Probiotice în cancer

Ke Lu1† , 

Shanwu Dong 

2,3† ,

Xiaoyan Wu1 ,

Jin R. 1 și

Hongbo Chen1*

  • 1 Departament de Pediatrie, Spitalul Union, Colegiul Medical Tongji, Universitatea de Știință și Tehnologie Huazhong, Wuhan, China
  • 2 Departamentul de Pediatrie, Spitalul IV Wuhan, Wuhan, China
  • 3 Departamentul de Pediatrie, Spitalul Puai, Colegiul Medical Tongji, Universitatea de Știință și Tehnologie Huazhong, Wuhan, China

În ultimii ani, consumul de probiotice fără prescripție medicală pentru promovarea sănătății a crescut rapid la nivel mondial și a devenit o industrie independentă. În medicină, diverse studii au demonstrat că probioticele pot ajuta la îmbunătățirea sistemului imunitar și a sănătății intestinale. De obicei sunt sigure, dar în unele cazuri rare pot provoca reacții adverse îngrijorătoare. Deși utilizarea probioticelor a fost popularizată pe scară largă în public, rezultatele multor studii clinice cu probiotice sunt contradictorii. În special la pacienții cu cancer, fezabilitatea managementului probioticului care oferă beneficii prin țintirea cancerului și diminuarea efectelor secundare anticancer necesită investigații suplimentare. Această recenzie rezumă interacțiunile dintre probiotice și gazdă, precum și cunoștințele actuale despre avantajele și dezavantajele utilizării probioticelor la pacienții cu cancer.

Introducere

În intestinul uman, există peste 100 de trilioane de bacterii simbiotice, depășind cu mult numărul de celule gazdă, care împreună constituie flora intestinală ( 1 ). Ele afectează multiple funcții ale gazdei, iar stabilitatea florei intestinale este esențială pentru prevenirea infecției și a bolilor cu agenți patogeni ( 2 ). Istoria consumului uman de probiotice poate fi urmărită încă din 1907 ( 3 ). După mai bine de un secol de screening, bacteriile lactice și bifidobacteriile au dominat piața. Dintre acestea, Bifidobacterium (adolescentis, animalis, bifidum, breve și longum) și Lactobacillus (acidophilus, casei, fermentum, gasseri, johnsonii, paracasei, plantarum, rhamnosus și salivarius) sunt cele mai frecvent utilizate specii de pe piață (3 ). În același timp, câteva alte tulpini par promițătoare pentru sănătatea umană, cum ar fi Roseburia spp., Akkermansia spp. și Faecalibacterium spp., care sunt demne de investigare aprofundată ( 4 ).

În ultimii ani, studiile privind utilizarea probioticelor pentru prevenirea și tratamentul bolilor umane au fost efectuate la nivel global ( 1 ). În prezent, au fost identificate o varietate de mecanisme benefice, inclusiv reglarea florei intestinale, îmbunătățirea funcției de barieră intestinală, protejarea epiteliului intestinal de invazia agenților patogeni și întărirea funcției imune5 , 6 ).

Pacienții cu cancer au imunitate compromisă din cauza bolilor primare, chimioterapie și radioterapie. Efectele probioticelor la această populație pot diferi de cele ale persoanelor sănătoase și pot ridica câteva preocupări critice ( 7 ). Prin urmare, acest articol analizează dacă pacienții cu cancer pot lua probiotice, precum și avantajele și dezavantajele lor ( Figura 1 ).https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2021.638148/full

FIGURA 1 Avantajele și dezavantajele probioticelor în cancer.

Efectul probioticelor asupra gazdei

Studiile au confirmat că probioticele pot exercita o varietate de efecte benefice asupra gazdei. În plus, metaboliții probiotici, cum ar fi acizii grași cu lanț scurt (SCFA) și acidul lactic, joacă, de asemenea, un rol semnificativ ( 4 ). Folosind screening-ul genetic chimic, un studiu recent a constatat că mai mulți metaboliți probiotici modulează fiziologia gazdei prin activarea receptorilor cuplati cu proteinele G (GPCR) ( 8 ). Pe baza contribuției probioticelor la sănătatea intestinală, în prezent se crede că beneficiul de bază al managementului probioticului este menținerea florei intestinale sănătoase și susținerea unui sistem imunitar sănătos prin efecte fiziologice nespecifice și, respectiv, specifice ( 8 ) ( Figura 2 ).https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2021.638148/full

FIGURA 2 Efectele probioticelor asupra gazdei (SCFA, acizi grași cu lanț scurt; sIgA, IgA solubilă; GPR, receptor de acizi grași liberi cuplat cu proteina G; celulă DC, celulă dendritică; celula Treg, celulă T reglatoare; Th17, T helper celula 17; ILC3, limfocit înnăscut de tip 3; celulă NK, celulă natural killer; LPS, lipopolizaharidă; TLR4, receptor Toll-like 4; NF-κβ, factor nuclear-κB).

Efecte fiziologice nespecifice

Reglarea florei intestinale: probioticele pot menține un echilibru sănătos al florei intestinale. Prin studierea probelor fecale, s-a constatat că suplimentarea cu probiotice poate crește numărul de tulpini bacteriene specifice la adulții sănătoși, sugerând că probioticele pot provoca modificări în numărul total, diversitatea și compoziția florei intestinale ( 9 ). În trecut, acesta a fost folosit ca standard de evaluare, dar având în vedere că flora fecală reflectă doar o parte din informațiile florei intestinale, lipsesc o mulțime de informații atunci când se evaluează numai probele de fecale ( 10). Cu cât locul de prelevare este mai aproape de capătul rectului, cu atât reflectă mai puțin structura florei superioare. Într-o analiză genomică la scară largă, alimentele fermentate au fost într-adevăr o sursă importantă de bacterii lactice intestinale, oferind dovezi fără precedent că probioticele derivate din alimente sunt strâns legate de compoziția microorganismelor intestinale ( 10 ).

Stabilizarea barierei celulelor epiteliale intestinale: probioticele reglează citoscheletul pentru a stabiliza bariera mucoasei și promovează secreția de mucină pentru a preveni colonizarea agenților patogeni în epiteliu ( 11 ). Ele pot induce expresia și distribuția proteinelor de joncțiune strânsă ( 12 ). Prin etanșarea epiteliului superior și a endoteliului, sunt prevenite o creștere a permeabilității epiteliale și deteriorarea structurii epiteliale. De asemenea, probioticele ar putea restabili rezistența transepitelială anormală cauzată de lipopolizaharidele patogene (LPS), reducând astfel răspunsul inflamator și apoptoza excesivă ( 12 ).). În plus, anumite tulpini probiotice reglează polarizarea celulelor T helper 17 (Th17) și induc în mod eficient secreția de IL-17α, care declanșează limfocitele înnăscute de tip 3 (ILC3) să producă IL-22 ( 6 ). IL-22 este o citokină cheie a apărării imune care joacă un rol important în menținerea homeostaziei intestinale și în promovarea vindecării și a regenerării tisulare. Experimentele pe animale au dezvăluit că șoarecii care nu au aceste citokine sunt predispuși la colită experimentală din cauza defectelor de secreție de defensină și a joncțiunilor strânse epiteliale deteriorate ( 13 ).

Inhibarea agenților patogeni: Există în primul rând două mecanisme distincte de inhibare a agenților patogeni. Unul aparține sistemului fizic de apărare. Infecția agenților patogeni începe de la colonizarea pe suprafața mucoasei intestinale, provocând leziuni tisulare. Când probioticele ocupă complet spațiul peretelui intestinal, nu există spațiu disponibil pentru agenți patogeni, iar probioticele pot inhiba și mai mult aderența bacteriilor patogene prin obținerea mai multor nutrienți ( 7 ). Celălalt mecanism este legat de proprietățile antagoniste ale probioticelor, care pot reduce pH-ul micromediului prin producerea de SCFA ( 11 ).). Unele studii au descoperit că SCFA sunt produse în principal prin utilizarea carbohidraților nedigerați de către bacteriile anaerobe de colon, în principal acid acetic, acid propionic și acid butiric. Concentrația mare de SCFA care se acumulează în tractul intestinal poate scădea rapid pH-ul ( 14 ). În comparație cu agenții patogeni, probioticele sunt mai capabile să se adapteze la medii cu pH mai scăzut și, prin urmare, au o rată de supraviețuire mai bună. Pe lângă modificarea valorii pH-ului, probioticele antagonizează și adeziunea și transportul patogenului prin alte mecanisme ( 7). Un nou studiu a arătat că IL-22 derivată din flora intestinală a reglat modificarea glicozilării mucoasei, a promovat creșterea bacteriei simbiotice Phascolarctobacterium și a concurat cu Clostridioides difficile pentru succinat, prevenind infecția cu Clostridioides difficile ( 15 ).

