Studiu de fază I cu NEO100 intranazal, alcool perilic înalt purificat, la pacienții adulți cu glioblastom recurent

Abstract

fundal

Sunt necesare tratamente mai bune pentru pacienții cu glioblastom (GBM), în special în situația recurentă. Studiile clinice efectuate în Brazilia au indicat că administrarea intranazală a alcoolului perillilic (POH) ar putea fi eficientă la acest grup de pacienți. NEO100, o versiune extrem de purificată a POH, a fost o practică actuală de bună fabricație (cGMP) produsă pentru a evalua siguranța și eficacitatea acestei abordări noi într-un studiu clinic de fază I/IIa în Statele Unite.

Metode

Un total de 12 pacienți cu GBM recurent au fost înrolați în faza I a acestui studiu. NEO100 a fost administrat prin administrare intranazală folosind un nebulizator și o mască nazală. Dozarea a fost de 4 ori pe zi, în fiecare zi. Patru cohorte de 3 pacienți au primit următoarele doze: 96 mg/doză (384 mg/zi), 144 mg/doză (576 mg/zi), 192 mg/doză (768 mg/zi) și 288 mg/doză (1152 mg/zi). Finalizarea a 28 de zile de tratament a fost înregistrată ca un ciclu. Evenimentele adverse au fost documentate și răspunsul radiografic prin criteriile de evaluare a răspunsului în neuro-oncologie (RANO) a fost evaluat la fiecare 2 luni. Supraviețuirea fără progresie și supraviețuirea globală au fost determinate după 6 și, respectiv, 12 luni (supraviețuirea fără progresie-6 [PFS-6], supraviețuirea globală-12 [OS-12]).

Rezultate

NEO100 intranazal a fost bine tolerat la toate nivelurile de doză și nu au fost raportate evenimente adverse severe. PFS-6 a fost de 33%, OS-12 a fost de 55%, iar OS mediană a fost de 15 luni. Patru pacienți (33%), toți cu tumori mutante izocitrat dehidrogenază 1 (IDH1), au supraviețuit >24 luni.

Concluzie

Terapia cu gliom intranazal cu NEO100 a fost bine tolerată. S-a corelat cu o supraviețuire îmbunătățită în comparație cu controalele istorice, indicând posibilitatea ca această nouă abordare intranazală să devină utilă pentru tratamentul GBM recurent.

Puncte cheie

  1. Livrarea intranazală a NEO100 la pacienții cu glioblastom recurent a fost sigură.
  2. Supraviețuirea fără progresie și globală a fost mai mare la pacienții cu tumori mutante IDH1.
  3. NEO100 intranazal are potențialul de a îmbunătăți rezultatul glioblastomului recurent.

Neurooncol Adv. 2021 ian-dec; 3(1): vdab005.

Publicat online 2021 Feb 12. doi:  10.1093/noajnl/vdab005

PMCID: PMC7879254PMID: 

33604574

Axel H Schönthal , 

David M Peereboom , 

Naveed Wagle , 

Rose Lai , 

Anna J Mathew , 

Kyle M Hurth , 

Vincent F Simmon , 

Steven P Howard , 

Lynne P Taylor , 

Frances Chow , 

Clovis O da Fonseca , 

6, 9 și 

Thomas C Chen 5, 6, 10

Informații despre autor Informații despre drepturi de autor și licență Declinare a răspunderiiAcest articol a fost 

citat de alte articole din PMC.

Date asociate

Materiale suplimentare

Mergi la:

Importanța studiului

Prognosticul pacienților cu glioblastom recurent rămâne sumbru și sunt necesare urgent opțiuni de tratament mai bune. Studiul nostru de fază I a evaluat administrarea intranazală a NEO100, o versiune înalt purificată a compusului natural legat de limonen, alcool perilic, ca un potențial tratament nou pentru acest grup de pacienți. Pacienții cu glioblastom recurent și-au autoadministrat NEO100 zilnic prin nebulizator de 4 ori pe zi. Profilul de siguranță al NEO100 a fost excelent și au existat dovezi sugestive de activitate, în special la pacienții cu mutantă izocitrat dehidrogenază 1 (IDH1). NEO100 intranazal reprezintă o abordare nouă a terapiei cancerului cerebral și are potențialul de a deveni util din punct de vedere clinic pentru a îmbunătăți rezultatele tratamentului pentru pacienții cu glioblastom recurent.

Glioblastomul (GBM, gliom de gradul IV al OMS) este cea mai frecventă tumoră cerebrală malignă primară la adulți. Indiferent de regimul de tratament, marea majoritate a pacienților recidivă și se confruntă cu opțiuni de tratament limitate. Infiltrarea agresivă a GBM în tot creierul limitează de obicei eficacitatea rezecției chirurgicale repetate, iar celulele tumorale dobândesc frecvent rezistență la terapia citotoxică ulterioară. Prin urmare, GBM recurent nu răspunde bine la intervenții chirurgicale repetate, reiradiere și seturi suplimentare de chimioterapie; în timp ce aceste intervenții pot crește moderat supraviețuirea globală, prognosticul pentru acești pacienți rămâne excepțional de prost. 1

În SUA și Canada, inhibitorul de angiogeneză bevacizumab a primit aprobarea pieței pentru tratamentul GBM recurent. 2 Este un anticorp monoclonal umanizat împotriva factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) și, prin urmare, reprezintă o terapie țintită. Poate fi utilizat singur sau în combinație cu chimioterapia citotoxică. Cu toate acestea, durata beneficiilor este de scurtă durată, iar impactul său asupra supraviețuirii generale rămâne limitat și neimpresionant, ceea ce reprezintă un motiv major pentru care nu a fost aprobat de autoritățile europene. 3

Având în vedere nevoia medicală persistentă de tratamente îmbunătățite, investigăm un nou tip de intervenție, administrarea intranazală de alcool perilic (POH, NEO100), pentru pacienții cu GBM recurent. POH (numit și p -metha 1,7-diene-6-ol) este o monoterpenă izolată din uleiurile esențiale de lavandă, citrice, mentă și alte câteva plante, care o sintetizează prin calea mevalonatului. 4 Studiile preclinice ample au oferit dovezi puternice ale potențialului anticancer al acestui compus natural. Mecanismul exact al efectului anticancer al POH este neclar, dar cel mai probabil rezultă din efectele pleiotrope care includ oprirea ciclului celular, stresul reticulului endoplasmatic și inducerea apoptozei. 5Deoarece s-a demonstrat că POH inhibă activitatea enzimatică a farnesil-protein transferazei (FPT) a căii mevalonatului, s-a emis ipoteza că POH ar putea provoca inhibarea activității oncogene a proteinei Ras, care necesită farnesilarea post-translațională pentru ancorarea membranei plasmatice și activitatea mitogenă. 6 Cu toate acestea, mai multe studii în acest context au dat rezultate ambigue. Cel mai probabil, orice impact asupra activității Ras reprezintă doar unul dintre câteva mecanisme prin care POH își exercită efectele anticancerigene (vezi detaliat în ref. 5 ).

