Experiență clinică folosind vitamina D și analogi în tratamentul mielodisplaziei și leucemiei mieloide acute: o revizuire a literaturii de specialitate

Logo-ul lui lrt

Abstract

În ciuda progresului în înțelegerea biologiei leucemiei mieloide acute (AML) și în ciuda progreselor în tratament, majoritatea pacienților cu AML mor din cauza bolii. Observația că vitamina D poate induce celulele blastice AML in vitro la diferențiere de-a lungul liniei monocitare a fost făcută acum 30 de ani; cu toate acestea, rămâne să traducem acest lucru într-o strategie semnificativă din punct de vedere clinic. Aceasta este o revizuire a experienței clinice publicate cu privire la utilizarea vitaminei D și a analogilor săi, fie singure/monoterapie, fie în combinație cu alți agenți, pentru a trata AML. În multe dintre aceste rapoarte, anchetatorii au inclus și pacienți cu mielodisplazie (MDS), precum și pacienți cu LMA în cohortele lor de tratament; prin urmare, sunt incluse rapoarte ale vitaminei D și analogilor săi în tratarea MDS. Această revizuire documentează eterogenitatea criteriilor de selecție pentru pacienții tratați în aceste studii, spectrul de analogi ai vitaminei D utilizați în diferite studii și strategiile diferite de dozare folosite de investigatori. În ciuda exemplelor de eficacitate clinică ocazională, barierele rămân în calea aplicării cu succes a vitaminei D în tratamentul MDS și AML. Acestea includ lipsa definirii unei populații țintă deosebit de sensibile și alegerea optimă încă necunoscută a analogului vitaminei D și a programului de dozare.

Tratamentul Leuk Res. 2012; 2012: 125814.

Publicat online 2012 Iul 30. doi:  10.1155/2012/125814

PMCID: PMC3504264

PMID: 23198150

Jonathan S. Harrison 1, 2, * și 

Alexander Bershadskiy 1, 2

 Informații despre autor

Note despre articol 

Informații privind  drepturile de autor și licență

 Declinare a răspunderii

Mergi la:

1. Introducere

În ciuda progreselor semnificative din ultimele decenii în înțelegerea biologiei leucemiei mieloide acute (AML) și în ciuda progreselor importante în abordările de tratament, majoritatea pacienților care dezvoltă leucemie mieloidă acută vor muri în continuare din cauza bolii lor. O analiză recentă efectuată de cercetătorii Southwest Oncology Group a datelor de la 1344 de pacienți cu LMA nou diagnosticați înrolați în studiile SWOG între 1986 și 2009, excluzând leucemia promielocitară acută, a ilustrat acest punct în mod dramatic. În acel studiu, supraviețuirea globală la 4 ani a fost de numai 49% pentru pacienții cu citogenetică favorabilă; supraviețuirea globală a fost de aproximativ 25% pentru cei cu citogenetică cu prognostic intermediar și doar 9% pentru cei cu citogenetică nefavorabilă1 ].]. Printre cele mai importante progrese realizate în ultimele decenii în tratamentul AML a fost recunoașterea sensibilității deosebite a Leucemiei Acute Promielocitare (APL) la terapia de diferențiere folosind acid all-trans-retinoic (ATRA). Această observație a fost, la scurt timp după aceea, însoțită de identificarea genei receptorului alfa de acid retinoic (RARA) ca partener în translocarea echilibrată care conduce APL. Recunoașterea dublă a unui nou mecanism de boală – în cazul APL, supraexprimarea RARA, o proteină care participă la proliferarea și diferențierea celulelor hematopoietice – împreună cu identificarea unui compus, ATRA, care este un derivat al unei vitamine, a oferit o paradigmă puternică pentru terapia cancerului. Acest lucru este paralel cu progresul dramatic care s-a făcut în ultimii cincisprezece ani în utilizarea instrumentelor concepute rațional, molecule mici care vizează căi specifice de transducție a semnalului intracelular în cancer, cel mai bine exemplificate prin dezvoltarea imatinibului și urmate de mulți agenți noi eficienți într-o varietate de tumori solide. Îmbunătățirea remarcabilă a ratelor de remisie și de supraviețuire la pacienții cu APL a stimulat laboratorul nostru și pe mulți alții să exploreze o abordare similară pentru tratamentul subseturilor de LMA non-APL, folosind vitamina D și analogi (denumite în mod colectiv de acum înainte vitamina D și Deltanoizi—„VDD”). Investigațiile s-au concentrat fie pe VDD singur, fie în combinație cu alți compuși, într-un efort de a induce diferențierea celulelor leucemice și de a permite chimioterapie mai puțin toxică, așa cum este cazul în prezent în tratamentul pacienților cu APL. Observația că vitamina D poate induce celule blastice de leucemie mieloidă acutăin vitro pentru diferențierea de-a lungul liniei monocitare a fost făcută cu aproximativ 30 de ani în urmă [ 2 ]; cu toate acestea, rămâne să traducem această observație într-o strategie semnificativă din punct de vedere clinic. Barierele în calea traducerii acestei observații de la bancă la pat includ inducerea hipercalcemiei VDD, precum și necesitatea de a identifica care, dacă este cazul, subgrup de pacienți cu LMA va fi sensibil la VDD. Înțelegerea actuală a bazei biologice pentru efectele VDD în AML in vitro și ex vivo a fost recent revizuită în detaliu [ 3 ].]. Următoarea este o trecere în revistă a experienței clinice publicate care sa acumulat până în prezent cu privire la utilizarea VDD fie singur, fie în combinație cu agenți citotoxici, alți agenți de diferențiere sau ambii. În multe dintre aceste rapoarte, anchetatorii au inclus în cohortele lor de tratament și pacienți cu diagnostic de mielodisplazie (MDS), precum și AML și, din acest motiv, efectele VDD la pacienții cu SMD sunt incluse în discuția de mai jos.

