Canabinoizii în peisajul cancerului

Journal of Cancer Research and Clinical Oncology volum 147 , pagini2507–2534 ( 2021 ) 

Abstract

Introducere

Canabinoizii sunt un grup de compuși terpenofenolici derivați din planta Cannabis sativa L.. Există un număr tot mai mare de dovezi din cultura celulară și studiile pe animale în sprijinul canabinoizilor care posedă proprietăți anticanceroase.

Metodă

A fost întreprinsă o căutare în baza de date a articolelor revizuite de colegi publicate în limba engleză ca texte complete între ianuarie 1970 și aprilie 2021 în Google Scholar, MEDLINE, PubMed și Web of Science. Au fost căutate referințe ale literaturii relevante pentru a identifica studii suplimentare pentru a construi o revizuire a literaturii narative a efectelor oncologice ale canabinoizilor în studii preclinice și clinice în diferite tipuri de cancer.

Rezultate

Canabinoizii fito-, endogeni și sintetici au demonstrat efecte antitumorale atât in vitro, cât și in vivo. Cu toate acestea, aceste efecte depind de tipul de cancer, de concentrația și prepararea canabinoidului și de abundența țintelor receptorilor. Mecanismul de acțiune al canabinoizilor sintetici, (-)-trans-Δ 9 -tetrahidrocannabinol (Δ 9 -THC) și canabidiol (CBD) a fost descris în principal prin intermediul receptorilor tradiționali pentru canabinoizi; CB1 și CB2 , dar rapoartele au indicat, de asemenea, dovezi ale activității prin GPR55, TRPM8 și alte canale ionice, inclusiv TRPA1, TRPV1 și TRPV2 .

Concluzie

Canabinoizii s-au dovedit a fi eficienți atât ca agent unic, cât și în combinație cu medicamente antineoplazice. Aceste efecte au apărut prin diverși receptori și liganzi și prin modularea căilor de semnalizare implicate în semnele distinctive ale patologiei cancerului. Este nevoie de studii suplimentare pentru a caracteriza modul său de acțiune la nivel molecular și pentru a delimita dozajul și calea de administrare eficiente în plus față de regimurile sinergice.

Studii clinice

Efectele anticancer ale canabinoizilor s-au limitat până acum la studii preclinice, iar traducerea către clinică a rămas stagnantă. Primul raport al utilizării canabinoizilor la pacienții cu cancer a fost un studiu pilot care a investigat ∆ 9 -THC pe nouă pacienți terminali cu glioblastom recurent, unde terapia standard a rămas nesperantă ca curativ (Guzmán et al. 2006 ). Acești pacienți au fost supuși administrării intracraniene de ∆ 9 -THC, deoarece această cale a fost considerată cea mai sigură și pacienții nu au prezentat niciunul dintre efectele psihoactive asociate (Guzmán et al. 2006 ).). Analiza aprofundată a tumorilor a doi pacienți a evidențiat efecte moleculare asociate cu acțiunea antitumorală a canabinoizilor, care au inclus scăderea proliferării celulare, stimularea apoptozei și autofagiei (Guzmán et al. 2006 ). Deși s-au observat efecte pozitive, numărul mic de cazuri împiedică orice concluzie semnificativă statistic care poate fi trasă din acest studiu.

Un studiu clinic finalizat, publicat recent, a investigat siguranța și eficacitatea preliminară a spray-ului de canabinoid nabiximols oromucoși și TMZ cu doză intensă (DIT) la pacienții cu glioblastom prima recidivă (Twelves et al. 2021 ). Studiul a inclus un braț deschis în care pacienții au primit nabiximols ( n  = 6) și un braț randomizat, dublu-orb și controlat cu placebo ( n  = 12 și n ). = 9)

Au fost administrate până la 12 pulverizări/zile cu DIT timp de 12 luni și s-au observat siguranța, eficacitatea și farmacocinetica TMZ. 

Studiul raportează că 33% dintre pacienții tratați cu nabiximol și placebo nu au evoluat timp de 6 luni și supraviețuirea la 1 an pentru nabiximols a fost de 83% și 44% pentru pacienții cu placebo și nu au fost raportate efecte ale nabiximolilor asupra TMZ. 

Deși spray-ul cu nabiximol a fost tolerabil la pacienții cu GBM, o limitare majoră a studiului a fost dimensiunea mică a pacienților înrolați, în special 21 în 9 locuri și nu a existat un calcul de putere predeterminat în studiu pentru a defini numărul minim de pacienți pentru puterea statistică (Doisprezece et al. 2021). Cu toate acestea, observațiile justifică necesitatea unor studii clinice suplimentare pentru a ajuta la stabilirea căilor sigure și eficiente de administrare, substratificarea pacientului și pentru a explora posibilele efecte sinergice ale acestuia cu alți agenți antitumorali, așa cum se arată în datele preclinice. 

Tabelul 3 rezumă studiile clinice care investighează canabinoizii, inclusiv versiunile sintetice, CBD și ∆ 9 -THC în tratamentul cancerului

.Tabelul 3 Prezentare generală a studiilor clinice pentru investigarea canabinoizilor în cancer. 

Introducere

Din timpuri imemoriale, planta de canabis a fost folosită ca sursă de fibre, remedii pe bază de plante, în scopuri medicinale și religioase (Kalant 2001 ; Goncalves et al. 2020 ). La mijlocul secolului al XIX-lea, O’Shaughnessy și Moreau au raportat efecte pozitive ale canabisului asupra spasmelor musculare, vărsăturilor, convulsiilor, reumatismului, tetanosului și rabiei (O’Shaughnessy 1843 ; Zuardi 2006 ). Cu toate acestea, în timpul secolului al XX-lea, utilizarea sa în medicina occidentală a început să scadă ca urmare a prejudecăților politice și a intereselor economice mai degrabă decât din motive științifice sau medicale (Zuardi 2006 ).). În ultimii ani, canabisul și derivații săi au fost folosiți pentru tratarea greață și vărsături induse de chimioterapie, epilepsie și scleroză multiplă, printre alte indicații (Parker și colab. 2011 ; Kleckner 2019 ). Datele tot mai mari din și studiile in vivo au început să arate dovezi ale canabisului în modularea căilor de semnalizare implicate în proliferarea celulelor canceroase, autofagie, apoptoză și inhibarea angiogenezei și a metastazelor (Velasco et al. 2016 ). Rapoartele emergente au indicat, de asemenea, efecte sinergice ale canabinoizilor în combinație cu medicamente antineoplazice (Moreno și colab. 2019 ; Dariš și colab. 2019 ; Fogli și colab. 2006 ; Velasco și colab. 2012 ).

Planta de canabis a fost numită un „depozit” al mai multor compuși relevanți din punct de vedere farmacologic (Andre et al. 2016 ). Calitățile unice ale fiecărui soi de canabis sau chemovar sunt rezultatul concentrațiilor variate ale numeroaselor clase de molecule bioactive, în special canabinoizi așa cum se arată în Fig.  1 , terpenoide și flavonoide (Chakravarti et al. 2014 ). Canabinoizii interacționează direct cu receptorii canabinoizi, care includ receptorii cuplați cu proteina G (receptorii canabinoizi 1, CB 1 și receptorii canabinoizi 2, CB 2 ), canalele ionice dependente de ligand (adică canalele de suprafață a celulelor vaniloide) și receptorii nucleari (de exemplu, proliferatorul de peroxizomi). receptorul gamma activat, PPARγ) (Moreno et al. 2019; Śledziński şi colab. 2018 ) cuprinzând sistemul endocannabinoid endogen (ECS) (Zou și Kumar 2018 ). Trei clasificări majore ale canabinoizilor includ fitocanabinoizi (pe bază de plante), cum ar fi Δ 9 -tetrahidrocannabinol (Δ 9 -THC) și canabidiol (CBD), endocannabinoizi (sau canabinoizi endogeni) care includ anandamida (AEA) și 2-arachidonolicerolul (2-arachidonolicerol). AG) și canabinoizi sintetici care imită grupurile de canabinoizi (1) și (2) (Pertwee 2006 ; Lu și Mackie 2016 ). Endocannabinoizii joacă un rol crucial în mediarea funcțiilor fiziologice, inclusiv metabolismul, reglarea cardiovasculară, reproducerea, răspunsul inflamator, sistemul imunitar și analgezia (Guindon și Hohmann2012 ; Kaur şi colab. 2016 ). AEA și 2-AG sunt degradate de enzimele amide hidrolazei acizilor grași (FAAH) și monoacilglicerol lipazei (MAGL) (Pisanti et al. 2013 ). Modularea activității lor poate avea potențiale implicații terapeutice, iar inhibitorii sunt investigați activ ca produse farmaceutice. Canabinoizii sintetici au fost studiati pe larg, iar unii s-au dovedit a fi foarte bioactivi decât omologii lor naturali, unii dintre cei obișnuiți includ WIN55, 212–2 (agonist puternic al receptorului CB 1 ), JWH-018, JWH-073, JWH-133 (CB). agonişti ai receptorilor) şi SR141716 sau Rimonabant (antagonist al receptorului CB 1 ) (Morales et al. 2017 ), prezentare generală prezentată în Fig.  2 .

figura 1
Fig. 1
figura 2
Fig. 2

Mai multe studii au raportat afinitățile variate ale fitocanabinoizilor pentru receptorii CB 1 și CB 2 clasici cu comportamente agoniste și antagoniste (Morales și colab. 2017 ; Zhao și Abood 2013 ). Cu toate acestea, acum se constată că canabinoizii pot interacționa cu mai mulți receptori orfani cuplati proteinei G (GPCR), inclusiv GPR12, GPR18, GPR35, GPR55, GPR119, receptorii opioizi și serotoninei (Morales et al. 2017 ; Zhao și Abood 2013 ; Bram și colab. 2014 ; Brown și colab. 2017 ; Soderstorm și colab. 2017 ; Ferro și colab. 2018 ; Guerrero-Alba 2019). Interacțiunea GPCR este crucială pentru menținerea ECS, deoarece permite producerea de endocannabinoizi din celule prin activarea proteinelor q/11 sau s care determină activarea receptorului canabinoid (Gyombolai et al. 2012 ). În plus, efectele mediate de receptori din aval ale endocannabinoizilor contribuie, de asemenea, la plasticitatea ECS (Lu și Mackie 2016 ).

