Un studiu randomizat de fază II privind cea mai bună îngrijire de susținere cu sau fără hipertermie și vitamina C pentru cancerul pulmonar fără celule mici, avansat, refractar, pretratat intens

Abstract

Studiul nostru anterior a indicat că tratamentul intravenos cu vitamina C (IVC) concomitent cu electrohipertermia modulată (mEHT) a fost sigur și a îmbunătățit calitatea vieții (QoL) a pacienților cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC). Scopul acestui studiu a fost de a verifica în continuare eficacitatea terapiei combinate de mai sus la pacienții tratați anterior cu NSCLC refractar avansat (stadiul IIIb sau IV). Un total de 97 de pacienți au fost randomizați pentru a primi IVC și mEHT plus cea mai bună îngrijire de susținere (BSC) (n = 49 în brațul activ, primind 1 g/kg * d IVC concomitent cu mEHT, de trei ori pe săptămână pentru 25 de tratamente în total) sau BSC singur (n = 48 în brațul de control). După o urmărire mediană de 24 de luni, supraviețuirea fără progresie (PFS) și supraviețuirea globală (SG) au fost prelungite semnificativ prin terapia combinată, comparativ cu BSC în monoterapie (PFS: 3 luni vs 1,85 luni, P < 0,05; OS: 9,4 luni vs 5,6 luni, P < 0,05). QoL a fost semnificativ crescută în brațul activ, în ciuda stadiului avansat al bolii. Rata de control al bolii la 3 luni după tratament a fost de 42,9% în brațul activ și 16,7% în brațul de control (P < 0,05). În general, IVC și mEHT pot avea capacitatea de a îmbunătăți prognosticul pacienților cu NSCLC avansat.

Abstract grafic

Junwen Ou aXinyu Zhu a 1Pengfei Chen a 1Yanping Du aYimin Lu bXiufan Peng aShuang Bao aJunhua Wang bXinting Zhang aTao Zhang aClifford LK Pang a

https://doi.org/10.1016/j.jare.2020.03.004

Obțineți drepturi și conținut

Sub o licență Creative Commons Acces deschis

Abrevieri

IVC

vitamina C intravenoasă

HT

hipertermie

mEHT

electrohipertermie modulată

NSCLC

cancer pulmonar non-celule mici

PFS

supraviețuire fără progresie

OS

supraviețuirea generală

QoL

calitatea vieții

TKI-uri

inhibitori ai tirozin kinazei

BSC

cea mai bună îngrijire de susținere

AUC

zona de sub curbă

relatii cu publicul

răspuns parțial

SD

boala stabila

PD

boala progresiva

ECOG

Grupul Cooperativ de Oncologie de Est

RECISTĂ

Criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide

G6PD

glucoză 6-fosfat dehidrogenază

DCR

rata de control al bolii

CT

tomografie computerizata

CR

răspuns complet

QLQ-C30

Chestionar pentru calitatea vieții

CI

interval de încredere

EGFR

receptorul factorului de creștere epidermic

CEA

antigen carcinoembrionar

SCC

antigenul carcinomului cu celule scuamoase

CA15-3

antigen carbohidrat 15-3

CYFRA21-1

fragmente de citocheratină-19

IL-6

interleukina-6

CRP

proteina C-reactiva

TNF-a

Factorul de necroză tumorală-α

Introducere

Cancerul pulmonar este cel mai frecvent tip de cancer și principala cauză de mortalitate prin cancer în China [1] , reprezentând 19,6% din toate cazurile de cancer nou diagnosticate [2] . Aproape 85% dintre cancerele pulmonare sunt cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC), care are o rată de supraviețuire la 5 ani de 17,1%. Majoritatea pacienților diagnosticați cu NSCLC se află într-un stadiu avansat. Supraviețuirea globală (SG) a pacienților care nu răspund la terapiile convenționale anticancer (chimioterapie, radioterapie , terapie țintită, imunoterapie etc.) rămâne nesatisfăcătoare.

Aplicarea vitaminei C pentru bolile maligne a avut o renaștere [3] . Studiile [4] , [5] au descoperit că administrarea farmacologică intravenoasă de doze mari de vitamina C produce concentrații plasmatice de 100-1000 de ori mai mari decât cele ale nivelurilor nutriționale sănătoase și de până la 100 de ori mai mari decât aportul oral maxim tolerat [6] . Studiile clinice de fază I arată siguranța, tolerabilitatea ridicată și ameliorarea efectelor secundare ale chimioterapiei [7] , [8] . Studiile clinice au indicat potențiala eficacitate a vitaminei C intravenoase (IVC), cu o stare de performanță îmbunătățită sau o progresie prelungită a bolii/timpul general la nivelul ovarian [9]și cancerele pancreatice [10] . Sinergia sa cu chimioterapia îmbunătățește calitatea vieții (QoL) [10] .

Doze mari de vitamina C se aplică și pentru cancerul pulmonar. Scade proliferarea celulară în liniile celulare de cancer pulmonar [11] , inclusiv mecanismele de oprire a ciclului celular [12] și apoptoza [13] . Studiile clinice [9] au sugerat că o doză mare de IVC poate crește eficacitatea sau reduce efectele secundare toxice ale chimioterapiei atunci când este utilizată în sinergie cu chimioterapia. Recent, Schoenfeld [14] a prezentat un studiu de fază II al pacienților cu NSCLC în stadiu avansat (n = 14) tratați cu carboplatină IV (aria sub curbă (ASC), 6; 4 cicluri), paclitaxel IV (200 mg/m 2 )., 4 cicluri) și IVC (75 g de două ori pe săptămână, patru cicluri). Nu au fost raportate toxicități de gradul 3 sau 4 legate de vitamina C. Patru din cei 14 pacienți au prezentat un răspuns parțial (PR), 9 din 14 pacienți au prezentat o boală stabilă (SD) și unul a prezentat o boală progresivă (PD), ceea ce a indicat potențiala eficacitate a IVC în terapia NSCLC.