Mergi la:

2. Rapoarte clinice ale tratamentului VDD cu un singur agent

Având în vedere așteptarea a priori că ar exista o probabilitate scăzută a unui răspuns clinic favorabil la utilizarea vitaminei D cu un singur agent sau a derivaților săi pentru a trata AML, este ușor de înțeles că există puține rapoarte publicate privind utilizarea lor ca agenți unici în astfel de cazuri/ pacienti. Cu toate acestea, la sfârșitul anilor 1980, anchetatorii de la Kagawa Medical School din Japonia au raportat o serie de 3 pacienți tratați utilizând administrarea orală a 4,5 până la 15 micrograme/zi de 1 alfa (OH) vitamina D3 [ 4 ]]. Doi dintre acești pacienți au avut un diagnostic de LMA, iar al treilea pacient a avut un diagnostic de anemie refractară a sindromului mielodisplazic cu blaști în exces. Autorii au raportat o scădere a procentului de blast de măduvă osoasă pentru fiecare dintre cei trei pacienți, hipercalcemie tranzitorie dezvoltându-se la un pacient și rezolvându-se în decurs de trei zile de la încetarea utilizării vitaminei D3. La scurt timp după aceea, Takahashi și colegii [ 5] și-au raportat experiența utilizării alfacalcidolului într-o cohortă de 13 pacienți, dintre care doi pacienți aveau LMA – un pacient cu APL și unul cu histologie FAB-M4 prin raport. Pacienții au primit alfacalcidol în monoterapie în doze care au variat de la 0,25 micrograme/zi până la 10 micrograme/zi pe cale orală, timp de cel puțin o lună de terapie; medicamentul a fost administrat doar intermitent pentru a evita hipercalcemia. Autorii au raportat că pacientul cu AML FAB-M4 a avut un răspuns minor, utilizând criteriile de răspuns dezvoltate de Koeffler [ 6 ]; pacientul cu APL nu a răspuns. De remarcat, printre pacienții cu diagnostic de SMD, au existat 3 răspunsuri parțiale și 2 răspunsuri minore. Nakayama a raportat un singur caz de LMA care a răspuns favorabil la tratament folosind 1 alfa(OH)D3 într-o scurtă comunicare7 ].]. În acest raport, pacientul era un bărbat de 81 de ani cu pancitopenie la prezentare, al cărui examen inițial de măduvă ar fi arătat 20% mieloblaste. El a fost tratat folosind 1 alfa (OH) vitamina D3 la o doză de 6 micrograme pe zi, pe cale orală, ca terapie cu un singur agent. A realizat o normalizare a hemogramelor la 4 săptămâni de terapie, cu normalizarea morfologiei măduvei. Răspunsul a fost pierdut după ce doza de 1 alfa (OH) vitamina D3 a fost redusă, iar reescalarea dozei nu a reușit să obțină un al doilea răspuns. Hipercalcemia nu a apărut. Acestea par a fi singurele rapoarte publicate până în prezent despre VDD cu un singur agent utilizat ca terapie pentru AML.

Există cel puțin șase rapoarte în literatura de specialitate privind tratamentul cu un singur agent VDD la pacienții cu diagnostic de sindrom mielodisplazic. În 1985, Koeffler, un investigator de frunte în acest domeniu, și colegii săi au administrat 2 micrograme/zi de 1,25(OH)2D3 la 18 pacienți cu sindrom mielodisplazic, în încercarea de a-și îmbunătăți hematopoieza [ 6 ].]. Ei au raportat că în timpul terapiei, concentrațiile de vârf ale granulocitelor, trombocitelor și macrofagelor din sângele periferic au fost ușor crescute în comparație cu nivelurile inițiale. Opt pacienți au avut un răspuns parțial sau minor al sângelui periferic în timpul administrării de 1,25(OH)2D3. Cu toate acestea, niciun pacient nu a prezentat o îmbunătățire semnificativă a numărului de celule blastice din sângele periferic sau măduvei până la sfârșitul studiului (mai mare sau egală cu 12 săptămâni) în comparație cu nivelurile inițiale. Nouă dintre cei 18 pacienți au dezvoltat hipercalcemie. În această lucrare, ex vivotratamentul celulelor mieloide displazice a demonstrat diferențierea ca răspuns la 1,25(OH)2D3. În raportul din 1989 al lui Takahashi și colegii din Japonia, discutat mai devreme, pe lângă tratarea a doi pacienți cu LMA utilizând alfacalcidol în doze variind de la 0,25 micrograme/zi până la 10 micrograme/zi oral timp de cel puțin o lună, au existat 11 pacienți cu diferite subtipuri de sindroame mielodisplazice în schema de clasificare FAB. Dintre aceștia, trei pacienți au prezentat răspunsuri parțiale, 2 pacienți au prezentat răspunsuri minore, iar restul pacienților nu au răspuns. Îmbunătățirea hematologică a 6 respondenți a fost tranzitorie, raportată de autori ca fiind cuprinsă între 1 și 2 luni; cu toate acestea, un pacient cu SMD cu risc scăzut a demonstrat o îmbunătățire a analizelor de sânge care a persistat mai mult de 1 an ([ 5], op cit). 

În 1991, Motomura și colegii au publicat un studiu clinic pe o serie de 30 de pacienți cu mielodisplazie. La 15 pacienţi s-au administrat 4–6 micrograme/zi de 1-hidroxivitamina D3, pentru o durată medie de 17 luni; un grup de control nu a avut nicio terapie. Supraviețuirea fără leucemie a grupului tratat cu D3 a fost raportată a fi statistic superioară grupului de control; 7 pacienți din grupul de control au dezvoltat leucemie acută, în contrast cu doar unul din grupul tratat cu D3 8 ]. În 1998, Mellibovsky și colegii [ 9 ] și-au descris experiența în tratarea unei serii de 19 pacienți cu SMD de grad scăzut până la mediu, așa cum este determinat de criteriile Bournemouth [ 10 ].], folosind un singur agent VDD. Primii cinci pacienți din acest studiu au primit 266 micrograme de calcifediol de trei ori pe săptămână; restul de doisprezece pacienti au primit Calcitriol, in doze variind de la 0,25 micrograme/zi crescand pana la maxim 0,75 micrograme/zi pe cale orala, cu conditia ca concentratiile de calciu plasmatic sa ramana in intervalul normal. Din totalul de nouăsprezece pacienţi, 12 erau bărbaţi şi şapte femei; vârsta medie a pacienților a fost de 74 de ani. Pacienții au fost clasificați după schema de clasificare FAB; șapte aveau anemie refractară cu sideroblaste inelate, cinci aveau anemie refractară, unul avea anemie refractară cu exces de blasturi și șase au avut leucemie mielomonocitară cronică. Toți pacienții au fost într-un grup cu risc scăzut până la mediu. Perioada medie de urmărire a fost de 26 de luni, intervalul 9-75. Persoanele care au răspuns au fost definiți ca având fie o creștere a numărului de granulocite sau trombocite cu 50%, creșterea hemoglobinei cu 1,5 g/dL, fie nevoile de transfuzie scăzute cu 50%Răspunsul a fost observat la 11 din cei 19 pacienți. În grupul tratat cu calcifediol, un caz a răspuns, trei nu au răspuns și unul a prezentat progresia bolii. Unul dintre respondenți a fost menținut pe calcifediol timp de doi ani, s-a oprit la cererea sa și a experimentat o scădere a hemoglobinei, care s-a îmbunătățit apoi după reluarea calcifediolului. În grupul cu calcitriol, 10 au fost respondenți (doi cu răspuns major) și patru au fost nonresponsori. Nu a fost observată nicio corelație între nivelurile inițiale ale metaboliților vitaminei D și prezența răspunsului. Nu s-a observat hipercalcemie.

