hipertermie modulate concomitent cu regimul de 21/28 de zile cu temozolomidă în tratamentul glioblastomului recurent

Abstract

Obiectiv

Pentru a evalua eficacitatea și rentabilitatea electrohipertermiei modulate (mEHT) concomitent cu regimul de 21/28 de zile cu temozolomidă densă în doză (ddTMZ) comparativ cu ddTMZ 21/28 de zile singur la pacienții cu glioblastom recurent (GBM).

Proiecta

O cohortă de 54 de pacienți cu GBM recurent tratați cu ddTMZ+mEHT în 2000–2005 a fost comparată retrospectiv sistematic cu cinci cohorte de ddTMZ 21/28 de zile (114 pacienți) înrolate în 2008–2013.

Rezultate

Cohorta ddTMZ+mEHT a avut un timp mediu de supraviețuire (mST) îmbunătățit semnificativ comparativ cu comparatorul (p=0,531) după un număr mediu semnificativ mai mic de cicluri (1,56 vs 3,98, p<0,001). Analiza efect-la-tratament (ETA) sugerează că mEHT îmbunătățește semnificativ eficacitatea regimului ddTMZ 21/28 de zile (p=0,011), cu o toxicitate semnificativ mai mică (fără toxicitate de gradul III-IV vs 45%-92%, p< 0,0001). Timpul mediu de supraviețuire maxim atins este de 10,10 luni (9,10–11,10). Analiza cost-eficacitate sugerează că, spre deosebire de ddTMZ numai 21/28 de zile, ddTMZ+mEHT este rentabil față de pragurile aplicabile de rentabilitate 25 000–50 000 USD/an de viață ajustat în funcție de calitate (QALY). Analiza impactului bugetar sugerează o economie semnificativă de 8 577 947 EUR/11 201 761 USD cu 29,1–38,5 QALY câștigat la 1000 de pacienți pe an.

Concluzii

ETA noastră sugerează că mEHT îmbunătățește semnificativ supraviețuirea pacienților care primesc regimul ddTMZ 21/28 de zile. Evaluarea economică sugerează că ddTMZ+mEHT este rentabil, economisește bugetul și este profitabil. După confirmarea rezultatelor, mEHT ar putea fi recomandat pentru tratamentul GBM recurent ca un amplificator rentabil al regimurilor ddTMZ și, probabil, al regimului obișnuit de 5/28 de zile. mEHT este aplicabilă și ca un singur tratament dacă chimioterapia este imposibilă și ca tratament de salvare după eșecul chimioterapiei.

Punctele forte și limitele acestui studiu

  • Studiul introduce mai întâi aplicarea unei noi analize clinice numită analiză efect-la-tratament.
  • Studiul aplică un comparator sistematic sub forma mediei comune a unei meta-analize a unei revizuiri sistematice a studiilor comparabile.
  • Studiul include o evaluare economică cuprinzătoare, cuprinzând analiză consistentă a costurilor, analiză cost-eficacitate, analiză buget-impact și analiză cost-beneficiu.
  • Deoarece studiul se bazează pe un singur studiu retrospectiv, sunt necesare studii viitoare pentru a-i confirma concluziile.

Mergi la:

fundal

Glioblastomul multiform (GBM) este o tumoră cerebrală primară comună și agresivă, reprezentând 45%-54% din toate glioamele adulte. 1 2 În ciuda progreselor recente ale tratamentului, prognosticul GBM rămâne sumbru, cu timpul median de supraviețuire (MST) limitat la 15-18 luni. 3 Prognosticul pentru pacienții cu GBM recurent rămâne prost, cu MST între 3 și 6 luni. 4 La fel ca acum 20 de ani, tratamentul GBM recurent poate fi considerat de succes dacă se obține boala stabilă. 5

Standardele de îngrijire nu sunt încă definite pentru GBM recurent. 6 Opțiunile de tratament la recidivă includ rezecția chirurgicală, reiradierea și chimioterapia (CTX), 7 deși toate aceste opțiuni au limitări semnificative. 8 Tratamentul standard CTX pentru GBM recurent, bazat pe piatra de hotar organizația europeană pentru cercetare și tratare a cancerului/Institutul Național al Cancerului din Canada Grupul de studii clinice (EORTC/NCIC CTG), 9 10 include temozolomidă (TMZ) cu ​​agent de alchilare a ADN-ului oral. administrat zilnic la 150–200 mg/m 2 timp de 5 zile în fiecare ciclu de 28 de zile (5/28 zile) (regimul Stupp). 3 Din păcate, TMZ adaugă doar aproximativ 2,5 luni la MST în comparație cu RT numai la tratamentul de primă linie.9 10 Având în vedere că >50% dintre pacienți nu reușesc să răspundă la tratamentul cu TMZ în decurs de 6–9 luni și majoritatea (60%–75%) dintre pacienții cu GBM care nu au o metiltransferază O6 -metilguanină-ADN-metiltransferază (MGMT) ) promotorul obțin beneficii limitate din tratamentul cu TMZ, 11 și 15%-20% dintre pacienții tratați cu TMZ dezvoltă toxicitate semnificativă clinic, 8 TMZ ar trebui considerată o chimioterapie cu eficiență modestă. Încercările de îmbunătățire a regimului Stupp implică, printre altele, doza crescută de TMZ, cunoscută sub numele de regimuri de TMZ cu doză densă (ddTMZ). 12

Motivul pentru ddTMZ se bazează pe rolul cunoscut al enzimei specifice de reparare a ADN-ului 7 MGMT în rezistența tumorii la agenți de alchilare precum TMZ. MGMT recuperează eficient daunele ADN legate de TMZ. Metilarea regiunii promotoare a genei MGMT suprimă expresia MGMT. Un promotor MGMT metilat este observat în 30%-60% din GBM. 13 Deoarece MGMT este o enzimă sinucigașă și necesită resinteză pentru recuperarea activității sale enzimatice, 14poate fi epuizat prin presiune de alchilare continuă. Prin urmare, expunerea prelungită și dozele cumulate mai mari de TMZ ar putea sensibiliza tumorile la deteriorarea alchilatoare, cu toxicitatea ca limitator natural al unei astfel de escalade a dozei. Unele regimuri ddTMZ au fost aplicate față de regimul standard de 5/28 zile, inclusiv regimurile de 7/14 zile (7 zile on/7 zile libere), 21/28 zile și regimurile de administrare continuă (7/7 zile sau 28/28 d). 12 15 Mai multe studii cu un singur braț și retrospective ale ddTMZ la GBM recurent au arătat supraviețuirea fără progresie la 6 luni (PFS-6m) variind de la 19% la 44% și un MST de 7-10 luni. 12 Cu toate acestea, un studiu controlat randomizat de fază III recent (RTOG 0525) 16de ddTMZ 21/28 d față de regimul adjuvant standard de 5/28 d pentru pacienții nou diagnosticați cu GBM după finalizarea chimioradioterapiei (CRT) concomitente, nu a reușit să arate un avantaj al ddTMZ în MST (14,9 vs 16,6 luni în brațul standard, p. =0,63), deși a arătat o îmbunătățire a PFS-6m (6,7 vs 5,5 luni) cu semnificație limită (p=0,06), cu toxicitate ceva mai mare în brațul ddTMZ. Prin urmare, eficacitatea regimurilor ddTMZ rămâne nedovedită. 12

În cele din urmă, trebuie remarcat faptul că chimioterapiile moderne precum TMZ, bevacizumab și alți agenți antiangiogenici nu sunt rentabile. 17–20 De fapt, rămâne o nevoie semnificativă nesatisfăcută de tratamente mai eficiente pentru gliom de grad înalt 21 , iar rezultatele slabe ale tratamentului actual al GBM recurent necesită abordări noi. 5

Există o tehnologie fizică numită electrohipertermie modulată (mEHT, oncotermie), a cărei eficacitate a fost demonstrată în multe studii de fază I/II în glioamele cerebrale recurente, 22-26 și, de asemenea, în cancerul pulmonar, 27-30 , ficatul 31-33 . pancreas, 34 35 col uterin, 36 37 sân, 38 esofag, 39 cancer colorectal, 40–43 ascita malignă 44 și sarcoame ale țesuturilor moi. 45 46 Din punct de vedere clinic, mEHT este utilizat în mod obișnuit ca amplificator al radiațiilor 27 36 și al chimioterapiei, deși posedă o eficacitate proprie, cel puțin similară cu aceste tratamente.23 40 47

mEHT este o metodă nouă de tratare a tumorilor maligne solide prin aplicarea locală a unui câmp electromagnetic de înaltă frecvență (13,56 MHz), modulat de zgomot de pâlpâire de 0–5 kHz, în virtutea electrozilor asimetrici funcțional cuplați cu impedanță. 48 mEHT este poziționat ca o tehnologie hipertermică de ultimă generație bazată pe încălzirea selectivă a compartimentelor intercelulare ale țesutului tumoral și membranelor celulare, în loc de încălzirea unui volum mare de țesut, așa cum o face hipertermia convențională dependentă de temperatură (HT). 49–53

Spre deosebire de vechile tehnologii HT, mEHT transferă focalizarea de la încălzirea dielectrică (efect de câmp) la încălzirea Joule (electrică) pentru a îmbunătăți focalizarea și adâncimea de penetrare. Deoarece curentul are o capacitate cunoscută de a se concentra în zone cu o conductanță mai mare 54 , iar conductanța crescută este una dintre proprietățile de bază ale țesutului malign 55 , o tumoră este un concentrator natural al curentului electric. Această caracteristică a fost folosită de multă vreme pentru scanarea impedanței electrice 56 și imagistica cu densitate de curent. 57 58 Adâncimea de penetrare a curentului în sistemul adaptat la impedanță este de 20–25 cm 59 vs 14–18 cm numai 60în HT capacitiv obișnuit la 13,56 MHz. Prin urmare, accentul pus pe curent permite transferul de energie selectiv către tumoră pentru orice adâncime și cu pierderi minime. „Electrohipertermie” înseamnă încălzire predominant electrică. 61

Un set combinat de soluții tehnice este utilizat pentru a obține încălzirea electrică maximă: și anume, potrivirea impedanței pe baza unghiului de fază dintre tensiune și curent; electrozi funcțional asimetrici, care asigură stabilitatea necesară a câmpului și amplificarea dependentă de diferența de mărime a curentului; răcirea fiziologică a pielii, minimizarea pierderilor de piele la transferul de energie și un concept de „senzor de piele”, care permite termometria deșeurilor fără a prejudicia siguranța. 48 Utilizarea „Fără termometrie” este un mare avantaj al mEHT, eliminând planificarea, instalarea și controlul termometriei care necesită forță de muncă, reducând astfel drastic timpul și costurile, minimizând efectele secundare și îmbunătățind semnificativ percepția de către un pacient a tratamentului. 62

Încălzirea electrică creează gradienți termici locali cvasistabili la nivel nano (de exemplu, gradient termic transmembranar 63 ), care sunt menținute prin echilibrul livrării continue de energie prin câmp extern și disiparea energiei prin mecanisme naturale de răcire, în principal printr-un flux sanguin. . 64 65 Astfel, nanoîncălzirea, în funcție de puterea câmpului aplicată și puterea de răcire fiziologică afișată, se poate dezvolta chiar și fără încălzire macroscopică. 66 S-a demonstrat ex vivo că o temperatură de 42°C în mEHT este responsabilă doar pentru 25%–30% din efectul antitumoral total și a fost demonstrat un efect puțin mai mic în cazul normotermiei. 67 Astfel, efectul mEHT este indus termic, dar nu depinde de temperatură. 68

Valoarea clinică a efectelor nedependente de temperatură nu mai poate fi pusă la îndoială după aprobarea 69 de Food and Drug Administration a câmpurilor de tratare a tumorilor (TTF), o tehnologie atermică care utilizează impact continuu de intensitate scăzută (0,7–1 V/cm). ) câmp electromagnetic alternant cu o frecvență de 100–200 kHz prin electrozi izolați cu secțiune transversală a scalpului. 70–75 Într-un studiu de fază III, 76 TTF au prezentat aceeași eficacitate la GBM recurent ca cea mai bună alegere a medicului CTX (MST 6,6 vs 6,0 luni, respectiv (p=0,27)) cu o calitate mai bună a vieții.

Cu toate acestea, mEHT provoacă de obicei încălzire în intervalul de hipertermie 77-80 în conformitate cu maximele clasice ale lui Schwan privind imposibilitatea de a atinge efecte „non-termice” semnificative fără încălzire substanțială. 81 Efectul mEHT este dependent de putere, dar nu de semnal. Nu este conectat cu mai multe procese minuscule și discutabile, cum ar fi demodularea și absorbția de energie moleculară 82 (deși nu putem exclude complet aceste posibilități). Gama de putere a mEHT (0,2–2 W/cm2 ) este mult peste „limita de zgomot termic” de 0,01 W/ cm2 . 83

Modulația fractală este o caracteristică specifică a mEHT. Frecvența de purtare este modulată în amplitudine de „zgomotul roz” (1/f), 84 care este emis în mod obișnuit de toate sistemele vii auto-organizate și reflectă organizarea lor fractală. 85 Deoarece o malignitate pierde întotdeauna organizarea, emite mai mult sau mai puțin zgomot „roșu” sau brownian (1/f 2 ) 86 (corect vorbind, spectrul său de zgomot este mai „roșcat”). Modulația fractală permite creșterea absorbției specifice a energiei câmpului modulat în locurile de „zgomot roșu”, amplificând selectiv efectul mEHT. 87 De asemenea, zgomotul poate amplifica frecvențele specifice cancerului 88 prin „rezonanță stocastică”. 89Se raportează in vitro că modularea poate amplifica efectul mEHT cu 20%-50%. 87

O caracteristică importantă a mEHT este selectivitatea sa, atât macroscopică, cât și celulară. Selectivitatea macroscopică a încălzirii tumorii se bazează pe autofocalizarea automată bazată pe impedanță a curentului electric din tumoră. 54 Selectivitatea celulară a mEHT, bazată pe selectivitatea și modularea membranei, a fost demonstrată in vitro folosind o cultură mixtă de celule canceroase și normale. mEHT a distrus selectiv celulele maligne fără deteriorarea celulelor normale, iar amploarea leziunii a fost proporțională cu gradul de malignitate. 90

Mecanismul exact al acțiunii mEHT este necunoscut. Atât mecanismele dependente de temperatură, cât și cele independente sunt printre opțiunile posibile. Mecanismele dependente de temperatură includ tulburarea fluxului sanguin tumoral, lipsa de oxigen și glucoză, epuizarea ATP intracelular, afluxul de sodiu și depolarizarea membranei celulare 91-93 și acidificarea. 94–96 Deoarece aceste efecte sunt prezente în toate aplicațiile HT și nu conduc la rezultate caracteristice pentru mEHT, propunem că trebuie să existe și alte mecanisme de acțiune specifice mEHT. Se raportează că multe efecte nedependente de temperatură (așa-numitele „non-termice”) au un vârf la aproximativ 10 MHz, și anume efect bactericid direct și îmbunătățirea acțiunii antibioticelor (efect bioelectric), atât în ​​peliculele bacteriene 97si faza planctonica 98 ; dielectroforeza, 99 afectarea funcției mitocondriale 100 și distrugerea lizozomilor. 101

Deși frecvența și intensitatea câmpului (2–5 V/cm) aplicate în mEHT nu pot provoca o schimbare semnificativă a potențialului membranei, 102 există multe motive pentru a sugera un efect specific de acțiune membranară al mEHT. 10 MHz este o frecvență de relaxare a intervalului de dispersie β (0,1–100 MHz) cauzată de relaxarea Maxwell-Wagner a membranelor celulare, 103 ceea ce înseamnă un vârf de pierdere dielectrică a membranei și excitare selectivă a membranei (încălzire) la această frecvență 104 ( reorientarea moleculelor de apă legate de proteine, mișcarea subgrupurilor de proteine ​​polare, relaxarea Maxwell-Wagner a interiorului celulei sau relaxarea suplimentară Maxwell-Wagner datorită formei nesferice a celulei, contribuie, de asemenea, la dispersia β103 .), și, de asemenea, un vârf de defazare a polarizării membranei sub efectul câmpului alternativ extern, care aproape atinge o cuadratura (-80°). 102 Frecvența de relaxare a mișcării protonilor de reorientare a proteinelor legate de apă atinge, de asemenea, vârfuri la aproximativ 10 MHz (interval 1–100 MHz). 105

Un alt efect posibil al mEHT este oprirea diviziunii celulare cu posibilă catastrofă mitotică 98 , atribuită unui efect ponderomotor subcelular (forțele dielectroforetice suprimă ansamblul fusului mitotic 71 ), polarizării membranei (fazele de diviziune celulară sunt asociate cu modificări ale potențialului membranar). , iar procesele neliniare de hiperpolarizare și depolarizare, sub efectul câmpului de radiofrecvență (RF), suprimă proliferarea 72 ) sau la fenomene de rezonanță. 106 De asemenea, sunt raportate efecte asupra citoscheletului 107 108 și activarea selectivă a unor enzime, atât conformaționale, cât și dependente de tensiune (în cazul enzimelor membranare) 109 .

Efectul general al mEHT este legat de o expresie extracelulară a moleculelor de semnalizare intracelulară a stresului celular (de exemplu, proteinele de șoc termic (HSP) și proteina p53), 110 care demască celulele canceroase și inițiază răspunsul imun și apoptoza. 111 S-a demonstrat in vivo și in vitro că efectul antitumoral al mEHT este legat în principal de activarea semnificativă a apoptozei, care se dezvoltă peste 72 de ore după un singur impact. 111–113 Sunt raportate unele efecte imun-dependente, și anume efectul abscopal, 114 115 care este considerat ca bază pentru „vaccinarea RF”. 116 117 Exprimarea multor căi imun-specifice a fost raportată in vitro în mEHT. 111 118–120Supraexprimarea proteinelor de joncțiune celulară cu restaurarea semnificativă a joncțiunilor intercelulare, care pot contribui la inducerea apoptozei, 121 122 și reorganizarea citoscheletului 107 sunt raportate pentru mEHT.

Luând în considerare aplicația cu succes extinsă și pe termen lung (din 1996) fără niciun raport negativ, este posibilă și necesară o revizuire sistematică a rezultatelor mEHT. Colectând datele pentru revizuirea sistematică și meta-analiză privind tratamentul mEHT al gliomelor cerebrale, am cerut date brute ori de câte ori este posibil. Datele brute ale studiului de Sahinbas et al 23inclusiv 155 de pacienți cu glioame de grad înalt (HGG) au fost obținuți la cerere. În urma analizei datelor, s-au evidențiat unele neajunsuri, și anume dublări, grupare incorectă după histologie și calcularea incorectă a funcției de supraviețuire în vederea procesării incorecte a cenzurii. După corecții și recalculări, rezultatele acestui proces au apărut atât de interesante încât credem că merită să fie republicate. În această analiză retrospectivă, raportăm rezultatul comparației clinice sistematice și evaluării economice a mEHT concomitent cu regimul ddTMZ 21/28 d în tratamentul GBM recurent. Nu s-a făcut nicio modificare a datelor brute.

Mergi la:

Materiale și metode

Obiective

Obiectivul acestui studiu este de a evalua eficacitatea și rentabilitatea mEHT concomitent cu regimul ddTMZ 21/28 d versus ddTMZ 21/28 d singur la pacienții cu GBM recurent.

Întrebări ale studiului

  • MEHT îmbunătățește în mod semnificativ regimul ddTMZ 21/28 d?
  • Adăugarea mEHT la regimul ddTMZ 21/28 d este rentabilă?

Design de probă

Această evaluare clinică și economică retrospectivă se bazează pe o comparație sistematică și pe analiza efectului-tratament (ETA) a unui studiu retrospectiv, cu un singur braț 23 (studiu de interes (SOI)) efectuat în două centre germane (Institutul Gronemeyer de Microterapie). la Universitatea din Bochum și la clinica „Closter Paradise”, Soest) între 2000 și 2005.

Criterii de includere și excludere

Au fost selectați pacienții cu recădere sau progresie după rezecție incompletă sau GBM sau gliosarcom confirmat histologic inoperabil progresiv (OMS IV), care au suferit un pretratament convențional complet de linie și linia a doua. Dintre aceștia, au fost selectați pacienții tratați cu ddTMZ 21/28 d în combinație cu mEHT (cu sau fără terapie de susținere, dar fără re-iradiere, rechirurgie sau altă chimioterapie). Nu au fost aplicate criterii de excludere.

Rezultate

Supraviețuirea a fost principalul rezultat al studiului:

  • MST este timpul de la evenimentul inițial până la momentul în care valoarea funcției de supraviețuire cumulativă (estimarea Kaplan-Meier (KME)) atinge 50%. Aici, termenul MST este aplicat supraviețuirii de la recidivă/progresie sau la data primei ședințe mEHT, în timp ce supraviețuirea de la data diagnosticului este definită ca durata medie de supraviețuire globală.
  • Supraviețuirea globală (OS) este valoarea funcției de supraviețuire cumulativă (KME) la momentele stabilite de la data evenimentului inițial.
  • Ora OS este timpul de la evenimentul inițial până la moartea oricărui motiv.

Nu au fost utilizate rezultate surogat.