În ciuda activității anticancer consecvente într-o varietate de modele preclinice, numeroase studii de fază I și II la sfârșitul anilor 1990 la pacienți cu diferite tumori solide nu au putut demonstra o activitate terapeutică convingătoare. În aceste studii, POH a fost formulat în capsule de gelatină și administrat oral în doze destul de mari de câteva grame de 3-4 ori pe zi. Toxicitatea gastrointestinală s-a dovedit a limita doza, iar unii pacienți au renunțat la studii din cauza stării de rău cronice (oboseală, greață, eructații, reflux, diaree sau constipație). 7-9 Ca urmare, POH oral a fost abandonat și nu a intrat în practica clinică.

Livrarea nazală a chimioterapiei este concepută ca o platformă nouă, de schimbare a paradigmei, pentru a furniza terapii creierului, reducând în același timp toxicitatea sistemică și metabolismul de primă trecere. 10–12 Livrarea eficientă a nasului la creier a fost demonstrată într-o varietate de afecțiuni non-canceroase, cum ar fi migrena, accidentul vascular cerebral și alte afecțiuni neurologice. 9 , 13 De exemplu, s-a demonstrat că insulina intranazală îmbunătățește cunoașterea la începutul bolii Alzheimer. 14 , 15Deși nu este încă pe deplin caracterizat, se crede că mecanismul presupus al absorbției creierului de droguri implică nervii olfactiv și trigemen și mucoasa nazală. Combinate, aceste elemente facilitează accesul direct și absorbția rapidă a medicamentelor, oferind astfel o biodisponibilitate mai mare și un debut rapid al răspunsurilor la medicamente. 13 , 16 , 17 Cu toate acestea, în ciuda acestor beneficii distincte, administrarea nazală a terapiei pentru cancer nu este stabilită în practica clinică.

Studiile de fază II din Brazilia, întreprinse cu pacienți cu gliom malign recurenți, au fost pionieri în livrarea intranazală a POH ca o nouă paradigmă a terapiei cancerului. POH de calitate comercială a fost auto-administrat de patru ori pe zi. Mai multe rapoarte publicate din aceste studii au indicat că acest mod alternativ de livrare a medicamentelor are potențialul de a realiza o activitate în acest grup de pacienți. 18-20 De asemenea, a existat o toleranță bună, fără SNC pe termen lung sau evenimente adverse severe sistemice, iar complianța pacientului a fost foarte mare (>95%). 20 A fost raportată regresia radiografică. 19 , 20

Inspirați de rapoartele promițătoare din Brazilia, ne-am propus să explorăm în continuare livrarea intranazală ca mijloc neinvaziv pentru terapia GBM. În studiile noastre preclinice, am reușit să demonstrăm că livrarea intranazală a POH a arătat o activitate promițătoare împotriva celulelor GBM rezistente la temozolomidă implantate în creierul șoarecilor 21 , stabilind stadiul inițierii unui studiu clinic aici, în Statele Unite. Raportăm acum partea finalizată de fază I a unui studiu de fază I/IIa pentru a evalua siguranța clinică și activitatea NEO100 intranazală, o formă foarte purificată de POH produsă în condițiile actuale de bună practică de fabricație (cGMP), la pacienții cu GBM recurent.

Mergi la:

Pacienți și Metode

Proba de faza I

Studiul clinic intervențional în curs de desfășurare, intitulat „Un studiu deschis, de fază I/IIA de creștere a dozei privind siguranța și eficacitatea NEO100 în gliomul recurent de grad IV” [ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02704858] este un studiu multicentric. Instituțiile participante sunt Cleveland Clinic, Universitatea din Washington/Seattle, Universitatea din Wisconsin și Universitatea din California de Sud. Este sponsorizat de NeOnc Technologies, Inc. (Los Angeles, CA) cu ClinDatrix, Inc. (Irvine, CA), ca CRO (Contract Research Organization) pentru managementul datelor clinice. Pacienții au fost înscriși în cadrul protocoalelor aprobate de consiliul de revizuire instituțional (IRB) și după semnarea formularelor adecvate de consimțământ informat aprobate de IRB. Pentru faza I a acestui studiu, primul pacient a fost înrolat în aprilie 2017, iar al 12-lea pacient a intrat în iunie 2019. Obiectivele principale ale fazei I au fost: (1) să determine siguranța și tolerabilitatea administrării intranazale a NEO100 și (2) pentru a identifica doza maximă tolerată de NEO100.

Administrare NEO100

NEO100 este alcool perilic înalt purificat (>99%) care a fost fabricat în condiții cGMP la Norac Pharma (Azusa, CA). Se livrează de 4 ori pe zi (QID) prin administrare intranazală folosind un nebulizator și mască nazală. După demonstrația inițială și instrucțiunile unei asistente din clinică, pacienții își auto-administra fiecare doză. NEO100 este furnizat fiecărui pacient formulat ca o soluție stoc 10% în etanol:glicerol (50:50, v/v). Înainte de fiecare utilizare, soluția stoc este diluată cu apă și introdusă în nebulizator.