Hipertermia (HT) este o metodă de tratare a tumorilor la locul leziunii, care este împărțită în principal în HT locală, regională și pentru întregul corp. Este un tratament complementar al cancerului, folosit adesea în asociere cu chimioterapie sau radioterapie, crescând eficacitatea și prelungind timpul de supraviețuire [15] , [16] . Takayuki et al [17] au sugerat că HT și radioterapia au exercitat un efect sinergic în tratamentul NSCLC. Electro-hipertermia modulată (mEHT) este o metodă HT electromagnetică regională. Avantajul major al mEHT este eliberarea de energie nano-gamă, mai degrabă decât încălzirea totală a țintei [18] . Datorită eficienței sale mari [18] și sinergiei câmpului electric[19] , celulele canceroase vizate absorb căldura care ridică temperatura cu 3 °C mai mare decât mediul [20] . Studiile au descoperit că mecanismul antitumoral al mEHT este următorul: inducerea apoptozei celulare, îmbunătățirea perfuziei tumorale, inhibarea angiogenezei tumorale și rezolvarea hipoxiei tumorale [18] , [20] , [21] , [22] , [23] . Datele clinice arată că mEHT a fost folosită de mult timp în practica clinică pentru diferite boli maligne și are rezultate clinice pentru NSCLC [24] , [25] , [26] . mEHT poate fi utilizat singur sau în combinație cu radioterapie (RT), chimioterapie șichimioradioterapie și un număr tot mai mare de studii explorează combinații de mEHT și alte terapii [27] , [28] , [29] . Într-un studiu retrospectiv, 93 de pacienți cu NSCLC avansat (stadiul IIIB-IV) au fost împărțiți în grupuri HT combinate cu chimioterapie și chimioterapie, iar rezultatele au indicat că HT combinată cu chimioterapie ar putea duce la dezvoltarea unei strategii terapeutice mai bune pentru pacienții cu NSCLC avansat. cu revărsat pleural malign și reduc foarte mult efectele toxice ale chimioterapiei asupra incidenței slăbiciunii și a reacțiilor adverse gastrointestinale la pacienții cu NSCLC avansati [30] Un studiu randomizat prospectiv multi-instituționala observat că RT + HT a îmbunătățit PFS local în tratamentul NSCLC local avansat [31] .

În studiul nostru clinic anterior de fază I [32] , am constatat că IVC cu mEHT simultană este sigură și bine tolerată, iar aplicarea concomitentă crește semnificativ nivelul plasmatic de vitamina C. Scorurile medii pentru scala de funcționare au crescut continuu, iar valorile medii pentru simptome au scăzut treptat, ceea ce indică faptul că QoL este îmbunătățită atunci când pacienții primesc tratamentele de mai sus.

Prin urmare, am efectuat un studiu randomizat de fază II pentru a evalua efectul celei mai bune îngrijiri de susținere (BSC) cu sau fără IVC combinată cu mEHT simultan asupra răspunsului tumoral, supraviețuirii fără progresie (PFS) și OS la pacienții tratați anterior cu stadii avansate refractare. IIIb sau IV) NSCLC. Prezentăm aici rezultatele acestui studiu.

Materiale și metode

Recrutarea pacientilor

Pacienții eligibili au fost adulți (≥18 ani ≤70 ani) care aveau un status de performanță Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2; care a avut un diagnostic dovedit histologic de NSCLC primar, stadiul IIIb sau IV; care nu s-au vindecat prin intervenție chirurgicală sau au prezentat PD confirmată radiografic în timpul radioterapiei anterioare și/sau patru până la șase cicluri de chimioterapie pe bază de platină (mai ales cisplatină/carboplatină în combinație cu vinblastină, etoposidă sau paclitaxel); care nu au reușit să răspundă la terapia țintită sau imunoterapie sau au fost intoleranți la cel mai recent regim de terapie anticancer; și care au prezentat cel puțin o boală măsurabilă conform criteriilor de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST) ( Tabelul 1 ).

Tabelul 1 . Caracteristicile de bază ale pacientului.

CaracteristiciBraț activ (n = 49)Braț de control (n = 48)
Varsta (ani)
 Median6263
 Gamă42–7243–72
Sex
 Masculin3837
 Femeie1111
Starea de performanță ECOG
 Nota 02526
 Gradul 11211
 Clasa 21211
Etapa la intrarea în studiu
 Etapa IIIB2525
 Etapa IV2423
Patologie
 Carcinom cu celule scuamoase2425
 Adenocarcinom2323
 EGFR în adenocarcinom20
EGFR în adenocarcinom
 EGFR(−)136
 EGFR(+)1017
Statutul de fumat
 Actual34
 înainte3633
 Nu1011
 Necunoscut00
Motivul eșecului ultimei terapii anticanceroase
 Refractar4543
 Intoleranta45

ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group.

Pacienții au fost excluși dacă prezentau deficit de G6PD sau antecedente de oxaloză prin analize de urină; au primit terapii anticancer; au fost diagnosticați cu o afecțiune comorbidă care ar afecta supraviețuirea, cum ar fi insuficiența cardiacă congestivă în stadiu terminal, angina instabilă sau infarctul miocardic în decurs de 6 săptămâni înainte de studiu; sau a avut implanturi metalice sau înlocuiri în zona de tratament sau au implantat dispozitive electronice oriunde în corp.

Toți pacienții au furnizat consimțământul informat în scris. Studiul a fost aprobat de Comitetul de etică al Spitalului Clifford afiliat la Universitatea Jinan. Toți pacienții au furnizat consimțământul informat scris în conformitate cu Buna Practică Clinică (GCP) și reglementările naționale [Nr: 2/2015-10] .

Proiectarea și tratamentul studiului

Studiul a fost un studiu clinic randomizat de fază II, cu un singur centru . Înregistrarea studiului: ClinicalTrials.gov , NCT02655913; data de înregistrare, 7 ianuarie 2016. Data înscrierii primului și ultimului participanți la studiu a fost 17 ianuarie 2016 și, respectiv, 17 iulie 2017, iar toți participanții au fost recrutați de Spitalul Clifford afiliat la Universitatea Jinan.

Pacienții eligibili au fost randomizați pentru a primi IVC + mEHT + BSC (brațul activ) sau BSC singur (brațul de control) ( Fig. 1 ). BSC a inclus îngrijire multidisciplinară, documentație BSC, evaluarea simptomelor și managementul simptomelor [32] . În brațul activ, pacienții au primit IVC 1 g/kg·d de trei ori pe săptămână pentru 25 de tratamente în total. Fiecare mililitru de vitamina C injectabil a conținut 3 g de ascorbat de sodiu și apă pentru preparate injectabile, cu pH-ul ajustat la 6,5-8,0 cu bicarbonat de sodiu. Vitamina C a fost infuzată timp de 120 de minute. Am folosit metoda mEHT pentru tratamentul HT cu dispozitivul EHY2000+. Acest dispozitiv cuplat cu impedanță funcționează cu o frecvență purtătoare de 13,56 MHz modulată în amplitudine, iar principiile și practica sa sunt descrise în studiul nostru anterior [32]. Regimul de tratament al mEHT a fost de 60 min/sesiune; puterea mEHT a fost crescută treptat de la 135 W la 150 W, în funcție de toleranța reală a pacientului. Aplicatorul folosit a fost de 7,1 dm2 Intervalul de energie aplicat într-o sesiune a fost între 486 kJ și 540 kJ. Pacienții au fost plasați în decubit, iar tratamentul a acoperit plămânul complet (cerc cu diametrul de 30 cm). Temperatura zonei de tratament a fost în intervalul 40–42 °C, calculată indirect de dispozitivul de tratament. BSC se concentrează pe a ajuta pacienții să obțină ameliorarea simptomelor precum greață, durere, oboseală sau dificultăți de respirație.