Intervenţie

Intervenția studiată a fost o combinație de regim ddTMZ 21 de zile, 7 zile de pauză (100 mg/m2 / zi) cu mEHT concomitent ca amplificator (ddTMZ+mEHT). MEHT (intervenția de interes (IOI)) a fost aplicată folosind un dispozitiv EHY2000 (Oncotherm Kft, Ungaria) cu intervale de 2 zile între sesiuni (în fiecare a treia zi) concomitent cu TMZ și ulterior, timp de până la 3 luni. A fost utilizată o schemă de escaladare a dozei cu o creștere treptată a puterii de la 40 la 150 W și creșterea timpului de la 20 la 60 min, pe parcursul a 2 săptămâni, adăugând modulație din a doua săptămână (figura 1). Apoi, s-a aplicat o încălzire step-up, crescând puterea de la 60 la 150 W pe parcursul ședințelor de 60 de minute, pentru a asigura o temperatură a tumorii >40°C pe 90% din timpul de tratament. Creșterea dozei a fost limitată de toleranța individuală a pacientului. Cursul mEHT a fost considerat cu doză mică (LD-mEHT), dacă nu a depășit opt ​​sesiuni complete de 60 de minute. Tratamentele de susținere și alternative (SAT) au inclus extract de Boswellia caterii 6 g/zi de trei ori pe zi pentru a fi administrat oral, extract de vâsc 15 ng/zi subcutanat de 3 ori/săptămână și seleniu 300 µg/zi pe cale orală, timp de 3 luni.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este bmjopen-2017-017387f01.jpg

figura 1

Schema de creștere a dozei de electrohipertermie modulată. A zecea sesiune atinge escalada maximă, sesiunile ulterioare sunt aceleași.

Evaluarea răspunsului și a supraviețuirii

Răspunsul obiectiv a fost evaluat conform criteriilor RMN McDonald. 123 Funcția de supraviețuire a fost evaluată prin estimarea Kaplan-Meier. Supraviețuitorii au fost cenzurați în dreapta la data finalizării studiului (30 mai 2005), pacienții pierduți au fost cenzurați la data ultimului contact și pacienții excluși au fost cenzurați în stânga la data diagnosticului/înrolării.

metode statistice

Analiza statistică a fost efectuată folosind pachetul de analiză Excel 2016 încorporat folosind metodele statisticii descriptive, corelația și analiza regresiei. Normalitatea distribuției a fost estimată prin testul Kolmogorov-Smirnov. CI ale medianelor au fost calculate conform Conover, 124 riscuri relative (RR) și OR conform Altman, 125 diferență de risc (RD) conform Newcomb și Altman, 126 produs al mediilor conform Goodman, 127 raport al mediilor conform Fieller 128 129 pentru medii independente și prin aproximarea Taylor 130 pentru medii dependente și raportul a două estimări independente distribuite lognormal prin algoritmul MOVER-R al lui Newcomb. 131A fost utilizată ponderarea cu varianță inversă. 132 Semnificația diferențelor în criteriile parametrice a fost estimată prin testul t Student pentru două eșantioane sau testul t Welch pentru varianță inegală 133 ; și pentru criterii neparametrice pereche (proporții) prin testul Pearson χ 2 conform Campbell-Richardson. 134 Semnificația ratelor și proporțiilor cu IC de 95% cunoscut a fost estimată conform Altman și Bland, 135 și semnificația diferenței a două estimări independente prin testul z cu două eșantioane. Toate valorile p sunt cu două fețe. O probabilitate de 95% (α=0,05) a fost utilizată pentru testarea semnificației. Deoarece transformarea logaritării crește semnificativ CI (de până la 40 de ori în unele cazuri 136), probabilitatea de 90% (α=0,1) este considerată aplicabilă pentru semnificația diferenței estimărilor bazate pe parametrii transformați în log în unele cazuri.

Analiza supraviețuirii a fost efectuată folosind pachetul software GRISA (Galenic Research Institute, 2015) de KME a probabilității cumulate de supraviețuire. 137 SE și CI ale KME au fost estimate prin formula lui Greenwood, 138 și semnificația diferențelor prin testul log-rank. 139 Funcția de hazard a fost estimată prin modelul de regresie al hazardelor proporționale Cox. 140

Metaanaliza a fost efectuată folosind pachetul software GRIMA (Galenic Research Institute, 2015) conform lui Borenstein et al 132 și algoritmii statistici ai Cochrane Collaboration. 141 Eterogenitatea studiilor a fost evaluată prin criteriul I 2 . 142 Având în vedere eterogenitatea semnificativă a cohortelor, a fost aplicat un model cu efecte aleatorii.

Analiza efectului-tratament

ETA a fost efectuată conform propriului algoritm 143 cu următoarele setări: o unitate de tratament este un ciclu de 28 de zile, iar parametrul de comparație este timpul mediu de supraviețuire (mST) după recidivă. Aici, folosim mST pentru timpul mediu de supraviețuire și MST pentru timpul mediu de supraviețuire. Medianele au fost transformate în medii cu 95% CI utilizând algoritmul de Hozo et al 144 pentru mediane cu interval și propriul nostru algoritm simplificat (vezi online suplimentar 1) pentru mediane cu 95% CI. Parametrul lunilor de viață câștigate (LMG) a fost calculat prin scăderea mST așteptată (emST). Raportul efect-tratament (ETR) a fost calculat prin împărțirea LMG la numărul mediu de cicluri (mNC). Ajustarea calității vieții nu a fost posibilă din cauza diferențelor inițiale semnificative între cohorte. ETR-ul median (METR) a fost estimat prin atenuarea ETR-ului conform formulei:M E T R=E T R×( 1−C A )( M N C − m N C ), unde CA este un coeficient de atenuare. Dependența mST de mNC a fost estimată de funcțiem S T=E T R×( 1−C A )N C − m N C× N C+e m S T, unde NC este un număr de serie al ciclului; extremul funcției este un timp maxim de supraviețuire atins (MAST), abscisa extremului este un număr maxim de ciclu (PNC). Numărul de cicluri rentabil (CENC) a fost estimat ca abscisă a valorii timpului de supraviețuire rentabil (CEST=95% MAST). Ciclurile necesare pentru tratare per LMG (CNTM) au fost estimate ca reciproca diferenței deE T R s :C N T M=1 / Δ E T R. Raportul de îmbunătățire a efectului (E ER12=E TR1/ E TR2) a fost estimat ca un parametru auxiliar pentru calculul CI și semnificația CNTM: deoarece EER și CNTM folosesc aceiași parametri cu aceeași ipoteză nulă [H0:E TR1=E TR2], CI și semnificația lor sunt aceleași, iar acești parametri pot fi calculați cu ușurință pentru EER conform Altman și Bland. 135

Date suplimentare:

bmjopen-2017-017387supp001.pdf

Evaluarea economică

Pentru evaluarea economică au fost efectuate analize cost-eficacitate (CEA) cu analiză de sensibilitate, impact bugetar (BIA) și analize cost-beneficiu (CBA). 145–149 CEA și BIA au fost efectuate din perspectiva unui furnizor de sănătate. CEA sa bazat pe raportul cost-utilitate (CUR) și pe raportul cost-eficacitate incremental (ICER). Raportul dintre CUR (CURR) și incrementul CUR (ICUR) au fost utilizate pentru a compara CUR. Proporția cazurilor rentabile (%CE) a fost estimată prin testul z integral direcțional cu o singură coadă cu ipoteza nulă [H0:C U R=C E T], unde CET este un prag de rentabilitate. Pentru a estima o sensibilitate a CEA, a fost efectuat un test multiparametric de rentabilitate egală, explorând valoarea unui parametru cheie în care valoarea CURR este egală cu 1,0 (sau ICUR=0). BIA a estimat diferența de costuri pentru tratamentul a 1000 de pacienți pe an. CBA a estimat efectul economic total (economii și câștig înainte de dobânzi și impozite (EBIT)) din perspectiva unei unități de sănătate.

Raportare

SOI este raportat conform declarației STROBE (Strengthening the Reporting of Observational studies in Epidemiology) pentru raportarea studiilor observaționale. 150 Evaluarea economică este raportată conform standardelor CHEERS (Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards). 151

Mergi la:

Rezultate

Fluxul pacienților

Un total de 153 de pacienți cu diferite tumori cerebrale ( caseta ) au fost înrolați în cele două centre între 2000 și 2005 (figura 2). Dintre aceștia, 138 de pacienți au avut tumori cerebrale primare, iar 87 au fost clasificați ca OMS IV, inclusiv 81 GBM și un gliosarcom (n=82). Dintre aceștia, 76 de pacienți erau adulți (>20 de ani). Cincizeci și opt de pacienți adulți cu GBM au primit un tratament combinat (mEHT±ddTMZ±RT±SAT), alți 18 pacienți cu GBM au fost tratați numai cu mEHT (cu sau fără SAT). Douăzeci și trei de pacienți din cohorta combinată au avut mai puțin de 50 de ani și au primit mEHT în doză mare (HD) (HD-mEHT). Cohorta de interes (COI) a inclus 54 de pacienți care au primit mEHT+ddTMZ (cu sau fără SAT). Alți patru pacienți din cohorta combinată au primit RT în plus față de mEHT, fie singuri (n=1), fie cu ddTMZ (n=3) (cu sau fără SAT). Dintre pacienții adulți cu GMB (n=76), 24 au primit LD-mEHT și 52 au primit HD-mEHT; 59 au primit SAT vs 17 care nu au primit.

Cutie

Tipuri histologice de tumori cerebrale (SOI)

Total pacienti: 153

  • (C71) Neoplasm malign (MN) al creierului: 137
    • OMS II: 8
      • Astrocitom: 4
      • Gliom mixt: 4
    • OMS III: 39
      • Astrocitom: 34
      • Gliom mixt: 3
      • Ependimom: 1
      • Oligodendrogliom: 1
    • OMS III-IV: 4
      • Astrocitom: 3
      • Gliom intratentorial: 1
    • OMS IV: 87
      • Glioblastom: 81
        • Vârsta >20 ani: 75
        • Vârsta <20 ani: 6
      • Gliosarcom: 1
      • Meduloblastom: 3
      • Tumora neuroectodermală primitivă: 1
  • (D43.1) Neoplasm al comportamentului incert al creierului, infratentorial: 1
  • (C79.3) MN secundar al creierului și meningelor cerebrale: 15
    • Adenocarcinom: 12
      • MN de sân: 7
      • MN de bronhie și plămân: 3
      • MN de colon: 1
      • MN pancreasului: 1
    • Sarcomul Ewing: 1
    • Tumora malignă rabdoidă: 1
    • Cancer primar necunoscut: 1

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este bmjopen-2017-017387f02.jpg

Figura 2

organigrama CONSORT. Alb: COI, cohorta de interese; gri deschis: CSA, cohorte de analiză a supraviețuirii covariate; gri închis: cohorte din analiză; negru: analize; ddTMZ, temozolomidă densă în doză; GBM, glioblastom; mEHT, electrohipertermie modulată; SAT, tratamente de susținere și alternative.

Caracteristica pacientilor

Cincizeci și patru de pacienți adulți cu GBM IV OMS (n=53) și gliosarcom (n=1) s-au potrivit cu criteriile de includere (COI). Vârsta medie a fost de 48,7±1,5 ani (mediană, 49,8 ani; intervalul 25,9–68,2; 95% CI 42,2 până la 52,8), incluzând 2 (4%) pacienți vârstnici (≥68 ani) și 26 pacienți (48%) peste 50 de ani. . Treizeci și trei de pacienți erau bărbați și 21 de femei (tabelul 1).

tabelul 1

Caracteristica pacientilor

ParametruToate GBMmEHT±SATTratament combinatddTMZ+mEHTLD-mEHTHD-mEHTHD-mEHT
<50 de ani
(1)(2)(3)(4)(5)(6)(7)
Valoare%Valoare%Valoare%Valoare%Valoare%Valoare%Valoare%
NOP76185854245223
 Masculin4661%1056%3662%3361%1667%3058%1148%
 Femeie3039%844%2238%2139%833%2242%1252%
 Cel mai devreme născut24 februarie 193224 februarie 193219 septembrie 193519 septembrie 193524 februarie 193218 iunie 193231 octombrie 1954
 Ultimul născut03 aprilie 197510 martie 197103 aprilie 197503 aprilie 197503 aprilie 197521 august 197321 august 1973
 Cel mai devreme diagnosticat01 august 199301 septembrie 200001 august 199301 august 199312 iulie 199901 august 199301 august 1993
 Cel mai recent diagnosticat15 martie 200503 iulie 200415 martie 200530 august 200408 iulie 200415 martie 200515 martie 2005
Varsta (ani)
 Rău50,2±1,355,1±2,848,7±1,448,7±1,550,9±2,649,9±1,539,9±1,2
 Median50.459.149,849,850,850.241,0
 Gamă25,9–71,930,9–71,925,9–68,225,9–68,225,9–68,927,0–71,927,0–49,1
 95% CI44,8–53,944,4–64,942,7–52,342,2–52,842,2–59,844,4–55,836,7–43,0
 Valoarea p (test t)0037<0,0001*
 Vârstnici (peste 68 de ani)45%211%23%24%28%24%00%
 Matură (peste 50 de ani)4053%1267%2848%2648%1354%2752%00%
 Adulți (peste 20 de ani)76100%18100%58100%54100%24100%52100%23100%
Pretratament:
 Chirurgie + chimioradiere5775%1372%4476%4278%1563%4281%2087%
 Chimioradiere23%16%12%12%14%12%00%
 Chirurgie+radiatie79%211%59%47%417%36%29%
 Chirurgie + chimioterapie57%00%59%47%14%48%14%
 Doar radiație57%211%35%36%313%24%00%
 Chimioterapia totală6484%1478%5086%4787%1771%4790%2191%
 Radiația totală7193%18100%5391%5093%2396%4892%2296%
 Total operatie6991%1583%5493%5093%2083%4994%23100%

Deschide într-o fereastră separată

*Față de toate probele GBM.

ddTMZ, temozolomidă densă în doză; GBM, glioblastom; HD, doză mare; LD, doză mică; mEHT, electrohipertermie modulată; NOP, nu. a pacienților; SAT, tratamente de susținere și alternative.

Patruzeci și doi (78%) de pacienți au fost supuși unui pretratament trimodal complet, inclusiv intervenție chirurgicală și chimioradiere, patru (7%) au primit intervenții chirurgicale și radiații anterioare, patru (7%) au primit intervenții chirurgicale și chimioterapie, trei (6%) au primit doar radiații și unul (2). %) au primit doar chimioradiere. Pe modalități, 50 (93%) pacienți au suferit intervenții chirurgicale anterioare, 50 (93%) radioterapie și 47 (87%) chimioterapie (în principal TMZ). Caracteristicile celorlalte cohorte sunt date întabelul 1.

Detalii de tratament

Toți pacienții (100%) din COI au primit tratament ddTMZ+mEHT, iar 43 (80%) pacienți au primit SAT concomitent (tabelul 2).

tabelul 2

Detalii de tratament

ParametruToate GBMmEHT±SATTratament combinatddTMZ+mEHTLD-mEHTHD-mEHTHD-mEHT
<50 de ani
(1)(2)(3)(4)(5)(6)(7)
Valoare%Valoare%Valoare%Valoare%Valoare%Valoare%Valoare%
Timp până la primul mEHT de la diagnostic (luni)
 Rău12,1±1,611,2±2,312,3±1,912,9±2,113,3±2,411,5±2,012,7±4,2
 Median8.58.09.39.59.98.25.9
 Gamă0,2–94,22.3–44.10,2–94,20,2–94,21,6–49,10,2–94,21,0–94,2
 95% CI6,7 până la 10,66.1 până la 15.25,8 până la 10,75,9 până la 10,76.1 până la 11.65,1 până la 10,04,1 până la 10,0
 Mai devreme mEHT01 martie 200107 mai 200101 martie 200101 martie 200107 iunie 200101 martie 200101 martie 2001
 Ultimul mEHT20 mai 200519 mai 200520 mai 200520 mai 200528 aprilie 200520 mai 200520 mai 2005
Combinații de tratament
 mEHT+CRT+SAT23%00%23%00%00%24%00%
 mEHT+chimioradiere11%00%12%00%00%12%14%
 mEHT+chimioterapie+SAT4357%00%4374%4380%1250%3160%1357%
 mEHT+radiatie+SAT11%00%12%00%00%12%14%
 mEHT+chimioterapia1114%00%1119%1120%625%510%313%
 mEHT+SAT1317%1372%00%00%417%917%522%
 Doar mEHT57%528%00%00%28%36%00%
Tratament pe mod
 Radiația totală45%00%47%00%00%48%29%
 SAT total5978%1372%4679%4380%1667%4383%1983%
Chimioterapia totală
 NOP5775%00%5798%54100%1875%3975%1774%
 Nr de cicluri8908984187132
 Rău1,5±0,101,6±0,11,6±0,11,0±0,01,8±0,11,8±0,2
 Median1.01.01.01.01.01.52.0
 Gamă1,0–5,01,0–3,01,0–5,01,0–5,01,0–1,01,0–5,01,0–5,0
 95% CI1,0 până la 1,01,0 până la 2,01,0 până la 1,01,0 până la 1,01,0 până la 1,01,0 până la 2,01,0 până la 2,0
mEHT total
 NOP76100%18100%58100%54100%24100%52100%23100%
 Nr de sesiuni136729210759951691198545
 Rău18,0±0,316,2±0,618,5±0,418,4±0,47,0±0,123,0±0,423,7±0,6
 Median14.013.514.014.07.018.023.0
 Gamă3,0–65,04,0–43,03,0–65,03,0–65,03,0–9,010,0–65,010,0–65,0
 95% CI11.0 până la 16.07,0 până la 23,011.0 până la 17.010.0 până la 17.06,0 până la 9,015.0 până la 26.015.0 până la 27.0
 MEHT în doză mică2432%633%1831%1833%24100%00%00%
Timp de tratament (luni)
 Rău2,5±0,41,6±0,42,8±0,52,7±0,60,5±0,03,4±0,63,4±0,7
 Median1.11.01.11.10,51.91.9
 Gamă0,0–26,40,2–6,40,0–26,40,0–26,40,0–0,80,2–26,40,5–12,2
 95% CI0,8 până la 1,50,5 până la 2,10,8 până la 1,60,8 până la 1,60,4 până la 0,61,2 până la 2,81.2 până la 4.6
 Valoarea p (test t)0,2330,001
 Terminat (NOP)912%16%814%815%938%00%00%
 Valoarea p (χ 2 )0,35<0,00010,085*

Deschide într-o fereastră separată

*Față de toate probele GBM.

ddTMZ, temozolomidă densă în doză; GBM, glioblastom; HD, doză mare; LD, doză mică; mEHT, electrohipertermie modulată; NOP, nu. a pacienților; SAT, tratamente de susținere și alternative.

În total, s-au efectuat 84 de cicluri ddTMZ pentru 54 de pacienți, o medie de 1,6 ± 0,1 cicluri per pacient (mediana 1,0 cicluri; interval 1,0–5,0; IC 95% 1,0 până la 1,0). Durata medie a tratamentului a fost de 2,7±0,6 luni (mediana 1,1 luni; interval 1 zi până la 26,4 luni; 95% CI 0,8 până la 1,5 luni). În opt (15%) cazuri, tratamentul a fost întrerupt din cauza bolii progresive. Timpul mediu scurs de la diagnosticul primar până la prima ședință de mEHT a fost de 12,9±2,1 luni (mediană 9,5 luni; interval 0,2–94,2; IC 95% 5,9 până la 10,7). Au fost efectuate un total de 995 de ședințe mEHT, cu o medie de 18,4±0,4 per pacient (mediană 14; interval 3–65; 95% CI 10 până la 17). Au fost 18 (33%) pacienți cu LD-mEHT.

Raspuns

Cincisprezece pacienți (28%) din COI au fost evaluați pentru un răspuns (figura 2). Un pacient (7%) a prezentat un răspuns complet (CR) și doi (13%) au prezentat un răspuns parțial (PR), astfel încât rata de răspuns obiectiv a fost de 20% (tabelul 3).

Tabelul 3

Rate de supraviețuire și răspuns (COI)

ParametruToate GBMmEHT±SATTratament combinatddTMZ+mEHTLD-mEHTHD-mEHTHD-mEHT
<50 de ani
(1)(2)(3)(4)(5)(6)(7)
Valoare%Valoare%Valoare%Valoare%Valoare%Valoare%Valoare%
Raspuns
 NOP estimat2229%739%1526%1528%938%1325%730%
 CR15%00%17%17%111%00%00%
 relatii cu publicul29%00%213%213%00%215%229%
 SAU314%00%320%320%111%215%229%
 SD941%457%533%533%222%754%457%
 BRR1255%457%853%853%333%969%686%
 PD1045%343%747%747%667%431%114%
 Valoarea p (χ 2 )0,770,0030,007*
Exitus4964%1267%3764%3667%1875%3160%1148%
Cenzurat2736%633%2136%1833%625%2140%1252%
 Pierdut23%00%23%24%14%12%14%
 Drept cenzurat2533%633%1933%1630%521%2038%1148%
Supraviețuirea globală (de la diagnostic)†
 MST (luni)20,014.820.720.818.520.423.9
 (95% CI)†(14,7 până la 23,6)(12,2 până la 28,3)(15,0 până la 25,0)(15,2 până la 25,1)(11,8 până la 23,0)(14,6 până la 25,7)(13,0 la NR)
 Gamă1,4–141,54,4–48,91,4–141,51,4–141,53,2–53,81,4–141,52,4–141,5
 Supraviețuire la 5 ani (%)13.50,013.313.50,016.131.0
 (95% CI)(2,8 până la 24,2)(0,0 până la 0,0)(1,0 până la 25,6)(1,0 până la 26,0)(0,0 până la 0,0)(2,0 până la 30,1)(5,1 până la 56,8)
 Valoare p (log-rank)0,4360,3500,32*
Supraviețuire de la primul mEHT (luni)†
 MST (luni)7.66.47.77.74.48.312.8
 (95% CI)†(5,8 până la 9,3)(3,1 până la 9,9)(5,8 până la 9,5)(5,7 până la 9,4)(2,2 până la 8,8)(6,7 până la 12,3)(8,2 până la 48,1)
 Gamă0,3–47,30,3–13,60,7–47,30,7–47,30,3–14,91,0–47,31,0–47,3
 Supraviețuire la un an (%)28.822.630.229.58.736.656,9
 (95% CI)(16,5 până la 41,0)(0,0 până la 47,9)(16,1 până la 44,2)(15,5 până la 43,6)(0,0 până la 24,5)(21,3 până la 51,9)(33,3 până la 80,5)
 Supraviețuire la 2 ani (%)16.80,019.218.80,023.332.5
 (95% CI)(6,0 până la 27,5)(0,0 până la 0,0)(6,8 până la 31,6)(6,5 până la 31,1)(0,0 până la 0,0)(9,0 până la 37,5)(7,7 până la 57,4)
 Valoare p (log-rank)0,4030,0070,047*
Timp de supraviețuire după ultima mEHT (urmărire) (luni)
 Rău5,0±0,83,8±0,85,3±1,05,6±1,13,9±0,75,5±1,17,4±2,4
 Median3.32.93.43.52.43.43.3
 Gamă0,0–46,40,0–12,10,1–46,40,1–46,40,0–14,30,1–46,40,2–46,4
 95% CI2.2 până la 4.60,8 până la 5,52,2 până la 5,02.2 până la 5.31,5 până la 5,32,5 până la 5,01.3 până la 7.3

Deschide într-o fereastră separată

*Față de toate probele GBM.