În 1993, Yoshida și colegii au publicat un studiu clinic randomizat multicentric al alfacalcidolului (1 alfa hidroxivitamina D3) menit să evalueze efectul terapeutic al alfacalcidolului la pacienții cu SMD. Douăzeci și trei de pacienți evaluabili au fost randomizați pentru a primi fie o singură doză orală zilnică de 6 micrograme de alfacalcidol, fie îngrijire de susținere ca martor. Tratamentul a fost continuat, ori de câte ori a fost posibil, pe o perioadă de 6 luni. Răspunsul a fost evaluat prin hemoleucogramă săptămânală, curs clinic și examinări repetate ale măduvei. Nu a fost observată nicio diferență semnificativă între grupul de alfacalcidol și cel de control [ 11]. Trei dintre cei 13 pacienți din grupul cu alfacalcidol și doi dintre cei 10 pacienți din grupul de control au prezentat progresie a bolii. Un pacient cu anemie refractară a arătat un răspuns favorabil la alfacalcidol în toate cele trei linii de celule hematopoietice; răspunsul, totuși, nu a fost menținut și întreruperea medicamentului a dus la o agravare a pancitopeniei, care a fost refractară la un al doilea curs de terapie cu alfacalcidol. Hipercalcemia a fost efectul secundar toxic major al terapiei cu alfacalcidol. Acești autori au concluzionat că terapia cu un singur agent alfacalcidol nu dă un beneficiu clinic semnificativ la pacienții cu SMD. Cel mai recent, Juckett și colegii de la Universitatea din Wisconsin au publicat un studiu clinic de fază II cu doxercalciferol, un analog al vitaminei D2, la 15 pacienți cu SMD [ 12 ].]. Pacienții au fost tratați utilizând doxercalciferol 12,5 micrograme pe gură pe zi, timp de 12 săptămâni. Nouă din 15 pacienți au finalizat cursul prescris, iar dintre aceștia șase aveau boala stabilă. Niciun pacient nu a avut un răspuns clinic favorabil pe baza criteriilor Grupului Internațional de Lucru și opt pacienți au prezentat boală progresivă în timpul tratamentului. De interes, totuși, doi pacienți cu leucemie mielomonocitară cronică (LMMC) au avut o creștere marcată a monocitelor documentată în timpul studiului, iar un pacient a prezentat hipercalcemie. Acești autori au concluzionat că un curs de terapie de douăsprezece săptămâni folosind doxercalciferol cu ​​un singur agent are o activitate foarte limitată la pacienții cu SMD.

Mergi la:

3. Rapoarte clinice ale VDD combinate cu alți agenți

Mai multe grupuri au raportat utilizarea clinică a VDD în combinație cu alți agenți meniți să forțeze diferențierea celulelor progenitoare mieloide patologice, în câteva serii fără includerea agenților antineoplazici citotoxici clasici. Cel mai frecvent, un VDD a fost combinat cu un retinoid, cu sau fără, un al treilea agent sau chiar un al patrulea agent. În 1991, Blazsek și colegii din Franța au raportat experiența lor în tratarea a doi pacienți; un pacient a avut APL în recidivă și a răspuns la acidul all-trans-retinoic cu un singur agent (o observație relativ nouă la momentul scrierii respective). Cu toate acestea, al doilea pacient pe care l-au descris în acel raport a avut un diagnostic de SMD și a experimentat un răspuns hematologic susținut la tratamentul folosind combinația de prednison cu 1 alfa,25-dihidroxivitamina D3 (1 alfa,25D3), precum și 13-acid cis -retinoic13 ]. În această lucrare, 1 alfa,25D3 a fost administrat în doză de 0,25 micrograme pe cale orală de trei ori pe zi timp de 30 de zile, în combinație cu prednison 40 mg pe zi în primele 15 zile și acid cis -retinoic 20 mg pe gură zilnic pentru 30 de zile. Acest pacient a continuat vitamina D pentru o perioadă de 8 luni și acidul retinoic pentru un total de doi ani și jumătate, aparent cu un răspuns susținut.

În 2007, grupul finlandez de leucemie a raportat rezultatele unui studiu clinic de fază II al combinației de acid valproic împreună cu acid 13 – cis -retinoic și 1,25-dihidroxivitamina D3 în tratamentul SMD, inclusiv mai multe cazuri de leucemie mielomonocitară cronică și mai multe cazuri de anemie refractară cu exces de blaşti-2 (RAEB-2). Acidul valproic, un medicament anti-convulsii, are efecte pleotrope, inclusiv inhibarea glicoproteinei P; cu toate acestea, a fost ales în acest caz din cauza observației că acidul valproic poate inhiba activitatea histon deacetilazei. Acidul valproic oral a fost titrat pentru a atinge concentrații serice între 500 și 700 micromolari și 13- cis .-acidul retinoic a fost administrat în doză de 10 mg pe cale orală de două ori pe zi. VDD utilizat în acest studiu a fost Etalpha la o doză de 13 micrograme pe gură pe zi. Nu au fost observate episoade de hipercalcemie, deși majoritatea pacienților au prezentat hipertrigliceridemie asociată cu utilizarea acidului 13 – cis -retinoic. Trei dintre cei nouăsprezece pacienți au prezentat o oarecare îmbunătățire hematologică – o creștere a hemoglobinei și a numărului de neutrofile la un pacient cu leucemie mielomonocitară cronică, o îmbunătățire a numărului de trombocite la un pacient cu RAEB-2 și o îmbunătățire a nivelului de hemoglobină la un pacient cu citopenie refractară. cu displazie multilinie14 ].

