Tratamentul cu pectina citrice modificata în cancerul de prostată cu recidivă biochimică non-metastatică: rezultatele unui studiu prospectiv de fază II

Abstract

Terapia optimă a cancerului de prostată cu recidivă biochimică (BRPC) după tratamentul local este evazivă. O pectină de citrice modificată stabilită (PectaSol® , P-MCP), o polizaharidă alimentară, este un antagonist stabilit al galectinei- 3 , o proteină care leagă carbohidrații implicată în patogenia cancerului. Pe baza dinamicii PSA, raportăm siguranța și analiza rezultatului primar al unui studiu prospectiv de fază II al P-MCP în BRPC non-metastatic. Au fost înrolați 60 de pacienți, iar un pacient s-a retras după o lună. Pacienți ( n= 59) au primit P-MCP, 4,8 grame X 3/zi, timp de șase luni. Obiectivul principal a fost rata fără progresia PSA și timpul îmbunătățit de dublare a PSA (PSADT). Obiectivele secundare au fost rata fără progresie radiologică și toxicitate. Pacienții care nu au progresat prin PSA și radiologic la șase luni au continuat timp de încă douăsprezece luni. După șase luni, 78% ( n = 46) au răspuns la terapie, cu un PSA scăzut/stabil în 58% ( n = 34) sau o îmbunătățire a PSADT în 75% ( n = 44) și cu scanări negative și au intrat a doua fază de tratament de douăsprezece luni. PSADT median sa îmbunătățit semnificativ ( p = 0,003). Progresia bolii în primele 6 luni a fost observată doar la 22% ( n= 13), cu progresia PSA în 17% ( n = 10), iar PSA și progresia radiologică în 5% (n = 3). Niciun pacient nu a dezvoltat toxicitate de gradul 3 sau 4.

PMCID: PMC8706421PMID: 34959847
  • PMC8706421
Logo al nutrienților

Nutrienți. Decembrie 2021; 13(12): 4295.

Publicat online 28 nov 2021. doi:  10.3390/nu13124295

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind 

drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Date asociate

Declarație de disponibilitate a datelor

Mergi la:

1. Introducere

Cu peste 207.000 de cazuri nou diagnosticate în SUA anual, cancerul de prostată este al doilea cel mai răspândit cancer la bărbați din SUA [ 1 ]. În timp ce modalitățile de tratament localizate vindecă adesea pacienții cu boală localizată, aproximativ 30% demonstrează recidivă biochimică la zece ani. Managementul ideal al acestor pacienți rămâne evaziv în prezent. Tratamentul cu radiații administrat pentru o boală malignă recurentă suspectată după o perioadă de observație după prostatectomie, cunoscută și sub numele de radioterapie de salvare (SRT), oferă beneficii pe termen lung la unii pacienți, iar utilizarea tratamentului de privare de androgeni (ADT) continuă să fie discutabilă. 2]. În timp ce ADT reduce în mod eficient nivelurile serice de PSA la majoritatea pacienților, beneficiile sale pe termen lung asupra supraviețuirii și calității vieții rămân neclare. Datele subliniază incidența toxicităților acumulative cu ADT, care poate compensa orice beneficiu potențial de supraviețuire din intervenția timpurie și poate afecta calitatea vieții [ 3 ].

Istoria naturală a bărbaților cu cancer de prostată biochimic recidivat, fără castrare, este destul de mixtă. Ele pot rămâne asimptomatice și lipsite de dovezi clinice de boală timp de mulți ani [ 4 ]. Date extinse despre istoricul natural al recidivelor pacienților după intervenție chirurgicală și după radioterapie curativă indică faptul că timpul de dublare a PSA (PSADT) prezice probabilitatea de supraviețuire fără metastaze și cancer de prostată specific [ 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11]. PSADT de ❤ luni, 3,00-8,99 luni și ≥nouă luni poate fi asociat cu un prognostic slab, intermediar și bun în progresia bolii și dezvoltarea bolii metastatice evidente. În plus, ghidurile Grupului de lucru privind antigenul de prostată privind PSADT au determinat că dovezile clinice susțin PSADT ca marker predictiv al progresiei cancerului în rândul pacienților cu cancer de prostată post-terapie locală care se confruntă cu recurență biochimică [ 12 ]. Astfel, PSADT a fost utilizat în designul studiului nostru pentru a defini obiectivele.

Evaluarea noilor compuși în această populație de pacienți rămâne o provocare din cauza lipsei unei metodologii validate. Timpul necesar până la apariția efectelor clinice și radiologice convenționale este adesea lung. Cunoscând PSADT și alte dinamici ale nivelurilor de PSA în prezicerea rezultatului acestei populații, modificările timpului de dublare observate în timpul tratamentului au fost o abordare populară aplicată în studiile clinice concepute pentru screeningul compușilor potențial activi [ 4 , 13 , 14 ].