† Estimarea Kaplan-Meier.

CR, răspuns complet; ddTMZ, temozolomidă densă în doză; GBM, glioblastom; HD, doză mare; LD, doză mică; mEHT, electrohipertermie modulată; MST, timpul mediu de supraviețuire; NOP, nu. a pacienților; NR, neatins; PD, boală progresivă; PR, răspuns parțial; SAT, tratamente de susținere și alternative; SD, boala stabila.

Cinci pacienți (33%) au prezentat o boală stabilă și șapte (47%) au fost în stare de boală progresivă, dând o rată de răspuns benefic (BRR) de 53% (vezi secțiunea „Evaluarea părtinirii și limitările studiului”).

Supravieţuire

Toți pacienții din COI au fost incluși în analiza de supraviețuire (figura 2). Urmărirea medie de la prima ședință mEHT a fost de 8,4±1,2 luni (mediană 6,0 luni; interval 0,7–47,3 luni; 95% CI 4,6 până la 7,5 luni). Urmărire medie de la ultima sesiune mEHT (tabelul 3) a fost de 5,6±1,1 luni (mediana 3,5 luni; intervalul 1 zi până la 46,4 luni; 95% CI 2,2 până la 5,3 luni). Pentru acea perioadă, 36 (67%) pacienți au murit, 2 (4%) au fost pierduți (cenzurați) și 16 (30%) erau în viață la sfârșitul perioadei de urmărire (cenzurați în dreapta). MST de la primul diagnostic a fost de 20,8 luni (IC 95% 15,2 la 25,1) și OS la 5 ani a fost de 13,5% (IC 95% 1,0% la 26,0%). MST de la prima sesiune mEHT a fost de 7,7 luni (95% CI 5,7 până la 9,4). Supraviețuirea de la prima ședință mEHT la 12 și 24 de luni a fost de 29,5% (95% CI 15,5% până la 43,6%) și, respectiv, 18,8% (95% CI 6,5% până la 33,1%) (figura 3) (a se vedea secțiunea „Evaluarea părtinirii și limitările studiului”).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este bmjopen-2017-017387f03.jpg

Figura 3

Funcția de supraviețuire Kaplan-Meier a pacienților tratați cu ddTMZ+mEHT (n=54) de la diagnostic (A) și de la prima ședință de mEHT (A1 ) . C, cenzurat; ddTMZ, temozolomidă densă în doză; mEHT, electrohipertermie modulată; S, funcția de supraviețuire.

Siguranță

Din păcate, datele brute prezentate nu conțin date de siguranță, așa că ne bazăm pe datele de siguranță ale celor 140 de pacienți raportați în lucrarea primară. 23 Nu a fost raportată toxicitate de gradul III-IV. Astenia de scurtă durată (<2 ore) după tratament a fost întâlnită în 10% din cazuri, erupție cutanată în 8%, edem de cicatrici proaspete în <1%, fibroză subcutanată în 1%, vezicule arzătoare de gradul I-II în 2% și dureri de cap, oboseală și greață (1–2 zile) în 12% (vezi secțiunea „Evaluarea părtinirii și limitările studiului”).

Analiza rezultatelor

Analiza de supraviețuire a covariatelor

Nu a existat nicio diferență de supraviețuire între pacienții tratați numai cu mEHT (cu sau fără SAT) și cu tratamentul combinat (tabelul 3,figura 4), nici prin supraviețuire (MST de la prima mEHT 6,4 luni (IC 95% 3,1 până la 9,9) vs 7,7 luni (5,8 până la 9,5), p=0,403) sau după răspuns (BRR 57% vs 53%, p=0,77), deși regimul numai mEHT a fost aplicat pacienților semnificativ mai în vârstă (mediana 59,1 vs 49,8 ani în proba de tratament combinat, p=0,037) cu KPS <60% inadecvat pentru chimioterapie și radiații.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este bmjopen-2017-017387f04.jpg

Figura 4

Supraviețuirea (estimare Kaplan-Meier) de la prima sesiune mEHT a probelor „doar mEHT” (A, n=18) și tratament combinat (B, n=58). α, probabilitatea erorii de tip I; C, cenzurat; mEHT, electrohipertermie modulată; P, valoarea p; S, funcția de supraviețuire.

Cu toate acestea, am detectat o diferență semnificativă între probele cu LD-mEHT și HD-mEHT, atât în ​​ceea ce privește supraviețuirea de la primul mEHT (p=0,007; HR 2,19; 95% CI 1,21 până la 3,95) și răspuns (p=0,003) (tabelul 4,figura 5). Un model similar a fost arătat în analiza probei tratate cu SAT față de proba fără SAT (figura 6): MST de la primul mEHT a fost de 8,7 luni (IC 95% 7,2 până la 11,4) cu SAT vs 2,9 luni (IC 95% 2,3 până la 5,5) numai fără SAT (p=0,004, HR 0,40 (IC 95% 0,36 până la 0,45)) (vezi secțiunea „Discuție”).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este bmjopen-2017-017387f05.jpg

Figura 5

Supraviețuirea (estimare Kaplan-Meier) de la prima ședință de mEHT a pacienților tratați cu mEHT în doză mică (A, n=24) și mEHT cu doză mare (B, n=52). α, probabilitatea erorii de tip I; C, cenzurat; mEHT, electrohipertermie modulată; P, valoarea p; S, funcția de supraviețuire.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este bmjopen-2017-017387f06.jpg

Figura 6

Supraviețuirea (estimare Kaplan-Meier) de la prima ședință mEHT a pacienților cu SAT (A, n=59) și fără SAT (B, n=17). α, probabilitatea erorii de tip I; C, cenzurat; mEHT, electrohipertermie modulată; P, valoarea p; S, funcția de supraviețuire; SAT, tratamente de susținere și alternative.

Tabelul 4

Comparația studiilor cu temozolomidă cu doză densă: caracteristica pacienților

Studiu
(înscriere)
NOPȚarăDesign de studiuIncludereVârsta medieKPSPretratamentMTADAlteTratamentul actual
SRGRTTMZRegimNOC
Brandes et al 15333ItaliaFaza II
Cohorta prospectiva necontrolata
GBM recurent/progresiv la pacienții tratați anterior cu chimioterapie cu KPS ≥60 în SCC; 45% din met-MGMT5790% (60–100)100%100%0%N / AR1: 100%: îndeplinit 45,5%; re-op. 3%75 mg/m 2 /zi qd X21/28 d153 ccls: medie 4,6, med 3 (1–15)*
Strik 155
(2005–2007)
18GermaniaGBM recurent/progresiv, KPS ≥50 în SCC: prima recidivă: 78%, a doua recidivă: 22%54,860% (50–100)100%100%100% (≥1 adj TMZ ccls)7,5 m†R1/2: 77,8/22,2%; întâlnit. 46,2%; re-op. 33,3%100 mg/m 2 /zi qd X21/28 d154 ccls, medie 7,3, med 5 (2–18)*
Abacioglu 156
(2006–2008)
16CurcanGBM recurent/progresiv, KPS ≥70 în SCC5080% (50–100)100%100%100% (mediu 6 ccls)13 (6–105)*med 2 (1–8)*
Berrocal 15747SpaniaHGG recurent/progresiv cu KPS ≥60 în SCC; OMS IV GBM 57%, OMS III 43%50(70%–80%) ECOG 181%100%100% (mediu 6 ccls)14 m (6–126)*85 mg/m 2 /zi qd X21/28 dmed 2 (1–13)*
Norden 15455STATELE UNITE ALE AMERICIIGBM recurent/progresiv cu KPS ≥60 în SCC, pretratament standard (Stupp) cu ≥2 cicluri adjuvante)5790% (60–100)100%100%100% (≥2 adj TMZ ccls) (med șase ccls (12–16))N / AR1: 100%; R/P: 48%/52%, îndeplinit. 65%100 mg/m 2 /zi qd X21/28 d×12 ccls sau până la PDN / A
Sahinbas 23
(2000–2005)
54GermaniaCohorta retrospectivă necontrolatăGBM recurent/progresiv, KPS ≥4049,860% (40–100)‡93%93%87%9,5 m (5,9–10,7)§100 mg/m 2 /zi qd X21/28 d+mEHT84 ccls, medie 1,6±0,1, med 1 (1–5)*

Deschide într-o fereastră separată

*Gamă.

†Date corectate (supraviețuirea raportată inițial în luni este derivată de la săptămâni prin diviziune la 4 (de exemplu, 32,8 săptămâni=8,2 luni), ceea ce supraprețuiește supraviețuirea cu 9%).

‡Estimată.

§95% CI.

ccls, cicluri; GBM, glioblastom multiform; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; HGG, gliom de grad înalt; KPS, scor de performanță Karnofsky; met, gena promotor MGMT metilat; MGMT, O6 -metilguanin ADN metiltransferaza; MTAD, timp median după diagnostic; NOC, numărul de cicluri;

SCC, stare clinică stabilă; qd, zilnic; N/A, nu este disponibil; PD, boală progresivă; R/P, recidiva/progresie; R1, prima recădere/progresie; R1/2, prima/a doua recidivă; re-op, re-operare; TMZ, temozolomidă.

Eșantionul de pacienți mai tineri (<50 de ani) cu tratament HD-mEHT a arătat cele mai bune rezultate (figura 7): un MST de la diagnostic de 23,9 luni (95% CI 13,0 până la neatins); un OS pe 5 ani de 31,0% (IC 95% 5,1 la 56,8); un MST de la prima sesiune mEHT de 12,8 luni (95% CI 8,2 la 48,1) și un BRR de 85,7%. Deși OS nu a diferit semnificativ de eșantionul complet (p=0,32), supraviețuirea de la primul mEHT și BRR au fost semnificativ mai bune (p=0,047 și, respectiv, p=0,007).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este bmjopen-2017-017387f07.jpg

Figura 7

Supraviețuirea (estimare Kaplan-Meier) de la prima ședință de mEHT a tuturor pacienților cu GBM (A, n=76) și a pacienților mai tineri (<50 de ani) cu mEHT cu doze mari (B, n=23). α, probabilitatea erorii de tip I; C, cenzurat; mEHT, electrohipertermie modulată; P, valoarea p; S, funcția de supraviețuire.

Comparator sistematic

Pe baza unei revizuiri sistematice 152 și a unei revizuiri narative 12 a diferitelor regimuri ddTMZ, au fost identificate cinci studii clinice de fază II, de cohortă, necontrolate care abordează regimul ddTMZ 21/28 d (tabelul 4).

Studiul italian al lui Brandes și colab . 153 a studiat un grup foarte selectat de pacienți naivi cu CTX, cu o stare bună de performanță (KPS median=90%). Acesta a fost un design specific menit să studieze eficacitatea TMZ la GBM recurent la pacienții naivi cu TMZ și, datorită acestei specificități, rezultatele lui Brandes și colab . sunt incomparabile atât cu studiul actual, cât și cu toate celelalte patru studii ddTMZ, toate efectuate pe pacienții pretratați cu TMZ cu KPS 60%–80%. Studiul din SUA realizat de Norden et al 154 este un alt studiu de sine stătător cu un KPS median de 90% și o pondere extrem de mare (65%) de pacienți cu un promotor MGMT metilat (exclus din comparație, vezi secțiunea „Evaluarea părtinirii și limitările Studiul’). Procesul german de Strik et al 155 este, de asemenea, singur: în ciuda stării de performanță a celor mai proaste pacienți (mediana KPS=60%, care este de obicei considerată nepotrivită pentru CTX), pacienții au primit cursul extins de ddTMZ (o mediană de cinci cicluri; medie 7,3) cu o toxicitate modestă. . Alte două studii, un studiu turcesc al lui Abacioglu și colab . 156 și un studiu spaniol al lui Berrocal și colab . 157 au fost studiile din lumea reală 19 fără o diferență evidentă față de practica de zi cu zi, deși studiul lui Berrocal și colab . susține că a selectat rezistența la TMZ. pacienți, constatările sale nu diferă de cele ale studiului efectuat de Abacioglu și colabatât în ​​funcție de gradul de pretratament cu TMZ (mediana de șase cicluri) cât și de timpul scurs de la diagnostic (14 vs 13 luni).

Detaliile caracteristicilor și programelor de tratament ale pacienților sunt prezentate întabelul 4. Datele de răspuns și de supraviețuire sunt prezentate întabelul 5.

Tabelul 5

Comparația studiilor cu temozolomidă densă în doză: răspuns și supraviețuire

StudiuNOPRaspunsOSSupraviețuire de la recidivă
TotalEFRCRORRBRRMST mo (95% CI)MST mo (95% CI)Sistem de operare pe 1 an (IC 95%)MTTP (95% CI)
Brandes 15333333%9%61%N / A9,1 (7,1 până la 14,5)38%3,7 (2,8 până la 6,3)
Strik 155181817%22%61%16,4* (17,9†)8,35* (9,1†) (N/A)N / AN / A
Abacioglu 15616140%7%57%N / A7 (5,7 până la 8,2)0%3,0 (1,8 până la 4,2)
Berrocal 15747270%7%38%*N / A5,1 (3,7 până la 8,5)‡N / A2,0 (de la 0,9 la 3,1)
Norden 15455540%13%48%11,7 (8,1 până la 16,2)N / AN / A1,8 (1,8 până la 2,8)
Sahinbas 2354157%20%53%20,8 (15,2 până la 25,1)7,7 (5,7 până la 9,4)§29,5% (15,5–43,6)N / A

Deschide într-o fereastră separată

*Date corectate (supraviețuirea raportată inițial în luni este derivată de la săptămâni prin diviziune la 4 (de exemplu, 32,8 săptămâni=8,2 luni), ceea ce supraprețuiește supraviețuirea cu 9%).

†Date raportate inițial (fără corecție).

‡Pentru eșantionul complet de 47 de pacienți, inclusiv 27 GBM și 20 tumori OMS III.

§De la prima mEHT (nu de la recidiva).

CR, răspuns complet; BRR, rata de răspuns benefic (ORR+boală stabilă); EFR, estimat pentru răspuns; MST, timpul mediu de supraviețuire (estimare Kaplan-Meier); MTTP, timpul mediu până la progresie; N/A, nu este disponibil; NOP, număr de pacienți; ORR, rata de răspuns obiectiv (CR+răspuns parțial); OS, supraviețuire generală.

Datele de supraviețuire de către Strik și colab . au fost corectate deoarece supraviețuirea raportată inițial în luni a fost derivată de la săptămâni prin diviziune la 4 (de exemplu, 32,8 săptămâni = 8,2 „luni de chimioterapie”), ceea ce a supraevaluat supraevaluarea cu o medie de 9%.

Analiza efectului-tratament

Am folosit ETA pentru a compara studiile conform principiilor descrise în secțiunea „Metode statistice”. Parametrul de comparație a fost mST după recidivă la pacienții care au primit tratament modern standard (care poate fi definit ca tratament trimodal de linia întâi și a doua linie aproximativ egal cu protocolul Stupp 9.  Deoarece valoarea așteptată (de referință) a mST este absentă în din literatura de specialitate, l-am dedus din datele disponibile ca fiind 4,775 luni (IC 95% 3,9 până la 5,6) (vezi suplimentar online 2 ). Ținând cont de cel mai prost MST al studiului lui Berrocal și colab .(5,1 luni (95% CI 3,7 până la 8,5)), această așteptare MST pare rezonabilă. Pentru o analiză ulterioară, am considerat acest parametru ca emST de la recidivă (având în vedere distribuția normală presupusă conform teoremei limitei centrale). Pentru comparații suplimentare, meta-analiză și evaluări economice, parametrii mediani ai tuturor încercărilor (MST și numărul de cicluri) au fost traduși în medii conform secțiunii „Metode statistice”.

Date suplimentare:

bmjopen-2017-017387supp002.pdf

Rezultatele ETA arată avantajul regimului mEHT+ddTMZ. Principalul comparator a fost media ponderată a trei studii ddTMZ cu eșantioane comparabile (media ponderată (WA) (2–4)) (tabelul 6).

Tabelul 6

Analiza efect-tratament: parametri de bază

NuStudiuNOPmSTp ValoareRangLMGp ValoaremNCp ValoareETR (95% CI)p ValoareRang
1Brandes 153339,95 (7,73–12,17)0,07015,18 (2,79–7,56)0,1044,60 (3,87–5,33)<0,0011,13 (0,72 până la 1,80)0,2732
2Strik 155188,35 (7,67–9,03)0,41623,58 (1,98–5,17)0,5067.30 (6.05–8.55)<0,0010,49 (0,31 până la 0,70)0,0016
3Abacioglu 156166,98 (6,23–7,73)0,34562,20 (1,05–3,35)0,4863,33 (2,43–4,22)0,0040,66 (0,38 până la 1,05)0,0223
4Berrocal 157475,60 (4,16–7,04)0,03170,83 (−0,86–2,51)0,0734,55 (3,94–5,16)<0,0010,18 (−0,05 până la 0,44)<0,0017
5WA (1–4)1147,27 (6,30–8,24)0,63842,50 (1,20–3,80)0,7184,20 (3,82–4,57)<0,0010,59 (0,39 până la 0,85)0,0064
6WA (2–4)*817,16 (6,25–8,08)0,53152,39 (1,13–3,65)0,6334,13 (3,68–4,57)<0,0010,58 (0,37 până la 0,83)0,0055
7Sahinbas 23547,63 (6,52–8,74)1.00032,85 (1,44–4,26)1.0001,56 (1,31–1,81)1.0001,83 (1,04 până la 4,20)1.0001

Deschide într-o fereastră separată

* Comparator principal.

LMG, luni de viață câștigate; NOP, număr de pacienți; WA, medie ponderată; mNC, numărul mediu de cicluri tratate; mST, timpul mediu de supraviețuire de la recidivă.

WA a tuturor studiilor ddTMZ (WA (1-4)) și studiile independente de Brandes și colab . și Strik și colab . au fost comparatori suplimentari.

mST din proba mEHT+ddTMZ (7,625±0,57 m) a fost clasat pe locul al treilea după cohorte de Brandes și colab . și Srtik și colab . și a fost semnificativ mai bun decât în ​​studiul lui Berrocal și colab . (5,6±0,73 m, p=0,031). ) și mai rău decât în ​​eșantionul de Brandes și colab ., cu semnificație limită (9,95±1,13 m, p=0,070); alte diferente nu au fost semnificative (tabelul 6). Diferențele dintre LMG nu au fost semnificative. mNC din proba mEHT+ddTMZ (1,56±0,13) a fost semnificativ mai mică în comparație cu toate cohortele și WA (p≤0,004). Câștigul relativ de supraviețuire modifică clasamentul: ddTMZ+mEHT a furnizat ETR semnificativ mai bun (ETR=1,83 LMG/ccl (95% CI 1,04 până la 4,20)) în comparație cu toate celelalte cohorte și WA (p<0,022), cu excepția cohortei lui Brandes et . al (ETR=1,13 LMG/ccl (95% CI 0,72 până la 1,80), p=0,273).

Pentru a face ETR-urile comparabile, numitorul comun a fost estimat ca mediană a numărului mediu de cicluri din toate cohortele: numărul mediu de cicluri (MNC) = 4,2 cicluri. Pentru a conduce ETR-urile la numitorul comun, modelarea atenuării a fost efectuată în intervalul CA 10%–25%×ccl -1 (tabelul 7).

Tabelul 7

Analiza efect-la-tratament: estimarea modelului de atenuare de 15%.

NuStudiuCATARGp ValoarePNCCESTCENCMETREERp ValoareCNTM
1234567
1Brandes 15310.15 (9.24–11.06)0,94369,6441,20 (0,74–1,95)1.010,9792,561,590,991,651,5991
2Strik 1558,40 (7,52–9,29)0,01567,9840,81 (0,44–1,48)0,680,302−2,564.221,624,634.19−2,64
3Abacioglu 1567,34 (6,46–8,22)<0,00166,9840,57 (0,37–0,89)0,480,016−1,59−4,222,62−47,9592−1,62
4Berrocal 1575,63 (4,76–6,51)<0,00165.3530,19 (0,08–0,49)0,16<0,001−0,99−1,62−2,62−2,48−2,63−1,00
5WA (1–4)7,44 (6,56–8,31)<0,00167.0740,59 (0,40–0,88)0,500,015−1,65−4,6347,92.4844.3−1,68
6WA (2–4)*7,34 (6,46–8,21)<0,00166,9740,57 (0,39–0,85)0,480,011−1,59−4,19−5922,63−44,3−1,62
7Sahinbas 2310.10 (9.10–11.10)1.00069.541,19 (0,59–2,40)1.001.000−912,641,621.001,681,62

Deschide într-o fereastră separată

* Comparator principal.

