Rolul silimarinei în tratamentul cancerului: fapte, ipoteze și întrebări

Tomas Koltai ,MD, PhD, 

Larry Fliegel ,dr

Publicat pentru prima dată 12 ianuarie 2022 Articolul de revizuire Găsiți în PubMed

https://doi.org/10.1177/2515690X211068826

Informații despre articol

Abstract

Flavonoidul silimarin extras din semințele de Sylibum marianum este un amestec de 6 izomeri flavolignani. Cei 3 izomeri mai importanți sunt silibina (sau silibinina), silidianina și silicristina. Silibina este funcțional cel mai activ dintre acești compuși. Acest grup de flavonoide a fost studiat pe larg și au fost folosite ca substanțe hepato-protectoare pentru ciuperca Amanita phalloidesintoxicație și în principal boli hepatice cronice, cum ar fi ciroza alcoolică și ficatul gras nealcoolic. Progresia hepatitei C nu este, sau ușor, modificată de silimarină. Recent, a fost propus și pentru terapia infecției cu SARS COVID-19. Mecanismele biochimice și moleculare de acțiune a acestor substanțe în cancer sunt subiecte de cercetare în curs. În mod paradoxal, multe dintre acțiunile sale identificate, cum ar fi antioxidant, promotor al sintezei ribozomale și stabilizarea membranei mitocondriale, pot părea protumorale la prima vedere, totuși, compușii silimarinei au efecte anticancerigene clare. Unele dintre ele sunt: ​​scăderea migrației prin țintire multiplă, scăderea expresiei factorului 1α inductibil de hipoxie, inducerea apoptozei în unele celule maligne și inhibarea semnalizării promitotice, printre altele. Interesant, activitatea antitumorală a compușilor silimarinei este limitată la celulele maligne, în timp ce celulele nemaligne par să nu fie afectate. Mai mult, există o istorie lungă de utilizare a silimarinei în bolile umane fără toxicitate după administrare prelungită. Distribuția amplă și accesibilitatea ușoară la ciulinul de lapte – sursa compușilor de silimarină, disponibilitatea ei fără ghișeu, faptul că este o buruiană, unele probleme controversate privind biodisponibilitatea și că este un nutraceutic mai degrabă decât un medicament, a condus într-un fel profesioniștii medicali. pentru a vedea cu scepticism efectele sale anticancerigene. Acesta este un motiv fundamental pentru care nu a atins niciodată statutul de pat în tratamentul cancerului. Cu toate acestea, în ciuda tuturor efectelor antitumorale, silimarina are de fapt efecte duble și în unele cazuri, cum ar fi cancerul pancreatic, poate promova stemness. Această recenzie tratează investigațiile recente pentru a elucida acțiunile moleculare ale acestui flavonoid în cancer și pentru a lua în considerare posibilitatea reutilizarii acestuia. O atenție deosebită este dedicată rolului dublu al silimarinei în cancer și unor controverse ale eficienței sale reale.

Introducere

Cercetările asupra plantelor și posibilelor lor proprietăți curative nu sunt noi. Se întâmplă din cele mai vechi timpuri. În ultimii 200 de ani, această căutare a devenit mai orientată științific și a condus la descoperiri precum curare, stricnine, atropină, salicilat, digitalis și, mai recent, taxani, artemisinin, vitamine și multe altele. Aceste molecule de origine naturală „au ținte celulare similare cu cele ale noilor medicamente dezvoltate de companiile farmaceutice”. ¹Multe dintre aceste produse naturale au fost atât de importante pentru sănătatea umană, încât au intrat rapid în practica clinică. Uneori, acestea au fost modificate favorabil de industria farmaceutică și apoi s-au născut derivate cu beneficii sporite. În timp ce compușii de taxani sunt unul dintre cele mai bune exemple de poveste de succes în oncologie, alți compuși, nu atât de eficienți ca taxanii sunt pe lista de așteptare. Există, de asemenea, un grup de produse naturale care au fost și sunt folosite pentru boli cunoscute, altele decât cancerul. În unele cazuri, efectele lor antitumorale au fost recunoscute încet și au fost reutilizate. Silimarina este unul dintre acest tip de produse, cu unele efecte antitumorale recunoscute, cu toate acestea, reutilizarea nu a avut loc încă. Semințe de Silybum marianum, ²cunoscut sub numele de ciulinul de lapte, au fost folosite din cele mai vechi timpuri pentru a trata diverse afecțiuni și, mai recent, leziunile hepatice cauzate de toxine, în special otrăvirea cu Amanita phaloides (dar incluzând multe altele, cum ar fi tetraclorura de carbon, ³ metale, alcool alilic) și daune induse de alcool. , inclusiv hepatită, ciroză și icter. ^4 – 6 (Din punct de vedere tehnic, ceea ce se numesc în mod obișnuit semințe sunt de fapt fructe, dar le vom numi semințe urmând alte precedente de publicare). Ultimii 15 ani au fost martorii unui interes din ce în ce mai mare pentru silimarină și planta din care provine: Silybum marianum (L.) Gaertn (cunoscut și sub numele de Carduus marianus și anghinare sălbatică).

Deși silimarina este probabil cel mai amănunțit nutraceutic studiat, este privită cu scepticism de către profesia medicală din mai multe motive, cum ar fi:

1. distribuție amplă și accesibilitate ușoară la ciulinul de lapte;
2. disponibilitate la ghișeu;
3. faptul că este o buruiană;
4. unele probleme controversate privind biodisponibilitatea și acțiunile farmacologice;
5. statutul său de nutraceutic, mai degrabă decât de medicament, conform FDA;
6. vulgarizarea acestuia prin multe pagini de Internet neștiințifice dedicate compușilor silimarinei;
7. numărul enorm de producători, mulți dintre ei abia cunoscuți ( Figura 1);
8. consecința directă a acestei „popularizări” este că este disponibilă la ghișeu la farmacie sau prin internet, mai degrabă decât pe bază de rețetă în farmacie; ⁷
9. lipsa efectelor izbitoare asupra bolii;
10. faptul că de obicei nu este luată în considerare în cursurile de farmacologie la nivel universitar.

Figura 1. O privire asupra multiplelor mărci și prezentări ale compușilor de silimarină pe piețele din SUA și Europa cu „vulgarizarea” rezultată. Există multe „silimarine” dezvoltate în laboratoare farmaceutice bine acreditate, dar sunt și multe produse din surse puțin cunoscute. Majoritatea pot fi achiziționate prin internet.

Definiție. Silimarina este extractul standardizat obținut din semințele uscate de Silybum marianum (ciulin de lapte) care conține aproximativ 70% până la 80% din complexul de silimarină și o fracție nedefinită chimic de aproximativ 20% până la 30%, cuprinzând în mare parte alți compuși polifenolici. Componenta principală este silibina (silibinina). Silimarina și silibina nu sunt sinonime. Cu toate acestea, multe rapoarte mai vechi folosesc indistinct unul sau altul, ceea ce duce la o oarecare confuzie. Extractul de silimarină și componentele sale pot diferi în mod frecvent în ceea ce privește efectele lor datorită diferențelor de solubilitate și biodisponibilitate.

Istorie. Silimarina a fost folosită în Europa încă din secolul al IV-lea î.Hr. de Teofrast din Eresus și reapare în anul 65 al erei actuale în De Materia Medica a lui Pedanius Dioscorides . Aici a propus ciulinul de lapte pentru tratamentul mușcăturii de venin de șarpe și l-a numit silybon. ⁸ Nu pare să facă parte din Medicina Tradițională Chineză. ⁹ A fost folosit și în Egiptul Antic, ¹⁰ cu toate acestea, nu știm exact în ce scop. ¹¹În timpul Renașterii, unele dintre efectele terapeutice au fost descoperite și publicate de herboristi și medici precum Pietro Andrea Mattioli (1544) și Hieronymus Bock (1539), printre alții. În secolul al XVII-lea, un botanist englez, Nicholas Culpeper, a sugerat că ciulinul de lapte era util pentru bolile hepatice.

Locație și habitat. Această plantă anuală invazivă a fost găsită inițial în bazinul mediteranean, dar acum este prezentă pe toate continentele. Necesita sol uscat, cald si este foarte competitiv eliminand alte plante. ¹²

Chimie. Extractul standardizat obtinut din semintele de Sylibum marianum este cunoscut sub numele de silimarina care contine intre 70% si 80% flavolignani de silimarin. Sylibum marianum este un amestec de 8 izomeri înrudiți structural de flavolignan: silibin (sau silibinin), izosilibinin, silidianin, silichristin, isosilichristin și taxifolin. ^13 , 14 Componenta principală a silimarinei este silibinina, care este un compus format din cantități egale de silibină A și silibină B (CAS 22888-70-6).

CASETA 1: Compoziția medie a silimarinei.

Silybin 60% până la 70%

Silychristin 20%

Silydianin 10%

izosilibină 5%

Taxifolin 1%

Cantități mici de flavonoide: quercetină, kaempferol, apigenină, naringină, eriodictiol.

În 1959, Möschlin a izolat silibina, ¹⁵ și apoi în 1968, chimia silimarinei a fost descrisă în detaliu de Wagner și colab., ^16 , 17 și Pelter și Hansel. ¹⁸ Astăzi, au trecut mai bine de 50 de ani de la descoperirea funcției hepatice inițiale antitoxice și de protecție a compusului și acum, activitatea sa antitumorală este în curs de examinare ( Figurile 2).la 4). Silimarina, componenta principală activă a ciulinului de lapte, a fost inițial considerată a fi o singură substanță, până când s-a descoperit că este de fapt compusă dintr-un grup de flavolignani diferiți (caseta 1).

Figura 2. Ciulinul de lapte și structura chimică a silibinei (C25 H22 O10), cu numerotarea proprie. De remarcat, este asemănarea dintre silibină și hormonii steroizi. Panoul inferior prezintă formula structurală a silibininei în care pot fi identificate 3 grupe chimice diferite: o taxifolină și un alcool coniferilic unite printr-un inel oxiran. Potrivit lui Biedermann et al, ²² „grupul 20-OH a fost stabilit a fi cel mai activ fragment de captare a radicalilor și, de asemenea, cel mai important grup responsabil pentru activitatea inhibitoare a lipoperoxidării”. Pozițiile 2-3 joacă, de asemenea, un rol în activitatea antioxidantă, deoarece aceste poziții pot fi oxidate pentru a produce 2-3 dehidrosilibină (vezi Figura 3 ).). Silibina are 5 grupări hidroxil în pozițiile 3, 5, 7, 20 și 23, care sunt țintele pentru a produce derivați de silibină. Pozițiile 7 și 20 sunt locuri obișnuite de glucuronidare a silibinei în timpul conjugării acesteia în metabolismul uman.

Figura 3. 2-3 dehidrosilibina are activitate antioxidantă de 25 de ori mai mare decât silibina. ²³ Taxifolina și quercetina au o activitate antioxidantă mai mare decât 2-3 dehidrosilibina. Cantități mici de 2-3 dehidrosilibină se găsesc în silimarină.

Figura 4. Diagrama de nomenclatură a diferitelor componente ale semințelor de ciulin și silimarina. ²⁴ Izosilibina B pare a fi cea mai puternică fracțiune anticanceroasă. ²⁵ Silimarina și Silibinina sunt concepte diferite, totuși unele publicații mai vechi folosesc ambii termeni în mod interschimbabil. Silibinina este forma mai activă a extractului de silimarină. Doar extractele de silimarină sunt disponibile în farmacii, în timp ce cercetătorii folosesc de obicei silibinină pentru experimentele lor. Extractele standard de silimarină conțin de obicei 33,5% silibină, 13% silichristin, 8,35% izosilibină, 3,5% silidianină ²⁶ (vezi Figura 5 ).).

Silibina este stabilă în condiții acide, dar instabilă în condiții alcaline. Mediile alcaline perturbă scheletul flavolignan. Acest lucru este important deoarece matricea extracelulară a tumorilor are un pH scăzut (pH aproximativ = 6,8), în timp ce pH-ul tumorii intracelulare este alcalin (pH aproximativ = 7,5), dar doar puțin mai alcalin decât pH-ul intracelular normal al celulei (aproximativ = 7,2). ¹⁹ Celulele normale, pe de altă parte, au un mediu extracelular alcalin (pH aproximativ = 7,35). Presupunem, fără dovezi care să susțină prezumția, că silibina poate ajunge în spațiul extracelular acid al celulei maligne fără degradare. Această caracteristică singulară, pH-ul extracelular acid al tumorilor, ²⁰poate explica de ce efectele silibinei diferă în celulele normale față de cele maligne. Silimarina poate fi capabilă să acceseze mai bine celula malignă în comparație cu celulele normale. Această teorie necesită o confirmare experimentală.

Productie. Extractul de silimarină se obține prin comprimarea semințelor ceea ce duce la o pierdere de lipide. Apoi, componenta principală activă este extrasă cu acetonă, metanol, etanol sau acetat de etil. După o a doua extracție de lipide și impurități, rămâne un amestec de flavolignani numit silimarină. ²¹ Silibina se obține din silimarină prin extracție metanolică.

Activitate biologică. În 1975, Desplaces et al ²⁷ au arătat că silimarina a avut un efect protector asupra hepatocitelor împotriva faloidinei, toxina Amanitei phalloides , când a fost administrată înainte de otravă. Când a fost administrat imediat după faloidină, a protejat încă hepatocitele, dar când a fost administrat 30 de minute mai târziu, această acțiune de protecție a fost neglijabilă. Faloidina produce necroză hemoragică acută a hepatocitelor. Când silimarina a fost administrată înainte de otravă, nu au existat semne morfologice (nivel microscopic electronic) sau biochimice ale leziunilor hepatice. ²⁸ Silimarina a fost adoptată ca „hepato-protector” de către laici și de către profesia medicală pe baza unor dovezi controversate.

Hepato-protecție. De exemplu în:

1. Hepatita cronică B și C : silimarina a putut scădea transaminazele, dar nu a existat nicio modificare a încărcăturii virale. ²⁹ Cu toate acestea, Fried și colab. nu au găsit beneficii la pacienții infectați cu virusul hepatitei C cronice cu doze mari de silimarină și nu au găsit o scădere eficientă a transaminazelor. ³⁰ Nu s-a găsit nicio scădere a transaminazelor cu silimarină în infecția cu virusul hepatitei C într-un alt studiu cu doze foarte mari de silimarină. ³¹ Alți autori au ajuns la rezultate complet diferite: silimarina a avut acțiuni antivirale prin blocarea pătrunderii și transmiterii celulare a virusului hepatitei C. ³² Ca o primă concluzie putem spune că nu există dovezi clare ale beneficiilor silimarinei în hepatita cronică C.
2. Hepatita alcoolică: Trinchet et al ³³ nu au găsit efecte favorabile semnificative ale silimarinei în hepatita alcoolică într-un studiu randomizat dublu-orb.
3. Boala ficatului gras nonalcoolic: În acest caz, silimarina a prezentat rezultate favorabile și mai puțin controversate. ^34 – 36
4. Reducerea/inhibarea fibrozei hepatice: silimarina a demonstrat capacitatea de a reduce fibroza hepatică în stadiile incipiente ale leziunilor hepatice. ³⁷
5. Ciroză: un studiu populațional mare a arătat că silimarina a scăzut mortalitatea la pacienții cu ciroză hepatică. ³⁸

În ciuda dovezilor care favorizează beneficiile sale în boala cronică de ficat, 

„eficacitatea generală a silimarinei rămâne neclară” , conform lui Tighe et al. 

³⁹ Cu toate acestea, există multe efecte biochimice cunoscute și unele potențial benefice ale silimarinei și silibinei. De exemplu, proprietățile de captare a radicalilor liberi și antioxidante ale silibinei sunt bine cunoscute și au fost investigate amănunțit. 

⁴⁰ Este considerată de 10 ori mai mult antioxidant decât vitamina E. În 1977, Machicao și Sonnenbichler 

⁴¹ au arătat că silibina a crescut sinteza ARN în celulele hepatice de șobolan și a crescut în principal producția de ARN ribozomal și polimerază A. Shriever et al 

⁴²a constatat că silimarina inhibă sinteza acizilor grași în ficatul de șobolan: sintaza acizilor grași și ATP-citrat-liaza, 2 dintre principalele enzime lipogenice, au fost diminuate cu aproximativ 50%. Fiebrich și Koch 

^43 , 44 au descris silimarina ca un blocant al producției de prostaglandine 

in vitro prin inhibarea atât a prostaglandinei sintetazei, cât și a lipoxigenazei. Această reducere a lipoxigenării a fost confirmată și pe ribozomii hepatici și mitocondriile și probabil explică acțiunile hepatoprotectoare ale silimarinei. 

⁴⁵

Câțiva ani mai târziu Sonnenbichler și colab ^{. 46} au prezentat primele dovezi că silimarina a acționat într-un mod diferit în țesutul hepatic necanceros și în celulele maligne: în primul caz a stimulat sinteza ADN-ului, în al doilea nu. Silimarina este, de asemenea, un blocant puternic al defalcării AMP ciclice ( in vitro ) de către un preparat de fosfodiesterază ⁴⁷ , un inhibitor al eliberării histaminei din leucocitele bazofile umane 48 , un reglator ⁴⁸ dependent de doză a blastogenezei limfocitelor in vitro ⁴⁹ și alterează lanțul mitocondrial de transport de electroni prin mitocondrii. eliberare de calciu, ⁵⁰ pe lângă proprietățile sale antioxidante. ⁵¹Efectele imunostimulatoare ale silimarinei au fost descrise și în modele experimentale, dar nu și în contextul tratamentului cancerului. ^52 , 53

Silimarină și alte boli ( Tabelul 1 )

Silimarina a fost investigată și propusă pentru tratamentul multor boli diferite, de la demența Alzheimer ⁵⁴ la SARS 2 Covid-19, inclusiv diabet, ⁵⁵ complicații diabetice, ^56 – 58 hiperlipidemie și hipercolesterolemie, ^50 – 61 printre altele. Cu toate acestea, în ultimii 15 ani, accentul principal a fost cancerul.

Tabelul 1. Cercetarea silimarină dincolo de hepatoprotecție și cancer: un rezumat.

Tabelul 1. Cercetarea silimarină dincolo de hepatoprotecție și cancer: un rezumat.

Vezi versiunea mai mare

Silimarină și cancer

Prima observație a posibilelor beneficii ale silimarinei în cancer este publicația din 1991 a lui Mehta și Moon. ¹¹⁸ Ei au arătat că silimarina ar putea acționa ca un preventiv (antipromotor) al cancerului în glandele mamare de șoarece tratate cu DMBA (dimetilbenzantracen) și TPA (acetat de tetradecanoilforbol). Protocolul de tratament pe care l-au folosit a făcut posibilă diferențierea dacă chimioprevenția a funcționat în stadiul de inițiere a carcinogenezei (faza DMBA) sau în timpul promovării (faza TPA). O revizuire din 1991 privind progresele în studiile farmacologice ale silimarinei de către Rui, ¹¹⁹ nu a menționat activități anticanceroase. Dar în 1994, Agarwal et al ¹²⁰a efectuat un studiu pe pielea tratată cu TPA confirmând efectul protector al acestui flavonoid împotriva promovării tumorii. Silimarină protejată împotriva inducerii ornitin decarboxilazei de către TPA. Inhibarea ornitin decarboxilazei protejează împotriva promovării tumorii. Un efect protector al silimarinei a fost găsit și în celulele de adenocarcinom de colon și intestin subțire induse de 1,2-dimetilhidrazină. ¹²¹ Silimarina și componentele sale inhibă, de asemenea, beta-glucuronidaza. ¹²²

Valenzuela și Garrido ¹²³ au propus 3 niveluri pentru acțiunea silimarinei la animalele de experiment:

• (a) ca antioxidant, prin eliminarea radicalilor liberi prooxidanți și prin creșterea concentrației intracelulare a glutationului tripeptidic;
• (b) printr-o acțiune de reglare a permeabilității membranei celulare și creșterea stabilității acesteia împotriva leziunilor xenobiotice;
• (c) prin expresie nucleară, prin creșterea sintezei de ARN ribozomal, prin stimularea ADN polimerazei I și prin exercitarea unui efect de reglare asemănător steroizilor asupra transcripției ADN.

Silimarina inhibă, de asemenea, glutation S-transferaza citosolică hepatică de șobolan, 

¹²⁴ , deși această funcție nu indică în mod clar activitatea anticanceroasă. Pe de altă parte, silimarina captează speciile reactive de oxigen, așa cum s-a menționat mai sus și inhibă metabolismul acidului arahidonic în celulele umane, 

¹²⁵ are efecte antiinflamatorii similare cu cele ale indometacinei, 

¹²⁶ protejează pielea împotriva agenților cancerigeni 

^127 , 128 și a radiațiilor ultraviolete. 

^{129 – 131} Aceste publicații sugerează cu tărie o activitate preventivă a cancerului, iar silimarina apare încet ca un medicament anticancer. De exemplu, Scambia et al 

¹³²a testat activitatea antiproliferativă a silimarinei pe liniile celulare de cancer ovarian și mamar uman și a găsit un efect de inhibare a creșterii asupra ambelor. Silimarina a arătat, de asemenea, sinergism cu compușii anticancer utilizați în mod obișnuit, doxorubicină și cisplatină.

În DU145, celulele carcinomului de prostată, silimarina a arătat inhibarea semnalizării Erb1 (proteina 1 a biogenezei ribozomului eucariot) și stoparea G1. ¹³³ În celulele canceroase de sân MDA-MB 486, stoparea G1 a fost găsită din cauza creșterii p21 și a scăderii activității CDK. ¹³⁴ În celulele avansate ale carcinomului de prostată uman, silimarina a scăzut legarea ligandului de Erb1 ¹³⁵ și expresia NF-kB a fost puternic inhibată de silimarină în celulele hepatomului ¹³⁶ , precum și în limfomul histiocitar, celulele HeLa și Jurkat. ¹³⁷

Potrivit lui Zi și Agarwal, dozele mici de silimarină au inhibat kinazele ERK1 și ERK2 Map într-o linie celulară de cancer de piele (carcinom epidermoid uman A431) și la doze mai mari au activat MAPK/JNK1. Aceasta înseamnă că la doze mai mici efectul a fost antiproliferativ și la doze mai mari proapoptotic. ¹³⁸

La tratarea celulelor carcinomului de prostată cu silimarină, nivelurile de PSA au fost semnificativ scăzute și creșterea celulelor a fost inhibată prin scăderea activității CDK și inducerea Cip1/p21 și Kip1/p27. ¹³⁹

S-a demonstrat, de asemenea, că silimarina are o varietate de alte efecte protectoare în diferite tipuri de celule, cum ar fi activitatea anti-COX2 și anti-IL-1α, ¹⁴⁰ de efecte antiangiogenice prin inhibarea secreției de VEGF, reglarea în creștere a proteinei de legare a factorului de creștere 3 de insulină ( IGFBP3), ¹⁴¹ și inhibarea receptorilor de androgeni. ¹⁴² În celulele leucemice HL-60, silimarina a inhibat proliferarea și a indus diferențierea în monocite într-o manieră dependentă de doză. ¹⁴³ Un alt efect important al silimarinei în cancer este reglarea în jos a căii STAT3, care a fost observată în multe modele celulare. STAT3 este activ în multe tipuri de cancer și este asociat cu un prognostic slab și rezistență la tratamente. ^{144 – 146}Activitatea telomerazei este un alt factor important în promovarea carcinogenezei și sustragerea senescencei, inducând astfel imortalitatea celulelor canceroase; silimarina are capacitatea de a reduce activitatea telomerazei în celulele canceroase de prostată. ¹⁴⁷

Silimarină și apoptoză

Mecanismul apoptotic pe care silimarina îl folosește pe celulele canceroase este în general dependent de p53 și urmează pașii obișnuiți: creșterea proteinelor proapoptotice; scăderea proteinelor antiapoptotice; eliberarea citocromului C mitocondrial-activarea caspazei. ¹⁴⁸ Inhibitorii caspazei termină activitatea apoptotică a silimarinei. Celulele maligne p53 negative prezintă doar apoptoză minimă atunci când sunt tratate cu silimarină. Prin urmare, o concluzie este că silimarina poate fi utilă în tumorile cu p53 conservat.

Silimarină și migrarea celulelor canceroase

Migrarea îmbunătățită a celulelor este o parte importantă a progresiei cancerului. Efectele antimigratorii ale silimarinei în celulele canceroase sunt rezultatul unor mecanisme care ¹⁴⁹ :

1. inhiba activitatea histon deacetilazei; ¹⁴⁹
2. crește activitatea histonei acetiltransferazei; ¹⁴⁹
3. reduce expresia factorului de transcripție ZEB1; ¹⁴⁹
4. crește expresia E-caderinei; ¹⁴⁹
5. crește expresia miR-203; ¹⁴⁹
6. reduce activarea schimbătorului de izoforma 1 hidrogen de sodiu (NHE1); ¹⁵⁰
7. vizează β catenină și reduc nivelurile de MMP2 și MMP9; ¹⁵¹
8. reduce activarea prostaglandinei E2; ¹⁵²
9. suprima expresia vimentinei; ¹⁵³
10. inhiba semnalizarea Wnt; ¹⁵⁴
11. modulează semnalizarea integrinei β1. ¹⁵⁵

Silimarina si angiogeneza

Angiogeneza este importantă în creșterea cancerului, deoarece tumorile solide au nevoie de un aport de sânge pentru a crește. Silimarina inhibă angiogeneza. Există diferite mecanisme postulate:

1. Scăderea migrației celulelor endoteliale. ¹⁵⁶
2. Supreglare Flt1 (VEGFR1). ¹⁵⁷ (Reglarea VEGFR1 poate acționa ca un regulator negativ al VEGFA care este susținut de acest receptor cu activitate protein kinază scăzută și, prin urmare, VGEFA nu este capabil să se lege la KDR [VEGFR2] cu activitate kinază mult mai mare). ¹⁵⁸
3. Reglarea descendentă a VEGF. ⁴⁰

Silimarină și tranziție epitelial-mezenchimală (EMT)

EMT este implicată în progresia tumorii și expansiunea metastatică. Într-un studiu de transcriptom al celulelor de cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC), Kaipa et al ¹⁵⁹ au descoperit că silibinina nu a avut nici un efect asupra EMT. Cu toate acestea, contrariul a fost găsit în alte țesuturi maligne ^{160 – 162} unde a prezentat efecte inhibitoare.