Frecvența de dozare QID a fost aleasă pe baza (1) succesul acestui regim în studiile braziliene care au folosit POH intranazal, 18–20 (2) timpul de înjumătățire scurt cunoscut al POH, 22 și (3) mai multe studii de fază I/II care a folosit POH oral și a studiat diferite regimuri de dozare, inclusiv QID. 5 În studiile braziliene, 440 și 534 mg/zi au fost bine tolerate. 19Pe baza discuțiilor și a recomandărilor de la FDA, am folosit 384 mg/zi (96 mg/doză) ca cantitate inițială (cea mai mică) pentru Cohorta 1. Cohorta 2 a fost crescută de 1,5 ori la 576 mg/zi (144 mg/doză). ). Cohorta 3 a fost dublu față de doza din Cohorta 1, adică 768 mg/zi (192 mg/doză), iar Cohorta 4 a fost de 3 ori doza din Cohorta 1, adică 1152 mg/zi (288 mg/doză). Aderarea pacientului la protocol a fost evaluată prin 2 factori: (1) măsurarea nivelurilor de POH și acid perilic (PA) în sângele pacienților la momentul înscrierii și după antrenamentul pacientului pentru inhalare și (2) jurnalul pacientului care a fost auto- înregistrate și capturate de CRO.

Principalele criterii de includere

Printre criteriile de includere se numără următoarele. (1) Gliom de grad IV cu progresie confirmată radiografic sau recurent și pe o doză stabilă de steroizi timp de cel puțin 5 zile. (2) Pacienții trebuie să fi eșuat anterior tratamentului cu radiații și temozolomidă. (3) Vârsta ≥18 ani. (4) Stare de performanță a Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0–2 sau indicele Karnofsky al stării de performanță (KPS) ≥60. (5) Supraviețuire așteptată de cel puțin 3 luni. (6) Imagistica prin rezonanță magnetică (IRM) cu gadoliniu în termen de două săptămâni de la intrarea în studiu. (7) Convulsiile au fost controlate cu o doză stabilă de antiepileptice timp de 2 săptămâni înainte de înscriere. În plus, pacienții au fost examinați cu scanare de perfuzie MR dacă a existat posibilitatea ca progresia observată la scanarea RMN să reprezinte pseudoprogresie.

Evaluarea răspunsului

Pacienții au fost supuși RMN al creierului cu gadoliniu ca parte a îngrijirii standard. Măsurarea inițială a tumorii a fost efectuată în decurs de 2 săptămâni de la înregistrare și a fost evaluată prin criteriile RANO (Evaluarea răspunsului în neuro-oncologie). RMN-urile au fost repetate după fiecare ciclu de 28 de zile (adică, ciclurile 2, 4 și 6) și ori de câte ori a fost suspectată progresia bolii pe baza simptomelor clinice. Răspunsul tumoral a fost evaluat folosind atât criteriile de răspuns MacDonald, cât și RANO pentru glioamele de grad înalt, care iau în considerare imagistica radiologică, starea neurologică și dozarea de steroizi. Siguranța a fost evaluată pe tot parcursul studiului în funcție de incidența evenimentelor adverse (EA), constatările examinării fizice, semnele vitale și rezultatele testelor clinice de laborator. EA au fost clasificate în funcție de severitate utilizând Criteriile de terminologie comună NCI pentru evenimente adverse v.4.0. 23

Mergi la:

Rezultate

Aici sunt prezentate rezultatele din faza I finalizată a unui studiu de fază I/IIa în curs de desfășurare a NEO100 administrat intranazal la pacienții cu GBM recurent după eșecul chimioradierii standard cu temozolomidă. Au fost înrolați 12 pacienți (demografia și caracteristicile inițiale sunt prezentate întabelul 1). Cohorte succesive de 3 pacienți au primit fiecare NEO100 intranazal la doze crescătoare de 384 mg/zi, 576 mg/zi, 768 mg/zi și 1152 mg/zi. Pacienții și-au auto-administrat aceste cantități, care au fost împărțite în 4 doze egale, la aproximativ 5-6 ore între ele, pe parcursul fiecărei zile.

Tabelul 1.

Demografia pacientului și caracteristicile inițiale

ID pacientGenVarsta (ani)Grup etnicStare MGMTStare IDH1Timp de la Dx la NEO100 (luni) aKPSLocalizarea tumorii
104M70caucazianNemetilatGenul mai sălbatic8.490Occipital stâng
105M62asiaticMetilizatMutată6.990Temporal stâng
106F51caucazianMetilizatMutată17.490Frontul drept
202F44hispanicNemetilatMutată84,080Frontal stanga
203F58caucazianNemetilatGenul mai sălbatic6.280Frontal stanga
204M54caucazianNemetilatGenul mai sălbatic11.790Temporal superior stâng
301F39caucazianNecunoscutMutată11.690Frontul drept
302F62asiaticNecunoscutMutată44.390Parietală stângă
303F42hispanicNemetilatGenul mai sălbatic15.370Linia mediană
401M69caucazianNemetilatGenul mai sălbatic7.680Dreapta temporală
402F53hispanicMetilizatGenul mai sălbatic10.690Parietală dreaptă
403M70hispanicMetilizatGenul mai sălbatic33.890Parietală dreaptă

Deschide într-o fereastră separată

a Timp de la diagnosticul inițial al tumorii primare până la începutul primului ciclu de tratament NEO100.

Nu au fost observate efecte adverse severe (gradul 3 sau 4) în niciuna dintre cohorte în timpul niciunuia dintre ciclurile lunare. Alte reacții adverse (gradul 1) au constat în durere sau mâncărime nazale, secreții nazale, iritații ale pielii din jurul nasului sau dureri de cap. Leucopenia repetată de gradul 2 a fost observată la un pacient din Cohorta 2, dar cauzalitatea tratamentului cu NEO100 a fost neclară (masa 2).

Masa 2.