CA, coeficient de atenuare; CENC, numărul de cicluri rentabil; CEST, timp de supraviețuire rentabil; EER, rata de îmbunătățire a efectului; MAST, timp maxim de supraviețuire atins; METR, raportul mediu efect-tratament; WA, medie ponderată; PNC, numărul maxim de cicluri.

Un nivel de CA de 15% a fost ales pentru următoarea analiză ca prognostic optim (figura 8A). Conform acestui scenariu, ETR median (METR) al cohortei ddTMZ+mEHT este de 1,19 LMG/ccl (IC 95% 0,59 până la 2,40), ceea ce este semnificativ mai mare decât METR al comparatorului principal (METR=0,57 LMG/ccl ( 95% CI 0,39 la 0,85), p=0,011) și alte cohorte (p≤0,016), cu excepția cohortelor de Brandes și colab . (METR=1,20 LMG/ccl (95% CI, 0,74 la 1,95), p=0,979 ) și Strik și colab . (METR=0,81 LMG/ccl (95% CI 0,44 până la 1,48), p=0,302). Acest scenariu înseamnă că cohorta ddTMZ+mEHT ar trebui să atingă timpul maxim de supraviețuire atins (MAST) de 10,10 luni (IC 95% 9,10 până la 11,10) la al șaselea ciclu, care este semnificativ mai mare decât MAST al comparatorului principal (7,34). luni (95% CI 6,46 până la 8,21), p<0,001) și alte cohorte (p≤0,015), cu excepția cohortei de Brandes și colab .(10,15 luni (95% CI 9,24 până la 11,06), p=0,943).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este bmjopen-2017-017387f08.jpg

Figura 8

Analiza efect-tratament, modelarea atenuării. (A) CA=15,0%; (B) CA=19,3%. CA, coeficient de atenuare; MNC, numărul mediu de cicluri; mNC, numărul mediu de cicluri; mST | ETR: punct, timpul mediu de supraviețuire, ETR, raportul efect-tratament al segmentului de linie.

Pe baza criteriului CNTM (tabelul 7), regimul ddTMZ+mEHT a prezentat un beneficiu puternic și semnificativ față de cohortele lui Berrocal și colab . și Abacioglu și colab . și ambele WA (CNTM=1,00–1,68 ccls/LMG, p<0,016), beneficiu moderat și nesemnificativ față de cohorta de Strik et al. al (CNTM=2,64 ccls/LMG, p=0,302) și nici un efect față de cohorta de Brandes și colab (CNTM=-90,98 ccls/LMG, p=0,979).

Astfel, ETA noastră sugerează o îmbunătățire puternică și semnificativă a regimului ddTMZ 21/28 d prin mEHT concomitent.

Analiza de sensibilitate

Analiza de sensibilitate a fost finalizată pentru a valida robustețea rezultatelor ETA. În acest scop, au fost estimate limitele inferioare și superioare ale CA (figura 8,tabelul 8).

Tabelul 8

Analiza efectului la tratament: analiza sensibilității

NuStudiumSTCA=15%CA=19,3%
CESTMETRCNTMp ValoareCESTMETRCNTMp Valoare
1Brandes 1539,95 (7,73–12,17)9,641,20 (0,74–1,95)90,98 (48,52 ─ 170,60)0,9799.441,23 (0,75–2,01)5,30 (2,97 ─ 9,47)0,585
2Strik 1558,35 (7,67–9,03)7,980,81 (0,44–1,48)−2,64 (−5,43 ─ −1,28)0,3028.350,95 (0,49–1,86)−11,73 (−24,39 ─ −5,64)0,830
3Abacioglu 1566,98 (6,23–7,73)6,980,57 (0,37–0,89)−1,62 (−2,94 ─ −0,89)0,0166,730,55 (0,36–0,83)−2,04 (−3,43 ─ −1,22)0,016
4Berrocal 1575,60 (4,16–7,04)5.350,19 (0,08–0,49)−1,00 (−2,77 ─ −0,36)<0,0015.320,20 (0,08–0,51)−1,19 (−3,22 ─ −0,44)0,001
5WA (1–4)7,27 (6,30–8,24)7.070,59 (0,40–0,88)−1,68 (−2,93 ─ −0,96)0,0156,910,59 (0,40–0,88)−2,26 (−3,70 ─ −1,38)0,027
6WA (2–4)*7,16 (6,25–8,08)6,970,57 (0,39–0,85)−1,62 (−2,84 ─ −0,92)0,0116,820,57 (0,38–0,85)−2,14 (−3,52 ─ −1,30)0,018
7Sahinbas 237,63 (6,52–8,74)9.61,19 (0,59–2,40)1.0008,691,04 (0,77–1,41)1.000

Deschide într-o fereastră separată

* Comparator principal.

CA, coeficient de atenuare; CEST, timp de supraviețuire rentabil; CNTM, cicluri necesare pentru a trata pe lună de viață câștigată; METR, raportul mediu efect-tratament; mST, timpul mediu de supraviețuire; WA, medie ponderată.

Limita inferioară a CA=15% este definită de cohorta de Abacioglu și colab ., în care mST ascendent atinge un nivel CEST (6,98 luni) cu alte cohorte fiind între CEST și MAST (figura 8A); limita superioară la CA=19,3% este definită de cohorta de Strik et al , în care mST descendent atinge CEST=8,35 luni (figura 8B). CNTM al cohortei ddTMZ+mEHT față de comparatorul principal se atenuează de la puternic la moderat de la limita inferioară la limita superioară (de la 1,62 la 2,14 ccls/LMG), dar rămâne semnificativ (p=0,011–0,018). Modelarea extremum arată că CNTM al cohortei ddTMZ+mEHT față de comparatorul principal rămâne semnificativ (p≤0,05) până la CA=24,4%. Astfel, rezultatul ETA este robust.

Comparație de siguranță

Regimul ddTMZ+mEHT nu a prezentat nicio toxicitate de gradul II–IV, în timp ce regimurile ddTMZ au generat astfel de evenimente de toxicitate la o rată de 45%–92%, diferența a fost întotdeauna foarte semnificativă (p<0,001) (tabelul 9).

Tabelul 9

Comparația studiilor cu temozolomidă densă în doză: evenimente adverse

Eveniment adversNotaBrandes 153Strik 155Abacioglu 156Berrocal 157Norden 154Sahinbas 23
NOP3318164755140
Total evenimenteI–II122%N / A44%194%N / A34%
III–IV76%49%92%45%60%0%
χ 2123 72172 196141 30870 654100 593
p Valoare<0,00001<0,00001<0,00001<0,00001<0,00001
LimfopeniaI–II21%12%55%0%
III–IV24%14%80%28%38%0%
leucopenieI–II21%20%28%0%
III–IV24%14%4%2%5%0%
NeutropenieI–II9%17%0%
III–IV12%2%4%0%
TrombocitopenieI–II3%8%19%0%
III–IV3%5%8%11%4%0%
AnemieI–II26%4%0%
III–IV3%2%0%
Greață/vărsăturiI–II6%26%4%
III–IV3%2%2%0%
ObosealăI–II4%
III–IV5%0%
Constipație/diareeI–II24%15%0%
III–IV3%0%
InfecţieI–II12%0%
III–IV3%5%0%
Durere de capI–II4%
Reacții ale pieliiI–II12%
AstenieI–II17%10%
GastrointestinalI–II17%0%
III–IV10%0%

Deschide într-o fereastră separată

N/A, nu este disponibil.

Toxicitatea de gradul I-II în cohorta ddTMZ+mEHT a fost ușoară. Deoarece 4% din greața de gradul I pot fi atribuite TMZ, total 30% dintre evenimentele legate de mEHT întâlnite. Principalele dintre ele sunt reacțiile cutanate de gradul I–II (12%) și astenia de gradul I pe termen scurt (<2 ore) post-tratament (10%).

Evaluarea economică

Analiza cost-eficacitate

CEA a fost efectuată din perspectiva unui furnizor de sănătate cu orizont de viață. Scopul CEA a fost de a evalua rentabilitatea regimului ddTMZ+mEHT versus numai ddTMZ, astfel încât să fie analizate doar costurile directe pentru aceste două modalități. Sa considerat în mod implicit că alte costuri sunt distribuite proporțional și nu afectează estimarea bazată pe costurile directe (a se vedea secțiunea „Evaluarea părtinirii și limitările studiului”).

Au fost utilizate două modele de costuri pentru CEA: denumite condiționat „germană” și „SUA” (a se vedea secțiunea „Discuție”). Modelul german are costuri mai mici și mai puține variații în comparație cu modelul american. Pentru ambele modele, prețurile utilizatorilor finali pentru TMZ au fost estimate pe baza surselor deschise (la 21 ianuarie 2017): medie de 1,70 USD/mg (IC 95% 1,44 – 1,95) în SUA 158 și 1,14 EUR/mg (IC 95% ) 1.12 până la 1.17) în Germania. 159

Costul unei singure sesiuni mEHT variază între țări, de la 100 USD în Rusia la 500 USD în Israel și Coreea de Sud (în 2016). În Uniunea Europeană, acesta variază în intervalul de la 145,14 EUR per sesiune în Germania la 300–400 EUR în clinicile private din afara Germaniei. Din perspectiva unui furnizor de servicii medicale, acest cost este limitat de reglementările naționale: de exemplu, o ședință de HT profundă este rambursată la o rată de 173 EUR în Italia (codul nomenclatorului tarifar național 99.85.2) și 145,14 EUR în Germania (codul GOA). 5854). În acele țări în care HT nu este rambursată de sistemul de asigurări de sănătate (de exemplu, Spania și Austria), costul mediu privat este de aproximativ 300 EUR.

Astfel, din perspectiva unui furnizor de servicii medicale, costul mediu al unei singure ședințe mEHT în Germania a fost estimat la 145,14 EUR cu variație zero (IC 95% 145,14 EUR până la 145,14 EUR), în timp ce în SUA media estimată este de 300 USD ( 95% CI 234 USD până la 366 USD) (tabelul 10).

Tabelul 10

Preturi calculate pentru evaluare economica

Parametrumodel americanmodel german
TMZmEHTTMZmEHT
USD/mgUSD/sesiune€/mg€/sesiune
Medie (IC 95%)1,70 (1,44 – 1,95)300 (234 până la 366)1,14 (1,12 până la 1,17)145 (145 până la 145)
Mediană (interval)1,77 (0,59–4,42)300 (150–500)1,14 (0,88–1,55)145 (145–300)

Deschide într-o fereastră separată

mEHT, electrohipertermie modulată; TMZ, temozolomidă.

Rezultatele CEA sunt prezentate întabelul 11(model german) șitabelul 12(model american).

Tabelul 11

Analiza cost-eficacitate (model german)

StudiuCosturi, în medie € (95% CI)p ValoareCUR, €/QALY (95% CI)ICUR, €/QALY
(95% CI)
CURR,
(95% CI)
p Valoare%CE 25k%CE 30kICER €/QALYG
(95% CI)
∆C 1000
∆E 1000
QALYG
Brandes 15314 905 (14 586 până la 15 225)<0,00124 292 (20 263 până la 28 321)4421 (2090 până la 6752)1,22 (1,10 până la 1,35)0,06153,57%76,5%28 706 (−5529 până la 62 940)5 561 695193,8
Strik 15531 539 (30 863 până la 32 215)<0,00161 250 (53 939 până la 68 561)41 379 (37 491 până la 45 267)3,08 (2,83 până la 3,34)<0,0010,00%0,0%367 368 (−710 070 până la 1 444 806)22 195 13560.4
Abacioglu 15614 379 (14 071 până la 14 687)<0,00133 429 (30 717 până la 36 141)13 558 (11 791 până la 15 325)1,68 (1,57 până la 1,80)<0,0010,12%1,8%−92 957 (−352 869 până la 166 956)5 035 150−54,2
Berrocal 15716 721 (16 362 până la 17 079)<0,00148 419 (39 174 până la 57 665)28 548 (23 705 până la 33 391)2,44 (2,16 – 2,71)<0,0010,31%0,7%−43 717 (−91 130 până la 3697)7 377 172−168,8
WA (1–4)17 922 (17 538 până la 18 306)<0,00139 967 (35 985 până la 43 949)20 096 (17 787 până la 22 405)2,01 (1,86 până la 2,16)<0,0010,04%0,3%−291 167 (−1 869 626 până la 1 287 291)8 577 947−29,5
WA (2–4)18 043 (17 657 – 18 430)<0,00140 845 (36 926 până la 44 763)20 973 (18 692 – 23 255)2,06 (1,90 până la 2,21)<0,00188,8%99,2%−226 212 (−1 153 427 până la 701 004)8 699 523−38,5
WA (2–3)*18 138 (17 750 până la 18 527)<0,00140 424 (36 758 până la 44 091)20 553 (18 384 până la 22 722)2,03 (1,89 până la 2,18)<0,0010,02%0,2%−302 629 (−1 934 133 până la 1 328 875)8 794 882−29,1
Sahinbas 239344 (9199 până la 9488)1.00019 871 (17 719 până la 22 024)01.001.00088,8%99,2%000,0

Deschide într-o fereastră separată

* Comparator principal.

∆C 1000 , diferență de costuri la 1000 de pacienți; %CE 30k , %CE la CET 30 000 EUR; CUR, raport cost-utilitate; ∆E 1000 , diferență de efect la 1000 de pacienți (QALY câștigat); ICER, raportul cost-eficacitate incremental; mEHT, electrohipertermie modulată; RCUR, CUR relativ; TMZ, temozolomidă; QALY, an de viață ajustat în funcție de calitate; QALYG, QALY câștigat.

Tabelul 12

Analiza cost-eficacitate (model american)

StudiuCosturi, medie în USD (95% CI)p ValoareCUR, USD/QALY (95% CI)ICUR, USD/QALY
(IC 95%)
CURR,
(95% CI)
p Valoare%CE 30k%CE 50kICER USD/QALYG
(95% CI)
∆C 1000
$
∆E 1000
QALYG
Brandes 15322 106 (18 799 până la 25 413)0,00336 028 (28 866 până la 43 189)3324
(de la −1280 la 7927)
1,10
(0,96 până la 1,25)
0,4723,01%84,02%34 727
(−12 095 până la 81 549)
6 728 332193,8
Strik 15546 775 (39 779 până la 53 772)<0,00190 841 (76 123 până la 105 558)58 136 (50 122 până la 66 151)2,78
(2,45 – 3,11)
<0,0010,02%0,21%519 683
(de la −1009 423 la 2 048 790)
31 397 52760.4
Abacioglu 15621 325 (18 135 până la 24 515)0,00749 579 (42 820 până la 56 338)16 875 (12 433 până la 21 317)1,52
(1,35 până la 1,68)
<0,0010,17%51,27%−109 798
(−426 187 până la 206 591)
5 947 408−54,2
Berrocal 15724 799 (21 089 – 28 508)<0,00171 811 (56 003 până la 87 619)39 107 (30 569 până la 47 644)2,20
(1,89 până la 2,51)
<0,0010,26%1,56%−55 827
(−122 100 până la 10 445)
9 420 880−168,8
WA (1–4)26 580 (22 604 până la 30 555)<0,00159 276 (50 498 până la 68 053)26 571 (21 289 până la 31 853)1,81
(1,61 – 2,02)
<0,0010,08%2,34%−380 229
(−2 447 832 până la 1 687 373)
11 201 761−29,5
WA (2–4)26 760 (22 757 până la 30 763)<0,00160 577 (51 756 până la 69 398)27 873 (22 572 până la 33 174)1,85
(1,64 – 2,06)
<0,0010,06%1,96%−295 965
(−1 515 454 până la 923 523)
11 382 070−38,5
WA (2–3)*26 901 (22 877 până la 30 925)<0,00159 954 (51 427 – 68 481)27 249
(22 075 până la 32 423)
1,83
(1,63 – 2,04)
<0,0010,06%2,04%−396 520
(−2 540 572 până la 1 747 533)
11 523 498−29,1
Sahinbas 2315 378 (12 703 până la 18 052)1.00032 704 (27 215 până la 38 193)01.00
(1.00 – 1.00)
1.0004,45%94,60%000,0

Deschide într-o fereastră separată

* Comparator principal.

∆C 1000 , diferență de costuri la 1000 de pacienți; %CE 50k , %CE la CET 50 000 USD; CUR, raport cost-utilitate; ∆E 1000 , diferență de efect la 1000 de pacienți (QALY câștigat); ICER, raportul cost-eficacitate incremental; mEHT, electrohipertermie modulată; RCUR, CUR relativ; TMZ, temozolomidă; QALY, an de viață ajustat în funcție de calitate; QALYG, QALY câștigat.

Împreună cu patru cohorte unice de comparație, au fost evaluate trei WA. WA (1–4) combină toate cohortele, WA (2–4) exclude cohorta de Brandes și colab ca o cohortă selectată (media fără prejudecăți de selecție), WA (2–3) exclude, de asemenea, cohorta de Berrocal și colab . având în vedere câștigul de supraviețuire foarte scăzut, care a afectat semnificativ rezultatele finale (media fără părtinire a rezultatelor scăzute, principalul comparator).

Costurile medii ale regimului ddTMZ+mEHT atât în ​​modelele germane (9344 EUR (95% CI 9199 la 9488)) cât și în SUA (15 378 USD (12 703 la 18 052)) au fost semnificativ mai mici față de toate cohortele și WA (p< 0,05 în toate cazurile). Cohorta lui Abacioglu și colab . a afișat cele mai mici costuri (14379 EUR (95% CI14071 la 14687)) și 21 325 USD (respectiv 95% CI 18 135 la 24 515), iar cohorta Strik și colab . cele mai mari (31 EUR). 539 (95% CI 30 863 până la 32 215) și 46 775 USD (95% CI 39 779 până la 53 772)); costurile principale ale comparatorului WA (2–3) au fost calculate la 18 138 EUR (IC 95% 17 750 la 18 527) și 26 901 USD (IC 95% 22 877 la 30 925)).

Pentru estimarea CUR, am folosit indicele mediu ponderat al calității vieții legate de sănătate din toate cele cinci cohorte (0,74 ani de viață ajustați în funcție de calitate (QALY)/LY) pentru a contrapondera diferența inițială a eșantioanelor (interval de KPS median 60 %–90%) nu au legătură cu tratamentul (tabelul 1).

CUR al regimului ddTMZ+mEHT, atât în ​​Germania (19 871 EUR/QALY (IC 95% 17 719 la 22 024)), cât și în SUA (32 704 USD/QALY (IC 95% 27 215 la 38 193) modelele a fost, de asemenea, mai puțin față de toți comparatorii. Diferența a fost foarte semnificativă (p≤0,001), cu excepția cohortei de Brandes și colab . (24 292 EUR/QALY (IC 95% 20 263 până la 28 321)), p=0,061 și 36 028 USD/QALY (IC 95% 28 866 până la 43 189), p=0,472). Principalul comparator WA (2–3) a fost calculat la 40 424 EUR/QALY (IC 95% 36 758 la 44 091) și 59 954 USD/QALY (IC 95% 51 427 la 68 481), p<0,001 pentru ambele.

În modelul german, față de CET 25 000 EUR/QALY (%CE 25k ) și 30 000 EUR/QALY (%CE 30k ), %CE pentru regimul ddTMZ+mEHT a fost de 88,8% (%CE 25k ) și 99,2% ( %CE 30k ) (adică, a fost rentabil față de ambele CET). Toți ceilalți comparatori au arătat un %CE neglijabil (0%–2,5%), cu excepția cohortei lui Brandes și colab ., care a fost, de asemenea, în principal rentabil la ambele CET (%CE 25k = 53,6% și %CE 30k = 76,5%). În modelul SUA, față de CET-urile de 30 000 USD/QALY (%CE 30k ) și 50 000 USD/QALY (%CE 50k ), %CE pentru regimul ddTMZ+mEHT a fost de 4,5% (%CE 30k ) și 94,6% ( %CE 50k) (adică, a fost rentabil față de CET=doar 50 000 USD). Alte două cohorte au fost, de asemenea, în principal rentabile față de CET=50 000 USD: și anume cohortele lui Brandes și colab . (%CE 50k = 84%) și Abacioglu et al (%CE 50k = 51,3%); %CE 50k din toate WA a fost neglijabil (2,0%–2,3%).

În ceea ce privește eficiența comparativă a costurilor, numai cohorta de Brandes și colab . a arătat un ICER mai mic decât CET-urile aplicate (28 706 EUR/QALY (95% CI -5 529 la 62 940) și 34 727 USD/QALY (95% CI −12 095 până la 81 549). Toate celelalte cohorte și WA nu au fost rentabile cu ICER variind de la 43 717 EUR/QALY/55 827 USD/QALY la 367 368 EUR/QALY/519 683 USD/QALY.

Analiza de sensibilitate

Sensibilitatea CEA a fost analizată prin utilizarea unui test de cost-eficacitate egală, adică prin explorarea valorii unui parametru cheie în care valoarea CUR relativă (CURR) a regimului ddTMZ+mEHT și comparatorul principal (WA). (2–3)) este egal cu 1,0 (sau ICUR=0). În acest scop, au fost testate următoarele variabile: prețul ședinței mEHT; numărul de zile de aplicare TMZ (zile de la) pe un ciclu de 28 de zile; prețul TMZ; numărul de cicluri de ddTMX+mEHT.