PectaSol® _Pectina de citrice modificată (P-MCP; ecoNugenics Inc, Santa Rosa, CA, SUA) este derivată din miezul cojilor de citrice și este tratată cu enzime, pH și temperatură. Este un inhibitor competitiv administrat oral al galectinei-3 (Gal-3), o proteină care leagă carbohidrații implicată în patogenia cancerului. P-MCP este o formă de supliment alimentar de pectină compusă din greutate moleculară mică și grad scăzut de esterificare pentru a permite absorbția din epiteliul intestinal subțire în circulație. Fibrele de pectină netratate sunt prea lungi și mari ca structură. Astfel, sunt fibre alimentare nedigerabile care trec prin tractul gastrointestinal. Pectina este clasificată de US-FDA ca fiind în general considerată sigură (GRAS). P-MCP produce efecte pleiotrope, inclusiv, dar fără a se limita la, antagonismul său față de Gal-3, care au demonstrat beneficii în studiile preclinice și clinice. Datele preclinice și clinice sugerează că P-MCP este activ la pacienții cu cancer de prostată [15 , 16 , 17 ]. Mai exact, în cancer, P-MCP modulează mai mulți pași de limitare a vitezei ai cascadei metastatice [ 18 ]. P-MCP poate afecta, de asemenea, rezistența celulelor canceroase la chimioterapie și sensibilitatea la radiații. În plus, studiat în bolile fibrotice, P-MCP modulează mulți dintre pașii implicați în patogeneza fibrozei de organ și reduce fibroza la rinichi, inimă, ficat și țesutul adipos. Alte beneficii ale MCP includ detoxifiere, antiinflamatoare, antioxidante și îmbunătățirea funcției imunitare [ 18 ].

Incidența excepțional de scăzută a toxicităților și posibilul efect clinic al P-MCP susțin testarea ulterioară a acestui compus. În plus, mecanismele de acțiune ale P-MCP ar sugera că acest compus poate fi deosebit de interesant pentru întârzierea progresiei la un grup de pacienți cu stări relativ scăzute de sarcină a bolii, cum ar fi în paradigma recidivă biochimică non-metastatică. Pentru a evalua activitatea clinică a P-MCP în această stare precoce a bolii, am folosit metodologia raportată anterior [ 4 , 13 , 14 ] pentru a evalua siguranța și eficacitatea preliminară a compușilor non-hormonali asupra progresiei pacienților cu cancer de prostată recidivat, nemetastatic. Sunt raportate rezultatele (analiza rezultatului primar) ale studiului nostru prospectiv de fază II.

Mergi la:

2. Materiale și metode

2.1. Criterii de includere

Pacienții eligibili aveau vârsta ≥ 21 de ani și prezentau adenocarcinom de prostată dovedit histologic. Toți participanții au suferit prostatectomie radicală și/sau radioterapie cu fascicul extern sau brahiterapie, cu, ulterior, o creștere confirmată a nivelului seric de PSA (în cel puțin trei teste consecutive, la interval de cel puțin două săptămâni) de ≥0,2 ng/mL după prostatectomia radicală. sau ≥2 ng/mL peste nadir după radioterapie. Participarea pacienților nu a necesitat dovezi ale metastazelor locoregionale sau la distanță determinate de tomografie cu emisie de pozitroni (PET) scanare cu antigen de membrană specifică prostatei (PSMA). Toate modalitățile anterioare de tratament local, inclusiv radiații și intervenții chirurgicale, au fost finalizate cu cel puțin trei luni înainte de tratament în acest studiu. Pacienți cu tratament sistemic anterior cu terapie de privare de androgeni (ADT), medicamente experimentale, steroizi în doze mari, sau alte tratamente pentru cancer au fost întrerupte cu cel puțin șase luni înainte de admiterea în studiu. Toți pacienții au avut un nivel normal de testosteron seric > 150 ng/ml și măduvă osoasă adecvată (număr absolut de neutrofile ≥ 1,5 × 103 /L, număr de trombocite ≥ 100 × 10 3 /L), renale (creatinina ≤ 2,5 ori limita superioară a serului normal) și hepatice (bilirubină totală ≤ 1,5 mg/dL, aspartat aminotransferaza (AST) și alanin transaminaza (ALT) ≤ 2 × limita superioară a intervalului normal). În plus, toți pacienții aveau o stare de performanță Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2, o speranță de viață > 6 luni la intrarea în studiu. Bărbații au fost excluși dacă au avut o boală intercurrentă necontrolată care a limitat respectarea studiului. Toți pacienții participanți au semnat un formular de consimțământ aprobat de consiliul de revizuire instituțional (IRB). Registrul clinic; NCT01681823 ; https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT01681823 , accesat pe 22 noiembrie 2021.