De la primul raport al efectelor anticancer ale canabinoizilor (Munson et al. 1975 ), au existat multe studii care investighează fitocanabinoizii, cei endogene și sintetici în mai multe modele de cancer. Au fost observate diferite căi de semnalizare și modificări ale condițiilor interne care favorizează activitatea antitumorală a canabinoizilor. CBD, printre alți canabinoizi, s-a dovedit că mărește sinteza de novo a ceramidei prin reglarea în creștere a unei multitudini de enzime, fiecare catalizează pași biochimici specifici. Ceramide sintazele sunt unul dintre grupul major de enzime implicate și rapoartele au relevat o reglare în creștere a celor șase izoforme ale sale; CerS 1–6 (Ceramide Synthases 1–6) în cancer prin canabinoizi (Gomez și colab. 2002 ; Gustafsson și colab. 2009 ; Schiffman și colab.2009 ). Cu toate acestea, nu este clar dacă izoformele specifice se corelează cu tipul de cancer și dacă aceasta este, de asemenea, specifică tipului de canabinoid. O descoperire interesantă dintr-un raport a arătat că declanșarea indusă de siRNA a ceramid sintaza 1 (izoforma CerS1) a prevenit activarea caspazei 9 indusă de gemcitabină (Senkal și colab. 2007 ; Levy și Futerman 2010 ). Acest lucru ar putea fi explorat în continuare atunci când se consideră acțiunea canabinoizilor în mod sinergic cu medicamentele pentru chimioterapie, deoarece ceramida poate avea capacitatea de a sensibiliza celulele canceroase la agenții de chimioterapie. Un alt domeniu major de acțiune al canabinoizilor a fost modularea ciclului celular. Într-un raport recent privind celulele canceroase gastrice, oprirea ciclului celular indus de CBD la 0 –Faza G 1 și întârzierea în această fază au corespuns unei reduceri a nivelurilor de proteină CDK2/ciclină E (Zhang et al. 2019 ). Modificările apoptotice sunt predominante în mecanismul de acțiune al canabinoizilor, care includ modificări morfologice ale celulelor și vacuolizarea citoplasmatică, o creștere a nivelurilor de caspază-3 și -9 scindate și activarea căii apoptotice mitocondriale (Zhang et al. 2019 ; Schoeman et al. 2020 ). ). Stresul reticulului endoplasmatic (ER) care apare în urma sintezei ceramidelor provoacă modificări apoptotice în aval și creșteri ale proteinelor proapoptotice, cum ar fi BAD și Bax, ducând, de asemenea, la o creștere a semnalizării speciilor reactive de oxigen (ROS) (Zhang et al. 2019 ). Δ 9-THC în celulele de gliom s-a dovedit că induce reglarea în sus a proteinei p8 (implicate în stresul ER și metastaze) prin sinteza de novo a ceramidei (Carracedo și colab. 2006 ). Din literatura disponibilă, este evident că există o interacțiune între efectele canabinoidelor din aval.

În general, canabinoizii induc apoptoza pentru a inhiba proliferarea, reglează în jos calea factorului de creștere a endoteliului vascular (VEGF) care afectează angiogeneza și atenuează metastazele prin inhibarea aderenței și migrației celulare prin modificarea metaloproteinazei matriceale 2, 9 (MMP2, 9), inhibitor tisular al metaloproteinelor matriceale (TIMP11). ), inhibitor al legării ADN-ului 1 (ID1) și inducerea stresului ER (Velasco et al. 2016). Celulele canceroase nu există izolat, iar micromediul tumoral (TME) a ​​fost, de asemenea, o țintă imperativă pentru terapia cancerului, deoarece poate influența tendința de creștere a tumorii, metastaze și rezistență la terapie. TME este compus dintr-o serie de factori, inclusiv fibroblaste asociate cancerului (CAF), celule imune și inflamatorii, limfa și vascularizație, celule neuroendocrine și matrice extracelulară (ECM) (Wang et al. 2017 ). Celulele stem canceroase (CSC), o subpopulație de celule stem care exprimă CD44, CD24 și CD133, sunt tumorigene, cu rezistență demonstrată la anumite chimioterapice și joacă, de asemenea, un rol în metastaze (Yu et al. 2012 ). Rapoartele au arătat implicarea canabinoizilor în inhibarea CAF și CSC în modelele de cancer de prostată și de sân (Sharma et al.2014 ; Mohammadpour et al. 2017 ; Pietrovito et al. 2020 ). Efectele menționate mai sus apar, totuși, în grade diferite, care depind de linia celulară canceroasă, de nivelurile de expresie ale receptorilor canabinoizi, de tipul de compus canabinoid și de dozaj.

Scopul acestei revizuiri este de a analiza lucrările preclinice și de a sublinia studiile de cercetare clinică anterioare și viitoare care explorează canabinoizii în tratamentul cancerului. Mai jos, schițăm cercetările care cuprind canabinoizi endogene și non-endogeni, în care revizuim mecanismele de acțiune propuse, care au culminat din studiile asupra diferitelor tipuri de cancer și discutăm necesitatea unor studii clinice pentru a explora posibila eficacitate terapeutică a canabinoizilor ca posibil tratament pentru cancer. .

Metodă

Întrebarea de cercetare

Această revizuire narativă a fost efectuată a literaturii disponibile care raportează efectele tratamentului tuturor canabinoizilor fie ca agent unic, fie administrați concomitent cu alte terapii antitumorale în toate tipurile de cancer. Scopul acestei revizuiri este de a analiza și evalua cercetările preclinice și clinice care determină utilizarea canabinoizilor ca potențială terapie anticanceroasă.

Strategia de căutare și criteriile de includere

O căutare electronică amplă a fost efectuată pe articolele Google Scholar, MEDLINE, PubMed și Web of Science publicate în limba engleză între 1 ianuarie 1970 și 30 aprilie 2021. Investigațiile privind utilizarea canabinoizilor în studiile clinice oncologice au fost căutate folosind baza de date clinicaltrials.gov.uk cu cuvintele cheie; „Canabinoizi și cancer”, „Canabis și cancer”, „Tetrahidrocannabinol și cancer”, „CBD și cancer” și „THC și cancer”. Căutarea în literatură a fost efectuată de doi cercetători independenți (NM și SE) și dacă au fost identificate discrepanțe, acestea au fost rezolvate de un autor principal (MS). Listele de referințe ale tuturor publicațiilor au fost verificate pentru referințe relevante suplimentare. Căutarea în text liber a inclus articole care citează atât cercetări originale, cât și recenzii de literatură. Criteriile de includere au cuprins toate rapoartele care identifică utilizarea canabinoizilor în modelele preclinice de cancer, care includ modele experimentale in vitro, in vivo și in ovo, precum și cercetări clinice. În plus, au fost incluse și rapoarte despre mecanismele potențiale de acțiune și căile de semnalizare implicate. Acolo unde au fost identificate recenzii ale literaturii, studiile relevante citate au fost, de asemenea, identificate și incluse pentru analiza de novo.

Extragerea și prezentarea datelor

Doi cercetători independenți (NM și SE) au efectuat extragerea datelor. Lucrările de cercetare primară care raportează jumătate din concentrația inhibitorie maximă (IC50 ) și concentrațiile în care efectele descrise au fost observate în modelele de cancer preclinice au fost incluse în tabele separate pentru investigațiile in vitro și in vivo. Valorile concentrației sunt prezentate ca concentrații micromolare (μM) cu abaterea lor standard (SD), eroarea standard (SE) sau intervalul, cu excepția cazului în care nu sunt raportate în studiul original.

