Restricție calorică și nutritivă pentru a crește eficacitatea chimioterapiei pentru leucemia limfoblastică acută: studiul IDEAL

 Studii clinice și observații

Etan Orgel ,

Celia Framson ,

Rubi Buxton ,

Jiyoon Kim ,

Gang Li ,

Jonathan Tucci ,

David R. Freyer ,

Weili Sun ,

Matthew J. Oberley ,

Christina Dieli-Conwright ,

Steven D. Mittelman

Crossmark: Verificați actualizările

Blood Adv (2021) 5 (7): 1853–1861.

https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2020004018

Istoria articolului

Puncte cheie

  • Integrarea restricției calorice în inducerea B-ALL este fezabilă, reduce creșterea de grăsime în cazul supraponderalilor și îmbunătățește răspunsul la boală.
  • Insulina și adiponectina sunt identificate ca potențiali biomarkeri ai chimiosensibilității B-ALL, justificând investigații suplimentare.

Rezumat vizual

VEDERE MARE

DESCĂRCAȚI DIAPOZITIVUL

Abstract

Excesul de greutate sau obezitatea (OW/OB) în timpul inducerii leucemiei limfoblastice acute cu celule B (B-ALL) este asociată cu chimiorezistența, cuantificată de boala reziduală minimă (MRD). Am emis ipoteza că restricția calorică și de nutrienți din dietă/exercițiu ar putea reduce câștigurile în masa de grăsime (FM) și ar putea reduce MRD post-inducție. Studiul Improving Diet and Exercise in ALL (IDEAL) a înrolat pacienți cu vârsta între 10 și 21 de ani, nou diagnosticați cu B-ALL (n = 40), în comparație cu un control istoric recent (n = 80). Conceput pentru a obține deficite calorice ≥20% în timpul inducției, pentru a reduce aportul de grăsimi/încărcătura glicemică și pentru a crește activitatea, punctele finale ale IDEAL au fost câștigul FM (primar), MRD ≥0,01% și aderența/fezabilitatea. Biologia integrată a explorat biomarkeri ai fiziologiei OW/OB. Intervenția IDEAL nu a redus semnificativ modificarea mediană a FM față de valoarea inițială per total (+5.P = .13), dar analiza stratificată a arătat beneficii la cei OW/OB (+1,5% [IQR, 6,6] vs +9,7% [IQR, 11,1]; P = .02). După luarea în considerare a factorilor de prognostic, intervenția IDEAL a redus semnificativ riscul MRD (odds ratio, 0,30; interval de încredere 95%, 0,09-0,92; P= .02). Studiul și-a depășit pragurile de aderență (≥75% din dieta totală) și de fezabilitate (≥80% vizite finalizate). Biologia integrată a constatat că intervenția IDEAL a crescut adiponectina circulantă și a redus rezistența la insulină. Intervenția IDEAL a fost fezabilă, a scăzut câștigul de grăsime la cei OW/OB și a redus MRD. Acesta este primul studiu dintr-o malignitate hematologică care demonstrează beneficiul potențial al restricției calorice prin dietă/exercițiu fizic pentru a crește eficacitatea chimioterapiei și a îmbunătăți răspunsul la boală. Un studiu prospectiv, randomizat este justificat pentru validare. 

Aceste studii au fost înregistrate pe www.clinicaltrials.gov ca #NCT02708108 (trial IDEAL) și #NCT01317940 (control istoric).

Introducere

Excesul de greutate și obezitatea sunt din ce în ce mai recunoscute ca factori care contribuie semnificativ la incidența cancerului, la recidivă și la supraviețuirea pacientului. 1-3  Impactul advers al obezității asupra evoluției cancerului a fost bine descris pentru leucemia limfoblastică acută cu celule B (ALL; B-ALL), 4-8  cea mai frecventă malignitate pediatrică. Mai mult, obezitatea preexistentă este asociată cu un risc crescut de a dezvolta B-ALL în timpul copilăriei 9  , în care până la 40% dintre copii și adolescenți încep tratamentul cu LAL supraponderali sau obezi (OW/OB). 9,10  Chimioterapia prelungită cu glucocorticoizi și comportamentul sedentar în timpul primei luni de terapie (inducție) agravează și mai mult această problemă, provocând câștiguri rapide de grăsime. 10,11 Obezitatea în timpul terapiei pentru Institutul Național al Cancerului (NCI)/Roma B-ALL cu risc ridicat (HR-ALL) conferă un risc cu 50% mai mare de recidivă și de supraviețuire mai slabă la copii și adulți. 5,7  Studiile preclinice care demonstrează chimiorezistența mediată de adipocite în B-ALL au adăugat dovezi biologice pentru a susține aceste asocieri. 12-16  Influenţa adversă a obezităţii începe din momentul diagnosticării; pacienții OW/OB la diagnosticare prezintă un risc de peste două ori mai mare de boală reziduală minimă persistentă (MRD) la sfârșitul inducției (EOI). 17  Deoarece eradicarea precoce a celulelor B-ALL cuantificate prin MRD este un semn distinctiv al chimiosensibilității în B-ALL și cel mai puternic predictor al recidivei și supraviețuirii, 18,19 . această constatare este deosebit de îngrijorătoare.

Cu toate acestea, date recente sugerează că impactul negativ al OW/OB asupra rezultatului ALL poate fi reversibil. O analiză secundară a datelor din studiile clinice de la Children’s Oncology Group (COG) a arătat că pacienții obezi care au devenit nonobezi în timpul terapiei au avut un risc redus de recidivă. 20  Grupul nostru a testat acest efect într-un model preclinic și a constatat că trecerea șoarecilor obezi la o dietă mai scăzută în calorii și grăsimi, concomitent cu chimioterapia, a îmbunătățit în mod similar supraviețuirea. 21  Aceste observații sugerează că o intervenție care vizează obezitatea ar putea inversa efectele sale negative. Restricția calorică și privarea de combustibili cheie (de exemplu, glucoză, acizi grași) au fost identificate ca căi prin care chimiorezistența indusă de obezitate și/sau progresia tumorii pot fi inversate. 22 Cu toate acestea, eficacitatea acestei abordări pentru îmbunătățirea răspunsului la boală nu a fost încă demonstrată în orice cancer pediatric sau hematologic. 23  Îmbunătățirea chimiosensibilității celulelor maligne fără intensificarea dozei este crucială pentru a crește eficacitatea chimioterapiei fără a crește povara vindecării de la toxicitatea legată de tratament.

Din aceste date, am emis ipoteza că inducerea unui deficit caloric concomitent cu restricția de macronutrienți plus exerciții fizice ar scădea câștigul de grăsime în timpul inducției, ar inversa fiziologia supraponderală și, prin urmare, ar îmbunătăți chemosensibilitatea B-ALL, așa cum este evidențiată de reducerea MRD. Așa cum am constatat anterior că pacienții care începeau terapia slabă au câștigat, de asemenea, adipoziție semnificativă și fiziologie supraponderală, 11  am emis în continuare ipoteza că atât pacienții OW/OB, cât și pacienții slabi ar putea beneficia de o astfel de intervenție. Pentru a testa acest lucru, am efectuat un studiu controlat non-randomizat care vizează fiziologia supraponderală și aportul nutrițional la copiii mai mari și adolescenții nou diagnosticați cu HR-ALL (procesul Îmbunătățirea dietei și exercițiului în ALL [IDEAL]).