Silimarină și TIMP1

Expresia ridicată a inactivatorului tisular al metaloproteazelor I, sau TIMP1, în cancer este un marker al prognosticului prost ^{163 , 164 54} deoarece este implicat în progresia tumorii, metastaze și supraviețuirea generală mai scurtă a pacientului. TIMP1 promovează, de asemenea, acumularea de fibroblaste asociate tumorii. ¹⁶⁵ Prin urmare, poate fi considerată o țintă în tratamentul cancerului. Silimarina are capacitatea de a reduce expresia TIMP1 ^{166 – 168} la șoareci.

Silimarină și LPAR1

LPAR1 și 3 (receptorii lizofosfatidici 1 și 3) sunt legați de invazivitatea cancerului. ^{169 – 172} Silimarina are capacitatea de a regla în jos LPAR1. ¹⁷³

Silimarină și TGF β2

Silibinina reduce expresia TGF β2 în diferite tumori, cum ar fi cancerul de sân triplu negativ, ¹⁷⁴ de prostată și cancerul colorectal. ¹⁷⁵ Reglarea descendentă a TGF β2 împiedică calea TGF β2/Smad reducând motilitatea celulară și MMP2 și MMP9 (metaloproteaze) reducând invazia. În ficat, reglarea în jos a TGF β2 are ca rezultat un efect antifibrotic, prevenind fibroza hepatică indusă de bolile inflamatorii hepatice. ^166 , 176

Factorul 1α inductibil de silimarină și hipoxie (HIF-1α)

Când celulele sunt expuse la hipoxie, HIF-1α se acumulează în nucleu activând transcripția multor gene și aceasta joacă un rol important în progresia tumorii. S-a descoperit că silimarina scade expresia HIF-1α în creierul păstrăvului curcubeu ¹⁷⁷ și în plămânul șobolanului în condiții hipoxice. ⁹³ În celulele cancerului de prostată, silibinina a inhibat translația HIF-1α. ¹⁷⁸

Silimarină și CD44 și EGFR

CD44, receptorul transmembranar pentru hialuronan, este crescut în cancerul de sân și în multe alte tumori, datorită stimulării EGF (factor de creștere epidermică). Silibinina a scăzut expresia CD44 și activarea EGFR (receptorul factorului de creștere epidermic) de către EGF. ¹⁷⁹ În cancerul de prostată, silibinina a scăzut/inhibat și expresia CD44. ^{Legarea 180} CD44 cu hialuronan declanșează o semnalizare protumorală importantă din segmentul său intracelular, inducând supraviețuirea celulelor canceroase, angiogeneza, migrarea și invazia. Antigenul CD44 (sinonim HCAM) este o glicoproteină care acționează ca o moleculă de adeziune ¹⁸¹ pe suprafața celulei. Moleculele de adeziune celulară joacă un rol important în migrarea celulară. De fapt, s-a dovedit că CD44 este puternic corelat cu invazia ^182, 183 și metastaze. ^{184 – 186}

Modularea silimarină a TNFα (factor de necroză tumorală alfa)

Tyagi și colab . ¹⁸⁷ au arătat că pretratarea cu silibinină a celulelor canceroase pulmonare a inhibat TNFα indusă de „fosforilarea STAT3, STAT1 și Erk1/2, legarea NF-κB-ADN și expresia COX2, iNOS, metaloproteinazelor matriceale (MMP)2 și MMP9. , care a fost mediată prin afectarea localizării nucleare STAT3 și STAT1.”

Inhibarea cu silimarină a semnalizării Wnt/β-cateninei

Calea Wnt/β-catenină este critică în proliferarea, migrarea și diferențierea celulelor. Este un regulator puternic al dezvoltării embrionare și al tumorigenezei. Lu et al ¹⁸⁸ au arătat că silibinina a inhibat calea Wnt/β-cateninei atât în ​​celulele cancerului de prostată, cât și în cel mamar.

Potențiarea silimarină a apoptozei induse de TRAIL

Ligandul care induce apoptoza legat de factorul de necroză tumorală (TRAIL) face parte din superfamilia TNF. Se știe că induce selectiv apoptoza în celulele canceroase fără a avea toxicitate semnificativă față de celulele normale. Kauntz şi colab . ^189 , 190 au găsit apoptoza indusă de TRAIL potenţată de silibinină în celulele de adenocarcinom de colon uman. În plus, această potențare a fost găsită și în celulele rezistente la TRAIL. Silibinina a suprareglat receptorii morții 4 și 5, crescând astfel numărul de receptori pentru legarea TRAIL. Silibinina a avut capacitatea de a induce nu numai calea apoptotică extrinsecă, ci și calea intrinsecă. Sensibilizarea TRAIL prin silimarină a fost găsită și în celulele de glioblastom ¹⁹¹ și în hepatocarcinom. ¹⁹²

Silimarină și fosfolipaza A2

Fosfolipaza A2 secretată participă la inflamație și carcinogeneză. Silibinina reglează în jos fosfolipaza A2 secretată în celulele canceroase. ¹⁹³

Silimarină și factor de creștere derivat din trombocite (PDGF)

PDGF și receptorul său sunt necesari pentru proliferarea și diferențierea fibroblastelor. S-a descoperit că silibinina are capacitatea de a regla PDFG în fibroblaste, scăzând astfel proliferarea. ¹⁹⁴

Silimarina scade nivelul de interleukină 8 (IL-8)

Interleukina 8 a fost identificată ca o citokină protumorală ^{195 – 198} și există dovezi care arată că inhibarea IL-8 reduce tumorigeneza. ¹⁹⁹ Flavonoidele, în general, reduc nivelurile de IL-8. Curcumina, ²⁰⁰ apigenină, ²⁰¹ și silibina au arătat capacitatea de a scădea nivelul IL-8. ^{150 , 202 , 203}

Silimarina inhibă transductorul de semnal și activatorul căii transcripției 3 ( STAT3)

STAT3 există în citosolul celulelor și este un punct focal al mai multor căi oncogene. Silimarina a inhibat fosforilarea STAT3 și a scăzut expresia proteinei 1 de legare a elementului de reglare a sterolului intranuclear (SREBP1), scăzând sinteza lipidelor. Consecințele finale ale acestor inhibiții au fost oprirea creșterii și apoptoza. ²⁰⁴

Silibinina acționează ca o „otrăvire” mitocondrială în celulele maligne

Si et al, ²⁰⁵ care experimentează cu 2 linii celulare de cancer de sân uman, MCF7 și MDA-MB-231, au descoperit că silibinina a produs modificări morfologice și funcționale în mitocondrii: scăderea masei mitocondriale, crestele condensate, potențialul membranei reduse și conținutul de ATP și scăderea mitocondriilor. biogeneza.

Silibinină și metaloproteaze

MMP2 și MMP9 joacă un rol important în remodelarea matricei extracelulare, iar nivelurile lor se corelează cu progresia tumorilor neuroblastom. ²⁰⁶ Yousefi și colab. ²⁰⁷ au descoperit că silibinina a scăzut MMP2, MMP9 și nivelul receptorului activator al plasminogenului urokinazei (uPAR) în celulele neuroblastomului. uPAR este, de asemenea, un marker al invaziei celulare.

Silimarină și COX2

Expresia COX-2 în cancer poate stimula angiogeneza și este asociată cu creșterea tumorii, invazia și metastaza. ²⁰⁸ Silimarina a scăzut expresia COX2 într-un model de hepatocarcinom indus chimic la șobolani. ²⁰⁹

Silibinină și ligandul de moarte programat 1 (PD-L1)

Proteina de moarte celulară programată și complexul său de ligand (PD-L1) joacă un rol cheie în progresia tumorii fiind implicate în tulburările de reglare a creșterii. Acest lucru duce la un defect în moartea celulară programată, apoptoză. ²¹⁰ Silibinina inhibă PD-L1 prin împiedicarea legării STAT5 în NSCLC. ²¹¹ Acest lucru sugerează posibila utilitate a silimarinei ca o completare a inhibitorilor punctelor de control imunitare. Un efect similar a fost găsit în carcinomul nazofaringian. ²¹² În celulele de carcinom renal, silibinina a scăzut PD-L1 în celulele de cancer renal murin in vitro și in vivo. ²¹³

Semnalizarea Silybin și Notch

Calea de semnalizare Notch este foarte conservată, reglează dezvoltarea și este implicată în angiogeneză și metastază. ²¹⁴ Silibina a inhibat semnalizarea Notch în celulele de carcinom hepatocelular, prezentând efecte antitumorale. ²¹⁵ Cu toate acestea, dibenzazepina este mult mai puternică în acest sens. ²¹⁶ Notch a fost, de asemenea, reglat în jos de silibinină în celulele cancerului de sân, împiedicând semnalizarea notch-1/ERK/Akt ²¹⁷ și inducerea apoptozei.

Silimarină și SIRT1

SIRT1 poate deacetila histonele și alte substraturi și poate acționa într-o manieră dublă: ca supresor tumoral sau promotor tumoral. ^218 , 219 Silimarina are capacitatea de a crește expresia SIRT1 hepatică. ²²⁰ Silimarina poate crește, de asemenea, expresia SIRT1 în alte țesuturi, cum ar fi hipocampus, ²²¹ condrocitele articulare, ²²² și mușchiul inimii. ²²³ Silimarina pare să acționeze diferit în tumori: în celulele canceroase pulmonare, SIRT a reglat în jos SIRT1 și a exercitat multiple efecte antitumorale, cum ar fi aderența și migrarea reduse și creșterea apoptozei. Când SIRT1 a fost reglat în mod independent cu siRNA, efectele antitumorale ale silimarinei au fost crescute. ²²⁴

Silimarină și VEGF/VEGFR

Factorul de creștere a endoteliului vascular al citokinei angiogenice (VEGF) și receptorul său (VEGFR) joacă un rol critic în vasculogeneză și angiogeneză. Jiang și colab ^{. 225} au descoperit că adăugarea de silimarină la celulele cancerului de prostată și de sân a redus rapid secreția de VEGF în mediu într-o manieră dependentă de doză. Silimarina a prevenit, de asemenea, expresia VEGF în celulele miocardice expuse la toxicitatea doxorubicinei ²²⁶ , precum și alte manifestări ale cardiotoxicității. O scădere similară a nivelurilor de VEGF și VEGFR a fost găsită cu silimarina în placenta preeclamptică, totuși efectul a fost foarte modest. ²²⁷ Există dovezi care arată că silimarina reduce expresia VEGF la nivel de transcripție. ²²⁸

Silimarină și Myc

C-Myc este un factor de transcripție regulator principal multifuncțional; este activat de căi oncogene, conduce multe funcții pentru diviziunea celulară rapidă și inhibă căile antiproliferative. ²²⁹ Există dovezi directe și indirecte că silimarina interacționează cu c-Myc ²³⁰ , în unele cazuri crescând expresia acesteia în celulele hepatice ca răspuns la leziunile chimice hepatice ²³¹ sau scăzând-o în afecțiunile maligne. ²³² Rajamanickam et al ^233 , 234 au descoperit că silimarina ar putea preveni tumorigeneza spontană într-un APC ^min/+model de șoarece (dispus de a dezvolta tumori intestinale) prin scăderea expresiei β-cateninei, ciclinei D1, c-Myc, fosfo-glicogen sintazei kinazei-3β, fosfo-Akt și ciclooxigenazei-2 în polipi. Acest raport confirmă efectele multitargeting ale silimarinei în tumori și comportamentul său diferit în celulele nemaligne.

Silimarina si anhidrazele carbonice

Anhidrazele carbonice (CA) joacă un rol important în progresia cancerului, în special cele asociate cu membrana celulară (CA membrană), și anume izoformele CA9 (CAIX) și CA12 (CAXII). Aceste CA intervin în acidificarea substanței extracelulare și, lucrând în tandem cu cotransportatorii de bicarbonat de sodiu, cresc pH-ul intracelular. Reglarea în jos sau inhibarea CA membranari a devenit o țintă validă pentru terapia cancerului. Silimarina are capacitatea de a inhiba izoformele CA CA I și CA II. ^235 , 236 Cu toate acestea, nu am putut găsi nicio publicație care să abordeze în mod specific rolul silimarinei ca posibil inhibitor al CA membranei.

Silimarina si mitocondriile

Aceasta este o relație controversată. Pe de o parte, silimarina a arătat capacitatea de a reduce consumul de oxigen în substraturile mitocondriale dependente de NAD, în timp ce, pe de altă parte, a stimulat respirația în succinatul oxidant mitocondrial. ⁵⁰ Silimarina crește eliberarea mitocondrială de Ca ⁺⁺ și scade potențialul membranei mitocondriale în celulele canceroase ²³⁷ și crește potențialul transmembranar în agresiunile toxice. ²³⁸ În ceea ce privește mitocondriile, putem presupune că silimarina are efecte dependente de context.

Potenţial antimetastatic

Multe dintre caracteristicile discutate mai sus indică potențialul antimetastatic al silimarinei. Într-un model TRAMP (Adenocarcinom transgenic al prostatei șoarecelui) de carcinom de prostată, când șoarecii au fost hrăniți cu invazia cu silibinină și metastazele au fost reduse. ²³⁹ Efectul antimetastatic s-a datorat mai puține invazie, mai puțin EMT, mai puțină aderență a celulelor canceroase de colagen I și mai puțină expresie a CD44. ²⁴⁰ Într-un studiu clinic randomizat cu pacienți cu tumori solide, silimarina a fost adăugată la chimioterapia standard. Deși silimarina nu a reușit să îmbunătățească rezultatele, a existat o tendință ușoară – nu semnificativă – către reducerea metastazelor. ²⁴¹Credem că acest studiu a avut unele defecte care au inclus o dimensiune mică a eșantionului (15 pacienți cu silimarină și 15 cu placebo), tumori fiind prezente în diferite organe și doze foarte mici (420 mg/zi). În ciuda acestor defecte, tendința către o scădere a metastazelor este încă interesantă și autorii au sugerat studii suplimentare cu o populație de eșantion mai mare.

Silimarină: scăderea efectelor secundare și a toxicității medicamentelor chimioterapeutice

Silimarina administrată concomitent cu medicamente chimioterapeutice are capacitatea de a reduce toxicitatea în organele normale ^242 , 243 :

• Protejează împotriva toxicității hepatice și renale induse de metotrexat la copiii și adulții tratați pentru leucemie. ^244 , 245
• Silibinina a scăzut nefrotoxicitatea cisplatinei fără a afecta eficacitatea sa antitumorală. ^246 , 247
• Există, de asemenea, dovezi că protejează inima de toxicitatea doxorubicinei, cu toate acestea, este mai puțin puternic decât quercetina în acest efect. ²⁴⁸
• Silimarina a redus neurotoxicitatea centrală și periferică a docetaxelului. ²⁴⁹
• Silimarina a fost capabilă să scadă diareea produsă de tratamentul cu irinotecan. ²⁵⁰
• Silimarina a redus hepatotoxicitatea la pacientele cu cancer mamar nemetastatic care au primit doxorubicină/ciclofosfamidă-paclitaxel. ²⁵¹

Silimarina si rezistenta la tratament

Rho și colab . ²⁵² au descoperit că adăugarea de silimarină la inhibitorii tirozin kinazei receptorului factorului de creștere epidermal ar putea depăși rezistența produsă de mutația T790M în xenogrefele NSCLC. Mecanismul de acțiune pare să împiedice dimerizarea EGFR. S-a descoperit că liniile celulare de cancer de vezică urinară rezistente la cisplatină ar putea fi resensibilizate cu silimarină. ²⁵³ Un rezultat similar a fost obținut cu celulele canceroase ovariane rezistente la paclitaxel. ²⁵⁴ Mecanismul implicat în resensibilizarea la medicamentele chimioterapeutice nu este pe deplin cunoscut, totuși factori posibili sunt: ​​inhibarea migrării nucleare NF-kB, ¹³⁶ inhibarea nivelului proteinei de supraviețuire, reglarea descendentă a Pgp (MDR 1), ^{255 – 258 .}și proteina 1 asociată rezistenței multiple la medicamente (MRP 1). ^258 , 259 Silychristin (o componentă a silimarinei) şi derivaţii de silichristin au arătat capacitatea particulară de a inhiba activitatea Pgp într-o manieră dependentă de concentraţie ²⁶⁰ (vezi Tabelele 2 până la 12 ).

Tabelul 2. Melanom.

Tabelul 2. Melanom.

Vezi versiunea mai mare

Tabelul 3. Prostată.

Tabelul 3. Prostată.

Vezi versiunea mai mare

Tabelul 4. NSCLC pulmonar: cancer pulmonar cu celule non-mici//SCLC: cancer pulmonar cu celule mici.

Tabelul 4. NSCLC pulmonar: cancer pulmonar cu celule non-mici//SCLC: cancer pulmonar cu celule mici.

Vezi versiunea mai mare

Tabelul 5. Vezica urinară.

Tabelul 5. Vezica urinară.

Vezi versiunea mai mare

Tabelul 6. Pancreas.

Tabelul 6. Pancreas.

Vezi versiunea mai mare

Tabelul 7. Sânul.

Tabelul 7. Sânul.

Vezi versiunea mai mare

Tabelul 8. Colon.

Tabelul 8. Colon.

Vezi versiunea mai mare

Tabelul 9. Ficat.

Tabelul 9. Ficat.

Vezi versiunea mai mare

Tabelul 10. Ovar.

Tabelul 10. Ovar.

Vezi versiunea mai mare

Tabelul 11. Hematologic.

Tabelul 11. Hematologic.

Vezi versiunea mai mare

Tabelul 12. Diverse.

Tabelul 12. Diverse.

Vezi versiunea mai mare

Acțiuni chimiopreventive ale cancerului silimarinei

Tabelul 5 rezumă constatările lui Vinh și colab. care arată că silimarina a fost capabilă să scadă semnificativ incidența neoplasmelor vezicii urinare la șobolanii masculi care au primit substanța cancerigenă N -butil-. N- (4-hidroxibutil)nitrozamină. Interesant este că aceste rezultate au fost obținute prin administrarea orală de silimarină și au fost găsite la acele animale care au primit silimarină nu numai la inițierea carcinogenezei, ci și în cele din perioada postcarcinogenă (pentru mai multe exemple despre chimioprevenție, vezi Tabelele 2 până la 12 ).

Silimarina si receptorii hormonali

Silimarina este un agonist selectiv al receptorului de estrogen β (ER-β). ²⁶¹ Cu toate acestea, are și unele efecte estrogenice prin ER-α. ²⁶² Silimarina are o afinitate puternică de legare pentru ER-β și o afinitate ușoară pentru ER-α. ²⁶³ Acțiunile estrogenice ale silimarinei ar trebui considerate serios ca o problemă în tumorile hormono-dependente feminine. În plus, efectele estrogenice ale silimarinei sunt confirmate de observația că aceasta produce beneficii la femeile aflate la menopauză cu bufeuri. ¹¹⁶ Contrario sensu, poate fi avantajos în hiperplazia benignă de prostată ^264 , 265 și cancerul de prostată. Cu toate acestea, într-un experiment efectuat la șobolani albinoși, silimarina a crescut testosteronul și LH. ²⁶⁶De asemenea, a crescut spermatogeneza la șobolani. ²⁶⁷ În ciuda acestor două constatări, dovezile pentru beneficiile silimarinei în cancerul de prostată sunt abundente (vezi Tabelul 3 ). Concluzia noastră este că posibilele beneficii găsite în cancerul de prostată sunt independente de efectele hormonale ale silimarinei.

Silimarina inhibă traficul dependent de clatrină

Endocitoza este un mecanism important de intercomunicare celulară care capătă o relevanță majoră în cancer. Acest proces este inițiat prin invaginarea membranei plasmatice. Clatrina proteică oferă o înveliș pentru această invaginare ( Figura 5). Vezicula acoperită cu clatrină are capacitatea de a selecta receptorul celular adecvat. ²⁶⁸ Există, de asemenea, endocitoză fără acoperire cu clatrină. Silimarina are capacitatea de a inhiba traficul dependent de clatrină cel puțin în cazul anumitor virusuri precum virusul hepatitei C, reovirusul, virusul gripal, ^269 , 270 și virusul hepatitei B. ²⁷¹ Mecanismul din spatele acestei inhibiții este prin interferența cu calea endocitară a clatrinei. De fapt, silimarina interferează cu toate procesele endocitare dependente de clatrină. Taxifolina, o rudă apropiată a silibinei, s-a dovedit, de asemenea, că inhibă endocitoza mediată de receptor a β-hexozaminidazei în cultura normală de fibroblast. Au existat constatări similare cu alte flavonoide. ²⁷²

Figura 5. Asemănări și diferențe între componentele silimarinei.

Deși nu există dovezi experimentale în acest sens, putem presupune că silimarina scade și traficul endocitar în celulele canceroase. În plus, clatrina are efecte protumorale dincolo de endocitoză: schimbă TGF-β într-un rol procancer. ²⁷³

Figura 6prezintă o imagine de ansamblu simplificată a endocitozei dependente de clatrină.

Figura 6. Silimarina împiedică endocitoza dependentă de clatrină. În endocitoza mediată de receptor sau endocitoza mediată de clatrină, celulele încorporează hormoni, proteine ​​și uneori viruși într-o manieră selectivă care depinde de o interacțiune ligand-receptor. (1) Interacțiunea receptorului ligand are loc pe suprafața celulei. (2) O proteină adaptoare și clatrină „acoperă” suprafața internă a receptorilor și începe un proces de invaginare a membranei. (3) Proces avansat de invaginare. (4) Proteina adaptor și clatrina sunt eliberate. Silimarina împiedică acest mecanism de endocitoză. Endocitoza dependentă de clatrina a receptorilor de suprafață participă la căile de semnalizare celulară. Clathrin pare a fi o țintă validă în terapia cancerului. ²⁷⁴

Silimarină și carcinom renal

Când țintirea celulelor de carcinom renal cu silimarină, migrarea și invazia au fost semnificativ scăzute prin inhibarea căii EGFR/MMP-9: silimarina a blocat fosforilarea EGFR și ERK1/ERK2 și expresia redusă a MMP-9. ²⁷⁵ Acest lucru a fost confirmat de Liang et al ²⁷⁶ și de Chang și colab in vivo ²⁷⁷ și în observațiile noastre nepublicate cu 2 pacienți cu carcinom renal cu celule clare de gradul IV, care nu au prezentat nicio metastază nouă după ce au început să ia silimarină.

Silimarină și cancer pancreatic

Silimarina nu a fost testată pe larg în adenocarcinomul ductal pancreatic (PDAC) (vezi Tabelul 6 ). Cu toate acestea, are un efect antifibrotic important. Una dintre problemele majore în PDAC este reacția stromală intensă cu producție abundentă de fibre de colagen stromal. ²⁷⁸ Acestea împiedică livrarea medicamentului chimioterapeutic în masa tumorală și creează hipertensiune interstițială prin hiluronanul puternic hidrofil. Prin urmare, efectele antifibrotice ale silimarinei pot oferi o completare interesantă a tratamentului standard. ²⁷⁹

Tumorile desmoplastice sunt consecința activității intense a fibroblastelor asociate cancerului (CAF) producătoare de fibre de colagen. PDAC și ficatul au CAF specializate cunoscute sub numele de celule stelate considerate producătorii reacției desmoplastice. S-a descoperit că silimarina inhibă/descrește reacția desmoplastică prin 2 mecanisme:

1. inhibă TGF β2 care induce fenotipul desmoplastic al fibroblastelor naive; ²⁸⁰
2. crește expresia E-cadherinei ^281 , 282 scăzând caracterul invaziv al reacției desmoplastice.

Silimarina a scăzut fibroza nu numai în 2 modele de fibroză hepatică indusă 

^37 , 283 , ci și în fibroza pulmonară indusă de fumul de țigară. 

²⁸⁴ În acest ultim caz, acest lucru a avut loc prin reglarea în jos a semnalizării căii TGF-β1/Smad 2/3.

Deși nu am putut găsi nicio publicație care să arate că silimarina ar putea reduce reacția desmoplastică în cancerul pancreatic, putem presupune că are potențialul de a face acest lucru, deoarece mecanismele din spatele acestui lucru sunt similare cu cele găsite în cancerele hepatice și pulmonare. Long și colab. au sugerat această posibilitate, totuși nu au încorporat nicio dovadă în evaluarea lor. ²⁷⁹

Tabelele 2 până la 12 : Dovezi ale efectelor anticancer ale silimarinei. Experimentele in vivo sunt marcate cu un X în coloana 1.

În ciuda listei lungi de publicații menționate în tabelele 2 până la 12 , ar trebui adăugate 5 note de precauție:

1. Într-un model de șoarece de carcinogeneză mamară indusă, administrarea de silimarină a crescut ușor incidența tumorii mamare. ³⁶⁹ Acest lucru se poate datora efectelor estrogenice ale silimarinei, ^{115 , 261 , 370} cu toate acestea, problema rămâne controversată deoarece silimarina crește ERβ și scade expresia ERα. ²⁶⁴
2. Într-un model de carcinogeneză hepatică la șoarece (cu dietilnitrozamină), silimarina nu a arătat deloc efecte. ³⁷¹
3. Într-un model de șoarece de hepatocarcinom dependent de alcool, silibinina a crescut progresia tumorii dacă a continuat consumul cronic de alcool. ³⁷²
4. Multe dintre experimentele in vitro descrise în tabelele 2 până la 12 au fost efectuate la concentrații foarte mari care sunt dificil sau imposibil de realizat in vivo . Pe de altă parte, experimentele in vivo (marcate cu un X în tabelele 2 până la 12 ) au fost efectuate în principal cu administrarea orală de silimarină sau silibinină, astfel încât aceste rezultate ar trebui să aibă un impact mai semnificativ asupra cercetării clinice viitoare.
5. Majoritatea literaturii publicate despre silimarină și cancer nu menționează starea p53 a celulelor și această informație este de o importanță capitală (silimarina prezintă efecte apoptotice asupra celulelor pozitive p53, dar nu asupra p53 mutante).

Farmacocinetica

Flavolignanele (silimarina este un amestec de flavolignani) au în general o biodisponibilitate slabă. Aceasta este consecința:

1. natura lor puternic hidrofobă, care permite diluarea la mai mult de 50 μg/mL în apă. Unii solvenți organici au o performanță mult mai bună în acest scop. De exemplu, etanolul prezintă o solubilitate de 225 mg/mL; ³⁷³
2. faptul că sunt rapid metabolizate;
3. faptul că sunt slab absorbite în intestin.

Considerațiile farmacocinetice pe care le vom face se referă la forma standardizată a silimarinei cu cantități cunoscute de silibină.

Absorbţie. silimarina nu este solubilă în apă, iar administrarea orală prezintă o absorbție slabă în tractul digestiv (aproximativ 1% la șobolani, ³⁷⁴ însă, alți autori menționează o absorbție mai mare în jur de 30%). În ciuda acestei absorbții scăzute, conform lui Janiak și colab., un nivel plasmatic de 500 mg/L (500 μg/mL) este atins la 90 de minute după administrarea orală a 200 mg/kg de silimarină la șoareci. ³⁷⁵

Excreţie. Silimarina este excretată în principal în bilă, iar timpul de înjumătățire este de 6 ore.