Efecte fiziologice specifice

Reglarea imunității: Probioticele pot regla imunitatea umorală, imunitatea înnăscută și imunitatea celulară prin mecanisme distincte ( 11 ). În ciuda unor aspecte comune între moleculele de suprafață probiotice și cele patogene, celulele epiteliale intestinale pot percepe și distinge între bacteriile simbiotice și cele patogene prin producția de citokine și transducția semnalului ( 16 ). După ce probioticele intră în contact cu celulele epiteliale intestinale, celulele dendritice gazdă (DC) recunosc cu precizie suprafețele probiotice și moleculele efectoare prin receptorii și coreceptori de recunoaștere a modelului și apoi prezintă antigene celulelor T reglatoare (Tregs) după procesare ( 17 ).). Creșterea numărului de Treg promovează transformarea claselor de anticorpi de celule B și secreția de cantități mari de sIgA ( 17 ). Studii recente au arătat că, pe lângă căile dependente de celulele T, producția de sIgA este, de asemenea, reglementată prin căi independente de celulele T ( 18 ). Acest proces este mediat de receptorii de acizi grași liberi sensibili la metaboliți ( 18 ). După ce SCFA se leagă de receptorii acizilor grași, ei induc celulele dendritice să exprime acetaldehida dehidrogenaza de clasa 1A (Aldh1a), care transformă vitamina A în acid retinoid, asistând astfel la producerea de sIgA ( 18 ).). În plus, probioticele activează macrofagele pentru a secreta citokine și, ulterior, activează celulele natural killer ale gazdei și celulele T citotoxice, care participă la răspunsul imun la agenții patogeni clari ( 16 ). Semnalizarea receptorului de acid gras liber cuplat cu proteina G mediată de SCFA 43 (GPR43) determină, de asemenea, activarea inflamazomului NLRP3 și secreția de IL-18 pentru a limita și mai mult invazia patogenului ( 19 ).

Răspuns antiinflamator: Există rapoarte despre probiotice care induc atât răspunsuri antiinflamatorii, cât și pro-inflamatorii. Deși acest lucru poate părea contradictoriu la prima vedere, indică faptul că probioticele au un efect important de echilibrare asupra homeostaziei intestinale în diferite contexte ( 20 ). Prin căi multiple de semnalizare, probioticele pot regla expresia citokinelor, chemokinelor și peptidelor antimicrobiene, inclusiv căile factorului nuclear κB (NF-κβ) și proteine ​​kinazei activate de mitogen (MAPK) ( 16 ). Rolul probioticelor în răspunsul antiinflamator este legat de capacitatea lor de a regla receptorii Toll-like (TLR) și GPR. Probioticele ar putea stimula factorii de reglare negativi (A20, Bcl-3 și MKP-1) pentru a atenua activarea TLR4 indusă de LPS ( 21 ).). De asemenea, pot inhiba legarea LPS de receptorul CD14, reducând activarea globală a NF-kβ ( 22 ). După ce SCFA se leagă de GPR, funcția de reglare a celulelor Foxp3 + Treg este îmbunătățită, crescând producția de IL-10. Tregs recunosc protecție în diferite boli inflamatorii, astfel încât semnalizarea SCFA reduce sensibilitatea la inflamația cronică ( 22 ). Un alt studiu a indicat că GPR109A de pe suprafața celulelor dendritice și a macrofagelor recunoaște butiratul, promovează dezvoltarea Treg și inhibă proliferarea celulelor proinflamatorii Th17 ( 19 ).

Efectele gazdei asupra probioticelor

S-a raportat că aceeași tulpină are efecte diferențiate asupra fiziologiei gazdei. Distinctă de medicamente, eficacitatea probioticelor variază foarte mult de la individ la individ. Vârsta, condiția fizică, compoziția microbiană intestinală, permisiunea de colonizare și dieta gazdei contribuie toate la eterogenitatea efectului ( 23 ). La sugarii si copiii mici a caror functie imunitara nu este inca pe deplin dezvoltata, in prima luna dupa nastere, dezvoltarea florei intestinale este esentiala pentru dezvoltarea echilibrata a sistemului imunitar al bebelusului. Bifidobacterium din laptele matern nu este doar necitotoxic, ci are și o bună capacitate imunostimulatoare, dar nu există suficiente dovezi care să arate că suplimentarea cu probiotice este benefică pentru sănătatea sugarului ( 14 ).). Într-un studiu observațional, deși suplimentarea cu probiotice a crescut răspunsul sIgA sugarului, incidența bolilor legate de mucoasa a fost mai mare în copilăria timpurie ( 24 ). În comparație cu adulții sănătoși, efectele benefice ale expunerii la probiotice în copilărie nu au fost doar limitate, ci au fost și legate de creșterea infecțiilor mai târziu în viață ( 24 ).

La pacienții cu cancer, după tratamente, cum ar fi chimioterapie, radioterapie sau eradicare chirurgicală, afecțiunile medicale subiacente, cum ar fi cașexia combinată cu efecte secundare legate de tratament și micromediul sunt mai complicate și pot duce direct la distrugerea barierei mucoasei intestinale și la sistemul imunitar. disfuncție a sistemului. Modificările de mai sus nu sunt favorabile colonizării probioticelor benefice în colon ( 25 ). La persoanele cu cancer colorectal, a fost observată o reducere a numărului de probiotice ( 26 ). Zmora, N. şi colab. a constatat că microbii intestinali locali au jucat, de asemenea, un rol central în colonizarea probioticelor, iar funcția utilă a probioticelor depindea de susținerea florei intestinale ( 27 ).). Aceste rezultate indică faptul că, chiar dacă probioticele folosite sunt benefice, bariera de colonizare va afecta foarte mult efectul terapeutic. Există o nevoie urgentă de a elucida efectele probioticelor în anumite populații, cum ar fi pacienții cu cancer.

Microecologia intestinală este compusă din flora intestinală, prebiotice și nutriție enterală, care se completează reciproc. Prin urmare, probioticele au nevoie de un mediu adecvat pentru a funcționa. S-au adăugat o varietate de alimente pentru a menține flora sănătoasă ( 28 ). De exemplu, carbohidrații fermentabili susțin colonizarea și creșterea bacteriilor benefice în intestin ( 29 ). Fibrele alimentare stimulează creșterea și activitatea bacteriilor benefice și pot reduce acidul din stomac pentru a proteja probioticele, permițându-le să treacă fără probleme în intestin. Acizii grași polinesaturați reglează aderența probioticelor ( 9). Pentru bolnavii de cancer, pe lângă factorii individuali, dificultățile alimentare și apariția malnutriției accelerează prăbușirea homeostaziei intestinale cauzată de cancer. În acest cerc vicios, efectul terapeutic al probioticelor este mult redus ( 30 ).

Probiotice pentru prevenirea și tratarea cancerului

Rezultatele multor studii in vitro au arătat că probioticele au proprietăți benefice în reglarea proliferării și apoptozei celulelor canceroase ( 31 ). De exemplu, s-a demonstrat că în cancerul de colon la șoarece HGC-27 și în cancerul de colon uman în celulele Caco-2, DLD-1 și HT-29, tulpina Lactobacillus rhamnosus GG inhibă proliferarea și induce apoptoza ( 32 ).

În experimentele preclinice, potențialele produse antitumorale includ probioticele și metaboliții acestora, cum ar fi butiratul și piridoxina. SCFA sunt sursa de energie a celulelor de colon, menținând mediul acid al intestinului, inhibând formarea unor niveluri ridicate de acizi biliari secundari și promovând acidoza și apoptoza celulelor canceroase ( 33 ). Printre acestea, acidul butiric ajută la echilibrarea proliferării, diviziunii și apoptozei celulelor de colon. Aproximativ 70%–90% din butirat este produs de metabolismul celulelor de colon și, în comparație cu oamenii sănătoși, există o reducere evidentă a acestui tip de acid în scaunul pacienților cu cancer colorectal ( 34 ).). Deși SCFA sunt derivate din flora intestinală, din cauza diferențelor individuale, cantitatea produsă poate să nu fie suficientă pentru a inhiba dezvoltarea cancerului colorectal. Prin urmare, consumul de probiotice poate ajuta la creșterea producției zilnice de SCFA. Prezența SCFA poate inhiba creșterea agenților patogeni. În experimentele in vitro , acidul propionic și acidul butiric au inhibat expresia genelor invazive codificate de Salmonella typhimurium, prevenind astfel atacul acestuia asupra celulelor sănătoase ( 35 ).