Metode

Populația de pacienți

Pacienții cu vârsta cuprinsă între 10 și 21 de ani, nou diagnosticați cu NCI de novo/Roma HR-ALL și care au început terapia cu un regim de inducție cu 4 medicamente în stil COG la 2 centre academice regionale au fost eligibili pentru înscrierea în studiul IDEAL. Pacienții cu LAL-HR <10 ani (adică, care prezintă un număr de globule albe [WBC] de 50 × 10 3 /μL) au fost excluși pentru a maximiza rolul de autoeficacitate și angajamentul pacienților la intervenția la dietă și la exerciții fizice. . 24,25  Detaliile privind stratificarea riscului COG și chimioterapia de inducție pentru HR-ALL au fost descrise anterior. 26,27  Pacienți cu sindrom Down, indicele de masă corporală (IMC) < percentila 10 (sau IMC <18,5 la pacienții ≥20 ani), 28 disfuncția intestinală preexistentă sau cei incapabili să efectueze intervenția (de exemplu, bolnavii critici la prezentare) au fost excluși. Studiul IDEAL a fost deschis pentru acumulare din mai 2016 până în martie 2019. Controlul istoric a fost stabilit de la pacienți B-ALL consecutivi, neselectați, tratați între ianuarie 2008 și martie 2014 cu același regim de inducție în stil COG și îndeplinind criteriile de eligibilitate aplicabile. Cel mai recent subgrup al controlului istoric (2011-2014) a fost înrolat într-un studiu prospectiv al compoziției corporale în timpul terapiei LAL. Acest studiu predecesor a inclus terapia post-inducție cu vitamina D 29  ; cu toate acestea, datele de compoziție corporală a masei grase (FM) și a masei slabe (LM) incluse în controlul istoric au fost obținute numai din faza de inducție pre-vitamina D, numai de observare a studiului.11  Consimțământul informat a fost obținut și documentat de la toți subiecții înainte de înscriere. Atât studiul actual, cât și cel predecesor au fost aprobate de consiliile de revizuire instituționale ale spitalelor.

Proiectarea studiului și punctele finale

Studiul IDEAL a fost un studiu prospectiv, nerandomizat, controlat, cu obiectivul principal de modificare procentuală a FM în timpul inducției. Punctele finale secundare au fost EOI MRD și fezabilitatea și aderarea la intervenție. Intervenția a fost efectuată numai în timpul fazei de inducție de 4 săptămâni (Figura 1 suplimentară). După cum am arătat anterior că modificarea procentului de IMC în timpul inducției nu se corelează cu modificarea FM și LM, 11  compoziție corporală a fost măsurată la diagnostic și la EOI în studiul IDEAL și controlul istoric folosind standardul de aur al întregului corp, energie duală. Absorbțiometria cu raze X (DXA) așa cum s-a descris anterior (densitometru cu fascicul ventilator în modul matrice [Delphi W; Hologic Inc, Waltham, MA]). 11 MRD în măduvă a fost măsurată prin citometrie în flux într-un laborator certificat COG utilizând un panou standardizat de anticorpi și strategii de trecere ierarhică pentru a stabili o populație imunofenotipică „diferită de normală”. 18  MRD + a fost definit utilizând un prag de ≥0,010% per stratificarea riscului contemporan B-ALL 18 și MRD detectabil ca ≥0,000%. Fezabilitatea a fost definită ca finalizarea a ≥80% din vizitele săptămânale de studiu pentru pacienții care primesc chimioterapie de inducție. Aderența a fost definită ca ≥75% la intervenția prescrisă, așa cum a fost evaluată de dietetician și auto-raportată pentru exerciții fizice. Biologia integrată a evaluat biomarkerii a 4 mecanisme teoretizate pentru chimiorezistența B-ALL indusă de obezitate: factori de creștere, adipokine (citokine asociate adipocitelor), inflamație și sensibilitate la insulină. Atât pentru studiul IDEAL, cât și pentru controlul istoric, au fost obținuți biomarkeri imagistici și de laborator înainte de începerea chimioterapiei, acolo unde este posibil. Toți biomarkerii au trebuit să fie colectați înainte de începerea intervenției și atât biomarkerii, cât și imagistica au fost obligați să apară în 96 de ore de la începerea chimioterapiei (protocol suplimentar de studiu).

interventie IDEALA

Intervenția IDEAL a fost concepută pentru a induce un deficit caloric de ≥20%, împărțit în mod egal între aportul caloric redus și creșterea cheltuielilor. Necesarul de energie estimat al pacientului a fost calculat folosind ecuația Schofield pentru rata metabolică bazală ajustată pentru un factor de activitate de 1,3. 30,31  Intervenția a început cât mai devreme posibil după inițierea chimioterapiei și înainte de ziua de inducție 4. Vizitele de studiu au fost integrate în vizitele săptămânale de rutină pentru chimioterapie în clinica ambulatorie sau în spital (Figura 1 suplimentară). Aspectele generale ale intervenției au inclus (1) evaluarea preferințelor pacienților pentru a individualiza dieta și alegerile de exerciții fizice, (2) includerea familiei în educație și (3) consolidarea săptămânală folosind tehnici de interviu motivațional.

Prescripțiile de educație, dietă și exerciții fizice sunt rezumate în Tabelul 1 și furnizate în detaliu în protocolul suplimentar de studiu. Dieteticianul studiului a efectuat o planificare individuală a meniului cu schimburi de alimente, așa cum este descris de Schenk și colab. 32  Dieta a fost întărită la vizite săptămânale și cu apeluri telefonice la intervale opționale. Aportul alimentar a fost înregistrat folosind înregistrările alimentare de 3 zile și rechemarile de 24 de ore. Nutrienții au fost calculați utilizând Baza de date pentru alimente și nutrienți pentru studiile dietetice a Departamentului de Agricultură al SUA (USDA). 33 Nivelurile de glucoză au fost monitorizate de către furnizori în timpul inducției ca standard de îngrijire, cu insulina prescrisă în mod obișnuit pentru hiperglicemia indusă de steroizi (glucoză a jeun, ≥126; postprandială, ≥200); datele pentru utilizarea insulinei au fost extrase din înregistrările de tratament ca măsură relevantă clinic a rezistenței la insulină și a insuficienței celulelor β. Un fiziolog și kinetoterapeut (PT) a proiectat intervenția de exerciții aerobe și de rezistență folosind echivalentul metabolic al sarcinilor (MET) pentru a cuantifica exercițiile moderate până la viguroase pentru un „meniu” personalizat de activități. PT a evaluat funcția motrică și puterea la momentul inițial și săptămânal folosind Testul Bruininks-Oseretsky de competență motrică, ediția a doua (BOT-2). 34 Pe baza evaluărilor săptămânale ale performanței, prescripția de exerciții a fost ajustată folosind MET-uri pe activitate pentru a menține efortul obiectiv. A fost furnizat un pedometru Fitbit Flex 2 pentru a măsura activitatea acasă. Datele Fitbit au fost extrase central folosind Fitabase (SmallSteps Labs, LLC).

Tabelul 1.