Un număr de grupuri au încercat să combine vitamina D sau analogii săi cu chimioterapie antineoplazică convențională cu doze mici, într-un efort de a îmbunătăți analizele de sânge la pacienții cu LMA, MDS sau ambele. Cel mai frecvent, Citarabina a fost utilizată în combinație cu un VDD, uneori cu agenți suplimentari adăugați la regim. În 1988, Hellström și colegii din Suedia au raportat o serie de 62 de pacienți evaluabili, fie cu SMD, fie cu LMA, care au fost tratați cu diferite combinații de citarabină în doză mică, alfa-interferon (IFN), 1 alfa-hidroxivitamina D3 (vit D3) și acid retinoic. . Citarabina a fost administrată inițial la 15 mg/metru pătrat de suprafață corporală pe zi, subcutanat, iar interferonul a fost administrat inițial la 3 milioane de unități subcutanat zilnic. 1 alfa-hidroxivitamina D3 a fost administrată la 1 microgram pe zi pe cale orală în două prize, a crescut până când a fost observată o ușoară hipercalcemie, doza fiind apoi ajustată pentru a menține un calciu seric sub 2,90 milimoli/litru. Rata generală de răspuns a fost de 44%. Dintre aceștia, 50% au răspuns favorabil la combinația de IFN, vitamina D3 și acid retinoic, o combinație pe care au numit-o IDR. Acest lucru a fost considerat de către autori a fi comparabil cu rata de răspuns de 43% pentru Citarabină în doză mică în monoterapie [15 ].

Același grup a efectuat apoi un studiu clinic prospectiv, randomizat de fază III, în care 63 de pacienți evaluabili cu sindroame mielodisplazice și 15 cu leucemie mieloidă acută au fost randomizați între Citarabină în doză mică (brațul A) ca agent unic și Citarabină în doză mică în combinație cu acid 13- cis -retinoic (13-CRA) și 1 alfa-hidroxi-vitamina D3 (1 alfa D3) (brațul B). Dozele acestor agenți au fost aceleași cu cele utilizate în raportul lor anterior descris mai sus ([ 15 ], op cit). Autorii au afirmat că 69 de pacienți au fost evaluabili și dintre aceștia 18 (26,1%) au răspuns la terapie [ 16 ].]. Adăugarea de 13-CRA și 1 alfa D3 nu a avut nicio influență favorabilă semnificativă asupra supraviețuirii pacienților, ratelor de remisiune și nici duratei remisiilor. 12/27 de pacienți (44%) din brațul A și 6/29 de pacienți (20%) din brațul B au progresat de la SMD la AML pe parcursul studiului ( P = 0,0527). Brațul B a dat semnificativ mai multe efecte secundare decât brațul A ( P = 0,005). Autorii au concluzionat că un efect terapeutic clar al adăugării de 13-CRA și 1 alfa D3 la Citarabine pe MDS nu a fost susținut de acest studiu. Cu toate acestea, ei au declarat, de asemenea, interpretarea lor că un efect inhibitor asupra dezvoltării AML – adică progresia de la MDS la AML – în unele subgrupuri de MDS nu poate fi exclus de datele lor [ 16 ].

De Rosa și colegii din Italia au raportat, în 1992, experiența lor în tratarea a patruzeci și patru de pacienți cu sindroame mielodisplazice primare cu risc ridicat. Această cohortă a fost tratată cu o combinație de Citarabină în doză mică, acid retinoic și vitamina D3 [ 17 ]. Subtipurile morfologice, folosind schema de clasificare FAB, au fost anemia refractară cu exces de blaști (RAEB) în 16, RAEB în transformare (RAEB-T) în 20 și leucemia mielomonocitară cronică (CMML) la opt pacienți. În această serie, Citarabina a fost administrată în doză de 10 mg pe metru pătrat de suprafață corporală de două ori pe zi timp de 15 zile consecutive. Cele 13- cis-acidul retinoic a fost administrat în doză de 20 mg pe metru pătrat de suprafață corporală timp de 21 de zile pe cale orală, iar vitamina D3 a fost administrată la 0,75 micrograme pe zi în trei prize divizate de 0,25 micrograme per doză orală, tot timp de 21 de zile. Ciclurile au fost repetate la fiecare patru până la șase săptămâni. Terapia a fost continuată la respondenți până la recidivă sau deces. Rezultatele au fost comparate cu cele ale unui grup de control potrivit de 44 de pacienți cărora li s-a acordat numai îngrijire de susținere. În grupul tratat, rata globală de răspuns a fost de 50% (75% în RAEB, 50% în RAEB-T și 0% în CMML) și supraviețuirea a fost semnificativ mai bună în grupul de control ( P < 0,025). Compararea separată a fiecărui subgrup FAB a sugerat că tratamentul a prelungit supraviețuirea în subgrupul RAEB-T ( P< 0,002), dar nu și celelalte două grupuri. Durata mediană a răspunsului a fost de 15 luni, iar supraviețuirea la respondenți a fost statistic mai bună decât la cei care nu au răspuns ( P < 0,0001). Mielosupresia a fost cel mai important efect secundar; cu toate acestea, nu au fost observate decese legate de tratament. Acești autori au concluzionat că această abordare a fost utilă pentru tratamentul pacienților cu mielodisplazie cu risc ridicat.