Rezultate

Mecanismul de acțiune și căile de semnalizare

ECS este un sistem complex compus din diferiți liganzi, receptori și canale ionice care au ca rezultat multe căi de semnalizare supuse modulării de la canabinoizi externi, așa cum se arată în  Fig Prin urmare, nu este surprinzător faptul că rămâne ambiguitate în rolul său precis în patofiziologia cancerului (Wu 2019 ). Multe studii preclinice și analize histologice ale tumorilor pacientului sugerează că o reglare în sus a receptorilor CB 1 și CB 2 , liganzii endogeni și supraactivarea ECS se corelează cu tumori mai agresive (Dariš et al. 2019 ), deși alte rapoarte au a concluzionat contrariul (Jung et al. 2013 ; Tutino et al. 2019). Cancerul este o boală eterogenă și dovezile actuale ar trebui interpretate pe baza faptului că s-a demonstrat că diferite tipuri de tumori prezintă diferite niveluri de receptori CB, precum și componente ECS. Rolul endocannabinoizilor endogeni și al receptorilor CB în fiecare sistem canceros este specific cancerului de bază, prin urmare pot fi prezentate date contradictorii în diferite tipuri de cancer. De asemenea, s-a raportat că unii canabinoizi au demonstrat efecte oncologice independente de receptorii CB cunoscuți (Moreno și colab. 2019 ; Fogli și colab. 2006 ), ceea ce implică faptul că pot exista receptori canabinoizi nedescoperiți implicați în fiziopatologia cancerului.

figura 3
Fig. 3

Caracterizarea mecanismului de acțiune al canabinoizilor a fost descoperită din studiile in vitro și in vivo. Rapoarte ale efectelor lor oncologice au fost observate prin modularea semnelor distinctive ale cancerului (Hanahan și Weinberg 2000 , 2011 ), în timp ce tendințele ∆ 9 -THC în inducerea apoptozei și citotoxicității prin căile dependente de receptorul CB; CBD își manifestă activitatea prin intermediul GPCR-urilor orfane și al semnalizării mediate de non-GPRC (Velasco și colab. 2012 , 2016 ; Afrin și colab. 2020 ).

Studiile au raportat o reglare pozitivă a metabolismului sfingolipidelor ceramidei, ducând la oprirea ulterioară a ciclului celular și a apoptozei prin activarea în aval a semnalelor prin kinaza reglată extracelulară (ERK) la acțiunea canabinoidului (Calvaruso et al. 2012 ). Studii suplimentare au concluzionat, de asemenea, rolul ∆ 9 -THC în reglarea metabolismului sfingolipidelor prin serin palmitoil transferaza (SPT) (Śledziński et al. 2018 ) și rapoarte recente au concluzionat că alte enzime ale metabolismului sfingolipidelor trebuie reglementate de canabinoizi (Shaw et al. 2018). Dihidroceramidele care sunt intermediari metabolici ai căii de sinteză de novo au fost implicate în mecanismele de promovare a morții celulelor canceroase mediate de autofagie (Hernández-Tiedra și colab. 2016 ). ∆ 9 -THC crește raportul dihidroceramidă:ceramidă în reticulul endoplasmatic al celulelor gliomului provocând modificări pre-apoptotice (Hernández-Tiedra et al. 2016 ).

Activarea receptorilor CB determină inducerea răspunsului ER legat de stres și promovează reglarea în sus a factorului de transcripție p8 (Nupr1), acest lucru simulează în continuare următorii factori de transcripție, activând factorul de transcripție 4 (ATF-4), C/EBP- proteină omoloagă (CHOP) și pseudokinază tribbles-homolog 3 (TRIB3) (Velasco și colab. 2016 ). Interacțiunea inhibitorie a TRIB3 și a unei kinaze Akt pro-supraviețuire este favorizată, ceea ce duce la inhibarea țintei de mamifere a țintei 1 a rapamicinei (mTORC1) favorizând autofagia celulară. Autofagia este în amonte de apoptoză în moartea celulară indusă de canabinoizi, așa cum se arată în studiile în care blocarea autofagiei a prevenit apoptoza indusă de canabinoizi (Salazar și colab. 2009 ; Vara și colab. 2011 ).). O creștere a nivelului de ceramide a fost, de asemenea, asociată cu stresul ER în apoptoza indusă de canabinoizi în celulele tumorale (Salazar et al. 2009 ). În plus, alți stimuli de mediu pot promova, de asemenea, stresul ER care poate duce la activarea căii apoptotice. Acestea includ o scădere a Ca 2+ intracelular , infecții virale, agenți de chimioterapie și stres oxidativ (Schröder și Kaufman 2005 ; Śledziński et al. 2018 ).

Calea protein kinazei activate de mitogen (MAPK) a fost, de asemenea, raportată în numeroase studii ca fiind implicată în răspunsul la canabinoid. Serin/treonină protein kinazele sunt implicate în principal în această cale și acționează pentru a converti stresul extracelular în diferite răspunsuri celulare, inclusiv oprirea ciclului celular, moartea celulară apoptotică și producția de citokine prin fosforilare. Implicarea căii MAPK în cancer este complexă, deoarece răspunsul său la diferiți stimuli poate produce rezultate conflictuale. Activarea scurtă a cascadei ERK duce la supraviețuirea și proliferarea celulelor, în timp ce activarea cronică este pro-apoptotică (Howlett 2005 ; Javid et al. 2016 ).

S-a demonstrat că CBD afectează un set divers de ținte celulare. În primul rând, inhibă FAAH și FABP (Fatty Acid-Binding Protein). FAAH este responsabil pentru descompunerea anandamidei, în timp ce FABP ajută la transportul anandamidei din spațiile extracelulare către ținte intracelulare, cum ar fi FAAH sau PPAR nuclear. Ambele efecte au ca rezultat activarea indirectă a receptorilor CB 1 și CB 2 prin creșterea concentrației extracelulare de anandamide (Lee et al. 2007 ; Pistis și O’Sullivan 2017 ). În al doilea rând, CBD activează 5-HT 1Areceptorul serotoninei, PPARy și canalele subfamiliei de cationi potențial al receptorului tranzitoriu; TRPV1, TRPV2 și TRPA1. CBD este, de asemenea, un antagonist al GPR55, al canalului cationic potențial al receptorului tranzitoriu subfamilia M membru 8 (TRPM8) și al canalelor Ca2+ de tip T. În cele din urmă, s-a raportat că CBD inhibă recaptarea adenozinei prin mai multe mecanisme propuse (Lee et al. 2007 ; Ibeas Bih et al. 2015 ; McPartland 2018 ). S-a raportat că antagonizarea GPR55 prin CBD reduce proliferarea celulelor tumorale pancreatice și s-a raportat că activarea acesteia duce la metastaze în cancerul de sân triplu negativ atunci când este stimulată de LPI (Zhao și Abood 2013 ; Ferro și colab. 2018 ; Andradas și colab . .2016 ; Falasca și Ferro și colab. 2018 ; Pellati et al. 2018 ). Mai jos rezumăm studiile preclinice care includ atât rezultate experimentale in vitro, cât și in vivo în diferite modele de cancer, cu rezumate incluse în tabelele 1 și 2 .Tabelul 1 Studii preclinice in vitro care cuprind diverși canabinoizi în modele de cancer

Tabel de dimensiuni complete Tabelul 2 Studii preclinice in vivo care cuprind diverși canabinoizi în modele de cancer

Tabel de dimensiuni complete 

Adenocarcinom pancreatic

In vitro

Un studiu care analizează efectele in vitro ale agoniştilor receptorilor sintetici ai CB 1 şi CB 2 , WIN55, 212–2, ACEA şi JWH-015 a constatat că fiecare a indus un nivel ridicat de apoptoză a celulelor MIA PaCa-2 (Console-Bram et al. 2014 ) . Același studiu a arătat că un antagonist CB 1 , N- (piperidin-1-1il)-5-(4-iodofenil)-1-(2,4-diclorfenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamidă ( AM251), apoptoza indusă și modificările transcripționale ale genelor implicate în traductoarele janus kinaza/semnal, activatorii rețelei de semnalizare a transcripției (JAK/STAT) și căile de semnalizare MAPK în linia celulară de cancer pancreatic MIA PaCa-2 prin activare independentă de CB 1 căi independente de receptor (Fogli și colab.2006 ). AM251, care exprimă asemănări moleculare cu celecoxib, inhibitor de ciclo-oxigenază-2 (COX-2), a demonstrat o interacțiune sinergică cu 5-fluorouracil (5-FU) crescând activitatea lor anticancer atunci când este administrat în proporții adecvate, așa cum este demonstrat de un indice de combinație. de 0,52 (Fogli et al. 2006 ).

Dando și colab. raportează arahidonoil ciclopropilamidă (ACPA) și agoniştii selectivi GW, CB 1 și CB 2 , respectiv, au inhibat proliferarea și invazia celulelor PANC-1 (Dando et al. 2013 ). Activarea receptorilor prin intermediul agoniştilor receptorilor canabinoizi a arătat o creştere a activării proteinei kinazei activate de adenozin monofosfat (APMK) 5′ printr-o creştere dependentă de ROS a raportului AMP/ATP, care promovează autofagia celulară şi inhibarea ulterioară a creşterii celulare (Dando et al. 2013 ). Brandi et al. 2013 ). ∆ 9S-a demonstrat că THC induce o reducere a viabilității celulare prin apoptoză într-o manieră dependentă de doză, în special prin reglarea de novo a ceramidei sintetizate a genelor de stres p8 și ATF-4, TRIB3 ER în MIA PaCa-2 și PANC -1 celule (Carracedo et al. 2006 ). S-a demonstrat că proteina p8 crește odată cu tratamentul cu ceramidă și potențează efectele anticancer (Javid et al. 2016 ). În sprijinul acestui lucru, celulele MIA PaCa-2 tratate cu ∆ 9 -THC au provocat o creștere a nivelurilor de ARNm p8 in vitro. Eliminarea genei p8 a prevenit apoptoza prin ∆ 9 -THC în aceste celule (Carracedo et al. 2006). În plus față de genele legate de stresul p8 și TRIB3, au fost identificate și alte gene care induc stresul ER și asociate cu apoptoză, cum ar fi CHOP și ATF-4, unde nivelurile de ARNm au fost crescute după tratamentul cu ∆ 9 -THC (Ohoko și colab. 2005 ). ).