În plus, SCFA pot regla, de asemenea, imunitatea intestinală locală și răspunsul imun sistemic. SCFA induc celulele epiteliale intestinale să producă peptide antibacteriene și sporesc expresia joncțiunilor strânse pentru a stabiliza funcția de barieră intestinală. SCFA afectează inflamația prin interacțiunea cu receptorii cuplați cu proteina G din intestin și echilibrând răspunsul imun ( 36 ). Acidul linoleic conjugat (CLA) este un izomer al acidului linoleic (LA), iar ambii izomeri pot induce expresia genelor de apoptoză, inclusiv Bcl-2, caspaza 3 și caspaza 9, inhibând răspândirea celulelor canceroase de colon ( Figura 3 ).). Studiile anterioare au raportat că subspeciile Lactobacillus, Bifidobacterium, Streptococcus salivarius și Propionibacterium freudenreichii pot produce CLA în ileonul terminal, care poate fi absorbit de celulele colonului sau poate interacționa cu acesta pentru a-și exercita efectele benefice ( 31 ).Figura 3

FIGURA 3 Funcția SCFA de inhibare a cancerului (SCFA, acizi grași cu lanț scurt; sIgA, IgA solubilă; GPR, receptor de acizi grași liberi cuplat cu proteina G; celulă DC, celulă dendritică; celula Treg, celulă T reglatoare; Th17, celulă T helper 17).

Aceste tulpini microbiene specifice pot fi utilizate fie singure, fie în combinație cu agenți de tratare a cancerului. Scopul tratamentului a fost atins prin activarea supravegherii imune împotriva cancerului ( 19 ). De exemplu, Shi L et al. a constatat că tratamentul combinat cu blocanți ai receptorilor TGF-β și probiotice ar putea îmbunătăți răspunsul imun antitumoral, inhibând astfel creșterea tumorilor ( 37 ).

Studiile au indicat că mecanismele anticancer ale probioticelor includ în primul rând reglarea pozitivă a florei intestinale, modificări ale activității metabolice, legarea și degradarea compușilor cancerigeni, imunomodularea pentru ameliorarea inflamației cronice, scăderea pH-ului intestinal și inhibarea enzimelor care produc potențiali compuși cancerigeni ( 26 , 38 ) ( Figura 4 ). Rolul pozitiv al probioticelor în tratamentul tumorilor a fost confirmat, cel puțin la modelele animale ( 39 , 40 ).Figura 4

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2021.638148/full

FIGURA 4 Mecanismele de apariție a cancerului și modul în care probioticele atenuează cancerul.

Compoziția anormală a florei intestinale este un factor de risc ridicat pentru cancerul colorectal ( 41 ). Flora intestinală a pacienților cu cancer colorectal conține de obicei o proporție mai mare de bacterii care provoacă boli inflamatorii gastrointestinale și bacterii care pot produce toxine și metaboliți cancerigeni ( 42 ). În schimb, bacteriile producătoare de SCFA și probioticele potențial benefice prezintă o tendință de scădere ( 26 ). Inflamația cronică poate face persoanele susceptibile la cancer ( 26 ). Studiile au descoperit că sub stratul de mucus al colonului, Clostridium spp. au fost în contact direct cu celulele colonului, invadând submucoasa colonului și provocând inflamație locală persistentă ( 38 ).). În plus, a crescut Clostridium spp. au fost găsite în țesuturile cancerului colorectal și au prezentat un profil al genelor și proteinelor legate de inflamație, cum ar fi COX-2, NF-κB, TNF-α, IL-6, IL-8 și IL-12 și metaloproteinazele matriceale 3 și 9, toate acestea au contribuit la apariția și transferul tumorii ( 26 ). Chandel D și colab. a constatat că utilizarea Lactobacillus rhamnosus GG, Lactobacillus acidophilus sau combinația cu celecoxib într-un model animal de cancer colorectal a redus biomarkerii cancerigeni NF-κB, COX-2, β-catenina și K-ras ( 43 ).

În comparație cu pacienții fără cancer, structura microbiană a țesuturilor probei de la pacienții cu cancer colorectal a fost semnificativ diferită, iar diversitatea a fost mai mică 43 ). Tratamentul cu probiotice a crescut numărul și diversitatea microorganismelor mucoase și a îmbunătățit structura microbiană ( 44 ). Pyrosequencing, de asemenea, a arătat că probioticele ar putea reduce semnificativ abundența genului Fusibacter, care a fost sugerat anterior a fi un factor care contribuie la tumorigeneză 45 ). Un alt studiu preclinic a susținut că Bifidobacterium bifidum și L. acidophilus ar putea fi utilizate ca agenți bioterapeutici pentru a inhiba cancerul de colon prin modificarea bacteriilor intestinale ( 39 ).). La persoanele care sunt foarte susceptibile la cancerul colorectal, probioticele ar putea fi utilizate ca terapie biologică alternativă pentru a preveni sau chiar a trata cancerul39 ).

În plus față de tumorile gastrointestinale, modificările anormale în compoziția și funcția microbilor intestinali ar putea afecta și tumorile non-gastrointestinale, inclusiv cancerul de ficat, cancerul pancreatic și chiar cancerul de sân ( 25 , 46 ). Prin sistemul venos portal, ficatul este expus în mod unic la bacteriile intestinale și metaboliții acestora, care pot provoca modificări inflamatorii și hepatotoxicitate și, în cele din urmă, pot duce direct la cancer. De asemenea, a fost recunoscut pe scară largă că perturbarea florei intestinale poate provoca cancer la ficat ( 47 ). De exemplu, Hemophilus este o bacterie patogenă comună care colonizează mucoasa colonului, care a fost detectată și în țesuturile cancerului hepatic uman ( 47 ).). Studiile indică faptul că Hemophilus produce o toxină dilatantă letală după translocarea în ficat și activează semnalizarea Wnt/β-catenina, NF-κB, p21 și Ki67 în celulele hepatice pentru a induce cancerul hepatic ( 19 ).

Prin construirea unui model de cancer hepatic de șoarece, Li J și colab. a confirmat că tratamentul cu probioticul E. coli Nissle 1917 a sporit răspunsul imun antitumoral, inhibând progresia tumorii ( 40 ). Mecanismul specific a inclus celulele Th17 și produsul lor IL-17 fiind reduse în țesuturile tumorale, în timp ce diferențierea celulelor Treg/Tr1 a fost îmbunătățită, ceea ce a afectat expresia factorilor de creștere vasculară și a suprimat progresia tumorilor hepatice prin mecanisme inflamatorii și angiogenice ( 40 ) .

Un studiu recent realizat de Le Noci V et al. a arătat că terapia cu aerosoli cu probiotice a fost benefică pentru inhibarea metastazei melanomului pulmonar ( 48 ). Micromediul pulmonar are o toleranță imunitară ridicată, iar această caracteristică previne inflamația excesivă cauzată de particulele de aer inhalat ( 49 ). Cu toate acestea, oferă și condiții pentru metastazarea pulmonară a diferitelor tumori ( 49 ). Lactobacillus rhamnosus induce maturarea celulelor rezidente prezentatoare de antigen, activând în continuare celulele T pulmonare și celulele NK și îmbunătățind starea de supresie imună, sporind efectul imunitar antitumoral ( 48 ).). Atunci când este utilizat în combinație cu medicamentul chimioterapeutic dacarbazină, eficacitatea tratamentului a fost semnificativ îmbunătățită. Terapia cu aerosoli cu probiotice a devenit o nouă terapie clinică pentru prevenirea metastazelor pulmonare la pacienții cu melanom cu risc ridicat ( 48 ).

Flora intestinală anormală nu afectează doar patogeneza cancerului, ci participă și la efectul terapeutic al tratamentului anticancer. Cercetările din ultimii doi ani au subliniat relația dintre microbiom și imunoterapie bazată pe inhibitori ai punctelor de control imunitare, cum ar fi PD-1/PD-L1 ( 50 ). Mai multe echipe de cercetare au descoperit că numărul, tipul și compoziția florei intestinale a pacienților cu cancer sunt strâns legate de eficacitatea și supraviețuirea pacienților care primesc terapie cu inhibitor PD-1. Mecanismul posibil este că flora care interacționează participă la răspunsul imun natural anticancer 51 , 52 ).

Routy și colab. au raportat răspunsul pacienților cu cancer pulmonar, cancer de rinichi și cancer de vezică urinară la blocarea imunoterapeutică a PD-1. Ei au descoperit că, dacă pacienții au folosit antibiotice cu spectru larg înainte și după imunoterapie (două luni înainte de tratament și o lună după începerea tratamentului), bacteriile din organism, inclusiv flora intestinală, erau dezordonate, iar efectul imunoterapiei a fost foarte sărac. Atât supraviețuirea fără progresie, cât și supraviețuirea globală au fost semnificativ mai mici în comparație cu pacienții care nu au folosit antibiotice cu spectru larg. Bacteria Akkermansia muciniphila, îmbogățită în intestin, a fost motivul pentru care unii pacienți au răspuns la blocarea PD-1 ( 53 ).

Într-un alt studiu clinic, Gopalakrishnan și colab. de asemenea, a constatat că răspunsul pacienților cu melanom la imunoterapia anti-PD1 a fost legat de diversitatea și compoziția a trilioane de bacterii benefice și dăunătoare din tractul digestiv. Pe baza analizei probelor de scaun ale pacientului, s-a constatat că, în comparație cu pacienții care nu au răspuns la tratamentul cu inhibitor al punctului de control PD1, pacienții care au răspuns la tratamentul cu inhibitor al punctului de control PD1 au avut o floră intestinală mai diversă, iar conținutul ordinului Clostridium a fost crescut. . Există un număr mare de bacterii Bacteroides în intestinul pacienților cu melanom care nu au răspuns la tratament, iar diversitatea lor bacteriană este mult mai mică decât cea a pacienților cu melanom care au răspuns la tratament. Prin detectarea prezenței unor celule importante ale sistemului imunitar în tumora pacientului,+ celule T ucigașe legate de bacterii specifice ( 52 ).