Participanții la studiu au fost recrutați din cinci centre medicale din Israel (Meir, Rabin, Rambam, Soroka și Tel-Aviv Sourasky). Sponsorul a furnizat P-MCP (PectaSol-C® , EcoNugenics, Inc., Santa Rosa, CA, SUA) pentru a fi administrat oral la 4,8 grame × 3/zi, administrat pacienților în pachete de 270 de capsule. O ilustrare a designului studiului este înfigura 1.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nutrients-13-04295-g001.jpg

figura 1

Design de studiu. BRPC (Cancer de prostată cu recidivă biochimică); P-MCP (PectaSol® Pectină de citrice modificată); @ 6 luni (la șase luni); ADT (tratament de privare de androgeni); PET-PSMA (Tomografie cu emisie de pozitroni-Scanare cu antigen de membrană specifică prostatei; CT (Tomografie computerizată); H&P (Istoric și fizic).

2.2. Toxicitatea și starea bolii la evaluările lunare de urmărire

Pacienții au fost evaluați pentru toxicități, examene fizice, niveluri de PSA seric, testosteron, CRP și galectin-3. Evaluările complete ale stării bolii au inclus tomografia cu emisie de pozitroni PET-PSMA după șase luni la pacienții fără progresie clinică sau PSA sau mai devreme după progresia clinică sau PSA.

2.3. Durata tratamentului

Tratamentul a continuat până la progresia bolii biochimice sau clinice sau până la toxicitatea limitatoare de doză. Progresia biochimică a fost caracterizată ca o creștere ≥25% a nivelului PSA la șase luni față de valoarea inițială, fără o prelungire PSADT. Progresia clinică a bolii este definită ca orice nouă dovadă lunară de progresie la o examinare rectală digitală sau scanări la șase luni, care sugerează recidiva locală sau la distanță a bolii. Durata a fost definită ca timpul de la inițierea tratamentului până la prima observare a unui eveniment de terminare, deces din orice cauză sau întreruperea tratamentului din orice motiv. Pacienților fără dovezi de progresie a bolii (PSA și/sau radiologic) sau toxicitate limitatoare de doză după șase luni au primit încă douăsprezece luni de tratament.

2.4. Evaluarea siguranței toxicității

Toxicitatea a fost definită conform criteriilor comune de toxicitate NCI. Tratamentul ar fi oprit pentru un pacient cu toxicitate de gradul 3-4. În acel moment, pacienții ar fi urmăriți săptămânal până la gradul ≤ 1 și apoi reincepe tratamentul. Terapia va fi oprită la reapariția evenimentelor de gradul 3/4 și pentru orice toxicitate care necesită mai mult de patru săptămâni pentru a reveni la gradul ≤1.

2.5. Analize statistice

Analiza a fost efectuată utilizând primele șase luni de administrare cu suplimentul investigațional. Obiectivul principal de eficacitate al acestui studiu a fost rata pacienților fără progresie a PSA (definită ca o creștere ≥25% față de valoarea inițială) și/sau pacienții cu îmbunătățire (prelungire) a PSADT față de valoarea inițială. Calculul PSADT a folosit logaritmul natural de doi împărțit la panta găsită din măsurarea unei regresii liniare cu logaritmul natural al PSA în funcție de timp (luni). Toate măsurătorile PSA disponibile în anul înainte de înscrierea pacienților au fost utilizate pentru a calcula PSADT pre-tratament de referință. PSADT post-inicial a fost calculat folosind nivelurile PSA obținute la momentul inițial și lunar în timpul tratamentului. Obiectivele secundare au fost rata de pacienți fără progresie radiologică, toxicitate și beneficii ale tratamentului în funcție de grupa de risc PSADT (de ex.

O dimensiune a cohortei de șaizeci de pacienți cu o putere statistică de 85% a fost utilizată pentru a evalua scăderea ratei de progresie a PSA la șase luni, de la 80% (date raportate despre istoria naturală a dinamicii PSA fără terapie activă) [ 4 ] la 40% (cu Terapia P-MCP) și rata de îmbunătățire (alungire) PSADT de la 25% (istorie naturală raportată fără tratament activ) [ 19 ] la 50% (cu terapie P-MCP).

Comparațiile între parametrii pre și post-tratament și în cadrul grupurilor au fost analizate prin Wilcoxon Signed Rank pentru date distribuite anormal sau un test Student t cu două cozi pentru date normal distribuite, cu rezultatele raportate ca număr, procent, medie sau mediană și abaterea standard (SD).

Mergi la:

3. Rezultate

3.1. Pacienții

Șaptezeci și cinci ( n = 75) de pacienți au fost evaluați pentru includere. Cincisprezece pacienți au fost considerați a fi în afara criteriilor de includere. Motivele excluderii au fost boala metastatică ( n = 13) și lipsa unei creșteri confirmate a PSA ( n = 2). Astfel, au fost incluși șaizeci de pacienți eligibili (vârsta medie 74 de ani, intervalul 53-89 de ani). Tratamentul tumorii primare a constat în intervenții chirurgicale în 13% ( n = 8), radiații în 57% ( n = 34) și ambele în 30% ( n = 18). Pacienții cu progresie a PSA după criteriile prezentului studiu (adică, o creștere de ≥25% față de valoarea inițială) în cele șase luni înainte de inițierea tratamentului a fost observată la 88% ( n = 53). Caracteristicile pacientilor sunt intabelul 1.

tabelul 1

Rezumatul caracteristicilor pacientului înainte de tratament.