Evenimente adverse atribuibile administrării NEO100

Numărul de evenimente, în funcție de sistemul și gradul corpuluiNivel de doză NEO100 (mg/zi)
3845767681152Cauzalitate
Tulburare generală sau stare la locul de administrare:
 Oboseala, gradul 11Posibil legat
Tulburări ale sistemului nervos:
 Cefalee, clasa 11Probabil legate
Tulburări ale pielii și țesutului subcutanat:
 Piloerectie, gradul 11Posibil legat
 Iritație a pielii din jurul nasului, grad 11Categoric legate
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale:
 Rinoree, gradul 121Categoric legate
 Uscăciunea nazală, gradul 111Probabil legate
 Prurit nazal, grad 11Probabil legate
 Disconfort nazal, grad 111Probabil legate
 Tuse, grad 11Categoric legate
Tulburări ale sistemului sanguin și limfatic:
 Leucopenie, gradul 22Posibil legat
Nr total. a pacienților cu un eveniment:3211

Deschide într-o fereastră separată

Inițial, tratamentul cu NEO100 a fost programat pentru un tratament continuu de 6 luni. Pacienților care aveau boala stabilă la 6 luni li s-a permis să continue tratamentul pe un protocol de utilizare extinsă, în timp ce pacienții care au progresat timpuriu au întrerupt tratamentul. Acești din urmă pacienți au fost scoși din protocol, dar au rămas sub îngrijirea medicului respectiv, care a oferit îngrijiri individualizate după cum a considerat adecvat. Supraviețuirea fără progresie în primele 6 luni este rezumată înfigura 1șiTabelul 3. După cum se arată, pacienții din Cohorta 1 (doza cea mai mică) au finalizat doar 2 cicluri (adică, 2 luni) de tratament NEO100, din cauza bolii progresive la sfârșitul acestor cicluri. În Cohorta 2, 2 pacienți au prezentat, de asemenea, boală progresivă devreme (după 1 și 2 cicluri), în timp ce al treilea pacient (ID 202) a avut boala stabilă la 6 luni și de atunci a continuat să administreze NEO100 pentru un total de 33 de cicluri la această perioadă. timp. Tumoarea ei s-a micșorat cu mai mult de 75%, măsurat prin intermediulRMN. În cohorta 3, doar 1 pacient a întrerupt tratamentul devreme din cauza bolii progresive, în timp ce ceilalți 2 pacienți au fost stabili la 6 luni și, prin urmare, au continuat tratamentul. Unul dintre acești 2 pacienți (ID 302) a finalizat 11 cicluri, urmate de alte 16 luni fără tratament NEO100 și este încă în viață. Celălalt (ID 301) a continuat tratamentul pentru un total de 24 de cicluri și este încă în viață. Acest pacient a avut și o remisie radiografică completă, care a continuat până în prezent. În Cohorta 4, 2 pacienți nu au finalizat întregul tratament de 6 luni din cauza progresiei la 2 și, respectiv, 4 luni. Unul dintre acești pacienți (ID 402) a supraviețuit încă 13 luni după întreruperea tratamentului cu NEO100. Un altul (ID 401) a fost pierdut pentru urmărire imediat după finalizarea a 4 cicluri și starea lui actuală este necunoscută.

Tabelul 3.

Cohorte, doze și rezultate

ID pacientCohortăDozaj (mg/zi)Numărul de cicluri finalizate aRANO bSupraviețuire după începerea NEO100 (luni)Stare IDH1Statusul curentNEO100 Tx În desfășurare
10413842PD18Genul mai sălbaticDecedatN / A
10513842PD9MutatăDecedatN / A
10613842PD33MutatăDecedatN / A
202257633SD33MutatăÎn viaţăda
20325762PD11Genul mai sălbaticDecedatN / A
20425761N / A2Genul mai sălbaticDecedatN / A
301376824SD24MutatăÎn viaţăda
302376811SD27MutatăÎn viaţăNu
30337682PD10Genul mai sălbaticDecedatN / A
401411524PD>4Genul mai sălbaticNecunoscutNu
402411522PD15Genul mai sălbaticDecedatN / A
403411528SD9Genul mai sălbaticDecedatN / A

Deschide într-o fereastră separată

a Fiecare ciclu este de 28 de zile.

b Efectuat la sfârșitul ciclurilor cu număr par și final de 6 luni.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este vdab005_fig1.jpg

Figura 1.

Supraviețuirea fără progresie a diferitelor cohorte. Este prezentată supraviețuirea fără progresie a pacienților în primele 6 luni (PFS-6) după inițierea tratamentului cu NEO100, separate în cele 4 cohorte cu n = 3 pacienți fiecare.

În total, PFS-6 a fost de 33% în rândul întregului grup de pacienți ( n = 12) înscriși în această fază I, Cohorta 1 având cea mai scăzută (0%) și Cohorta 3 având cea mai mare (67%) PFS-6 (figura 1). Exemple de răspunsuri radiografice sunt prezentate înFigura 2, arătând un răspuns parțial după 10 luni și un răspuns complet după 12 luni de tratament cu NEO100. Supraviețuirea globală la 12 luni (OS-12) a fost de 55%, la 24 de luni (OS-24) a fost de 37% și mediana OS a fost de 15 luni (Figura 3A). În total, au existat mai mulți pacienți cu o supraviețuire îndelungată: 4 pacienți au supraviețuit cel puțin 24 de luni, iar 3 dintre aceștia sunt încă în viață (Tabelul 3). Astfel, în ciuda doar 33% PFS-6, un OS median de 15 luni a apărut ca un rezultat încurajator pentru această populație de glioblastom recurent.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este vdab005_fig2.jpg

Figura 2.

Exemple de răspunsuri radiografice. (A) Scanările RMN ale pacientului 202 înainte de tratament și după 10 luni de NEO100 arată răspuns parțial. (B) Scanări RMN ale pacientului 301 înainte și după 12 luni de NEO100, care arată o lipsă de recurență în timpul tratamentului cu NEO100.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este vdab005_fig3.jpg

Figura 3.

Supraviețuirea generală. (A) Se arată supraviețuirea tuturor pacienților ( n = 12) în primele 24 de luni după inițierea tratamentului cu NEO100, indiferent de numărul de cicluri de tratament care au fost finalizate. Supraviețuirea globală la 12 luni (OS-12) și 24 luni (OS-24) este indicată. Sistemul de operare median este afișat la 15 luni. Rețineți că un pacient (ID 401) a fost cenzurat la 4 luni (marca de bifare) deoarece a fost pierdut de urmărire. (B) Se arată supraviețuirea pacienților în primele 24 de luni după inițierea tratamentului cu NEO100, împărțiți în grupuri de pacienți care au finalizat cel puțin 6 cicluri ( n = 4; indicat ca > 5 cicluri) și cei care au finalizat mai puțin de 5 cicluri ( n= 7; <5 cicluri). Statutul pacientului 401 a fost pierdut la urmărire după finalizarea a 4 cicluri și boala progresivă și, prin urmare, el nu a fost inclus în această comparație. (C) Se arată supraviețuirea pacienților în primele 24 de luni de la inițierea tratamentului cu NEO100, separați conform statutului IDH1 în țesuturile lor tumorale. Patru din 5 pacienți (80%) cu IDH1 mutant au supraviețuit cel puțin 24 de luni. Șase pacienți cu IDH1 de tip sălbatic au cedat bolii la 18 luni. P =.018 (test log-rank). Pacientul 401 (tip sălbatic IDH1) a fost cenzurat la 4 luni (marca de bifă).