Câțiva ani mai târziu, Ferrero și colegii din Italia și-au descris rezultatele în tratarea a 53 de pacienți cu SMD cu o combinație de acid cis -retinoic (cRA, 20 până la 40 mg/zi) și 1,25 alfa (OH)2 colecalciferol [(OH)2D3 , 1–1,5 micrograme/zi] cu sau fără 6-tioguanină intermitentă (30 mg/m 2/zi). 6-tioguanina a fost administrată numai la pacienții cu un număr de blasturi de măduvă osoasă mai mare sau egal cu 5%. Autorii au raportat că tratamentul a fost bine tolerat, fără toxicitate majoră. Printre 25 de pacienți cu blasturi de măduvă osoasă mai puțin de 5%, au observat un răspuns complet, opt răspunsuri parțiale și patru răspunsuri minore (rata generală de răspuns 52%) cu o durată medie a răspunsului de 8 luni (2 ± 24). Supraviețuirea mediană, care nu s-a corelat cu răspunsul, a fost proiectată de autori, la momentul publicării, să fie de 76 de luni în total [ 18 ].]. Treizeci și unu de pacienți cu exces de blasturi BM (> sau = 5%), inclusiv trei din grupul anterior care au progresat la anemie refractară cu exces de blaști (RAEB), au fost tratați cu protocolul cu trei medicamente. S-a obținut un răspuns complet, 12 parțial și șase minore (rata de răspuns 61%) cu o durată medie a răspunsului de 6 luni (2-29+). O diferență semnificativă în supraviețuire ( P < 0,005) a fost observată între cei 19 respondenți (mediana 25 luni) și cei 12 nonrespondenți (mediana 9 luni). O reducere a nevoii de transfuzie a fost observată la 41% dintre pacienții dependenți de transfuzii cu exces de blasturi și la 53% dintre cei fără exces de blasturi. Prin urmare, acești autori au concluzionat că terapia de diferențiere combinată pare mai eficientă decât tratamentele cu un singur agent.

Același grup și-a raportat ulterior experiența în tratarea a 26 de pacienți cu un diagnostic de LMA, precum și a 4 pacienți cu SMD neeligibili pentru chimioterapie standard. Regimul utilizat a fost o combinație de 13- cis-acid retinoic la 20 până la 40 mg pe gură pe zi, împreună cu dihidroxi-vitamina D3 (Rocaltrol) 1 microgram pe gură pe zi, împreună cu 6-tioguanină 40 mg pe gură pe zi și Citarabină 8 mg pe metru pătrat de suprafață corporală de două ori pe săptămână prin injectare subcutanată. Citarabina a fost administrată în primele două până la trei săptămâni de tratament. Vârsta medie a acestui grup de pacienți a fost de 72,5 ani și au fost considerați neeligibili pentru chimioterapie standard. Rata de răspuns a fost de 50%, cu 27% remisie completă. Supraviețuirea mediană a întregului grup și a respondenților a fost de 7,5 (1-47+) și, respectiv, 16,5 luni (3,5-47+), [ 19 ].

Într-o abordare oarecum similară, Slapek și colegii de la Centrul Medical al Universității Tufts și-au publicat experiența în tratarea unei serii de douăzeci și nouă de pacienți, cu vârste cuprinse între 62 și 82 de ani, toți cu un diagnostic de LMA, tratați folosind un curs de 21 de zile. de perfuzie continuă Citarabină la 20 mg pe metru pătrat de suprafață corporală pe zi, împreună cu 1,25-dihidroxivitamina D3 (calcitriol) în doză de 0,25 micrograme pe cale orală de două ori pe zi. Calcitriolul a fost continuat până la progresia bolii sau până când pacientul a ieșit din studiu. Hydrea a fost administrată zilnic, de asemenea, pe cale orală, în doză de 500 mg, a fost începută cu o zi înainte de inițierea perfuziei cu Citarabină și a continuat și timp de 21 de zile. Zece pacienți au avut un sindrom mielodisplazic antecedent. Calcitriol a fost continuat ca singura terapie postremisie.20 ]. Au fost trei decese timpurii. Durata medie a remisiunii a fost de 9,8 luni. Supraviețuirea mediană globală a fost de 12 luni pentru toți pacienții și de 14 luni pentru pacienții care au răspuns. Toți pacienții care au răspuns au avut hipoplazie marcată a măduvei osoase. Douăzeci de pacienți au primit o parte sau toată chimioterapia lor ca pacienți ambulatori. Acești autori au concluzionat că acest regim a avut o toxicitate acceptabilă și poate duce la remisii prelungite la pacienții vârstnici, cu risc ridicat, cu LMA.

Pe baza lucrărilor descrise mai sus, Ferrero și colegii din Europa au raportat recent despre utilizarea eritropoietinei umane recombinate în combinație cu regimul investigat anterior de acid 13 – cis -retinoic și dihidroxi-vitamina D3 în gestionarea anemiei la pacienții cu SMD. Ei au tratat 63 de pacienți cu SMD (excluzând anemie refractară cu exces de blaști, tip 2 (RAEB2)) cu combinația de acid 13 – cis -retinoic și dihidroxi-vitamina D3 cu sau fără adăugarea suplimentară de 6-tioguanină. Majoritatea pacienților au fost clasificați ca citopenie refractară cu displazie multilinie și RAEB1, în schema de clasificare OMS, cu scor intermediar 1 International Prognostic Scoring System (IPSS) [ 21 ]]. Toți pacienții aveau, la momentul inițial, o hemoglobină <9,5 gm/dL, iar 70% au necesitat transfuzii regulate de eritrocite înainte de a începe această terapie. Schema de dozare a tratamentului a inclus 13 cis-acid retinoic la 20 mg/zi pe cale orala, si 1,25 di(OH) vitamina D3 la 1 microgram/zi pe cale orala. Unsprezece dintre cei 16 pacienți cu RAEB1 au primit, de asemenea, intermitent, în doză mică de 6-tioguanină (40 mg/zi timp de 21 de zile la fiecare 5 săptămâni). rHuEPO (alfa epoetină în majoritate, beta epoetină la o minoritate de pacienți) a fost adăugată la diferite doze și programe, conform practicilor diferitelor instituții participante și diferitelor perioade de timp de tratament. Până în 2002, au fost disponibile doar 10.000 de unități de formulă, iar pacienții au primit doze săptămânale variind de la 10.000 de unități subcutanat de trei ori pe săptămână până la 10.000 de unități subcutanat zilnic. Din 2002 încoace, au devenit disponibile formulări de 40.000 de unități de alfa eritropoetină, iar dozele au variat de la 40.000 de unități/săptămână la 40.000 U la fiecare 3 până la 4 zile. Doza medie săptămânală totală a fost de 60.000 de unități pe săptămână (interval: 30.000–80.000 de unități/săptămână). Toți pacienții au fost tratați cel puțin 6 luni, iar în caz de răspuns, până la progresia bolii sau deces. Tratamentul a început în decurs de 12 luni de la diagnostic la 52 de pacienți și între 15 și 48 de luni (mediană: 21) de la diagnostic la 11 pacienți a fost bine tolerat, iar rata de răspuns eritroidian conform noilor criterii ale Grupului de Lucru Internațional.23 ] a fost de 60%:50% în RAEB1 și 64% la pacienții non-RAEB. Doza săptămânală de eritropoietină umană recombinată administrată a variat de la 30.000 de unități pe săptămână până la 80.000 de unități pe săptămână. Durata mediană a răspunsului a fost de 16 luni, iar supraviețuirea mediană a atins 14 luni pentru RAEB1 și 55 luni pentru pacienții non-RAEB, cu o diferență semnificativă în acest din urmă între respondenți și nonrespondenti (mediana 82 luni versus 44 luni; P = 0,036). Niciun pacient nu a prezentat hipercalcemie semnificativă clinic.