Prețul echivalent al sesiunii mEHT este de 683 EUR în modelul german și 1013 USD în modelul SUA și coeficientul de fiabilitate al rezultatului CEA (CR, raportul dintre un parametru cheie al modelului echivalent CE și modelul standard) este 3,4/4,7 (tabelul 13).

Tabelul 13

Analiza cost-eficacitate: analiza de sensibilitate

Parametrumodel americanmodel german
TMZmEHT
USD/ses
mNCCRTMZmEHT
€/ ses
mNCCR
Preț, USD/mgZile în continuarePreț, €/mgZile în continuare
Regimul standard1,70 (1,44–1,95)21300 (234–366)1,601,14 (1,12–1,17)21145,14 (145–145)1,60
Prețul maxim mEHTNCNC1013,47NC3.38NCNC683,65NC4,71
Zile TMZ minime activateNC6,21NCNC3,38NC4.46NCNC4,71
Preț minim TMZ0,50NCNCNC3.380,24NCNCNC4,71
Cicluri maxime TMZ+mEHTNCNCNC2,861,79NCNCNC3.172.05

Deschide într-o fereastră separată

CR, coeficient de fiabilitate; mEHT, electrohipertermie modulată; mNC, numărul mediu de cicluri; NC, nicio schimbare; TMZ, temozolomidă.

Prețul echivalent al TMZ este de 0,50 USD/mg în modelul american și 0,24 EUR/mg în modelul german; încă o dată cu CR=3,4/4,7. Deoarece acești parametri cheie (prețuri) nu afectează eficacitatea tratamentului, valorile lor echivalente nu necesită nicio corecție dependentă de mărime. Rezultatul înseamnă că regimul ddTMZ+mEHT este rentabil în întreaga gamă de prețuri posibile cu redundanță dublă până la cvadrupla.

Numărul echivalent de „zile pe” TMZ este de 4,46 zile în modelul german și de 6,21 zile în modelul american, din nou cu CR=3,4/4,7. De data aceasta, parametrul cheie afectează eficacitatea tratamentului, deoarece doza (zile) diminuată de ddTMZ poate scădea eficacitatea și, prin urmare, poate crește ddTMZ+mEHT/ddTMZ CURR și poate determina o decalare a punctului de echivalență la valorile inferioare ale „zile în continuare”. Aceasta înseamnă că regimul ddTMZ+mEHT, cel mai probabil, menține rentabilitatea până la regimul standard de 5/28 d și sub acesta, iar rentabilitatea mEHT ar putea fi generalizată pentru întreaga gamă de tratament TMZ al gliomelor recurente. .

Numărul maxim echivalent de cicluri ddTMZ+mEHT este de 2,86 în modelul american și de 3,17 cicluri în modelul german (CR=1,8/2,1). Acest parametru cheie afectează, de asemenea, eficacitatea tratamentului, deoarece, odată cu creșterea numărului de cicluri al regimului ddTMZ+mEHT, eficacitatea tratamentului și CUR vor crește cu o compensare a punctului de echivalență către cursul mai lung. Cel puțin, acest rezultat înseamnă că durata regimului ddTMZ+mEHT poate fi dublată fără pierderea eficienței costurilor.

Astfel, analiza de sensibilitate confirmă că rezultatele CEA sunt remarcabil de stabile, cu redundanță dublă până la cvadrupla.

Analiza impactului bugetar

Am estimat un impact bugetar al tratamentului a 1000 de pacienți pe an (tabelele 11 și 12) cu un orizont de timp de 1 an; comparativ cu principalul comparator, economiile (ΔC 1000 ) sunt de 8 794 882 EUR/11 523 498 USD pe an (model german/SUA) cu 29,1 ani de câștig de supraviețuire (∆E 1000 ). Economiile medii au variat de la 8 577 947 EUR/11 201 761 USD până la 8 794 882 EUR/11 523 498 USD cu 29,1–38,5 QALY câștigat. Pentru a extrapola rezultatele economice la un orizont de timp mai mare, trebuie aplicată rata de amortizare de 20% pe an.

Analiza cost-beneficiu

ACB a fost efectuat din perspectiva unui centru mare de neurooncologie care tratează > 150 de pacienți cu GBM recurent pe an (tabelul 14,tabelul 15).

Tabelul 14

Analiza cost-beneficiu (model american)

ParametruRatăAnTotal
12345678
Numărul de pacienți pe an1501501501501501501501501200
Sesiuni medii per pacient17.917.917.917.917.917.917.917.9
Sesiuni pe an26912691269126912691269126912691
Sesiuni pe zi1111111111111111
Număr de unități11
Costuri capitale*400 000400 000
Costurile serviciului12%†48 00048 00048 00048 00048 00048 000288 000
Depreciere15%60 00060 00060 00060 00060 00060 00060 000420 000
Rambursare pe sesiune30 00030 00030 00030 00030 00030 00030 00030 000
Rambursare pe an807 300807 300807 300807 300807 300807 300807 300807 3006 458 400
Costuri operaționale pe an50%‡538 200538 200538 200538 200538 200538 200538 200538 2004 305 600
Economie per pacient20%11 523921973755900472037763021241747 951
Economie pe an1 728 5251 382 8201 106 256885 005708 004566 403453 122362 4987 192 632
Câștiguri pe an2 535 8252 190 1201 913 5561 692 3051 515 3041 373 7031 260 4221 169 79813 651 032
Costuri totale pe an938 200598 200646 200646 200646 200646 200646 200646 2005 413 600
Economie și EBIT1 597 6251 591 9201 267 3561 046 105869 104727 503614 222523 5988 237 432
EBIT−130 900209 100161 100161 100161 100161 100161 100161 1001 044 800
EBIT cumulat−130 90078 200239 300400 400561 500722 600883 7001 044 800

Deschide într-o fereastră separată

*Pret de achizitie+livrare+instalare+instruire.

†Cota-parte din costul capitalului pe an.

‡Rata profitului.

§Rata anuală de amortizare a economisirii.

EBIT, câștig înainte de dobânzi și impozite.

Tabelul 15

Analiza cost-beneficiu (model german)

ParametruRatăAnTotal
12345678
Numărul de pacienți pe an1501501501501501501501501200
Sesiuni medii per pacient17.917.917.917.917.917.917.917.9
Sesiuni pe an26912691269126912691269126912691
Sesiuni pe zi10.810.810.810.810.810.810.810.8
Număr de unități11
Costuri capitale*300 000300 000
Costurile serviciului12,0%†36 00036 00036 00036 00036 00036 000216 000
Depreciere15,0%45 00045 00045 00045 00045 00045 00045 000315 000
Rambursare pe sesiune145,14145,14145,14145,14145,14145,14145,14145,14
Rambursare pe an390 572390 572390 572390 572390 572390 572390 572390 5723 124 574
Costuri operaționale pe an50%‡260 381260 381260 381260 381260 381260 381260 381260 3812 083 049
Economie per pacient20%§8795703656294503360228822306184436 597
Economie pe an1 319 2321 055 386844 309675 447540 358432 286345 829276 6635 489 509
Câștiguri pe an1 709 8041 445 9581 234 8801 066 019930 929822 858736 401667 2358 614 083
Costuri totale pe an560 381305 381341 381341 381341 381341 381341 381341 3812 914 049
Economie și EBIT1 149 4231 140 576893 499724 637589 548481 477395 019325 8545 700 034
EBIT−169 80985 19149 19149 19149 19149 19149 19149 1912 10 525
EBIT cumulat−169 809−84 619−35 42813 76262 953112 143161 334210 525

Deschide într-o fereastră separată

*Preț de achiziție+livrare+instalare+instruire.

†Cotizarea costurilor de capital pe an.

‡Rata profitului.

§Rata anuală de amortizare a economiei.

EBIT, câștig înainte de dobânzi și impozite.

Principalele ipoteze ale CBA sunt următoarele: media sesiunilor per pacient este egală cu cea a SOI; dispozitivul mEHT nu generează alte venituri decât rambursarea sistemului de sănătate pentru tratamentul acelor pacienți; dispozitivul mEHT funcționează în modul 12 ore/zi; costurile de capital, inclusiv costurile de achiziție, transport, instalare și instruire sunt de 300 000 EUR în modelul german și 400 000 USD în modelul SUA; rata costurilor de serviciu este de 12% din costurile de capital pe an cu serviciu gratuit de garanție de 2 ani; amortizarea echipamentului mEHT cu o rată de 15% pe an; norma de profit a furnizorului de servicii medicale este de 50% (costurile operaționale reprezintă 67% din venituri); economia obtinuta ca urmare a introducerii regimului ddTMZ+mEHT se depreciaza cu 20% pe an; economisirea nu este inclusă în EBIT; nu se utilizează reducerea prețului/rata inflației; orizontul de timp este de 8 ani.

CBA-ul nostru arată că utilizarea unui dispozitiv mEHT este profitabilă cu parametrii de mai sus și generează venituri totale în valoare de 3 124 574 EUR/6 458 400 USD cu EBIT 210 525 EUR/1 044 800 USD per dispozitiv mEHT pe o perioadă de 8 ani, cu condiția ca costurile operaționale sunt de 2 083 049 EUR/4 305 600 USD pentru perioada respectivă (260 381 EUR/538 200 USD pe an). În ceea ce privește economisirea datorată utilizării regimului ddTMZ+mEHT în loc de numai ddTMZ, efectul economic total (economie+EBIT) pe perioada de 8 ani este de 5 700 034 EUR/8 237 432 USD per dispozitiv mEHT.

Mergi la:

Discuţie

Evaluare clinică

Într-o comparație generală, cohorta ddTMZ+mEHT a evidențiat un timp mediu de supraviețuire nesemnificativ mai bun (mST=7,63 luni (95% CI 6,52 până la 8,74)) în comparație cu comparatorul principal, mST combinat a trei studii pe TMZ pretratat. pacienți (7,16 luni (IC 95% 6,25 până la 8,08), p=0,531).

Analiza de supraviețuire a covariatelor a relevat eficacitatea comparabilă a mEHT și ddTMZ, cel puțin la pacienții slăbiți (figura 4), sugerând fezabilitatea mEHT ca tratament unic la acei pacienți, pentru care CTX este imposibilă din cauza toxicității sau a performanței proaste. Avantajul mEHT față de chimioterapie a fost arătat în altă parte în GBM 22 și alte tipuri de cancer. 30 33 41 44

În ciuda dependenței semnificative demonstrate a supraviețuirii față de doza de mEHT (p=0,007), este dificil de spus cum diferența dintre doza de mEHT afectează de fapt răspunsul și supraviețuirea, deoarece eșantionul LD-mEHT a inclus pacienți slăbiți cu un timp mai lung de la diagnostic până la primul. mEHT (mediană 9,9 luni (95% CI 6,1 până la 11,6)), cel mai scurt timp de tratament (mediană 0,5 luni (95% CI 0,4 până la 0,6) vs 1,9 luni (95% CI 1,2 până la 2,8) în proba HD-mEHT, p= 0,0001) și cea mai mare rată de terminare a tratamentului (38% față de 0% în proba HD-mEHT, p<0,0001) (masa 2). Mai corect, LD-mEHT a fost mai degrabă o secvență de stări slabe ale pacientului, ceea ce reprezintă probabil scăderea supraviețuirii. Cu alte cuvinte, imposibilitatea de a ajunge la o doză adecvată de mEHT pentru pacienții slăbiți a făcut ca prognosticul lor să fie sumbru.

Dependența supraviețuirii de utilizarea SAT este pusă sub semnul întrebării. Supraviețuirea extrem de scăzută în eșantionul „Fără SAT” (2,9 luni (95% CI 2,3 până la 5,5), aproape de două ori mai mică decât valoarea așteptată) indică indiscutabil pentru selecția pacienților cu prognostic prost și speranță de viață mică. Compararea probelor a arătat că „Fără SAT” include pacienți cu cicluri TMZ semnificativ mai mici (medie 1,1±0,1 cicluri vs 1,7±0,1, p=0,017) și sesiuni mEHT (medie, 11,2±0,5; mediană, 10 vs 19,9±0,4; mediană, 15, p=0,013) cu o proporție mai mare de LD-mEHT (47% vs 27%, RR=1,74 (0,90–3,34), p=0,12). Prin urmare, această diferență de supraviețuire arată o tendință de a nu aplica SAT la pacienții cu un prognostic prost și că acești pacienți au fost puternic subtratați.

Toxicitatea redusă semnificativ demonstrată a ddTMZ+mEHT este, în opinia noastră, cauzată de cursul scurt al TMZ în COI (mediana doar un ciclu). TMZ este cunoscut ca un medicament alchilant relativ sigur. Toxicitatea sa apare după două până la trei cicluri și o dezvoltare a limfopeniei de gradul III-IV (principalul eveniment advers) devine practic inevitabilă după șase cicluri. Astfel, datele prezentate aici ne permit să concluzionam că mEHT în sine este sigur, dar nu ne permit să estimăm efectul modificator al mEHT asupra toxicității TMZ (dacă există un astfel de efect).

Analiza efectului-tratament

Compararea directă a rezultatelor ddTMZ+mEHT cu celelalte studii ddTMZ este imposibilă deoarece tratamentul cu ddTMZ+mEHT în centrele terțiare participante nu a fost continuat până la cursul maxim atins (MAC). Numărul mediu de cicluri a fost doar unul și doar 15% dintre tratamente au fost întrerupte având în vedere progresia bolii, fără a limita toxicitatea. În centrele terțiare, încetarea tratamentului este cauzată fie de decizia medicului, de decizia personală a pacientului, de motive economice, de un protocol aplicat sau de o combinație a acestor motive. Prin urmare, tratamentul este de obicei limitat doar de unul până la trei cicluri, în timp ce în clinici durata mediană a MAC a GBM recurent este de cinci cicluri. 18 Prin urmare, ETA a fost utilizată pentru comparație. 143

Ideea ETA este simplă și se bazează pe ETR, adică luni de viață câștigate pe un ciclu tipic de tratament de 28 de zile, care este considerat o unitate a unui tratament CTX. Prin ETR, am identificat ddTMZ+mEHT drept lider necontestat, cu 1,83 LMG/ccl vs 1,13 LMG/ccl al celui mai apropiat concurent (cohorta lui Brandes et al ) și 0,58 LMG/ccl al comparatorului principal (WA 2–4) (tabelul 6), deși în ceea ce privește comparația convențională bazată pe MST, ddTMZ+mEHT s-a clasat pe locul al treilea (în spatele cohortelor de Brandes și colab . și Strik și colab .).

Următorul pas al ETA decurge din ideea de atenuare a efectului tratamentului. Aceasta este o caracteristică tipică a tuturor tratamentelor pentru cancer datorită capacității celulelor canceroase de a dezvolta rapid mecanisme multiple de rezistență dobândită la un tratament aplicat. Acest lucru este corect mai ales pentru boli precum GBM, care progresează aproape inevitabil, și pentru TMZ, pentru care sunt disponibile multe mecanisme distincte de rezistență dobândită, 160-162 , astfel încât practic toți pacienții dezvoltă rezistență la TMZ. Ca urmare, eficacitatea oricărui tratament pentru cancer scade (se atenuează).

Ecuația oferită a atenuării se bazează pe ETR și CA. Se sugerează că CA este comună pentru toate cohortele ddTMZ. Valoarea maximă a CA corespunde ipotezei că tratamentele au atins aproape MAST, ceea ce este egal cu extremul funcției. În acest caz, CA=15%/ccl se potrivește exact cu această ipoteză (tabelul 7A). Deși cohorta de Strik și colab . este situată după maximul funcției, este acceptabilă deoarece această cohortă este probabil supratratată (mNC = 7,3 ccls vs 3-4,5 ccls în alte cohorte ddTMZ).

Secvența naturală a ideii de atenuare este incomparabilitatea ETR-urilor obținute într-un număr diferit de cicluri. Acest lucru se datorează faptului că un ETR timpuriu cu un impact mai scăzut al atenuării este mai mare decât unul ulterioară. Pentru o comparație corectă, ETR-urile ar trebui conduse la numitorul comun. Cel mai bun numitor comun este MNC, care este egal cu 4,2 cicluri. Parametrul rezultat METR ne permite să comparăm corect diferitele tratamente. În această comparație, COI (METR=1,19 LMG/ccl (IC 95% 0,59 până la 2,40)) depășește semnificativ comparatorul principal WA (2–4) (METR=0,57 LMG/ccl (IC 95% 0,39 până la 0,85), p= 0,011) și toți ceilalți comparatori (METR=0,19–0,59, p=0,00–0,016), cu excepția cohortelor de Brandes și colab . (METR=1,20 LMG/ccl (0,74-1,95), p=0,979) și Strik și colab .(METR=0,81 LMG/ccl (0,44–1,48), p=0,302) (tabelul 7). Cu alte cuvinte, eficacitatea IOI la pacienții pretratați cu CTX cu un KPS median de 60%–70% este aceeași ca și în cohorta selectată de pacienți naivi cu CTX cu o KPS mediană de 90% și semnificativ mai bună în comparație cu Cohorte pretratate cu TMZ.

Cu CA 15%/ccl, COI atinge un MAST de 10,10 luni (IC 95% 9,10 până la 11,10) la al șaselea ciclu, care este semnificativ mai mare decât MAST al comparatorului principal (7,34 luni (IC 95% 6,46 până la 8,21) , p<0,001) și alte cohorte, cu excepția cohortei lui Brandes și colab . (10,15 luni (95% CI 9,24 până la 11,06), p=0,943). Următoarea ipoteză este că CA a regimului ddTMZ+mEHT este mai mică decât cea a regimului numai ddTMZ. De fapt, mecanismele de rezistență la câmpul RF trebuie să difere substanțial de cele ale CTX. Se știu puține despre o astfel de rezistență dobândită. TTF raportează o posibilitate de selecție sau dezvoltare a GBM cu celule gigantice cu celule de tip sincițial, 163care este o adaptare rezonabilă pentru gama de 100 kHz, în care dimensiunea mare a unei celule îmbunătățește ecranarea față de câmpul extern, deși este o observație cu un singur caz și este greu aplicabilă intervalului de înaltă frecvență (HFR), unde diferența de dimensiune nu este decisiv. Luând în considerare rezultatele tratamentelor cu mEHT pe termen lung (6 luni până la 3 ani), 33 45 47 în special la pacienții cu metastaze hepatice multiple, care este o afecțiune la fel de letală ca GBM, unde mEHT a afișat capacitatea de a susține PFS până la 3. ani și chiar pentru a inversa progresia după oprirea mEHT 33(adică mEHT nu își pierde eficacitatea de-a lungul anilor), ipoteza că CA mEHT este mai mică decât cea a TMZ pare rezonabilă. Dacă presupunem că CA=12,5%/ccl, cohorta ddTMX+mEHT poate atinge un MAST de 10,84 luni, sau de 12,13 luni cu un CA=10,0%.

Ultimul parametru al ETA, numit „cicluri necesare pentru tratare pe o lună de viață câștigată” (CNTM), este un analog al parametrului cunoscut „număr necesar de tratat” (NNT). CNTM arată numărul de cicluri ale tratamentelor comparate, la care diferența dintre MST lor ajunge la 1 lună. CNTM pozitiv înseamnă un beneficiu, negativ înseamnă un detriment, iar valoarea CNTM caracterizează puterea efectului (figura 9). În această comparație, toate cohortele au prezentat un detriment puternic până la moderat față de regimul ddTMZ+mEHT (tabelul 7), cu excepția cohortei lui Brandes și colab . (fără efect).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este bmjopen-2017-017387f09.jpg

Figura 9

Cicluri necesare pentru tratare pe scară de o lună de viață câștigată (CNTM).

Astfel, ETA ne-a permis să descoperim eficacitatea reală a tratamentului ddTMZ+mEHT, care a fost imposibil de evaluat prin comparația convențională prin puncte finale generale și a sugerat că mEHT îmbunătățește puternic și semnificativ eficacitatea ddTMZ 21/28. d regim cu toxicitate semnificativ mai mică.

Evaluarea economică

Am studiat două opțiuni pentru aplicația mEHT. Prima, așa-numita opțiune germană, este specifică unei țări cu venituri mari, cu reglementări guvernamentale rigide ale pieței medicale, ceea ce duce la prețuri relativ scăzute pentru produsele farmaceutice cu varianță scăzută (prețul mediu al TMZ este de 1,14 EUR/mg (95% CI 1,12 până la 1,17)) și prețuri fixe și suficient de mici pentru procedurile medicale (în acest caz, 145,14 EUR/ședință cu varianță zero (IC 95% 145,14 până la 145,14)). A doua, așa-numita opțiune din SUA, este specifică unei țări cu venituri mari, cu reglementări guvernamentale mai reduse, ceea ce duce la prețuri relativ ridicate pentru produsele farmaceutice cu varianță mai mare (prețul mediu de 1,70 USD/mg TMZ (IC 95% 1,44 până la 1,95) ) și prețuri variabile și suficient de mari pentru proceduri medicale (în acest caz, 300 USD/ses. (95% CI 234 la 366)).