Obiectivul principal al acestui studiu a fost OS evaluat de un investigator independent. Obiectivele secundare au inclus PFS, rata de control al bolii la 3 luni (DCR) care a fost definită ca proporția de pacienți cu un răspuns complet (CR) sau PR sau SD, QoL și asocierea dintre biomarkeri și rezultatul tratamentului.

Randomizare și mascare

Am folosit o secvență aleatorie generată de computer pentru a aloca pacienții (nemascați) la BSC (brațul de control) sau IVC + mEHT + BSC (brațul activ). Metoda minimizării a fost utilizată pentru randomizare. Atunci când a fost adăugat un nou subiect, a fost calculată neuniformitatea distribuției factorilor de influență în fiecare grup, iar apoi grupul subiectului a fost determinat cu diferite probabilități pentru a se asigura că neuniformitatea distribuției factorilor de influență a fost minimizată. Pacienții au fost stratificați în funcție de histologie (adenocarcinom sau carcinom cu celule scuamoase), starea de performanță ECOG (scor ECOG 0, 1 sau 2), mutația receptorului factorului de creștere epitelial (EGFR) în adenocarcinom, dosarele medicale ale terapiilor anticancer din ultimele 6 luni și stadiul cancerului.

Cea mai bună îngrijire de susținere

Deoarece BSC a fost brațul de control în studiul nostru clinic, am conceput un program BSC bazat pe recomandările lui Zafar [33]. Pacienții din brațul BSC au primit tratamente adecvate, evaluate de echipă, inclusiv asistente medicale, medici, psiholog și dieteticieni. Măsurile terapeutice au inclus antibiotice, analgezice și asistență dietetică în funcție de situația actuală a pacienților. Toate simptomele, metodele de îngrijire de susținere sau paliative și rezultatele au fost documentate. Simptomele au fost evaluate la momentul inițial și pe tot parcursul studiului în persoană. Evaluarea simptomelor a fost urmărită telefonic la fiecare două săptămâni. Evaluarea clinică a fost efectuată în timpul fiecărei spitalizări. Evaluarea controlului tumorii a fost evaluată prin examen radiografic la fiecare trei luni. Metodele de evaluare sunt detaliate în secțiunea de evaluare a studiului de mai jos. Managementul simptomelor s-a bazat pe liniile directoare ale National Comprehensive Cancer Network (NCCN).

Evaluări de studiu

Scanări CT îmbunătățite ale toracelui și abdomenului, RMN cerebral și scanări osoase au fost efectuate la momentul inițial și la fiecare 4 săptămâni în primele 12 săptămâni de la începutul studiului. Toate scanările au fost evaluate printr-o analiză radiologică centrală independentă. Măsurătorile răspunsului au fost efectuate conform RECIST 1.1. PFS a fost definită ca timpul de la debutul studiului până la progresia bolii sau decesul din orice cauză. DCR de trei luni a fost măsurat la 3 luni după terapie și definit ca procentul de subiecți cu un CR, un PR sau SD la 3 luni în raport cu toți pacienții repartizați aleatoriu. Am clasificat pacienții ca nerăspunzători atunci când au avut PD; în caz contrar, pacienții au fost clasificați ca răspuns. OS a fost definit ca timpul de la randomizare până la deces din orice cauză. Evenimentele adverse au fost înregistrate, iar severitatea lor a fost evaluată conform criteriilor comune de terminologie pentru evenimente adverse, versiunea 3.0.

analize statistice

Pentru modelare și analiză au fost utilizate sistemele statistice GraphPad Prism 6 și PASS 15. Mărimea eșantionului a fost determinată pentru a se asigura că concluziile adecvate pot fi trase cu suficientă încredere. Au fost necesari cel puțin optzeci și nouă de candidați, având în vedere că un test de rang unilateral cu 45 de participanți activi și 44 de participanți de control atinge o putere de 85% la un nivel de semnificație de 0,05% pentru a detecta un raport de risc (HR) de 0,48 cu o mediană. timp de supraviețuire de 5,5 în brațul de control pentru pacienții de origine asiatică [34] . Estimările de supraviețuire au fost analizate folosind testul log-rank și metoda Kaplan-Meier. Evaluarea efectelor răspunsului pe termen scurt în două brațe a fost examinată prin χ 2test și test T. Comparațiile dintre brațele de studiu luând în considerare markerii tumorali selectați și factorii asociați imunului au fost efectuate folosind testul T și testul Wilcoxon. Statisticile descriptive au fost utilizate pentru administrarea și siguranța tratamentului.

Rezultate

Caracteristicile pacientului

Între 2016 și 2017, 97 de pacienți au fost desemnați aleatoriu pentru a primi IVC + mEHT + BSC (n = 49) sau BSC singur (n = 48) ( Fig. 1 ). Caracteristicile demografice și inițiale ale tumorii au fost comparabile între grupuri ( Tabelul 1 ). Cele mai frecvente histologii au fost adenocarcinomul și carcinomul scuamos. Două cazuri au fost carcinom adenosquamos. Exonii EGFR 19 (n = 4) și 21 (n = 6) au fost mutați în brațul activ.

Eficacitate

Durata mediană de urmărire a fost de 24 de luni. Un total de cinci pacienți au abandonat. Dintre ei, doi pacienți din brațul activ au experimentat evenimente cardiace; un pacient a suferit diaree severă. Doi pacienți au fost pierduți de urmărire în brațul de control. Analizele de eficacitate au fost efectuate într-o populație modificată cu intenție de tratare de pacienți care nu au primit altă terapie anticanceroasă înainte de data limită (1 mai 2019). În cele din urmă, pe baza principiului intent-to-treat, au fost analizați 97 de pacienți.

Testul log-rank și graficele Kaplan-Meier ale OS și PFS au arătat diferențe foarte semnificative ( P  <0,05) între brațele active și cele de control. OS mediană a fost de 9,4 luni pentru brațul activ și 5,6 luni pentru brațul de control [HR = 0,3268; 95% CI, 0,1582–0,4105; P  < 0,0001]. Mediana PFS a fost de 3,0 luni pentru brațul activ și 1,85 luni pentru brațul de control (HR = 0,3294; ​​95% CI, 0,1222–0,3166; P  <0,0001; Fig. 2 ). Nici OS, nici PFS nu au fost afectate de tipul patologic de carcinom ( P  > 0,05) ( Tabelul 2 ).

Tabelul 2 . Efectele de răspuns pe termen scurt ale pacienților cu carcinom cu celule scuamoase și adenocarcinom din brațul activ.