Canabinoizii în combinație cu agenți de chimioterapie au arătat rezultate promițătoare în studiile asupra liniilor celulare de cancer pancreatic. Un studiu a raportat creșterea activității gemcitabinei prin sinergie cu liganzii receptorilor CB 1 și CB 2 printr-un mecanism dependent de NF-κß (Donadelli et al. 2011 ). Această inhibare sinergică a creșterii tumorii a fost cel mai marcată în liniile celulare rezistente la gemcitabină (Donadelli et al. 2011 ). Gemcitabina a crescut autofagia indusă de canabinoizi printr-un mecanism mediat de ROS, iar canabinoizii au sporit efectul apoptotic al gemcitabinei (Donadelli et al. 2011 ).). Ferro și colegii de muncă au raportat efectele anticancer ale blocării presupusului receptor GPR55 din celulele canceroase pancreatice prin CBD. O încrucișare între knockout homozigot GPR55 și șoareci care nu găzduiesc mutația TP53 nu a evidențiat nicio diferență statistică în supraviețuire. Anchetatorii au analizat posibilul rol pe care p53 îl poate juca în reglarea GPR55. În liniile celulare de adenocarcinom ductal pancreatic, ei raportează o reglare negativă a GPR55 cu statutul TP53, unde supraexprimarea p53 de tip sălbatic în linia celulară AsPC-1 (care adăpostește o mutație TP53) a determinat o reducere a expresiei GPR55. O analiză ulterioară a arătat că reglarea negativă a fost prin modularea micro-ARN miR34b-3p. Inhibarea farmacologică a GPR55 prin CBD în diferite linii de celule pancreatice, a inhibat creșterea dependentă de ancorare. Tratament cu CID16020046 (CID),Faza 1 –S în PANC-1 și HPFA-II într-o manieră dependentă de doză. Ciclina D1, activarea proteinei supresoare tumorale (RB) a fost, de asemenea, redusă în tratamentul cu CBD și a fost observată, de asemenea, o inhibare a căilor dependente de MEK/ERK și ERK. Studiul demonstrează o nouă cale prin care gemcitabina poate potența efectele anticancer prin inhibarea GPR55 prin antagonizarea CBD (Ferro et al. 2018 ).

In vivo

Administrarea de ∆ 9 -THC la 15 mg/kg/zi într-un model de xenogrefă de creștere a tumorii pancreatice MIA PaCa-2 a arătat o reducere a sarcinii tumorale (Carracedo și colab. 2006 ). S-a descoperit că un canabinoid sintetic, WIN55, 212-2 crește expresia țintelor din aval ale căii legate de stresul ER implicate în apoptoza în cancerul pancreatic în comparație cu martorii sănătoși, demonstrând efectul selectivității apoptotice a canabinoizilor asupra celulelor canceroase (Carracedo și colab. 2006 ) .

S-a speculat că rolul altor receptori de canabinoizi, inclusiv GPR55, este implicat în reglarea multor tipuri de cancer, inclusiv cancerul pancreatic. Un studiu realizat de Ferro et al. a dezvăluit ablația genetică a GPR55 într-un model de șoarece KPC de adenocarcinom ductal pancreatic (PDAC) a prelungit semnificativ supraviețuirea, iar șoarecii KPC tratați cu CBD și gemcitabină ca tratament combinat au supraviețuit de trei ori mai mult decât controlul sau tratamentul unic cu gemcitabină (Ferro et al. 2018 ). Analiza imunohistochimică a tumorilor a arătat că inhibarea CBD a GPR55 a afectat căile de semnalizare implicate în rezistența la gemcitabină. CBD a reușit să contracareze efectul gemcitabinei asupra fosforilării ERK și a reglat în jos ribonucleotide reductazele 1 și 2 ale enzimei (RRM1/2), un marker pentru rezistența la gemcitabină (Ferro et al.2018 ). În conformitate cu aceasta, tumorile tratate cu gemcitabină de la șoarecii KPC au exprimat niveluri ridicate de RRM1 și niveluri reduse au fost observate la șoarecii KPCG după tratamentul cu CBD (Ferro et al. 2018 ). Contraacțiunile CBD asupra gemcitabinei au avut loc numai atunci când ambele medicamente au fost administrate împreună, sugerând efecte sinergice ale CBD asupra modului de acțiune al gemcitabinei in vivo (Ferro et al. 2018 ). Donadelli et al. a raportat, de asemenea, un efect sporit cu terapia combinată. Antagonistul CB 1 , Rimonabant, combinat cu gemcitabina a redus creșterea tumorii în comparație cu terapia unică in vivo (Donadelli et al. 2011 ) .S-a observat o creștere a ROS și a căilor de autofagie, ceea ce poate explica efectele sinergice pe care le-au observat (Donadelli et al. 2011 ) .

Traducerea datelor preclinice în clinică rămâne oarecum neclară, deoarece mulți factori din farmacocinetica, bioactivitatea și eficacitatea canabinoizilor rămân nedeterminați (Ladin și colab. 2016 ; Millar și colab. 2018 ). În plus, solubilitatea lor scăzută în apă și stabilitatea slabă (sensibilitate la lumină, temperatură și oxidare) fac ca dezvoltarea formulărilor eficiente să devină o problemă (Fraguas-Sánchez et al. 2020 ). Calea de administrare a canabinoizilor rămâne incertă, deoarece biodisponibilitatea orală este foarte scăzută și este supusă unui efect semnificativ de primă trecere în organism (Millar et al. 2018 ).). Prin urmare, sunt necesare căi alternative de administrare, deși s-a raportat că administrarea intratumorală (IT) de doze mici de canabinoizi a îmbunătățit eficacitatea medicamentului, precum și supraviețuirea (Ngwa et al. 2017 , 2018 ; Yasmin-Karim et al. 2018 ). Administrarea cu succes a fost raportată atunci când canabinoizii au fost combinați cu radioterapie în tratarea cancerului pancreatic (Yasmin-Karim și colab. 2018 ).

Un studiu recent a raportat că utilizarea CBD și ∆ 9 -THC a inhibat proliferarea cancerului pancreatic și a celulelor stelate. Expresia PDL-1 (o țintă cheie pentru blocarea punctului de control imun) a fost redusă în tumorile de șoareci prin calea dependentă de PAK-1 (kinaza 1 activată p-21) activată de sarcomul de șobolan Kirsten (KRAS). Descoperirile lor sugerează o noutate pentru canabinoizi în care KRAS, o țintă nedrogabilă exprimată în multe tipuri de cancer letale poate fi suprimată prin țintirea PAK1, iar suprimarea PDL-1 ar putea fi îmbunătățită pentru terapia cu blocare a punctelor de control imun în cancerele pancreatice (Yang și colab. 2020 ). ).

Cancer la creier

In vitro

Investigarea liniilor celulare de gliom uman U87 și U373 administrate cu CBD a condus la o scădere a metabolismului oxidativ mitocondrial, a viabilității celulare și a efectelor antiproliferative corelate cu inducerea apoptozei (Massi și colab. 2004 ). Solinas et al. a investigat CBD în liniile celulare de gliom U87-MG și T98G și a raportat inhibarea proliferării celulare și a invazivității, o reglare în jos a semnalizării ERK și Akt și o scădere a expresiei factorului inductibil de hipoxie HIF-1α (Solinas și colab. 2013 ). În următoarele linii celulare de neuroblastom, SK-N-SH, IMR-32, NUB-6 și LAN-1, tratamentul cu CBD și ∆ 9 -THC a indus activitate antitumorigenică prin scăderea viabilității și invazivității celulare, oprirea ciclului celular la nivelul G. 1 /G 0faza și o creștere a caspazei-3 activate, deși CBD a fost mai puternic în aceste efecte în comparație cu ∆ 9 -THC (Fisher et al. 2016 ). Salazar și colab. au investigat ∆ 9 -THC în linia celulară de astrocitom U87MG și in vivo unde raportează inducerea autofagiei prin reglarea în sus a p8 care duce la apoptoză și inhibarea Akt și mTORC1 (Salazar et al. 2009 ).