ParametruPre-tratament ( n = 60)
Vârsta (ani): mediană (interval)73 (53–89)
Gleason: % ( n )
630% ( n = 18)
747% ( n = 28)
8–1023% ( n = 14)
Terapie locală: % ( n )
Prostatectomie radicală13% ( n = 8)
Radioterapia (RT)57% ( n = 34)
Chirurgie + RT30% ( n = 18)
ADT anterior52% ( n = 31)
PSA (ng/mL): mediană (interval)4,13 (0,25–30)
Progresia PSA (creștere ≥25% în cele șase luni înainte de inițierea tratamentului)88% ( n = 53)
Gruparea de risc PSADT (luni): % ( n )
Slab < 310% ( n = 6)
Intermediar 3–8,9938% ( n = 23)
Bun ≥ 952% ( n = 31)
PSADT (luni): mediană (interval)
Întreaga cohortă9,12 (1,4–55)
Risc PSADT scăzut2,3 (1,6–2,82)
Risc intermediar5,21 (3,23–8,94)
Risc bun14,74 (9,10–54,6)

Deschide într-o fereastră separată

3.2. Toxicitate și conformitate

Nu au fost raportați pacienți cu toxicitate severă de grad 3/4. Douăzeci la sută ( n = 12) au avut toxicitate de gradul 1 (balonare) care a fost tranzitorie și reversibilă și nu a necesitat întreruperea tratamentului. Un pacient (cu un PSADT cu risc intermediar) și-a retras consimțământul după o lună. Din restul de 59 de pacienți, după șase luni, 78% ( n = 46) au răspuns la terapie cu o scădere sau stabilizare a PSA și/sau îmbunătățire (prelungire) PSADT și cu scanări negative și au intrat în al doilea tratament de 12 luni. fază. În mod specific, față de pre-tratamentul inițial, 75% ( n = 44) au avut o îmbunătățire (prelungire) a PSADT și 58% ( n = 34) au avut o stabilizare/scădere a PSA. PSADT median s-a îmbunătățit semnificativ ( p= 0,003), cu o PSADT mediană (interval) pretratament de 9,12 (1,4–55) luni față de o PSADT mediană (interval) post-tratament de 15,2 (1,4–677,0) luni.masa 2șiFigura 2rezuma caracteristicile tratamentului și răspunsul la nivelul antigenului specific prostatic, modificările timpului de dublare și progresia bolii.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nutrients-13-04295-g002.jpg

Figura 2

Răspuns la terapie, nicio progresie definită ca o scădere/stabil PSA și/sau îmbunătățire a PSADT ( n , %).

masa 2

Caracteristicile tratamentului și răspunsul la 6 luni.

ParametruÎntreaga cohortă
n = 59)
Conform
grupării de risc pre-studiu PSADT (luni).
Slab
<3,00
n = 6)
Intermediar
3,00–8,99
n = 22)
Bun
≥9,00
n = 31)
Răspunsul general la terapie
(scăderea sau stabilizarea PSA și/sau prelungirea PSADT, cu scanări negative)
78% ( n = 46)66% ( n = 4)77% ( n = 17)81% ( n = 25)
Răspunsul PSA
Stabil – scăzut58% ( n = 34)0% ( n = 0)45% ( n = 10)77% ( n = 24)
Progresie42% ( n = 25)100% ( n = 6)55% ( n = 12)23% ( n = 7)
luni PSADT (interval median)15,3 (1,4–677)2,35 (1,4–2,97)6,5 (3,2–8,1)20,4 (9,2–677)
Gruparea de risc PSADT9% ( n = 5)20% ( n = 12)71% ( n = 42)
alungirea PSADT75% ( n = 44)66% ( n = 4)82% ( n = 18)71% ( n = 22)
O mai bună grupare a riscurilor PSADT27% ( n = 16)66% ( n = 4)55% ( n = 12)nu se aplică
Răspunsul radiologic
Scanări negative95% ( n = 56)83% ( n = 5)91% ( n = 20)100% ( n = 31)
Progresia bolii5% ( n = 3)17% ( n = 1)9% ( n = 2)0% ( n = 0)

Deschide într-o fereastră separată

3.3. Analiza PSADT

Beneficiile terapiei în ceea ce privește stabilizarea PSA (fără modificare a nivelului)/scăderea și/sau prelungirea PSADT (% dintre pacienți și mediană) au fost observate în toate grupurile de risc PSADT (masa 2). În plus, a existat o schimbare favorabilă a grupării de risc PSADT în timpul terapiei (masa 2,Figura 3), cu o scădere a numărului de pacienți cu un risc PSADT slab (<3 luni) și intermediar (3,00–8,99 luni) de la 48% ( n = 29) înainte de terapie la 29% ( n = 17) după terapie și un creșterea numărului de pacienți cu PSADT de risc bun (≥9,00) de la 52% ( n = 31) înainte de terapie la 71% ( n = 42) după terapie.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nutrients-13-04295-g003.jpg

Figura 3

Gruparea riscului PSADT: pre- versus post-P-MCP ( n , %).