ParametriiCarcinom cu celule scuamoase
(n = 24)
Adenocarcinom
(n = 23)
Valoarea *
Răspuns de 3 luni
 relatii cu publicul340,563
 SD95
 PD1214
DCR de 3 luni (PR + SD)1290,561
PFS (mediană)3 luni)2,9 (luni)0,293
OS (mediană)12,45 (luni)10,8 (luni)0,616

Abrevieri: PR, răspuns parțial; SD, boala stabila; PD, boală progresivă; DCR, rata de control al bolii; PFS, supraviețuire fără progresie; OS, supraviețuire generală.*

Efectele de răspuns ale pacienților cu carcinom cu celule scuamoase și adenocarcinom au fost examinate prin testul χ 2 și testul T ;  < 0 0,05 indică o diferență semnificativă statistic .

Prin utilizarea criteriilor RECIST 1.1, 5 din 49 (10,2%) subiecți din brațul activ au avut PR, în timp ce nu a fost observat niciun PR în brațul de control; 16 din 49 (32,7%) subiecți din brațul activ și 8 din 48 (16,7%) subiecți din brațul de control au avut SD; și 28 din 49 (57,1%) subiecți din brațul activ și 40 din 48 (83,3%) subiecți din brațul de control au avut PD. Nu s-a observat nicio CR la ambele două brațe. DCR la 3 luni a fost de 42,9% în brațul de tratament și 16,7% în brațul de control (cote, 95% CI, P  = 0,0073) ( Tabelul 3 ).

Tabelul 3 . Evaluarea efectelor răspunsului pe termen scurt în brațul activ și brațul de control.

ParametriiBraț activ
(n = 49)
Braț de control
(n = 48)
Valoarea *
Număr de decese (%)30 (61,2)46 (95,8)<0,001
Răspuns de 3 luni
 RELATII CU PUBLICUL (%)5 (10,2)0 (0)0,004
 SD (%)16 (32,7)8 (16,7)
 PD (%)28 (57,1)40 (83,3)
DCR pe 3 luni (PR + SD) (%)21 (42,9)8 (16,7)0,0073

Abrevieri : PR, răspuns parțial; SD, boala stabila; PD, boală progresivă; DCR, rata de control al bolii.*

Efectele de răspuns în brațul activ și brațul de control au fost examinate prin testul χ 2 și testul T ;  < 0 0,05 indică o diferență semnificativă statistic .

Nu au existat diferențe semnificative în DCR, PFS sau OS la 3 luni între adenocarcinom și carcinom cu celule scuamoase ( Tabelul 2 ) sau între subiecții EGFR(+) și EGFR(–) ( Tabelul 4 ).

Tabelul 4 . Efectele de răspuns pe termen scurt ale pacienților cu EGFR(+) și EGFR(-) din brațul activ.

EGFR în adenocarcinomEGFR(+)
(n = 10)
EGFR(−)
n = 13
Valoarea *
19 (+)
(n = 4)
21 (+)
(n = 6)
Răspuns de 3 luni
 relatii cu publicul3000,100
 SD123
 PD0410
DCR de 3 luni (PR + SD)630,072
PFS (mediană)3 luni)2,9 (luni)0,805
OS (mediană)21,8 (luni)7,8 (luni)0,253

Abrevieri: PR, răspuns parțial; SD, boala stabila; PD, boală progresivă; DCR, rata de control al bolii; PFS, supraviețuire fără progresie; OS, supraviețuire generală.*

Efectele de răspuns ale pacienților EGFR(+) și EGFR(-) din brațul activ au fost examinate prin testul χ 2 și testul T ;  < 0 0,05 indică o diferență semnificativă statistic .

Niciunul dintre pacienți nu a mai primit chimioterapie, radioterapie , terapie țintită sau imunoterapie. Cu toate acestea, în brațul activ, patru pacienți au primit un total de 50 de tratamente de urmărire IVC + mEHT, iar trei pacienți au primit un total de 25 de tratamente de urmărire (o dată pe săptămână).

Efecte adverse și toxicitate

Efectele adverse generale ale IVC și mEHT au fost marginale. Setea a fost simptomul major în timpul tuturor tratamentelor. Efectele adverse au fost măsurate la 22/49 (44,9%) dintre subiecții din brațul activ. Simptomele au dispărut la încheierea tratamentelor, cu excepția unui pacient care a prezentat diaree severă ( Tabelul S1 ). Acest pacient a fost retras din studiu în etapa în care a încheiat al doilea tratament combinat. Toxicitate acută nu a fost observată la alți pacienți în nicio etapă a tratamentului. Nu au fost înregistrate diferențe semnificative în hemoleucograma sau profilurile biochimice și hematologice înainte și după tratament.

Calitatea vieții

Scorurile QLQ-C30 au fost înregistrate pe parcursul întregului ciclu al studiului. Scorurile medii pentru scalele de funcționare au crescut continuu, astfel încât QoL sa îmbunătățit ( Tabelul 5 ).

Tabelul 5 . Subscala funcției și parametrii psihometrici.

ParametriiTratament prealabilDupa tratamentValoarea *Valoarea P (activ vs control) #
Media ± SDMedia ± SDÎnainte vs PostînaintePost
Fizic
 Braț activ77,69 ± 16,7085,71 ± 15,39<0,00010,0533<0,0001
 Braț de control74,44 ± 13,2159,93 ± 15,35<0,0001
Rol
 Braț activ72,79 ± 24,7073,54 ± 24,310,50000,81190,6919
 Braț de control71,67 ± 23,4371,39 ± 23,81>0,9999
Emoţional
 Braț activ84,01 ± 20,3388,61 ± 15,750,26330,4408<0,0001
 Braț de control83,68 ± 17,3668,86 ± 19,20<0,0001
Cognitiv
 Braț activ85,03 ± 18,4085,03 ± 19,02>0,99990,18620,1026
 Braț de control81,25 ± 18,0780,55 ± 17,970,5000
Social
 Braț activ77,89 ± 22,1578,43 ± 21,070,75000,24520,3953
 Braț de control82,99 ± 19,9081,94 ± 19,700,5000
Global
 Braț activ46,25 ± 20,8574,76 ± 20,11<0,00010,0635<0,0001
 Braț de control52,77 ± 22,1240,49 ± 22,77<0,0001
Oboseală
 Braț activ46,48 ± 17,5220,63 ± 18,14<0,00010,0770<0,0001
 Braț de control39,93 ± 20,5961,34 ± 25,32<0,0001
Greață/vărsături
 Braț activ24,83 ± 22,0811,56 ± 26,180,00080,1460<0,0001
 Braț de control18,63 ± 20,2631,94 ± 28,940,0007
Durere
 Braț activ31,18 ± 21,2125,51 ± 27,450,02050,4413<0,0001
 Braț de control28,82 ± 20,8447,45 ± 24,55<0,0001
Dispneea
 Braț activ38,09 ± 23,5727,21 ± 22,23<0,00010,4542<0,0001
 Braț de control34,03 ± 23,3150,23 ± 26,610,0003
Insomnie
 Braț activ35,37 ± 37,5230,61 ± 30,300,27810,20680,0772
 Braț de control23,84 ± 26,4343,75 ± 33,09<0,0001
Pierderea poftei de mâncare
 Braț activ29,93 ± 24,7610,20 ± 20,64<0,00010,4090<0,0001
 Braț de control25.00 ± 24.3139,58 ± 26,32<0,0001
Constipație
 Braț activ23,81 ± 26,354,761 ± 11,78<0,00010,1395<0,0001
 Braț de control17,36 ± 27,5026,16 ± 31,380,0097
Diaree
 Braț activ8,843 ± 20,1612,92 ± 24,360,32830,77530,3014
 Braț de control7,870 ± 19,717,870 ± 19,710,0112
Probleme financiare
 Braț activ40,14 ± 35,9921,09 ± 20,06<0,00010,7496<0,0001
 Braț de control38,19 ± 30,7456,94 ± 27,47<0,0001