Rezumatul intervenției IDEAL

interventie IDEALA
Subiect de educație Abordare 
 Beneficiile dietei și exercițiilor fizice în timpul inducției  Integrat în conferința medicului și evaluarea dietei (prin RD) și a activității (prin PT) 
 Selectarea alimentelor și controlul porțiilor  My Plate (USDA), Semafor, meniuri individualizate cu recomandări de porții 
 Exerciții în condiții de siguranță în timpul chimioterapiei  Instruire, demonstrație și tehnică de către PT în timpul vizitelor 
Intervenția dietei Scopul aportului zilnic 
 Deficit caloric *  ≥10% 
 Proteină  ≥20% din totalul caloriilor 
 Gras  <25% din totalul caloriilor 
 Carbohidrați  <55% din totalul caloriilor 
 Sarcină glicemică scăzută   <100/2000 kcal 
 Progresie  Obiectiv caloric ± 5% săptămânal 
Intervenția exercițiului Goluri 
 Cheltuieli calorice *  ≥10% 
 Frecvență  Zilnic 
 Intensitate   Efort moderat 
 Timp  Sesiuni de 15 până la 30 de minute (200 min/săptămână) 
 Tip  Exerciții aerobice + antrenament de rezistență 
 Locație  la domiciliu § 
 Progresie  Așa cum este tolerat 

RD, dietetician înregistrat.

*

Estimat din necesarul de energie estimat calculat; vezi „Metode”.

Calculat folosind indicele glicemic pentru alimentele consumate, pragul ajustat pentru aportul real de calorii.

Calculat pentru fiecare dintre un meniu de activități comune folosind MET.

§

Staționare continuă pentru cei internați în timpul inducției.

Biomarkeri integrați ai fiziologiei OW/OB

Plasma a fost colectată de la fiecare pacient la diagnostic și la EOI pentru a măsura factorii de creștere, citokinele și adipokinele. Testele Luminex au fost utilizate pentru a măsura interleukina 1β (IL-1β), IL-6, IL-10 și factorul de necroză tumorală α (EMD Millipore) și proteina 3 care leagă factorul de creștere asemănător insulinei [IGF] (leptina, insulină) ( IFGBP-3), factorul de activare a celulelor B (BAFF) și proteina 4 care leagă acizii grași (sisteme de cercetare și dezvoltare). Adiponectina totală/Acrp30, IGF-1 total și IGF-1 liber au fost măsurate utilizând teste imunosorbente individuale legate de enzime (Sisteme R&D). Nivelurile rezultate în afara limitei de detecție a testului în ambele direcții au fost incluse în mod conservator în analiza la limita de detecție. Toate analizele de citokine au fost efectuate de Immune Assessment Core de la UCLA, urmând instrucțiunile producătorului.

metode statistice

Normele populației ajustate în funcție de vârstă/sex au fost utilizate pentru a defini starea de greutate: OW/OB (IMC ≥85%) 28  vs. slab (IMC, 10% până la 84,9%). Pentru pacienții cu vârsta ≥20 de ani, categoriile au fost definite utilizând criteriile pentru adulți (IMC ≥25 și, respectiv, IMC 18,5-24,9). Mărimea eșantionului a fost determinată în funcție de punctul final primar al modificării FM față de momentul inițial, în comparație între cohorta IDEAL și controlul istoric, pe baza unui t Student cu 2 eșantioane, cu două fețe.test cu 5% eroare de tip I și cel puțin 90% putere pentru a detecta o diferență de 2,5 puncte procentuale în modificarea FM între cele 2 cohorte. Modificarea procentuală a FM a fost calculată pentru fiecare pacient ajustat pentru FM de bază. În plus față de analiza primară pentru diferențele generale, datorită diferențelor probabile de comportament și răspuns la intervenția IDEAL, analizele exploratorii post-hoc de subgrup au examinat schimbarea FM stratificată de pacienți care au fost OW/OB față de cei slabi. Pentru a analiza obiectivul secundar al MRD, au fost construite modele liniare generalizate folosind regresia logistică binară, incluzând indicatori demografici și tradiționali de prognostic (vârsta, numărul inițial de leucocite, categoria de risc citogenetic, sex, etnie). Pentru a evalua o potențială influență a perioadei de tratament asupra finalului MRD între controlul istoric și cohorta IDEAL, MRD a fost analizată cu interacțiunea dintre cohorta și anul diagnosticului. Toate testele statistice au fost efectuate ca teste pe două fețe, cu excepția testării unilaterale determinate a priori pentru punctul final MRD, cu semnificația stabilită laP < .05. Fezabilitatea și aderarea au fost calculate ca medie pentru cohorta globală și pe componenta de intervenție. Analizele citokinelor au fost analizate cu abordări parametrice sau neparametrice, după cum s-a considerat adecvat. Toate analizele au fost efectuate folosind R ( www.r-project.org ).

Rezultate

Populația de studiu

Studiul IDEAL a înrolat 40 de pacienți cu HR-ALL nou diagnosticați. Dintre acestea, 36 din 40 au fost evaluabile de DXA pentru obiectivul principal, 38 din 40 pentru MRD și 39 din 40 pentru aderență și fezabilitate (vezi CONSORT; Figura 2 suplimentară). Controlul istoric a inclus 80 de pacienți tratați consecutiv pentru comparație, dintre care 36 au fost înrolați în studiul de compoziție corporală cu rezultate DXA asociate pre/post-inducție. După cum se arată în tabelul 2, nu a existat nicio diferență în ceea ce privește vârsta, sexul sau prezentarea leucocitelor în comparație cu martorii; studiul IDEAL a inclus mai puțini pacienți hispanici, deși 15% dintre pacienții IDEAL nu au raportat etnie. Comparația compoziției corporale între cohorte a demonstrat că cohorta IDEAL a avut un procent mai mare de IMC și FM la momentul inițial, deși diferențele de FM au fost limitate în primul rând la cei OW/OB la diagnostic (Tabelul suplimentar 1). Cohorta IDEAL a fost, de asemenea, înclinată către caracteristici biologice nefavorabile ( Tabelul 2). În mod specific, mai puțini pacienți din IDEAL au demonstrat trisomie dublă (4 și 10) și mai mulți pacienți au fost identificați cu caracteristici de prognostic citogenetic adverse cunoscute (48% față de 10%). Creșterea biologiei adverse s-a datorat în principal implementării screening-ului pentru LLA asemănătoare cromozomilor Philadelphia (asemănător Ph) ca boală cu risc mai mare în 2016 (Tabelul suplimentar 2). 35,36  În ciuda screening-ului pentru genetica asemănătoare Ph, chimioterapia de inducție a rămas constantă între cohorte, inclusiv nicio terapie specifică adăugată în timpul intervenției testului pentru cei cu LLA de tip Ph. Examinarea efectului timpului nu a evidențiat nicio influență a anului diagnosticului asupra ratelor de MRD pozitive sau detectabile ( P = 0,60 și P= .47, respectiv). Comparația caracteristicilor de prezentare în subseturile DXA și subseturile de biomarkeri au arătat modele similare cu cohorta părinte (Tabelele suplimentare 3 și 4).

Masa 2.