În general, 27% dintre pacienți ( n = 16) și-au schimbat în mod favorabil gruparea de risc PSADT. Mai exact, 55% ( n = 12/22) dintre pacienții cu gruparea inițială de risc intermediar PSADT (3–8,99 luni) l-au îmbunătățit la un risc bun (≥ nouă luni) și 66% ( n = 4/6) dintre pacienții cu Gruparea de risc PSADT inițială slabă (<3 luni) l-a îmbunătățit la risc intermediar (Figura 4).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nutrients-13-04295-g004.jpg

Figura 4

Modificarea PSADT post-P-MCP în diferite grupuri de risc PSADT înainte de tratament ( n , %).

O analiză de subgrup a grupării de risc PSADT (tabelul 1șimasa 2) au evidențiat o modificare semnificativă a PSADT mediană după terapia cu P-MCP (față de valoarea inițială) la pacienții cu risc bun (PSADT median 20,4 față de 14,7 luni, p = 0,0006) și intermediar (6,5 față de 5,21 luni, p = 0,0025).

Progresia bolii în primele șase luni de terapie a fost observată doar în 22% ( n = 13), cu progresia PSA (o creștere de ≥25% față de valoarea inițială) doar (fără progresie radiografică) în 17% ( n = 10) și atât PSA cât și progresia radiologică în 5% ( n = 3). De remarcat, în total, au fost observate trei pacienți cu o progresie radiografică, progresie PSA în timpul tratamentului (o creștere ≥25% față de valoarea inițială) și nicio prelungire a PSADT.

Mergi la:

4. Discutie

Acest studiu clinic a evaluat fezabilitatea, siguranța și beneficiul P-MCP la pacienții cu cancer de prostată cu niveluri crescute de PSA după radiații sau prostatectomie radicală. Studiul și-a îndeplinit obiectivul principal, cu 58% dintre pacienți fără progresie a PSA și 75% cu prelungirea PSADT față de valoarea inițială. În plus, au fost observate ratele de pacienți fără progresie a PSA și cu prelungire PSADT, indiferent de gruparea de risc PSADT inițială. Din nou, sub terapia P-MCP, majoritatea pacienților cu un PSADT cu risc inițial scăzut sau intermediar și-au îmbunătățit gruparea de risc PSADT (adică, s-au schimbat de la slab la intermediar și intermediar la bun). În plus, doar 5% dintre pacienți au avut o progresie semnificativă a bolii (radiologică) sub terapie. In cele din urma, o analiză de subgrup a grupurilor de risc PSADT a evidențiat o schimbare semnificativă a PSADT (terapie post-P-MCP versus valoarea inițială) la pacienții cu risc intermediar și bun. În prezent, un astfel de efect în micile (n = 6) ar putea fi observat grupul cu risc scăzut și sunt necesare studii suplimentare cu un număr mai substanțial de bărbați cu PSADT cu risc scăzut pentru a confirma un astfel de efect.

Deoarece pacienții eligibili nu au alte dovezi de boală activă la momentul înscrierii, conform studiilor clinice raportate anterior la astfel de pacienți [ 4 , 14 ], ne-am bazat pe modificările dinamicii PSA ca semnal potențial pentru activitatea antitumorală. Pe baza datelor anterioare, orice expresie a dinamicii PSA (de exemplu, PSADT, pante PSA) reprezintă cel mai puternic prognosticator în această populație [ 4 , 11 ].]. Deși numărul este mic și nu se pot trage concluzii definitive, la toți cei trei pacienți cu progresie a bolii radiologice în timpul tratamentului din prezentul studiu, s-au observat progresia PSA la tratament și nici o prelungire a PSADT (în conformitate cu datele care sugerează că obiectivele a dinamicii PSA și PSADT sunt în corelație cu controlul bolii).

Mărimea eșantionului a fost calculată pentru a identifica o scădere cu 50% a ratei de progresie a bolii observată la șase luni, de la 80% la 40%. Acest obiectiv a fost selectat pe baza datelor anterioare din această cohortă de pacienți, indicând faptul că 80% dintre pacienții eligibili pentru acest studiu ar continua să demonstreze dovezi ale progresiei la 6 luni fără tratament [ 4 ]. Deși scăderea cu 50% a ratei de progresie la 6 luni nu a fost validată în raport cu evenimentele relevante clinic (de exemplu, metastaze osoase sau supraviețuire), a fost utilizată ca obiectiv final în studiile anterioare la această populație de pacienți [ 4 ].]. Prin urmare, considerăm că aceasta reprezintă o alegere realistă de potențială semnificație clinică de utilizat în screening-ul inițial pentru un semnal de activitate. Validarea suplimentară a acestei abordări va necesita studii de fază III special concepute.