Toxicitate. Toxicitatea este aproape absentă ³⁷⁶ și, prin urmare, se pot administra doze mari orale cu efecte secundare neglijabile.

Studii de doză/absorbție la om. O serie de alte studii au administrat diferite doze și au studiat concentrația plasmatică. De exemplu, prin administrarea orală a 240 mg de silibină la 6 voluntari sănătoși s-au obținut următoarele rezultate ³⁷⁷ :

maxim\,plasmaconcentraţie0 . 34±0 . 16μ g / m Lmaxim\,plasmaconcentraţie0.34±0.16μg/mL

iar timpul până la concentrația plasmatică maximă 1,32 ± 0,45 h. Timpul de înjumătățire prin absorbție 0,17 ± 0,09 h, timpul de înjumătățire prin eliminare 6,32 ± 3,94 h. 

³⁷⁷ Beckmann-Knopp et al 

³⁷⁸ au mai găsit: 

„Concentrația plasmatică maximă medie după o doză orală de 700 mg silimarină, care conține 254 mg silibinină, este de 317  ng/ml sau 0,6 mM. Acumularea în plasmă în timpul a trei medicamente zilnice este neglijabilă. Se raportează că legarea de proteinele plasmatice ajunge la aproximativ 90-95%. După hrănirea voluntarilor cu o doză mai mică de 80 mg de complex lipofil silibină-fospatidilcolină (silipide) Gatti et al 

³⁷⁹a constatat că silibina liberă neconjugată a atins o concentrație maximă de 141 ng/mL după 2,4 ore. Nivelul de silibină conjugată a atins vârful după 3,8 ore atingând 255 ng/mL. Un alt studiu pe 6 voluntari sănătoși a folosit o doză mai mare de 560 mg de silimarină și a atins concentrații începând de la 0,18 și ajungând până la 0,64 μg/mL. 

³⁷⁷ Aceste rezultate sunt destul de diferite și într-o oarecare măsură controversate.

Studii de absorbție la animale. Administrarea silibinei la animale a arătat, de asemenea, rezultate divergente. La câini, ³⁸⁰ complexul silibin-fosfatidilcolină (SPC) a prezentat concentrații crescute în comparație cu extractul de silimarină, cu toate acestea, rezultatele au arătat un nivel scăzut în general: SPC: 1,310 ± 880 ng/ml; silimarină: 383 ± 472 ng/ml. În timp ce Morazzoni și colab. ³⁸¹ au găsit niveluri maxime mai mari de silibină sub formă de silipide atunci când a fost administrată la șobolani: „După silipide orală, silibina a atins nivelurile plasmatice maxime în 2 ore, cu o C _max de 9,0  ±  3,0 μ g/ml pentru medicamentul neconjugat. și 93,4  ±  16,7 μ g/ml pentru total (gratuit  + drog neconjugat).”

Concluzii farmacodinamice : Studiile de mai sus arată că concentrația realizabilă la om (cu o doză mică) este mult mai mică decât cea găsită la rozătoare (cu o doză mare). Problema importantă este că majoritatea experimentelor găsite în literatură la nivel celular au folosit o concentrație în jur de 100 μg/mL. Nici în studiul lui Morazzoni et al ³⁸¹ nivelul de 100 μg/mL nu a fost atins și în orice caz este un nivel de vârf care nu poate fi susținut. Prin urmare, nivelul experimental de 100 μg/mL este realizabil la pat?

Credem că nu există nicio dovadă că poate fi. Administrarea orală de silimarină la om atinge niveluri de nanograme, dar nu de micrograme. În plus, nu ar trebui să extrapolăm descoperirile lui Morazzoni la șobolani la oameni, deoarece farmacocinetica lor poate diferi.

Prin urmare, dovezile bazate pe aceste experimente cu concentrație mare ar trebui privite cu prudență. Pe de altă parte, experimentele cu modele de xenogrefă sunt mai fiabile ( Tabelele 2 până la 12 , rezultatele xenogrefei sunt marcate cu un X).

Concentrația tisulară. În scopul tratamentului cancerului, datele importante de știut sunt concentrațiile realizabile în țesuturi. Zhao și Agarwal ³⁸² au găsit următoarele rezultate la șoareci la 30 de minute după administrare:

• Ficat: 8,8 μg per gram de țesut
• Plămân: 4,3 μg per gram de țesut
• Stomac: 123 μg per gram de țesut
• Pancreas: 5,8 μg per gram de țesut
• Prostată: 2,5 μg per gram de țesut după 1 oră.

După o administrare orală, silipide (SPC lipofil) a atins o concentrație maximă de silibină în bilă în decurs de 4 ore și apoi a scăzut cu un timp mediu de aproximativ 10 ore. 

³⁸³ Silibinina complexată cu amino-zahărul meglumină este solubilă în apă și poate atinge o concentrație tisulară suficient de mare pentru a arăta efecte anti-creștere clare în xenogrefele NSCLC. 

³⁰⁷ Distribuția în diferite țesuturi variază, de asemenea, foarte mult în funcție de tipul de țesut considerat. Este mai mare în ficat și se micșorează în plămâni, pancreas și prostată. 

³⁸² O concentrație relativ mare este realizabilă în muscoasa colorectală (20-141 nmol/g de țesut). 

³⁸⁴

Nivelurile de țesut obținute se compară nefavorabil cu cele utilizate în studiile celulare. Pentru a realiza apoptoza în studiile celulare, a fost necesară o concentrație de peste 20 μM, ³⁸⁵ și această concentrație nu pare ușor de realizat prin administrarea orală a preparatelor standard. De asemenea, a fost necesară utilizarea unei concentrații de 100 μg/mL pentru a induce apoptoza în celulele Ramos (limfocitele B). ³⁸⁶ Kamrani et al ³⁸⁷ au folosit concentrații între 50 și 100 μg/mL pentru a induce apoptoza în celulele canceroase de colon. Prin urmare, în timp ce numai o concentrație nanomolară poate fi atinsă în țesuturi, concentrațiile micromolare au fost necesare pentru a induce apoptoza în aceste studii (greutatea moleculară a silibinei este de 482, 100 μg/ml = 207 μM).

În ciuda acestei dificultăți, Sing și Agarwal ²⁹⁸ au descoperit o scădere importantă a volumului tumorii la șoarecii xenogrefați cu celule umane de carcinom de prostată atunci când șoarecii au fost hrăniți oral cu silimarină.

Există, de asemenea, cerințe diferite pentru efectele asupra migrării celulelor versus proliferare. Pentru celulele endoteliale, a fost necesar să se utilizeze o concentrație de 48,1 μg/mL de silimarină pentru a obține o reducere de 20% a proliferării și 16,1 μg/mL pentru a obține aceeași reducere a proliferării celulelor canceroase de colon LoVo ¹⁵⁶ pentru a obține o reducere a migrării. de 50%, este necesară o concentrație de 1,15 μg/mL pe celulele endoteliale (cu silibinină în loc de silimarină 0,66 μg/mL au fost suficiente pentru a realiza același lucru). ¹⁵⁶ Concluzia noastră este că, din punct de vedere al biodisponibilității, este mult mai ușor de realizat inhibarea migrației decât reducerea proliferativă.

In Europa una dintre cele mai folosite marci de silimarina este Legalon® L (silibina 3,23-O-bis-hemisuccinat) care vine in capsule de 150 mg. De asemenea, vine în flacoane care conțin 350 mg de silibinină pentru utilizare intravenoasă. În Statele Unite, silimarina este considerată un supliment alimentar. ³⁸⁸ Aportul a 5 dintre aceste capsule la 6 voluntari umani nu a evidențiat reacții adverse. Concentrația în plasmă s-a corelat cu doza și doar 10% din aceasta a fost silimarină neconjugată. A fost estimată un timp de înjumătățire de 6 ore. ³⁸⁹

În condiții experimentale, mulți cercetători diluează silibina în DMSO, un solvent polar în care silimarina este foarte solubilă. Din păcate, acest lucru nu este posibil la pat.

Metode farmaceutice pentru creșterea biodisponibilității

Solubilitatea scăzută a silimarinei, metabolismul rapid și excreția rapidă au determinat cercetătorii și industria farmaceutică să dezvolte metode care ar putea rezolva aceste dezavantaje foarte importante. Prin urmare, mulți compuși au fost formulați în principal folosind nanotehnologie. Acești compuși includ nanosuspensii, dispersii solide, complexe cu ciclodextrine și fosfolipide, microemulsii, nanoemulsii, lipozomi, nanopurtători polimeri, nanoparticule solide-lipidice și purtători lipidici nanostructurați și nanopurtători pe bază de polimeri. ³⁹⁰ Vom discuta doar câteva dintre ele.

• ► Combinație cu succinat: este disponibil pe piață sub marca Legalon® (bis hemisuccinat silibin).
• ► Combinație cu fosfatidilcolină: acesta a fost primul sistem dezvoltat pentru o mai bună biodisponibilitate: constă din combinarea a 2 molecule de fosfatidilcolină cu una de silibină. A fost înregistrat sub numele de Siliphos®, dar este cunoscut și sub numele de Idb1016, silipide sau fitozom. ^{391 – 394} Această metodă a crescut biodisponibilitatea de 10 ori. ³⁹⁵
• ► Complexul silibină-ciclodextrină: adăugarea de ciclodextrină crește considerabil solubilitatea în apă a silimarinei.
• ► Alte combinații cu: meglumină, 23-O-fosfat.
• Problema cu combinațiile de silibină este că, deși cresc solubilitatea în apă în același timp, pot reduce alte efecte, cum ar fi proprietățile antioxidante. ²³
• ► Nanosuspensiile: sunt dispersii coloidale de particule de medicament cu surfactanți la suprafață sau alte tipuri de stabilizatori sintetici. Această metodă îmbunătățește dizolvarea și prelungește timpul de înjumătățire al medicamentului. ³⁹⁶
• ► Micelele polimerice: sunt particule de dimensiuni nanometrice în care o substanță hidrofobă este acoperită complet de un strat extern hidrofil. Wu și colab . ³⁹⁷ au dezvoltat un miez de silibină inclus în miceliile de chitosan amfifile.
• ► Sisteme de administrare a medicamentelor auto-microemulsionante (SMEDDS): sunt amestecuri de ulei și agenți tensioactivi. Liu et al ³⁹⁸ au dezvoltat un SMEDD de silibină care a crescut semnificativ biodisponibilitatea acestuia.
• ► Lipozomii: sunt structuri cu două straturi lipidice cu miez de silibină. Această compoziție îmbunătățește substanțial biodisponibilitatea. ³⁹⁹
• ► Includerea în matrici polimerice care poartă și protejează medicamentul. ⁴⁰⁰
• Există multe alte mecanisme bazate pe nano-particule care măresc absorbția, prelungesc timpul de înjumătățire și îmbunătățesc solubilitatea în apă a silimarinei, care scapă din domeniul de aplicare al acestui articol. Pentru o revizuire a problemei, a se vedea Di Costanzo et al ⁴⁰¹ și Piazzini et al ⁴⁰² ( Figura 7).

Figura 7. Metode de creștere a biodisponibilității silimarinei.

Dozare și efecte secundare

Un studiu de fază I al silimarinei la pacienții cu cancer de prostată a arătat că 13 g zilnic per os împărțit în 3 doze a fost bine tolerat. Cel mai frecvent eveniment advers a fost toxicitatea hepatică asimptomatică. ⁴⁰³ Efectele secundare, deși rare, au fost legate în principal de tractul gastrointestinal, cum ar fi diareea, balonarea și greața. ⁴⁰⁴ Abenavoli et al ⁴⁰⁵a constatat că dozele zilnice de peste 1500 mg au avut efecte laxative și au crescut fluxul biliar. Doza obișnuită de 400 sau 800 mg pe zi este probabil insuficientă pentru a obține efecte anticanceroase. Poate fi necesar să se administreze 800 mg de 4 ori pe zi deoarece timpul de înjumătățire este scurt. Cu toate acestea, doza de silimarină pentru tratamentul cancerului rămâne controversată. Într-un studiu, o doză mare de silibinină a fost administrată pacienților înainte de prostatectomie (13 g pe zi). Au atins concentrații plasmatice mari, dar totuși, s-au găsit niveluri scăzute de silibinină în țesutul de prostată. ⁴⁰⁶ În încercarea de a evita unele dintre aceste probleme, un grup a folosit un compus de silimarină-fosfatidilcolină administrat oral ca doză zilnică de 2,8 g timp de 4 săptămâni înainte de operație. Ei au atins niveluri ridicate în țesutul cancerului de sân uman. ⁴⁰⁷Această biodisponibilitate ridicată în acest studiu privind cancerul de sân este un semnal încurajator pentru un studiu clinic de fază II. De asemenea, trebuie remarcat faptul că constituenții silimarinei au abilități anticancer diferite ²² , prin urmare o formulare a celei mai puternice combinații ar reprezenta un pas fundamental pentru a încorpora acest flavonoid în tratamentele standard.

Principalele probleme cu silimarina

Problema 1: Biodisponibilitate. Dovezile adunate în tabelele 2 până la 12 arată clar că silimarina ar trebui să aibă un loc în tratamentul cancerului. Principala problemă este biodisponibilitatea acestuia. Multe dintre investigațiile in vitro au folosit concentrații care sunt foarte greu de atins la pat. Combinația de silimarină cu fosfatidilcolină (silipide) are o biodisponibilitate mai bună, totuși această combinație nu este disponibilă pentru uz clinic.

Problema 2: Natura duală a efectelor silimarinei. Silimarina are efecte protumorale si antitumorale. De exemplu, în cancerul pancreatic, acesta promovează oprirea creșterii și apoptoza (vezi Tabelul 6 ) și scade semnalizarea CD44. Cu toate acestea, Lee și colab. ⁴⁰⁸ au descoperit că, pe lângă acțiunile antitumorale, silimarina a reglat și genele legate de tulpina cancerului, și anume TWIST1, Snail și c-Jun. În același timp, a scăzut p53 tip sălbatic și a crescut Ki-67 (un marker al proliferării). Acesta este un apel puternic la prudență. Pe de altă parte, în cancerul vezicii urinare, silimarina pare să scadă stemness prin inhibarea semnalizării β-cateninei/ZEB1 (Wu 178). În tumorile pancreatice (PANC1), s-a constatat, de asemenea, că silimarina a vizat celulele stem, scăzând proliferarea și crescând apoptoza,⁴⁰⁹ și a avut efecte similare în celulele cancerului de sân. ^410 , 411 Aceste controverse cu privire la efectele silimarinei prostemness sau antistemness se pot datora dependenței de context sau de tumoră. Întrebarea rămâne nerezolvată.

Problema 3: intercalarea ADN-ului. În 2020, Pawar și Jaldappari ⁴¹² au raportat că flavolignanii au capacitatea de a se intercala în dubla helix ADN cu afinitate de legare moderată. Alți autori au contrazis vehement această constatare. ⁴¹³ Cu toate acestea, dacă acest efect de silimarină asupra ADN-ului este confirmat, acesta poate avea consecințe neplăcute care sunt favorabile (modularea activităților genelor împotriva cancerului) sau nedorite (genotoxicitate și/sau mutații). Problema este suficient de importantă pentru a încuraja cercetările de bază în continuare în acest domeniu.

Studii clinice

Pagina web privind studiile clinice din Statele Unite enumeră următoarele studii pentru silimarină în cancer:

1. NCT03130634: Eficacitatea silimarinei ca terapie adjuvantă la pacienții cu cancer colorectal supuși unui tratament FOLFIRI.Stat: recrutare din 2017.Universitatea Medicală Kaohsiung Spitalul Memorial Chung-Ho. Taiwan.Designul studiului: Acesta este un studiu deschis, randomizat, comparativ, cu braț dublu, cu un singur centru, pentru a evalua eficacitatea silimarinei (150 mg de 3 ori pe zi) ca terapie adjuvantă la pacienții cu cancer colorectal metastatic supuși chimioterapiei FOLFIRI în Taiwan.
2. NCT00487721: Efectul dozei mari de silibin-fitozom la bărbații cu cancer de prostată . ( Un studiu pilot de biomarker al silibină-fitozom oral, urmat de prostatectomie la pacienții cu cancer de prostată localizat).Stare: finalizat 2014Universitatea din Colorado. DenverSubiecții vor lua Silibin-Phytosome timp de 2 până la 10 săptămâni. Doza de Silibin-Phytosome este de 13 g zilnic, în 3 prize.Rezultat: Pentru a determina dacă nivelurile măsurabile ale țesutului de silibinină sunt detectabile în glandele prostatice ale bărbaților tratați cu Silybin-Phytosome administrat conform protocolului.Rezultate: concentrație scăzută de silimarină în țesutul prostatic. ¹¹⁷
3. NCT01829178: Evaluarea efectelor silimarinei asupra nefrotoxicității induse de cisplatină în adenocarcinomul gastrointestinal superior.Stare: finalizat 2015Universitatea din TeheranAcest studiu a căutat posibilele efecte protectoare ale silimarinei asupra leziunilor renale la pacienții cărora li s-a administrat cisplatină.Nu au fost postate rezultate.
4. NCT00055718: Silimarină (extract de ciulin de lapte) în tratarea pacienților cu leucemie limfoblastică acută care primesc chimioterapie.Stare: finalizat 2013Spitalul de Copii din Miami, Spitalul Universitar Winthrop, Școala Medicală Mount Sinai.Acest studiu a căutat efectele hepatoprotectoare ale silimarinei la pacienții care au primit chimioterapie.Nu au fost postate rezultate.
5. NCT02146118: Un studiu de fază II pentru a evalua eficacitatea tratamentului combinat cu Erlotinib (Tarceva) și Silybin-phytosome (Siliphos) la pacienții cu adenocarcinom pulmonar mutant EGFR.Stare: necunoscutUniversitatea Gosin. Busan, Coreea.Fara rezultate.
6. NCT01402648: Agoniştii beta ai receptorilor de estrogen (Eviendep) şi recidiva polipuluiStare: finalizat 2011Ospedale Policlinico Consorziale—Unitatea de Gastroenterologie. Bari, ItaliaFara rezultate.

Concluzia la care ajungem cu privire la studiile clinice este:

1. Au fost doar 2 studii clinice (4 și 5) pentru a determina posibilitățile terapeutice ale silimarinei împotriva cancerului. Niciunul nu a publicat rezultate.
2. Doza utilizată în studiile clinice a arătat diferențe de până la 1000%, ceea ce înseamnă în mod clar că nu există o doză standard.

Schröder et al ⁴¹⁴ au efectuat un studiu randomizat, dublu-orb, încrucișat, controlat cu placebo (cu 2 perioade de 10 săptămâni cu o perioadă de spălare la mijloc) cu 49 de pacienți care au prezentat niveluri în creștere ale PSA după prostatectomie radicală (34) sau radioterapie (15). Ei au primit un supliment care conținea soia, diferite izoflavone, silimarină, vitamine, minerale și antioxidanți. În timpul tratamentului, timpul de dublare pentru PSA a fost de 1150 de zile, comparativ cu 445 de zile cu placebo. Faptul că suplimentul conținea multe alte componente în afară de silimarină face imposibilă tragerea de concluzii despre acest compus. Dar este evident că suplimentul a modificat evoluția biochimică a bolii, întârziind progresia PSA.

Patru Cazuri Clinice

Sunt disponibile patru rapoarte de caz clinice care, deși nu pot constitui în sine o dovadă a eficacității silimarinei, sunt totuși interesante și sugerează necesitatea unor studii suplimentare. Hsu et al ⁴¹⁵ descriu cazul unui pacient taiwanez de 66 de ani cu o regresie a unui carcinom hepatocelular cu diametrul de 11 cm. Pacientul primea 450 mg de silimarină zilnic și nici un alt medicament. Chiar dacă nu putem considera această regresie ca o consecință a tratamentului cu silimarină, faptul că regresia spontană a hepatoamelor este destul de rară, ne face să ne gândim la o intervenție a silimarinei în acest eveniment neobișnuit. Moroni și Zanlorenzi ⁴¹⁶a publicat un alt caz de regresie completă a unui carcinom hepatocelular avansat nerezecabil tratat cu sorafenib și silimarină. În plus, Bosch-Barrera et al ⁴¹⁷ au prezentat 2 cazuri de metastaze cerebrale din cancer pulmonar în care tratamentul cu silimarină a redus edemul și mărimea metastazelor, fără ameliorarea tumorii primare.

Discuţie

Conceptul de tumoare ca o consecință a mutației unei gene și cu un singur conducător de semnalizare sau cale metabolică este viciat în majoritatea cazurilor, cu excepția cazurilor precum leucemia mieloidă cronică. De obicei sunt implicate multe gene și căi. Abordarea de a ataca doar unul dintre numeroasele semne distinctive ale cancerului este, de asemenea, greșită. ⁴¹⁸ Dovezi recente sugerează că mai multe gene sunt de obicei implicate împreună cu multe căi de semnalizare, toate interconectate și interdependente și generând o capacitate extraordinară a celulelor tumorale de a supraviețui și de a rezista amenințărilor interne și externe. ⁴¹⁹ Acesta este unul dintre motivele pentru care tratamentele compuse din multe medicamente diferite sunt implementate în majoritatea protocoalelor de tratament.

Silimarina și derivații săi, prin atacurile sale multiple, permit unui medicament să atingă mai multe ținte în același timp. Desigur, nu ne putem aștepta ca silimarina să „vindece” cancerul de la sine și nu poate înlocui niciun tratament chimioterapeutic convențional, ci este mai degrabă un însoțitor privilegiat al schemelor terapeutice în care poate dezvolta o activitate complementară utilă. Această activitate presupune 3 concepte:

1. prevenirea cancerului;
2. sinergie cu unele protocoale de tratament;
3. scăderea daunelor colaterale induse de medicamentele chimioterapeutice.

Concentrația clinică realizabilă a silimarinei în ser și la locul tumorii, cu posibila excepție a ficatului, pare insuficientă pentru inducerea apoptozei. Cu toate acestea, experimentele cu model de xenogrefă au arătat că, chiar și cu acest dezavantaj al biodisponibilității scăzute, silimarina ar putea opri creșterea tumorii. ^{288 , 351 , 356}

Primele studii asupra activității silimarinei în cancer au fost efectuate în celulele hepatice arătând unele caracteristici care nu pot fi considerate cu adevărat antitumorale, cum ar fi creșterea sintezei ribozomale și activarea ARN polimerazei I. Acest lucru nu s-a întâmplat în celulele hepatomului sau în alte celule maligne ( Figura 8).

Figura 8. Efecte diferite ale silimarinei în funcție de context.

Activitatea antiproliferativă a fost găsită împotriva aproape tuturor tipurilor de tumori, fie că sunt solide sau nesolide ( Tabelele 2 până la 12 ). Aceste constatări au fost confirmate nu numai la nivel celular, ci și in vivo .

Silimarina are multe alte efecte antitumorale care pot completa protocoalele de tratament obișnuite, cum ar fi:

• reducerea motilității celulare și invaziei prin inhibarea TGF-β2;
• inhibarea translaţiei HIF-1a;
• scăderea expresiei TIMP1, scăzând astfel activarea metaloproteazelor;
• inhibarea căii EGFR-MMP9;
• scăderea acumulării de MDSC în tumoră;
• inhibarea semnalizării ERK și AKT;
• protecția împotriva toxicității în afara țintă a medicamentelor chimioterapeutice;
• efecte sinergice sau adăugate cu unele chimioterapice;
• reducerea producției extracelulare de fibronectină.

La această listă scurtă trebuie să adăugăm că există dovezi care susțin beneficii clare în cazuri clinice, cum ar fi hepatocarcinomul și carcinomul renal cu celule clare.

Cu toate acestea, silimarina are și unele efecte care funcționează împotriva chimioterapiei clasice. De exemplu, capacitatea sa de antioxidant reduce producția de ROS. Multe dintre medicamentele utilizate în prezent împotriva cancerului se bazează tocmai pe crearea unui stres oxidativ cu ROS crescut care induce apoptoza celulelor maligne.

Prin urmare, trebuie să ne întrebăm: de ce este silimarina un complement util al chimioterapiei?

Dovezile indică faptul că pot exista 2 răspunsuri posibile:

1. silimarina are efecte dependente de context: comportamentul său este diferit în celulele normale și maligne, așa cum se poate observa în CASETA 2.
2. Efectele sale anticancerigene le coplesesc pe cele care par favorabile supravietuirii celulelor canceroase.

Caseta 2. construită pe referințe. ^{420 – 423}

Efectele duale ale silimarinei pot fi observate clar într-un experiment al lui Su et al. ⁴²⁴ Aici, celulele de carcinom nazofaringian au fost expuse la concentrații scăzute de silimarină și acest lucru a arătat efecte protumorale: „ Silimarina a crescut expresiile superoxid dismutază 1, catalază și glutation peroxidază. În consecință, apoptoza celulară a fost redusă semnificativ. O creștere a expresiei Bcl-2 și o scădere a caspazei-3 activate….” În plus, există problema creșterii stemness indusă de silimarină în celulele de adenocarcinom pancreatic.

În ciuda acestor rapoarte izolate descurajatoare, ⁴²⁴ suma copleșitoare de dovezi experimentale arată că silimarina are efect anticancerigen clar și, în același timp, protejează celulele normale de deteriorarea colaterală a chimioterapiei. Există o îndoială rezonabilă că concentrația care poate fi atinsă in vivo este suficientă pentru a induce apoptoza. Cu toate acestea, tumorile xenogrefe au fost reduse în dimensiune sugerând că silimarina induce cumva apoptoza tumorii. Într-un mic studiu prospectiv de cohortă nu s-au găsit beneficii atunci când silimarina a fost adăugată la chimioterapia standard. Pe de altă parte, a fost observată o ușoară tendință de a scădea comportamentul metastatic la cohorta care a primit silimarină. ⁴²⁵

După cum sa menționat deja, silimarina nu este un compus independent împotriva cancerului și ar trebui utilizat împreună cu alte medicamente. În acest punct, este important de reținut că silimarina este un inhibitor al sistemului citocromului P450, în special silicristina. Prin urmare, ar trebui să se manifeste prudență în acest sens. ⁴²⁶

Silybin ar putea fi folosit ca schelă sau structură care poate fi modificată îmbunătățind efectele sale antitumorale. De exemplu, Manivannan et al ⁴²⁷ au sintetizat analogi de silibină cu capacitate anticanceroasă crescută. Unul dintre acești compuși, numit „15k”, a fost foarte puternic și selectiv pentru celulele canceroase ovariane, unde se leagă de tubulină cu afinitate mare. Experimentele ulterioare au descoperit că 15k a indus oprirea creșterii și apoptoza celulelor canceroase ovariane la o concentrație mult mai mică decât silimarina. În plus, nu a arătat nicio toxicitate la animale. ⁴²⁸

În cele din urmă, este important de remarcat faptul că multe dintre acțiunile antitumorale multiple ale silimarinei sunt transmise în mod egal, sau uneori chiar mai bine, de alte flavonoide, cum ar fi genisteina și galatul de epigalocatechină. ^429 , 430

Ce rămâne de făcut?