Descrierea cohortei

CaracteristicăProces IDEAL, nr. (%) sau medie ± SDControl istoric, nr. (%) sau medie ± SDP
Total 40 (100) 80 (100) N / A 
Vârsta, a    
 Media ± SD 15,0 ± 3,0 14,7 ± 2,5 .72 
 10-14.9 19 (48) 46 (58) .34 
 ≥15 21 (52) 34 (42)  
Sex    
 Femeie 16 (40) 37 (46) .56 
 Masculin 24 (60) 43 (54)  
Etnie    
 Nu hispanic 8 (20) 14 (18) .002 
 hispanic 26 (65) 66 (83)  
 Nu este raportat 6 (15) 0 (0)  
WBC, × 103 /μL    
 Media ± SD 56 ± 117 50 ± 93 .54 
 <50 31 (77) 57 (71) .52 
 ≥50 9 (23) 23 (29)  
citogenetica *    
 Neutru 18 (45) 61 (76) <.001 
 Favorabil 3 (7) 10 (13)  
 Advers 19 (48) 8 (10)  
 Necunoscut 0 (0) 1 (1)  
boala SNC     
 SNC1 26 (65) 62 (78) .32 
 CNS2 12 (30) 16 (20)  
 SNC3 2 (5) 2 (2)  
Categoria IMC    
 A se sprijini 14 (35) 45 (56) .09 
 Supraponderal 6 (15) 9 (11)  
 obezi 20 (50) 26 (33)  
percentila IMC 79,5 ± 27,3 67,2 ± 32,8 .03 
Compoziția corpului     
 Masa grasa, kg 25,2 ± 14,1 18,4 ± 11,3 .04 
 % Gras 32,7 ± 9,6 27,8 ± 9,0 .02 
 Masa slaba, kg 45,3 ± 14,7 39,5 ± 12,5 .11 
 % A se sprijini 64,4 ± 9,2 68,9 ± 8,5 .02 

SNC, sistemul nervos central; CNS1, fără celule blastice în lichidul cefalorahidian (LCR); CNS2, <5 WBC/μL LCR cu celule blastice; SNC3, ≥5 WBC/μL LCR cu celule blastice sau semne de afectare a SNC; n/a, nu este cazul; SD, abatere standard.

*

Citogenetica clasificată folosind stratificarea riscului COG; vezi „Metode”.

Implicarea SNC pe criteriile COG.

Compoziția corporală evaluată de DXA în subset de control istoric.

Eficacitate pentru a preveni creșterea grăsimilor

În total, nu a existat nicio diferență semnificativă în modificarea FM față de valoarea inițială de pre-inducție la cei care au primit intervenția IDEAL față de controlul istoric DXA (modificare mediană, +5,1% [interval interquartil [IQR], 15,8] vs +10,7% [IQR, 16,0] ]; P = .13). Pacienții care au fost aderenți la intervenția dietetică, așa cum este definită de protocol, au câștigat cel mai puțin FM (modificare mediană, +2,4% [IQR, 13,7]). Cu toate acestea, în analiza exploratorie a subgrupului stratificat după IMC la diagnostic ( Figura 1A ), pacienții cu OW/OB IDEAL au câștigat semnificativ mai puțin FM decât martorii OW/OB (modificare mediană, +1,5% [IQR, 6,6] vs +9,7% [IQR, 11,1] ]; P = 0,02), deși nu a fost prezentă nicio diferență pentru cei slabi la diagnostic față de martorii istorici (modificare mediană, +20,5% [IQR, 23,6] vs +11,0% [IQR, 18,6]; P= .19). Dintre cei care au început terapia OW/OB în cadrul studiului IDEAL, 36% (8 din 22) au pierdut FM în timpul inducției, comparativ cu 25% (4 din 16) din OW/OB în controalele istorice ( P = 0,42). Intervenția IDEAL nu a prevenit pierderea LM în comparație cu controlul istoric în niciunul dintre grupurile IMC (modificări mediane, slabă −11,6% [IQR, 9,1] vs −13,8% [IQR, 16,9], P = 0,83; OW/OB − 13,1% [IQR, 11,0] vs -15,9 [IQR, 10,1], P = 0,95) ( Figura 1B ).Figura 1.

VEDERE MAREDESCĂRCAȚI PPT

Modificarea FM și LM în timpul inducției. În comparație cu controalele istorice, modificarea FM față de valoarea inițială (A) a fost scăzută la cei OW/OB (IMC ≥85%) la diagnostic în cohorta IDEAL, dar nu și la cei slabi (IMC <85%). Modificarea LM față de valoarea inițială (B) nu a fost semnificativ diferită pentru niciunul dintre grupuri. *Semnificativ la 2 laturi P < .05.

Eficacitatea reducerii EOI MRD

Prevalența EOI MRD stratificată în funcție de categoria IMC este prezentată în Figura 2 . Analiza multivariabilă a demonstrat că intervenția IDEAL a fost asociată cu un risc semnificativ redus de pozitivitate EOI MRD după luarea în considerare a covariabilelor de confuzie (odds ratio [OR], 0,30; interval de încredere 95% [95% CI], 0,09-0,92; P unilateral = .02) ( Tabelul 3 ). Intervenția IDEAL a redus, de asemenea, riscul de MRD detectabilă (>0,000%) în comparație cu martorii istorici (OR, 0,16; 95% CI, 0,04-0,52; P unilateral = 0,002) (Tabelul suplimentar 5). Pacienții cu OW/OB sau leucocite inițiale mai mari au rămas cu un risc mai mare de EOI MRD. Nu a existat o interacțiune semnificativă între IMC și intervenția în model ( P= .60). Datorită diferențelor de clasificare a riscului de LLA asemănătoare Ph între cohorte (Tabelul suplimentar 2), analiza de sensibilitate a fost efectuată aplicând clasificarea riscului comun de la controlul istoric (AALL08B1 26  ) la ambele studii (adică, fără testare Ph-like). Acest model a demonstrat un beneficiu de protecție similar al intervenției IDEAL asupra pozitivității EOI MRD (OR, 0,30; IC 95%, 0,09-0,84; P unilateral = 0,01). Reducerea riscului de MRD prin intervenția IDEAL a fost, de asemenea, semnificativă în toate modelele la pragul mai conservator pe două fețe de P < 0,05.Figura 2.

VEDERE MAREDESCĂRCAȚI PPT

MRD la EOI. Prevalența MRD ≥0,01% la EOI în cohorta IDEAL în comparație cu martorii istorici și stratificată prin IMC inițial. În studiul IDEAL, 24 din 38 (63%) evaluabile pentru MRD la EOI au fost OW/OB în comparație cu 35 din 80 (44%) în controlul istoric.

Tabelul 3.

Analiza multivariabilă a intervenției IDEAL și EOI MRD ≥ 0,01%

CovariabilSAU95% CIP
Vârsta ≥15 ani 1.10 0,44-2,79 .42 
IMC la diagnostic, OW/OB 3.40 1.23-10.13 .01 * 
WBC la diagnostic, × 10 3 /μL 1.01 1.00-1.02 .01 * 
Citogenetica    
 Favorabil    
 Advers 0,94 0,27-3,17 .46 
Etnie    
 hispanic 0,70 0,19-2,65 .29 
 Nu este raportat    
Genul masculin 1,53 0,57-4,17 .20 
IDEALintervenţie 0,30 0,09-0,92 .02 * 

Toate valorile P sunt unilaterale; vezi „Metode”.

MRD, boală reziduală minimă în măduva osoasă.

*

De asemenea, semnificativ la testul pe 2 laturi P < .05.

Variabila informează modelul, dar prezice perfect rezultatul (toți pacienții favorizați au fost MRD <0,01%).

Aderență și fezabilitate

Intervenția IDEAL a fost integrată cu succes în chimioterapia de inducție, cu 86,5% (339 din 392) din toate vizitele de studiu așteptate finalizate. Dintre cei 39 de pacienți cu evaluări de urmărire, aderența medie la dietă a fost de 82,1% (IC 95%, 77,7-86,5). În special, 92% dintre pacienți (36 din 39) au obținut un echilibru caloric negativ pe parcursul inducției. Aderarea la fiecare componentă a dietei a depășit pragurile, cu excepția aportului de grăsimi (Figura 3 suplimentară). În schimb, aderența medie la exercițiile prescrise a fost de 31,2% (IC 95%, 19,5-43,0). Datele Fitbit au demonstrat că 59% (23 din 39) au respectat monitorizarea activității Fitbit pentru ≥50% din inducție (zile urmărite definite ca orice activitate). Pașii mediani pe zi în zilele urmărite au fost de 1530 de pași pe zi (IQR, 1306 pași pe zi).