Incidența și severitatea reacțiilor adverse legate de medicamente au fost modeste și reversibile, iar majoritatea pacienților au continuat tratamentul conform protocolului. Aceste constatări sunt în concordanță cu clasificarea FDA a P-MCP ca GRAS și susțin că acest compus este adecvat pentru tratamentul pe termen lung.

Observațiile privind stabilizarea/răspunsul PSA și prelungirea PSADT la pacienții tratați cu P-MCP sunt în concordanță cu datele preclinice și clinice anterioare. Proteina extracelulară galectin-3 participă la procesul de tumorigeneză prin diferite mecanisme, inclusiv inflamația, proliferarea celulară, angiogeneza și progresia către o stare metastatică evidentă prin aderența celulelor canceroase-endoteliale în organe îndepărtate. Nivelul seric crescut de galectin-3 a fost raportat la pacienții cu cancer de prostată [ 16 , 17 , 18 , 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26]. P-MCP este un inhibitor competitiv oral al galectinei-3, iar datele preclinice și clinice preliminare sugerează că este activ la pacienții cu cancer de prostată [ 17 , 18 ].

Limitarea majoră a studiului nostru este lipsa unui braț placebo. A fost luat în considerare un braț placebo; cu toate acestea, având în vedere pozitivitatea percepută a P-MCP, s-a considerat că un control placebo prezintă dificultăți pentru acumularea pacientului. În plus, deși studiile retrospective au arătat că PSADT este un predictor puternic al supraviețuirii fără metastaze [ 11 ] și al supraviețuirii globale [ 7 , 9 ] sau ambele [ 19 , 27 ], o altă limitare este dacă modificările PSA și PSADT sunt obiective acceptabile. pentru studiile clinice la această populație de pacienți.

Mergi la:

5. Concluzii

Prezentul studiu sugerează că P-MCP în BRPC are un beneficiu potențial și este sigur, așa cum este evident prin modificările PSADT, rate mai mici decât cele așteptate de progresie a bolii în comparație cu datele istorice și nicio toxicitate semnificativă. Incidența excepțional de scăzută a toxicităților și posibila activitate clinică a P-MCP observate în prezentul studiu susțin testarea ulterioară a acestui compus la această populație de pacienți. Mai mult, mecanismele de acțiune ale P-MCP sugerează că acest compus poate fi deosebit de interesant pentru întârzierea progresiei bolii la un grup de pacienți cu stări de povară relativ scăzută a bolii, cum ar fi cancerul de prostată cu recidivă biochimică nemetastatică. Pentru concluzii mai definitive cu privire la eficacitatea P-MCP la această populație de pacienți,

Mergi la:

Mulțumiri

Autorii recunosc ecoNugenics, Inc. (Santa Rosa, CA, SUA) pentru furnizarea de sprijin P-MCP și finanțare. Anat Stern și Barry Wilk pentru asistența acordată în studiul și editarea manuscrisului.

Mergi la:

Contribuții ale autorului

DK, MF, AP: Investigație, IK, ER, DS, IL, RM, OY, DM, IW, RG, HD, KR, NR, IE, DK: Conceptualizare, Metodologie, Investigație, Analiză formală, Scriere — Schiță originală, Revizuire & Editare, Administrare proiecte, Supraveghere. MF: Conceptualizare, Investigare, AP: Investigare. IK: Investigație. ER: Anchetă. DS: Anchetă. IL: Anchetă. RM: Anchetă. OY: Anchetă. DM: Anchetă. IW: Anchetă. RG: Anchetă. KR: Anchetă. NR: Anchetă. IE: Conceptualizare, Metodologie, Investigare, Analiză formală, Redactare schiță originală, Revizuire și editare, Administrare proiecte, Supraveghere. Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.

Mergi la:

Finanțarea

Această cercetare a fost furnizată de EcoNugenics, Inc., Santa Rosa, CA, SUA.

Mergi la:

Declarația Comisiei de revizuire instituțională

Studiul a fost realizat în conformitate cu liniile directoare ale Declarației de la Helsinki și aprobat de comitetul Institutional Review Board (IRB) al instituțiilor noastre. Studiul a fost înregistrat la clinicaltrials.gov ( NCT01681823 ).

Mergi la:

Declarație de consimțământ informat

Consimțământul informat scris a fost obținut de la toți subiecții implicați în studiu.

Mergi la:

Declarație de disponibilitate a datelor

Furnizat la cerere.