Pentru o analiză ulterioară, am împărțit toți pacienții în 2 grupuri: cei care au finalizat cel puțin 6 cicluri ( n = 4) de NEO100 și cei care nu au terminat ( n = 7). Ultimul grup a inclus un pacient cu 1 ciclu, 6 pacienți cu 2 cicluri și 1 pacient cu 4 cicluri (care a fost pierdut din urmărire imediat după finalizarea a 4 cicluri și, prin urmare, a fost omis din comparație). În mod intrigant, a existat o diferență notabilă în supraviețuirea pe termen lung între aceste două grupuri, deși nu a atins o semnificație statistică. Așa cum se arată înFigura 3B, pentru cei 4 pacienți care au finalizat cel puțin 6 cicluri, OS-24 a fost de 75%. În comparație, pentru cei 6 pacienți evaluabili care au finalizat doar 1 sau 2 cicluri, OS-24 a fost de 14%. Cu toate acestea, în ciuda rezultatului mai slab al acestui al doilea grup în comparație cu primul grup, OS mediană a fost de 11 luni notabile, demonstrând din nou că, în ciuda progresiei timpurii, supraviețuirea pe termen lung a fost destul de încurajatoare.

De asemenea, am analizat supraviețuirea globală pe baza stării genei IDH1. Se știe că mutațiile acestei gene conferă un avantaj de supraviețuire pacienților cu gliom nou diagnosticați. 24 După cum se arată înFigura 3C, a existat o supraviețuire globală semnificativ mai lungă ( P = 0,018) pentru pacienții cu tumori mutante IDH1, cu 4 din 5 pacienți (80%) supraviețuind cel puțin 24 de luni. În comparație, niciunul dintre pacienții cu IDH1 de tip sălbatic nu a supraviețuit peste 18 luni, deși OS median a fost încă notabil de 11 luni.

Prezența PA a fost determinată în plasma obținută de la toți pacienții la momente diferite după administrarea primei doze zilnice de NEO100 intranazal. Aceste extrageri de sânge au fost efectuate în Ziua 1 și 8 ale primului ciclu de 28 de zile și au fost repetate în prima zi a celui de-al doilea ciclu. PA este un metabolit major al alcoolului perilic și este mai stabil, făcându-l un marker convenabil și ușor de detectat al expunerii la POH. Așa cum se arată în figura suplimentară 1, concentrațiile plasmatice de PA au fost ușor cuantificabile și prezente la concentrații maxime la 5 minute după administrarea NEO100, cu un timp de înjumătățire inițial de aproximativ 20 de minute. Concentrațiile plasmatice maxime de PA au fost în medie mai mari la pacienții care au administrat doze mai mari. De asemenea, în cadrul fiecărei cohorte, aceste concentrații au fost semnificativ mai mari în ultimele 2 zile, în comparație cu măsurătorile de la prima administrare a dozei (ziua 1 a ciclului 1). În ciuda variabilității observabile între pacienți în valorile absolute, max a fost redusă cu > 90% la majoritatea pacienților în decurs de 2 ore după livrarea intranazală. În total, aceste date au indicat intrarea rapidă a medicamentului în circulația sistemică, care a fost urmată de cinetica de ordinul întâi a eliminării și lipsa acumulării.

Mergi la:

Discuţie

Studiul de față oferă dovezi că NEO100 intranazal, atunci când este livrat de 4 ori pe zi, este sigur și potențial eficient la pacienții cu GBM recurenți. Tratamentul a fost foarte bine tolerat la toate nivelurile de doză și nu au fost raportate evenimente adverse severe. La cea mai mare doză utilizată, 1152 mg/zi împărțit în 4 doze egale de 288 mg, doza maximă tolerată (MTD) nu a fost atinsă. Aceste rezultate sunt în concordanță cu cele obținute în studiile de fază I/II din Brazilia care au folosit POH de calitate comercială la pacienții cu GBM recurent, astrocitom anaplazic de grad III și oligodendrogliom anaplazic, deși la doze mai mici de 133 mg QID (534 mg/zi) . 18–20În aceste studii, aderarea la protocol a fost ridicată (>95%) și ocazional a provocat dureri de nas, dar fără efecte adverse severe, chiar și după câțiva ani de aplicare continuă. 20

În ciuda numărului mic de pacienți din studiul nostru actual, analiza inițială a eficacității NEO100 intranazal pentru pacienții cu GBM recurenți pare promițătoare. PFS-6 a fost de 33%, OS-6 a fost de 92%, OS-12 a fost de 58% și 4 pacienți (33%) au supraviețuit > 24 de luni. Acest lucru se compară foarte favorabil cu studiile anterioare cu un singur agent cu pacienți GBM recurenți, dintre care câteva sunt rezumate în Tabelul suplimentar 1 . De exemplu, Wong et al. a revizuit 8 studii de fază II cu diferite tratamente efectuate în perioada pretemozolomidei, care au avut o medie de 21% OS-12 și SG mediană de 5,7 luni. 25 Mai multe studii mai noi, finalizate în ultimii 8 ani, în mare parte cu pacienți care nu au eșuat chimioradierea standard cu temozolomidă (adică protocolul Stupp 26), a dat rezultate mixte și a realizat doar îmbunătățiri progresive ale supraviețuirii. De exemplu, câmpurile electrice alternante (câmpuri de tratament tumoral [TTF], NovoTTF-100A) au apărut ca o abordare nouă din punct de vedere conceptual în urmă cu un deceniu, dar nu a arătat rezultate îmbunătățite în contextul recurent 27 în comparație cu controalele istorice sau chimioterapia convențională, cum ar fi ca lomustina 28 sau fotemustina. 29 Bevacizumab a primit aprobare accelerată pentru tratamentul GBM recurent în Statele Unite, deși impactul său asupra OS-12 și OS mediană a rămas redus. 30–32Un studiu foarte recent cu nivolumab, un anticorp monoclonal complet uman care vizează receptorul punctului de control imun al morții programate-1 (PD-1), de asemenea, nu a produs îmbunătățiri substanțiale, iar rezultatele de supraviețuire au fost comparabile cu cele obținute cu chimioterapia convențională sau bevacizumab. 33