În primul rând, unele dintre efectele protumorale ale silimarinei necesită cercetări suplimentare cu scopul de a stabili dacă acestea trebuie contracarate. Apoi, trebuie stabilite concentrațiile precise de silimarină necesare pentru diferitele efecte antitumorale. Și, în final, trebuie determinată concentrația tumorală care poate fi atinsă cu diferite preparate farmaceutice. Odată ce aceste 3 informații sunt combinate, silimarina va fi pregătită pentru studii clinice serioase, ca o completare a programelor chimioterapeutice clasice.

Concluzii

Compușii silimarinei au efecte antitumorale considerabile. Ar trebui să fie necesare studii clinice bine planificate pentru a evalua în cele din urmă indicațiile la patul acestuia. Efectele sale duale, antitumorale și protumorale, merită cercetări suplimentare.

Silimarina trebuie utilizată în doze foarte mari, deoarece concentrațiile scăzute pot induce efecte protumorale. Nu există toxicitate chiar și cu doze foarte mari. Absorbția scăzută și biodisponibilitatea silimarinei fac de preferat să se utilizeze forme farmaceutice modificate, cum ar fi nanoparticulele sau conjugate cu compuși care îi cresc solubilitatea în apă. Aceste combinații există deja chiar dacă nu au fost încă comercializate. Dovezile abundente existente arată că silimarina are un loc sigur în tratamentul cancerului. Are capacitatea de a interfera cu expresia proteinelor legate de reglarea ciclului celular, apoptoză, angiogeneză și rezistență la mai multe medicamente. Aceste caracteristici definesc un medicament anticancer. Pe de altă parte, activitatea sa antioxidantă puternică îl face un medicament util în prevenirea cancerului.

Lipsa de toxicitate a silimarinei, chiar și la doze foarte mari, și lipsa efectelor asupra celulelor normale sunt motive importante pentru dezvoltarea sa în continuare.

Există vreun alt medicament care, fără nicio toxicitate, poate:

1. Inhibați semnalizarea EGFR
2. Supreglați inhibitorii CDK, cum ar fi p21 și p27
3. Reglați în jos CDK-urile
4. Induce stoparea creșterii prin interferarea cascadei MAPkinazelor
5. Induce apoptoza
6. Inhiba TGF-alfa
7. Reduceți expresia VEGF și VEGFR
8. Inhibați axa AKT
9. Scade fibroza tumorala
10. și au multe alte efecte antitumorale?

Probabil că niciun alt medicament nu poate obține toate aceste rezultate fără evenimente adverse sau toxicitate ridicată. Nu ne putem aștepta ca un astfel de produs farmaceutic netoxic să funcționeze ca un medicament independent împotriva cancerului. Dar poate fi un factor important într-un program anticancer cu mai multe medicamente. După ce am menționat acest lucru, rapoartele privind creșterea problemei stemness rămân o problemă nerezolvată care necesită investigații suplimentare.

Incapacitatea de a breveta compusul este, fără îndoială, un dezavantaj pentru industria farmaceutică și va restricționa investițiile în aceste tipuri de compuși. În formulările sale biodisponibile, silimarina merită să fie testată pe motive clinice, nu ca produs farmaceutic de sine stătător, ci ca parte a unui program de tratament.

În cele din urmă, concentrațiile scăzute care pot fi atinse cu extracte de silimarină la pat (de ordinul ng/mL) indică o părtinire serioasă în cea mai mare parte a cercetărilor trecute și prezente la nivel celular, unde intervalul mediu de concentrație utilizat a fost între 50 și 100 μg/mL. Ca o condiție prealabilă pentru reutilizarea silimarinei, formulările farmaceutice mai noi ar trebui verificate pentru a stabili dacă pot atinge concentrațiile terapeutice necesare.

Abrevieri

AR	receptor de androgeni
BCRP	Proteine ​​rezistente la cancerul de sân.
CDK	kinaza dependentă de ciclină
CA	anhidrazei carbonice
CAF	fibroblast asociat cancerului
COX2	ciclooxigenaza 2
CXCR4	Receptorul de chemokine CXC tip 4
DMBA	dimetilbenzantracen
EGF	factor de creștere epidermică
EGFR	receptorul factorului de creștere epidermic
EMT	tranziție epitelial-mezenchimală
ER	receptor de estrogen.
ERB1	proteina de biogeneză a ribozomului eucariot 1
ERK	kinaze extracelulare reglate de semnal
FDA	Administrația pentru Alimente și Medicamente (SUA)
FKBP5	Proteina de legare FK506 5
HCC	carcinom hepatocelular
HIF-1 alfa	factorul inductibil al hipoxiei 1 alfa
HDAC	histon deacetilază
IGFBP3	proteina care leagă factorul de creștere asemănător insulinei 3
IL	interleukina
MDSC	celula supresoare derivată mieloid
MAPK	protein kinaza activată de mitogen
MMP	metalopreoteazele
MDR	proteina multirezistenta la medicamente
MRP1	proteină asociată rezistenței multiple la medicamente 1
NF-kB	factor nuclear-kappa B
NSCLC	cancer pulmonar fără celule mici
PDAC	adenocarcinom ductal pancreatic
PDGF	factor de creștere derivat din trombocite
PD-L1	ligand de moarte programată 1
PSA	antigenul specific prostatic
Rb	proteina retinoblastomului
ROS	specii reactive de oxigen
SCLC	cancer pulmonar cu celule mici
SIRT1	Deacetilază sirtuină-1 dependentă de NAD
SLIT2	proteină omologul 2 al fantei
SMEDDS	sisteme de administrare a medicamentelor auto-microemulsionante
SPC	silibin fosfatidil colină
SREBP1	proteina care leagă elementul reglator al sterolului 1
STAT3	traductor de semnal și activator al transcripției 3
TGF	factor de creștere transformator
TPA	acetat de tetradecanoilforbol
TRAILE	ligand care induce apoptoza legat de factorul de necroză tumorală (TNF).
TRAMP	adenocarcinom transgenic al prostatei la șoarece
UPAR	receptorul activator al plasminogenului urokinazei
VEGF	factor de creștere a endoteliului vascular
VEGFR	receptorul factorului de creștere endotelial vascular
ZEB1	zinc finger E-box-binding homeobox 1

Mulțumiri

Doamna Julia Hanna Weiss a cooperat la revizuirea și corectarea articolului.

Contribuții
autorilor Ambii autori au contribuit în mod egal la scrierea articolului.

Declarație de conflicte de interese
Autorii nu au declarat niciun potențial conflict de interese în ceea ce privește cercetarea, calitatea de autor și/sau publicarea acestui articol.

Finanțare
Autorii nu au primit sprijin financiar pentru cercetarea, calitatea de autor și/sau publicarea acestui articol.

Aprobare etică
Nu se aplică, deoarece acest articol nu conține studii cu subiecți umani sau animale

ORCID iD
Tomas Koltai https://orcid.org/0000-0002-7398-5096

Înregistrarea studiilor
Nu se aplică, deoarece acest articol nu conține niciun studiu clinic.

Plagiat
Toate figurile, tabelele și casetele sunt originale și au fost dezvoltate de autori.