Biologie integrată

Concentrațiile de citokine au fost analizate la diagnostic (n = 39) și la EOI (n = 36) la pacienții IDEAL și la specimenele stocate din controlul istoric (n = 28). La diagnostic, leptina a fost pozitiv (Rho 0,70; P < 0,001) și adiponectina invers (Rho = -0,28; P = 0,03) corelate cu FM. Raportul adiponectină-leptină (A/L), un marker al sensibilității la insulină, a fost invers asociat cu FM la diagnostic (Rho = -0,66; P < 0,001). După inducție, leptina nu s-a schimbat semnificativ, dar adiponectina și raportul A/L corespunzător au fost mai mari în cohorta IDEAL decât martorii ( Figura 3 ).), indicând o mai mare sensibilitate la insulină cu mai puțină disfuncție adipocitară în cohorta IDEAL. În mod corespunzător, 32% dintre pacienții slabi (7 din 22) din controlul istoric DXA au avut nevoie de insulină pentru gestionarea hiperglicemiei, comparativ cu 0% dintre pacienții slabi (0 din 14) din studiul IDEAL ( P = 0,02). Nu a existat nicio diferență în ceea ce privește necesarul de insulină în grupul OW/OB care a primit IDEAL (43%; 10 din 23) față de controalele OW/OB (29%, 6 din 21; P = 0,24). La cei care nu au primit insulină exogenă, nivelurile de insulină circulantă au fost mai scăzute la EOI în cohorta IDEAL față de controale (n = 25 vs 17, 413 pg/mL [IQR, 395] vs 678 pg/mL [IQR, 303]; P = . 02). Interesant, în MRD pacienți, rapoartele A/L au fost mai mari la EOI la IDEAL față de controale (2,68 [IQR, 4,49] vs 1,32 [IQR, 2,37]; P = 0,09), dar nu la MRD + pacienți (1,52 [IQR, 1,02] vs 1,2 [ IQR, 1,65]; P = .45). Comparațiile pre/post pereche ale citokinelor au găsit o stare antiinflamatoare generală în ambele cohorte, cu dovezi suplimentare pentru o sensibilitate îmbunătățită la insulină la IDEAL față de controale (Figura 4 suplimentară).Figura 3.

VEDERE MAREDESCĂRCAȚI PPT

Raportul A/L la EOI. Raportul A/L este o măsură sensibilă pentru sensibilitatea la insulină și adipocitele sănătoase. Raportul A/L la EOI a fost mai mare atât pentru pacienții slabi, cât și pentru OW/OB tratați în studiul IDEAL, comparativ cu controlul istoric. **Semnificativ la P pe 2 laturi < .01.

Discuţie

Studiul IDEAL este primul studiu prospectiv care testează restricția calorică și nutritivă plus exercițiul ca modalitate terapeutică pentru a îmbunătăți eficacitatea chimioterapiei și răspunsul la boală într-o malignitate hematologică. Studiul IDEAL a demonstrat că este fezabilă integrarea acestui tip de intervenție cu mai multe fațete în chimioterapia de inducție. Deși intervenția nu a demonstrat o reducere semnificativă a câștigului de grăsime în cohorta generală față de controlul istoric, analizele post-hoc stratificate în funcție de IMC au demonstrat diferențe în efectul intervenției la pacienții OW/OB față de pacienții slabi. Intervenția IDEAL a redus cu succes câștigul de grăsime la pacienții OW/OB, dar nu și la cei slabi la diagnostic. Cel mai important, intervenția IDEAL a redus riscul de EOI MRD la toți pacienții, indiferent de IMC inițial și după luarea în considerare a caracteristicilor prognostice. În special, acest efect a fost prezent în ciuda faptului că mai puțini pacienți din cohorta IDEAL aveau LLA cu caracteristici biologice cu risc scăzut. Reducerea MRD a fost confirmată și într-o analiză de sensibilitate folosind aceleași criterii de risc biologic pentru ambele cohorte. Deși toți pacienții au beneficiat astfel de intervenție, riscul de MRD a rămas crescut la cei care au fost OW/OB în comparație cu omologii lor slabi, în concordanță cu experiența noastră anterioară. Deși studiul nu a fost conceput pentru a evalua supraviețuirea pe termen lung, reducerea cu succes a MRD are ramificații clinice semnificative. MRD rămâne cel mai puternic predictor la nivel de pacient al rezultatului slab Deși toți pacienții au beneficiat astfel de intervenție, riscul de MRD a rămas crescut la cei care au fost OW/OB în comparație cu omologii lor slabi, în concordanță cu experiența noastră anterioară. Deși studiul nu a fost conceput pentru a evalua supraviețuirea pe termen lung, reducerea cu succes a MRD are ramificații clinice semnificative. MRD rămâne cel mai puternic predictor la nivel de pacient al rezultatului slab Deși toți pacienții au beneficiat astfel de intervenție, riscul de MRD a rămas crescut la cei care au fost OW/OB în comparație cu omologii lor slabi, în concordanță cu experiența noastră anterioară. Deși studiul nu a fost conceput pentru a evalua supraviețuirea pe termen lung, reducerea cu succes a MRD are ramificații clinice semnificative. MRD rămâne cel mai puternic predictor la nivel de pacient al rezultatului slab37  și, prin urmare, este utilizat în mod obișnuit pentru a ghida intensificarea terapiei, imunoterapia și/sau transplantul de celule hematopoietice, toate acestea adaugă cost și comorbiditate. 38-40  Astfel, reducerea chimiorezistenței și a MRD în populația HR-ALL scade atât morbiditatea, cât și potențial îmbunătățește supraviețuirea.

Este de remarcat faptul că câștigul în FM a fost scăzut doar la pacienții OW/OB. Aderarea la dietă a fost excelentă, cu deficite calorice și obiective de macronutrienți atinse la aproape toți pacienții, inclusiv în grupul slab. Este posibil ca adipocitele și FM corespunzătoare să răspundă diferit la restricția calorică la pacienții OW/OB față de pacienții slabi. 41,42  Deoarece comportamentul sedentar a fost, de asemenea, omniprezent, cu pași medii înregistrati pe zi mai mici decât percentila a cincea pentru copii și adolescenți, 43  poate fi necesară îmbunătățirea exercițiilor fizice pentru a restabili flexibilitatea metabolică la pacienții cu FM refractară IDEAL. 42 Dincolo de efectele sale asupra FM, inactivitatea fizică în timpul primei luni probabil a contribuit, de asemenea, la pierderea semnificativă a masei musculare constatată în ambele cohorte. Pierderea LM în studiul IDEAL a fost similară cu cea găsită în controalele istorice, indicând faptul că restricția calorică de la IDEAL nu a agravat pierderea LM și că chiar și nivelurile scăzute de efort au contracarat orice efecte catabolice ale restricției calorice. Cu toate acestea, pierderea LM este deosebit de problematică în timpul terapiei LAL. LM este asociată cu densitatea minerală osoasă și, prin urmare, LM redus ar putea exacerba pierderea osoasă dramatică observată în timpul inducerii chimioterapiei LAL. 44 Procesul planificat succesor al IDEAL va explora aceste întrebări într-o manieră randomizată, abordând direct comportamentul sedentar și rafinând intervenția exercițiului pentru a promova pierderea FM și menținerea LM.