Două studii foarte recente au raportat rezultate care au împins OS median dincolo de marcajul de 1 an ( Tabelul suplimentar 1 ). Un studiu a folosit Toca-511 (vocimagene amiretrorepvec), un vector de replicare retroviral nelitic care furnizează citozin deaminaza de drojdie, care convertește Toca FC (5-fluorocitozină cu eliberare prelungită) administrată separat în antimetabolitul 5-fluorouracil. 34 Acest studiu a obținut un OS-12 de 55% și un OS median de 13,6 luni. Rezultate similare au fost obținute cu livrarea intratumorală directă a PVSRIPO, o himeră recombinată de polio-rinovirus care recunoaște receptorul CD155 de poliovirus, care este exprimat în mod obișnuit pe suprafața celulelor tumorale. 35Acest studiu a obținut un OS-12 de 54% și un OS median de 12,5 luni. Rezultatele studiului nostru actual privind NEO100 intranazal se compară foarte favorabil cu aceste rezultate îmbunătățite, deoarece am atins un OS-12 de 55% și OS median de 15 luni.

Un avantaj important al studiului nostru constă în toxicitatea foarte scăzută, neinvazivitatea și lipsa evenimentelor adverse grave, subliniind că această abordare de tratament nu duce la deteriorarea calității vieții pacienților. În comparație, multe alte tratamente menționate mai sus au un profil de siguranță mai puțin decât optim. De exemplu, nitrozoureele sunt cunoscute pentru supresia măduvei osoase, toxicitatea hepatică/renală sau boala pulmonară interstițială, iar bevacizumab poate provoca hemoragie și hipertensiune arterială. Administrare directă prin livrare îmbunătățită prin convecție, așa cum se practică în cazul PVSRIPO, 35este invaziv și include toate riscurile asociate cu plasarea și îndepărtarea cateterului chirurgical. În general, regimurile combinate nu produc dovezi pentru o activitate superioară, dar de obicei produc mai multă toxicitate. 36

Am făcut în continuare observația intrigantă că chiar și acei pacienți care au progresat înainte de finalizarea celor 6 luni planificate de tratament cu NEO100 au trăit mai mult decât se aștepta. După progresie, acești pacienți au fost trecuți la un amestec de cel mai bun standard de îngrijire conform neurooncologului lor. Deși este prea devreme pentru concluzii ferme, este tentant să speculăm că NEO100 a exercitat poate efecte benefice care au persistat dincolo de întreruperea sa și că, în ciuda progresiei timpurii și a încetării tratamentului, a existat un avantaj pentru supraviețuirea mai lungă. Mai mult, este posibil să fi existat o pseudoprogresie la scanarea RMN, ducând la oprirea prematură a NEO100. Va fi important să se acorde o atenție deosebită acestor probleme nerezolvate în faza IIa a acestui studiu.

Un alt rezultat intrigant a fost observația noastră că pacienții cu mutație IDH1 păreau să aibă un avantaj de supraviețuire. Mutația genei IDH1 este un predictor cunoscut al supraviețuirii globale mai bune în gliomul malign. 24 Cu toate acestea, deși această legătură a fost stabilită ferm în cazul pacienților nou diagnosticați, nu este clar dacă se aplică și situației recurente, deoarece au fost raportate rezultate inconsecvente (pe un număr mic de pacienți). De exemplu, Mandel et al. 37 au raportat că mutația IDH1 ar putea avea o influență pozitivă asupra supraviețuirii, deși numai la prima recidivă. Cu toate acestea, un alt raport al lui Tabei et al. 38nu a putut confirma o corelație pozitivă a mutației IDH1 și supraviețuirea după prima progresie. Dintre cei 12 pacienți ai studiului nostru, unii dintre cei cu statut de mutant IDH1 au avut tendința de a avea cele mai lungi intervale de timp de la diagnosticul inițial până la înscrierea în studiul nostru (tabelul 1), în concordanță cu așteptarea ca acești pacienți să aibă în general timpi de supraviețuire mai lungi după diagnosticul inițial. De asemenea, este de remarcat faptul că majoritatea acestor pacienți (3 din 5; 60%) au finalizat minimul programat de 6 cicluri de NEO100, în timp ce în grupul de pacienți IDH1 de tip sălbatic doar 1 din 7 pacienți (14%) a finalizat 6 cicluri (Tabelul 3). Această diferență complică o interpretare simplă a contribuției statutului IDH1, deoarece supraviețuirea mai lungă a pacienților mutanți IDH1 din studiul nostru ar putea fi rezultatul statutului lor IDH1, sau mai degrabă poate fi derivată din expunerea mai lungă la tratamentul cu NEO100. Cu toate acestea, este remarcabil că, printre acei pacienți care au finalizat 6 cicluri, cei 3 cu statut de mutant IDH1 au continuat să supraviețuiască substanțial mai mult (24, 27, 33 de luni de la înscriere și toți încă în viață) decât s-ar fi așteptat doar pe baza lor. Stare IDH1. În comparație, singurul pacient IDH1 de tip sălbatic care a finalizat 6 cicluri de NEO100 a cedat bolii la numai 9 luni de la înscriere (Tabelul 3). Pe baza acestor considerații, presupunem că statutul de mutant IDH1 poate oferi un fundal genetic adecvat pentru ca NEO100 să-și dezvolte beneficiul terapeutic crescut (deși câțiva dintre pacienții de tip sălbatic IDH1 au supraviețuit, de asemenea, mai mult decât se aștepta, în ciuda încheierii timpurii a ciclurilor lor NEO100). Desigur, interpretarea acestor efecte este limitată de un număr mic de pacienți și sunt justificate studii suplimentare pe acest subiect. După cum era planificat, MTD care a fost determinat în studiul nostru de fază I (1152 mg/zi) a devenit doza selectată pentru faza IIa cu 28 de pacienți anticipați care urmează să fie înrolați. Cu toate acestea, având în vedere problema apărută cu privire la statutul IDH1, am efectuat o nouă analiză statistică și retrimitem acest nou criteriu de recrutare către FDA,