Referințe

1.	Delmas, D . Silimarină și derivați: de la biosinteză la beneficii pentru sănătate . Molecule. 2020 ;25(10): 2415 . https://doi.org/10.3390/molecules25102415 Google Scholar | Crossref
2.	Young, JA, Evans, RA, Hawkes, RB. Germinarea semințelor de ciulin de lapte (Silybum marianum) . Weed Sci. 1978 ; 26(4):395 – 398 . https://doi.org/10.1017/S0043174500050189 Google Scholar
3.	Letteron, P, Labbe, G, Degott, C și colab. Mecanism pentru efectele protectoare ale silimarinei împotriva peroxidării lipidelor induse de tetraclorură de carbon și a hepatotoxicității la șoareci . Biochim. Pharmacol. 1990 ;39: 2027 – 2034 . https://doi.org/10.1016/0006-2952(90)90625-U Google Scholar | Crossref | Medline
4.	Křen, V, Walterova, D. Silibina și silimarina – efecte și aplicații noi . Documente Biomed. 2005 ;149(1): 29 – 41 . https://doi.org/10.5507/bp.2005.002 Google Scholar | Crossref | Medline
5.	Saller, R, Meier, R, Brignoli, R. Utilizarea silimarinei în tratamentul bolilor hepatice . Droguri. 2001 ;61(14): 2035 – 2063 . https://doi.org/10.2165/00003495-200161140-00003 Google Scholar | Crossref | Medline
6.	Vargas-Mendoza, N, Madrigal-Santillán, E, Morales-González, Á , et al. Efectul hepatoprotector al silimarinei . Lumea J Hepatol. 2014 ;6(3): 144 . https://doi.org/10.4254/wjh.v6.i3.144 Google Scholar | Crossref | Medline
7.	Flora, K, Hahn, M, Rosen, H, Benner, K. Ciulinul de lapte (Silybum marianum) pentru terapia bolilor hepatice . Am J Gastroenterol. 1998 ;93(2): 139 – 143 . https://doi.org/10.1016/S0002-9270(97)00082-8 Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
8.	Theodosiou, E, Purchartová, K, Stamatis, H, Kolisis, F, Křen, V. Biodisponibilitatea flavonolignanilor silimarini: formulări de medicamente și biotransformare . Phytochem Rev. 2014 ;13(1): 1 – 18 . https://doi.org/10.1007/s11101-013-9285-5 Google Scholar | Crossref
9.	Polyak, SJ, Ferenci, P, Pawlotsky, JM. Funcțiile hepatoprotectoare și antivirale ale componentelor silimarinei în infecția cu virusul hepatitei C. hepatologie. 2013 ;57(3): 1262 – 1271 . https://doi.org/10.1002/hep.26179 Google Scholar | Crossref | Medline
10.	Federico, A, Dallio, M, Loguercio, C. Silimarina/silibina și boala cronică de ficat: o căsătorie de mulți ani . Molecule. 2017 ;22(2): 191 . https://doi.org/10.3390/molecules22020191 Google Scholar | Crossref
11.	Schadewaldt, H. Istoria silimarinei. Contribuție la istoria terapiei hepatice . Med Welt. 1969 ;20(15): 902 – 914 . PMID: 5784380. Google Scholar | Medline
12.	Andrzejewska, J, Sadowska, K, Mielcarek, S. Efectul datei și ratei de semănare asupra randamentului și conținutului de flavonolignan al fructelor de ciulin de lapte ( Silybum marianum L. Gaertn.) cultivate pe sol ușor într-un climat moderat . Ind Crops Prod. 2011 ;33(2): 462 – 468 . https://doi.org/10.1016/j.indcrop.2010.10.027 Google Scholar | Crossref
13.	Takemoto, T, Ikegawa, S, Nomoto, K. Studies on constituents of Silybum marianum (L.) gaertn. I. Noi flavonolignani denumite 2,3–dehidrosilimarină și 2,3-dehidrosilicristină . AGRIS (FAO a ONU). 1975 ; 95(8):1017 PMID: 123760. https://doi.org/10.1248/yakushi1947 Google Scholar
14.	Kim, NC, Graf, TN, Sparacino, CM, Wani, MC, Wall, ME. Izolarea și caracterizarea completă a silibinelor și izosilibinelor din ciulinul de lapte ( Silybum marianum ) . Org Biomol Chim. 2003 ;1: 1684 – 1689 . https://doi.org/10.1039/B300099K Google Scholar | Crossref | Medline
15.	Möschlin, G. Teză de doctorat, Universitatea Karlsruhe, 1959, menționată în Biedermann, D., Vavříková, E., Cvak, L., & Křen, V. Chemistry of silybin . Natural Prod Rep. 2014 ;31(9): 1138 – 1157 . https://doi.org/10.1039/C3NP70122K Google Scholar | Medline
16.	Wagner, H, Hörhammer, L, Seitz, M. Evaluarea chimică a unui concentrat de flavonoid care conține silimarină din Silybum marianum (L.) Gaertn . Arzneimittelforschung. 1968 ;8(6): 696 – 698 . PMID: 5755806. Google Scholar
17.	Wagner, H, Hörhammer, L, Münster, R. Despre chimia silimarinei (silibinei), principiul activ al fructelor din Silybum marianum (L.) Gaertn. (Carduus marianus L.) . Arzneimittelforschung. 1968 ;18(6): 688 – 696 . PMID: 5755805. Google Scholar | Medline
18.	Pelter, A, Hansel, R. Structura silibinei (substanța silibum E6), primul flavonolignan . Tetraedrul Lett. 1968 ;9(25): 2911 – 2916 . https://doi.org/10.1016/S0040-4039(00)89610-0 Google Scholar | Crossref
19.	Cardone, RA, Alfarouk, KO, Elliott, RL și colab. Rolul schimbătorului de hidrogen de sodiu 1 în dereglarea dinamicii protonilor și reprogramarea metabolismului cancerului ca o sechelă . Int J Mol Sci. 2019 ;20(15): 3694 . https://doi.org/10.3390/ijms20153694 Google Scholar | Crossref
20.	Webb, BA, Chimenti, M, Jacobson, MP, Barber, DL. PH dereglat: o furtună perfectă pentru progresia cancerului . Nat Rev Cancer. 2011 ;11(9): 671 – 677 . https://doi.org/10.1038/nrc3110 Google Scholar | Crossref | Medline
21.	Simánek, V, Kren, V, Ulrichová, J, Vicar, J, Cvak, L. Silymarin: ce este în nume…? Un apel pentru o schimbare a politicii editoriale . hepatologie. 2000 ;32(2): 442 – 444 . https://doi.org/10.1053/jhep.2000.9770 Google Scholar | Crossref | Medline
22.	Biedermann, D, Vavříková, E, Cvak, L, Křen, V. Chimia silibinei . Nat Prod Rep. 2014 ;31(9): 1138 – 1157 . https://doi.org/10.1039/C3NP70122K Google Scholar | Crossref | Medline
23.	Gažák, R, Svobodová, A, Psotová, J și colab. Derivații oxidați ai silibinei și activitatea lor antiradicalică și antioxidantă . Bioorg Med Chim. 2004 ;12(21): 5677 – 5687 . https://doi.org/10.1016/j.bmc.2004.07.064 Google Scholar | Crossref | Medline
24.	Kroll, DJ, Shaw, HS, Oberlies, NH. Nomenclatura ciulinului de lapte: de ce contează în cercetarea cancerului și studiile farmacocinetice . Integr Cancer Ther. 2007 ;6(2): 110 – 119 . https://doi.org/10.1177/1534735407301825 Google Scholar | Jurnalele SAGE | ESTE I
25.	Deep, G, Oberlies, NH, Kroll, DJ, Agarwal, R. Identificarea efectelor diferențiale ale constituenților silimarini asupra creșterii celulare și a moleculelor de reglare a ciclului celular în celulele cancerului de prostată uman . Int J Cancer. 2008 ;123(1): 41 – 50 . https://doi.org/10.1002/ijc.23485 Google Scholar | Crossref | Medline
26.	Ding, TM, Tian, ​​SJ, Zhang, ZX , și colab. Determinarea componentei active în silimarină prin RP-LC și LC/MS . J Pharm Biomed Anal. 2001 ;26(1): 155 – 161 . https://doi.org/10.1016/S0731-7085(01)00364-8 Google Scholar | Crossref | Medline
27.	Desplaces, A, Choppin, J, Vogel, G, Trost, W. Efectele silimarinei asupra otrăvirii experimentale cu faloidină . Arzneim-Forsch. 1975 ;25(1): 89 – 96 . PMID: 125090. Google Scholar | Medline
28.	Tuchweber, B, Sieck, R, Trost, W. Prevenirea prin silibină a hepatoxicității acute induse de faloidină . Toxicol Appl Pharmacol. 1979 ;51(2): 265 – 275 . https://doi.org/10.1016/0041-008X(79)90469-1 Google Scholar | Crossref | Medline
29.	Mayer, KE, Myers, RP, Lee, SS. Tratamentul cu silimarină al hepatitei virale: o revizuire sistematică . J Hepat viral. 2005 ;12(6): 559 – 567 . https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.2005.00636.x Google Scholar | Crossref | Medline
30.	Fried, MW, Navarro, VJ, Afdhal, N , și colab. Efectul silimarinei (ciulinul de lapte) asupra bolilor hepatice la pacienții cu hepatită cronică C tratați fără succes cu terapie cu interferon: un studiu controlat randomizat . Jama. 2012 ;308(3): 274 – 282 . https://doi.org/10.1001/jama.2012.8265 Google Scholar | Crossref | Medline
31.	Hawke, RL, Schrieber, SJ, Soule, TA, Wen, Z, Smith, PC, Reddy, KR, Synch Trial Group . Studiu de fază I cu doze orale multiple ascendente de silimarină la pacienții necirotici cu hepatită cronică C. J Clin Pharmacol. 2010 ;50(4): 434 – 449 . https://doi.org/10.1177/0091270009347475 Google Scholar | Crossref | Medline
32.	Wagoner, J, Negash, A, Kane, OJ și colab. Efecte multiple ale silimarinei asupra ciclului de viață al virusului hepatitei C. hepatologie. 2010 ;51(6): 1912 – 1921 . doi : https://doi.org/10.1002/hep.23587 Google Scholar | Crossref | Medline
33.	Trinchet, JC, Coste, T, Levy, VG și colab. Tratamentul hepatitei alcoolice cu silimarină. Un studiu comparativ dublu-orb la 116 pacienți . Gastroenterol Clin Biol. 1989 ;13(2): 120 – 124 . PMID: 2707520. Google Scholar | Medline
34.	Soliman, NA, El-Dardiry, SA. Taraxacum officinale și Silybum marianum, singure sau combinate, au indus experimental steatoza hepatică prin lipogenecitate, toleranță la glucoză și starea oxidantă/antioxidantă . Int J Biol Chem Sci. 2015 ;9(4): 1918 – 1928 . https://doi.org/10.4314/ijbcs.v9i4.17 Google Scholar | Crossref
35.	Ni, X, Wang, H. Steatoza hepatică atenuată de silimarin prin reglarea metabolismului lipidic și a stresului oxidativ într-un model de șoarece de boală a ficatului gras nealcoolic (NAFLD) . Am J Transl Res. 2016 ;8(2): 1073 . PMID: 27158393. Google Scholar | Medline
36.	Zhu, SY, Jiang, N, Yang, J și colab. Uleiul de Silybum marianum atenuează steatoza hepatică și stresul oxidativ la șoarecii hrăniți cu dietă bogată în grăsimi . Biomed Pharmacother. 2018 ;100: 191 – 197 . https://doi.org/10.1016/j.biopha.2018.01.144 Google Scholar | Crossref | Medline
37.	Clichici, S, Olteanu, D, Nagy, AL, Oros, A, Filip, A, Mircea, PA. Silimarina inhibă progresia fibrozei în stadiile incipiente ale leziunii hepatice la șobolanii tratați cu CCl4 . J Med Food. 2015 ;18(3): 290 – 298 . https://doi.org/10.1089/jmf.2013.0179 Google Scholar | Crossref | Medline
38.	Ferenci, P, Dragosics, B, Dittrich, H , et al. Studiu randomizat controlat al tratamentului cu silimarină la pacienții cu ciroză hepatică . J. Hepatol. 1989 ;9(1): 105 – 113 . https://doi.org/10.1016/0168-8278(89)90083-4 Google Scholar | Crossref
39.	Tighe, SP, Akhtar, D, Iqbal, U, Ahmed, A. Boala cronică de ficat și silimarină: o revizuire biochimică și clinică . J Clin Transl Hepatol. 2020 ;8(4): 454 . https://doi.org/10.14218/JCTH.2020.00012 Google Scholar | Crossref | Medline
40.	Basaga, H, Poli, G, Tekkaya, C, Aras, I. Captarea radicalilor liberi și proprietățile antioxidante ale complexelor „silibină” asupra peroxidării lipidelor microzomale . Funcția de biochimie celulară. 1997 ;15(1): 27 – 33 . https://doi.org/10.1002/(SICI)1099-0844(199703)15:1 < 27::AID-CBF714>3.0.CO;2-W Google Scholar | Crossref | Medline
41.	Machicao, F, Sonnenbichler, J. Mecanismul de stimulare a sintezei ARN în nucleele ficatului de șobolan prin silibină . Hoppe Seylers Z Physiol Chem. 1977 ;358(2): 141 – 147 . https://doi.org/10.1515/bchm2.1977.358.1.141 Google Scholar | Crossref | Medline
42.	Shriewer, H, Krämer, U, Rukowski, G, Borjis, KJ. Influența dihemisuccinatului de silibină asupra sintezei acizilor grași în ficatul de șobolan . Arzneimittelforschung. 1979 ;29(3): 524 – 526 . PMID: 39576. Google Scholar | Medline
43.	Fiebrich, F, Koch, H. Silymarin un inhibitor al prostaglandinei sintetazei . Experienta. 1979 ;35(12): 1550 – 1552 . https://doi.org/10.1007/BF01953185 Google Scholar | Crossref | Medline
44.	Fiebrich, F, Koch, H. Silimarina un inhibitor al lipooxigenazei . Experienta. 1979 ;35(12): 1548 – 1560 . https://doi.org/10.1007/BF01953184 Google Scholar | Crossref | Medline
45.	Bindoli, A, Cavallini, L, Siliprandi, N. Acțiunea inhibitoare a silimarinei formării peroxidului lipidic în mitocondriile și microzomii ficatului de șobolan . Biochem Pharmacol. 1977 ;26(24): 2405 – 2409 . https://doi.org/10.1016/0006-2952(77)90449-X Google Scholar | Crossref | Medline
46.	Sonnenbichler, J, Goldberg, M, Hane, L, Madubunyi, I, Vogl, S, Zetl, I. Efectul stimulator al silibininei asupra sintezei ADN-ului în ficatul de șobolan parțial hepatectomizat: non-răspuns în hepatom și alte linii celulare maligne . Biochem Pharmacol. 1986 ;35(3): 538 – 541 . https://doi.org/10.1016/0006-2952(86)90233-9 Google Scholar | Crossref | Medline
47.	Koch, HP, Bachner, J, Löffler, E. Silimarina: inhibitor puternic al fosfodiesterazei AMP ciclice . Metode Găsiți Exp Clin Pharmacol. 1985 ;7(8): 409 – 413 . PMID: 3001454. Google Scholar | Medline
48.	Miadonna, A, Tedeschi, A, Leggieri, E, Lorini, M, Froldi, M, Zanussi, C. Efectele silibinei asupra eliberării histaminei din leucocitele bazofile umane . Br J Clin Pharmacol. 1987 ;24(6): 747 – 752 . https://doi.org/10.1111/j.1365-2125.1987.tb03241.x Google Scholar | Crossref | Medline
49.	Moroni, PL, Barcellini, W, Borghi, M. Sylibinin inhibition of human T limfocyte. Activare . Int J Tissue React. 1988 ;10(3): 177 – 181 . PMID: 3265704. Google Scholar | Medline
50.	Chávez, E, Bravo, C. Eliberare mitocondrială de Ca2 + indusă de silimarină . Life Sci. 1988 ;43(12): 975 – 981 . https://doi.org/10.1016/0024-3205(88)90542-5 Google Scholar | Crossref | Medline
51.	Valenzuela, A, Guerra, R, Videla, LA. Proprietățile antioxidante ale flavonoidelor silibină și (+)-cianidanol-3: comparație cu hidroxianisol butilat și hidroxitoluen butilat . Planta Me. 1986 ;52(6): 438 – 440 . https://doi.org/10.1055/s-2007-969247 Google Scholar | Crossref
52.	Wilasrusmee, C, Kittur, S, Shah, G și colab. Efectul imunostimulator al extractului de Silybum Marianum (ciulin de lapte) . Med Sci Monit. 2002 ;8(11): BR439 – BR443 . PMID: 12444368. Google Scholar | Medline
53.	Esmaeil, N, Anaraki, SB, Gharagozloo, M, Moayedi, B. Impactul silimarina asupra sistemului imunitar ca imunomodulator: o cheie pentru multe încuietori . Int Imunofarmacol. 2017 ;50: 194 – 201 . https://doi.org/10.1016/j.intimp.2017.06.030 Google Scholar | Crossref | Medline
54.	Wu, ZS, Wu, Q, Yang, JH și colab. Semnificația prognostică a exprimării serului și țesuturilor MMP-9 și TIMP-1 în cancerul de sân . Int J Cancer. 2008 ;122(9): 2050 – 2056 . https://doi.org/10.1002/ijc.23337 Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
55.	Stolf, AM, Cardoso, CC, Acco, A. Efectele silimarinei asupra complicațiilor diabetului zaharat: o revizuire . Phytother Res. 2017 ;31(3): 366 – 374 . https://doi.org/10.1002/ptr.5768 Google Scholar | Crossref | Medline
56.	Tuorkey, MJ, El-Desouki, NI, Kamel, RA. Efectul citoprotector al silimarinei împotriva apoptozei cardiomiocitelor induse de diabet la șobolanii diabetici . Biomed Environ Sci. 2015 ;28(1): 36 – 43 . https://doi.org/10.3967/bes2015.004 Google Scholar | Medline
57.	Rafieian-Kopaie, M, Nasri, H. Silymarin and diabetic nephropathy . J Renal Inj Prev. 2012 ;1(1): 3 . https://doi.org/10.12861/jrip.2012.02 Google Scholar | Medline
58.	García-Ramírez, M, Turch, M, Simó-Servat, O, Hernández, C, Simó, R. Silymarin previne hiperpermeabilitatea indusă de diabet în celulele endoteliale retiniene umane . Endocrinologie, diabet și nutriție. 2018 ;65(4): 200 – 205 . https://doi.org/10.1016/j.endinu.2017.12.004 Google Scholar | Crossref | Medline
59.	Krečman, V, Škottová, N, Walterová, D, Ulrichová, J, Šimánek, V. Silimarina inhibă dezvoltarea hipercolesterolemiei induse de dietă la șobolani . Planta Med. 1998 ;64(02): 138 – 142 . https://doi.org/10.1055/s-2006-957391 Google Scholar | Crossref | Medline
60.	Milić, N, Milošević, N, Suvajdžić, L, Žarkov, M, Abenavoli, L. Noi potențiale terapeutice ale ciulinului de lapte (Silybum marianum) . Nat Prod Commun. 2013 ;8(12). https://doi.org/10.1177/1934578X1300801236 Google Scholar | Medline
61.	Skottova, N, Krecman, V, Walterova, D, Ulrichová, J, Simanek, V. Efectele silimarinei și silibinei asupra nivelurilor de colesterol ale lipoproteinelor și oxidabilitatea lipoproteinelor de joasă densitate la șobolani . Ateroscleroza. 1997 ;134(1–2): 134 – 134 . ID BIBLIOTECĂ: 279046. ISSN0021-9150. Google Academic | Crossref
62.	Haddadi, R, Shahidi, Z, Eyvari-Brooshghalan, S. Silymarin și boli neurodegenerative: potențial terapeutic și mecanisme moleculare de bază . Fitomedicina. 2020 ;79: 153320 . https://doi.org/10.1016/j.phymed.2020.153320 Google Scholar | Crossref | Medline
63.	Borah, A, Paul, R, Choudhury, S , și colab. Potențialul neuroprotector al silimarinei împotriva tulburărilor SNC: o perspectivă asupra căilor și mecanismelor moleculare de acțiune . CNS Neurosci Ther. 2013 ;19(11): 847 – 853 . https://doi.org/10.1111/cns.12175 Google Scholar | Crossref | Medline
64.	Wang, MJ, Lin, WW, Chen, HL , et al. Silimarina protejează neuronii dopaminergici împotriva neurotoxicității induse de lipopolizaharide prin inhibarea activării microgliei . Eur J Neurosci. 2002 ;16(11): 2103 – 2112 . https://doi.org/10.1046/j.1460-9568.2002.02290.x Google Scholar | Crossref | Medline
65.	Murata, N, Murakami, K, Ozawa, Y , et al. Silimarina a atenuat sarcina plăcii de amiloid β și a îmbunătățit anomaliile comportamentale într-un model de șoarece cu boala Alzheimer . Biosci, Biotechnol, Biochim. 2010 ;74(11): 2299 – 2306 . https://doi.org/10.1271/bbb.100524 Google Scholar | Crossref | Medline
66.	Yaghmaei, P, Azarfar, K, Dezfulian, M, Ebrahim-Habibi, A. Efectul silimarinei asupra acumulării plăcii de amiloid-β și expresiei genice a APP într-un model de șobolan cu boala Alzheimer . DARU J Pharmaceut Sci. 2014 ;22(1): 1 – 7 . https://doi.org/10.1186/2008-2231-22-24 Google Scholar
67.	Sato, M, Murakami, K, Uno, M și colab. Relația structură-activitate pentru (+)-taxifolină izolată din silimarină ca inhibitor al agregării amiloid β . Biosci, Biotechnol, Biochim. 2013 ;77(5): 1100 – 1103 . https://doi.org/10.1271/bbb.120925 Google Scholar | Crossref | Medline
68.	Shariati, M, Shaygannejad, V, Abbasirad, F , et al. Silimarina restabilește funcția celulelor T reglatoare (tregs) la pacienții cu scleroză multiplă (SM) in vitro . Inflamaţie. 2019 ;42(4): 1203 – 1214 . https://doi.org/10.1007/s10753-019-00980-9 Google Scholar | Crossref | Medline
69.	Navabi, F, Shaygannejad, V, Abbasirad, F și colab. Efectele imunoregulatoare ale silimarinei asupra proliferării și activării celulelor Th1 izolate de la pacienții cu SM nou diagnosticați și tratați cu IFN-β 1b . Inflamaţie. 2019 ;42(1): 54 – 63 . https://doi.org/10.1007/s10753-018-0872-x Google Scholar | Crossref | Medline
70.	Yön, B, Belviranlı, M, Okudan, N. Efectul suplimentării cu silimarină asupra deficienței cognitive induse de diabet la șobolani . J Basic Clin Physiol Pharmacol. 2019 ;30(4). https://doi.org/10.1515/jbcpp-2018-0109 Google Scholar | Crossref | Medline
71.	Jin, G, Bai, D, Yin, S , et al. Silibinina salvează deficitele de învățare și memorie prin atenuarea activării microgliei și prevenirea reacțiilor neuroinflamatorii la șoarecii SAMP8 . Neurosci Lett. 2016 ;629: 256 – 261 . https://doi.org/10.1016/j.neulet.2016.06.008 Google Scholar | Crossref | Medline
72.	Soto, CP, Perez, BL, Favari, LP, Reyes, JL. Prevenirea diabetului zaharat indus de alloxan la șobolan prin silimarină. Biochimie și fiziologie comparativă Partea C: farmacologie . Toxicol Endocrinol. 1998 ;119(2): 125 – 129 . https://doi.org/10.1016/S0742-8413(97)00198-9 Google Scholar
73.	Matsuda, T, Ferreri, K, Todorov, I , et al. Silimarina protejează celulele β pancreatice împotriva toxicității mediate de citokine: implicarea kinazei terminale c-Jun NH2 și a traductorului janus kinazei/semnal și activator al căilor de transcripție . Endocrinologie. 2005 ;146(1): 175 – 185 . https://doi.org/10.1210/en.2004-0850 Google Scholar | Crossref | Medline
74.	Huseini, HF, Larijani, B, Heshmat, R , et al. Eficacitatea Silybum marianum (L.) gaertn.(silimarina) în tratamentul diabetului de tip II: un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo . Phytother Res, Int J Devoted Pharmacol Toxicol Eval Nat Prod Derivat. 2006 ;20(12): 1036 – 1039 . https://doi.org/10.1002/ptr.1988 Google Scholar
75.	Hussain, SAR. Silimarina ca adjuvant al terapiei cu glibenclamidă îmbunătățește controlul glicemic pe termen lung și postprandial și indicele de masă corporală în diabetul de tip 2 . J Med Food. 2007 ;10(3): 543 – 547 . https://doi.org/10.1089/jmf.2006.089 Google Scholar | Crossref | Medline
76.	Voroneanu, L, Nistor, I, Dumea, R, Apetrii, M, Covic, A. Silymarin in type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials . J Diabet Res. 2016 ; 20(12) Volumul 2016 . ID articol 5147468 https://doi.org/10.1155/2016/5147468 Google Scholar | Crossref | Medline
77.	Sobolová, L, Škottová, N, Večeřa, R, Urbánek, K. Efectul silimarinei și al fracțiunii sale polifenolice asupra absorbției colesterolului la șobolani . Pharmacol Res. 2006 ;53(2): 104 – 112 . https://doi.org/10.1016/j.phrs.2005.09.004 Google Scholar | Crossref | Medline
78.	Škottová, N, Večeřa, R, Urbánek, K, Váňa, P, Walterová, D, Cvak, L. Efectele fracției polifenolice de silimarină asupra profilului lipoproteinelor la șobolanii hrăniți cu diete bogate în colesterol . Pharmacol Res. 2003 ;47(1): 17 – 26 . https://doi.org/10.1016/S1043-6618(02)00252-9 Google Scholar | Crossref | Medline
79.	Škottová, N, Krečman, V. Silimarina ca potențial medicament hipocolesterolemiant . Physiol Res. 1998 ;47(1): 1 – 7 . PMID: 9708694. Google Scholar | Medline
80.	Nassuato, G, Iemmolo, RM, Strazzabosco, M. Efectul silibininei asupra studiului experimental și clinic al compoziției lipidelor biliare . J Hepatol. 1992 ;12: 290 – 295 . https://doi.org/10.1016/0168-8278(91)90829-Z Google Scholar | Crossref
81.	Somogyi, A, Ecsedi, GG, Blazovics, A, Miskolczi, K, Gergely, P, Feher, J. Tratamentul pe termen scurt al hiperlipoproteinemiei de tip II cu silimarină . Acta Med Hung. 1989 ;46: 289 – 295 . PMID: 2699920. Google Scholar | Medline
82.	Zima, T, Kamenikova, L, Janebova, M, Buchar, E, Crkovska, J, Tesar, V. The effect of silibinin on experimental cyclosporine nefrotoxicity . Insuficiență renală. 1998 ;20(3): 471 – 479 . https://doi.org/10.3109/08860229809045136 Google Scholar | Crossref | Medline
83.	Soto, C, Pérez, J, García, V, Uría, E, Vadillo, M, Raya, L. Efectul silimarinei asupra rinichilor șobolanilor care suferă de diabet zaharat indus de alloxan . Fitomedicina. 2010 ;17(14): 1090 – 1094 . https://doi.org/10.1016/j.phymed.2010.04.011 Google Scholar | Crossref | Medline
84.	Fallahzadeh, MK, Dormanesh, B, Sagheb, MM și colab. Efectul adăugării silimarinei la inhibitorii sistemului renină-angiotensină asupra proteinuriei la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 cu nefropatie evidentă: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo . Am J Rinichi Dis. 2012 ;60(6): 896 – 903 . https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2012.06.005 Google Scholar | Crossref | Medline
85.	Akbari-Kordkheyli, V, Abbaszadeh-Goudarzi, K, Nejati-Laskokalayeh, M, Zarpou, S, Khonakdar-Tarsi, A. Efectele protectoare ale silimarinei asupra leziunilor de ischemie-reperfuzie: o revizuire mecanică . Iran J Basic Med Sci. 2019 ;22(9): 968 . https://doi.org/10.22038/ijbms.2019.34284.8147 Google Scholar | Medline
86.	Rao, PR, Viswanath, RK. Activitatea cardioprotectoare a silimarinei în infarctul miocardic indus de ischemie-reperfuzie la șobolani albinoși . Exper Clin Cardiol. 2007 ;12(4): 179 . PMID: 18651002. Google Scholar | Medline
87.	Hou, YC, Liou, KT, Chern, CM și colab. Efectul preventiv al silimarinei în leziunile cerebrale induse de ischemie cerebrală-reperfuzie la șobolani, posibil prin afectarea activării NF-kB și STAT-1 . Fitomedicina. 2010 ;17(12): 963 – 973 . https://doi.org/10.1016/j.phymed.2010.03.012 Google Scholar | Crossref | Medline
88.	Moghaddam, AH, Sangdehi, SRM, Ranjbar, M, Hasantabar, V. Efectul preventiv al nanoparticulelor de chitosan încărcate cu silimarină împotriva leziunilor globale ale ischemiei/reperfuziei cerebrale la șobolani . Eur J Pharmacol. 2020 ;877: 173066 . https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2020.173066 Google Scholar | Crossref | Medline
89.	Senturk, H, Kabay, S, Bayramoglu, G și colab. Silimarina atenuează modificările morfologice induse de ischemia/reperfuzia renală în rinichiul de șobolan . Lumea J Urol. 2008 ;26(4): 401 – 407 . https://doi.org/10.1007/s00345-008-0256-1 Google Scholar | Crossref | Medline
90.	Turgut, F, Bayrak, O, Catal, F , et al. Efectele antioxidante și protectoare ale silimarinei asupra ischemiei și leziunilor de reperfuzie în țesuturile renale la șobolani . Int Urol Nephrol. 2008 ;40(2): 453 – 460 . https://doi.org/10.1007/s11255-008-9365-4 Google Scholar | Crossref | Medline
91.	Demir, M, Amanvermez, R, Polat, AK și colab. Efectul silimarinei asupra leziunilor de ischemie-reperfuzie mezenterice . Med Princ Pract. 2014 ;23(2): 140 – 144 . https://doi.org/10.1159/000356860 Google Scholar | Crossref | Medline
92.	de la Lastra, CA, Martin, MJ, Motilva, V, Jimenez, M, La Casa, C, Lopez, A. Gastroprotection induced by silymarin, the hepatoprotective principle of Silybum marianum in ischemia-reperfusion mucoal injury: role of neutrophils . Planta Med. 1995 ;61(02): 116 – 119 . https://doi.org/10.1055/s-2006-958028 Google Scholar | Crossref | Medline
93.	Jin, Y, Zhao, X, Zhang, H, Li, Q, Lu, G, Zhao, X. Efectul modulator al silimarinei asupra disfuncției vasculare pulmonare prin HIF-1α-iNOS în urma leziunii pulmonare-ischemie-reperfuzie la șobolan . Exp Ther Med. 2016 ;12(2): 1135 – 1140 . https://doi.org/10.3892/etm.2016.3370 Google Scholar | Crossref | Medline
94.	Younis, NN, Shaheen, MA, Mahmoud, MF. Precondiționarea silimarină a protejat șobolanii rezistenți la insulină de leziuni hepatice-ischemie-reperfuzie: rolul H2S endogen . J Surg Res. 2016 ;204(2): 398 – 409 . https://doi.org/10.1016/j.jss.2016.04.069 Google Scholar | Crossref | Medline