Flora intestinală nu este o condiție necesară pentru efectul antitumoral al medicamentelor chimioterapeutice, iar experimentele au descoperit că rata de supraviețuire a șoarecilor sterili sau sărăciți de floră a fost redusă semnificativ ( 52 ). După tratamentul cu bacterii lactice, efectul anticancer al medicamentelor chimioterapeutice a fost restabilit. Aceste rezultate indică faptul că flora ar putea facilita efectul chimioterapiei printr-un mecanism dependent de floră ( 54 ).

În concluzie, studiile in vitro au descoperit că probioticele induc apoptoza celulelor tumorale și inhibă proliferarea și metastaza celulelor tumorale. La modelele animale, probioticele îmbunătățesc condițiile tumorale. Acest efect pozitiv oferă o bază pentru studiile clinice. Cu toate acestea, având în vedere că majoritatea cercetărilor actuale privind probioticele și cancerul se limitează la tumorile gastrointestinale, mecanismul specific al probioticelor împotriva tumorilor nu a fost pe deplin elucidat. Chiar și în experimentele pe animale, deoarece majoritatea tumorilor sunt induse de medicamente chimice, ele sunt diferite de patogeneza complexă a tumorilor umane, astfel încât efectele terapeutice ale probioticelor trebuie luate în considerare cu atenție.

Rolul probioticelor în tratamentul efectelor secundare antitumorale

Disconfortul gastrointestinal este un efect secundar comun al terapiei antitumorale. Radiochimioterapia ucide direct celulele intestinale, iar răspunsul la stres pe care îl provoacă duce la distrugerea barierei mucoasei intestinale. În cazul permeabilității crescute a mucoasei intestinale, flora intestinală și endotoxinele pătrund în țesuturile și organele extraintestinale, provocând inflamație sistemică necontrolată și insuficiență multiplă de organe ( 55 , 56 ). Intervenția chirurgicală poate duce la afectarea funcției gastrointestinale fiziologice. Diareea poate fi cauzată de o reducere semnificativă a timpului de tranzit al alimentelor prin intestine și de creșterea excesivă a bacteriilor ( 57 ). Antibioticele sunt adesea folosite în timpul tratamentului, care pot afecta și microbiomul ( 58). Probioticele pe bază de Bifidobacterium și Lactobacillus pot rezista eficient creșterii bacteriilor dăunătoare prin acțiune biologică ( 59 ). Suplimentarea cu probiotice poate îmbunătăți mediul intestinal, poate îmbunătăți funcția de barieră a mucoasei intestinale și poate reduce apariția diareei ( 57 , 59 ). Studii recente au arătat că îmbunătățirea efectelor secundare antitumorale de către probiotice a fost legată și de imunitatea înnăscută. De exemplu, acil dipeptidele probiotice ale peretelui celular ameliorează leziunile mucoasei cauzate de chimioterapicele antibiotice prin stimularea receptorilor de recunoaștere a modelului intracelular (NOD2) ( 57 , 59 ).). În general, probioticele pot avea un efect benefic prin ameliorarea diareei cauzate de radiochimioterapie sau intervenții chirurgicale și rareori cauzează efecte secundare.

Pe lângă refacerea barierei mucoasei intestinale, probioticele pot atenua și deteriorarea mucoasei bucale induse de chimioterapie. În tratamentul clinic, mai mult de 70% dintre pacienții hematologici care primesc chimioterapie în doze mari și transplant de celule stem hematopoietice (HSCT) pot dezvolta mucozită orală de gradul III sau IV, care provoacă dureri mari. Atul Sharma et al. a analizat eficacitatea Lactobacillus CD2 în prevenirea mucozitei de gradul III/IV la pacienții cărora li s-a administrat HSCT ( 60 ). Doar 19% dintre pacienți au dezvoltat mucozită de gradul III sau IV. Timpul mediu până la debut și recuperare a fost de 6 zile și 8 zile, iar pe tot parcursul procesului de observare, nu au fost observate reacții adverse legate de probiotice 60 ).

Probioticele ajută, de asemenea, în inflamația sistemică, cum ar fi boala grefă contra gazdă (GVHD). Celulele T derivate de la donator, citokinele proinflamatorii și LPS sunt declanșatorii primari ai GVHD, în care intestinul este unul dintre organele cele mai afectate de GVHD și un determinant cheie al severității GVHD. Apariția GVHD limitează foarte mult fezabilitatea și eficacitatea HSCT ( 61 ). O barieră intestinală intactă joacă un rol important în dezvoltarea GVHD, iar LPS poate intra în sistemul circulator prin bariera mucoasă deteriorată pentru a induce GVHD ( 62 ). În experimentele pe animale, administrarea orală de L. rhamnosus GG înainte și după transplant a îmbunătățit rata de supraviețuire a șoarecilor, în special între 7 și 14 zile după transplant, iar reducerea mortalității a fost și mai pronunțată (63 ). Administrarea de probiotice la pacienții cărora li se administrează HSCT poate reduce, de asemenea, incidența GVHD acută în stadiul III-IV. Un studiu în curs de desfășurare a arătat că terapia suplimentară cu probiotice a redus translocarea bacteriană a țesutului limfoid mezenteric și reducerea inflamației histologice ileale terminale, indicând că probioticele pot într-adevăr atenua GVHD64 ).

Datele emergente indică faptul că există o corelație puternică între compoziția anormală a microbiotei și manifestările intestinale ale GVHD acute ( 65 ). Deși s-a observat că probioticele pot îmbunătăți GVHD la modelele animale, mecanismul este puțin înțeles. Există rapoarte că SCFA acționează direct asupra celulelor epiteliale intestinale pentru a promova recuperarea ( 65 ). Studiile au arătat, de asemenea, că IL-22 joacă un rol important în mediarea recuperării celulelor stem intestinale în GVHD, care ar putea fi legată de funcția sa de a promova celulele Paneth să secrete peptide antimicrobiene și de a media regenerarea epitelială ( 65 ).

În mod similar, metaboliții probiotici pot, de asemenea, ameliora GVHD. Indolul sau derivații de indol metabolizați de triptofan în flora intestinală pot limita inflamația intestinală cauzată de diverși factori de stres ( 66 ). Indol-3-carbaldehida (ICA), un derivat de indol, a redus translocarea bacteriană intestinală și producția de citokine inflamatorii la șoareci prin semnalizarea IFN de tip I ( 66 ). La șoarecii fără semnalizare IFN de tip I, efectul protector al ICA a fost eliminat după expunerea la radiații ( 66 ). Aceste date indică faptul că indolul ar putea ajuta la limitarea daunelor acute legate de GVHD, păstrând în același timp răspunsul antitumoral ( 66). În general, GVHD intestinală se caracterizează prin distrugerea integrității barierei epiteliale intestinale și tulburarea florei. Prin urmare, probioticele și producția lor, care remodelează comunitatea microbiană, inhibă agenții patogeni, reduc inflamația și refac bariera epitelială intestinală, ar putea reprezenta o strategie bună de tratament pentru GVHD în viitor ( 67 ).

În comparație cu lipsa datelor clinice pentru probioticele pentru tratarea tumorilor, există mai multe rezultate ale studiilor clinice care demonstrează că probioticele au anumite beneficii în atenuarea efectelor secundare antitumorale ( Tabelul 1 ).Tabelul 1

TABELUL 1 Studii clinice care utilizează probiotice pentru a îmbunătăți efectele secundare ale terapiei anticancer.

Evaluarea siguranței probioticelor

Ca microorganisme active suplimentare, trebuie luate în considerare reacțiile adverse ale probioticelor, în primul rând infecțiile sistemice, efectele secundare gastrointestinale, reacția cutanată, accesul la gene de rezistență la antibiotice, efectele nocive ale metaboliților probiotici și stimularea anormală a sistemului imunitar. Populația cu cel mai mare risc include sugarii, vârstnicii, pacienții internați și pacienții cu imunodeficiență din cauza bolilor genetice sau dobândite ( 68 ). Studiile au arătat că incidența bacteriemiei la pacienții care utilizează drojdie este de aproximativ 1/5,6 milioane, iar pentru bacteriile de acid lactic este mai mică de 1/1 milion ( 69). Rezultatele unui alt studiu epidemiologic la scară largă au indicat că infecțiile cauzate de Lactobacillus și Bifidobacterii au fost extrem de rare, reprezentând 0,05%-0,4% din totalul cazurilor de endocardită infecțioasă și bacteriemie, iar majoritatea pacienților aveau boli subiacente severe70 ). Pe lângă faptul că este legat de factori individuali, riscul de infecție a fost legat și de tipul și doza de probiotice. S-a raportat că, în comparație cu Bifidobacterium, Lactobacillus era mai probabil să provoace infecție ( 71 , 72 ).