Într-o abordare recentă nouă, Akiyama și colegii din Japonia au raportat recent rezultatele unui studiu de fază II privind combinația fie a vitaminei K în monoterapie, fie a vitaminei K în combinație cu 1-alfa hidroxi-vitamina D3 pentru tratamentul pacienților cu nivel scăzut de sau intermediar-1 riscuri MDS. Un total de 24 de pacienți au fost înrolați în acest studiu în total [ 22]. Rata globală de răspuns la monoterapia cu vitamina K (45 mg/zi) după 16 săptămâni a fost de 13% (5/38), incluzând 4 cazuri cu ameliorare atât a anemiei, cât și a trombocitopeniei și ameliorarea într-un caz cu trombocitopenie. Apoi au înrolat și evaluat 20 din 33 de persoane care nu au răspuns la monoterapia cu vitamina K pentru terapia combinată cu vitamina K plus vitamina D3 (0,75 microg/zi). Rata globală de răspuns la 16 săptămâni după inițierea vitaminei K plus vitamina D3 a fost de 30% (6/20). Îmbunătățirea hematologică pentru hemoglobină (Hb) a fost observată la 6 din 11 pacienți (55%) și îmbunătățirea hematologică pentru trombocitopenie la 3 din 11 pacienți (27%), respectiv. Nu s-a observat nicio îmbunătățire hematologică pentru neutropenie în monoterapia cu vitamina K și nici ca răspuns la terapia combinată cu vitamina K plus vitamina D3. Datele au sugerat că Sistemul Internațional de Scoring Prognostic pentru scorurile MDS și numărul absolut de neutrofile au corelat pozitiv cu răspunsul favorabil, iar nivelurile de hemoglobină au corelat invers cu răspunsul la terapia combinată cu vitamina K și vitamina D3. Acești autori au concluzionat că terapia combinată cu vitamina K plus vitamina D3 pare a fi o abordare promițătoare de tratament pentru îmbunătățirea anemiei și trombocitopeniei la pacienții cu SMD cu SMD scăzut/intermediar-1.

4. Discutie

O însumare a numărului de pacienți tratați în rapoartele citate mai sus documentează că peste 85 de pacienți cu un diagnostic de LMA și un total de peste 350 de pacienți cu diagnostic de SMD au fost tratați folosind un derivat de vitamina D fie singur, sau în combinație cu agenți suplimentari — după cum este evident dintabelul 1. În rândul acestei populații, ratele de răspuns au fost foarte variabile, iar acest lucru poate fi atribuit mai multor factori. AML este o boală eterogenă, cu diferențe dramatice în subtipurile biologice, atât în ​​ceea ce privește evenimentele mutaționale care conduc boala, cât și prognosticul bolii bazat pe citogenetică, caracteristici moleculare și paradigma de tratament utilizată. La un capăt al spectrului, AML cu mutații ale factorului de legare de bază au, în general, un prognostic foarte favorabil atunci când sunt tratate utilizând Citarabină în doze mari ca parte a terapiei; la celălalt capăt al spectrului, AML cu mutații ale genei MLL-1 au, în general, un prognostic abisal în absența transplantului hematopoietic alogen. Multe dintre rapoartele analizate aici au fost publicate înainte de recunoașterea de la sfârșitul anilor 1990”. s ale mutațiilor factorului de legare la nucleu și implicațiile lor de prognostic și tratament; acest lucru este în mod similar și pentru impactul genei MLL-1, pentru a identifica doar două dintre multele observații importante privind AML. Eterogenitatea MDS este chiar mai mare în ceea ce privește caracteristicile biologice, istoria naturală a bolii și prognosticul, în comparație cu AML. Modul în care eterogenitatea biologică a acestor boli are impact asupra răspunsului clinic al unui pacient individual nu a fost investigat până în prezent, dar este foarte probabil ca evenimentele moleculare adverse să joace un rol în lipsa relativă de răspuns a bolii unor pacienți la terapia cu vitamina D. Este clar că unii pacienți descriși în rapoartele de tratament clinic de mai sus au beneficiat de vitamina D, sau terapie analogă a vitaminei D; in orice caz,A priori , ne-am putea aștepta ca pacienții cu SMD de grad scăzut (scor IPSS scăzut) să aibă mai multe șanse de a beneficia de terapia cu vitamina D decât pacienții cu SMD cu risc mai mare; cu toate acestea, în raportul lui De Rosa și al colegilor ([ 17], op cit), nu a fost cazul, iar pacienții cu RAEB-T au părut mai susceptibili de a beneficia de terapia cu vitamina D, în comparație cu martorii istorici. Cu toate acestea, acest lucru nu a fost testat oficial până în prezent într-un studiu clinic prospectiv, randomizat, cu controale pe deplin potrivite. Singurul studiu clinic prospectiv, randomizat, rezumat mai sus, a fost un studiu mic, care nu este capabil să detecteze un impact modest al vitaminei D și pacienți randomizati între Citarabină în doză mică (brațul A) ca agent unic și Citarabină în doză mică în combinație cu Acid 13-cis-retinoic (13-CRA) și 1 alfa-hidroxi-vitamina D3 ([ 16 ], op cit). În consecință, efectele, dacă există, ale agentului de vitamina D ar fi fost ascunse de utilizarea 13-CRA chiar dacă numărul de pacienți ar fi fost mai mare.

tabelul 1

Rapoarte clinice ale vitaminei D în tratamentul pacienților cu LMA și SMD.