Mergi la:

Conflicte de interes

IE dezvăluie că este dezvoltatorul companiei care sponsorizează suplimentele alimentare. Ceilalți autori nu declară niciun potențial conflict de interese.

Mergi la:

Note de subsol

Nota editorului: MDPI rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.

Mergi la:

Referințe

1. 

Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer Statistics. Cancer J. Clin. 2019; 69 :7–34. doi: 10.3322/caac.21551. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. 

Artibani W., Porcaro AB, De Marco V., Cerruto MA, Siracusano S. Management of Biochemical Recurrence after Primary Curative Treatment for Prostate Cancer: A Review. Urol. Int. 2017; 100 :251–262. doi: 10.1159/000481438. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Keating NL, O’Malley AJ, Smith MR Diabet și boli cardiovasculare în timpul terapiei de privare de androgeni pentru cancerul de prostată. J. Clin. Oncol. 2006; 24 :4448–4456. doi: 10.1200/JCO.2006.06.2497. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Keizman D., Zahurak M., Sinibaldi V., Carducci M., Denmeade S., Drake C., Pili R., Antonarakis ES, Hudock S., Eisenberger M. Lenalidomide în cancerul de prostată recidivat biochimic nonmetastatic: rezultate ale un studiu dublu-orb, randomizat de fază I/II. Clin. Cancer Res. 2010; 16 :5269–5276. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-1928. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Pound C., Partin A., Eisenberger M., Chan DW, Pearson JD, Walsh PC Istoria naturală a progresiei după creșterea PSA după prostatectomie radicală. JAMA. 1999; 281 :1591–1597. doi: 10.1001/jama.281.17.1591. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Zelefsky MJ, Ben-Porat L., Scher HI, Chan HM, Fearn PA, Fuks ZY, Leibel SA, Venkatraman E. Predictori de rezultat pentru creșterea stării PSA după radioterapie cu fascicul extern definitiv pentru cancerul de prostată. J. Clin. Oncol. 2005; 23 :826–831. doi: 10.1200/JCO.2005.02.111. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

Freedland SJ, Humphreys EB, Mangold LA, Eisenberger M., Dorey FJ, Walsh PC, Partin AW Risc de mortalitate specifică cancerului de prostată în urma recurenței biochimice după prostatectomie radicală. JAMA. 2005; 294 :433–439. doi: 10.1001/jama.294.4.433. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. 

Antonarakis ES, Feng Z., Trock BJ, Humphreys EB, Carducci MA, Partin AW, Walsh PC, Eisenberger MA Istoria naturală a progresiei metastatice la bărbații cu recurență a antigenului specific de prostată după prostatectomie radicală: urmărire pe termen lung . BJU Int. 2012; 109 :32–39. doi: 10.1111/j.1464-410X.2011.10422.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

D’Amico AV, Moul JW, Carroll PR, Sun L., Lubeck D., Chen MH Punct final surogat pentru mortalitatea specifică cancerului de prostată după prostatectomie radicală sau radioterapie. J. Natl. Cancer Inst. 2003; 95 :1376–1383. doi: 10.1093/jnci/djg043. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. 

Zhou P., Chen M.-H., McLeod D., Carroll PR, Moul JW, D’Amico AV Predictori ai cancerului de prostată – Mortalitatea specifică după prostatectomie radicală sau terapie cu radiații. J. Clin. Oncol. 2005; 23 :6992–6998. doi: 10.1200/JCO.2005.01.2906. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

Antonarakis ES, Zahurak ML, Lin J., Keizman D., Carducci MA, Eisenberger MA Modificările cineticii PSA prezic supraviețuirea fără metastaze la bărbații cu cancer de prostată recurent cu PSA tratați cu agenți nonhormonali. Cancer. 2011; 118 :1533–1542. doi: 10.1002/cncr.26437. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. 

Arlen PM, Bianco F., Dahut WL, D’Amico A., Figg WD, Freedland SJ, Gulley JL, Kantoff PW, Kattan MW, Lee A. și colab. Ghidurile grupului de lucru pentru antigenul specific de prostată privind timpul de dublare a antigenului specific de prostată. J. Urol. 2008; 179 :2181–2185. doi: 10.1016/j.juro.2008.01.099. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Rosenbaum E., Zahurak M., Sinibaldi V., Carducci MA, Pili R., Laufer M., Deweese TL, Eisenberger MA Marimastat în tratamentul pacienților cu cancer de prostată recidivat din punct de vedere biochimic: o perspectivă randomizată, dublu-orb, Studiu de faza I/II. Clin. Cancer Res. 2005; 11 :4437–4443. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-04-2252. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Paller CJ, Ye X., Wozniak PJ, Gillespie BK, Sieber PR, Greengold RH, Stockton BR, Hertzman BL, Efros MD, Roper RP și colab. Un studiu randomizat de fază II al extractului de rodie pentru bărbați cu PSA în creștere după terapia inițială pentru cancerul de prostată localizat. Cancer de prostată Dis. de prostată. 2012; 16 :50–55. doi: 10.1038/pcan.2012.20. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. 