Un studiu recent a raportat că în următoarele linii celulare de gliom uman A172, U251, U87 MG, U118 MG și LN18, CBD a indus moartea celulelor autofagică, mai degrabă decât apoptotică. În mod specific, CBD a provocat disfuncție mitocondrială și oprire letală a mitofagiei în mod mecanic prin TRPV4 cu un aflux de calciu (Huang et al. 2021 ). O analiză ulterioară a relevat stresul ER și, în special, axa ATF4-DDIT3-TRIB3-AKT-MTOR din aval de TRPV4 a fost implicată în efectul de mitofagie al CBD. Combinația de CBD și temozolomidă (TMZ) în culturile neurosferei și modelele de șoarece a transmis efecte sinergice în reducerea sarcinii tumorale și îmbunătățirea ratelor de supraviețuire (Torres et al. 2011 ).). Descoperirile lor sugerează o nouă cale TRPV4-CBD-mitofagie în gliom și combinația de CBD și TMZ ca potențial de explorat în studii clinice viitoare. În plus, Vrechi și colegii au arătat că CBD stimulează transducția semnalului autofagiei prin diafonia kinazelor ERK1/2 și AKT și că autofagia indusă de CBD a fost redusă în prezența receptorilor CB și a antagoniștilor receptorilor TRPV1, AM251, AM630 și capsazepină în neuroblastom și linii celulare de astrocite murine. (Vrechi et al. 2021 ).

Kolbe și colab. a investigat recent efectele canabinoizilor în celulele de glioblastom multiform (GBM) derivate din probe de tumori umane primare și pentru a identifica posibilii receptori implicați. Descoperirile lor au arătat că ∆ 9 -THC a redus numărul de nuclee imuno-reactive Ki67, prin GPR55. Descoperirile lor sugerează că sensibilitatea canabinoizilor și a căilor de semnalizare dependente de receptor ar trebui să fie luate în considerare pentru a reflecta eterogenitatea dintre formele GBM, care este esențială pentru evaluarea translațională clinică (Kolbe et al. 2021 ).). Cancerele determinate de mutații sunt importante de luat în considerare atunci când personalizați tratamente specifice. Într-o lucrare recentă, Ellert-Miklaszewska et al. a investigat utilizarea canabinoizilor sintetici în GBM, care au defecte genetice frecvente TP53 sau PTEN, ceea ce îl face ca urmare a tratamentelor de chimioterapie. Lucrările lor experimentale au arătat că canabinoizii sintetici nu numai că reduc celulele tumorale, ci că p53 ar putea acționa și ca un activator sau inhibitor al autofagiei și al apoptozei, iar acest lucru depinde de localizarea subcelulară și de varianta mutantă a p53 (Ellert-Miklaszewska și colab. 2021 ).

In vivo

Într-un model de șoarece gliom tratat zilnic cu CBD la 0,5 mg/șoarece, Massi și colegii au raportat o reducere semnificativă a creșterii tumorii U87 umane xenogrefate in vivo (Massi și colab. 2004 ). Un alt studiu care investighează acțiunea CBD în tumorile din celule stem derivate din gliom (GSC) despre care se știe că sunt rezistente la terapii, a raportat o creștere in vivo a producției de ROS care duce la inhibarea supraviețuirii celulelor și o creștere a ratei de supraviețuire a șoarecilor purtători. xenogrefa GSC (Singer et al. 2015 ). Ei au observat, de asemenea, activarea căii p-p38 și o reglare în jos a regulatorilor celulelor stem, inclusiv Sox2, Id-1 (un factor de transcripție implicat în creșterea, senescența și diferențierea celulelor) și p-STAT3 care a inhibat auto-reînnoirea celulelor ( Singer și colab.2015 ). Deși CBD a inhibat progresia gliomului, o parte din rezistența terapeutică la CBD într-un subset de celule de gliom sa datorat reglării genelor de răspuns antioxidant (Singer et al. 2015 ). Linia celulară de neuroblastom SK-N-SH indusă la șoarecii nuzi tratați cu CBD și ∆ 9 -THC a condus la o reducere a sarcinii tumorale și la o creștere observată a caspazei-3 activate (Fisher și colab. 2016 ).). Diverse forme de canabinoizi au fost testate și testate pentru a măsura cea mai eficientă formă pentru efectele oncologice, iar acestea includ o formă pură (P) față de o substanță medicamentoasă botanică (BDS), care este o formă activă a medicamentului care a fost cultivat, de obicei disponibil ca o pudră, tabletă sau elixir. Într-un studiu realizat de Scott și colab. folosind formele P și BDS atât pentru CBD, cât și pentru ∆ 9 -THC, ei raportează activitate eficientă pentru CBD-P în comparație cu CBD-BDS și invers pentru ∆ 9 -THC (Scott et al. 2014 ). După cum sa discutat mai devreme în descoperirile lor in vitro, ei raportează rezultate similare în modelul lor ortotopic murin de gliom și, în special, au observat o scădere semnificativă a volumelor tumorii atunci când ambii canabinoizi au fost administrați cu iradiere, p . < 0,001 (Scott et al. 2014 ). Aceste descoperiri susțin efectele anticancer ale tratamentului cu canabinoizi în gliom ca terapie unică și, de asemenea, ca o completare a tratamentului combinat.

Canabinoizii împărtășesc efectul anticancerigen comun al apoptozei în modul lor de acțiune; cu toate acestea, a devenit, de asemenea, evident că este implicată și autofagia. Procesul de apoptoză și interacțiunea autofagiei, în care funcția de supraviețuire a autofagiei reglează negativ apoptoza și inhibarea apoptozei blochează autofagia (Marino et al. 2014 ). Salazar și colegii au investigat ∆ 9 -THC într-un model murin de astrocitom și au descoperit că autofagia este în amonte de apoptoză în moartea celulară indusă de canabinoizi, așa cum se arată prin blocarea autofagiei, a prevenit apoptoza indusă de canabinoizi (Salazar et al. 2009 ). ∆ 9-THC a indus efectele stimulării sintezei de novo de ceramide, stresul ER, reglarea în sus a p8 și TRIB3, fosforilarea eIF2α pe Ser51 prin activarea receptorului CB 1 (Salazar et al. 2009 ). Un model murin indus de glioblastom uman care investighează GIC (celule inițiatoare de gliom; o subpopulație de celule responsabile de agresivitatea GBM) a fost tratat cu ∆ 9 -THC, CBD și TMZ în combinații diferite. Ei au raportat o reducere eficientă a tumorii atunci când CBD și ∆ 9 -THC cu TMZ au fost administrate concomitent și că tratamentul cu un raport ridicat de CBD a fost cel mai eficient (López-Valero et al. 2018 ).

Cancer mamar

In vitro

McKallip și colab. a investigat efectele ∆ 9 -THC în liniile celulare de cancer de sân uman MDA-MB-231, MCF-7 și carcinomul mamar de șoarece 4T-1. Ei au raportat o expresie scăzută a receptorilor canabinoizi; CB 1 și CB 2 în aceste linii celulare. ∆ 9 -THC nu a afectat viabilitatea celulară în liniile celulare MCF-7 și 4T-1, dar a crescut dimensiunea unei tumori primare 4T1 și a îmbunătățit metastaza in vivo. Expunerea ∆ 9 -THC a provocat o creștere a citokinelor IL-4 și IL-10 și suprimarea răspunsului Th1 mediat de celule prin îmbunătățirea citokinelor Th2 datorită reglării genelor înrudite cu Th2. Aceste constatări sugerează expunerea la ∆ 9-THC poate crește susceptibilitatea la cancerul de sân care nu exprimă receptorii canabinoizi și este rezistent la apoptoza indusă de ∆ 9 -THC (McKallip și colab. 2005 ). Într-un alt studiu realizat de Caffarel și colegii, ∆ 9 -THC a fost investigat în următoarele linii celulare de cancer de sân uman; MCF-7, EVSA-T, MDA-MB-231, MDA-MB468, T-47D și SKBr3. Ei au raportat o reducere a proliferării celulelor cancerului de sân uman prin oprirea ciclului celular în faza G2- M prin reglarea în jos a proteinei kinazei dependente de ciclină (CDK1 sau Cdc2) și o inducere a apoptozei prin receptorul canabinoid CB2 . care a fost puternic exprimat în linia celulară EVSA-T. CB 2S-a constatat, de asemenea, că expresia este corelată cu tumorile care au avut un răspuns scăzut la terapiile convenționale și care au fost, de asemenea, pozitive pentru anumiți markeri de prognostic, inclusiv pentru estrogeni, receptorii de progesteron și prezența oncogenei ERBB2/HER-2. Efectele psihotrope ale canabinoizilor sunt mediate prin CB 1 mai degrabă decât CB 2, sugerând că o terapie cu canabinoizi care ar viza receptorul CB 2 ar fi benefică (Caffarel et al. 2006 ). Într-un studiu de urmărire care investighează mecanismul antiproliferativ ∆ 9 -THC, expunerea la ∆ 9-THC a suprareglat expresia JunD, o proto-oncogenă care aparține familiei de factori de transcripție AP-1, în celulele tumorale. În plus, ei au identificat, de asemenea, implicarea inhibitorului kinazei dependente de ciclină p27 și a testinei (o genă supresoare a tumorii) ca ținte candidate ale JunD. Proteina de stres p8, totuși, a fost implicată în acțiunea antiproliferativă ∆ 9 -THC într-o manieră independentă de JunD, sugerând un mecanism de acțiune multimodal (Caffarel et al. 2008 ).