*#

Testul T a fost utilizat când datele celor două grupuri se potrivesc cu distribuția normală, iar testul Wilcoxon a fost utilizat când datele nu se conformau distribuției normale;  < 0 0,05 indică o diferență semnificativă statistic .

În comparație, diferențele de îmbunătățire fizică, emoțională și globală după 9 săptămâni de terapie între brațele de control și cele active au fost semnificative. Parametrii psihometrici (simptomele) au scăzut treptat în brațul activ al studiului, în ciuda NSCLC avansat și a perioadei scurte (nouă săptămâni) de studiu. Simptomele din brațul de control au devenit mai puternice cu timpul. Oboseala, greața, durerea, dispneea, pierderea poftei de mâncare și constipația au fost scăzute semnificativ între grupurile după tratament (negativ, corespunzând unei scăderi a simptomelor). Rețineți că nu a fost observată nicio diferență semnificativă între grupuri înainte de tratament.

Analiza biomarkerului

Nu au fost observate diferențe semnificative în markerii tumorali, cum ar fi CEA, SCC, CA15-3 și CYFRA21-1, înainte și după tratament sau între brațele de tratament și de control ( Tabelul S2 ).

Markeri de inflamație

Evaluarea statistică arată unele modificări semnificative ale factorilor imunitari inflamatori. Comparația completă a brațelor între ele arată mai multă semnificație decât schimbările din grupurile individuale. IL-6 nu a fost diferită în cele două brațe înainte de tratament ( P  = 0,9413), dar a diferit semnificativ după terapie ( P  = 0,0033) și a fost mai mică în brațul activ ( Tabelul 6 ). Diferența a provenit din terapia cu brațul activ ( P  = 0,0046), în timp ce valoarea în brațul de control a fost aproape constantă ( P  = 0,1317) ( Tabelul 6 ). Același lucru a fost observat și pentru proteina C reactivă (CRP); înainte de terapie, cele două brațe erau egale ( P = 0,7835), dar după terapie, acestea au fost semnificativ diferite ( P  = 0,0205) ( Tabelul 6 ). Valoarea din brațul de control a fost, de asemenea, neschimbată ( P  = 0,0729). TNF-α nu s-a schimbat semnificativ între evaluările înainte și după tratament sau între brațele studiului după terapie ( Tabelul 6 ).

Tabelul 6 . Markeri de inflamație în brațul activ și brațul de control.

Celulă goalăTratament prealabilDupa tratamentValoarea *Valoarea P (activ vs control) #
Media ± SDMedia ± SDÎnainte vs PostînaintePost
IL-6
 Braț activ9,962 ± 6,4086,674 ± 4,5360,00460,94130,0033
 Braț de control10,03 ± 6,50610,08 ± 6,4360,1317
CRP
 Braț activ24,42 ± 28,4514,43 ± 24,700,01340,78350,0205
 Braț de control24,99 ± 28,6825,30 ± 29,210,0729
TNF-a
 Braț activ10,68 ± 23,388,777 ± 7,7710,49300,71800,6782
 Braț de control8,827 ± 10,358,963 ± 10,340,1012

*#

Testul T a fost utilizat când datele celor două grupuri se potrivesc cu distribuția normală, iar testul Wilcoxon a fost utilizat când datele nu se conformau distribuției normale;  < 0,05 indică o diferență semnificativă statistic .

Discuţie

IVC și mEHT sunt utilizate pe scară largă de către practicienii de cancer integrativ de mulți ani. Din cunoștințele noastre, nu au fost raportate studii privind mEHT combinat cu doze mari de vitamina C în tratamentul tumorilor. Studiul nostru clinic de fază I a demonstrat că mEHT a îmbunătățit semnificativ calitatea de vie a pacienților cu NSCLC, cu mai puține efecte secundare [32] .

Acest studiu arată că PFS și OS în brațul activ au fost îmbunătățite semnificativ în comparație cu cele din brațul de control. DCR total la 3 luni a fost de 42,9% cu terapia combinată, ceea ce a fost semnificativ mai mare decât cel cu BSC singur (16,7%), ceea ce indică faptul că terapia noastră activă cu IVC + mEHT poate fi o opțiune pentru pacienții cu NSCLC avansati.

Motivele pentru care există un beneficiu semnificativ de supraviețuire sunt neclare și bănuim două posibile explicații. Prima posibilitate este că aplicarea concomitentă a mEHT cu IVC crește semnificativ concentrația plasmatică a vitaminei C în comparație cu cea din aplicarea unică sau neconcomitentă a tratamentelor, ceea ce a fost dovedit de studiul nostru clinic de fază I [32] . Studiile anterioare [12] , [35] au demonstrat că vitamina C în concentrații farmacologice a generat H 2 O 2 , care a afectat selectiv liniile de celule canceroase, dar nu și celulele normale. Nivelul crescut de VitC poate genera o concentrație mare de H 2 O 2, care poate reacționa cu rezervele crescute de fier labil din celulele canceroase pentru a media chimia Fenton și a provoca leziuni oxidative ale ADN-ului celular, proteinelor și lipidelor, ducând la o criză energetică și moartea celulelor [14] . Saitoh și colab. au descoperit că vitamina C combinată cu HT a inhibat creșterea celulelor tumorale ascitice Ehrlich (EAT) prin oprirea G2/M și inducerea apoptozei prin generarea de H 2 O 2 la concentrații mai mici de vitamina C, dar aceeași concentrație de vitamina C nu a făcut-o singură. nu exercită efectul carcinostatic [36]. Rezultatele arată că combinația de vitamina C și HT poate induce efecte carcinostatice sinergice. HT convențională induce adesea necroză masivă, în timp ce mEHT poate evita acest rezultat prin încălzirea sa nanoscopică foarte selectivă [19] . Un studiu a indicat că mEHT a produs o rată de apoptoză mult mai mare prin depunerea selectivă a energiei pe membrana celulară, în comparație cu hipertermia de cuplare capacitivă convențională [21] . Bănuim că concentrația de VitC este crescută semnificativ de mEHT, care este cheia pentru atacarea celulelor canceroase.