Am emis ipoteza că IDEAL ar reduce FM și, prin urmare, ar scădea protecția adipocitelor a TOATE celulele. 12  Alternativ, FM redusă ar putea îmbunătăți profilurile farmacocinetice ale chimioterapiei. 12,16,45  Îmbunătățirea observată a MRD, totuși, nu a fost legată de aceste modificări ale FM, sugerând că patofiziologia nu este mediată strict de țesutul adipos per se. Obezitatea moderează, de asemenea, o varietate de căi de semnalizare intracelulară asociate cancerului implicate în chimiorezistență. 46,47 Dintre căile potențiale testate în studiu, am identificat calea insulinei-glucoză și adiponectina adipokinei ca potențial mediatori cheie ai chimiorezistenței și eficacității IDEALE. Insulina stimulează semnalizarea intracelulară a fosfatidilinozitol-3-kinazei (PI3K)/AKT, o cale cunoscută și țintită implicată în chimiorezistența la LAL. 48,49 În ciuda faptului că cohorta IDEAL a început terapia cu FM mai mare decât cohorta de control istorică, intervenția IDEAL a îmbunătățit sensibilitatea la insulină, așa cum este evidențiată prin creșterea raportului plasmatic A/L, eliminarea necesarului de insulină exogenă la pacienții slabi, insulină circulantă mai scăzută și scăderea BAFF în comparație. cu comenzi. Într-un studiu care a testat o formă severă de post intermitent la femeile cu cancer de sân, niveluri mai scăzute de insulină au fost observate în mod similar la cele care respectau postul cu un răspuns îmbunătățit la boală. 50 Deși cu o abordare alimentară diferită și populație de cancer, acest lucru adaugă sprijin rolului presupus al insulinei în chimiorezistență și potențialului modificărilor dietetice de a influența răspunsul la boală în tumori. Interesant, în studiul IDEAL, scăderea insulinei a fost însoțită de creșteri marcate ale adiponectinei. Adiponectina poate contribui separat la îmbunătățirea eficacității chimioterapiei, deoarece inhibă direct și indirect fosforilarea PI3K/AKT și ținta mecanică în aval a semnalizării rapamicinei prin protein kinaza activată de 5′ adenozin monofosfat. 51  Aceste constatări susțin studiul continuu al insulinei în definirea mecanismului de eficacitate din intervenția IDEAL și identifică nou adiponectina ca un potențial biomarker al chimiosensibilității LAL.

Există mai multe limitări inerente unui studiu de fază timpurie. În primul rând, ca studiu cu un singur braț, IDEAL a încorporat un control istoric nerandomizat pentru comparație. Cu toate acestea, regimurile de inducție statică și ratele MRD în această epocă de tratament au minimizat posibila părtinire. Identificarea ulterioară a LLA asemănătoare Ph ca un grup de prognostic advers a complicat analiza riscului subiacent pentru punctul final al MRD. Pentru a rezolva acest lucru, diferențele biologice au fost ajustate în toate analizele multivariabile pentru MRD, iar constatările pozitive au fost replicate în analiza de sensibilitate folosind clasificarea mai veche a riscului. De asemenea, observăm că aderarea slabă la componenta exercițiului a fost predominantă și a fost agravată în continuare de inactivitatea fizică. Deoarece exercițiile fizice sunt o provocare pentru pacienți, acest lucru poate sprijini beneficiul potențial doar din restricția calorică alimentară. Contribuția relativă la eficacitate a fiecărei componente va necesita o explorare suplimentară într-un studiu mai mare, randomizat. În cele din urmă, recunoaștem că cohorta noastră a inclus pacienți cu rate ridicate de obezitate, etnie hispanica și a inclus doar terapia HR-ALL în stil COG. Agenții de chimioterapie pentru inducerea HR-ALL sunt, de asemenea, relativ conservați în rândul consorțiilor internaționale și chiar au fost adoptați de multe consorții de adulți.7  Cu toate acestea, testarea intervenției IDEAL într-un cadru mai larg este acum justificată. Un studiu prospectiv randomizat stratificat de biologie ALL și obezitate va fi efectuat în cadrul Consorțiului Progresele terapeutice în leucemia și limfomul copilăriei pentru a valida aceste constatări într-un consorțiu național. Studiul IDEAL oferă dovada de principiu pentru fezabilitatea și plauzibilitatea biologică a ruperii legăturii dintre fiziologia supraponderală și biologia tumorii pentru a îmbunătăți eficacitatea chimioterapiei, răspunsul la boală și supraviețuirea în ALL: toate fără morbiditate sau mortalitate adăugată.

Protocolul studiului clinic care detaliază intervenția este disponibil integral în datele suplimentare care însoțesc versiunea online a publicației. Datele agregate sau deidentificate ale participanților individuali care susțin punctele finale primare și secundare vor fi disponibile la cererea rezonabilă a autorului corespunzător și după stabilirea unui acord de acces la date aprobat, pentru o perioadă de 3 ani de la data publicării.

Mulțumiri

Autorii recunosc Richard Sposto pentru contribuția biostatistică în planificarea și proiectarea studiului, Katie Villabroza pentru coordonarea cercetării clinice și funcționarea procesului, precum și pacienții și familiile care s-au oferit voluntar pentru a participa la studiile de cercetare.

Această lucrare a fost susținută de Fundația Gabrielle’s Angel pentru Cercetarea Cancerului și parțial de Institutul Național de Sănătate, Institutul Național al Cancerului (granturi R01 CA201444 [SDM], P30 CA-16042 [GL], UL1TR000124-02 [GL] și P50). CA211015 [GL]) și Centrul Național pentru Avansarea Științelor Translaționale (granturi UL1TR001855 și UL1TR000130) prin intermediul Institutului de Știință Clinică și Translațională din California de Sud (SC CTSI).

Conținutul este responsabilitatea exclusivă a autorilor și nu reprezintă neapărat opiniile oficiale ale National Institutes of Health.

Paternitatea

Contribuție: Toți autorii au participat la proiectarea studiului, interpretarea rezultatelor și revizuirea manuscrisului, au dat aprobarea finală a manuscrisului și sunt de acord să răspundă pentru toate aspectele lucrării legate de acuratețea sau integritatea acestuia; JK și GL au efectuat analizele statistice; și EO și SDM au conceput conceptul de studiu și au scris prima schiță a manuscrisului.

Dezvăluirea conflictului de interese: EO a făcut parte dintr-un consiliu consultativ pentru Servier Pharmaceuticals în afara domeniului de aplicare al acestei lucrări. Autorii rămași nu declară interese concurente.

Corespondență: Etan Orgel, Spitalul de copii din Los Angeles, Institutul pentru cancer și boli de sânge, 4650 Sunset Blvd, MS#54, Los Angeles, CA 90027; e-mail: eorgel@chla.usc.edu .

Referințe

1.Larsson SC,Wolk A.Excesul de greutate și obezitatea și incidența leucemiei: o meta-analiză a studiilor de cohortă.Int J Cancer.2008;122(6):1418-1421.

Google Academic

Crossref

PubMed

2.Calle EE,Rodriguez C,Walker-Thurmond K,Thun MJ.Excesul de greutate, obezitatea și mortalitatea prin cancer într-o cohortă de adulți din SUA studiată prospectiv.N Engl J Med.2003;348(17):1625-1638.