95.	Rolo, AP, Oliveira, PJ, Moreno, AJ, Palmeira, CM. Protecție împotriva leziunilor mitocondriale post-ischemice la ficatul de șobolan prin silimarină sau TUDC . Hepatol Res. 2003 ;26(3): 217 – 224 . https://doi.org/10.1016/S1386-6346(03)00108-6 Google Scholar | Crossref | Medline
96.	Koçarslan, A, Koçarslan, S, Aydin, MS , et al. Administrarea intraperitoneală a silimarinei protejează organele terminale de ischemia multiviscerală/leziunea reperfuziei la un model de șobolan . Brazilian J Cardiovasc Surg. 2016 ;31: 434 – 439 . https://doi.org/10.5935/1678-9741.20160072 Google Scholar | Medline
97.	Svobodová, A, Zdařilová, A, Mališková, J, Mikulková, H, Walterová, D, Vostalová, J. Atenuarea daunelor induse de UVA la cheratinocite umane de către silimarină . J Dermatol Sci. 2007 ;46(1): 21 – 30 . https://doi.org/10.1016/j.jdermsci.2006.12.009 Google Scholar | Crossref | Medline
98.	Katiyar, SK, Mantena, SK, Meeran, SM. Silimarina protejează cheratinocitele epidermice de apoptoza indusă de radiațiile ultraviolete și de deteriorarea ADN-ului prin mecanismul de reparare a exciziei nucleotidelor . Plus unu. 2011 ;6(6): e21410 . https://doi.org/10.1371/journal.pone.0021410 Google Scholar | Crossref | Medline
99.	Vostálová, J, Tinková, E, Biedermann, D, Kosina, P, Ulrichová, J, Rajnochová Svobodová, A. Activitatea de protecție a pielii a silimarinei și a flavonolignanilor săi . Molecule. 2019 ;24(6): 1022 . https://doi.org/10.3390/molecules24061022 Google Scholar | Crossref
100.	Altaei, T . Tratamentul melasmei cu cremă de silimarină . BMC Dermatol. 2012 ;12(1): 1 – 6 . https://doi.org/10.1186/1471-5945-12-18 Google Scholar | Crossref | Medline
101.	Berardesca, E, Cameli, N, Cavallotti, C, Levy, JL, Piérard, GE, de Paoli Ambrosi, G. Efectele combinate ale silimarinei și metilsulfonilmetanului în managementul rozaceei: evaluare clinică și instrumentală . J Cosmet Dermatol. 2008 ;7(1): 8 – 14 . https://doi.org/10.1111/j.1473-2165.2008.00355.x Google Scholar | Crossref | Medline
102.	Meeran, SM, Katiyar, S, Elmets, CA, Katiyar, SK. Silimarina inhibă imunosupresia indusă de radiațiile UV prin creșterea interleukinei-12 la șoareci . Mol Cancer Ther. 2006 ;5(7): 1660 – 1668 . https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-06-0095 Google Scholar | Crossref | Medline
103.	Palit, P, Mukhopadhyay, A, Chattopadhyay, D. Perspectiva fito-farmacologică a silimarinei: un potențial agent profilactic sau terapeutic pentru COVID-19, pe baza proprietății sale promițătoare imunomodulatoare, anticoagulante și antivirale . Phytother Res. 2021 ;2021: 1 – 12 . https://doi.org/10.1002/ptr.7084 Google Scholar
104.	Gorla, US, Rao, K, Kulandaivelu, US, Alavala, RR, Panda, SP. Descoperirea conducerii de la flavonoide selectate cu potențial antiviral (SARS-CoV-2) împotriva COVID-19: o evaluare in-silico . Comb Chem Screening de mare randament. 2021 ;24(6): 879 – 890 . https://doi.org/10.2174/1386207323999200818162706 Google Scholar | Crossref | Medline
105.	Camini, FC, da Silva, TF, da Silva Caetano, CC , et al. Activitatea antivirală a silimarinei împotriva virusului mayaro și efect protector în stresul oxidativ indus de virus . Antiviral Res. 2018 ;158: 8 – 12 . https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2018.07.023 Google Scholar | Crossref | Medline
106.	Lani, R, Hassandarvish, P, Chiam, CW , et al. Activitatea antivirală a silimarinei împotriva virusului chikungunya . Sci Rep. 2015 ;5(1): 1 – 10 . https://doi.org/10.1038/srep11421 Google Scholar | Crossref
107.	da Silva, TF, Ferraz, AC, Almeida, LT , et al. Efectul antiviral al silimarinei împotriva virusului Zika in vitro . Acta Trop. 2020 ;211: 105613 . https://doi.org/10.1016/j.actatropica.2020.105613 Google Scholar | Crossref | Medline
108.	Rakelly de Oliveira, D, Relison Tintino, S, Morais Braga, MFB , et al. Activitatea antimicrobiană și modulatoare in vitro a produselor naturale silimarină și silibinină . BioMed Res Int. 2015 ;2015. https://doi.org/10.1155/2015/292797 Google Scholar | Crossref
109.	Vereckei, AS, Besch, HR, Zipes, DP. Tratamentul combinat cu amiodarona și silimarină, dar nu numai cu amiodarona, previne flutterul atrial susținut la câini . J. Cardiovasc Electrophysiol. 2003 ;14: 861 – 867 . https://doi.org/10.1046/j.1540-8167.2003.02446.x Google Scholar | Crossref | Medline
110.	Ágoston, M, Örsi, F, Free, E , și colab. Silimarina și vitamina E reduc fosfolipidoza lizozomală indusă de amiodarona la șobolani . Toxicologie. 2003 ;190: 231 – 241 . https://doi.org/10.1016/S0300-483X(03)00188-4 Google Scholar | Crossref | Medline
111.	Rastegarpanah, M, Malekzadeh, R, Vahedi, H și colab. Un studiu clinic randomizat, dublu orb, controlat cu placebo al silimarinei în colita ulceroasă . Chin J Integr Med. 2015 ;21(12): 902 – 906 . https://doi.org/10.1007/s11655-012-1026-x Google Scholar | Crossref | Medline
112.	Nguyen, THT, Trinh, NT, Tran, HN , și colab. Îmbunătățirea biodisponibilității orale a silimarinei folosind nanoparticule redox instalate cu silice pentru a suprima boala inflamatorie intestinală . J Eliberare controlată. 2021 ;331: 515 – 524 . https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2020.10.042. Google Academic | Crossref | Medline
113.	Hagan, M, Hayee, BH, Rodriguez-Mateos, A. (poli)fenoli în boala inflamatorie a intestinului și sindromul colonului iritabil: o revizuire . Molecule. 2021 ;26(7): 1843 . https://doi.org/10.3390/molecules26071843 Google Scholar | Crossref | Medline
114.	Monfared, ME, Jadidi, A, Hosseini, SM, Ashtiani, AR. Investigarea eficacității silimarinei în tratamentul pacienților cu migrenă trimiși la centre medicale afiliate universității de științe medicale arak . J Biochem Tech. 2018 ;9(2): 98 – 101 . Google Academic
115.	Capasso, R, Aviello, G, Capasso, F , et al. Silymarin BIO-C®, un extract din fructe de Silybum marianum, induce hiperprolactinemie la femelele de șobolan intacte . Fitomedicina. 2009 ;16(9): 839 – 844 . https://doi.org/10.1016/j.phymed.2009.02.007 Google Scholar | Crossref | Medline
116.	Saberi, Z, Gorji, N, Memariani, Z, Moeini, R, Shirafkan, H, Amiri, M. Evaluarea efectului extractului de Silybum marianum asupra simptomelor menopauzei: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo . Phytother Res. 2020 ;34(12): 3359 – 3366 . https://doi.org/10.1002/ptr.6789 Google Scholar | Crossref | Medline
117.	Kayedpoor, P, Mohamadi, S, Karimzadeh-Bardei, L, Nabiuni, M. Efectul antiinflamator al silimarinei asupra localizării imunohistochimice ovariane a TNF-α asociată cu inflamația sistemică în sindromul ovarian polichistic . Int J Morphol. 2017 ;35(2): 723 – 732 . https://doi.org/10.4067/S0717-95022017000200054 Google Scholar | Crossref
118.	Mehta, RG, Moon, RC. Caracterizarea agenților chimiopreventivi eficienți în glanda mamară in vitro folosind un protocol de inițiere-promovare . Anticancer Res. 1991 ;11(2): 593 – 596 . PMID: 1905902. Google Scholar | Medline
119.	Ruy, YC. Progrese în studiile farmacologice ale silimarinei . Mem Inst Oswaldo Cruz. 1991 ;86, Suppl 2, 79–85. https://doi.org/10.1590/s0074-02761991000600020. Google Academic
120.	Agarwal, R, Katiyar, SK, Lundgren, DW, Mukhtar, H. Efectul inhibitor al silimarinei, un flavonoid antihepatotoxic, asupra activității epidermice ornitin decarboxilazei induse de 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetat și ARNm la șoarecii SENCAR . Carcinogeneza. 1994 ;15(6): 1099 – 1103 . https://doi.org/10.1093/carcin/15.6.1099 Google Scholar | Crossref | Medline
121.	Gershbein, LL. Acțiunea tripsinei alimentare, a uleiului de cafea presat, a silimarinei și a sării de fier asupra tumorigenei 1,2-dimetilhidrazinei prin gavaj . Anticancer Res. 1994 ;14(3A): 1113 – 1116 . PMID: 8074460. Google Scholar | Medline
122.	Kim, DH, Jin, YH, Park, JB, Kobashi, K. Silimarina și componentele sale sunt inhibitori ai betaglucuronidazei . Biol Pharm Bull. 1994 ;17(3): 443 – 445 . https://doi.org/10.1248/bpb.17.443 Google Scholar | Crossref | Medline
123.	Valenzuela, A, Garrido, A. Bazele biochimice ale acțiunii farmacologice ale flavonoidului silimarină și ale izomerului său structural silibinin . Biol Res. 1994 ;27(2): 105 – 112 . PMID: 8640239. Google Scholar | Medline
124.	Bartholomaeus, AR, Bolton, R, Ahokas, JT. Inhibarea glutation S transferazei citosolice hepatice de șobolan de către silibină . Xenobiotica. 1994 ;24(1): 17 – 24 . https://doi.org/10.3109/00498259409043217 Google Scholar | Crossref | Medline
125.	Dehmlow, C, Murawski, N, de Groot, H. Eliminarea speciilor reactive de oxigen și inhibarea metabolismului acidului arahidonic de către silibinină în celulele umane . Life Sci. 1996 ;58(18): 1591 – 1600 . https://doi.org/10.1016/0024-3205(96)00134-8 Google Scholar | Crossref | Medline
126.	De la Puerta, R, Martinez, E, Bravo, L, Ahumada, MC. Efectul silimarinei asupra diferitelor modele inflamatorii acute și asupra migrației leucocitelor . J Pharm Pharmacol. 1996 ;48(9): 968 – 970 . https://doi.org/10.1111/j.2042-7158.1996.tb06014.x Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
127.	Zi, X, Mukhtar, H, Agarwal, R. Efecte noi chemopreventive ale cancerului de silimarina antioxidantă flavonoid: inhibarea expresiei ARNm a unui promotor tumoral endogen TNF alfa . Biochem Biophys Res Commun. 1997 ;239(1): 334 – 339 . https://doi.org/10.1006/bbrc.1997.7375 Google Scholar | Crossref | Medline
128.	Ahmad, N, Gali, H, Javed, S, Agarwal, R. Efectele chimiopreventive ale cancerului de piele ale unui antioxidant flavonoid silimarină sunt mediate prin afectarea semnalizării receptorului tirozin kinazei și perturbarea progresiei ciclului celular . Biochem Biophys Res Commun. 1998 ;247(2): 294 – 301 . https://doi.org/10.1006/bbrc.1998.8748 Google Scholar | Crossref | Medline
129.	Katiyar, SK, Korman, NJ, Mukhtar, H, Agarwal, R. Efectele protectoare ale silimarinei împotriva fotocarcinogenezei într-un model de piele de șoarece . J Natl Cancer Inst. 1997 ;89(8): 556 – 566 . https://doi.org/10.1093/jnci/89.8.556 Google Scholar | Crossref | Medline
130.	Saliou, C, Kitazawa, M, McLaughlin, L și colab. Antioxidanții modulează activarea NF-kappa-B indusă de radiația ultravioletă solară acută într-o linie celulară de keratinocite umane . Biologie și medicină cu radicali liberi. 1999 ;26(1–2): 174 – 183 . https://doi.org/10.1016/S0891-5849(98)00212-3 Google Scholar | Crossref | Medline
131.	Lahiri-Chatterjee, M, Katiyar, SK, Mohan, RR, Agarwal, R. Un antioxidant flavonoid, silimarina, oferă o protecție excepțional de ridicată împotriva promovării tumorii în modelul de tumorigeneză a pielii de șoarece SENCAR . Cancer Res. 1999 ;59(3): 622 – 632 . PMID: 9973210. Google Scholar | Medline
132.	Scambia, G, De Vincenzo, R, Ranelletti, PO , et al. Efectul antiproliferativ al silibinei asupra afecțiunilor maligne ginecologice: sinergie cu cisplatină și doxorubicină . Eur J Cancer. 1996 ;32(5): 877 – 882 . https://doi.org/10.1016/0959-8049(96)00011-1 Google Scholar | Crossref
133.	Zi, X, Grasso, AW, Kung, HJ, Agarwal, R. Un antioxidant flavonoid, silimarina, inhibă activarea semnalizării erbB1 și induce inhibitori ai kinazei dependenți de ciclină, stoparea G1 și efecte anticancerigene în celulele carcinomului uman DU145 de prostată . Cancer Res. 1998 ;58(9): 1920 – 1929 . PMID: 9581834. Google Scholar | Medline | ESTE I
134.	Zi, X, Feyes, DK, Agarwal, R. Efectul anticancerigen al unui antioxidant flavonoid, silimarina, în celulele cancerului de sân uman MDA-MB 468: inducerea stopării G1 printr-o creștere a Cip1/p21 concomitent cu o scădere a activității kinazei a kinaze dependente de ciclină și cicline asociate . Clin Cancer Res. 1998 ;4(4): 1055 – 1064 . PMID: 9563902. Google Scholar | Medline
135.	Sharma, Y, Agarwal, C, Singh, AK, Agarwa, lR. Efectul inhibitor al silibininei asupra legării ligandului de erbB1 și semnalizării mitogenice asociate, creșterea și sinteza ADN-ului în celulele avansate de carcinom de prostată uman . Mol Carcinog. 2001 ;30(4): 224 – 236 . https://doi.org/10.1002/mc.1032 Google Scholar | Crossref | Medline
136.	Saliou, C, Rihn, B, Cillard, J, Okamaoto, T, Packer, L. Inhibarea selectivă a activării NF-kB de către hepatoprotectorul flavonoid silimarină în HepG2. Dovezi pentru diferite căi de activare . FEBS Lett. 1998 ;440: 8 – 12 . https://doi.org/10.1016/S0014-5793(98)01409-4 Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
137.	Manna, SK, Mukhopadhyay, A, Van, NT, Aggarwal, BB. Silimarina suprimă activarea indusă de TNF a NF-kappa B, kinazei c-Jun N-terminale și apoptoza . J Immunol. 1999 ;163(12): 6800 – 6809 . PMID: 10586080. Google Scholar | Medline | ESTE I
138.	Zi, X, Agarwal, R. Modularea activării proteinei kinazei activate de mitogen și a regulatorilor ciclului celular de către agentul puternic de prevenire a cancerului de piele silimarină . Biochem Biophys Res Commun. 1999 ;263(2): 528 – 536 . https://doi.org/10.1006/bbrc.1999.1398 Google Scholar | Crossref | Medline
139.	Agarwal, R, Agarwal, C, Ichikawa, H, Singh, RP, Aggarwal, BB. Potențialul anticancerigen al silimarinei: de la bancă până la pat . Anticancer Res. 2006 ;26(6B): 4457 – 4498 . PMID: 17201169. Google Scholar | Medline
140.	Zhao, J, Sharma, Y, Agarwal, R. Inhibarea semnificativă de către flavonoidul antioxidant silimarina împotriva modulării cauzate de 12-O-tetradecanoilphorbol 13-acetat a enzimelor antioxidante și inflamatorii și a expresiei ciclooxigenazei 2 și interleukinei-1alfa în epiderma de șoarece SENCAR: implicatii in prevenirea promovarii tumorii stadiul I . Mol Carcinog. 1999 ;26(4): 321 – 333 . https://doi.org/10.1002/(SICI)1098-2744(199912)26:4 < 321::AID-MC11>3.0.CO;2-9 Google Scholar | Crossref | Medline
141.	Zi, X, Zhang, J, Agarwal, R, Pollak, M. Silibinin reglează în sus expresia proteinei 3 care leagă factorul de creștere asemănător insulinei și inhibă proliferarea celulelor canceroase de prostată independente de androgeni . Cancer Res. 2000 ;60(20): 5617 – 5620 . PMID: 11059749. Google Scholar | Medline
142.	Zhu, W, Zhang, JS, Young, CY. Silimarina inhibă funcția receptorului de androgeni prin reducerea localizării nucleare a receptorului în linia celulară de cancer de prostată umană LNCaP . Carcinogeneza. 2001 ;22(9): 1399 – 1403 . https://doi.org/10.1093/carcin/22.9.1399 Google Scholar | Crossref | Medline
143.	Kang, SN, Lee, MH, Kim, KM, Cho, D, Kim, TS. Inducerea leucemiei promielocitare umane diferențierea celulelor HL-60 în monocite de către silibinină: implicarea proteinei kinazei C. Biochem Pharmacol. 2001 ;61(12): 1487 – 1495 . https://doi.org/10.1016/S0006-2952(01)00626-8 Google Scholar | Crossref | Medline
144.	Verdura, S, Cuyàs, E, Llorach-Parés, L , și colab. Silibinina este un inhibitor direct al STAT3 . Food Chem Toxicol. 2018 ;116: 161 – 172 . https://doi.org/10.1016/j.fct.2018.04.028 Google Scholar | Crossref | Medline
145.	Bosch-Barrera, J, Queralt, B, Menendez, JA. Direcționarea STAT3 cu silibinină pentru a îmbunătăți terapia împotriva cancerului . Cancer Treat Rev. 2017 ;58: 61 – 69 . https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2017.06.003 Google Scholar | Crossref | Medline
146.	Mao, J, Yang, H, Cui, T și colab. Tratamentul combinat cu sorafenib și silibinină vizează în mod sinergic atât celulele HCC, cât și celulele stem canceroase prin inhibarea sporită a fosforilării STAT3/ERK/AKT . Eur J Pharmacol. 2018 ;832: 39 – 49 . https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2018.05.027 Google Scholar | Crossref | Medline
147.	Thelen, P, Wuttke, W, Jarry, H, Grzmil, M, Ringert, RH. Inhibarea activității telomerazei și a secreției de antigen specific prostatic de către silibinină în celulele cancerului de prostată . J Urol. 2004 ;171(5): 1934 – 1938 . https://doi.org/10.1097/01.ju.0000121329.37206.1b Google Scholar | Crossref | Medline
148.	Katiyar, SK, Roy, AM, Baliga, MS. Silimarina induce apoptoza în primul rând printr-o cale dependentă de p53 care implică Bcl-2/Bax, eliberarea citocromului c și activarea caspazei . Mol Cancer Ther. 2005 ;4(2): 207 – 216 . PMID: 15713892. Google Scholar | Medline
149.	Singh, T, Prasad, R, Katiyar, SK. Intervenția terapeutică a silimarinei asupra migrației celulelor canceroase pulmonare non-mici este asociată cu axa țintelor moleculare multiple, inclusiv HDAC de clasa 1, expresia ZEB1 și restabilirea expresiei miR-203 și E-cadherină . Am J Cancer Res. 2016 ;6(6): 1287 . PMID: 27429844. Google Scholar | Medline
150.	Trappoliere, M, Caligiuri, A, Schmid, M , et al. Silibina, o componentă a silimarinei, exercită efecte antiinflamatorii și antifibrogenice asupra celulelor stelate hepatice umane . J Hepatol. 2009 ;50(6): 1102 – 1111 . https://doi.org/10.1016/j.jhep.2009.02.023 Google Scholar | Crossref | Medline
151.	Vaid, M, Prasad, R, Sun, Q, Katiyar, SK. Silimarina vizează semnalizarea β-cateninei în blocarea migrației/invaziei celulelor melanomului uman . Plus unu. 2011 ;6(7): e23000 . https://doi.org/10.1371/journal.pone.0023000 Google Scholar | Crossref | Medline
152.	Woo, SM, Min, KJ, Chae, IG, Chun, KS, Kwon, TK. Silimarina suprimă migrarea celulară indusă de PGE2 prin inhibarea activării EP2; Căi de semnal PKA-CREB dependente de proteina G și Src-STAT3 independente de proteină G. Mol Carcinog. 2015 ;54(3): 216 – 228 . https://doi.org/10.1002/mc.22092 Google Scholar | Crossref | Medline
153.	Wu, KJ, Zeng, J, Zhu, GD și colab. Silibinina inhibă invazia cancerului de prostată, motilitatea și migrarea prin suprimarea expresiei vimentinei și MMP-2 . Acta Pharmacol Sin. 2009 ;30(8): 1162 – 1168 . https://doi.org/10.1038/aps.2009.94 Google Scholar | Crossref | Medline
154.	Eo, HJ, Park, GH, Jeong, JB. Inhibarea semnalizării wnt de către silimarină în celulele cancerului colorectal uman . Biomol Ther. 2016 ;24(4): 380 . https://doi.org/10.4062/biomolther.2015.154 Google Scholar | Crossref | Medline
155.	Dastpeyman, M, Motamed, N, Azadmanesh, K și colab. Inhibarea silibininei asupra capacității de migrare și aderență a liniei celulare de cancer de sân uman foarte metastatic, MDA-MB-231, prin evaluarea β1-integrinei și a moleculelor din aval, Cdc42, Raf-1 și D4GDI . Med Oncol. 2012 ;29(4): 2512 – 2518 . https://doi.org/10.1007/s12032-011-0113-8 Google Scholar | Crossref | Medline
156.	Yang, SH, Lin, JK, Chen, WS, Chiu, JH. Efectul anti-angiogenic al silimarinei asupra liniei celulare LoVo a cancerului de colon . J Surg Res. 2003 ;113(1): 133 – 138 . https://doi.org/10.1016/S0022-4804(03)00229-4 Google Scholar | Crossref | Medline
157.	Yang, SH, Lin, JK, Huang, CJ, Chen, WS, Li, SY, Chiu, JH. Silibinina inhibă angiogeneza prin reglarea pozitivă a receptorului Flt-1, dar nu și KDR . J Surg Res. 2005 ;128(1): 140 – 146 . https://doi.org/10.1016/j.jss.2005.04.042 Google Scholar | Crossref | Medline
158.	http://www.uniprot.org/uniprot/P17948 Accesat la 20.10.2020 Google Scholar
159.	Kaipa, JM, Starkuviene, V, Erfle, H, Eils, R, Gladilin, E. Profilarea transcriptomului dezvăluie o rețea de răspuns dependentă de doză de silibinină în celulele canceroase pulmonare non-mici . PeerJ. 2020 ;8: e10373 . https://doi.org/10.7717/peerj.10373 Google Scholar | Crossref | Medline
160.	Adhikari, M, Kaushik, N, Ghimire, B , et al. Plasma atmosferică rece și nanoemulsia de silimarină inhibă sinergetic tumorigeneza melanomului uman prin țintirea căii în aval HGF/c-MET . Semnal comun celular. 2019 ;17(1): 1 – 14 . https://doi.org/10.1186/s12964-019-0360-4 Google Scholar | Crossref | Medline
161.	Kim, DH, Park, SJ, Lee, SY, Yoon, HS, Park, CM. Silimarina atenuează invazia și migrarea prin reglarea tranziției epitelial-mezenchimale în celulele Huh7 . Coreean J Clin Lab Sci. 2018 ;50(3): 337 – 344 . https://doi.org/10.15324/kjcls.2018.50.3.337 Google Scholar | Crossref
162.	Li, J, Hu, L, Zhou, T și colab. Taxifolina inhibă proliferarea, migrarea și invazia celulelor canceroase de sân prin promovarea tranziției mezenchimale la epiteliu prin semnalizarea β-cateninei . Life Sci. 2019 ;232: 116617 . https://doi.org/10.1016/j.lfs.2019.116617 Google Scholar | Crossref | Medline
163.	McCarthy, K, Maguire, T, McGreal, G, McDermott, E, O’Higgins, N, Duffy, MJ. Nivelurile ridicate de inhibitor tisular al metaloproteinazei-1 prezic un rezultat slab la pacientii cu cancer de san . Int J Cancer. 1999 ;84(1): 44 – 48 . https://doi.org/10.1002/(SICI)1097-0215(19990219)84:1 < 44::AID-IJC9>3.0.CO;2-P Google Scholar | Crossref | Medline
164.	Ylisirniö, S, Höyhtyä, M, Turpeenniemi-Hujanen, T. Metaloproteinazele matricei serice-2,-9 și inhibitorii tisulare ai metaloproteinazelor-1,-2 în cancerul pulmonar – TIMP-1 ca marker de prognostic . Anticancer Res. 2000 ;20(2B): 1311 – 1316 . PMID: 10810441. Google Scholar | Medline
165.	Gong, Y, Scott, E, Lu, R, Xu, Y, Oh, WK, Yu, Q. TIMP-1 Promovează acumularea de fibroblaste asociate cancerului și progresia cancerului. Kyprianou N, ed. Plus unu. 2013 ;8(10): e77366 . https://doi.org/10.1371/journal.pone.0077366 Google Scholar | Crossref | Medline
166.	Jia, JD, Bauer, M, Cho, JJ , și colab. Efectul antifibrotic al silimarinei în fibroza biliară secundară de șobolan este mediat de reglarea descendentă a procolagenului α1 (I) și TIMP-1 . J Hepatol. 2001 ;35(3): 392 – 398 . https://doi.org/10.1016/S0168-8278(01)00148-9 Google Scholar | Crossref | Medline
167.	Chen, IS, Chen, YC, Chou, CH, Chuang, RF, Sheen, LY, Chiu, CH. Hepatoprotecția silimarinei împotriva fibrozei hepatice cronice induse de tioacetamidă . J Sci Food Agric. 2012 ;92(7): 1441 – 1447 . https://doi.org/10.1002/jsfa.4723 Google Scholar | Crossref | Medline
168.	Di Sario, A, Bendia, E, Taffetani, S , et al. Efectul hepatoprotector și antifibrotic al unui nou complex silibină-fosfatidilcolină-vitamina E la șobolani . Dig Liver Dis. 2005 ;37(11): 869 – 876 . https://doi.org/10.1016/j.dld.2005.05.011 Google Scholar | Crossref | Medline
169.	Ward, Y, Lake, R, Yin, JJ , și colab. Receptorul LPA heterodimerizează cu CD97 pentru a amplifica semnalizarea și invazia dependentă de RHO inițiată de LPA în celulele cancerului de prostată . Cancer Res. 2011 ;71(23): 7301 – 7311 . https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-11-2381 Google Scholar | Crossref | Medline
170.	Kato, K, Yoshikawa, K, Tanabe, E și colab. Roluri opuse ale LPA 1 și LPA 3 asupra mobilității celulare și activităților invazive ale celulelor canceroase pancreatice . Tumor Biol. 2012 ;33(5): 1739 – 1744 . https://doi.org/10.1007/s13277-012-0433-0 Google Scholar | Crossref | Medline
171.	Wei, JS, Johansson, P, Chen, L și colab. Secvențierea masiv paralelă dezvăluie o acumulare de mutații de novo și o mutație activatoare a LPAR1 la un pacient cu neuroblastom metastatic . Plus unu. 2013 ;8(10): e77731 . https://doi.org/10.1371/journal.pone.0077731 Google Scholar | Crossref | Medline
172.	Sahay, D, Leblanc, R, Grunewald, TG , et al. Calea de activare LPA1/ZEB1/miR-21 reglează metastazele în cancerul de sân bazal . Oncotarget. 2015 ;6(24): 20604 . https://doi.org/10.18632/oncotarget.3774 Google Scholar | Crossref | Medline
173.	Eraky, SM, El-Mesery, M, El-Karef, A, Eissa, LA, El-Gayar, AM. Combinația de silimarină și cofeină ameliorează fibroza hepatică indusă experimental prin reglarea în jos a expresiei LPAR1 . Biomed Pharmacother. 2018 ;101: 49 – 57 . https://doi.org/10.1016/j.biopha.2018.02.064 Google Scholar | Crossref | Medline
174.	Kim, S, Han, J, Jeon, M și colab. Silibinina inhibă motilitatea celulelor canceroase de sân triplu negativă prin suprimarea expresiei TGF-β2 . Tumor Biol. 2016 ;37(8): 11397 – 11407 . https://doi.org/10.1007/s13277-016-5000-7 Google Scholar | Crossref | Medline
175.	Zare, Z, Dizaj, TN, Lohrasbi, A , et al. Silibinina inhibă MMP-2 și MMP-9 induse de TGF-β prin calea de semnalizare smad în celulele HT-29 de cancer colorectal . Basic Clin Cancer Res. 2020 ;12(2): 81 – 90 . Google Academic
176.	El-Lakkany, NM, Hammam, OA, El-Maadawy, WH, Badawy, AA, Ain-Shoka, AA, Ebeid, FA. Efectele antiinflamatorii/antifibrotice ale silimarinei hepatoprotectoare și ale schistosomicidului praziquantel împotriva fibrozei hepatice induse de schistosoma mansoni . Vectori paraziți. 2012 ;5(1): 1 – 14 . https://doi.org/10.1186/1756-3305-5-9 Google Scholar | Crossref | Medline
177.	Malekinejad, H, Taheri-Brujerdi, M, Janbaz-Acyabar, H, Amniattalab, A. Silymarin reglează expresia HIF-1α și iNOS în creier și branhii ale păstrăvului curcubeu hipoxic-reoxigenat oncorhynchus mykiss . Biologie acvatică. 2012 ;15(3): 261 – 273 . https://doi.org/10.3354/ab00427 Google Scholar | Crossref
178.	Jung, HJ, Park, JW, Lee, JS și colab. Silibinina inhibă expresia HIF-1α prin suprimarea translației proteinelor în celulele canceroase de prostată . Biochem Biophys Res Commun. 2009 ;390(1): 71 – 76 . https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2009.09.068 Google Scholar | Crossref | Medline
179.	Kim, S, Han, J, Kim, JS , și colab. Silibinina suprimă expresia CD44 indusă de ligand EGFR prin inhibarea activității EGFR în celulele cancerului de sân . Anticancer Res. 2011 ;31(11): 3767 – 3773 . PMID: 22110198. Google Scholar | Medline
180.	Handorean, AM, Yang, K, Robbins, EW, Flaig, TW, Iczkowski, KA. Silibinina suprimă expresia CD44 în celulele cancerului de prostată . Am J Transl Res. 2009 ;1(1): 80 . PMID: 19966941. Google Scholar | Medline
181.	Wang, B, He, G, Xu, G, Wen, J, Yu, X. miRNA-34a inhibă adeziunea celulară prin țintirea CD44 în celulele epiteliale renale umane: implicații pentru boala de calcul renal . Urolitiaza. 2019 ;48: 1 – 8 . https://doi.org/10.1007/s00240-019-01155-9 Google Scholar