Cu toate acestea, în brațul activ, nu am găsit diferențe în DCR, PFS sau OS la 3 luni între adenocarcinom și carcinom cu celule scuamoase sau între subiecții EGFR(+) și EGFR(-). Trebuie abordate mecanismele, ceea ce se poate datora dimensiunii reduse a eșantionului fiecărui grup după stratificare.

A doua posibilitate este că IVC + mEHT poate modula micromediul inflamator al cancerului . Citokina IL-6 este puntea care leagă celulele canceroase de mediul inflamator [37] . Studiile clinice au indicat că o concentrație crescută de IL-6 este puternic asociată cu creșterea mărimii tumorii și prognostic prost la pacienții care suferă de NSCLC [38] , [39] , deci poate fi o țintă potențială în terapia cancerului. Inflamația cancerului este însoțită de angiogeneză și un micromediu inflamator, care este, de asemenea, un marker de prognostic independent al rezultatului clinic slab la pacienții cu NSCLC [38] , [39] . Welc și colab. au detectat nivelul IL-6 reglat în sus de HT într-un model animal[40] . În timp ce unele studii au indicat tratamentul cu vitamina C, sinteza atenuată a IL-6 [41] , [42] . În acest studiu, am constatat că nivelul IL-6 a scăzut semnificativ după 25 de tratamente în brațul activ și a fost semnificativ mai mic decât cel din brațul de control.

Marsik [43] a indicat că candidații cu un nivel crescut de CRP au o creștere de 28 de ori a riscului de deces legat de cancer. Studiul nostru a arătat că nivelul CRP a scăzut, de asemenea, semnificativ după 25 de tratamente, în comparație cu brațul de control. Acest lucru este similar cu rezultatul observat de Mikirova [44] , care a descoperit că IVC poate suprima inflamația, așa cum este indicat de nivelurile reduse de CRP.

Între timp, IVC + mEHT ar putea crește semnificativ scalele funcționale și ar putea scădea semnificativ scalele simptomelor, astfel încât QoL sa îmbunătățit la acești pacienți cu NSCLC avansati. La brațul activ au fost observate doar simptome adverse ușoare, cum ar fi sete, oboseală și diaree. Simptomele (cu excepția unui pacient cu diaree) au dispărut la terminarea tratamentelor.

În plus, 7 pacienți din brațul activ s-au simțit mai bine când au terminat 25 de tratamente și au venit spontan la centrul nostru pentru a primi încă 25 până la 50 de tratamente de urmărire (o dată pe săptămână). Am observat că 4 dintre ei (2 au primit 25 de tratamente de urmărire și 2 au primit 50 de tratamente de urmărire) au avut o tendință de supraviețuire mai lungă (OS: 38, 38, 37 și 32 de luni) decât alți candidați.

Concluzie

În general, IVC s-a dovedit a fi sigură și poate produce diferite efecte benefice la aproape toate tipurile de pacienți cu cancer singur și în combinație cu chimioterapiile. Din cunoștințele noastre, acesta este primul studiu care evaluează eficacitatea IVC + mEHT pentru pacienții tratați anterior cu NSCLC refractar avansat (stadiul IIIb sau IV) care au primit tratament BSC. În rezumat, IVC + mEHT este bine tolerat, îmbunătățește semnificativ QoL, prelungește PFS și OS și moderează inflamația asociată cancerului, deci este un tratament fezabil în NSCLC avansat.

Declarație de interese concurente

Autorii declară că nu au interese financiare concurente cunoscute sau relații personale care ar fi putut părea să influențeze munca raportată în această lucrare.

Mulțumiri

Autorii le mulțumesc sincer pacienților și anchetatorilor.

Studiul a fost finanțat cu fonduri instituționale de la Clifford LK Pang Funding, China [Numărul grantului: 2016-01 ], și Proiectul Major Medical și Sănătate al Departamentului de Știință, Tehnologie, Industrie, Comerț și Biroul Informațional din Panyu din Guangzhou [Grantul număr: 2018-Z04-05 ].

Consimțământ pentru publicare

Nu se aplică.

Disponibilitatea datelor și materialelor

Seturile de date utilizate și/sau analizate în timpul studiului curent sunt disponibile de la autorul corespunzător, la cerere rezonabilă.

Anexa A . Material suplimentar

Următoarele sunt datele suplimentare la acest articol:Descărcați: descărcați documentul Word (1MB)

Date suplimentare 1 .

Referințe

[1]W. Chen , R. Zheng , PD Baade , S. Zhang , H. Zeng , F. Bray , 

et al.

Statistici despre cancer în China 2015CA Cancer J Clin , 66 ( 2 ) ( 2016 ) , pp. 115 – 132 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[2]W. Chen , R. Zheng , H. Zeng , S. Zhang

Epidemiologia cancerului pulmonar în ChinaThorac Cancer , 6 ( 2 ) ( 2015 ) , pp. 209 – 215 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[3]N. Shenoy , E. Creagan , T. Witzig , M. Levine

Acid ascorbic în tratamentul cancerului: lăsați Phoenix să zboareCancer Cell , 34 ( 5 ) ( 2018 ) , pp. 700 – 706

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[4]JL Welsh , BA Wagner , TJ van’t Erve , PS Zehr , DJ Berg , TR Halfdanarson și 

colab.

Ascorbat farmacologic cu gemcitabină pentru controlul cancerului pancreatic metastatic și ganglionar pozitiv (PACMAN): rezultate dintr-un studiu clinic de fază ICancer Chemother Pharmacol , 71 ( 3 ) ( 2013 ) , pp. 765 – 775 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[5]M. Levine , Y. Wang , SJ Padayatty , J. Morrow

O nouă doză alimentară recomandată de vitamina C pentru femeile tinere sănătoaseProc Natl Acad Sci USA , 98 ( 17 ) ( 2001 ) , p. 9842 – 9846

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[6]ET Creagan , CG Moertel , JR O’Fallon , AJ Schutt , MJ O’Connell , J. Rubin , 

et al.