Conti S., Vexler A., ​​Hagoel L., Kalich-Philosoph L., Corn BW, Honig N., Shtraus N., Meir Y., Ron I., Eliaz I., et al. Pectina citrice modificată ca potențial sensibilizant pentru radioterapie în cancerul de prostată. Integr. Cancer Ther. 2018; 17 :1225–1234. doi: 10.1177/1534735418790382. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

Pienta KJ, Naik H., Akhtar A., ​​Yamazaki K., Replogle TS, Lehr J., Donat TL, Tait L., Hogan V., Raz A. Inhibirea metastazelor spontane într-un model de cancer de prostată la șobolan prin orală administrarea de pectină de citrice modificată. J. Natl. Cancer Inst. 1995; 87 :348–353. doi: 10.1093/jnci/87.5.348. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

Guess BW, Scholz MC, Strum SB, Lam RY, Johnson HJ, Jennrich RI Pectina de citrice modificată (MCP) crește timpul de dublare a antigenului specific de prostată la bărbații cu cancer de prostată: un studiu pilot de fază II. Cancer de prostată Dis. de prostată. 2003; 6 :301–304. doi: 10.1038/sj.pcan.4500679. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Eliaz I., Raz A. Pleiotropic Effects of Modified Citrus Pectin. Nutrienți. 2019; 11 :2619. doi: 10.3390/nu11112619. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. 

Antonarakis ES, Chen Y., Elsamanoudi SI, Brassell SA, Da Rocha MV, Eisenberger MA, McLeod DG. Centrul pentru Cercetarea Bolilor de Prostată, baza de date națională. BJU Int. 2010; 108 :378–385. doi: 10.1111/j.1464-410X.2010.09878.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. 

Harazono Y., Kho DH, Balan V., Nakajima K., Hogan V., Raz A. Galectin-3 extracelular programează rezistența la multidrog prin semnalizarea Na+/K+-ATPaza și P-glicoproteina. Oncotarget. 2015; 6 :19592–19604. doi: 10.18632/oncotarget.4285. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Balan V., Nangia-Makker P., Kho DH, Wang Y., Raz A. Proteina Galectin-3 fosforilata cu tirozină este rezistentă la scindarea antigenului specific de prostată (PSA). J. Biol. Chim. 2012; 287 :5192–5198. doi: 10.1074/jbc.C111.331686. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. 

Glinskii OV, Sud S., Mossine VV, Mawhinney TP, Anthony DC, Glinsky GV, Pienta KJ, Glinsky VV Inhibarea metastazei osoase a cancerului de prostată prin mimica sintetică a antigenului TF/inhibitorul galectinei-3 lactuloză-l-leucină. Neoplazie. 2012; 14 :65–73. doi: 10.1593/neo.111544. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. 

Nakajima K., Kho DH, Yanagawa T., Harazono Y., Gao X., Hogan V., Raz A. Galectin-3 inhibă diferențierea osteoblastelor prin semnalizarea Notch. Neoplazie. 2014; 16 :939–949. doi: 10.1016/j.neo.2014.09.005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. 

Nakajima K., Kho DH, Yanagawa T., Harazono Y., Hogan V., Chen W., Ali-Fehmi R., Mehra R., Raz A. Galectin-3 Cleavage Alters Bone Remodeling: Different Outcomes in Breast și metastazele scheletice ale cancerului de prostată. Cancer Res. 2016; 76 :1391–1402. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-15-1793. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. 

Nakajima K., Kho DH, Yanagawa T., Zimel M., Heath E., Hogan V., Raz A. Galectin-3 în micromediul tumorii osoase: Un far pentru managementul metastazelor scheletale individuale. Cancer Metastasis Rev. 2016; 35 :333–346. doi: 10.1007/s10555-016-9622-4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. 

Nakajima K., Heilbrun LK, Hogan V., Smith D., Heath E., Raz A. Asociații pozitive între nivelurile de galectin-3 și PSA la pacienții cu cancer de prostată: un studiu clinic prospectiv-I. Oncotarget. 2016; 7 :82266–82272. doi: 10.18632/oncotarget.12619. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. 

Paller CJ, Olatoye D., Xie S., Zhou X., Denmeade SR, Eisenberger MA, Antonarakis ES, Carducci MA, Rosner GL Efectul frecvenței și duratei măsurării PSA asupra calculelor timpului de dublare a PSA la bărbații cu biochimic cancer de prostată recurent. Cancer de prostată Dis. de prostată. 2013; 17 :28–33. doi: 10.1038/pcan.2013.40. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]


Articolele de la 

Nutrients sunt furnizate aici prin amabilitatea 

Institutului Multidisciplinar de Publicare Digitală (MDPI)

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.