În primul rând, adecvarea estimării noastre a costurilor (18 138 EUR (95% CI, 17 750 la 18 527)) și 26 901 USD (95% CI 22 877 la 30 925) în comparatorul principal) trebuie să fie evaluată (tabelele 11 și 12). În acest scop, rezultatul a fost comparat cu un studiu recent al lui Ray et al 19 , în care cheltuielile pentru medicamente pentru cancer (fără medicamente de susținere, cum ar fi antiemetice, analgezice, neutropenie etc.) pentru o perioadă de 6 luni au fost evaluate la 13 555 USD. –17 204 USD. Deoarece studiul a fost dedicat tratamentului cu TMZ și ținând cont de diferența de preț a TMZ și a altor medicamente pentru cancer, 95%–99% din costurile acestor „medicamente pentru cancer” pot fi atribuite TMZ. Deși intervalul raportat de 13 555 USD–17 204 USD pare a fi mult mai mic decât media de 27 000 USD afișată în evaluarea actuală, trebuie remarcat faptul că practica generală a tratamentului GBM recurent se bazează aproape exclusiv pe standardul TMZ 5. /28 d regim 9 , cu 100–150 mg/m 2/zi. Regimul actual ddTMZ 21/28 d 75–100 mg/m 2 /zi consumă de 2,1–4,2 ori mai mult TMZ per curs. Prin urmare, este de cel puțin două până la trei ori mai scump. Astfel, intervalul de costuri estimat pentru regimul ddTMZ 21/28 d este de 27 000 USD–50 000 USD, iar estimarea costului studiului curent este adecvată. De asemenea, corespunde altor estimări. 17 18

Rezultatul sugerează avantajul semnificativ al regimului ddTMZ+mEHT față de toți comparatorii (p<0,003) (cu excepția cohortei lui Brandes și colab ., față de care avantajul nu a fost semnificativ (p=0,061–0,472)). În modelul german (tabelul 11), regimul ddTMZ+mEHT a fost eficient din punct de vedere al costurilor față de atât pragurile de rentabilitate de 25 000 EUR/QALY, cât și 30 000 EUR/QALY (CET) (88,8% și, respectiv, 99,2% din cazurile rentabile), în timp ce principalele comparatorul nu a fost rentabil (%CE de 0,0% și 0,2%). ICER versus ddTMZ+mEHT a variat de la 43 717 EUR/QALY la 367 368 EUR/QALY (cu excepția cohortei lui Brandes și colab ., care a afișat un ICER de 28 706 EUR/QALY).

În modelul SUA (tabelul 12), modelul a fost același, cu diferențe mai pronunțate. Regimul ddTMZ+mEHT nu a fost rentabil față de CET=30 000 USD/QALY (%CE=4,5% numai), și numai CET 50 000 USD/QALY oferă cost-eficiență (%CE=94,6%), în timp ce principalul comparatorul a arătat o rentabilitate neglijabilă (%CE 50k = 2,0%). ICER versus ddTMZ+mEHT a variat de la 55 827 USD/QALY la 519 683 USD/QALY (cu excepția cohortei lui Brandes și colab ., care a afișat un ICER de 34 727 USD/QALY).

CET (sau disponibilitatea de plată (WTP)) este stabilit de Institutul Național pentru Excelență în Sănătate și Îngrijire (NICE) la 20 000-30 000 GBP/QALY, 164 deși studiile arată că limita acceptabilă poate fi mai mică ( până la 13 £–14 000 £). 165 În țările cu venituri mari, un CET de 30 000 EUR/USD/£ este considerat standard. CET pentru țările cu venituri mici și medii este sugerat de OMS la nivelul lor triplu PIB pe cap de locuitor pentru fiecare an de viață ajustat în funcție de dizabilități, 166 care este de obicei apropiat de WTP NICE de mai sus. Pentru aplicațiile la sfârșitul vieții, în care creșterea QALY ar putea fi neglijabilă, NICE presupune un CET de 50 000 GBP. 167 În cele din urmă, pentru unele boli orfane, este oferit al treilea CET de aproximativ 100 000 GBP. 168Deoarece un tratament al GBM recurent poate fi considerat o aplicație la sfârșitul vieții, un CET de 50 000 USD/QALY este aplicabil în modelul SUA.

Astfel, evaluarea economică sugerează că includerea mEHT în regimul ddTMZ 21/28 d îl face rentabil față de nivelurile CET aplicabile, în timp ce doar ddTMZ 21/28 d nu este rentabil. Analiza de sensibilitate sugerează că această estimare este foarte fiabilă, cu redundanță dublă până la cvadrupla. Analiza de sensibilitate sugerează, de asemenea, că avantajul ddTMZ+mEHT în ceea ce privește eficiența costurilor rămâne valabil în întreaga gamă aplicabilă de prețuri pentru TMZ și procedura mEHT, precum și pentru variațiile interciclu TMZ (adică, până la cel mai mic 5/28). d regim). De asemenea, sugerează că cursul ddTMZ+mEHT poate fi cel puțin dublat fără pierderea eficienței costurilor. Deoarece CENC (adică numărul de cicluri la care MST atinge 95% din MAST) pentru regimul ddTMZ+mEHT este egal cu 3,0 (tabelul 7), aceasta înseamnă eficiența cost-eficiență a regimului.

BIA sugerează economii semnificative din introducerea mEHT, care poate fi estimată la aproximativ 8 794 882 EUR pe an la 1000 de pacienți în modelul german și 11 523 498 USD pe an la 1000 de pacienți în modelul SUA, cu o sumă suplimentară de 29,1– 38,5 QALY câștigat la 1000 de pacienți.

În cele din urmă, CBA arată că mEHT, din perspectiva unui singur centru de neurooncologie, este profitabilă în ambele modele testate (tabelele 14 și 15).

Astfel, introducerea mEHT generează economii pentru buget și furnizorii de servicii medicale și profit semnificativ pentru cei din urmă.

Aplicabilitatea mEHT în tratamentul GBM

Rezultatul obținut în acest studiu pare promițător, deși un singur studiu retrospectiv nu oferă motivele necesare pentru generalizare. Cu toate acestea, dacă rezultatul este confirmat într-o meta-analiză ulterioară, acesta va oferi un teren excelent pentru generalizare. Cel puțin, înseamnă că mEHT poate fi recomandat ca amplificator al tuturor regimurilor ddTMZ în tratamentul GBM recurent și, probabil, și pentru regimul obișnuit de 5/28 d. În continuare, după cum arată analiza de supraviețuire a covariatelor (figura 5), mEHT este fezabilă ca un singur tratament la acei pacienți pentru care chimioterapia este imposibilă din cauza toxicității sau a performanței proaste. Astfel, mEHT are o capacitate de tratament de salvare după eșecul chimioterapiei. În ceea ce privește toxicitatea scăzută cunoscută a mEHT 22-26 și posibilitatea acesteia de a restabili performanța și chemosensibilitatea 33 45 47 , acest tratament de salvare poate, în unele cazuri, oferi o oportunitate de a continua chimioterapia la pacienții anterior eșuați.

Evaluarea părtinirii și limitările studiului

Doar 15 pacienți (28%) din COI au fost evaluați pentru răspuns. Deși se presupune că selecția naturală, prejudecata de selecție nu este exclusă. În consecință, rata de răspuns a fost exclusă din analiză.

Deși perioada de urmărire a fost suficient de scurtă (mediană 6,0 luni; intervalul 0,7–47,3 luni; 95% CI 4,6 până la 7,5 luni), este aproape de MST de la prima ședință mEHT (7,7 luni, 95% CI 5,7 până la 9,4) , iar media urmăririi (8,4±1,2 luni) se potrivește exact cu CI al MST. Astfel, valoarea MST este robustă. Deși supraviețuirea la 1 an și 2 ani de la prima mEHT este mai puțin robustă, având în vedere perioada de urmărire scurtă, ele sunt, de asemenea, bine în intervalul timpului de urmărire (0,7–47,3 luni) și, prin urmare, sunt suficient de fiabile. . Cu toate acestea, având în vedere fiabilitatea lor mai scăzută, supraviețuirea la 1 an și la 2 ani au fost excluse din comparație, care sa bazat exclusiv pe valoarea MST robustă.

Absența datelor de siguranță corelate cu COI nu reprezintă o limitare serioasă, deoarece absența toxicității severe în întregul eșantion o exclude și pentru subprobele. Deci, absența toxicității de gradul III-IV și toxicitatea limitată de gradul I-II (până la 30%) sunt relevante și robuste, deși rata și distribuția toxicității ușoare în COI sunt aproximative.

Am exclus studiul lui Norden et al 154 din ETA din cauza lipsei de informații cu privire la numărul de cicluri și a unor incertitudini (de exemplu, definiția supraviețuirii și unele incertitudini statistice). Efectul modest arătat nu ar afecta comparația.

Principala părtinire posibilă a unui studiu retrospectiv este părtinirea de selecție. Considerăm probabilitatea prejudiciului de selecție ca fiind minimă în SOI deoarece, pe lângă asigurările autorilor că nu au fost excluse din eșantion, 153 de pacienți cu HGG este în concordanță cu astfel de pacienți din centrele de înscriere, care sunt centre terțiare mici, care nu specializat în neurooncologie (și, în cazul Institutului de Microterapie, în îngrijirea cancerului deloc), pe perioada de 5 ani. Astfel, considerăm eșantionul ca fiind pacienți consecutivi cu HGG înrolați pentru perioada menționată fără excluderi sau selecție. Criteriile de includere declarate (recurența/progresia HGG cu KPS ≥40%) descriu mai degrabă eșantionul decât îl limitează în vreun fel. Absența criteriilor de excludere confirmă această sugestie.

În același timp, unele studii comparate ddTMZ au arătat o părtinire evidentă de selecție. În primul rând, studiul lui Brandes și colab ., în care selecția pacienților naivi cu CTX este presupusă de protocol, dar selecția pacienților cu performanță bună (KPS mediană=90%) pare să fie și ea prezentă (deși aceasta ar putea fi o succesiunea naturală a criteriilor de includere). Același KPS extrem de favorabil este arătat în studiul exclus de Norden și colab ., care a arătat, de asemenea, o pondere extrem de mare a pacienților metilati cu MGMT (65% față de 45%-46% în celelalte studii, care depășește cel mai înalt nivel istoric de aproximativ 60% % 13 (tabelul 6). De asemenea, ponderea mare a re-operațiilor din studiul realizat de Strik și colab . (33,3%) ar putea îmbunătăți semnificativ supraviețuirea observată, făcând-o cu greu atribuibilă tratamentului ddTMZ aplicat.

Diferența de dozare între regimurile ddTMZ nu a fost analizată în ETA (deși a fost luată în considerare în evaluarea economică). După cum au arătat multe studii, nu există nicio diferență sau o diferență neglijabilă în ceea ce privește eficacitatea diferitelor doze de regimuri ddTMZ și, uneori, au fost de preferat doze mai mici. 169 În plus, posibilitatea reducerii/escalării dozei în toate protocoalele face imposibilă o astfel de analiză. Doza medie nu este niciodată raportată și nu poate fi preluată din datele raportate. Nu excludem posibilitatea ca dozele reale să fie similare între ele.

Există o prejudecată inegală a punctului de plecare al MST, deoarece MST din cohorta ddTMZ+mEHT a fost calculată încă de la prima sesiune de mEHT, mai degrabă decât de la recidiva/progresia în celelalte cohorte. Întrucât SOI a fost efectuat în centre terțiare, este normal ca mEHT să fie aplicat nu doar după recidivă, ci mai degrabă ca tratament de linia a doua al recidivei. Pe baza timpului mediu de 9,0 luni scurs de la diagnostic până la primul tratament mEHT și a estimat 7,5 luni MPFS în GBM, întârzierea mEHT de la recidivă poate fi de 1-1,5 luni. Acest lucru ar putea schimba semnificativ rezultatele în favoarea cohortei ddTMZ+mEHT (de exemplu, MST estimată, deoarece recidiva poate ajunge la 9 luni în loc de 7,6 luni, ca în cele mai bune studii ddTMZ). În același timp, din cauza acestei întârzieri, probabil că unele tratamente de primă linie ale recidivei în SOI nu au fost incluse în evaluare. Pe baza întârzierii, se presupune că se adaugă un ciclu de tratament median, crescând numărul mediu de cicluri CTX la 2-2,5, ceea ce poate schimba oarecum rezultatele economice în favoarea studiilor ddTMZ concomitente. Astfel, părtinirea punctului de plecare MST neegal denaturează mai degrabă comparația în favoarea studiilor ddTMZ, deși din punct de vedere economic este oarecum contrabalansată.

De asemenea, trebuie remarcat faptul că cele două studii „realizate” ale lui Abacioglu și colab . și Berrocal și colab . au afișat cel mai lung timp de la diagnosticul inițial până la înscriere (13 și, respectiv, 14 luni), ceea ce este responsabil pentru valorile scăzute ale MST la acestea. încercări. Considerăm că, în evaluarea medie ponderată, această diferență este contrabalansată de înscrierea timpurie în studiile de Brandes și colab și Strik și colab și de poziția mediană a SOI (tabelul 7). De asemenea, este contrabalansată (și chiar depășită) de prejudecățile histologice inegale, deoarece studiile lui Abacioglu și colab . și Berrocal și colab . au inclus tumori WHO III (28% și, respectiv, 43%) cu supraviețuire mult mai lungă, care poate fi, la rândul lor, , motivul recăderii întârziate.

Cu toate acestea, există o dependență reciprocă între timpul până la înscriere (recădere) și MST de la înscriere (SOI afișează corelația putere medie, corelația Pearson 0,35), care nu este luată în considerare în ETA, dar pare contrabalansată sau chiar depășită în favoarea cohortelor ddTMZ.

Este demn de remarcat faptul că toate studiile din „viața reală” (adică studiile lui Sahinbas și colab ., Berrocal și colab . și Abaciouglu și colab .) au arătat aceeași vârstă medie de 50 de ani, în timp ce studiile presupuse prejudiciate de selecție au inclus pe cei mai vechi. pacienţi (55–57 ani).

MEHT a necesitat vizite suplimentare la spital (de două-trei ori pe săptămână), ceea ce înseamnă costuri suplimentare de transport și influențează cost-eficacitatea din perspectiva pacientului, deși acest lucru nu afectează evaluarea din perspectiva furnizorului de sănătate. În același timp, deoarece o ședință mEHT planificată de obicei nu necesită implicarea medicului (o procedură de îngrijire), nu presupunem un control mai bun al tratamentului. Mai mult, un astfel de control pare mult mai extins în studiile prospective comparate, în care urmărirea a inclus hemoleucograme săptămânale complete, 154 155 examinări fizice și neurologice la fiecare 4 săptămâni, 153 155 sau chiar două săptămâni 155 și imagistică cerebrală cu RMN la fiecare 8 săptămâni 154 sau mai devreme dacă este indicat.153 Pentru a compara, doar 28% dintre pacienții din SOI au fost supuși imagistică cerebrală (specificitatea centrelor terțiare mici). Un control mai bun al tratamentului ar putea îmbunătăți semnificativ rezultatele tratamentului.

În cele din urmă, toate studiile comparate ddTMZ au recrutat numai pacienți într-o stare stabilă, în timp ce nu a existat o astfel de limitare în SOI.

În general, deși evaluarea este distorsionată în favoarea studiilor ddTMZ, ne permite totuși să facem o concluzie fără ambiguitate asupra avantajului combinației mEHT și TMZ.

De asemenea, la finalizarea lucrării, am identificat o cohortă suplimentară ddTMZ 21/28 d în studiul randomizat de fază III al lui Brada și colab . 169 Rezultatul acestei cohorte (MST de la recădere la 6,6 luni după mediana a patru cicluri ddTMZ, care are ca rezultat METR ≤0,5 LMG/ccl) nu ar afecta în niciun fel rezultatele obținute.

Generalizarea rezultatelor

Rezultatele analizei de sensibilitate a CEA presupun generalizarea rezultatelor CEA la întreaga gamă de aplicare a TMZ la GBM recurent. Există o probabilitate de îmbunătățire similară a eficacității TMZ și a rentabilității prin mEHT, de asemenea, în tratamentul GBM nou diagnosticat, deși, după cunoștințele noastre, mEHT nu a fost niciodată studiat într-un astfel de cadru.

Deoarece TMZ este considerat cel mai eficient tratament CTX actual al GBM, rezultatele analizei de supraviețuire covariate (figura 4) poate fi generalizat la CTX. Astfel, mEHT ca un singur tratament poate fi luat în considerare la acei pacienți pentru care CTX este imposibil din cauza toxicității sau a performanței proaste, iar mEHT are o capacitate de tratament de salvare după eșecul CTX.

Perspectivele cercetării

Acest studiu creează o bază bună pentru cercetările ulterioare privind îmbunătățirea mEHT a tratamentelor GBM cu posibilitatea de a dezvolta o alternativă rentabilă. În primul rând, vom estima celelalte studii de cohortă mEHT existente, urmate de o revizuire sistematică cu meta-analiză. În al doilea rând, o nouă cohortă și studii randomizate la GBM recurent și nou diagnosticat sunt justificate.

Verificabilitatea rezultatelor

Pentru a oferi posibilitatea verificării rezultatelor obținute, datele brute ale studiului sunt disponibile în suplimentul online 3 .

Date suplimentare:

bmjopen-2017-017387supp003.pdf

Mergi la:

Concluzii

ETA noastră sugerează că mEHT îmbunătățește puternic și semnificativ eficacitatea regimului ddTMZ 21/28 d (p=0,011), cu un MST maxim atins de 10,10 luni (IC 95% 9,10 până la 11,10). Cohorta ddTMZ+mEHT a prezentat o toxicitate semnificativ mai mică decât cohortele ddTMZ 21/28 d (fără toxicitate de gradul III-IV față de 45%-92%, respectiv) din cauza cursului TMZ mai scurt. mEHT per se prezintă o siguranță ridicată cu o toxicitate ușoară de grad I-II (30% din evenimente), în principal reacții cutanate ușoare (12%) și astenie scurtă (<2 ore) post-tratament (10%). CEA nostru sugerează că regimul ddTMZ+mEHT este rentabil în comparație cu pragurile aplicabile de rentabilitate 25 000–50 000 USD/QALY, în timp ce numai ddTMZ 21/28 d nu este rentabil, cu ICER versus ddTMZ+mEHT de la 43 717 EUR/QALY până la 367 368 EUR/QALY. Acest rezultat CEA este foarte fiabil, cu redundanță dublă până la cvadrupla. BIA nostru sugerează o economie semnificativă din introducerea mEHT, care poate fi estimată de la 8 577 947 EUR la 11 523 498 USD cu 29,1–38,5 QALY câștigat la 1000 de pacienți. CBA, din perspectiva unui singur centru de neurooncologie, sugerează că mEHT este profitabilă și va genera un venit total de 3 124 574 EUR–6 458 400 USD cu un efect economic total (economie + EBIT) de 5 700 034 EUR–8 237 432 USD. per dispozitiv mEHT pe o perioadă de 8 ani. După confirmarea acestor constatări, mEHT poate fi recomandat ca amplificator pentru toate regimurile ddTMZ în tratamentul GBM recurent și, probabil, pentru regimul obișnuit de 5/28 d. mEHT poate fi aplicat ca un singur tratament la acei pacienți pentru care chimioterapia este imposibilă din cauza toxicității sau a performanței proaste

BMJ Open. 2017; 7(11): e017387.

Publicat online 2017 Nov 3. doi:  10.1136/bmjopen-2017-017387

PMCID: PMC5722101PMID: 

29102988

Evaluarea clinică și economică a electrohipertermiei modulate concomitent cu regimul de 21/28 de zile cu temozolomidă densă în doză în tratamentul glioblastomului recurent: o analiză retrospectivă a unui studiu de cohortă german în două centre cu comparație sistematică și analiză efect-la-tratament

Serghei V Roussakow

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind 

drepturile de autor și licență Declinare a răspunderiiAcest articol a fost 

citat de alte articole din PMC.

Date asociate

Materiale suplimentare

Mergi la:

Date suplimentare:

bmjopen-2017-017387supp004.doc

Mergi la:

Material suplimentar

Comentariile recenzentului:

Click aici pentru a vizualiza. (150K, pdf)

Manuscrisul autorului:

Click aici pentru a vizualiza. (8,2 M, pdf)

Mergi la:

Mulțumiri

Autorii ar dori să mulțumească profesorului Andras Szasz de la Universitatea Szent István (Godollo, Ungaria), care a furnizat datele primare pentru studiu. Autorii ar dori să mulțumească tuturor celorlalți autori ai studiului original23, și anume doctorului Hüseyin Sahinbas și profesorului Dietrich HW Grönemeyer de la Institutul de Microterapie al Universității Witten-Herdecke (Bochum, Germania) și doctorului Eckhard Böcher de la Clinica „Closter Paradise” (Soest, Germania) pentru desfășurarea acestui proces remarcabil, deși este posibil să nu fie de acord cu toate interpretările și concluziile acestei lucrări. Autorii ar dori, de asemenea, să mulțumească proof-reading-service.com pentru corectarea lucrării.

Mergi la:

Note de subsol

Contributori: SVR este singurul contributor și garant, singurul responsabil pentru scrierea și conținutul acestuia. Nu sunt implicate alte persoane sau scriitori profesioniști.

Interese concurente: Nu au fost declarate niciuna.

Proveniență și evaluare inter pares: Nu este comisionat; revizuit extern.

Declarație de partajare a datelor: Datele la nivel de pacient sunt disponibile în documentul suplimentar online 3 . Consimțământul pentru partajarea datelor nu a fost obținut, dar datele prezentate sunt complet anonimizate, iar riscul de identificare este absent.

Mergi la:

Referințe

1. 

Ostrom QT, Bauchet L, Davis FG și colab. . Epidemiologia gliomului la adulți: o revizuire „starea științei” . Neuro Oncol 2014; 16 :896–913. 10.1093/neuonc/nou087 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. 