Google Academic

Crossref

PubMed

3.Lauby-Secretan B,Scoccianti C,Loomis D,Grosse Y,Bianchini F,Straif K;Grupul de lucru al Agenției Internaționale pentru Cercetarea Manualului Cancerului.Grăsimea corporală și cancerul – punctul de vedere al Grupului de lucru IARC.N Engl J Med.2016;375(8):794-798.

Google Academic

Crossref

PubMed

4.Orgel E,Genkinger JM,Aggarwal D,Sung L,Nieder M,Ladas E J.Asocierea indicelui de masă corporală și supraviețuirea în leucemia pediatrică: o meta-analiză.Am J Clin Nutr.2016;103(3):808-817.

Google Academic

Crossref

PubMed

5.Butturini A.M,Dorey FJ,Lange B J, și colab .Obezitatea și rezultatul în leucemia limfoblastică acută pediatrică.J Clin Oncol.2007;25(15):2063-2069.

Google Academic

Crossref

PubMed

6.Egnell C,Ranta S,Banerjee J, și colab .Impactul indicelui de masă corporală asupra recăderii la copiii cu leucemie limfoblastică acută tratați conform protocoalelor de tratament nordice.Eur J Haematol.2020;105(6):797-807.

Google Academic

Crossref

PubMed

7.Stoc W,Luger SM,Advani LA FEL DE, și colab .Un regim pediatric pentru adolescenți în vârstă și adulți tineri cu leucemie limfoblastică acută: rezultatele CALGB 10403.Sânge.2019;133(14):1548-1559.

Articol

Google Academic

Crossref

PubMed

8.Butturini A,Vignetti M,Gubbiotti S, și colab .Obezitatea prezice în mod independent supraviețuirea fără evenimente (EFS) la adulții cu leucemie limfoblastică acută BCR-ABL negativă (ALL): o analiză retrospectivă a două studii GIMEMA [rezumat].Sânge.2005;106(11).Rezumat 1828.

Google Academic

9.Ghosh T,Richardson M,Gordon P.M,Ryder JR,Spector LG,Turcotte LM.Indicele de masă corporală asociat cu riscul de leucemie limfoblastică acută cu celule B în copilărie și adolescenți: raport al grupului de oncologie pentru copii.Cancer Med.2020;9(18):6825-6835.

Google Academic

Crossref

PubMed

10.Withycombe JS,Smith LM,Meza JL, și colab .Modificarea greutății în timpul terapiei de inducție a leucemiei limfoblastice acute în copilărie prezice obezitatea: un raport de la Children’s Oncology Group.Pediatr Blood Cancer.2015;62(3):434-439.

Google Academic

Crossref

PubMed

11.Orgel E,Mueske NM,Sposto R,Gilsanz V,Freyer DR,Mittelman SD.Limitări ale indicelui de masă corporală pentru a evalua compoziția corporală din cauza obezității sarcopenice în timpul terapiei cu leucemie.Limfom leuc.2018;59(1):138-145.

Google Academic

Crossref

PubMed

12.Orgel E,Mare JL,Mittelman SD.Mecanisme prin care obezitatea influențează supraviețuirea din leucemia limfoblastică acută.J Natl Cancer Inst Monogr.2019;2019(54):152-156.

Google Academic

Crossref

PubMed

13.Behan JW,Yun JP,Proektor MP, și colab .Adipocitele afectează tratamentul leucemiei la șoareci.Cancer Res.2009;69(19):7867-7874.

Google Academic

Crossref

PubMed

14.Ehsanipour EA,Sheng X,Behan JW, și colab .Adipocitele provoacă rezistență celulelor leucemice la L-asparaginaza prin eliberarea de glutamină.Cancer Res.2013;73(10):2998-3006.

Google Academic

Crossref

PubMed

15.Pramanik R,Sheng X,Ichihara B,Heisterkamp N,Mittelman SD.Țesutul adipos atrage și protejează celulele de leucemie limfoblastică acută de chimioterapie.Leuk Res.2013;37(5):503-509.

Google Academic

Crossref

PubMed

16.Sheng X,Parmentier JH,Tucci J, și colab .Adipocitele sechestrează și metabolizează daunorubicina chimioterapeutică.Mol Cancer Res.2017;15(12):1704-1713.

Google Academic

Crossref

PubMed

17.Orgel E,Tucci J,Alhushki W, și colab .Obezitatea este asociată cu leucemie reziduală în urma terapiei de inducție pentru leucemia limfoblastică acută a precursorului B din copilărie.Sânge.2014;124(26):3932-3938.

Articol

Google Academic

Crossref

PubMed

18.Borowitz MJ,Lemn BL,Devidas M, și colab .Semnificația prognostică a bolii reziduale minime în B-ALL cu risc ridicat: un raport din studiul Children’s Oncology Group AALL0232.Sânge.2015;126(8):964-971.

Articol

Google Academic

Crossref

PubMed

19.Borowitz MJ,Devidas M,Foame SP, şi colab;Grupul de Oncologie pentru copii.Semnificația clinică a bolii reziduale minime în leucemia limfoblastică acută din copilărie și relația acesteia cu alți factori de prognostic: un studiu al grupului de oncologie pentru copii.Sânge.2008;111(12):5477-5485.

Articol

Google Academic

Crossref

PubMed

20.Orgel E,Sposto R,Malvar J, și colab .Impactul asupra supraviețuirii și toxicității în funcție de durata extremelor de greutate în timpul tratamentului pentru leucemia limfoblastică acută pediatrică: un raport al grupului de oncologie pentru copii.J Clin Oncol.2014;32(13):1331-1337.

Google Academic

Crossref

PubMed

21.Tucci J,Alhushki W,Chen T,Sheng X,Kim YM,Mittelman SD.Trecerea la o dietă săracă în grăsimi îmbunătățește rezultatul leucemiei limfoblastice acute la șoarecii obezi.Cancer Metab.2018;6(1):15.

Google Academic

Crossref

PubMed

22.Lettieri-Barbato D,Aquilano K.Depășirea limitelor terapiei cancerului: jocul nutrienților.Front Oncol.2018;8:148.

Google Academic

Crossref

PubMed

23.O’Flanagan CH,Smith LA,McDonell SB,Doare SD.Când mai puțin poate fi mai mult: restricția calorică și răspunsul la terapia cancerului.BMC Med.2017;15(1):106.

Google Academic

Crossref

PubMed

24.Walpole B,Dettmer E,Morrongiello BA,McCrindle BW,Hamilton J.Interviuri motivaționale pentru a îmbunătăți autoeficacitatea și a promova pierderea în greutate la adolescenții supraponderali și obezi: un studiu controlat randomizat.J Pediatr Psychol.2013;38(9):944-953.

Google Academic

Crossref

PubMed

25.Iannotti RJ,Schneider S,Nansel TR, și colab .Autoeficacitatea, așteptările de rezultat și autogestionarea diabetului la adolescenții cu diabet de tip 1.J Dev Behav Pediatr.2006;27(2):98-105.

Google Academic

Crossref

PubMed

26.Foame SP,Loh ML,Whitlock JA, şi colab;Comitetul pentru leucemie limfoblastică acută COG.Planul 2013 al grupului de oncologie pentru copii pentru cercetare: leucemie limfoblastică acută.Pediatr Blood Cancer.2013;60(6):957-963.