Una dintre cele mai importante probleme teoretice în utilizarea clinică a probioticelor este bacteriemia, în timp ce infecțiile fungice cauzate de drojdie sunt și mai greu de tratat. Integritatea intestinală compromisă și translocarea probioticelor sunt principalele cauze ( 73 ). Datele genomice au confirmat că aceste reacții adverse au fost într-adevăr legate de probioticele ingerate mai degrabă decât de probioticele colonizate în intestin ( 74 ). S-a constatat că pentru pacienții cu funcție imunitară afectată, riscul de infecție a fost mult mai mare. Redman et al. a efectuat un studiu retrospectiv sistematic și a constatat că cinci din 1530 de pacienți au raportat bacteriemie legată de probiotice, deși managementul probioticului a îmbunătățit într-adevăr severitatea și frecvența diareei la acești pacienți cu cancer 75 ).). Prin urmare, la pacienții cu cancer, boala invazivă gravă cauzată de probiotice merită vigilență ( Tabelul 2 ) ( 76 – 80 )

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2021.638148/full

TABELUL 2 Cinci cazuri raportate de bacteriemie asociată cu probiotice.

Într-un alt studiu retrospectiv sistematic, tulpinile probiotice gestionate în prezent (în primul rând Bifidobacterium și Lactobacillus), doza (dozele suplimentare zilnice nu au depășit 5,0 × 10 10 CFU/zi, mediana a fost de 2,0 × 10 9 CFU/zi) și nu au existat efecte adverse grave. reacții cauzate de probiotice. Rezultatele au arătat că este sigură utilizarea probioticelor la pacienții cu funcție imunitară afectată, inclusiv la pacienții foarte severi. Cu toate acestea, majoritatea studiilor s-au concentrat mai degrabă pe eficacitatea probioticelor decât pe siguranță și sunt necesare studii clinice la scară largă pentru a determina în continuare adevărata lor siguranță ( 81 ).

HSCT a devenit tratamentul standard pentru multe boli tumorale maligne la adulți și copii, dar efectele secundare cauzate de tratament nu pot fi subestimate ( 82 ). Creșterea dovezilor arată că diversitatea microbiomului este perturbată în timpul tratamentului, ducând adesea la răspunsuri imune sistemice anormale, colonizarea agenților patogeni și invazia mucoasei. Au existat, de asemenea, studii care au arătat că pierderea diversității microbiene a fost un factor de risc independent pentru deces după HSCT alogene83 ).

Probioticele protejează microbiomul și pot minimiza riscul de boli mediate de intestin. Cu toate acestea, siguranța lor nu a fost pe deplin evaluată în cazul HSCT. Recent, Ladas et al. a evaluat siguranța și fezabilitatea probioticelor la 30 de copii și adolescenți care au suferit HSCT alogenic ( 84 ). În intervalul de timp care a coincis cu afectarea mucoasei intestinale și neutropenia însoțitoare, nu au fost observate cazuri de bacteriemie probiotică (0% (0/30), 95% CI 0-12%) și nu au existat alte evenimente adverse neașteptate. Deși au fost găsite noi infecții cu C. difficile la 20% dintre participanți, studiile au confirmat că acestea nu au fost legate de managementul probioticelor ( 84 ).). Cercetările lor oferă dovezi preliminare că utilizarea probioticelor este sigură și fezabilă la copiii și adolescenții supuși HSCT ( 84 ). Un alt studiu a arătat că, pentru pacienții care au primit transplant de sânge din cordonul ombilical fără legătură, suplimentarea cu iaurt în stadiu incipient a fost sigură și fezabilă și nu au fost observate evenimente adverse neașteptate cauzate de probiotice ( 85 ). Prin urmare, la pacienții cărora li se administrează HSCT, probioticele pot avea un rol pozitiv în menținerea sănătății florei intestinale și în îmbunătățirea prognosticului pacientului.

Cu toate acestea, într-un studiu clinic, s-a crezut că probioticele nu au adus beneficii pacienților cu leucemie mieloidă acută supuși unui tratament intensiv sau transplant de măduvă osoasă ( 86 ). În schimb, grupul de tratament cu probiotice a prezentat o incidență mai mare a infecției, în special infecția cu sânge ( 86 ). Cercetătorii au ajuns la concluzia că la pacienții cu risc pe termen lung de neutropenie, fără alte indicații pentru utilizarea probioticelor, nu a fost recomandat ca acești pacienți să utilizeze probiotice 86 ).

Concluzii

Ca supliment alimentar, probioticelor le lipsesc standarde stricte pentru certificarea eficacității și siguranței. Deși eficacitatea mai multor tulpini a fost susținută experimental, efectele de promovare a sănătății ale majorității probioticelor nu au fost dovedite. Publicitatea relevantă a produselor probiotice menționează rareori riscurile potențiale.

Într-un număr de studii care evaluează efectele protectoare ale terapiei cu probiotice asupra efectelor secundare legate de tratamentul antitumoral, utilizarea combinată a tulpinilor de probiotice a avut un efect protector pozitiv pentru pacienți în ceea ce privește anumite funcții imunitare ( 47 ). Cu toate acestea, pentru pacienții cu funcție imunitară sever afectată, în special pentru pacienții cu neutropenie, este necesară o atenție atentă ( 87 ). Datorită patogenezei complexe a tumorilor, diferiți pacienți primesc diferite opțiuni de tratament, iar tulpinile diferite vor afecta rezultatele, așa că sunt necesare urgent studii clinice la scară largă.

Identificarea celor mai benefice tulpini pentru prevenirea și tratamentul diferitelor tipuri de cancer necesită o bază de date umană foarte extinsă și este necesar să se analizeze cu atenție corelațiile dintre diferitele tulpini și răspunsurile clinice. Odată ce am identificat o floră benefică pentru prevenirea și tratamentul cancerului, următoarea provocare este cum să folosim probioticele și produsele lor pentru a regla flora pacientului. În același timp, putem folosi flora intestinală ca un nou biomarker de cancer pe baza răspunsului său la modificările mediului fiziopatologic. Scopul final este de a identifica tulpini specifice sau combinații de tulpini care pot reduce efectele secundare ale tratamentului cancerului și pot stimula tratamentul anticancer ( 88 ).). Prin urmare, pentru cancer și alte boli, reglarea florei umane vizate este probabil să devină un nou domeniu de medicină de precizie și personalizată în viitor.

Contribuții ale autorului

KL și SD au pregătit proiectul original. XW și RJ au revizuit și editat proiectul. HC a supravegheat și a finalizat manuscrisul. Toți autorii au contribuit la articol și au aprobat versiunea trimisă.

Finanțarea

Această cercetare a fost finanțată de Fundația Națională de Științe Naturale din China (Nr. 31701207 la HC).

Conflict de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Referințe

1. Sanders ME, Merenstein DJ, Reid G. Probiotice și prebiotice în sănătatea și bolile intestinale: de la biologie la clinică. Nat Rev Gastroenterol Hepatol (2019) 16:605–16. doi: 10.1038/s41575-019-0173-3

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

2. Suez J, Zmora N. Pro, contra și multe necunoscute ale probioticelor. Nat Med (2019) 25:716–29. doi: 10.1038/s41591-019-0439-x

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

3. Bron PA, van Baarlen P, Kleerebezem M. Perspective moleculare emergente în interacțiunea dintre probiotice și mucoasa intestinală a gazdei. Nat Rev Microbiol (2012) 10:66–78. doi: 10.1038/nrmicro2690

CrossRef Full Text | Google Academic

4. Hill C, Guarner F, Reid G. Document de consens al experților. Declarația de consens a Asociației Științifice Internaționale pentru Probiotice și Prebiotice privind domeniul de aplicare și utilizarea adecvată a termenului de probiotic. Nat Rev Gastroenterol Hepatol (2014) 11:506–14. doi: 10.1038/nrgastro.2014.66

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

5. Kim SK, Guevarra RB, Kim YT. Rolul probioticelor în bolile asociate microbiomului intestinal uman. J Microbiol Biotechnol (2019) 29:1335–40. doi: 10.4014/jmb.1906.06064

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

6. Hrdy J, Alard J. Lactobacillus reuteri 5454 și Bifidobacterium animalis ssp. lactis 5764 îmbunătățește colita în timp ce influențează diferențial maturarea celulelor dendritice și răspunsurile antimicrobiene. Sci Rep (2020) 10:5345. doi: 10.1038/s41598-020-62161-1

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

7. Farzaneh SM. Reevaluarea siguranței probioticelor la om. Food Chem Toxicol (2019) 129:22–9. doi: 10.1016/j.fct.2019.04.032

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

8. Chen H, Nwe P, Yang YA. Ecranul genetic chimic înainte dezvăluie metaboliții microbiotei intestinale care modulează fiziologia gazdei. Cell (Cambridge) (2019) 177:1217–31. doi: 10.1016/j.cell.2019.03.036