Eșecul terapiei cu doze mari de vitamina C (acid ascorbic) de a beneficia de pacienții cu cancer avansat. Un proces controlatN Engl J Med , 301 ( 13 ) ( 1979 ) , p. 687 – 690

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[7]CM Stephenson , RD Levin , T. Spector , CG Lis

Studiu clinic de fază I pentru a evalua siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica acidului ascorbic intravenos în doze mari la pacienții cu cancer avansatCancer Chemother Pharmacol , 72 ( 1 ) ( 2013 ) , pp. 139 – 146 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[8]HD Riordan , JJ Casciari , MJ Gonzalez , NH Riodan , JR Miranda-Massari , P. Taylor , 

et al.

Un studiu clinic pilot al ascorbatului intravenos continuu la pacienții cu cancer terminalPR Health Sci J , 24 ( 4 ) ( 2005 ) , pp. 269 – 276

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[9]Y. Ma , J. Chapman , M. Levine , K. Polireddy , J. Drisko , Q. Chen

Ascorbatul parenteral în doze mari a crescut chimiosensibilitatea cancerului ovarian și a redus toxicitatea chimioterapieiSci Transl Med , 6 ( 222 ) ( 2014 ) , p. 222ra18

Google Academic[10]C. Vollbracht , B. Schneider , V. Leendert , G. Weiss , L. Auerbach , J. Beuth

Administrarea intravenoasă a vitaminei C îmbunătățește calitatea vieții la pacienții cu cancer de sân în timpul chimio/radioterapiei și îngrijirii ulterioare: rezultatele unui studiu de cohortă epidemiologic retrospectiv, multicentric, în GermaniaVivo , 25 ( 6 ) ( 2011 ) , p. 983 – 990

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[11]Q. Chen , MG Espey , AY Sun , C. Pooput , KL Kirk , MC Krishna și 

colab.

Dozele farmacologice de ascorbat acționează ca un prooxidant și scad creșterea xenogrefelor tumorale agresive la șoareciProc Natl Acad Sci USA , 105 ( 32 ) ( 2008 ) , p. 11105 – 11109 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[12]Q. Chen , MG Espey , MC Krishna , JB Mitchell , CP Corpe , GR Buettner , 

et al.

Concentrațiile farmacologice de acid ascorbic ucid în mod selectiv celulele canceroase: acțiune ca pro-medicament pentru a furniza peroxid de hidrogen în țesuturiProc Natl Acad Sci USA , 102 ( 38 ) ( 2005 ) , p. 13604 – 13609 Vizualizați PDF

CrossRefGoogle Academic[13]R. Carosio , G. Zuccari , I. Orienti , S. Mangraviti , PG Montaldo

Ascorbatul de sodiu induce apoptoza în liniile celulare de neuroblastom prin interferarea cu absorbția fieruluiMol Cancer , 6 ( 2007 ) , p. 55 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[14]JD Schoenfeld , ZA Sibenaller , KA Mapuskar , BA Wagner , KL Cramer-Morales , M. Furqan , 

et al.

Perturbarea mediată de O 2 (-) și H 2 O  a metabolismului Fe determină susceptibilitatea diferențială a celulelor canceroase NSCLC și GBM la ascorbat farmacologicCancer Cell , 32 ( 2 ) ( 2017 ) , p. 268

ArticolDescărcați PDFGoogle Academic[15]PI Soares , IM Ferreira , RA Igreja , CM Novo , JP Borges

Aplicarea hipertermiei pentru tratamentul cancerului: revizuire recentă a brevetelorRecent Pat Anticancer Drug Discov , 7 ( 1 ) ( 2012 ) , pp. 64 – 73

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[16]Y. Cheng , S. Weng , L. Yu , N. Zhu , M. Yang , Y. Yuan

Rolul hipertermiei în tratamentul multidisciplinar al tumorilor maligneIntegr Cancer Ther , 18 ( 2019 )1534735419876345

Google Academic[17]T. Ohguri , H. Imada , K. Yahara , SD Moon , S. Yamaguchi , K. Yatera , 

et al.

Re-iradiere plus hipertermie regională pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici recurente: o modalitate potențială pentru inducerea supraviețuirii pe termen lung la pacienții selectațiLung Cancer , 77 ( 1 ) ( 2012 ) , pp. 140 – 145

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[18]AM Szasz , CA Minnaar , G. Szentmártoni , GP Szigeti , M. Dank

Revizuirea dovezilor clinice ale metodei electro-hipertermiei modulate (mEHT): o actualizare pentru oncologul practicantFront Oncol , 9 ( 2019 ) , p. 1012

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[19]G. Andocs , H. Renner , L. Balogh , L. Fonyad , C. Jakab , A. Szasz

Sinergie puternică a căldurii și a câmpului electromagnetic modulat în uciderea celulelor tumoraleStrahlenther Onkol , 185 ( 2009 ) , p. 120 – 126 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[20]G. Andocs , MU Rehman , QL Zhao , E. Papp , T. Kondo , A. Szasz

Nanoîncălzire fără nanoparticule artificiale partea II. Suport experimental al conceptului de nanoîncălzire al metodei electro-hipertermiei modulate, folosind modelul de suspensie celulară U937Biol Med (Aligarh) , 7 ( 2015 ) , p. 1 – 9

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[21]KL Yang , CC Huang , MS Chi , HC Chiang , YS Wang , CC Hsia și 

colab.

Comparație in vitro a hipertermiei convenționale și electro-hipertermiei modulateOncotarget , 7 ( 51 ) ( 2016 ) , p. 84082 – 84092 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[22]SY Lee , JH Kim , YH Han , DH Cho

Efectul electro-hipertermiei modulate asupra temperaturii și fluxului sanguin în carcinomul de col uterin umanInt J Hyperthermia , 34 ( 7 ) ( 2018 ) , pp. 953 – 960 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[23]T. Vancsik , C. Kovago , E. Kiss , E. Papp , G. Forika , Z. Benyo , 

et al.

Electro-hipertermia modulată a indus distrugerea tumorii loco-regionale și sistemice în alogrefele de cancer colorectalJ Cancer , 9 ( 1 ) ( 2018 ) , pp. 41 – 53 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[24]SG Yeo

Radioterapia definitivă cu oncotermie concomitentă pentru cancerul pulmonar fără celule mici în stadiul IIIB: raport de cazExp Ther Med , 10 ( 2 ) ( 2015 ) , pp. 769 – 772 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[25]G. Rubovszky , T. Nagy , M. Godeny , A. Szasz , I. Lang

Tratamentul de succes al metastazei osoase solitare a cancerului pulmonar fără celule mici cu bevacizumab și hipertermiePathol Oncol Res , 19 ( 1 ) ( 2013 ) , p. 119 – 122 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[26]A. Szasz

Starea actuală a terapiei cu oncotermie pentru cancerul pulmonarKorean J Thorac Cardiovasc Surg , 47 ( 2 ) ( 2014 ) , pp. 77 – 93 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[27]T. Ariyafar , SR Mahdavi , G. Geraily , P. Fadavi , B. Farhood , M. Najafi , 

et al.