Derivat de vitamina DSchema de dozeDurata terapieiAgenți concurențiTulburare tratatăNumăr tratatRaspunsPrimul autorReferinţă
1 alfa(OH) vitamina D34,5 până la 15 micrograme/zi4 săptămâniAgent unicAML2Scăderea tranzitorie a exploziilor medulareIrino4 ]
MDS1Scăderea tranzitorie a exploziilor medulare
Alfacalcidol0,25 până la 10 micrograme/zi≥4 săptămâniAgent unicAML21 răspuns minorTakahashi5 ]
MDS113 răspunsuri parțiale și 1 minor
1 alfa(OH) vitamina D31 microgram/zi>4 săptămâniAgent unicAML11 răspuns majorNakayama7 ]
1,25(OH) 2 vitamina D32 micrograme/zi12 săptămâniAgent unicMDS188 răspunsuri tranzitorii, parțialeKoeffler6 ]
1 hidroxi vitamina D34 până la 6 micrograme/zi17 luniAgent unicMDS15PFS îmbunătățit în comparație cu controlulMotomura8 ]
Calcifediol266 microgram 3 days/weekUp to 2 yearsSingle agentMDS51 major responseMellibovsky[9]
Calcitriol0.25 to 0.75 microgram/dayUp to 2 yearsSingle agentMDS1410 responders, 2 majorMellibovsky[9]
Alfacalcidiol6 microgram/day6 monthsSingle agentMDS131 transient responseYoshida[11]
Doxercalciferol12.5 microgram/day12 weeksSingle agentMDS15No formal responsePetrich[12]
1,25(OH)2 vitamin D30.75 microgram/day12 weeksPrednisone + 13 cis-Retinoic AcidMDS11 major responseBlazsek[13]
1,25(OH)2 vitamin D313 microgram/day16 weeksValproic acidMDS193 major responseSiitonen[14]
1 alpha(OH) vitamin D31 microgram/dayVariableCytarabine ± IFN ± RetinoidsAML155 responses (including stable disease)Hellström[15]
1 alpha(OH) vitamin D31 microgram/dayVariableCytarabine ± IFN ± RetinoidsMDS4722 responses (including stable disease)Hellström[15]
1 alpha(OH) vitamin D31 microgram/dayVariableCytarabine ± 13 cis-Retinoic AcidMDS6913 responsesHellström[16]
1 alpha(OH) vitamin D31 microgram/dayVariableCytarabine ± 13 cis-Retinoic AcidAML155 responsesHellström[16]
1,25(OH)2 vitamin D30.75 microgram/dayVariableCytarabine + 13 cis-Retinoic AcidMDS4422 responsesDe Rosa[17]
1,25(OH)2 vitamin D31 to 1.5 microgram/dayUntil progression13 cis-Retinoic Acid + 6TGMDS3119 responses (patients with >5% blasts)Ferrero[18]
Dihydroxy-vitamin D31 microgram/dayUntil progressionCytarabine + 13 cis-Retinoic AcidAML2615 responses among all treatedFerrero[19]
Dihydroxy-vitamin D31 microgram/dayUntil progressionCytarabine + 13 cis-Retinoic AcidMDS415 responses among all treatedFerrero[19]
1,25(OH)2 vitamin D30.5 microgram/dayUntil progressionCytarabineAML2923Slapak[20]
1,25 di(OH) vitamin D31 microgram/day>6 months13-cis retinoic acid, 6TG, EpoMDS6338Ferrero[21]
1-alpha hydroxy-vitamin
D3
0.75 microgram/day16 weeksVitamin KMDS206Akiyama22 ]

Deschide într-o fereastră separată

O altă problemă în determinarea eficacității unui VDD în tratamentul AML și MDS este eterogenitatea agentului de vitamina D ales, care a variat de la un raport la altul, precum și variațiile dozei și ale programului de dozare. Eterogenitatea în alegerea agentului de vitamina D și a programului de dozare face extrem de dificilă agregarea datelor din studiile disparate. Pentru a obține o perspectivă mai semnificativă asupra rolului potențial al VDD în tratamentul AML și MDS, un VDD optim, precum și un regim de dozare optim, vor trebui, în mod ideal, să fie definite în studiile formale de fază I și de fază II, apoi supus testării într-un studiu clinic mare, randomizat de fază III. In vitro, concentraţiile de vitamina D care induc diferenţierea sunt de obicei în intervalul 1 nanomolar 1,25(OH)2 vitamina D3 [ 24 ]; cu toate acestea, VDD convențională administrată într-o doză care ar atinge un astfel de nivel în sânge prezintă un risc semnificativ de a induce hipercalcemie semnificativă clinic. Au fost dezvoltați agenți VDD noncalcemici [ 25 ], dar până în prezent nu au fost testați la pacienții cu SMD sau LMA.

Mergi la:

5. Rezumat

Există date preclinice extinse care stabilesc capacitatea vitaminei D și a analogilor săi de a induce celulele hematopoietice mieloide imature să se diferențieze terminal în celule monocitare mature, moment în care aceste celule nu mai sunt capabile să prolifereze. Cu toate acestea, în cele 19 rapoarte rezumate în această lucrare, doar o minoritate de pacienți au prezentat fie o îmbunătățire tranzitorie, fie o îmbunătățire persistentă a hemogramelor ca răspuns la terapia bazată pe VDD. Observația că un număr semnificativ de pacienți a experimentat un anumit grad de răspuns obiectiv și favorabil demonstrează potențialul de utilizare clinică a VDD ca terapie de diferențiere în managementul SMD și LMA. Cu toate acestea, rămân de făcut progrese substanțiale înainte ca această abordare să poată fi inclusă în armamentul formal de tratamente pentru SMD și AML.

Mergi la:

Referințe

1. 

Medeiros BC, Othus M, Fang M, Roulston D, Appelbaum FR. Impactul prognostic al cariotipului monozomal la leucemia mieloidă acută adulților tineri și a vârstnicilor: experiența Southwest Oncology Group (SWOG). Sânge . 2010; 116 (13):2224–2228. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. 

Miyaura C, Abe E, Kuribayashi T. 1α , 25-dihidroxivitamina D3 induce diferențierea celulelor leucemiei mieloide umane. Comunicări de cercetare biochimică și biofizică . 1981; 102 (3):937–943. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. 

Kim M, Mirandola L, Pandey A, et al. Aplicarea vitaminei D și a derivaților în afecțiunile hematologice maligne. Scrisori pentru cancer . 2012; 319 (1):8–22. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. 

Irino S, Taoka T. Tratamentul sindromului mielodisplazic și leucemiei mieloide acute cu Vit. D3 [1 α (OH)D3] Jurnal japonez de cancer și chimioterapie . 1988; 15 (4):1183–1190. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. 