Într-un raport interesant al lui Blasco-Benito și colab., ei au descoperit că ∆ 9 -THC a fost capabil să perturbe complexul HER2–CB 2 R prin legarea selectivă de CB 2 R. În plus, au ajuns la concluzia că eficacitatea antitumorală a unui preparat de medicament botanic pentru să fie mai puternic decât ∆ 9 -THC pur atât pentru liniile celulare, cât și pentru studiile pe animale (Blasco-Benito et al. 2019 ). Ligresti et al. a investigat proprietățile anticancer ale canabinoizilor pe bază de plante, inclusiv CBD, CBG, CBC, CBDA și ∆ 9 -THCA, pe lângă evaluarea utilizării extractelor de canabis îmbogățite cu CBD sau ∆ 9 -THC față de canabinoizi puri (Ligresti și colab. 2006 ).). În cadrul liniilor celulare de cancer de sân, MDA-MB-231 și MCF-7, tratate cu canabinoizii de mai sus, CBD a fost cel mai puternic în activitatea sa antiproliferativă (Ligresti și colab. 2006 ). Ei raportează, de asemenea, că CBD și-a mediat efectele apoptotice prin următoarele căi: activarea directă sau indirectă a receptorilor CB 2 și TRPV1, creșterea independentă de receptor a Ca 2+ intracelular și generarea de ROS (Ligresti și colab. 2006 ).

Agoniştii sintetici sau antagoniştii receptorilor canabinoizi au fost utilizaţi pentru a studia rolul ECS în semnalizarea şi creşterea cancerului. Sarnataro și colegii au investigat efectele Rimonabant, un antagonist CB 1 , în linia invazivă de cancer de sân uman MDA-MB-231 și în liniile mai puțin invazive, T47D și MCF-7 (Sarnataro și colab. 2006 ). Tratamentul cu Rimonabant a provocat efecte antiproliferative caracteristice opririi ciclului celular în faza G1-S, însoțită de o reglare în jos a ciclinelor D și E cu reglarea ascendentă asociată a inhibitorului kinazei p27 KIP1 dependent de ciclină . Nu s-a observat nicio apoptoză sau necroză in vitro (Sarnataro et al. 2006). În plus, în celulele invazive, aceste efecte s-au dovedit a fi asociate cu pluta/caveolele lipidice, așa cum a arătat anterior de către grup (Sarnataro și colab. 2005 ). Rimonabant a provocat deplasarea completă a receptorului CB 1 din plutele lipidice, iar epuizarea colesterolului de către metil-β-ciclodextrină (MCD) a prevenit aceste efecte (Sarnataro et al. 2006 ). În celulele care supraexprimă receptorul CB 1 , Rimonabant a inhibat semnalizarea MAPK și a scăzut activitatea ERK1/2 (Sarnataro și colab. 2006 ). Pre-tratamentul cu MCD înainte de administrarea de Rimonabant a provocat o scădere a colesterolului și acest lucru a inversat efectele inhibitoare asupra ERK1/2 prin Rimonabant, sugerând o interacțiune între CB 1motilitatea receptorilor și a plutei lipidice în creșterea tumorii mamare (Sarnataro și colab. 2006 ). JWH-015, un agonist al receptorului CB 2 , în celulele de carcinom mamar uman MCF-7 a redus viabilitatea prin inducerea apoptozei independent de semnalizarea G αi sau prin blocarea farmacologică a receptorilor CB 1 , GPR55, TRPV1 sau TRPA1 și, în schimb, aceste efecte au fost calciu -modificări dependente și cauzate în semnalizarea MAPK/ERK (Hanlon et al. 2016 ).

De asemenea, s-a demonstrat că CBD reglează în jos Id-1 în linia agresivă a cancerului de sân uman MDA-MB-231 prin modularea căilor ERK și ROS, ducând la o scădere a expresiei Id-1 și, de asemenea, la suprareglarea Id-2 (un regulator transcripțional) ( McAllister et al. 2011 ). Shrivastava și colab. a observat o interacțiune complexă între apoptoză și autofagie în celulele canceroase de sân invazive tratate cu CBD, MDA-MB-231 (Shrivastava și colab. 2011 ). În special, CBD a indus stresul ER care a condus la inhibarea semnalizării AKT și mTOR in vitro, indicată de niveluri scăzute de ciclină D1, mTOR și 4EBP1 fosforilată (Shrivastava și colab. 2011 ).). O analiză ulterioară a arătat că CBD a inhibat asocierea dintre beclin1 (rol central în autofagie) și BCL-2 cunoscut că inhibă autofagia prin clivajul Beclin-1 și a îmbunătățit interacțiunea dintre Beclin-1 și Vps34, favorizând autofagia (Shrivastava și colab. 2011 ). Microscopia electronică a evidențiat modificări morfologice ale celulelor tratate cu MDA-MB-231 CBD, care au inclus condensare nucleară, margine, vacuolizare crescută, scădere a organelelor intracelulare și mitocondrii mărite evidentă a activității apoptotice (Shrivastava și colab. 2011 ). Ei au emis ipoteza că modificările evenimentelor în inducerea autofagiei pot provoca, de asemenea, apoptoză, deoarece produsul de clivaj din Beclin-1 se translocă în mitocondrii și induce citocromul C (Shrivastava și colab. 2011 ).). Aceste observații și ipoteze sugerează că CBD poate fi capabil să controleze interacțiunea complexă dintre autofagie și apoptoză în aceste celule de cancer de sân (Shrivastava și colab. 2011 ). CBD a crescut, de asemenea, nivelurile de ROS și blocarea ROS a inhibat căile apoptotice și autofagie (Shrivastava și colab. 2011 ). Aceste efecte au fost independente de activarea receptorilor canabinoizi și vaniloizi (Shrivastava et al. 2011 ).

Multe medicamente au eșuat în clinici pentru multe dintre cancerele agresive din cauza TME recalcitrant. TME joacă un rol major în contribuția la creșterea și invazia cancerului și, în special, a macrofagelor asociate tumorilor (TAM), care sunt o clasă de celule imune care contribuie la TME imunosupresoare prin interschimbarea celor două forme ale sale: M1 (anti-tumorigenic) și M2 (pro-tumorigenic) (Lin și colab. 2019 ). Elbaz și colegii au investigat CBD în liniile celulare de cancer de sân triplu negativ (TNBC) SUM159, MDA-MB-231-SCP2, MVT-1, 4T1.2 și în leucemia murină RAW264.7. Ei au observat că CBD a inhibat proliferarea indusă de EGF și chemotaxia în liniile celulare, a activat căile EGFR, ERK, Akt și NF-κß pe lângă inhibarea secreției metalopeptidazei matriceale 2 și 9 (MMP2 și MMP9) (Elbaz și colab.2015 ). Un experiment de educare a cancerului (medii condiționate din celulele canceroase tratate cu CBD) a arătat o reducere semnificativă a numărului de celule RAW 264,7 migrate către acest mediu care conținea, de asemenea, niveluri mai scăzute de factor de stimulare a coloniilor granulocite-macrofage (GM-CSF) și ligand de chemokine. 3 (CCL3), citokine, cruciale pentru recrutarea și activarea macrofagelor (Elbaz et al. 2015 ). Ei au observat o reducere a creșterii tumorii și a metastazelor și inhibarea recrutării macrofagelor totale și M2 la stroma tumorii primare și a metastazei pulmonare secundare (Elbaz et al. 2015 ).

Efectul canabinoidului asupra ER a fost evident în multe studii despre cancer, cu toate acestea, mecanismul exact prin care se întâmplă acest lucru rămâne evaziv. Într-un studiu recent realizat de de la Harpe și colab., au descoperit că CBD a vizat selectiv celulele MCF7 prin stresul ER indus de stres oxidativ și activarea UPR (răspuns proteic desfășurat), iar aceste efecte au fost cauzate de influxul de calciu prin receptorul TRPV1, spre deosebire de celule MDA-MB-231. Acest lucru sugerează că diferența în tratamentul CBD a fost dependentă de localizarea TRPV1 (de la Harpe și colab., 2021 ).

In vivo

Unul dintre factorii de luat în considerare în tratamentul cu canabinoizi este abundența receptorilor de canabinoizi în țesutul de interes. Într-un studiu care investighează efectele ∆ 9 -THC într-un model murin de carcinom mamar, s-a constatat că linia celulară de carcinom mamar murin 4T1 nu a exprimat mai întâi niveluri detectabile ale receptorilor canabinoizi CB 1 și CB 2 și, în al doilea rând, aceste celule. au fost rezistente la citotoxicitatea ∆ 9 -THC. Ei arată, de asemenea, că tratamentul cu ∆ 9 -THC a dus la o creștere a creșterii tumorii și a metastazelor datorită creșterii producției de IL-4 și IL-10, care a suprimat răspunsul Th1 mediat de celule prin îmbunătățirea citokinelor asociate cu Th2 (McKallip și colab. 2005 _). Această constatare a fost susținută de injectarea de anticorpi monoclonali anti-IL-4 și anti-IL-10 care au inversat parțial suprimarea imună a ∆ 9 -THC în celulele 4T1 (McKallip și colab. 2005 ).