182.	Merzak, A, Koocheckpour, S, Pilkington, GJ. CD44 Mediază adeziunea și invazia celulelor gliomului uman in vitro . Cancer Res. 1994 ;54(15): 3988 – 3992 . PMID: 7518347. Google Scholar | Medline
183.	Dohadwala, M, Luo, J, Zhu, L și colab. Invazia dependentă de ciclooxigenază-2 a cancerului pulmonar fără celule mici este mediată de CD44 . J Biol Chem. 2001 ;276(24): 20809 – 20812 . https://doi.org/10.1074/jbc.C100140200 Google Scholar | Crossref | Medline
184.	Jothy, S. CD44 și partenerii săi în metastaze . Clin Exp Metastasis. 2003 ;20(3): 195 – 201 . https://doi.org/10.1023/A:1022931016285 Google Scholar | Crossref | Medline
185.	Rutnam, ZJ, Yang, BB. UTR-ul 3′ non-codant al CD44 induce metastaze prin reglarea funcțiilor matricei extracelulare . J Cell Sci. 2012 ;125(8): 2075 – 2085 . https://doi.org/10.1242/jcs.100818 Google Scholar | Crossref | Medline
186.	Troness, B, Spartz, A, Sharma, U și colab. CD44 facilitează metastaza prin promovarea co-clusteringului celulelor canceroase de sân și fibroblastelor asociate cancerului . Cancer Res. 2019 ;79(13 Supliment): 2044 . https://doi.org/10.1158/1538-7445.AM2019-2044 Google Scholar
187.	Tyagi, A, Agarwal, C, Dwyer-Nield, LD, Singh, RP, Malkinson, AM, Agarwal, R. Silibinin modulează semnalizarea mediată de TNF-α și IFN-γ pentru a regla expresia COX2 și iNOS în celulele LM2 epiteliale pulmonare tumorigene de șoarece . Mol Carcinog. 2012 ;51(10): 832 – 842 . https://doi.org/10.1002/mc.20851 Google Scholar | Crossref | Medline
188.	Lu, W, Lin, C, King, TD, Chen, H, Reynolds, RC, Li, Y. Silibinina inhibă semnalizarea Wnt/β-cateninei prin suprimarea expresiei co-receptorului Wnt LRP6 în celulele cancerului de prostată și de sân uman . Semnal celular. 2012 ;24(12): 2291 – 2296 . https://doi.org/10.1016/j.cellsig.2012.07.009 Google Scholar | Crossref | Medline
189.	Kauntz, H, Bousserouel, S, Gossé, F, Raul, F. Flavonolignan silibinin potențează apoptoza indusă de TRAIL în adenocarcinomul de colon uman și în celulele metastatice rezistente la TRAIL derivate . Apoptoza. 2012 ;17(8): 797 – 809 . https://doi.org/10.1007/s10495-012-0731-4 Google Scholar | Crossref | Medline
190.	Kauntz, H, Bousserouel, S, Gossé, F, Raul, F. Silibinin declanșează căi de semnalizare apoptotică și răspuns autofagic de supraviețuire în celulele de adenocarcinom de colon uman și celulele metastatice derivate ale acestora . Apoptoza. 2011 ;16(10): 1042 . https://doi.org/10.1007/s10495-011-0631-z Google Scholar | Crossref | Medline
191.	Fiul, YG, Kim, EH, Kim, JY și colab. Silibinina sensibilizează celulele de gliom uman la apoptoza mediată de TRAIL prin reglarea în sus și în jos a DR5 a c-FLIP și a survivinei . Cancer Res. 2007 ;67(17): 8274 – 8284 . https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-07-0407 Google Scholar | Crossref | Medline
192.	Bousserouel, S, Bour, G, Kauntz, H, Gosse, F, Marescaux, J, Raul, F. Silibinina inhibă creșterea tumorii într-un model de hepatocarcinom ortotopic murin și activează calea de semnalizare apoptotică TRAIL . Anticancer Res. 2012 ;32(7): 2455 – 2462 . PMID: 22753701. Google Scholar | Medline
193.	Hagelgans, A, Nacke, B, Zamaraeva, M, Siegert, G, Menschikowski, M. Silibinina reglează în jos expresia enzimelor fosfolipazei A2 secretate în celulele canceroase . Anticancer Res. 2014 ;34(4): 1723 – 1729 . PMID: 24692702. Google Scholar | Medline
194.	Chen, YH, Chen, CL, Lu, DW, Liang, CM, Tai, MC, Chen, JT. Silibinina inhibă proliferarea celulară determinată de factorul de creștere derivat din trombocite prin reglarea în jos a N-glicozilării în fibroblastele umane Tenon într-o manieră dependentă de proteazom . Plus unu. 2016 ;11(12): e0168765 . https://doi.org/10.1371/journal.pone.0168765 Google Scholar | Crossref | Medline
195.	Inoue, K, Slaton, JW, Eve, BY și colab. Expresia interleukinei 8 reglează tumorigenitatea și metastazele în cancerul de prostată androgeni-independent . Clin Cancer Res. 2000 ;6(5): 2104 – 2119 . PMID: 10815938. Google Scholar | Medline
196.	Mizukami, Y, Jo, WS, Duerr, EM , et al. Inducerea interleukinei-8 păstrează răspunsul angiogenic în celulele canceroase de colon cu deficit de HIF-1α . Nat Med. 2005 ;11(9): 992 . https://doi.org/10.1038/nm1294 Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
197.	Kozłowski, L, Zakrzewska, I, Tokajuk, P, Wojtukiewicz, MZ. Concentrația de interleukină-6 (IL-6), interleukină-8 (IL-8) și interleukină-10 (IL-10) în serul sanguin al pacienților cu cancer de sân . Roczniki Akademii Medycznej w Bialymstoku (1995). 2003 ;48: 82 – 84 . PMID: 14737948. Google Scholar | Medline
198.	Inoue, K, Slaton, JW, Kim, SJ , și colab. Expresia interleukinei 8 reglează tumorigenitatea și metastazele în cancerul vezicii urinare umane . Cancer Res. 2000 ;60(8): 2290 – 2299 . PMID: 10786697. Google Scholar | Medline
199.	Arenberg, DA, Kunkel, SL, Polverini, PJ, Glass, M, Burdick, MD, Strieter, RM. Inhibarea interleukinei-8 reduce tumorigeneza cancerului pulmonar uman fără celule mici la șoarecii SCID . J Clin Invest. 1996 ;97(12): 2792 – 2802 . https://doi.org/10.1172/JCI118734 Google Scholar | Crossref | Medline
200.	Biswas, SK, McClure, D, Jimenez, LA, Megson, IL, Rahman, I. Curcumina induce biosinteza glutationului și inhibă activarea NF-κB și eliberarea interleukinei-8 în celulele epiteliale alveolare: mecanism al activității de captare a radicalilor liberi . Semnalizarea antioxid Redox. 2005 ;7(1–2): 32 – 41 . https://doi.org/10.1089/ars.2005.7.32 Google Scholar | Crossref | Medline
201.	Gerritsen, ME, Carley, WW, Ranges, GE și colab. Flavonoidele inhibă expresia genei proteinei de adeziune a celulelor endoteliale indusă de citokine . Sunt J Pathol. 1995 ;147(2): 278 . PMID: 7543732. Google Scholar | Medline
202.	Hussain, SA, Jassim, NA, Numan, IT, Al-Khalifa, II, Abdullah, TA. Activitatea antiinflamatoare a silimarinei la pacienții cu osteoartrită a genunchiului . Saudi Med J. 2009 ;30(1): 98 – 103 . PMID: 19139781. Google Scholar | Medline
203.	Au, AY, Hasenwinkel, JM, Frondoza, CG. Silibina inhibă producția indusă de interleukină-1β de mediatori proinflamatori în culturile de hepatocite canine . J Vet Pharmacol Ther. 2011 ;34(2): 120 – 129 . https://doi.org/10.1111/j.1365-2885.2010.01200.x Google Scholar | Crossref | Medline
204.	Shi, Z, Zhou, Q, Gao, S , și colab. Silibinina inhibă carcinomul endometrial prin blocarea căilor de activare a STAT3 și a acumulării de lipide mediate de SREBP1 . Life Sci. 2019 ;217: 70 – 80 . https://doi.org/10.1016/j.lfs.2018.11.037 Google Scholar | Crossref | Medline
205.	Si, L, Liu, W, Hayashi, T , et al. Apoptoza indusă de silibinină a celulelor canceroase de sân implică afectarea mitocondrială . Arch Biochem Biophys. 2019 ;671: 42 – 51 . https://doi.org/10.1016/j.abb.2019.05.009 Google Scholar | Crossref | Medline
206.	Visse, R, Nagase, H. Metaloproteinazele matricei și inhibitorii tisulare ai structurii, funcției și biochimiei metaloproteinazelor . Circ Res. 2003 ;92(8): 827 – 839 . https://doi.org/10.1161/01.RES.0000070112.80711.3D Google Scholar | Crossref
207.	Yousefi, M, Ghaffari, SH, Soltani, BM , et al. Eficacitatea terapeutică a silibininei asupra celulelor neuroblastomului uman: expresiile akt și NF-kB pot juca un rol important în răspunsul indus de silibinină . Neurochem Res. 2012 ;37(9): 2053 – 2063 . Google Academic | Crossref | Medline
208.	Tang, TC, Poon, RT, Lau, CP, Xie, D, Fan, ST. Nivelurile tumorii ciclooxigenazei-2 se corelează cu invazivitatea tumorii în carcinomul hepatocelular uman . World J Gastroenterol. 2005 ;11(13): 1896 – 1902 . https://doi.org/10.3748/wjg.v11.i13.1896 Google Scholar | Crossref | Medline
209.	Ramakrishnan, G, Elinos-Báez, CM, Jagan, S , și colab. Silimarina reglează în jos expresia COX-2 și atenuează hiperlipidemia în timpul carcinomului hepatocelular de șobolan indus de NDEA . Mol Cell Biochim. 2008 ;313(1): 53 – 61 . https://doi.org/10.1007/s11010-008-9741-5 Google Scholar | Crossref | Medline
210.	Wyllie, AH. Apoptoza si carcinogeneza . EURO. J. Cell Biol. 1997 ;73(3): 189 – 197 . Google Academic
211.	Rugamba, A, Kang, DY, Sp, N , et al. Silibinina reglează progresia tumorii și formarea sferei tumorale prin suprimarea expresiei PD-L1 în celulele cancerului pulmonar fără celule mici (NSCLC) . Celulele. 2021 ;10(7): 1632 . https://doi.org/10.3390/cells10071632 Google Scholar | Crossref | Medline
212.	Sellam, LS, Zappasodi, R, Chettibi, F , et al. Silibinina reglează în jos expresia PD-L1 în carcinomul nazofaringian prin interferarea cu metabolismul glicolitic al celulelor tumorale . Arch Biochem Biophys. 2020 ;690: 108479 . https://doi.org/10.1016/j.abb.2020.108479 Google Scholar | Crossref | Medline
213.	Yang, C, Li, F, Ma, J și colab. Evaluarea potenței anticanceroase a silibininei pe celulele RenCa ale carcinomului renal murin la un model animal cu un sistem imunitar intact . Medicamente anti-cancer. 2020 ;31(8): 785 – 791 . https://doi.org/10.1097/CAD.0000000000000931 Google Scholar | Crossref | Medline
214.	Capaccione, KM, Pine, SR. Calea de semnalizare notch ca mediator al supraviețuirii tumorii . Carcinogeneza. 2013 ;34(7): 1420 – 1430 . Google Academic | Crossref
215.	Zhang, S, Yang, Y, Liang, Z și colab. Inhibarea mediată de silibină a semnalizării notch exercită activitate antitumorală în celulele carcinomului hepatocelular uman . Plus unu. 2013 ;8(12): e83699 . https://doi.org/10.1371/journal.pone.0083699 Google Scholar | Crossref | Medline
216.	Ahmed, LA, Abd El-Rhman, RH, Gad, AM, Hassaneen, SK, El-Yamany, MF. Dibenzazepina combate leziunile hepatice acute la șobolani prin modificări ale semnalizării notch și activarea autofagiei . Arhivele de farmacologie ale lui Naunyn-Schmiedeberg. 2021 ;394(2): 337 – 348 . https://doi.org/10.1007/s00210-020-01977-0 Google Scholar | Crossref | Medline
217.	Kim, TH, Woo, JS, Kim, YK, Kim, KH. Silibinina induce moartea celulelor prin reglarea descendentă dependentă de speciile reactive de oxigen a semnalizării notch-1/ERK/Akt în celulele cancerului de sân uman . J Pharmacol Exp Ther. 2014 ;349(2): 268 – 278 . https://doi.org/10.1124/jpet.113.207563 Google Scholar | Crossref | Medline
218.	Lin, Z, Fang, D. Rolurile SIRT1 în cancer . Gene Cancer. 2013 ;4(3–4): 97 – 104 . https://doi.org/10.1177/1947601912475079 Google Scholar | Jurnalele SAGE
219.	Yang, H, Bi, Y, Xue, L și colab. Modularea cu mai multe fațete a SIRT1 în cancer și inflamație . Critical Reviews™ în oncogeneză. 2015 ;20: (1–2) . https://doi.org/10.1615/CritRevOncog.2014012374 Google Scholar
220.	Feng, B, Huang, B, Jing, Y și colab. Silimarina ameliorează metabolismul dezordonat al glucozei la șoareci cu obezitate indusă de dietă prin activarea căii SIRT1 hepatice . Semnal celular. 2021 ;84: 110023 . https://doi.org/10.1016/j.cellsig.2021.110023 Google Scholar | Crossref | Medline
221.	Sarubbo, F, Ramis, MR, Kienzer, C și colab. Tratamentele cronice cu silimarină, quercetină și naringenină cresc sinteza monoaminelor și nivelul hipocampului Sirt1, îmbunătățind cogniția la șobolanii în vârstă . J Neuroimmune Pharmacol. 2018 ;13(1): 24 – 38 . https://doi.org/10.1007/s11481-017-9759-0 Google Scholar | Crossref | Medline
222.	Wu, WT, Chen, YR, Lu, DH, Senatov, FS, Yang, KC, Wang, CC. Silimarina modulează expresia citokinelor catabolice prin Sirt1 și SOX9 în condrocitele articulare umane . J Orthop Surg Res. 2021 ;16(1): 1 – 9 . https://doi.org/10.1186/s13018-021-02305-9 Google Scholar | Crossref | Medline
223.	Zhou, B, Wu, LJ, Li, LH și colab. Silibinina protejează împotriva leziunii miocitelor cardiace de șobolan indusă de izoproterenol prin calea mitocondrială după reglarea în sus a SIRT1 . J Pharmacol Sci. 2006 ;102(4): 387 – 395 . https://doi.org/10.1254/jphs.FPJ06005X Google Scholar | Crossref | Medline
224.	Liang, Z, Yang, Y, Wang, H și colab. Inhibarea semnalizării SIRT1 sensibilizează activitatea antitumorală a silibinei împotriva celulelor de adenocarcinom pulmonar uman in vitro și in vivo . Mol Cancer Ther. 2014 ;13(7): 1860 – 1872 . https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-13-0942 Google Scholar | Crossref | Medline
225.	Jiang, C, Agarwal, R, Lü, J. Potențialul anti-angiogenic al unui antioxidant flavonoid chimiopreventiv al cancerului, silimarina: inhibarea atributelor cheie ale celulelor endoteliale vasculare și secreția de citokine angiogenice de către celulele epiteliale canceroase . Biochem Biophys Res Commun. 2000 ;276(1): 371 – 378 . https://doi.org/10.1006/bbrc.2000.3474 Google Scholar | Crossref | Medline
226.	Attia, GM, Elmansy, RA, Algaidi, SA. Silimarina scade expresia VEGF-A, iNOS și caspaza-3 și păstrează ultrastructura celulelor cardiace în cardiotoxicitatea indusă de doxorubicină la șobolani: un posibil rol protector . Int J Clin Exp Med. 2017 ;10(2): 4158 – 4173 . www.ijcem.com /ISSN:1940-5901/IJCEM0043306. Google Academic
227.	Kaya, MD, Başer, E, Kaya, S , et al. Efectul silimarinei asupra nivelurilor de VEGF, VEGFR-1 și IL-1α în culturile placentare ale femeilor preeclamptice severe . J Turk Ger Gynecol Conf. 2014 ;15(1): 30 . https://doi.org/10.5152/jtgga.2014.81592 Google Scholar | Crossref | Medline
228.	Zhang, J, Ma, H, Yang, L. Silimarina inhibă invazia și migrarea liniei celulare de hepatom MHCC97 . Medicină de bază și clinică. 2019 ;39(12): 1741 . http://journal11.magtechjournal.com/Jwk_jcyxylc . Google Academic
229.	Miller, DM, Thomas, SD, Islam, A, Muench, D, Sedoris, K. c-Myc și metabolismul cancerului . Clin Cancer Res. 2012 ;18(20): 5546 – 5553 . https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-12-0977 Google Scholar | Crossref | Medline
230.	Rainone, F. Ciulinul de lapte . Sunt un medic de familie. 2005 ;72(7): 1285 – 1288 . PMID: 16225032. Google Scholar | Medline
231.	El, Q, Osuchowski, MF, Johnson, VJ, Sharma, RP. Răspunsuri fiziologice la un amestec natural de flavonoide antioxidante, silimarină, la șoarecii BALB/c: i. Inducerea factorului de creștere transformator beta1 și c-myc în ficat cu efecte marginale asupra altor gene . Planta Med. 2002 ;68(01): 676 – 679 . https://doi.org/10.1080/713611034 Google Scholar | Crossref | Medline
232.	Mastron, JK, Siveen, KS, Sethi, G, Bishayee, A. Silimarina și carcinomul hepatocelular: o revizuire sistematică, cuprinzătoare și critică . Medicamente anti-cancer. 2015 ;26(5): 475 – 486 . https://doi.org/10.1097/CAD.0000000000000211 Google Scholar | Crossref | Medline
233.	Rajamanickam, S, Kaur, M, Velmurugan, B, Singh, RP, Agarwal, R. Silibinin suprimă tumorigeneza spontană în modelul de șoarece APC min/+ prin modularea căii beta-cateninei . Farm Res. 2009 ;26(12): 2558 – 2567 . https://doi.org/10.1007/s11095-009-9968-1 Google Scholar | Crossref | Medline
234.	Rajamanickam, S, Velmurugan, B, Kaur, M, Singh, RP, Agarwal, R. Chemoprevention of intestinal tumorigenesis in APCmin/ + mouse by silibinin . Cancer Res. 2010 ;70(6): 2368 – 2378 . https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-3249 Google Scholar | Crossref | Medline
235.	Şentürk, M, Gülçin, İ, Beydemir, Ş, Küfrevioğlu, Öİ, Supuran, CT. Inhibarea in vitro a izoenzimelor anhidrazei carbonice umane I și II cu compuși fenolici naturali . Chem Biol Drug Des. 2011 ;77(6): 494 – 499 . https://doi.org/10.1111/j.1747-0285.2011.01104.x Google Scholar | Crossref | Medline
236.	Koz, Ö, Ekinci, D, Perrone, A , și colab. Analiza saponinelor și compușilor fenolici ca inhibitori ai izoenzimelor anhidrazei α-carbonice . J Enzyme Inhib Med Chem. 2013 ;28(2): 412 – 417 . https://doi.org/10.3109/14756366.2011.651464 Google Scholar | Crossref | Medline
237.	Jaggi, AS, Singh, N. Silymarin și rolul său în bolile cronice . Descoperirea drogurilor de la mama natură. 2016 ; 929:25–44. https://doi.org/10.1007/978-3-319-41342-6_2. Google Academic
238.	Feng, B, Meng, R, Huang, B, Bi, Y, Shen, S, Zhu, D. Silimarina protejează împotriva leziunilor renale prin normalizarea metabolismului lipidelor și a biogenezei mitocondriale la șoarecii hrăniți cu grăsimi . Biologie și medicină cu radicali liberi. 2017 ;110: 240 – 249 . https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2017.06.009 Google Scholar | Crossref | Medline
239.	Singh, RP, Raina, K, Sharma, G, Agarwal, R. Silibinin inhibă creșterea, progresia, invazia și metastaza tumorii de prostată stabilite și suprimă angiogeneza tumorii și tranziția epitelial-mezenchimală în adenocarcinomul transgenic al șoarecilor model de prostată de șoarece . Clin Cancer Res. 2008 ;14(23): 7773 – 7780 . https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-08-1309 Google Scholar | Crossref | Medline
240.	Deep, G, Agarwal, R. Eficacitatea antimetastatică a silibininei: mecanisme moleculare și potențial terapeutic împotriva cancerului . Cancer Metastasis Rev. 2010 ;29(3): 447 – 463 . https://doi.org/10.1007/s10555-010-9237-0 Google Scholar | Crossref | Medline
241.	Sadighi, S, Dashti-Khavidaki, S, Shahbazi, F și colab. Efectele utilizării concomitente a silimarinei și chimioterapiei asupra tumorilor solide: un studiu pilot controlat randomizat . Cercetarea de bază și clinică a cancerului. 2017 ;9(2): 13 – 19 . Google Academic
242.	Fanoudi, S, Alavi, MS, Karimi, G, Hosseinzadeh, H. Ciulinul de lapte (Silybum Marianum) ca antidot sau agent de protecție împotriva toxicităților naturale sau chimice: o revizuire . Drug Chem Toxicol. 2020 ;43(3): 240 – 254 . https://doi.org/10.1080/01480545.2018.1485687 Google Scholar | Crossref | Medline
243.	Comelli, MC, Mengs, U, Schneider, C, Prosdocimi, M. Către definirea mecanismului de acțiune al silimarinei: activități legate de protecția celulară împotriva daunelor toxice induse de chimioterapie . Integr Cancer Ther. 2007 ;6(2): 120 – 129 . https://doi.org/10.1177/1534735407302349 Google Scholar | Jurnalele SAGE | ESTE I
244.	Hagag, AA, Elgamsy, MA, El-Asy, HM, Mabrouk, MM. Rolul protector al silimarinei asupra toxicității hepatice și renale induse de chimioterapia pe bază de MTX la copiii cu leucemie limfoblastică acută . Mediterr J Hematol Infect Dis. 2016 ;8:(1): e2016043. https://doi.org/10.4084/MJHID.2016.043 Google Scholar | Crossref
245.	Invernizzi, R, Bernuzzi, S, Ciani, D, Ascari, E. Silymarine în timpul terapiei de întreținere a leucemiei promielocitare acute . hematologică. 1993 ;78(5): 340 – 341 . PMID: 8314167. Google Scholar
246.	Bokemeyer, C, Fels, LM, Dunn, T , et al. Silibinina protejează împotriva nefrotoxicității induse de cisplatină fără a compromite activitatea antitumorală a cisplatinei sau ifosfamidei . Br J Cancer. 1996 ;74(12): 2036 – 2041 . https://doi.org/10.1038/bjc.1996.673 Google Scholar | Crossref | Medline
247.	Gaedeke, J, Fels, LM, Bokemeyer, C, Mengs, U, Stolte, H, Lentzen, H. Cisplatin nefrotoxicitate și protecție prin silibinină . Nephrol Dial Transplant. 1996 ;11(1): 55 – 62 . https://doi.org/10.1093/ndt/11.1.55 Google Scholar | Crossref | Medline
248.	Psotová, J, Chlopčíková, Š, Grambal, F, Šimánek, V, Ulrichová, J. Influența silimarinei și a flavonolignanilor săi asupra peroxidării lipidelor induse de doxorubicină în microzomi și mitocondrii ale inimii de șobolan în comparație cu quercetina . Phytother Res. 2002 ;16(S1): 63 – 67 . https://doi.org/10.1002/ptr.811 Google Scholar | Crossref | Medline
249.	Yardım, A, Kucukler, S, Özdemir, S , și colab. Silimarina atenuează neurotoxicitatea centrală și periferică indusă de docetaxel prin reducerea stresului oxidativ, a inflamației și a apoptozei la șobolani . Gene. 2021 ;769: 145239 . https://doi.org/10.1016/j.gene.2020.145239 Google Scholar | Crossref | Medline
250.	Chang, TK, Yin, TC, Su, WC și colab. Studiu pilot al silimarinei ca supliment pentru reducerea toxicității la pacienții cu cancer colorectal metastatic tratați cu bevacizumab FOLFIRI Plus de primă linie . Oncol Res Featuring Preclin Clin Cancer Ther. 2021; 7-8: 801-809. https://doi.org/10.3727/096504021X16218531628569 Google Scholar
251.	Moezian, GSA, Javadinia, SA, Sales, SS, Fanipakdel, A, Elyasi, S, Karimi, G. Eficacitatea formulării orale de silimarină în managementul protocolului AC-T a indus hepatotoxicitate la pacienții cu cancer de sân: un placebo randomizat, triplu-orb. studiu clinic controlat . J Oncol Pharm Pract. 2021 ;10781552211006182. https://doi.org/10.1177/10781552211006182 Google Scholar
252.	Rho, JK, Choi, YJ, Jeon, BS și colab. Tratamentul combinat cu silibinină și inhibitori ai receptorului tirozin kinazei ale factorului de creștere epidermică învinge rezistența la medicamente cauzată de mutația T790 M. Mol Cancer Ther. 2010 ;9(12): 3233 – 3243 . https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-10-0625 Google Scholar | Crossref | Medline
253.	Sun, Y, Guan, Z, Zhao, W și colab. Silibinina suprimă malignitatea celulelor canceroase ale vezicii urinare și chimiorezistența într-un mod dependent de semnal NF-κB și independent de semnal . Int J Oncol. 2017 ;51(4): 1219 – 1226 . https://doi.org/10.3892/ijo.2017.4089 Google Scholar | Crossref | Medline
254.	Zhou, L, Liu, P, Chen, B și colab. Silibinina restabilește sensibilitatea la paclitaxel la celulele de carcinom ovarian uman rezistente la paclitaxel . Anticancer Res. 2008 ;28(2A): 1119 – 1127 . PMID: 18507063. Google Scholar | Medline
255.	Zhang, S, Morris, ME. Efectele flavonoidelor biocaninei A, morin, floretină și silimarină asupra transportului mediat de glicoproteina P. J Pharmacol Exp Ther. 2003 ;304(3): 1258 – 1267 . https://doi.org/10.1124/jpet.102.044412 Google Scholar | Crossref | Medline
256.	Maitrejean, M, Comte, G, Barron, D, El Kirat, K, Conseil, G, Di Pietro, A. Flavanolignan silybin and its hemisynthetic derivatives, a new series of potential modulators of P-glycoprotein . Bioorg Med Chem Lett. 2000 ;10(2): 157 – 160 . https://doi.org/10.1016/S0960-894X(99)00636-8 Google Scholar | Crossref | Medline
257.	Džubák, P, Hajdúch, M, Gažák, R și colab. Noi derivați ai silibinei și 2,3-dehidrosilibinei și activitatea lor citotoxică și modulatoare a glicoproteinei P. Bioorg Med Chim. 2006 ;14(11): 3793 – 3810 . https://doi.org/10.1016/j.bmc.2006.01.035 Google Scholar | Crossref | Medline
258.	Leslie, EM, Mao, Q, Oleschuk, CJ, Deeley, RG, Cole, SP. Modularea transportului proteinei 1 cu rezistență la multidrog (MRP1/ABCC1) și a activităților ATPazei prin interacțiunea cu flavonoidele dietetice . Mol Pharmacol. 2001 ;59(5): 1171 – 1180 . https://doi.org/10.1124/mol.59.5.1171 Google Scholar | Crossref | Medline
259.	Nguyen, H, Zhang, SZ, Morris, ME. Efectul flavonoidelor asupra transportului mediat de MRP1 în celulele Panc-1 . J Pharm Sci. 2002 ;92: 250 – 257 . https://doi.org/10.1002/jps.10283 Google Scholar | Crossref
260.	Viktorová, J, Dobiasová, S, Řehořová, K și colab. Activitatea de modulare a antioxidanților, antiinflamatorii și a rezistenței multiple a derivaților de silichristin . Antioxidanți. 2019 ;8(8): 303 . https://doi.org/10.3390/antiox8080303 Google Scholar | Crossref
261.	Seidlova-Wuttke, D, Becker, T, Christoffel, V, Jarry, H, Wuttke, W. Silimarina este un agonist selectiv al receptorului de estrogen β (ERβ) și are efecte estrogenice în metafiza femurului, dar nu sau efecte antiestrogenice în uterul șobolanilor ovariectomizați (ovx) . J Steroid Biochem Mol Biol. 2003 ;86(2): 179 – 188 . https://doi.org/10.1016/S0960-0760(03)00270-X Google Scholar | Crossref | Medline
262.	Plíšková, M, Vondráček, J, Křen, V și colab. Efectele flavonolignanilor de silimarină și derivaților sintetici de silibină asupra activării receptorilor de estrogen și hidrocarburi arii . Toxicologie. 2005 ;215(1–2): 80 – 89 . https://doi.org/10.1016/j.tox.2005.06.020 Google Scholar | Crossref | Medline
263.	El-Shitany, NA, Hegazy, S, El-Desoky, K. Dovezi pentru activitatea modulatoare a receptorului de estrogen antiosteoporotic și selectiv al silimarinei în comparație cu etinilestradiol la șobolani ovariectomizați . Fitomedicina. 2010 ;17(2): 116 – 125 . https://doi.org/10.1016/j.phymed.2009.05.012 Google Scholar | Crossref | Medline
264.	Atawia, RT, Tadros, MG, Khalifa, AE, Mosli, HA, Abdel-Naim, AB. Rolul proprietăților fitoestrogenice, pro-apoptotice și anti-oxidative ale silimarinei în inhibarea hiperplaziei benigne de prostată experimentale la șobolani . Toxicol Lett. 2013 ;219(2): 160 – 169 . https://doi.org/10.1016/j.toxlet.2013.03.002 Google Scholar | Crossref | Medline
265.	Vostalova, J, Vidlar, A, Ulrichova, J, Vrbkova, J, Simanek, V, Student, V. Utilizarea amestecului de seleniu-silimarină reduce simptomele tractului urinar inferior și antigenul specific prostatic la bărbați . Fitomedicina. 2013 ;21(1): 75 – 81 . https://doi.org/10.1016/j.phymed.2013.07.018 Google Scholar | Crossref | Medline
266.	Khalil, EA. Profilul hormonal și studiul histopatologic asupra influenței silimarinei asupra șobolanilor albinoși femele și masculi . Egiptean J Hosp Med. 2003 ;13(1): 112 – 122 . https://doi.org/10.21608/ejhm.2003.18236 Google Scholar | Crossref
267.	Abedi, H, Jahromi, HK, Hashemi, SMA, Jashni, HK, Jahromi, ZK, Pourahmadi, M. Efectul silimarinei asupra procesului de spermatogeneză la șobolani . Int J Med Res Health Sci. 2016 ;5(6): 146 – 150 . Google Academic
268.	Mellman, I, Yarden, Y. Endocitoza și cancerul . Cold Spring Harbour Perspect Biol. 2013 ;5(12): a016949 . https://doi.org/10.1101/cshperspect.a016949 Google Scholar | Crossref | Medline