CrossRef Full Text | Google Academic

9. Khalesi S, Bellissimo N, Vandelanotte C. O revizuire a suplimentării cu probiotice la adulții sănătoși: util sau hype. Eur J Clin Nutr (2019) 73:24–37. doi: 10.1038/s41430-018-0135-9

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

10. Pasolli E, De Filippis F, Mauriello IE. Analiza la scară largă la nivel de genom leagă bacteriile de acid lactic din alimente cu microbiomul intestinal. Nat Commun (2020) 11:2610. doi: 10.1038/s41467-020-16438-8

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

11. Cerdo T, Garcia-Santos JA, Bermúdez MG. Rolul probioticelor și prebioticelor în prevenirea și tratarea obezității. Nutrienți (2019) 11. doi: 10.3390/nu11030635

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

12. Ho SW, El-Nezami H, Shah NP. Efectele protectoare ale laptelui fermentat îmbogățit cu citrulină cu Lactobacillus helveticus asupra integrității epiteliului intestinal împotriva infecției cu Escherichia coli. Sci Rep-Uk (2020) 10. doi: 10.1038/s41598-020-57478-w

CrossRef Full Text | Google Academic

13. Bauche D, Joyce-Shaikh B, Fong J. Activarea IL-23 și IL-2 a STAT5 este necesară pentru producția optimă de IL-22 în ILC3 în timpul colitei. Sci Immunol (2020) 5:1080. doi: 10.1126/sciimmunol.aav1080

CrossRef Full Text | Google Academic

14. Vandenplas Y, Savino F. Probiotice și prebiotice în pediatrie: ce este nou. Nutrienți (2019) 11:431. doi: 10.3390/nu11020431

CrossRef Full Text | Google Academic

15. Nagao-Kitamoto H, Leslie JL, Kitamoto S. Glicozilarea gazdei mediată de interleukina-22 previne infecția cu Clostridioides difficile prin modularea activității metabolice a microbiotei intestinale. Nat Med (2020) 26:608–17. doi: 10.1038/s41591-020-0764-0

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

16. Lebeer SVJ. Interacțiunile gazdă ale moleculelor de suprafață bacteriene probiotice: comparație cu comensalii și agenții patogeni. Nat Rev Microbiol (2010) 8:171–84. doi: 10.1038/nrmicro2297

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

17. Konieczna P, Groeger D, Ziegler M. Administrarea Bifidobacterium infantis 35624 induce celulele de reglare Foxp3 T în sângele periferic uman: rol potențial pentru celulele dendritice mieloide și plasmacitoide. Gut (2012) 61:354–66. doi: 10.1136/gutjnl-2011-300936

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

18. Wu W, Sun M, Chen F. Acetatul de acid gras cu lanț scurt al metabolitului microbiotă promovează răspunsul IgA intestinal la microbiotă, care este mediat de GPR43. Mucosal Immunol (2017) 10:946–56. doi: 10.1038/mi.2016.114

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

19. Zhang Z, Tang H, Chen P. Demistificarea manipulării imunității gazdei, a metabolismului și a tumorilor extraintestinale de către microbiomul intestinal. Signal Transduct Target Ther (2019) 4:41. doi: 10.1038/s41392-019-0074-5

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

20. Veiga P, Suez J. Trecerea de la probiotice la probiotice de precizie. Nat Microbiol (2020) 5:878–80. doi: 10.1038/s41564-020-0721-1

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

21. Yao P, Tan F, Gao H, Wang L, Yang T, Cheng Y. Efectele probioticelor asupra exprimării receptorului Toll – asemănător la șobolanii cu colită ulceroasă indusă de acidul 2,4,6 – trinitro – benzen sulfonic. Mol Med Rep (2017) 15:1973–80. doi: 10.3892/mmr.2017.6226

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

22. Yousefi B, Eslami M, Ghasemian A, Kokhaei P, Farrokhi AS, Darabi N. Importanța probioticelor și proprietățile lor imunomodulatoare. Cell Physiol (2019) 234:8008–18. doi: 10.1002/jcp.27559

CrossRef Full Text | Google Academic

23. Kiousi D, Karapetsas A, Karolidou K. Probiotice în bolile extraintestinale: tendințe actuale și direcții noi. Nutrienți (2019) 11:788. doi: 10.3390/nu11040788

CrossRef Full Text | Google Academic

24. Quin C, Estaki M, Vollman DM, Barnett JA, Gill SK, Gibson DL. Suplimentarea cu probiotice și microbiomul intestinal și sănătatea sugarilor asociate: o comparație clinică retrospectivă precaută. Sci Rep-Uk (2018) 8:8283. doi: 10.1038/s41598-018-26423-3

CrossRef Full Text | Google Academic

25. Nagano T, Otoshi T, Hazama D, Kiriu T, Umezawa K, Katsurada N, et al. Terapie nouă împotriva cancerului care vizează microbiomul. Onco Targets Ther (2019) 12:3619–24. doi: 10.2147/OTT.S207546

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

26. Reis S, Da CL, Peluzio M. Microbiota intestinală și cancerul colorectal: modificări în micromediul intestinal și relația lor cu boala. J Med Microbiol (2019) 68:1391–407. doi: 10.1099/jmm.0.001049

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

27. Zmora N, Zilberman-Schapira G, Suez J. Rezistența personalizată la colonizarea mucoasei intestinale la probioticele empirice este asociată cu caracteristicile unice ale gazdei și microbiomului. Cell (2018) 174:1388–405. doi: 10.1016/j.cell.2018.08.041

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

28. Lebeer S, Vanderleyden J, De Keersmaecker SCJ. Gene și molecule de lactobacili care susțin acțiunea probiotică. Microbiol Mol Biol R (2008) 72:728–64. doi: 10.1128/MMBR.00017-08

CrossRef Full Text | Google Academic

29. Yang J, Yu J. Asocierea dintre dieta, microbiota intestinală și cancerul colorectal: ceea ce mâncăm poate implica ceea ce obținem. Protein Cell (2018) 9:474–87. doi: 10.1007/s13238-018-0543-6

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

30. Bindels LB, Neyrinck AM, Claus SP. Abordarea simbiotică restabilește homeostazia intestinală și prelungește supraviețuirea la șoarecii leucemici cu cașexie. ISME J (2016) 10:1456–70. doi: 10.1038/ismej.2015.209

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

31. Śliżewska K, Markowiak-Kopeć P, Śliżewska W. Rolul probioticelor în prevenirea cancerului. Raci (2020) 13:20. doi: 10.3390/cancers13010020

CrossRef Full Text | Google Academic

32. Orlando A, Refolo MG, Messa C. Efectele antiproliferative și proapoptotice ale Lactobacillus paracasei IMPC2.1 și Lactobacillus rhamnosus GG viabil sau ucis prin căldură în liniile celulare de colon HGC-27 gastrice și DLD-1. Nutr Cancer (2012) 7:1103–11. doi: 10.1080/01635581.2012.717676

CrossRef Full Text | Google Academic

33. Kahouli I, Tomaro-Duchesneau C, Prakash S. Probiotice în cancerul colorectal (CRC), cu accent pe mecanismele de acțiune și perspectivele actuale. J Med Microbiol (2013) 62:1107–23. doi: 10.1099/jmm.0.048975-0

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

34. Macfarlane S, Macfarlane GT. Reglarea producției de acizi grași cu lanț scurt. Proc Nutr Soc (2003) 62:67–72. doi: 10.1079/PNS2002207

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

35. Gantois I, Ducatelle R, Pasmans F, Haesebrouck F, Hautefort I, Thompson A, et al. Butiratul reglează în mod specific expresia genei insula 1 a patogenității salmonellei. Appl Environ Microb (2006) 72:946–9. doi: 10.1128/AEM.72.1.946-949.2006

CrossRef Full Text | Google Academic

36. Soel SM, Choi OS, Bang MH, Park JHY, Kim WK. Influența izomerilor acidului linoleic conjugați asupra metastazelor celulelor canceroase de colon in vitro și in vivo. J Nutr Biochem (2007) 18:650–7. doi: 10.1016/j.jnutbio.2006.10.011

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

37. Shi L, Sheng J, Wang M, Luo H, Zhu J, Zhang B și colab. Terapia combinată cu blocarea TGF-β și probioticele derivate din comensal asigură un răspuns imun antitumoral îmbunătățit și suprimarea tumorii. Theranostics (2019) 9:4115–29. doi: 10.7150/thno.35131

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

38. Molska M, Reguła J. Mecanisme potențiale de acțiune a probioticelor în prevenirea și tratarea cancerului colorectal. Nutrienți (2019) 11:2453. doi: 10.3390/nu11102453

CrossRef Full Text | Google Academic

39. Ranji P, Agah S, Heydari Z. Efectele probioticelor Lactobacillus acidophilus și Bifidobacterium bifidum asupra parametrilor biochimici serici și a genelor receptorilor de vitamina D și leptinei asupra cancerului de colon la șoareci. Iran J Basic Med Sci (2019) 22:631–6. doi: 10.22038/ijbms.2019.32624.7806