Google Academic

Crossref

PubMed

27.Larsen EC,Devidas M,Chen S, și colab .Dexametazona și metotrexatul în doze mari îmbunătățesc rezultatele pentru copiii și adulții tineri cu leucemie limfoblastică acută B cu risc ridicat: un raport de la Studiul grupului de oncologie pentru copii AALL0232.J Clin Oncol.2016;34(20):2380-2388.

Google Academic

Crossref

PubMed

28.Kuczmarski R,Ogden C,Grummer-Strawn L, și colab .Diagrame de creștere CDC: Statele Unite. Date anticipate din Statisticile Vitale și de Sănătate.Hyattsville, MD:Centrul Național de Statistică în Sănătate;2000.

Google Academic

29.Orgel E,Mueske NM,Sposto R, și colab .Un studiu randomizat controlat care testează un regim de vitamina D optimizat pentru aderență pentru a atenua modificările osoase la adolescenții tratați pentru leucemie limfoblastică acută.Limfom leuc.2017;58(10):2370-2378.

Google Academic

Crossref

PubMed

30.Necesarul energetic și proteic. Raportul unei consultări comune de experți FAO/OMS/UNU.Reprezentant Tehnic al Organului Mondial al Sănătății Ser.1985;724:1-206.

PubMed

31.iezuit C,Dillon C,Compher C,Creditorii CM;Consiliul de administrație al Societății Americane pentru Nutriție Parenterală și Enterală (ASPEN)..Ghidurile clinice ASPEN: sprijinul nutrițional al pacienților pediatrici internați cu obezitate.JPEN J Parenter Enteral Nutr.2010;34(1):13-20.

Google Academic

Crossref

PubMed

32.Schenk JM,Neuhouser ML,Lin DW,Kristal AR.O intervenție alimentară pentru a provoca modificări rapide și complexe ale dietei pentru studiile care investighează efectele dietei asupra țesuturilor colectate în timpul procedurilor chirurgicale invazive.J Am Dieta Asoc.2009;109(3):459-463.

Google Academic

Crossref

PubMed

33.Serviciul de Cercetare Agricolă al Departamentului de Agricultură al SUA (USDA)..Grupul de cercetare pentru sondaje alimentare: Baza de date despre alimente și nutrienți pentru studii alimentare 2013-2014. 

http://www.ars.usda.gov/nea/bhnrc/fsrg .Accesat 18 septembrie 2019.

34.Deitz JC,Kartin D,Kopp K.Revizuirea testului Bruininks-Oseretsky de competență motrică, ediția a doua (BOT-2).Phys Occup Ther Pediatr.2007;27(4):87-102.

Google Academic

Crossref

PubMed

35.Tasian SK,Loh ML,Foame SP.Leucemie limfoblastică acută asemănătoare cromozomilor Philadelphia.Sânge.2017;130(19):2064-2072.

Articol

Google Academic

Crossref

PubMed

36.Chen SUNT,Harvey RC,Mullighan CG, și colab .Modelarea rezultatelor cu CRLF2, IKZF1, JAK și boala reziduală minimă în leucemia limfoblastică acută pediatrică: un studiu al grupului de oncologie pentru copii.Sânge.2012;119(15):3512-3522.

Articol

Google Academic

Crossref

PubMed

37.Berry DA,Zhou S,Higley H, și colab .Asocierea bolii reziduale minime cu rezultatul clinic în leucemia limfoblastică acută la copii și adulți: o meta-analiză.JAMA Oncol.2017;3(7):e170580.

Google Academic

Crossref

PubMed

38.National Comprehensive Cancer Network (NCCN).Ghid NCCN: Ghid de practică clinică în oncologie: leucemie limfoblastică acută (adulți și AYA), versiunea 1.2020.Disponibil la: 

www.nccn.org .Accesat 20 mai 2020.

39.Athale UH,Gibson PIJAMALE,Bradley NM,Ojoc DM,Hitzler J;Grupul de lucru POGO MRD.Boală reziduală minimă și leucemie în copilărie: recomandări standard de îngrijire de la Grupul de Oncologie Pediatrică din Ontario MRD Working Group.Pediatr Blood Cancer.2016;63(6):973-982.

Google Academic

Crossref

PubMed

40.Hucks G,Rheingold SR.Călătoria către terapia cu celule CAR T: experiența pediatrică și a adulților tineri cu B-ALL recidivat sau refractar.Cancerul de sânge J.2019;9(2):10.

Google Academic

Crossref

PubMed

41.Aydin C,Jarema KA,Phillips P.M,Gordon CJ.Restricție calorică la tulpinile slabe și obeze de șobolani de laborator: efecte asupra compoziției corporale, metabolismului, creșterii și sănătății generale.Exp Physiol.2015;100(11):1280-1297.

Google Academic

Crossref

PubMed

42.Rynders CA,Blanc S,DeJong N,Bessesen DH,Bergouignan A.Comportamentul sedentar este un factor cheie al inflexibilității metabolice.J Physiol.2018;596(8):1319-1330.

Google Academic

Crossref

PubMed

43.Barreira televizor,Schuna JMJr. ,Noroi EF, și colab .Pași normativi/zi și valori de cadență de vârf pentru copiii și adolescenții din Statele Unite ale Americii: Sondajul național de examinare a sănătății și nutriției 2005-2006.J Pediatr.2015;166(1):139-143.

Google Academic

Crossref

PubMed

44.Orgel E,Mueske NM,Wren TA, și colab .Leziuni precoce ale osului cortical și spongios din chimioterapia de inducție pentru adolescenți și adulți tineri tratați pentru leucemie limfoblastică acută.Os.2016;85:131-137.

Google Academic

Crossref

PubMed

45.Behan JW,Avramis VI,Yun JP,Louie SG,Mittelman SD.Obezitatea indusă de dietă modifică farmacocinetica vincristinei în sângele și țesuturile șoarecilor.Pharmacol Res.2010;61(5):385-390.

Google Academic

Crossref

PubMed

46.Chen J.Căi multiple de semnal în cancerul asociat obezității.Obes Rev.2011;12(12):1063-1070.

Google Academic

Crossref

PubMed

47.Longo VD,Fontana L.Restricția calorică și prevenirea cancerului: mecanisme metabolice și moleculare.Trends Pharmacol Sci.2010;31(2):89-98.

Google Academic

Crossref

PubMed

48.Barrett D,Maro VI,Grupp SA,Teachey DT.Direcționarea axei de semnalizare PI3K/AKT/mTOR la ​​copiii cu afecțiuni hematologice maligne.Medicamente pediatrice.2012;14(5):299-316.

Google Academic

PubMed

49.Bertacchini J,Heidari N,Mediani L, și colab .Direcționarea rețelei PI3K/AKT/mTOR pentru tratamentul leucemiei.Cell Mol Life Sci.2015;72(12):2337-2347.

Google Academic

Crossref

PubMed

50.de Groot S,Lugtenberg RT,Cohen D, şi colab;Grupul olandez de cercetare a cancerului de sân (BOOG).Postul care imita dieta ca adjuvant la chimioterapia neoadjuvanta pentru cancerul de san in studiul multicentric randomizat de faza 2 DIRECT.Nat Commun.2020;11(1):3083.

Google Academic

Crossref

PubMed

51.Vansaun MN.Căi moleculare: adiponectina și semnalizarea leptinei în cancer.Clin Cancer Res.2013;19(8):1926-1932.

Google Academic

Crossref

PubMed

Note de autor

Versiunea integrală a acestui articol conține un supliment de date.© 2021 de către Societatea Americană de Hematologie

Date suplimentare

Supliment Fișier 1 – fișier pdf

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.