Takahashi T, Ichiba S, Okuno Y, et al. Eficacitatea terapeutică a vitaminei D3 la pacienții cu sindroame mielodisplazice, leucemii și tulburări mieloproliferative. Jurnalul Japonez de Hematologie Clinică . 1989; 30 (1):1–10. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

Koeffler HP, Hirji K, Itri L. 1,25-Dihidroxivitamina D3: efecte in vivo și in vitro asupra celulelor preleucemice și leucemice umane. Rapoarte privind tratamentul cancerului . 1985; 69 (12):1399–1407. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. 

Nakayama S, Ishikawa T, Yabe H, Nagai K, Kasakura S, Uchino H. Tratamentul de succes al unui pacient cu leucemie mieloidă acută cu 1 α (OH) D3. Acta Haematologica Japonica . 1988; 51 (6):1026–1030. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Motomura S, Kanamori H, Maruta A, Kodama F, Ohkubo T. Efectul 1-hidroxivitaminei D3 pentru prelungirea supraviețuirii fără transformare leucemică în sindroamele mielodisplazice. Jurnalul American de Hematologie . 1991; 38 (1):67–68. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. 

Mellibovsky L, Díez A, Pérez-Vila E, et al. Tratamentul cu vitamina D în sindroamele mielodisplazice. Jurnalul Britanic de Hematologie . 1998; 100 (3):516–520. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Mufti GJ, Stevens JR, Oscier DG. Sindroame mielodisplazice: un sistem de scor cu semnificație prognostică. Jurnalul Britanic de Hematologie . 1985; 59 (3):425–433. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Yoshida Y, Oguma S, Uchino H, Maekawa T, Nomura T. Un studiu randomizat al alfacalcidolului în anemiile mielodisplazice refractare. Un studiu cooperativ japonez. Jurnalul Internațional de Cercetare în Farmacologie Clinică . 1993; 13 (1):21–27. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Petrich A, Kahl B, Bailey H, Kim K, Turman N, Juckett M. Studiul de fază II al doxercalciferolului pentru tratamentul sindromului mielodisplazic. Leucemie și limfom . 2008; 49 (1):57–61. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. 

Blazsek I, Farabos C, Musset M, et al. Acid retinoic în terapia de diferențiere mono- sau combinată a mielodisplaziei și leucemiei promielocitare acute. Biomedicina si Farmacoterapia . 1991; 45 (4-5):169–177. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. 

Siitonen T, Timonen T, Juvonen E, et al. Acidul valproic combinat cu acid retinoic 13-cis și 1,25-dihidroxivitamina D3 în tratamentul pacienților cu sindroame mielodisplazice. Hematologica . 2007; 92 (8):1119–1122. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Hellström E, Robèrt KH, Gahrton G, et al. Efectele terapeutice ale citozinei arabinozide în doză mică, alfa-interferonului, 1 α – hidroxivitamina D3 și acidului retinoic în leucemia acută și sindroamele mielodisplazice. Jurnalul European de Hematologie . 1988; 40 (5):449–459. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. 

Hellström E, Robèrt KH, Samuelsson J, et al. Tratamentul sindroamelor mielodisplazice cu acid retinoic și 1 α -hidroxi-vitamina D3 în combinație cu ara-C în doză mică nu este superior ara-C singur. Rezultatele unui studiu randomizat. Jurnalul European de Hematologie . 1990; 45 (5):255–261. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. 

De Rosa L, Montuoro A, De Laurenzi A. Terapia sindroamelor mielodisplazice cu „risc ridicat” cu o asociere de Ara-C în doză mică, acid retinoic și 1,25-dihidroxivitamina D3. Biomedicina si Farmacoterapia . 1992; 46 (5-7):211–217. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. 

Ferrero D, Bruno B, Pregno P, et al. Terapia de diferențiere combinată pentru sindroamele mielodisplazice: un studiu de fază II. Cercetarea Leucemiei . 1996; 20 (10):867–876. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

Ferrero D, Campa E, Dellacasa C, Campana S, Foli C, Boccadoro M. Agenți de diferențiere + chimioterapie în doză mică în managementul pacienților cu prognostic vechi/slab cu leucemie mieloidă acută sau sindrom mielodisplazic. Hematologica . 2004; 89 (5):619–620. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. 

Slapak CA, Desforges JF, Fogaren T, Miller KB. Tratamentul leucemiei mieloide acute la vârstnici cu citarabină în doză mică, hidroxiuree și calcitriol. Jurnalul American de Hematologie . 1992; 41 (3):178–183. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. 

Ferrero D, Darbesio A, Giai V, et al. Eficacitatea unei combinații de eritropoietină recombinată umană + acid 13-cis-retinoic și vitamina D3 dihidroxilată pentru a îmbunătăți anemia moderată până la severă în sindroamele mielodisplazice cu risc scăzut/intermediar. Jurnalul Britanic de Hematologie . 2009; 144 (3):342–349. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. 

Akiyama N, Miyazawa K, Kanda Y, et al. Studiu multicentric de fază II de monoterapie cu vitamina K 2 și terapie combinată cu vitamina K plus 1 α – hidroxivitamina D 3 pentru sindroamele mielodisplazice cu risc scăzut. Cercetarea Leucemiei . 2010; 34 (9):1151–1157. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. 

Cheson BD, Greenberg PL, Bennett JM, et al. Aplicarea clinică și propunerea de modificare a criteriilor de răspuns ale Grupului Internațional de Lucru (IWG) în mielodisplazie. Sânge . 2006; 108 (2):419–425. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. 

Studzinski GP, Wang X, Ji Y, et al. Motivul pentru deltanoizi în terapia leucemiei mieloide: rolul căii KSR-MAPK-C/EBP. Jurnalul de Biochimie a Steroizilor și Biologie Moleculară . 2005; 97 (1-2):47–55. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. 

Wieder R, Novick SC, Hollis BW, et al. Farmacocinetica și siguranța ILX23-7553, un analog non-calcemic-vitamina D 3, într-un studiu de fază I la pacienți cu afecțiuni maligne avansate. Investigații noi medicamente . 2003; 21 (4):445–452. [ PubMed ] [ Google Scholar ]


Articole din 

Cercetarea și Tratamentul Leucemiei sunt furnizate aici prin amabilitatea 

Hindawi Limited

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.