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

40. Li J, Sung CYJ, Lee N, Ni Y, Pihlajamäki J, Panagiotou G, et al. Microbiota intestinală modulată cu probiotice suprimă creșterea carcinomului hepatocelular la șoareci. Proc Natl Acad Sci (2016) 113:E1306–15. doi: 10.1073/pnas.1518189113

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

41. Fong W, Li Q, Yu J. Modularea microbiotei intestinale: o strategie nouă pentru prevenirea și tratamentul cancerului colorectal. Oncogene (2020) 39:4925–43. doi: 10.1038/s41388-020-1341-1

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

42. Yang Y, Weng W, Peng J. Fusobacterium nucleatum crește proliferarea celulelor canceroase colorectale și dezvoltarea tumorii la șoareci prin activarea semnalizării receptorului Toll-Like 4 la factorul nuclear – κB și a exprimării de reglare a microARN-21. Gastroenterologie (2017) 152:851–66. doi: 10.1053/j.gastro.2016.11.018

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

43. Chandel D, Sharma M, Chawla V. Izolarea, caracterizarea și identificarea probioticelor indigene antigenotoxice și anticanceroase și potențialul lor profilactic în carcinogeneza experimentală de colon. Sci Rep-Uk (2019) 9:14769. doi: 10.1038/s41598-019-51361-z

CrossRef Full Text | Google Academic

44. Hibberd AA, Lyra A, Ouwehand AC. Microbiota intestinală este alterată la pacienții cu cancer de colon și modificată prin intervenția probiotică. BMJ Open Gastroenterol (2017) 4:e145. doi: 10.1136/bmjgast-2017-000145

CrossRef Full Text | Google Academic

45. Wong SH, Yu J. Microbiota intestinală în cancerul colorectal: mecanisme de acțiune și aplicații clinice. Nat Rev Gastroenterol Hepatol (2019) 16:1–15. doi: 10.1038/s41575-019-0209-8

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

46. ​​Mendoza L. Efectul potențial al probioticelor în tratamentul cancerului de sân. Oncol Rev (2019) 13:422. doi: 10.4081/oncol.2019.422

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

47. Helmink BA, Khan MAW, Hermann A. Microbiomul, cancerul și terapia cancerului. Nat Med (2019) 25:377–88. doi: 10.1038/s41591-019-0377-7

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

48. Le Noci V, Guglielmetti S, Arioli S. Modularea microbiotei pulmonare prin terapie cu aerosoli cu antibiotice sau probiotice: o strategie pentru promovarea imunosupravegherii împotriva metastazelor pulmonare. Cell Rep (2018) 24:3528–38. doi: 10.1016/j.celrep.2018.08.090

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

49. Hussell TBT. Macrofage alveolare: plasticitate într-un context specific țesuturilor. Nat Rev (2014) 14:81–93. doi: 10.1038/nri3600

CrossRef Full Text | Google Academic

50. Zitvogel L, Ma Y, Raoult D, Kroemer G, Gajewski TF. Microbiomul în imunoterapia cancerului: instrumente de diagnosticare și strategii terapeutice. Science (2018) 359:1366–70. doi: 10.1126/science.aar6918

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

51. Vetizou M, Pitt JM, Daillere R. Imunoterapia anticancer prin blocarea CTLA-4 se bazează pe microbiota intestinală. Science (2015) 350:1079–84. doi: 10.1126/science.aad1329

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

52. Gopalakrishnan V, Spencer CN, Nezi L. Microbiomul intestinal modulează răspunsul la imunoterapia anti-PD-1 la pacienții cu melanom. Science (2018) 359:97–103. doi: 10.1126/science.aan4236

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

53. Bertrand Routy ELC. Microbiomul intestinal influențează eficacitatea imunoterapiei bazate pe PD-1 împotriva tumorilor epiteliale. Science (2017) 91:91–7. doi: 10.1126/science.aan3706

CrossRef Full Text | Google Academic

54. Roy S, Trinchieri G. Microbiota: a key orchestrator of cancer therapy. Nat Rev Cancer (2017) 17:271–85. doi: 10.1038/nrc.2017.13

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

55. Osterlund P, Ruotsalainen T, Korpela R. Suplimentarea cu Lactobacillus pentru diaree legată de chimioterapia cancerului colorectal: un studiu randomizat. Br J Cancer (2007) 97:1028–34. doi: 10.1038/sj.bjc.6603990

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

56. Linn YH, Thu KK, Win NHH. Efectul probioticelor pentru prevenirea diareei acute induse de radiații în rândul pacienților cu cancer de col uterin: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Probiotice Proteine ​​antimicrobiene (2018) 11:638–47. doi: 10.1007/s12602-018-9408-9

CrossRef Full Text | Google Academic

57. Xu Q, Xu P, Cen Y. Efectele administrării orale preoperatorii de soluție de glucoză combinată cu probiotice postoperatorii asupra inflamației și funcției barierei intestinale la pacienții după operația de cancer colorectal. Oncol Lett (2019) 18:694–8. doi: 10.3892/ol.2019.10336

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

58. Derosa L, Hellmann MD, Spaziano M. Asocierea negativă a antibioticelor asupra activității clinice a inhibitorilor punctului de control imun la pacienții cu cancer pulmonar cu celule renale avansate și non-small-cell pulmonar. Ann Oncol (2018) 29:1437–44. doi: 10.1093/annonc/mdy103

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

59. Zhao R, Wang Y, Huang Y, Cui Y, Xia L, Rao Z și colab. Efectele fibrelor și probioticelor asupra diareei asociate cu nutriția enterală la pacienții cu cancer gastric: un studiu prospectiv randomizat și controlat. Medicine (Baltimore) (2017) 96:e8418. doi: 10.1097/MD.0000000000008418

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

60. Sharma A, Tvsvgk T, Raina V, Kumar L, Bakhshi S, Chaudhary SP și colab. Un studiu pilot al eficacității pastilelor Lactobacillus CD2 în prevenirea mucozitei orale induse de chimioterapie cu doze mari la pacienții supuși transplantului de celule stem hematopoietice. Blood (2012) 120:4500. doi: 10.1182/sânge.V120.21.4500.4500

CrossRef Full Text | Google Academic

61. Staffas A, da Silva MB, van den Brink MRM. Microbiota intestinală în transplantul de celule hematopoietice alogene și boala grefă contra gazdă. Blood (2017) 129:927–33. doi: 10.1182/blood-2016-09-691394

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

62. Schwabkey ZI, Jenq RR. Anomalii de microbiom în transplantul de celule hematopoietice alogene. Annu Rev Med (2020) 71:137–48. doi: 10.1146/annurev-med-052918-122440

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

63. Gerbitz A. Efectele probiotice asupra bolii grefă-versus-gazdă experimentale: lăsați-i să mănânce iaurt. Blood (2004) 103:4365–7. doi: 10.1182/blood-2003-11-3769

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

64. Gorshein E, Ambrosy S, Budney S, Vivas J, Manago J, McGrath MK și colab. Regim enteric probiotic pentru ameliorarea complicațiilor transplantului. Blood (2014) 124:5877. doi: 10.1182/blood.V124.21.5877.5877

CrossRef Full Text | Google Academic

65. Riwes M, Reddy P. Acizi grași cu lanț scurt: postbiotice/metaboliți și colita bolii grefă versus gazdă. Semin Hematol (2020) 57:1–6. doi: 10.1053/j.seminhematol.2020.06.001

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

66. Swimm A, Giver CR, DeFilipp Z, Rangaraju S, Sharma A, et al. Indolii derivați din microbiota intestinală acționează prin semnalizarea interferonului de tip I pentru a limita boala grefă contra gazdă. Blood (2018) 132:2506–19. doi: 10.1182/blood-2018-03-838193

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

67. Shono Y, van den Brink MRM. Leziuni ale microbiotei intestinale în transplantul alogen de celule stem hematopoietice. Nat Rev Cancer (2018) 18:283–95. doi: 10.1038/nrc.2018.10

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

68. Piqué N, Berlanga M, Miñana-Galbis D. Beneficiile pentru sănătate ale probioticelor ucise de căldură (tindalizate): o privire de ansamblu. Int J Mol Sci (2019) 20:2534. doi: 10.3390/ijms20102534

CrossRef Full Text | Google Academic

69. Cruchet S, Furnes R, Maruy A. Utilizarea probioticelor în gastroenterologia pediatrică: o revizuire a literaturii și recomandărilor experților din America Latină. Pediatr Drugs (2015) 17:199–216. doi: 10.1007/s40272-015-0124-6

CrossRef Full Text | Google Academic

70. Borriello SP, Hammes WP, Holzapfel W. Safety of Probiotics That Contain Lactobacilli sau Bifidobacteria. Clin Infect Dis (2003) 36:775–80. doi: 10.1086/368080

