru publicare

Nu se aplică.

Interese concurente

Autorii declară că nu au interese concurente.

Informații suplimentare

Nota editorului

Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.

Acces deschis Acest articol este licențiat în baza unei licențe internaționale Creative Commons Attribution 4.0, care permite utilizarea, partajarea, adaptarea, distribuirea și reproducerea în orice mediu sau format, atâta timp cât acordați un credit corespunzător autorilor originali și sursei, furnizați un link către licența Creative Commons și indicați dacă s-au făcut modificări. Imaginile sau alte materiale ale terților din acest articol sunt incluse în licența Creative Commons a articolului, cu excepția cazului în care se indică altfel într-o linie de credit a materialului. Dacă materialul nu este inclus în licența Creative Commons a articolului și utilizarea dorită nu este permisă de reglementările legale sau depășește utilizarea permisă, va trebui să obțineți permisiunea direct de la deținătorul drepturilor de autor. Pentru a vedea o copie a acestei licențe, vizitațihttp://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ . Renunțarea la Creative Commons Public Domain Dedication ( http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/ ) se aplică datelor puse la dispoziție în acest articol, cu excepția cazului în care se specifică altfel într-o linie de credit a datelor.

Retipăriri și permisiuni

Despre acest articol

Verificați moneda și autenticitatea prin CrossMark

Citează acest articol

Lin, Y., Qi, X., Liu, H. şi colab. Efectele anticancer ale fucoidanului: o revizuire a investigațiilor atât in vivo, cât și in vitro. Cancer Cell Int 20, 154 (2020). https://doi.org/10.1186/s12935-020-01233-8

Descărcați citarea 

  • Primit02 martie 2020
  • Admis23 aprilie 2020
  • Publicat07 mai 2020
  • DOIhttps://doi.org/10.1186/s12935-020-01233-8

https://cancerci.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12935-020-01233-8

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.