Un studiu care investighează efectele canabinoidului endogen, Met-F-AEA (un analog al anandamidei stabil metabolic) într-un model de cancer de sân murin foarte invaziv, a raportat o cantitate și o dimensiune semnificativ reduse a nodurilor metastatice, iar acest efect a fost antagonizat de CB 1 selectiv. antagonist Rimonabant (Grimaldi et al. 2006 ). Interogarea moleculară în celulele tratate cu canabinoid endogen a determinat o scădere a fosforilării tirozinei a kinazei de adeziune focală (FAK) și a coactivatorului receptorului de steroizi (Src) și aceste efecte au fost atenuate de Rimonabant (Grimaldi și colab. 2006 ). Ei au concluzionat că agoniştii receptorilor CB 1 prin modularea fosforilării FAK au inhibat invazia celulelor tumorale şi metastazele şi, prin urmare, CB 1activarea receptorului poate reprezenta o nouă țintă terapeutică pentru tratamentul carcinomului mamar și al metastazelor (Grimaldi și colab. 2006 ). S-a raportat, de asemenea, că rimonabantul reduce semnificativ volumul tumorii in vivo în modelul murin MDA-MD-231 uman invaziv și acest efect a avut loc prin mecanismul mediat de plută/caveolae lipidică CB 1 R (Sarnataro și colab. 2006 ).

Într-un model de tumoră xenogrefată cu carcinom mamar uman MDA-MB-231, atât tratamentul cu extract de CBD, cât și cu extract îmbogățit cu CBD a indus apoptoza, a inhibat creșterea tumorilor și a metastazelor in vivo (Ligresti și colab. 2006 ). De asemenea, s-a demonstrat că CBD modulează activitatea transcripțională în aval în cancerul de sân. Un studiu realizat de McAllister și colegii săi a investigat tratamentul cu CBD al unui model murin de cancer de sân metastatic și a constatat că CBD a inhibat expresia genei Id-1 în tumora primară și metastazele pulmonare in vivo prin modularea căilor ERK și ROS (McAllister et al. 2011 ) . Caffarel et al. au demonstrat utilizarea unui model animal modificat genetic de cancer de sân metastatic condus de ErbB2 (șoareci MMTV-neu), ∆ 9 -THC și JWH-133 (CB 2 selectivagonist) reduc progresia metastatică prin inhibarea căii AKT (Caffarel et al. 2010 ).

S-a raportat că acțiunile mecaniciste ale canabinoizilor sunt independente de CB, studiile raportând alte canale prin care își pot activa efectele oncologice, cum ar fi canalele GPR55 sau vaniloide. Hanlon și colaboratorii au raportat că utilizarea JWH-015, un agonist CB 2 , a redus semnificativ sarcina tumorală și metastaza celulelor 4T1 ale carcinomului mamar murin la șoarecii imunocompetenți, iar aceste efecte au fost dependente de calciu și au indus modificări ale semnalizării MAPK/ERK care au fost independente de Semnalizarea cuplată cu proteina G, receptorii CB sau vaniloizi (McAllister et al. 2011 ).

Alte cancere gastrointestinale (GI).

In vitro

Într-un studiu care investighează celulele cancerului colorectal uman folosind liniile DLD-1, CaCo-2 și SW620, tratamentul cu Rimonabant a redus semnificativ proliferarea celulară și a indus moartea. În celulele DLD-1, tratamentul a dus la oprirea ciclului celular în faza G2-M fără a induce apoptoză sau necroză (Aviello et al. 2012 ) . Investigații ulterioare au evidențiat o creștere a catastrofei mitotice caracterizată prin modificări în următoarele, ciclina B1, PARP-1 (implicată în repararea ADN-ului) Aurora B (implicată în atașarea fusului mitotic în profază), p38/MAPK fosforilat și Chk1 (punct de control). kinaza 1) într-o manieră dependentă de timp (Aviello et al. 2012). Prin urmare, Rimonabant poate media creșterea tumorii canceroase prin catastrofa mitotică care induce oprirea ciclului celular în timpul asamblării fusului și punctelor de control pentru deteriorarea ADN-ului (Aviello et al. 2012 ).

În liniile celulare de carcinom hepatocelular, HepG2 și Huh-7, tratamentul cu ∆ 9 -THC și JWH-015 (agonist sintetic al receptorului CB 2 ) a redus viabilitatea celulară prin activarea receptorului CB 2 . Autofagia a fost ulterior indusă de reglarea în sus a TRIB3, stimularea kinazei activate de adenozin monofosfat (AMPK) și inhibarea Akt/mTORC1 (Vara și colab. 2011 ).

În liniile celulare colorectale umane, Caco-2 și HCT116, tratamentul cu CBD a protejat ADN-ul de deteriorarea oxidativă, reducerea proliferării celulare și nivelurile crescute de endocannabinoid prin CB 1 , TRPV1 și PPARγ (Romano et al. 2014 ). În plus, tratamentul cu CBD al liniei celulare de carcinom colorectal DLD-1 a redus proliferarea celulară (Macpherson et al. 2014 ). Un studiu interesant a investigat efectele antiproliferative ale CBD în linia celulară Caco-2 în diferite medii cu oxigen și a constatat că efectele antitumorale ale CBD sunt mai mari în PhysO 2 decât în ​​AtmosO 2 . Ei au ajuns la concluzia că CBD a indus o producție mitocondrială de ROS în PhysO 2celule, sugerând că mediul redox celular poate influența modul în care CBD a indus efecte antiproliferative în celulele PhysO 2 la AtmosO 2 (Nallathambi et al. 2018 ). Acest studiu demonstrează rolul important pe care îl joacă micromediile în culturile celulare atunci când se studiază farmacocinetica și mecanismul medicamentelor. Macpherson și colegii au raportat creșterea sensibilității la efectele antiproliferative induse de CBD prin modificări ale energiei celulare, de la o scădere a oxigenului și o pierdere a integrității membranei mitocondriale în celule în condiții atmosferice până la creșterea ROS în mitocondrii în condiții de oxigen scăzut ( Nallathambi et al. 2018 ).

Canabinoizii purificați au fost raportați în principal în inducerea apoptozei, inhibarea proliferării și a metastazelor în multe tipuri de cancer, cu toate acestea, alte forme, cum ar fi extractele neîncălzite din plante, au fost mai puțin studiate. Nallathambi și colegii au identificat fracții de extract neîncălzit (F7: THCA, F3: CBGA) din C. sativa care au prezentat efecte citotoxice în liniile celulare de cancer colorectal, HCT116 și CCD-18Co și polipii adenomatoși, dar au redus activitatea pe liniile celulare normale ale colonului (Nallathambi și colab. 2018 ) . Tratamentul combinat analizat de modelul de independență Bliss a prezentat efecte citotoxice mai puternice, care au inclus oprirea ciclului celular, moartea celulelor și o reducere a genelor implicate în calea de semnalizare Wnt (Proto et al. 2017 ).

In vivo

Tratamentul cu rimonabant într-un model de șoarece de carcinogeneză de colon indusă de azoximetan a provocat o reducere semnificativă a formării focarelor de cripte aberante, care este un precursor neoplazic al cancerului colorectal și, în plus, a observat efecte inhibitoare cu modificări ale punctelor de control mitotice și de deteriorare a ADN-ului în liniile lor celulare, așa cum s-a menționat. anterior (Aviello et al. 2012 ). Un alt studiu a investigat efectele canabinoizilor sintetici asupra căii Wnt/β-cateninei, o cale de semnalizare implicată în formarea cancerului colorectal (Borelli et al. 2014 ). Administrarea de rimonabant în xenogrefele HCT116 a provocat o reducere semnificativă a creșterii tumorii și a destabilizat localizarea nucleară a β-cateninei in vivo prin inhibarea căii canonice Wnt (Borelli et al. 2014 ).). Acest studiu sugerează o nouă utilizare a canabinoizilor în tratarea cancerului colorectal care adăpostește mutații în β-catenina.

Într-un model murin de carcinom hepatocelular, tratamentul cu JWH-015 și ∆ 9 -THC, ambii canabinoizi au redus creșterea xenogrefei subcutanate; cu toate acestea, acest efect nu a fost observat atunci când autofagia a fost inhibată farmacologic (Vara și colab. 2011 ), indicând importanța morții celulare în ambii canabinoizi, reducând sarcina tumorală in vivo. În plus, administrarea canabinoizilor a dus, de asemenea, la o reducere a formării de ascite (acumulare anormală de lichid în abdomen) (Vara et al. 2011 ). În sprijinul mecanismelor observate în liniile celulare HCC, Salazar și colab. investigat ∆ 9-THC în linia celulară de astrocitom U87MG și in vivo unde raportează inducerea autofagiei prin reglarea în sus a p8 care duce la apoptoză și inhibarea Akt și mTORC1 (Salazar et al. 2009 ).

De asemenea, a fost studiat efectul CBD în cancerele gastrointestinale. Într-un studiu realizat de Aviello și colab., tratamentul cu CBD într-un model murin de cancer de colon indus de azoximetan (AOM), a redus focarele aberante de criptă, polipii, creșterea tumorii și a condus la o scădere a expresiei sintetazei de oxid nitric inductibil (iNOS) și Akt fosforilat cu o reglare în sus în caspaza-3 (Aviello et al. 2012). Efectul anticancer al CBG a fost observat în modelele de cancer de colon. Borelli şi colab. au evaluat efectele antineoplazice în modelele de xenogrefă ale cancerului de colon și au observat o reducere a creșterii tumorii, totuși, datorită limitării modelului, au testat în continuare CBG într-un model murin de colon AOM care imită tumora in situ și a constatat că CBG a abolit complet formarea de focare de criptă aberante și a redus numărul de tumori (Borelli et al. 2014 ). În plus, Romano și colab. a testat efectele formei BDS de CBD, care conține un conținut ridicat de CBD asupra creșterii cancerului colorectal atât în ​​modelele de xenogrefă, cât și de AOM. Ei au observat, de asemenea, o reducere a creșterii tumorii, leziuni preneoplazice și polipi (Macpherson et al. 2014 ).