Dolecek TA, Propp JM, Stroup NE, et al. . Raport statistic CBTRUS: tumori primare ale creierului și ale sistemului nervos central diagnosticate în Statele Unite în 2005-2009 . Neuro Oncol 2012; 14 ( Suppl 5 ):v1–49. 10.1093/neuonc/nos218 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Venur VA, Peereboom DM, Ahluwalia MS. Tratamentul medical actual al glioblastomului . Cancer Treat Res 2015; 163 :103–15. 10.1007/978-3-319-12048-5_7 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Reithmeier T, Graf E, Piroth T, et al. . BCNU pentru glioblastomul multiform recurent: eficacitate, toxicitate și factori de prognostic . BMC Cancer 2010; 10:30 10.1186/1471-2407-10-30 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Brandes AA, Fiorentino MV. Rolul chimioterapiei în glioamele maligne recurente: o privire de ansamblu . Cancer Invest 1996; 14 :551–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

Weller M, Cloughesy T, Perry JR, et al. . Standarde de îngrijire pentru tratamentul glioblastomului recurent – ​​suntem încă acolo? Neuro Oncol 2013; 15 :4–27. 10.1093/neuonc/nos273 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

Seystahl K, Wick W, Weller M. Opțiuni terapeutice în glioblastomul recurent – ​​O actualizare . Crit Rev Oncol Hematol 2016; 99 :389–408. 10.1016/j.critrevonc.2016.01.018 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. 

Hau P, Baumgart U, Pfeifer K, et al. . Terapia de salvare la pacienții cu glioblastom: există vreun beneficiu? Cancer 2003; 98 :2678–86. 10.1002/cncr.11845 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al. . Grupul de studii clinice al Institutului Național al Cancerului din Canada. Radioterapia plus temozolomidă concomitentă și adjuvantă pentru glioblastom . N Engl J Med 2005; 352 :987–96. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Stupp R, Hegi ME, Mason WP, et al. . EORTC tumori cerebrale și grupuri de oncologie cu radiații; Grupul de studii clinice NCIC. Efectele radioterapiei cu temozolomidă concomitentă și adjuvantă comparativ cu radioterapia în monoterapie asupra supraviețuirii în glioblastom într-un studiu randomizat de fază III: analiza pe 5 ani a studiului EORTC-NCIC . Lancet Oncol 2009; 10 :459–66. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Chamberlain MC. Temozolomidă: limitări terapeutice în tratamentul gliomelor de grad înalt la adulți . Expert Rev Neurother 2010; 10 :1537–44. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Nagane M. Temozolomidă densă în doză: este încă promițătoare? Neurol Med Chir 2015; 55 :38–49. 10.2176/nmc.ra.2014-0277 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, et al. . Reducerea la tăcere a genei MGMT și beneficiază de temozolomidă în glioblastom . N Engl J Med 2005; 352 :997–1003. 10.1056/NEJMoa043331 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Pegg AE, Dolan ME, Moschel RC. Structura, funcția și inhibarea O6-alchilguanin-ADN alchiltransferazei . Prog Nucleic Acid Res Mol Biol 1995; 51 :167–223. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Hegi ME, Liu L, Herman JG, et al. . Corelarea metilării promotorului O6-metilguanină metiltransferazei (MGMT) cu rezultatele clinice în glioblastom și strategiile clinice pentru modularea activității MGMT . J Clin Oncol 2008; 26 :4189–99. 10.1200/JCO.2007.11.5964 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

Gilbert MR, Wang M, Aldape KD, et al. . Temozolomidă densă în doză pentru glioblastom nou diagnosticat: un studiu clinic randomizat de fază III . J Clin Oncol 2013; 31 :4085–91. 10.1200/JCO.2013.49.6968 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

Wu B, Miao Y, Bai Y, et al. . Analiza economică de subgrup pentru glioblastom într-un cadru limitat de resurse de sănătate . PLoS One 2012; 7 :e34588 10.1371/journal.pone.0034588 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Wasserfallen JB, Ostermann S, Leyvraz S, et al. . Costul terapiei cu temozolomidă și îngrijirii globale pentru glioamele maligne recurente au urmat până la moarte . Neuro Oncol 2005; 7 :189–95. 10.1215/S1152851704000687 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. 

Ray S, Bonafede MM, Mohile NA. Tipare de tratament, supraviețuire și costuri de asistență medicală ale pacienților cu glioame maligne într-o populație mare din SUA asigurată comercial . Am Health Drug Benefits 2014; 7 :140–9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. 

Kovic B, Xie F. Evaluarea economică a Bevacizumab pentru tratamentul de primă linie al glioblastomului multiform nou diagnosticat . J Clin Oncol 2015; 33 :2296–302. 10.1200/JCO.2014.59.7245 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Chamberlain MC. Temozolomidă: limitări terapeutice în tratamentul gliomelor de grad înalt la adulți . Expert Rev Neurother 2010; 10 :1537–44. 10.1586/ern.10.32 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. 

Wismeth C, Dudel C, Pascher C, et al. . Electro-hipertermia transcraniană combinată cu chimioterapie alchilantă la pacienții cu glioame de grad înalt recidivante: rezultate clinice de fază I. J Neurooncol 2010; 98 :395–405. 10.1007/s11060-009-0093-0 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. 

Sahinbas H, Grönemeyer DHW, Böcher E, et al. . Studiu clinic retrospectiv al tratamentului electro-hipertermiei adjuvant pentru glioamele cerebrale avansate . Dtsch Z Onkol 2007; 39 :154–60. [ Google Scholar ]24. 

Fiorentini G, Giovanis P, Rossi S, et al. . Un studiu clinic de fază II asupra gliomelor maligne recidivante tratate cu electro-hipertermie . In Vivo 2006; 20 :721–4. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. 

Hager ED, Dziambor H, Popa C, et al. . Răspunsul clinic și supraviețuirea generală a pacienților cu glioame recurente de gradul III-IV tratați cu hipertermie profundă RF – un program de actualizare și rezumate: ICHS 2004 (a 26-a conferință ICHS) : Shenzhen (China): Asociația medicală chineză, 2004:50-1. [#CHO-13]. [ Google Scholar ]26. 

Hager ED, Sahinbas H, Groenemeyer DH, et al. . Studiu prospectiv de fază II pentru glioame maligne recurente de grad înalt cu hipertermie profundă cu radiofrecvență joasă (LRF) cuplată capacitivă. Procesele reuniunii anuale ASCO 2008 . J Clin Oncol 2008; 26 :2047 http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/26/15_suppl/2047 Google Scholar ]27. 

Yeo SG. Radioterapia definitivă cu oncotermie concomitentă pentru cancerul pulmonar fără celule mici în stadiul IIIB: raport de caz . Exp Ther Med 2015; 10 :769–72. 10.3892/etm.2015.2567 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. 

Lee DY, Park JS, Jung HC, et al. . Rezultatul chimioterapiei și oncotermiei pentru adenocarcinomul pulmonar foarte avansat: rapoarte de caz la patru pacienți . Adv Lung Cancer 2015; 4 :1–7. [ Google Scholar ]29. 

Szasz A. Starea actuală a terapiei cu oncotermie pentru cancerul pulmonar . Korean J Thorac Cardiovasc Surg 2014; 47 :77–93. 10.5090/kjtcs.2014.47.2.77 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. 

Lee DY, Haam SJ, Kim TH, et al. . Oncotermie cu chimioterapie la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici. Lucrări de Conferință în Medicină . 2013; 2013 :7[#910363]. [ Google Scholar ]31. 

Gadaleta-Caldarola G, Infusino S, Galise I, et al. . Sorafenib și electro-hipertermia profundă locoregională în carcinomul hepatocelular avansat: un studiu de fază II . Oncol Lett 2014; 8 :1783–7. 10.3892/ol.2014.2376 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. 

Ferrari VD, de Ponti S, Valcamonico F, et al. . Electro-hipertermie profundă (EHY) cu sau fără agenți termo-activi la pacienții cu carcinom cu celule hepatice avansat: studiu de fază II. ASCO 2007 Annual Meeting Proceedings, 29 iunie 1905 . J Clin Oncol 2007; 25 :15168 http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/25/18_suppl/15168 Google Scholar ]33. 

Lorencz P, Csejtei A. Experienta in tratamentul metastazelor hepatice cu referire speciala la consecintele intreruperii tratamentelor de lunga durata. ICHS 2012 (31st ICHS Conference & 2nd Int Oncothermia Symp), 12-14 octombrie 2012, Budapesta, Ungaria . Oncothermia J 2013; 7 :292–4. http://www.oncothermia-journal.com/journal/page/2013/Vol7.ENG/ Google Scholar ]34. 

Volovat C, Volovat SR, Scripcariu V, et al. . Chimioterapia de linia a doua cu gemcitabină și oxaliplatin în combinație cu hipertermie loco-regională (EHY-2000) la pacienții cu cancer pancreatic metastatic refractar – rezultate preliminare ale studiului prospectiv . Rapoarte românești în fizică 2014; 66 :166–74. [ Google Scholar ]35. 

Hager ED, Süße B, Popa C, et al. . Terapia complexă a carcinomului pancreasului care nu este respectat – un studiu pilot. 21 Congresul Național de Cancer al Societății Germane de Cancer, 7-11 martie 1994, Hamburg, Germania . J Cancer Res Clin Oncol 1994; 120 :#P1.04.15. [ Google Scholar ]36. 

Strauss CA, Kotzen JA, Baeyens A, et al. . Oncotermia la pacienții cu cancer de col uterin HIV-pozitivi și negativi la nivel local avansat din Africa de Sud. Lucrări de Conferință în Medicină . 2013:3[#293968] 10.1155/2013/293968 [ CrossRef ]37. 

Minnaar CA, Kotzen JA, Bayens A. Hyperthermia combined with radiation in cancer cervical. prezentat la ICHS 2016 (a 34-a Conferință anuală a ICHS) . Pesaro (Italia), 2016. [ Google Scholar ]38. 

Lee SY, Lee NR. Răspunsul pozitiv al unui leiomiosarcom primar al sânului după hipertermia de salvare și pazopanib . Korean J Intern Med 2016. dx.doi.org/10.3904/kjim.2015.242 [Epub înainte de tipărire 15 apr 2016]. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. 

Akutsu Y. Un studiu de fază I / II a terapiei oncotermie EHY-2000 pentru cancerul esofagian avansat. ACHO 2014: 6th Asian Congress of Hyperthermic Oncology (ACHO) și 31th Japanese Congress of Thermal Medicine (JCTM), 5-6 septembrie 2014, Fukui City, Japonia . Therm Med 2014; 30 :#LS1-2. [ Google Scholar ]40. 

Pang CLK. Cercetări clinice privind tratamentul integrativ al carcinomului de colon cu oncotermie și stimularea imunității Clifford TCM . Oncothermia J 2012; 5 :24–41. http://www.oncothermia-journal.com/journal/2012/Clinical_research_on_integrative_treatment_of_colon_carcinoma.pdf Google Scholar ]41. 

Hager ED, Dziambor H, Hohmann D, et al. . Hipertermie profundă cu radiofrecvențe la pacienții cu metastaze hepatice din cancer colorectal . Anticancer Res 1999; 19 :3403–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. 

Fiorentini G, Milandri C, Dentico P, et al. . Electro-hipertermie profundă cu radiofrecvențe combinate cu medicamente termoactive La pacienții cu metastaze hepatice din cancer colorectal (CRC): Un studiu clinic de fază II. ICHS 2012 (31st ICHS Conference & 2nd Int Oncothermia Symp), 12-14 octombrie 2012, Budapesta, Ungaria . Oncothermia J 2013; 7 :358 http://www.oncothermia-journal.com/journal/page/2013/Vol7.ENG/ Google Scholar ]43. 

Kovaliov AA, Mel’nichuk MP. [Electrohipertermia locoregională în tratamentul complex al cancerului rectal rezecabil], 2. [În rusă] . Promeneva diagnostika I promeneva terapiia 2008. [ Google Scholar ]44. 

Pang CLK, Zhang X, Wang Z și colab. . Electro-hipertermia locală modulată în combinație cu medicina tradițională chineză versus chemoinfuzia intraperitoneală în tratamentul carcinomatozei peritoneale cu ascita malignă: un studiu randomizat de fază II . Mol Clin Oncol . 2016; 6 :723–32. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. 

Jeung T, Ma S, Choi J, et al. . Rezultatele oncotermiei combinate cu operație, chimioterapie și radioterapie pentru sarcomul primar, recurent și metastatic . Case Rep Clin Med 2015; 4 :157–68. [ Google Scholar ]46.

​​Volovat SR, Volovat C, Scripcariu V, et al. . Rezultatele combinației de ifosfamid și hipertermie locoregională (EHY 2000) la pacienții cu sarcom avansat al țesuturilor moi abdominale după recidiva chimioterapiei de primă linie . Rapoarte românești în fizică 2014; 66 :175–81. [ Google Scholar ]47. 

Jeung TS, Sy M, Yu J, et al. . Cazuri care răspund la monoterapie cu oncotermie. Lucrări de Conferință în Medicină . 2013:12[#392480]. [ Google Scholar ]48. 

Szasz A, Szasz N, Szasz O. Oncothermia: Principles and Practices . Springer Olanda, 2011. 565 стр. ISBN: 978-90-481-9497-1. [ Google Scholar ]49. 

Fiorentini G, Szasz A. Hipertermia astăzi: energia electrică, o nouă oportunitate în tratamentul cancerului . J Cancer Res Ther 2006; 2 :41–6. https://tspace.library.utoronto.ca/bitstream/1807/5441/1/cr06010.pdf [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. 

Szasz A, Morita T. [Heat Therapy in oncology. Noua paradigmă în hipertermie] . Tokyo: Nippon Hvoronsha; 2012:208 ISBN: 978-4-535-98377-9. [În japoneză]. [ Google Scholar ]51. 

Szigeti GP, Hegyi G, Szasz O. Hyperthermia versus Oncothermia: Cellular Effects in Cancer Therapy. Lucrări de Conferință în Medicină . 2013; 2013 :274687–4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. 

Andocs G, Rehman MU, Zhao QL, et al. . Comparația efectelor biologice ale electro-hipertermiei modulate și ale tratamentului termic convențional în celulele limfomului uman U937 . Cell Death Dis 2016; 2 :16039. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. 

Wang YS. Efect citotoxic diferit de la diferite dispozitive de hipertermie. Comparația dintre oncotherm-labehy și termotronul RF-8 într-un model in vitro. Al 6-lea Congres asiatic de oncologie hipertermică (ACHO) și al 31-lea Congres japonez de medicină termică (JCTM), 5-6 septembrie 2014, orașul Fukui, Japonia . Therm Med 2014; 30:54 (S2-1). [ Google Scholar ]54. 

Salengke S, Sastry SK. Investigarea experimentală a încălzirii ohmice a amestecurilor solid-lichid în cel mai rău caz de încălzire . J Food Eng 2007; 83 :324–36. [ Google Scholar ]55. 

Miklavcic D, Pavselj N, Hart FX. Proprietățile electrice ale țesuturilor Enciclopedia Wiley de Inginerie Biomedicală . 2006:12. [ Google Scholar ]56. 

Scholtz B, Anderson R. On Electrical Impedance Scanning – Principles and Simulations . Electromedica. [Internet] 2000; 68 :35–44. http://www.biophysicssite.com/Documents/Siemens_EIT.pdf Google Scholar ]57. 

Mikac U, Demsar F, Beravs K, et al. . Imagistica prin rezonanță magnetică a curenților electrici alternativi . Magn Reson Imaging 2001; 19 : 845–56. http://citeseerx.ist.psu.edu/viewdoc/download?doi = 10.1.1.538.9683&rep = rep1&type = pdf [ PubMed ] [ Google Scholar ]58. 

Wang D. Imagistica tridimensională a densității de curent cu frecvență radio [Teza de doctor în filozofie] . Toronto: Department of Electrical and Computer Engineering, University of Toronto, 2010:167 https://tspace.library.utoronto.ca/bitstream/1807/26388/6/Wang_Dinghui_201011_PhD_thesis.pdf  (accesat la 16 februarie 2017). [ Google Scholar ]59. 

Szasz O, Szigeti GP, Szasz A. Hyperthermia doing and depth of effect. Comunicare privată , 2017. [ Google Scholar ]60. 

Polk C, Postow E. Manual de efecte biologice ale câmpurilor electromagnetice . Boca Raton, New York, Londra, Tokyo: CRC Press, 1996:15. [ Google Scholar ]61. 

Szasz A, Szasz O, Szasz N. Electrohyperthermia: a new paradigm in cancer therapy . Deutsche Zeitschrift für Onkologie 2001; 33 :91–9. [ Google Scholar ]62. 

Roussakow S, Szasz A, Szasz O, et al. . [O metodă de tratare a tumorilor solide prin oncotermie (tehnologie medicală)] Способ лечения солидных злокачественных опухолей методом онкотермаия) онкотермах . Moscova, 2011:96 [În rusă]. [ Google Scholar ]63. 

Szasz A, Vincze G, Szasz O, et al. . O analiză energetică a hipertermiei extracelulare . Electromagn Biol Med 2003; 22 :103–15. [ Google Scholar ]64. 

Szasz O, Heating SA. Eficacitatea și doza de hipertermie locală . Open J Biophys 2016; 6 :10–18. [ Google Scholar ]65. 

Szasz O, Szasz A. Oncothermia – Nano-Heating Paradigm . J Cancer Sci Ther 2014; 6 :117–21. [ Google Scholar ]66. 

Szasz O, Szigeti G, Szasz A. Conexiuni între Rata Specifică de Absorbție și Temperatura Locală . Open J Biophys 2016; 6 :53–74. [ Google Scholar ]67. 

Andocs G, Renner H, Balogh L, et al. . Sinergie puternică a căldurii și câmpului electromagnetic modulat în uciderea celulelor tumorale . Strahlentherapie und Onkologi.e 2009; 185 :120–6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]68. 

Andocs G, Galfi P, Renner H, et al. . Distrugerea celulelor indusă termic, dar independentă de temperatură prin electrohipertermie modulată în modelul de xenogrefă de șoareci nuzi În:  Carte rezumată: Reuniunea anuală STM 2009: „Extinderea frontierelor biologiei termice, medicinii și fizicii” . 2009:49 [#OS11]. [ Google Scholar ]69. 

Aprobare FDA P100034 – Sistem NovoTTF-100A. http://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf10/p100034a.pdf (accesat la 25 februarie 2017).70. 

Fonkem E, Wong ET. NovoTTF-100A: o nouă modalitate de tratament pentru glioblastomul recurent . Expert Rev Neurother 2012; 12 :895–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]71. 

Kirson ED, Dbaly V, Tovarys F, et al. . Câmpurile electrice alternative opresc proliferarea celulară în modelele de tumori animale și tumorile cerebrale umane . Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104 :10152–7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]72. 

Vodovnik L, Miklavcic D, Sersa G. Proliferarea celulară modificată din cauza curenților electrici . Med Biol Eng Comput 1992; 30 :CE21–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]73. 

Stupp R, Wong ET, Kanner AA, et al. . NovoTTF-100A versus chimioterapia la alegerea medicului în glioblastomul recurent: un studiu randomizat de fază III al unei modalități noi de tratament . Eur J Cancer 2012; 48 :2192–202. [ PubMed ] [ Google Scholar ]74. 

Aprobare FDA P100034 – Sistem NovoTTF-100A. http://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf10/p100034a.pdf (accesat la 25 februarie 2017).75. 

Kanner AA, Wong ET, Villano JL, et al. . Anchetatorii EF-11. Analize post-hoc ale populației cu intenție de tratare în comparația de fază III a sistemului NovoTTF-100A™ față de cea mai bună chimioterapie la alegerea medicului . Semin Oncol 20014; 41 ( Suppl. 6 ): S25–34. [ PubMed ] [ Google Scholar ]76. 

Stupp R, Wong ET, Kanner AA, et al. . NovoTTF-100A versus chimioterapia la alegerea medicului în glioblastomul recurent: un studiu randomizat de fază III al unei modalități noi de tratament . Eur J Cancer 2012; 48 :2192–202. [ PubMed ] [ Google Scholar ]77. 

Nagy G, Meggyeshazi N, Szasz O. Deep Temperature Measurements in Oncothermia Processes; Conf . Lucrări în Med 2013: ID 6852646. [ Google Scholar ]78. 

Balogh L, Polyák A, Pöstényi Z, et al. . Creșterea temperaturii indusă de electrohipertermia modulată (oncothermia®) în ficatul de porc anesteziat . J Cancer Res Ther 2016; 12 :1153–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]79. 

Herzog A. [Măsurarea distribuției temperaturii pe modelul ficatului de porc neperfuzat în hipertermie locală cu unde scurte la 13,56 MHz] Messung der Temperaturverteilung am Modell der nicht perfundierten Schweineleber bei lokaler Hyperthermie mit Kurzwellen mit 13,56 MHz. Forum Hyperthermie. [Internet] . 2008; 14:30 http://www.forum-medizin.de/download/977/ [ Google Scholar ]80. 

Balogh L, Cs K, Gyongy M. Tumor-temperature prin oncothermia la real-animal. Raport prezentat la ICHS 2015 (a 33-a Conferință anuală a ICH-urilor) . Nidda (Germania), 2015. [ Google Scholar ]81. 

Schwan HP, Piersol GM. Absorbția energiei electromagnetice în țesuturile corpului; o revizuire și o analiză critică . Am J Phys Med 1955; 34 :425–48. [ PubMed ] [ Google Scholar ]82. 

Giuliani L, Soffritti M. Efecte non-termice și mecanisme de interacțiune între câmpurile electromagnetice și materia vie. Monografia ICEMS: Institutul Național pentru Studiul și Controlul Cancerului și al Bolilor de Mediu „Bernardino Ramazzini”, Bologna, Italia . Biblioteca Eur J Oncol 2010; 5 :200. [ Google Scholar ]83. 

Gy V, Szasz A, Szasz N. Despre limita de zgomot termic a membranelor celulare . Bioelectromagnetics 2005; 26 :28–35. [ PubMed ] [ Google Scholar ]84. 

Szasz A, Szasz O, Szasz N. Dispozitiv de hipertermie cu radiofrecvență cu modulare a semnalului de feedback țintă . Oncotherm Kft  2010. Pat. Nr.: WO2010043372 A1. [ Google Scholar ]85. 