Evaluarea eficacității radioterapiei și hipertermiei combinate sau a răspunsului la tratament al pacienților cu metastaze osoase dureroase: un studiu clinic de fază 2J Therm Biol , 84 ( 2019 ) , p. 129 – 135

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[28]RD Issels , LH Lindner , J. Verweij , R. Wessalowski , P. Reichardt , P. Wust , 

et al.

Efectul chimioterapiei neoadjuvante plus hipertermia regională asupra rezultatelor pe termen lung în rândul pacienților cu sarcom de țesut moale localizat cu risc ridicat: studiul clinic randomizat EORTC 62961-ESHO 95JAMA Oncol , 4 ( 4 ) ( 2018 ) , p. 483 – 492

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[29]M. Wittlinger , CM Rödel , C. Weiss , SF Krause , R. Kühn , R. Fietkau , 

et al.

Tratamentul cvadrimodal al cancerului vezicii urinare T1 și T2 cu risc ridicat: rezecția tumorii transuretrale urmată de radiochimioterapie concomitentă și hipertermie profundă regionalăRadiother Oncol , 93 ( 2 ) ( 2009 ) , p. 358 – 363

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[30]WH Yang , J. Xie , ZY Lai , MD Yang , GH Zhang , Y. Li și 

colab.

Hipertermia profundă cu radiofrecvență combinată cu chimioterapie în tratamentul cancerului pulmonar avansat fără celule miciChin Med J (Engl) , 132 ( 8 ) ( 2019 ) , pp. 922 – 927 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[31]M. Mitsumori , ZF Zeng , P. Oliynychenko , JH Park , IB Choi , H. Tatsuzaki și 

colab.

Hipertermie regională combinată cu radioterapie pentru cancerele pulmonare fără celule mici avansate la nivel local: un studiu randomizat prospectiv multi-instituțional al Agenției Internaționale pentru Energie AtomicăInt J Clin Onco , 12 ( 3 ) ( 2007 ) , p. 192 – 198 Se caută PDF…

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[32]J. Ou , X. Zhu , Y. Lu , C. Zhao , H. Zhang , X. Wang , 

şi colab.

Siguranța și farmacocinetica sinergiei de acid ascorbic intravenos în doze mari cu electrohipertermie modulată la pacienții chinezi cu cancer pulmonar fără celule mici în stadiul III-IVEur J Pharm Sci , 109 ( 2017 ) , p. 412 – 418

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[33]SY Zafar , DC Currow , N. Cherny , F. Strasser , R. Fowler , AP Abernethy

Standarde bazate pe consens pentru cea mai bună îngrijire de susținere în studiile clinice în cancerul avansatLancet Oncol , 13 ( 2 ) ( 2012 ) , p. e77 – e82

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[34]N. Thatcher , A. Chang , P. Parikh , JR Pereira , T. Ciuleanu , J. Von Pawel , 

et al.

Gefitinib plus cea mai bună îngrijire de susținere la pacienții tratați anterior cu cancer pulmonar fără celule mici refractar avansat: rezultate dintr-un studiu multicentric randomizat, controlat cu placebo (Evaluarea de supraviețuire Iressa în cancerul pulmonar)Lancet , 366 ( 9496 ) ( 2005 ) , p. 1527 – 1537

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[35]Q. Chen , MG Espey , AY Sun , JH Lee , MC Krishna , E. Shacter , 

et al.

Ascorbatul în concentrații farmacologice generează selectiv radical ascorbat și peroxid de hidrogen în lichidul extracelular in vivoProc Natl Acad Sci USA , 104 ( 21 ) ( 2007 ) , p. 8749 – 8754 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[36]Y. Saitoh , T. Yoshimoto , S. Kato , N. Miwa

Efectele carcinostatice sinergice ale acidului ascorbic și hipertermiei asupra celulei tumorale ascitice EhrlichExp Oncol , 37 ( 2 ) ( 2015 ) , pp. 94 – 99 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[37]FI Lippitz

Modele de citokine la pacienții cu cancer: o revizuire sistematicăLancet Oncol , 14 ( 6 ) ( 2013 ) , p. e218 – e228

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[38]EM Silva , VS Mariano , PRA Pastrez , MC Pinto , AG Castro , KJ Syrjanen , 

et al.

IL-6 sistemic ridicat este asociat cu un prognostic mai rău la pacienții cu cancer pulmonar fără celule miciPLoS ONE , 12 ( 7 ) ( 2017 ) , p. e0181125 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[39]H. Tang , Y. Bai , G. Pan , X. Wang , Y. Wei , Z. Yang și 

colab.

Interleukina-6 și factorul de creștere asemănător insulinei-1 promovează sinergic progresia NSCLCAutoimunitate , 51 ( 8 ) ( 2018 ) , pp. 399 – 407 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[40]SS Welc , NA Phillips , J. Oca-Cossio , SM Wallet , DL Chen , TL Clanton

Hipertermia crește interleukina-6 în mușchiul scheletic de șoareceAm J Physiol Cell Physiol , 303 ( 4 ) ( 2012 ) , pp. C455 – C466 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[41]Y. Chen , G. Luo , J. Yuan , Y. Wang , X. Yang , X. Wang , 

şi colab.

Vitamina C atenuează stresul oxidativ și factorul de necroză tumorală alfa în pneumonia severă dobândită în comunitate și macrofagele induse de LPSMediatori Inflamm , 2014 ( 2014 ) , p. 426740

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[42]CC Portugalia , R. Socodato , T. Canedo , CM Silva , T. Martins , VS Coreixas , 

et al.

Interiorizarea mediată de caveolina-1 a transportorului de vitamina C SVCT2 în microglia declanșează un fenotip inflamatorSci. Semnal. , 10 ( 472 ) ( 2017 )pii: eaal2005

Google Academic[43]C. Marsik , L. Kazemi-Shirazi , T. Schickbauer , S. Winkler , C. Joukhadar , OF Wagner , 

et al.

Proteina C reactivă și mortalitatea de orice cauză într-o cohortă mare de spitaleClin Chem , 54 ( 2 ) ( 2008 ) , pp. 343 – 349 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[44]N. Mikirova , J. Casciari , A. Rogers , P. Taylor

Efectul vitaminei C intravenoase cu doze mari asupra inflamației la pacienții cu cancerJ Transl Med , 10 ( 2012 ) , p. 189

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic

3 gânduri despre „Un studiu randomizat de fază II privind cea mai bună îngrijire de susținere cu sau fără hipertermie și vitamina C pentru cancerul pulmonar fără celule mici, avansat, refractar, pretratat intens

  1. Ca de obicei, oferiți date extraordinare,bine documentate.Aveti ceva,legat de microbiota intestinală?Cu stima Marin M

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.