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

71. Iannitti T, Palmieri B. Utilizarea terapeutică a formulărilor probiotice în practica clinică. Clin Nutr (2019) 6:701–25. doi: 10.1016/j.clnu.2010.05.004

CrossRef Full Text | Google Academic

72. Boyle RJ, Robins-Browne RM, Tang MLK. Utilizarea probioticelor în practica clinică: care sunt riscurile. Am J Clin Nutr (2006) 6:1256–64. doi: 10.1093/ajcn/83.6.1256

CrossRef Full Text | Google Academic

73. Cohen PA. Siguranța probioticelor – Fără garanții. JAMA Intern Med (2018) 178:1577–8. doi: 10.1001/jamainternmed.2018.5403

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

74. Yelin I, Flett KB, Merakou C. Dovezi genomice și epidemiologice ale transmiterii bacteriene de la capsula probiotică la sânge la pacienții de UTI. Nat Med (2019) 25:1728–32. doi: 10.1038/s41591-019-0626-9

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

75. Redman MG, Ward EJ, Phillips RS. Eficacitatea și siguranța probioticelor la persoanele cu cancer: o revizuire sistematică. Ann Oncol (2014) 25:1919–29. doi: 10.1093/annonc/mdu106

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

76. Cesaro S, Chinello P, Rossi L, Zanesco L. Saccharomyces cerevisiaefungemia la un pacient neutropenic tratat cu Saccharomyces boulardii. Support Care Cancer (2000) 6:504–5. doi: 10.1007/s005200000123

CrossRef Full Text | Google Academic

77. Henry S, D’Hondt L, André M, Holemans X, Canon JL. Saccharomyces Cerevisiae Fungemia la un pacient cu cancer de cap și gât: un raport de caz și o revizuire a literaturii. Acta Clin Belg (2004) 4:220–2. doi: 10.1179/acb.2004.032

CrossRef Full Text | Google Academic

78. Ledoux D, Labombardi VJ, Karter D. Lactobacillus acidophilus bacteriemia după utilizarea unui probiotic la un pacient cu SIDA și boala Hodgkin. Int J Std AIDS (2006) 17:280–2. doi: 10.1258/095646206776253507

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

79. Mehta A, Rangarajan S, Borate U. O poveste de precauție pentru utilizarea probioticelor la pacienții cu SCT hematopoietic-Lactobacillus acidophilus sepsis la un pacient cu limfom cu celule de manta supus SCT hematopoietic. Transplant de măduvă osoasă (2013) 48:461–2. doi: 10.1038/bmt.2012.153

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

80. Oggioni MR, Pozzi G, Valensin PE. Septicemia recurentă la un pacient imunocompromis datorită tulpinilor probiotice de Bacillus subtilis. J Clin Microbiol (1998) 36:325–6. doi: 10.1128/JCM.36.1.325-326.1998

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

81. Van den Nieuwboer M, Brummer RJ, Guarner F. Administrarea de probiotice și simbiotice la adulții imunitar compromis: este sigură. Benef Microbes (2015) 6:3. doi: 10.3920/BM2014.0079

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

82. De Koning C, Nierkens S, Boelens JJ. Strategii înainte, în timpul și după transplantul de celule hematopoietice pentru a îmbunătăți reconstituirea imună a celulelor T. Blood (2016) 128:2607–15. doi: 10.1182/blood-2016-06-724005

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

83. Wingard JR. Microbiomul: mai mult decât o reacție intestinală. Blood (2018) 131:2874–5. doi: 10.1182/blood-2018-05-847509

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

84. Ladas EJ, Bhatia M, Chen L, Sandler E, Petrovic A, Berman DM, et al. Siguranța și fezabilitatea probioticelor la copiii și adolescenții supuși transplantului de celule hematopoietice. Transplant de măduvă osoasă (2016) 51:262–6. doi: 10.1038/bmt.2015.275

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

85. Jing G, Yun W, Huilan L. Supliment de iaurt pentru pacienți în timpul fazei incipiente a transplantului de sânge din cordonul ombilical: un studiu pilot de siguranță și fezabilitate. Blood (2017) 130:5468. doi: 10.1182/blood.V130.Suppl_1.5468.5468

CrossRef Full Text | Google Academic

86. Przybylski DJ, Reeves DJ. Analiza retrospectivă a eficacității probioticelor la pacienții cu leucemie mieloidă acută sau la pacienții supuși unui transplant care primesc chimioterapie. J Hematol Oncol Pharm (2017) 7:103–8.

Google Academic

87. Vehreschild M, Bierwirth J, Buchheidt D, Cornely OA, Hentrich M, Maschmeyer G, et al. Diagnosticul și gestionarea complicațiilor gastrointestinale la pacienții adulți cu cancer: linii directoare bazate pe dovezi ale Grupului de lucru pentru boli infecțioase (AGIHO) al Societății Germane de Hematologie și Oncologie (DGHO). Ann Oncol (2013) 24:1189–202. doi: 10.1093/annonc/mdt001

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

88. Erdman S. Microbii oferă strategii de inginerie pentru combaterea cancerului. Nat Rev Gastroenterol Hepatol (2016) 13:125–6. doi: 10.1038/nrgastro.2016.14

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

89. Eslami M, Yousefi B, Kokhaei P. Sunt probiotice utile pentru terapia bolilor Helicobacter pylori. Comp Immunol Microbiol Infect Dis (2019) 64:99–108. doi: 10.1016/j.cimid.2019.02.010

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

90. Geuking MB, McCoy KD, Macpherson AJ. Metaboliții din microbii intestinali formează Treg. Cell Res (2013) 23:1339–40. doi: 10.1038/cr.2013.125

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

91. Kumar M, Kumar A, Nagpal R. Cancer-preventing attributes of probiotics: an update. Int J Food Sci Nutr (2010) 61:473–96. doi: 10.3109/09637480903455971

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

92. Erdman SE, Rao VP, Olipitz W. Unifying roles for regulatory T cells and inflammation in cancer. Int J Cancer (2010) 126:1651–65. doi: 10.1002/ijc.24923

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

93. Dai Z, Coker OO, Nakatsu G. Analiza multi-cohortă a metagenomului cancerului colorectal a identificat bacterii modificate în cadrul populațiilor și markeri bacterieni universali. Microbiome (2018) 6:70. doi: 10.1186/s40168-018-0451-2

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

94. Ortiz-Velez L, Goodwin A, Schaefer L. Provocări și capcane în ingineria interleukinei umane 22 (hIL-22) Secreting Lactobacillus reuteri. Front Bioeng Biotechnol (2020) 8:543. doi: 10.3389/fbioe.2020.00543

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

95. Tian Y, Li M, Song W. Efectele probioticelor asupra chimioterapiei la pacientii cu cancer pulmonar. Oncol Lett (2019) 17:2836–48. doi: 10.3892/ol.2019.9906

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

96. Sharma A, Rath GK, Chaudhary SP. Pastilele Lactobacillus brevis CD2 reduc mucozitele induse de radiații și chimioterapie la pacienții cu cancer de cap și gât: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Eur J Cancer (2012) 48:875–81. doi: 10.1016/j.ejca.2011.06.010

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

97. Zaharuddin L, Mokhtar NM. Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de probiotice în cancerul colorectal post-chirurgical. BMC Gastroenterol (2019) 19:131. doi: 10.1186/s12876-019-1047-4

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

Cuvinte cheie: probiotice, cancer, siguranță, studii clinice, tratament

Citare: Lu K, Dong S, Wu X, Jin R și Chen H (2021) Probiotics in Cancer. Față. Oncol. 11:638148. doi: 10.3389/fonc.2021.638148

Primit: 05 decembrie 2020; Acceptat: 01 februarie 2021;
Publicat: 12 martie 2021.

Editat de:Guido Bocci , Universitatea din Pisa, Italia

Revizuite de:Luca Antonioli , Universitatea din Pisa, Italia

Sandra Donnini , Universitatea din Siena, Italia

Copyright © 2021 Lu, Dong, Wu, Jin și Chen. Acesta este un articol cu ​​acces deschis distribuit în conformitate cu termenii licenței de atribuire Creative Commons (CC BY) . Utilizarea, distribuirea sau reproducerea pe alte forumuri este permisă, cu condiția să fie creditați autorii originali și deținătorii drepturilor de autor și să fie citată publicația originală din această revistă, în conformitate cu practica academică acceptată. Nu este permisă nicio utilizare, distribuție sau reproducere care nu respectă acești termeni.

* Corespondență: Hongbo Chen, hbchen@hust.edu.cn

 Acești autori au contribuit în mod egal la această lucrare

Declinare a răspunderii: Toate revendicările exprimate în acest articol sunt exclusiv ale autorilor și nu reprezintă neapărat pe cele ale organizațiilor lor afiliate sau pe cele ale editorului, editorilor și recenzenților. Orice produs care poate fi evaluat în acest articol sau revendicare care poate fi făcută de către producătorul său nu este garantat sau aprobat de către editor.

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.