În concluzie, terapia gliomului intranazal cu NEO100 a fost bine tolerată. S-a corelat cu o supraviețuire îmbunătățită în comparație cu controalele istorice, indicând posibilitatea ca această abordare conceptuală nouă să devină utilă pentru tratamentul GBM recurent. Datorită profilului său de toxicitate foarte scăzut, ar putea oferi posibilitatea de a combina acest regim cu alte abordări mai solicitante, fără a crește evenimentele adverse. De asemenea, pe baza procesului de administrare ușor și a calității vieții continue, pacienții care progresează pe NEO100 intranazal ar putea fi mai înclinați să urmeze linii suplimentare de terapie. Deși mecanismele de rezistență împotriva NEO100 nu au fost încă identificate și caracterizate, s-ar putea presupune că tratamentele și abordările standard post-progresie sunt prezentate în Tabelul suplimentar 1.ar putea încă desfășura activitate semnificativă și beneficii pentru astfel de pacienți.

Mergi la:

Material suplimentar

vdab005_suppl_Material_suplimentar

Faceți clic aici pentru un fișier de date suplimentar. (1,7 milioane, docx)

Mergi la:

Finanțarea

Acest studiu a fost susținut de finanțare oferită de NeOnc Technologies, Inc. (Los Angeles, CA).

Declarație de conflict de interese. TCC este fondatorul și părțile interesate NeOnc Technologies, Inc., Los Angeles, California, SUA. VFS este Chief Regulatory Officer al NeOnc Technologies. CO da F. este membru al Consiliului de Administrație al NeOnc Technologies.

Declarație de autor. DMP, NW, SPH, LPT, AJM, KMH și VFS au contribuit la derularea studiului clinic. TCC, RL, VFS și CO da F. au conceput studiul și au conceput studiul. AHS a redactat manuscrisul. AHS, VFS, FC și TCC au analizat datele. Toți autorii au citit și au aprobat versiunea finală a manuscrisului.

Mergi la:

Referințe

1. 

Mehta M, Wen P, Nishikawa R, Reardon D, Peters K. Revizuirea critică a adăugării câmpurilor de tratare a tumorii (TTFields) la standardul de îngrijire existent pentru pacienții cu glioblastom nou diagnosticați . Crit Rev Oncol Hematol.  2017; 111 :60–65. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. 

Ghiaseddin A, Peters KB. Utilizarea bevacizumab în glioblastomul recurent . CNS Oncol.  2015; 4 ( 3 ): 157–169. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. 

de Lemos ML, Markarian A, Chan E, Schaff K, Walisser S. Eficacitatea clinică a bevacizumab la pacienții cu tumori cerebrale recurente: o evaluare bazată pe populație . J Oncol Pharm Pract.  2018; 24 ( 1 ): 33–36. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. 

Crowell PL, Elson CE. Izoprenoide, sănătate și boală . În: Wildman REC, ed. Nutraceutice și alimente funcționale.  Boca Raton, FL: CRC Press; 2001:31–54. [ Google Scholar ]5. 

Chen TC, Fonseca CO, Schönthal AH. Dezvoltarea preclinica si utilizarea clinica a alcoolului perilil pentru chimioprevenirea si terapia cancerului . Am J Cancer Res.  2015; 5 ( 5 ): 1580–1593. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

Gelb MH, Tamanoi F, Yokoyama K, Ghomashchi F, Esson K, Gould MN. Inhibarea proteinelor preniltransferazelor de către metaboliții oxigenați ai limonenului și alcoolului perilic . Cancer Lett.  1995; 91 ( 2 ): 169–175. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. 

Bailey HH, Levy D, Harris LS, et al.  Un studiu de fază II a alcoolului perilil zilnic la pacienții cu cancer ovarian avansat: Studiul de grup de Oncologie Cooperativă de Est E2E96 . Ginecol Oncol.  2002; 85 ( 3 ): 464–468. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Liu G, Oettel K, Bailey H, et al.  Studiu de fază II cu alcool perilic (NSC 641066) administrat zilnic la pacienții cu cancer de prostată metastatic independent de androgeni . Investește noi medicamente.  2003; 21 ( 3 ): 367–372. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. 

Meadows SM, Mulkerin D, Berlin J, și colab.  Studiu de fază II cu alcool perilic la pacienții cu cancer colorectal metastatic . Int J Gastrointest Cancer.  2002; 32 ( 2-3 ): 125–128. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Bitter C, Suter-Zimmermann K, Surber C. Nazal drug delivery in humans . Curr Probl Dermatol.  2011; 40 :20–35. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Dhuria SV, Hanson LR, Frey WH II.  Livrarea intranazală la sistemul nervos central: mecanisme și considerații experimentale . J Pharm Sci.  2010; 99 ( 4 ): 1654–1673. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Peterson A, Bansal A, Hofman F, Chen TC, Zada ​​G. O revizuire sistematică a terapiei intranazale inhalabile pentru neoplasmele sistemului nervos central: o opțiune terapeutică emergentă . J Neurooncol.  2014; 116 ( 3 ): 437–446. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. 

Gizurarson S Factori anatomici și histologici care afectează administrarea intranazală de medicamente și vaccin . Curr Drug Deliv.  2012; 9 ( 6 ): 566–582. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. 

Chapman CD, Schiöth HB, Grillo CA, Benedict C. Insulină intranazală în boala Alzheimer: alimente de gândire . Neurofarmacologie.  2018; 136 ( Pt B ): 196–201. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Reger MA, Watson GS, Green PS și colab.  Insulina intranazală îmbunătățește cogniția și modulează beta-amiloidul la începutul AD . Neurologie.  2008; 70 ( 6 ): 440–448. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. 