Szendro P, Vincze G, Szasz A. Pink-noise behavior of bio-systems . Eur Biophys J 2001; 30 :227–31. [ PubMed ] [ Google Scholar ]86. 

Lovelady DC, Richmond TC, Maggi AN, et al. . Distingerea celulelor canceroase de cele necanceroase prin analiza zgomotului electric . Phys Rev E Stat Nonlin Soft Matter Phys 2007; 76 :041908. [ PubMed ] [ Google Scholar ]87. 

Kiss E. Rolul modulării în electro-hipertermia modulată (mEHT) în modelul tumorii alogrefei colorectale. XXXIII Conferință a Societății Internaționale de Hiperhtermie Clinică (ICHS) și a 3-a . Int Oncothermia Symp 2015:10-12 Nidda, Germania. [ Google Scholar ]88. 

Zimmerman JW, Pennison MJ, Brezovich I, et al. . Proliferarea celulelor canceroase este inhibată de frecvențe specifice de modulare . Br J Cancer 2012; 106 :307–13. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]89. 

Asturian RD, Adair RK, Weaver JC. Rezonanța stocastică la nivel unicelular . Natura 1997; 388 :632–3. [ PubMed ] [ Google Scholar ]90. 

Brunner G. [Electro hipertermie a celulelor canceroase de piele: descoperiri recente privind mecanismele moleculare potențiale de acțiune] . Simpozionul Hyperthermie 2007. Köln. [ Google Scholar ]91. 

Calabresi P, Pisani A, Mercuri NB, et al. . Despre mecanismele care stau la baza depolarizării membranei induse de hipoxie în neuronii striatali . Brain 1995; 118 :1027–38. [ PubMed ] [ Google Scholar ]92. 

Calabresi P, Marfia GA, Centonze D, et al. . Influxul de sodiu joacă un rol major în depolarizarea membranei indusă de lipsa de oxigen și glucoză în neuronii spinosi striatali de șobolan . AVC 1999; 30 :171–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]93. 

Calabresi P, Marfia GA, Amoroso S, et al. . Inhibarea farmacologică a schimbătorului Na+/Ca2+ îmbunătățește depolarizările induse de lipsa de oxigen/glucoză, dar nu și răspunsurile la aminoacizii excitatori în neuronii striatali de șobolan . AVC 1999; 30 :1687–94. [ PubMed ] [ Google Scholar ]94. 

Ardenne Mv. [Bazele teoretice și experimentale ale terapiei în mai multe etape ale cancerului] Theoretische u. experimentelle Grundlagen der Krebs-Mehrschritt-Therapie . Ed. a II-a Berlin: Volk u. Gesundheit, 1970–71:963. [ Google Scholar ]95. 

Song CW, Kang MS, Rhee JG și colab. . Leziuni vasculare și moarte celulară întârziată în tumori după hipertermie . Br J Cancer 1980; 41 :309–12. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]96. 

Dewhirst MW, Vujaskovic Z, Jones E, et al. . Restabilirea rațiunii biologice pentru terapia termică . Int J Hyperthermia 2005; 21 :779–90. [ PubMed ] [ Google Scholar ]97. 

Caubet R, Pedarros-Caubet F, Chu M, et al. . Un curent electric de radiofrecvență sporește eficacitatea antibioticelor împotriva biofilmelor bacteriene . Antimicrob Agents Chemother 2004; 48 :4662–4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]98. 

Giladi M, Porat Y, Blatt A, et al. . Inhibarea creșterii microbiene prin câmpuri electrice alternante . Antimicrob Agents Chemother 2008; 52 :3517–22. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]99. 

Asami K, Takahashi Y, Takashima S. Proprietăți dielectrice ale limfocitelor și eritrocitelor de șoarece . Biochim Biophys Acta 1989; 1010 :49–55. [ PubMed ] [ Google Scholar ]100. 

Curley SA, Palalon F, Lu X, et al. . Efectul tratamentului neinvaziv cu radiofrecvență asupra mitocondriilor din celulele canceroase pancreatice . Rac 2014; 120 :3418–25. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]101. 

Ponne CT, Balk M, Hancioglu Ömre, et al. . Efectul energiei de radiofrecvență asupra membranelor biologice și a microorganismelor: Ponne CT, Interacțiunea energiei electromagnetice cu constituenții vegetali ai alimentelor. [Internet] . Eindhoven: Universitatea de Tehnologie Eindhoven, disertație de doctorat, 1996; 29 :41–8. http://alexandria.tue.nl/extra3/proefschrift/PRF11B/9504917.pdf 10.1006/fstl.1996.0006 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102. 

Kotnik T, Miklavcic D. Model de ordinul doi al câmpului electric membranar indus de câmpuri electrice externe alternative . IEEE Trans Biomed Eng 2000; 47 :1074–81. 10.1109/10.855935 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103. 

Wolf M, Gulich R, Lunkenheimer P, et al. . Spectroscopie dielectrică în bandă largă pe sânge uman . Biochim Biophys Acta 2011; 1810 :727–40. 10.1016/j.bbagen.2011.05.012 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104. 

Kotnik T, Miklavčič D. Evaluarea teoretică a disipării de putere distribuită în celulele biologice expuse la câmpuri electrice . Bioelectromagnetics 2000; 21 :385–94. 10.1002/1521-186X(200007)21:5<385::AID-BEM7>3.0.CO;2-F [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105. 

Wolf M, Gulich R, Lunkenheimer P, et al. . Dinamica de relaxare a unei soluții proteice investigată prin spectroscopie dielectrică . Biochim Biophys Acta 1824; 2011 :723–30. [ PubMed ] [ Google Scholar ]106. 

Zimmerman JW, Jimenez H, Pennison MJ și colab. . Tratamentul țintit al cancerului cu câmpuri electromagnetice de radiofrecvență modulate în amplitudine la frecvențe specifice tumorii . Chin J Cancer 2013; 32 :573–81. 10.5732/cjc.013.10177 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107. 

Vincze G, Szasz A, Szigeti GP. Reorganizarea citoscheletului . J Adv Biol 2016; 9 :1872–82. [ Google Scholar ]108. 

Taghi M, Gholamhosein R, Saeed RZ. Efectul undelor de radiofrecvență ale câmpului electromagnetic asupra tubulinei . Recent Pat Endocr Metab Immune Drug Discov 2013; 7 :252–6. 10.2174/18722148113079990007 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109. 

Markin VS, Tsong TY. Ferestre de frecvență și concentrație pentru activarea electrică a unui sistem de transport activ membranar . Biophys J 1991; 59 :1308–16. 10.1016/S0006-3495(91)82345-1 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110. 

Andocs G, Meggyeshazi N, Balogh L, et al. . Reglarea în creștere a proteinelor de șoc termic și promovarea semnalelor de model molecular asociate daunelor într-un model de cancer colorectal prin electrohipertermie modulată . Cell Stres Chaperones 2015; 20 :37–46. 10.1007/s12192-014-0523-6 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111. 

Meggyeshazi N, Andocs G, Balogh L, et al. . Fragmentarea ADN-ului și moartea celulară programată independentă de caspază prin electrohipertermie modulată . Strahlentherapie und Onkologie 2014; 190 :815–22. 10.1007/s00066-014-0617-1 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]112. 

Andocs G, Balogh L, Meggyeshazi N, et al. . Inducerea apoptozei cu hipertermie cu radiofrecvență (RF) modulată (oncotermie) în tumori cu xenogrefă la șoareci cu imunodeficiență (Review). 1st Int Oncothermia Symp, Köln 22-23, 2010 . Oncothermia J 2010; 1 :32–3. [ Google Scholar ]113. 

Cha J, Jeon TW, Lee CG, et al. . Electro-hipertermia inhibă tumorigenitatea gliomului prin inducerea apoptozei mediate de E2F1 . Int J Hyperthermia 2015; 31 :784–92. 10.3109/02656736.2015.1069411 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114. 

Fiorentini GM, Yoon SM, Okamoto Y, et al. . Efectul abscopal: noi perspective în Oncothermia. XXXI Conferinta International Clinical Hyperhtermia Society (ICHS) & 2nd Int Oncothermia Symp, 12-14 Oct 2012 Budapesta, Ungaria . Oncothermia J  2013:278–81. [ Google Scholar ]115. 

Yoon SM, Lee JS. Caz de efect abscopal cu cancer pulmonar non-mici cu celule metastatice . Oncothermia J 2012; 5 :53–7. [ Google Scholar ]116. 

Andosc G, Kovago C, Meggyeshazi N, et al. . Tratamentul cu oncotermie a indus moartea celulelor canceroase imunogene – Noi posibilități pentru vaccinul terapeutic împotriva cancerului. Al 6-lea Congres asiatic de oncologie hipertermică (ACHO) și al 31-lea Congres japonez de medicină termică (JCTM), 5-6 septembrie 2014, orașul Fukui, Japonia . Therm Med 2014; 30 :110 (GSE17). [ Google Scholar ]117. 

Akutsu Y, Tamura Y, Murakami K, et al. . Electro-hipertermia modulată (mEHT) poate provoca o reacție imună? – Din cercetare de bază și clinică. Al 6-lea Congres asiatic de oncologie hipertermică (ACHO) și al 31-lea Congres japonez de medicină termică (JCTM), 5-6 septembrie 2014, orașul Fukui, Japonia . Therm Med 2014; 30:62 (WS1-1-3). [ Google Scholar ]118. 

Jeon TW, Yang H, Lee CG și colab. . Electro-hipertermia reglează în sus supresorul tumoral Septin 4 pentru a induce moartea celulelor apoptotice în carcinomul hepatocelular . Int J Hyperthermia 2016; 7 :1–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]119. 

Tsang YW, Huang CC, Yang KL și colab. . Îmbunătățirea micromediului tumoral imunologic folosind electro-hipertermie urmată de imunoterapie cu celule dendritice . BMC Cancer 2015; 15 :708 10.1186/s12885-015-1690-2 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]120. 

QIN WEI, Akutsu Y, Andocs G, et al. . Electro-hipertermia modulată îmbunătățește terapia cu celule dendritice printr-un efect abscopal la șoareci . Oncol Rep 2014; 32 :2373–9. 10.3892/or.2014.3500 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]121. 

Kim K, Pang KM, Evans M, et al. . Supraexprimarea β-cateninei induce apoptoza independent de funcția sa de transactivare cu LEF-1 sau de implicarea regulatorilor majori ai ciclului celular G1 . Mol Biol Cell 2000; 11 :3509–23. 10.1091/mbc.11.10.3509 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]122. 

Krutovskikh VA, Piccoli C, Yamasaki H, et al. . Comunicarea intercelulară a joncțiunii intercelulare propagă moartea celulelor în celulele canceroase . Oncogene 2002; 21 :1989–99. 10.1038/sj.onc.1205187 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]123. 

Macdonald DR, Cascino TL, Schold SC, et al. . Criterii de răspuns pentru studiile de fază II ale gliomului malign supratentorial . J Clin Oncol 1990; 8 :1277–80. 10.1200/JCO.1990.8.7.1277 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]124. 

Conover WJ. Statistici practice neparametrice . Ed. a 3-a New York: Wiley, 1980:592 ISBN 978-0-471-16068-7. [ Google Scholar ]125. 

Altman DG. Statistici practice pentru cercetarea medicala . Londra: Chapman and Hall, 1991:611. [ Google Scholar ]126. 

Newcombe RG, Altman DG. Proporțiile și diferențele lor În: Altman DG, Machin D, Bryant TN, eds Statistics with confidence . Ed. a II-a, 2000. BMJ Books. [ Google Scholar ]127. 

Goodman LA. Despre variația exactă a produselor . J Am Stat Assoc 1960; 55 :708–13. 10.1080/01621459.1960.10483369 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]128. 

Fieller EC. Câteva probleme în estimarea intervalului . J Royal Stat Soc, Seria B 1954; 16 :175–85. JSTOR 2984043. [ Google Scholar ]129. 

PubH 7470. Statistici pentru cercetarea translațională și clinică: Utilizarea teoremei lui Fieller pentru estimarea rapoartelor . http://www.biostat.umn.edu/~chap/S08-EstimateRatios.pdf (accesat la 2 februarie 2017).130. 

Casella G, Berger RL. Inferență statistică . Ed. a doua Pacific Grove, CA, SUA: Duxbury, Thomson Learning Inc., 2002:240–5. ISBN 0-534-24312-6. [ Google Scholar ]131. 

Newcombe RG. Intervale de încredere MOVER-R pentru rapoarte și produse a două cantități estimate independent . Stat Methods Med Res 2016; 25 :1774–8. 10.1177/0962280213502144 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]132. 

Borenstein M, Hedges LV, Higgins JPT, et al. . Introducere în meta-analiză , John Wiley & Sons, Ltd, 2009:413 ISBN: 978-0-470-05724-7. [ Google Scholar ]133. 

Welch BL. Generalizarea problemelor elevilor atunci când sunt implicate mai multe variații diferite ale populației . Biometrika 1947; 34 :28–35. [ PubMed ] [ Google Scholar ]134. 

Campbell I. Testele Chi-pătrat și Fisher-Irwin ale tabelelor două câte două cu recomandări de eșantioane mici . Stat Med 2007; 26 :3661–75. 10.1002/sim.2832 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]135. 

Altman DG, Bland JM. Cum se obține valoarea P dintr-un interval de încredere . BMJ 2011; 343 :d2304 10.1136/bmj.d2304 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]136. 

Lui KJ. Estimarea pe intervale a raportului de risc în studiul randomizat de complianță simplă . Contemp Clin Trials 2007; 28 :120–9. 10.1016/j.cct.2006.05.005 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]137. 

Hosmer DW, Lemeshow S. Analiza de supraviețuire aplicată: modelarea de regresie a datelor de timp până la eveniment . NewYork: John Wiley and Sons, 1999. [ Google Scholar ]138. 

Greenwood M. Durata naturală a cancerului. Rapoarte de sănătate publică și subiecte conexe . Londra: HMSO, 1926; 33 . [ Google Scholar ]139. 

Crawley MJ. Statistici: o introducere folosind R . Ed. a doua Chichester: John Wiley & Sons, 2015:339 ISBN 978-1-118-94109-6 http://www.imperial.ac.uk/bio/research/crawley/statistics/ Google Scholar ]140. 

Cox DR, Oakes D. Analiza datelor de supraviețuire . Londra – New York: Chapman and Hall, 1984:201. [ Google Scholar ]141. 

JJ Deeks, JPT Higgins. Algoritmi statistici în Review Manager 5. Cochrane Collaboration . 2010. http://ims.cochrane.org/revman/documentation/Statistical-methods-in-RevMan-5.pdf (accesat la 22 august 2016).142. 

Higgins JP, Thompson SG, Deeks JJ, et al. . Măsurarea inconsecvenței în meta-analize . BMJ 2003; 327 :557–60. 10.1136/bmj.327.7414.557 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]143. 

Roussakow S. Analiza efect-la-tratament: un instrument util din punct de vedere clinic pentru studiul și compararea unui efect de tratament . BMJ 2017. [ Google Scholar ]144. 

Hozo SP, Djulbegovic B, Hozo I. Estimarea mediei și a varianței de la mediana, intervalul și dimensiunea unui eșantion . BMC Med Res Methodol 2005; 5 :13 10.1186/1471-2288-5-13 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]145. 

Pradelli L, Wertheimer A, Farmacoeconomie : principii și practică . SEEd, 2012:125 http://public.eblib.com/choice/publicfullrecord.aspx?p=3034683 Google Scholar ]146. 

Rascati KL. Elemente esențiale ale farmacoeconomiei . Ed. a doua Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins, 2014:295. [ Google Scholar ]147. 

Arnold RJG, Farmacoeconomie : de la teorie la practică. Seria de descoperire a medicamentelor . Boca Raton: CRC Press/Taylor & Francis, 2010; 13 :243. [ Google Scholar ]148. 

Bootman JL, Townsend RJ, McGhan WF, Principles of pharmacoeconomics . Ed. a 3-a Cincinnati, OH: Harvey Whitney Books Co, 2005:409. [ Google Scholar ]149. 

Walley T, Haycox A, Boland A, Pharmacoeconomics . Edinburgh; New York: Churchill Livingstone, 2004:203. [ Google Scholar ]150. 

von Elm E, Altman DG, Egger M, et al. . Declarația privind consolidarea raportării studiilor observaționale în epidemiologie (STROBE): linii directoare pentru raportarea studiilor observaționale . BMJ 2007; 335 :806–8. 10.1136/bmj.39335.541782.AD [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]151. 

Husereau D, Drummond M, Petrou S, et al. . ISPOR Health Economic Evaluation Publication Guidelines-CHEERS Task Force privind bunele practici de raportare. Standarde consolidate de raportare a evaluării economice a sănătății (CHEERS) – explicație și elaborare: un raport al Grupului operativ de bune practici de raportare a Ghidurilor de publicare pentru evaluarea economică în sănătate ISPOR . Value Health 2013; 16 :231–50. [ PubMed ] [ Google Scholar ]152. 

Wei W, Chen X, Ma X, și colab. . Eficacitatea și siguranța diferitelor regimuri dense de doză de temozolomidă pentru gliom recurent de grad înalt: o revizuire sistematică cu meta-analiză . J Neurooncol 2015; 125 :339–49. 10.1007/s11060-015-1920-0 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]153. 

Brandes AA, Tosoni A, Cavallo G, et al. . Temozolomidă 3 săptămâni și 1 săptămână liberă ca terapie de primă linie pentru glioblastom recurent: studiu de fază II de la gruppo italiano cooperativo di neuro-oncologia (GICNO) . Br J Cancer 2006; 95 :1155–60. 10.1038/sj.bjc.6603376 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]154. 

Norden AD, Lesser GJ, Drappatz J, et al. . Studiu de fază 2 al temozolomidei cu doză intensă în glioblastomul recurent . Neuro Oncol 2013; 15 :930–5. 10.1093/neuonc/not040 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]155. 

Strik HM, Buhk JH, Wrede A, et al. . Reprovocarea cu temozolomidă cu o programare diferită este eficientă în glioamele maligne recurente . Mol Med Rep 2008; 1 :863–7. 10.3892/mmr_00000042 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]156. 

Abacioglu U, Caglar HB, Yumuk PF, et al. . Eficacitatea temozolomidei dense în doză prelungită la pacienții cu gliom recurent de grad înalt . J Neurooncol 2011; 103 :585–93. 10.1007/s11060-010-0423-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]157. 

Berrocal A, Perez Segura P, Gil M, et al. . Temozolomidă cu doză densă cu program prelungit în glioamele refractare . J Neurooncol 2010; 96 :417–22. 10.1007/s11060-009-9980-7 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]158. Site-ul web GoodPx . https://www.goodrx.com/temozolomide? = &form = capsule&dozaj = 140mg&quantity = 15&days_supply = &label_override = temozolomide (accesat la 21 ianuarie 2017).

159. Site-ul Medizinfuchs . https://www.medizinfuchs.de/wirkstoff/temozolomid-2582.html (accesat la 21 ianuarie 2017).

160. 

Happold C, Roth P, Wick W, et al. . Mecanisme moleculare distincte ale rezistenței dobândite la temozolomidă în celulele de glioblastom . J Neurochem 2012; 122 :444–55. 10.1111/j.1471-4159.2012.07781.x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]161. 

Pan Q, Yang XJ, Wang HM și colab. . Chemoresistența la temozolomidă în linia celulară de gliom uman U251 este asociată cu o activitate crescută a metiltransferazei O6-metilguanină-ADN și poate fi depășită prin regimul metronomic de temozolomidă . Cell Biochem Biophys 2012; 62 :185–91. 10.1007/s12013-011-9280-7 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]162. 

Lee SY. Rezistența la temozolomidă în glioblastomul multiform . Genes Dis 2016; 3 :198–210. 10.1016/j.gendis.2016.04.007 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]163. 

Turner SG, Gergel T, Wu H, et al. . Efectul intensității câmpului asupra răspunsului la glioblastom multiform la pacienții tratați cu sistemul NovoTTF™-100A . World J Surg Oncol 2014; 12 :162 10.1186/1477-7819-12-162 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]164. 

Appleby J, Devlin N, Parkin D. NICE’s cost effectiveness threshold . BMJ 2007; 335 :358–9. https://doi.org/ 10.1136/bmj.39308.560069.BE [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]165. 

Claxton K, Martin S, Soares M, et al. . Metode de estimare a pragului de eficiență a costurilor NICE: Raport final : Centrul pentru Economia Sănătății, Universitatea din York, 2013:436. [ Google Scholar ]166. 

Comisia OMS pentru Macroeconomie și Sănătate. Macroeconomie și sănătate: investiții în sănătate pentru dezvoltarea economică. Raportul Comisiei pentru Macroeconomie și Sănătate . Geneva: Organizația Mondială a Sănătății, 2001. [ Google Scholar ]167. 

Collins M, Latimer N. Schema de luare a deciziilor la sfârșitul vieții NICE: impactul asupra sănătății populației . BMJ 2013; 346 :f1363 https://doi.org/ 10.1136/bmj.f1363 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]168. 

Barham L. Trei praguri NICE pentru rentabilitate: are sens? Pharmaphorum 2016; 25 http://pharmaphorum.com/views-and-analysis/three-nice-thresholds-for-cost-effectiveness-does-that-make-sense/ Google Scholar ]169. 

Brada M, Stenning S, Gabe R, et al. . Temozolomidă versus procarbazină, lomustină și vincristină în gliom recurent de grad înalt . J Clin Oncol 2010; 28 :4601–8. 10.1200/JCO.2009.27.1932 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]


Articolele de la 

BMJ Open sunt furnizate aici prin amabilitatea 

BMJ Publishing Group

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.