Cancer de prostată

In vitro

∆ 9 -THC a indus apoptoza într-o linie celulară de cancer de prostată PC-3 într-o manieră dependentă de doză (Sreevalsan et al. 2011 ). Natura pro-apoptotică a CBD s-a dovedit a fi dependentă de fosfat în celulele cancerului de prostată și de colon (De Petrocellis et al. 2013 ). În liniile de celule canceroase LNCaP (prostată) și SW480 (colon), creșterea și expresia ARNm a mai multor fosfataze au inhibat scindarea PARP indusă de canabinoizi (De Petrocellis et al. 2013 ).). De Petrocellis et al. a investigat efectul CBD în liniile celulare de carcinom de prostată; LNCaP, 22RV1 (pozitiv pentru receptorul de androgeni), DU-145 și PC-3 (negativ pentru receptorul de androgeni). Tratamentul cu CBD a scăzut semnificativ viabilitatea celulară și a potențat efectele bicalutamidei și docetaxelului (medicamente standard pentru tratamentul carcinomului de prostată) împotriva tumorilor xenogrefei LNCaP și DU-145 și, atunci când sunt administrate singure, a redus dimensiunea xenogrefei LNCaP. CBD administrat între 1 și 10 µM a indus apoptoză și markeri ai căilor apoptotice intrinseci (PUMA, expresie CHOP și Ca 2+ intracelular). În celulele LNCaP, efectul pro-apoptotic al CBD s-a datorat doar parțial antagonismului TRPM8 și a fost însoțit de reglarea în jos a AR, activarea p53 și creșterea ROS. Celulele LNCaP diferențiate de celule asemănătoare neuroendocrine insensibile la androgeni au fost mai sensibile la apoptoza indusă de CBD (De Petrocellis et al. 2013 ).

Cancerele ginecologice

In vitro

Efectele ∆ 9 -THC au fost de asemenea investigate în cancerul agresiv de endometru. Zhang şi colab. raportează în liniile celulare agresive de cancer endometrial HEC-1B și An3ca un nivel ridicat de expresie a receptorilor canabinoizi și tratamentul cu ∆ 9 -THC a inhibat viabilitatea și motilitatea celulară prin inhibarea tranziției epitelial-mezenchimale (EMT) în plus față de reglarea în jos a genei MMP9 în inhibarea metastazelor. Aceste descoperiri sugerează că reglarea și țintirea căilor legate de MMP9 prin tratamentul cu ∆ 9 -THC poate inhiba metastaza în acest tip de cancer agresiv (Zhang et al. 2018 ). Un studiu recent a investigat efectele oncologice ale CBD ca monoterapie și în combinație cu medicamente pentru chimioterapie în cancerul ovarian, administrat ca poli lactic-microparticule de acid co -glicolitic (PGLA) (Fraguas-Sánchez et al. 2020 ). Rezultatele lor arată că combinația de paclitaxel (PTX) cu CBD este eficientă in vitro și in ovo (Fraguas-Sánchez et al. 2020 ). CBD administrat sub formă de microparticule a fost mai eficient decât în ​​soluție unică și in ovo, PTX a dus la o inhibare a creșterii tumorii de 1,5 ori, în timp ce în combinație cu CBD aceasta a crescut la o scădere de două ori, sugerând o terapie promițătoare de explorat în tratarea cancerului ovarian, deoarece oferă efectul avantajos al utilizării unei doze mai mici de medicament antineoplazic, menținând în același timp aceeași eficacitate (Fraguas-Sánchez et al. 2020 ).

Termenii cheie de căutare au inclus: „Cancer și canabinoizi, canabis, canabidiol, tetrahidrocannabinol” ( www.clinicaltrials.gov )

Tabel de dimensiuni complete 

Concluzie

Compușii canabinoizi pe bază de plante, endogeni și sintetici au demonstrat nu numai merite în atenuarea efectelor secundare nedorite ale regimurilor de medicamente antineoplazice, dar au arătat și dovezi promițătoare în scăderea poverii tumorale, iar un studiu in vivo de până acum concluzionează creșterea ratelor de supraviețuire la șoareci. Efectele antitumorale ale canabinoizilor au tendința de a modula procesele care includ apoptoza și autofagia prin prima stimulare a sintezei de novo a ceramidei care induce activarea proteinelor de semnalizare ER legate de stres, ducând în continuare la inhibarea axei AKT/mTORC1, promovând stoparea ciclului celular și mecanisme suplimentare. , cum ar fi moartea celulară și îmbătrânirea. Alte căi implicate mecanic sunt activarea semnalizării MAPK/ERK prin inducerea calciului. Strategiile care ar optimiza efectele anticancer ale canabinoizilor prin interferența acestor discuții încrucișate de semnalizare se pot dovedi utile pentru intervenția terapeutică. Cu toate acestea, am constatat că aceste efecte au fost atinse diferit în aval, în funcție de tipul de cancer, de doza compusului și de receptorul/liganzii activați. De asemenea, am constatat că administrarea concomitentă de canabinoizi cu medicamente pentru chimioterapie a sporit potența acestor efecte. Aceste efecte sinergice ar trebui să fie vizate pentru traducerea în aplicare clinică, în special în cancerele care sunt refractare la chimioterapie. Diferite forme extrase de canabinoizi din C. am constatat că aceste efecte au fost atinse diferit în aval, în funcție de tipul de cancer, doza compusului și ce receptor/liganzi au fost activați. De asemenea, am constatat că administrarea concomitentă de canabinoizi cu medicamente pentru chimioterapie a sporit potența acestor efecte. Aceste efecte sinergice ar trebui să fie vizate pentru traducerea în aplicare clinică, în special în cancerele care sunt refractare la chimioterapie. Diferite forme extrase de canabinoizi din C. am constatat că aceste efecte au fost atinse diferit în aval, în funcție de tipul de cancer, doza compusului și ce receptor/liganzi au fost activați. De asemenea, am constatat că administrarea concomitentă de canabinoizi cu medicamente pentru chimioterapie a sporit potența acestor efecte. Aceste efecte sinergice ar trebui să fie vizate pentru traducerea în aplicare clinică, în special în cancerele care sunt refractare la chimioterapie. Diferite forme extrase de canabinoizi din C.sativa au arătat efecte citotoxice variate care ar trebui explorate mai detaliat în studiile viitoare, deoarece majoritatea dovezilor provin din studii care investighează în principal acțiunile ∆ 9 -THC și CBD. În timp ce dovezile emergente ale efectelor anticancer fitocanabinoide sunt promițătoare, rămâne o lipsă de evaluare clinică care trebuie depășită.

Referințe

Descărcați referințe 

Finanțarea

Nu au existat surse de finanțare asociate cu acest manuscris.

Informatia autorului

Afilieri

  1. Medical Cannabis Research Group, Departamentul de Chirurgie și Cancer, Imperial College London, Hammersmith Campus, Londra, W12 0HS, Marea BritanieNagina Mangal, Simon Erridge, Nagy Habib, Vikash Reebye și Mikael Hans Sodergren
  2. Echipa de Medicină a Cancerului Sisteme și Precizie, Divizia de Patologie Moleculară, Institutul de Cercetare a Cancerului, Londra, SM2 5NG, Marea BritanieNagina Mangal & Anguraj Sadanandam

autorul corespunzator

Corespondență cu Mikael Hans Sodergren .

Declarații de etică

Conflict de interese

În numele tuturor autorilor, autorul corespunzător declară că nu există conflict de interese.

Cod de disponibilitate

Nu se aplică.

Informatii suplimentare

Nota editorului

Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.

Acces deschis Acest articol este licențiat în baza unei licențe internaționale Creative Commons Attribution 4.0, care permite utilizarea, partajarea, adaptarea, distribuirea și reproducerea în orice mediu sau format, atâta timp cât acordați un credit corespunzător autorilor originali și sursei, furnizați un link către licența Creative Commons și indicați dacă s-au făcut modificări. Imaginile sau alte materiale ale terților din acest articol sunt incluse în licența Creative Commons a articolului, cu excepția cazului în care se indică altfel într-o linie de credit a materialului. Dacă materialul nu este inclus în licența Creative Commons a articolului și utilizarea dorită nu este permisă de reglementările legale sau depășește utilizarea permisă, va trebui să obțineți permisiunea direct de la deținătorul drepturilor de autor. Pentru a vedea o copie a acestei licențe, vizitațihttp://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ .

Retipăriri și permisiuni

Despre acest articol

Verificați moneda și autenticitatea prin CrossMark

Citează acest articol

Mangal, N., Erridge, S., Habib, N. şi colab. Canabinoizii în peisajul cancerului. J Cancer Res Clin Oncol 147, 2507–2534 (2021). https://doi.org/10.1007/s00432-021-03710-7

Descărcați citarea 

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.