Illum L Livrarea nazală a medicamentelor – evoluții recente și perspective de viitor . J Control Release.  2012; 161 ( 2 ): 254–263. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. 

Ugwoke MI, Agu RU, Verbeke N, Kinget R. Livrarea medicamentelor mucoadezive nazale: context, aplicații, tendințe și perspective de viitor . Adv Drug Deliv Rev.  2005; 57 ( 11 ): 1640–1665. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. 

da Fonseca CO, Schwartsmann G, Fischer J, et al.  Rezultate preliminare ale unui studiu de fază I/II privind administrarea intranazală de alcool perilic la adulți cu glioame maligne recurente . Surg Neurol.  2008; 70 ( 3 ): 259–266. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

da Fonseca CO, Simão M, Lins IR, Caetano RO, Futuro D, Quirico-Santos T. Eficacitatea alcoolului perilil monoterpen asupra ratei de supraviețuire a pacienților cu glioblastom recurent . J Cancer Res Clin Oncol.  2011; 137 ( 2 ): 287–293. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. 

da Fonseca CO, Teixeira RM, Silva JC, et al.  Rezultat pe termen lung la pacienții cu gliom malign recurent tratați cu inhalare de alcool perilic . Anticancer Res.  2013; 33 ( 12 ): 5625–5631. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. 

Cho HY, Wang W, Jhaveri N, et al.  Alcool perilil pentru tratamentul gliomelor rezistente la temozolomidă . Mol Cancer Ther.  2012; 11 ( 11 ): 2462–2472. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. 

Ripple GH, Gould MN, Arzoomanian RZ, et al.  Studiu clinic și farmacocinetic de fază I al alcoolului perilic administrat de patru ori pe zi . Clin Cancer Res.  2000; 6 ( 2 ): 390–396. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. 

Institutul Național al Cancerului. Criterii terminologice comune pentru evenimente adverse (CTCAE) Versiunea 4.0. 2009. https://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03/Archive/CTCAE_4.0_2009-05-29_QuickReference_8.5×11.pdf . Accesat 30 august 2017.24. Mutații 

Huang LE Friend sau foe-IDH1 în gliom la 10 ani . Carcinogeneza.  2019; 40 ( 11 ): 1299–1307. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. 

Wong ET, Hess KR, Gleason MJ și colab.  Rezultate și factori de prognostic la pacienții cu gliom recurent înrolați în studiile clinice de fază II . J Clin Oncol.  1999; 17 ( 8 ):2572–2578. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. 

Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al. ; Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratarea Cancerului, Tumorile Creierului și Grupurile de Radioterapie; Grupul de studii clinice de la Institutul Național al Cancerului din Canada Radioterapie plus temozolomidă concomitentă și adjuvantă pentru glioblastom . N Engl J Med.  2005; 352 ( 10 ):987–996. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. 

Stupp R, Wong ET, Kanner AA, et al.  NovoTTF-100A versus chimioterapia la alegerea medicului în glioblastomul recurent: un studiu randomizat de fază III al unei modalități noi de tratament . Eur J Cancer.  2012; 48 ( 14 ): 2192–2202. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. 

Batchelor TT, Mulholland P, Neyns B, et al.  Studiu randomizat de fază III care compară eficacitatea cediranibului în monoterapie și în asociere cu lomustina, comparativ cu lomustina în monoterapie la pacienții cu glioblastom recurent . J Clin Oncol.  2013; 31 ( 26 ):3212–3218. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. 

Brandes AA, Finocchiaro G, Zagonel V, et al.  AVAREG: un studiu de fază II, randomizat, necomparativ al fotemustinei sau al bevacizumabului pentru pacienții cu glioblastom recurent . Neuro Oncol.  2016; 18 ( 9 ): 1304–1312. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. 

Field KM, Simes J, Nowak AK, et al. ; Investigatorii CABARET/COGNO Studiu randomizat de fază 2 al carboplatinei și bevacizumabului în glioblastomul recurent . Neuro Oncol.  2015; 17 ( 11 ): 1504–1513. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. 

Heiland DH, Masalha W, Franco P, Machein MR, Weyerbrock A. Supraviețuirea globală și fără progresie la pacienții cu glioblastom multiform recurent tratați cu bevacizumab de ultimă linie versus bevacizumab/lomustine . J Neurooncol.  2016; 126 ( 3 ): 567–575. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. 

Taal W, Oosterkamp HM, Walenkamp AM și colab.  Un singur agent bevacizumab sau lomustina versus o combinație de bevacizumab plus lomustina la pacienții cu glioblastom recurent (trial BELOB): un studiu randomizat controlat de fază 2 . Lancet Oncol.  2014; 15 ( 9 ):943–953. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. 

Reardon DA, Brandes AA, Omuro A, et al.  Efectul Nivolumab vs bevacizumab la pacienții cu glioblastom recurent: studiul clinic randomizat de fază 3 CheckMate 143 . JAMA Oncol.  2020; 6 ( 7 ):1003–1010. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. 

Cloughesy TF, Landolfi J, Hogan DJ, et al.  Studiu de fază 1 cu vocimagene amiretrorepvec și 5-fluorocitozină pentru gliom recurent de grad înalt . Sci Transl Med.  2016; 8 ( 341 ):341ra375. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. 

Desjardins A, Gromeier M, Herndon JE II, et al.  Glioblastom recurent tratat cu poliovirus recombinant . N Engl J Med.  2018; 379 ( 2 ): 150–161. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. 

Weller M, Cloughesy T, Perry JR, Wick W. Standarde de îngrijire pentru tratamentul glioblastomului recurent – ​​suntem încă acolo?  Neuro Oncol.  2013; 15 ( 1 ): 4–27. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. 

Mandel JJ, Cachia D, Liu D, et al.  Impactul statusului mutației IDH1 asupra rezultatului în studiile clinice pentru glioblastom recurent . J Neurooncol.  2016; 129 ( 1 ): 147–154. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. 

Tabei Y, Kobayashi K, Saito K, et al.  Supraviețuirea la pacienții cu glioblastom la o primă progresie nu se corelează cu starea mutației genei izocitrat dehidrogenazei (IDH)1 . Jpn J Clin Oncol.  2020; 51 ( 1 ): 45–53. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.