269.	Blaising, J, Lévy, PL, Gondeau, C și colab. Silibinina inhibă intrarea virusului hepatitei C în hepatocite prin împiedicarea traficului dependent de clatrină . Microbiol celular. 2013 ;15(11): 1866 – 1882 . https://doi.org/10.1111/cmi.12155 Google Scholar | Medline
270.	Polyak, SJ, Oberlies, NH, Pécheur, EI, Dahari, H, Ferenci, P, Pawlotsky, JM. Silimarină pentru infecția cu virusul hepatitei C. Antiviral Ther. 2013 ;18(2): 141 . https://doi.org/10.3851/IMP2402 Google Scholar | Jurnalele SAGE
271.	Umetsu, T, Inoue, J, Kogure, T , et al. Efectul inhibitor al silibininei asupra pătrunderii virusului hepatitei B. Biochem Biophys Rep. 2018 ;14: 20 – 25 . https://doi.org/10.1016/j.bbrep.2018.03.003 Google Scholar | Medline
272.	Vladutiu, GD, Middleton Jr, E. Efectele flavonoidelor asupra secreției enzimatice și a endocitozei în fibroblastele normale și mucolipidoza II . Life Sci. 1986 ;39(8): 717 – 726 . https://doi.org/10.1016/0024-3205(86)90019-6 Google Scholar | Crossref | Medline
273.	Caballero-Díaz, D, Bertran, E, Peñuelas-Haro, I , et al. Clathrin comută transformarea rolului factorului de creștere-β la pro-tumorigenic în cancerul hepatic . J Hepatol. 2020 ;72(1): 125 – 134 . https://doi.org/10.1016/j.jhep.2019.09.012 Google Scholar | Crossref | Medline
274.	Smith, CM, Haucke, V, McCluskey, A, Robinson, PJ, Chircop, M. Inhibarea clatrinei de către opritorul 2 activează punctul de control al ansamblului fusului și induce moartea celulelor în divizarea celulelor canceroase HeLa . Mol Cancer. 2013 ;12(1): 4 . https://doi.org/10.1186/1476-4598-12-4 Google Scholar | Crossref | Medline
275.	Li, L, Gao, Y, Zhang, L, Zeng, J, He, D, Sun, Y. Silibinina inhibă creșterea celulelor și induce apoptoza prin activarea caspazei, reducând supraviețuirea și blocând activarea EGFR-ERK în carcinomul cu celule renale . Rac Lett. 2008 ;272(1): 61 – 69 . https://doi.org/10.1016/j.canlet.2008.06.033 Google Scholar | Crossref | Medline
276.	Liang, L, Li, L, Zeng, J , şi colab. Efectul inhibitor al silibininei asupra progresiei carcinomului cu celule renale indusă de semnalul EGFR prin suprimarea căii de semnalizare EGFR/MMP-9 . Oncol Rep. 2012 ;28(3): 999 – 1005 . https://doi.org/10.3892/or.2012.1874 Google Scholar | Medline
277.	Chang, HR, Chen, PN, Yang, SF și colab. Silibinina inhibă invazia și migrarea celulelor carcinomului renal 786-O in vitro, inhibă creșterea xenogrefelor in vivo și crește chemosensibilitatea la 5-fluorouracil și paclitaxel . Mol Carcinog. 2011 ;50(10): 811 – 823 . https://doi.org/10.1002/mc.20756 Google Scholar | Crossref | Medline
278.	Koltai, T, Reshkin, SJ, Carvalho, T, Cardone, RA. Dirijarea căii stromale pro-tumorale hialuronan-CD44 în cancerul pancreatic . Int J Mol Sci. 2021 ;22(8): 3953 . https://doi.org/10.3390/ijms22083953 Google Scholar | Crossref | Medline
279.	Long, J, Zhang, Y, Yu, X și colab. Depășirea rezistenței la medicamente în cancerul pancreatic . Opinie expertă asupra țintelor. 2011 ;15(7): 817 – 828 . https://doi.org/10.1517/14728222.2011.566216 Google Scholar | Crossref | Medline
280.	Ting, HJ, Deep, G, Jain, AK și colab. Silibinina previne diferențierea mediată de celulele cancerului de prostată a fibroblastelor naive în fenotipul fibroblastului asociat cancerului prin țintirea TGF β2 . Mol Carcinog. 2015 ;54(9): 730 – 741 . https://doi.org/10.1002/mc.22135 Google Scholar | Crossref | Medline
281.	Amawi, H, Hussein, NA, Karthikeyan, C și colab. HM015k, Un nou derivat de silibină, are mai multe ținte pe celulele cancerului ovarian metastatic și este sigur în studiile de toxicitate a peștilor zebra . Front Pharmacol. 2017 ;8: 498 . https://doi.org/10.3389/fphar.2017.00498 Google Scholar | Crossref | Medline
282.	Song, Y, Ye, M, Zhou, J, Wang, ZW, Zhu, X. Restaurarea expresiei E-cadherinei prin compuși naturali pentru terapiile anticanceroase în cancerele genitale și urinare . Terapia Mol-Oncol. 2019 ;14: 130 – 138 . https://doi.org/10.1016/j.omto.2019.04.005 Google Scholar | Crossref | Medline
283.	Lieber, CS, Leo, MA, Cao, Q, Ren, C, DeCarli, LM. Silimarina intarzie progresia fibrozei hepatice induse de alcool la babuini . J Clin Gastroenterol. 2003 ;37(4): 336 – 339 . https://doi.org/10.1097/00004836-200310000-00013. Google Academic | Crossref | Medline
284.	Ko, JW, Shin, NR, Park, SH și colab. Silibinina inhibă răspunsurile fibrotice induse de fumul de țigară prin suprimarea semnalizării TGF-β1/smad 2/3 . Food Chem Toxicol. 2017 ;106: 424 – 429 . https://doi.org/10.1016/j.fct.2017.06.016 Google Scholar | Crossref | Medline
285.	Lao, CD, Demierre, MF, Sondak, VK. Direcționarea evenimentelor în carcinogeneza melanomului pentru prevenirea melanomului . Expert Rev Anticancer Ther. 2006 ;6(11): 1559 – 1568 . https://doi.org/10.1586/14737140.6.11.1559 Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
286.	Li, LH, Wu, LJ, Jiang, YY și colab. Silimarina a sporit efectul citotoxic al anticorpului agonist anti-Fas CH11 asupra celulelor A375-S2 . J Asian Nat Prod Res. 2007 ;9(7): 593 – 602 . https://doi.org/10.1080/10286020600882502 Google Scholar | Crossref | Medline
287.	Jones, V, Katiyar, SK. Fitochimice emergente pentru prevenirea invaziei melanomului . Rac Lett. 2013 ;335(2): 251 – 258 . https://doi.org/10.1016/j.canlet.2013.02.056 Google Scholar | Crossref | Medline
288.	Lee, MH, Huang, Z, Kim, DJ și colab. Direcția directă a MEK1/2 și RSK2 de către silibină induce oprirea ciclului celular și inhibă creșterea celulelor melanomului . Cancer Prev Res. 2013 ;6(5): 455 – 465 . https://doi.org/10.1158/1940-6207.CAPR-12-0425 Google Scholar | Crossref
289.	Vaid, M, Singh, T, Prasad, R, Katiyar, SK. Silimarina inhibă creșterea celulelor melanomului atât in vitro, cât și in vivo prin țintirea regulatorilor ciclului celular, biomarkerilor angiogenici și inducerea apoptozei . Mol Carcinog. 2015 ;54(11): 1328 – 1339 . https://doi.org/10.1002/mc.22208 Google Scholar | Crossref | Medline
290.	Gajos-Michniewicz, A, Czyz, M. Modularea căii WNT/β-cateninei în melanom prin componente biologic active derivate din plante . Fitoterapia. 2016 ;109: 283 – 292 . https://doi.org/10.1016/j.fitote.2016.02.002 Google Scholar | Crossref | Medline
291.	Mokhtari, MJ, Motamed, N, Shokrgozar, MA. Evaluarea silibininei asupra viabilității, migrației și aderenței liniei celulare de adenocarcinom de prostată uman (PC-3) . Cell Biol Int. 2008 ;32(8): 888 – 892 . https://doi.org/10.1016/j.cellbi.2008.03.019 Google Scholar | Crossref | Medline
292.	Davis-Searles, PR, Nakanishi, Y, Kim, NC , et al. Ciulinul de lapte și cancerul de prostată: efectele diferențiale ale flavonolignanilor puri din Silybum marianum asupra punctelor finale antiproliferative în celulele carcinomului de prostată uman . Cancer Res. 2005 ;65(10): 4448 – 4457 . https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-04-4662 Google Scholar | Crossref | Medline
293.	Kacar, S, Aykanat, NEB, Sahinturk, V. Silimarina a inhibat celulele DU145 prin activarea proteinei SLIT2 și suprimarea expresiei CXCR4 . Med Oncol. 2020 ;37(3): 1 – 9 . https://doi.org/10.1007/s12032-020-1343-4 Google Scholar | Crossref
294.	Zi, X, Agarwal, R. Silibinin scade antigenul specific de prostată cu inhibarea creșterii celulare prin stoparea G1, ceea ce duce la diferențierea celulelor carcinomului de prostată: implicații pentru intervenția cancerului de prostată . Proc Natl Acad Sci USA. 1999 ;96: 7490 – 7495 . https://doi.org/10.1073/pnas.96.13.7490 Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
295.	Deep, G, Singh, RP, Agarwal, C, Kroll, DJ, Agarwal, R. Silimarina și silibinina cauzează oprirea ciclului celular G1 și G2-M prin circuite distincte în celulele PC3 ale cancerului de prostată uman: o comparație a silibininului de flavanonă cu amestecul de flavanolignan silimarină . Oncogene. 2006 ;25(7): 1053 . https://doi.org/10.1038/sj.onc.1209146 Google Scholar | Crossref | Medline
296.	Tyagi, A, Bhatia, N, Condon, MS, Bosland, MC, Agarwal, C, Agarwal, R. Efectele antiproliferative și apoptotice ale silibininei în celulele cancerului de prostată de șobolan . Prostata. 2002 ;53(3): 211 – 217 . https://doi.org/10.1002/pros.10146 Google Scholar | Crossref | Medline
297.	Deep, G, Oberlies, NH, Kroll, DJ, Agarwal, R. Izosilibina B și izosilibina A inhibă creșterea, induc oprirea G1 și provoacă apoptoza în celulele LNCaP și 22Rv1 ale cancerului de prostată uman . Carcinogeneza. 2007 ;28(7): 1533 – 1542 . https://doi.org/10.1093/carcin/bgm069 Google Scholar | Crossref | Medline
298.	Singh, RP, Agarwal, R. Un agent chimiopreventiv al cancerului silibinină, vizează semnalizarea mitogenă și de supraviețuire în cancerul de prostată . Mutation Res/Fund Mol Mech Mutagenesis. 2004 ;555(1): 21 – 32 . https://doi.org/10.1016/j.mrfmmm.2004.05.017 Google Scholar | Crossref | Medline
299.	Flaig, TW, Su, LJ, Harrison, G, Agarwal, R, Glodé, LM. Silibinina face sinergie cu mitoxantrona pentru a inhiba creșterea celulelor și pentru a induce apoptoza în celulele cancerului de prostată uman . Int J Cancer. 2007 ;120(9): 2028 – 2033 . https://doi.org/10.1002/ijc.22465 Google Scholar | Crossref | Medline
300.	Kohno, H, Suzuki, R, Sugie, S, Tsuda, H, Tanaka, T. Suplimentarea alimentară cu silimarină inhibă carcinogeneza de prostată indusă de 3, 2′-dimetil-4-aminobifenil la șobolanii masculi F344 . Clin Cancer Res. 2005 ;11(13): 4962 – 4967 . https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-05-0137 Google Scholar | Crossref | Medline
301.	Wu, K, Jin, Z, Lei, L și colab. Silibinina inversează tranziția epitelială la mezenchimală în celulele cancerului de prostată metastatic prin țintirea factorilor de transcripție . Oncol Rep. 2010 ;23(6): 1545 – 1552 . https://doi.org/10.3892/or_00000794 Google Scholar | Medline
302.	Deep, G, Gangar, SC, Oberlies, NH, Kroll, DJ, Agarwal, R. Isosilybin A induce apoptoza în celulele cancerului de prostată uman prin țintirea Akt, NF-kB și semnalizarea receptorilor de androgeni . Mol Carcinog. 2010 ;49(10): 902 – 912 . https://doi.org/10.1002/mc.20670 Google Scholar | Crossref | Medline
303.	Singh, RP, Sharma, G, Dhanalakshmi, S, Agarwal, C, Agarwal, R. Suprimarea creșterii avansate a tumorii de prostată umană la șoarecii atimici prin hrănirea cu silibinină este asociată cu proliferarea celulară redusă, creșterea apoptozei și inhibarea angiogenezei . Cancer Epidemiol Prev Biomarkeri. 2003 ;12(9): 933 – 939 . PMID: 14504208. Google Scholar | Medline
304.	Singh, RP, Dhanalakshmi, S, Tyagi, AK, Chan, DC, Agarwal, C, Agarwal, R. Hrănirea alimentară cu silibinină inhibă creșterea avansată a carcinomului de prostată uman la șoarecii nuzi atimici și crește proteina de legare a factorului de creștere asemănător insulinei din plasmă. 3 niveluri . Cancer Res. 2002 ;62: 3063 – 3069 . PMID: 12036915. Google Scholar | Medline
305.	Tyagi, A, Agarwal, C, Agarwal, R. Inhibarea fosforilării proteinei retinoblastomului (Rb) la situsurile serinei și o creștere a formării complexului Rb-E2F de către silibinină în celulele LNCaP ale carcinomului de prostată uman dependente de androgeni: rol în prevenirea cancerului de prostată . Mol Cancer Ther. 2002 ;1(7): 525 – 532 . PMID: 12479270. Google Scholar | Medline
306.	Chu, SC, Chiou, HL, Chen, PN, Yang, SF, Hsieh, YS. Silibinina inhibă invazia celulelor canceroase pulmonare umane prin scăderea producției de activator urokinaza-plasminogen și metaloproteinaza-2 matriceală . Mol Carcinog. 2004 ;40(3): 143 – 149 . https://doi.org/10.1002/mc.20018 Google Scholar | Crossref | Medline
307.	Cufí, S, Bonavia, R, Vazquez-Martin, A , et al. Silibinin meglumină, o formă solubilă în apă a silimarinei de ciulin de lapte, este un agent anti-cancer activ pe cale orală care împiedică tranziția epitelială la mezenchimală (EMT) în celulele de carcinom pulmonar non-mici cu celule mutante EGFR . Food Chem Toxicol. 2013 ;60: 360 – 368 . https://doi.org/10.1016/j.fct.2013.07.063 Google Scholar | Crossref | Medline
308.	Mateen, S, Tyagi, A, Agarwal, C, Singh, RP, Agarwal, R. Silibinina inhibă creșterea celulelor cancerului pulmonar cu celule non-mici umane prin oprirea ciclului celular prin modularea expresiei și a funcției regulatorilor cheie ale ciclului celular . Mol Carcinog. 2010 ;49(3): 247 – 258 . https://doi.org/10.1002/mc.20595 Google Scholar | Crossref | Medline
309.	Li, W, Mu, D, Song, L și colab. Mecanismul molecular al apoptozei induse de silimarină într-o linie celulară de cancer pulmonar foarte metastatic anip973 . Cancer Biother Radiopharm. 2011 ;26(3): 317 – 324 . https://doi.org/10.1089/cbr.2010.0892 Google Scholar | Crossref | Medline
310.	Sharma, G, Singh, RP, Chan, DC, Agarwal, R. Silibinin induce inhibarea creșterii și moartea celulelor apoptotice în celulele de carcinom pulmonar uman . Anticancer Res. 2003 ;23(3B): 2649 – 2655 . PMID: 12894553. Google Scholar | Medline
311.	Mateen, S, Raina, K, Jain, AK, Agarwal, C, Chan, D, Agarwal, R. Modificări epigenetice și nexusul p21-ciclină B1 în efectul anticancer al inhibitorilor histon-deacetilazei în combinație cu silibinină asupra cancerului pulmonar cu celule non-mici celule . Epigenetica. 2012 ;7(10): 1161 – 1172 . https://doi.org/10.4161/epi.22070 Google Scholar | Crossref | Medline
312.	Corominas-Faja, B, Oliveras-Ferraros, C, Cuyas, E , et al. Stări celulare ALDHbright asemănătoare celulelor stem în cancerul pulmonar fără celule mici mutant EGFR: un nou mecanism de rezistență dobândită la erlotinib care poate fi vizat cu polifenolul silibinină natural . Ciclul celulei. 2013 ;12(21): 3390 – 3404 . https://doi.org/10.4161/cc.26417 Google Scholar | Crossref | Medline
313.	Tyagi, A, Singh, RP, Ramasamy, K , et al. Inhibarea creșterii și regresia tumorilor pulmonare de către silibinină: modularea angiogenezei de către citokinele asociate macrofagelor și factorul nuclear-κB și traductoarele de semnal și activatorii transcripției 3 . Cancer Prev Res. 2009 ;2(1): 74 – 83 . https://doi.org/10.1158/1940-6207.CAPR-08-0095 Google Scholar | Crossref
314.	Cuyas, E, Perez-Sanchez, A, Micol, V, Menendez, JA, Bosch-Barrera, J. STAT3-țintit Tratamentul cu silibinină depășește rezistența dobândită la crizotinib în cancerul pulmonar rearanjat cu ALK . Ciclul celulei. 2016 ;15: 3413 – 3418 . https://doi.org/10.1080/15384101.2016.1245249 Google Scholar | Crossref | Medline
315.	de Oliveira, DT, Sávio, ALV, de Castro Marcondes, JP , et al. Efectele citotoxice și toxicogenomice ale silibininei în celulele canceroase ale vezicii urinare cu status TP53 diferit . J Biosci. 2017 ;42(1): 91 – 101 . https://doi.org/10.1007/s12038-016-9654-5 Google Scholar | Crossref | Medline
316.	Vinh, PQ, Sugie, S, Tanaka, T și colab. Efectele chimiopreventive ale unui antioxidant flavonoid silimarină asupra carcinogenezei vezicii urinare indusă de N-butil-N-(4-hidroxibutil) nitrozamină la șoarecii masculi ICR . Jpn J Cancer Res. 2002 ;93(1): 42 – 49 . https://doi.org/10.1111/j.1349-7006.2002.tb01199.x Google Scholar | Crossref | Medline
317.	Imai-Sumida, M, Chiyomaru, T, Majid, S , et al. Silibinina suprimă cancerul vezicii urinare prin reglarea în jos a citoscheletului de actină și a căilor de semnalizare PI3K/Akt . Oncotarget. 2017 ;8(54): 92032 . https://doi.org/10.18632/oncotarget.20734 Google Scholar | Crossref | Medline
318.	Zeng, J, Sun, Y, Wu, K și colab. Efectele chimiopreventive și chimioterapeutice ale silibininei intravezicale împotriva cancerului vezicii urinare prin acțiunea asupra mitocondriilor . Mol Cancer Ther. 2011 ;10(1): 104 – 116 . https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-10-0577 Google Scholar | Crossref | Medline
319.	Wu, K, Ning, Z, Zeng, J și colab. Silibinina inhibă semnalizarea β-cateninei/ZEB1 și suprimă metastazele cancerului vezicii urinare prin blocarea dublă a tranziției epitelial-mezenchimale și a tulpinii . Semnal celular. 2013 ;25(12): 2625 – 2633 . https://doi.org/10.1016/j.cellsig.2013.08.028 Google Scholar | Crossref | Medline
320.	Ge, Y, Zhang, Y, Chen, Y și colab. Silibinina cauzează apoptoza și stoparea ciclului celular în unele celule umane canceroase pancreatice . Int J Mol Sci. 2011 ;12(8): 4861 – 4871 . https://doi.org/10.3390/ijms12084861 Google Scholar | Crossref | Medline
321.	Feng, W, Cai, D, Zhang, B, Lou, G, Zou, X. Combinația de inhibitor HDAC TSA și silibinină induce oprirea ciclului celular și apoptoza prin țintirea supraviețuinței și ciclinB1/Cdk1 în celulele cancerului pancreatic . Biomed Pharmacother. 2015 ;74: 257 – 264 . https://doi.org/10.1016/j.biopha.2015.08.017 Google Scholar | Crossref | Medline
322.	Shukla, SK, Dasgupta, A, Mehla, K și colab. Reprogramarea metabolică mediată de silibinină atenuează cașexia indusă de cancerul pancreatic și creșterea tumorii . Oncotarget. 2015 ;6(38): 41146 . https://doi.org/10.18632/oncotarget.5843 Google Scholar | Crossref | Medline
323.	Nambiar, D, Prajapati, V, Agarwal, R, Singh, RP. Eficacitatea anticanceroasă in vitro și in vivo a silibininei împotriva celulelor BxPC-3 și PANC-1 ale cancerului pancreatic uman . Rac Lett. 2013 ;334(1): 109 – 117 . https://doi.org/10.1016/j.canlet.2012.09.004 Google Scholar | Crossref | Medline
324.	Zhang, X, Liu, J, Zhang, P , și colab. Silibinina induce stoparea G1, apoptoza și reglarea JNK/SAPK în celulele canceroase pancreatice umane SW1990 . Oncol Lett. 2018 ;15(6): 9868 – 9876 . https://doi.org/10.3892/ol.2018.8541 Google Scholar | Medline
325.	Zhang, S, Yang, X, Morris, ME. Efectele combinate ale flavonoidelor multiple asupra transportului mediat de proteinele de rezistență la cancerul de sân (ABCG2) . Farm Res. 2004 ;21(7): 1263 – 1273 . https://doi.org/10.1023/B:PHAM.0000033015.84146.4c Google Scholar | Crossref | Medline
326.	Tyagi, AK, Agarwal, C, Chan, DC, Agarwal, R. Efecte anti-cancer sinergice ale silibininei cu agenți citotoxici convenționali doxorubicină, cisplatină și carboplatină împotriva celulelor carcinomului mamar uman MCF-7 și MDA-MB468 . Oncol Rep. 2004 ;11(2): 493 – 499 . https://doi.org/10.3892/or.11.2.493 Google Scholar | Medline
327.	Kim, S, Choi, JH, Lim, HI , et al. Silibinina previne expresia MMP-9 indusă de TPA și secreția VEGF prin inactivarea căii Raf/MEK/ERK în celulele canceroase de sân umane MCF-7 . Fitomedicina. 2009 ;16(6–7): 573 – 580 . https://doi.org/10.1016/j.phymed.2008.11.006 Google Scholar | Crossref | Medline
328.	Rastegar, H, Ashtiani, HA, Anjarani, S, Bokaee, S, Khaki, A, Javadi, L. Rolul extractului de ciulin de lapte în linia celulară de carcinom mamar (MCF-7) apoptoza cu doxorubicină . Acta Med Iran. 2013 : 591 – 598 . Google Academic | Medline
329.	Kalla, PK, Chitti, S, Aghamirzaei, ST, Senthilkumar, R, Arjunan, S. Activitatea anticanceroasă a silimarinei pe liniile celulare MCF-7 și NCIH-23 . Adv Biol Res. 2014 ;8(2): 57 – 61 . https://doi.org/10.5829/idosi.abr.2014.8.2.82286 Google Scholar
330.	Forghani, P, Khorramizadeh, MR, Waller, EK. Silibinina inhibă acumularea de celule supresoare derivate din mieloid și creșterea tumorii cancerului de sân murin . Cancer Med. 2014 ;3: 215 – 224 . https://doi.org/10.1002/cam4.186 Google Scholar | Crossref | Medline
331.	Jiang, K, Wang, W, Jin, X, Wang, Z, Ji, Z, Meng, G. Silibinina, un flavonoid natural, induce autofagia prin disfuncția mitocondrială dependentă de ROS și pierderea de ATP care implică BNIP3 în celulele cancerului de sân MCF7 uman . Oncol Rep. 2015 ;33(6): 2711 – 2718 . https://doi.org/10.3892/or.2015.3915 Google Scholar | Crossref | Medline
332.	Pirouzpanah, MB, Sabzichi, M, Pirouzpanah, S, Chavoshi, H, Samadi, N. Silibilin-induce apoptoza în celulele cancerului de sân prin modularea căilor p53, p21, Bak și Bcl-XL . Asian Pac J Cancer Prev. 2015 ;16(5): 2087 – 2092 . https://doi.org/10.7314/apjcp.2015.16.5.2087. Google Academic | Crossref | Medline
333.	Zheng, N, Zhang, P, Huang, H , și colab. Reglarea descendentă a ERα joacă un rol cheie în autofagia și apoptoza induse de silibinină în celulele MCF-7 ale cancerului de sân uman . J Pharmacol Sci. 2015 ;128(3): 97 – 107 . https://doi.org/10.1016/j.jphs.2015.05.001 Google Scholar | Crossref | Medline
334.	Jahanafrooz, Z, Motameh, N, Bakhshandeh, B. Evaluarea comparativă a efectelor silibininei asupra ciclului celular și a apoptozei în liniile celulare MCF-7 și T47D de cancer de sân uman . Asian Pac J Cancer Prev. 2016 ;17(5): 2661 – 2665 . PMID: 27268647. Google Scholar | Medline
335.	Molavi, O, Narimani, F, Asiaee, F , et al. Silibinina sensibilizează celulele cancerului de sân chimiorezistente la chimioterapie . Pharm Biol. 2017 ;55(1): 729 – 739 . https://doi.org/10.1080/13880209.2016.1270972 Google Scholar | Crossref | Medline
336.	Paulpandi, M. 78P Activarea in vivo a căii mitocondriale și oprirea ciclului celular prin nanoparticule de fier încărcate cu silimarină ca sistem de nanocomplex performant pentru terapia cancerului de sân triplu negativ . Ann Oncol. 2017 ;28(suppl_10):mdx655–mdx020. https://doi.org/10.1093/annonc/mdx655.020 Google Scholar
337.	Sik, CG, Seon, YE, Jung, KY și colab. Efectul anticancer al silimarinei asupra celulelor canceroase de sân prin inhibarea expresiei căilor Akt și MAPK. 151–151 . KALAS Int Symp. 2017 ;8: 151 – 151 . Google Academic
338.	Kim, SH, Choo, GS, Yoo, ES și colab. Silimarina inhibă proliferarea celulelor canceroase de sân umane prin reglarea căii de semnalizare MAPK și inducerea apoptozei . Oncol Lett. 2021 ;21(6): 1 – 10 . https://doi.org/10.3892/ol.2021.12753 Google Scholar | Crossref | Medline
339.	Kohno, H, Tanaka, T, Kawabata, K și colab. Silimarina, un flavonoid antioxidant polifenolic natural, inhibă carcinogeneza de colon indusă de azoximetan la șobolanii masculi F344 . Int J Cancer. 2002 ;101(5): 461 – 468 . https://doi.org/10.1002/ijc.10625 Google Scholar | Crossref | Medline
340.	Raina, K, Agarwal, C, Agarwal, R. Efectul silibininei în celulele cancerului colorectal uman: vizarea activării semnalizării NF-κB . Mol Carcinog. 2013 ;52(3): 195 – 206 . https://doi.org/10.1002/mc.21843 Google Scholar | Crossref | Medline
341.	Eo, HJ, Park, GH, Song, HM și colab. Silimarina induce degradarea proteazomală a ciclinei D1 prin fosforilarea treoninei-286 în celulele canceroase colorectale umane . Int Imunofarmacol. 2015 ;24(1): 1 – 6 . https://doi.org/10.1016/j.intimp.2014.11.009 Google Scholar | Crossref | Medline
342.	Lal, M, Gupta, D. Studii privind eficacitatea sensibilizării la radiații prin silimarină în celulele carcinomului de colon . Descoperiri. 2016 ;4(1): 1 . https://doi.org/10.15190/d.2016.3 Google Scholar
343.	Horita, MA, Ezekiel, U. Efectele silibininei asupra liniei celulare ale cancerului colorectal . FASEB J. 2017 ;31(1 Supliment): 766 . https://doi.org/10.1096/fasebj.31.1_supplement.766.5 Google Scholar
344.	Belli, V, Sforza, V, Cardone, C și colab. Regorafenib în combinație cu silibin ca o nouă strategie potențială pentru tratamentul cancerului colorectal metastatic . Oncotarget. 2017 ;8(40): 68305 . https://doi.org/10.18632/oncotarget.20054 Google Scholar | Crossref | Medline
345.	Girardi, B, Pricci, M, Giorgio, F și colab. Formula dietetică îmbogățită cu silimarină, acid boswellic și curcumină reduce creșterea polipilor intestinali moșteniți la un model animal . World J Gastroenterol. 2020 ;26(14): 1601 . https://doi.org/10.3748/wjg.v26.i14.1601 Google Scholar | Crossref | Medline
346.	Varghese, L, Agarwal, C, Tyagi, A, Singh, RP, Agarwal, R. Eficacitatea silibininei împotriva carcinomului hepatocelular uman . Clin Cancer Res. 2005 ;11(23): 8441 – 8448 . https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-05-1646 Google Scholar | Crossref | Medline
347.	Ramakrishnan, G, Raghavendran, HRB, Vinodhkumar, R, Devaki, T. Suprimarea hepatocarcinogenezei induse de N-nitrosodietilamine prin silimarină la șobolani . Chem-Biol Interact. 2006 ;161(2): 104 – 114 . https://doi.org/10.1016/j.cbi.2006.03.007 Google Scholar | Crossref | Medline
348.	Ramakrishnan, G, Jagan, S, Kamaraj, S, Anandakumar, P, Devaki, T. Recrutarea mastocitelor atenuate de silimarin a scăzut astfel expresiile metaloproteinazelor matriceale-2 și 9 în carcinogeneza ficatului de șobolan . Investește noi medicamente. 2009 ;27(3): 233 – 240 . https://doi.org/10.1007/s10637-008-9163-y Google Scholar | Crossref | Medline
349.	Momeny, M, Khorramizadeh, MR, Ghaffari, SH , et al. Efectele silibininei asupra creșterii celulelor și proprietăților invazive ale unei linii celulare de carcinom hepatocelular uman, HepG-2, prin inhibarea fosforilării kinazei 1/2 reglate de semnal extracelular . Eur J Pharmacol. 2008 ;591(1–3): 13 – 20 . https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2008.06.011 Google Scholar | Crossref | Medline
350.	Ramakrishnan, G, Lo Muzio, L, Elinos-Báez, CM , et al. Silimarina a inhibat proliferarea și a indus apoptoza în celulele canceroase hepatice . Celula Prolif. 2009 ;42(2): 229 – 240 . https://doi.org/10.1111/j.1365-2184.2008.00581.x Google Scholar | Crossref | Medline
351.	Cui, W, Gu, F, Hu, KQ. Efectele și mecanismele silibininei asupra xenogrefelor de carcinom hepatocelular uman la șoarecii nuzi . World J Gastroenterol. 2009 ;15(16): 1943 . https://doi.org/10.3748/wjg.15.1943 Google Scholar | Crossref | Medline
352.	Gu, HR, Park, SC, Choi, SJ și colab. Tratamentul combinat cu silibinină și fie sorafenib, fie gefitinib sporește efectele lor de inhibare a creșterii în celulele carcinomului hepatocelular . Clin Mol Hepatol. 2015 ;21(1): 49 . https://doi.org/10.3350/cmh.2015.21.1.49 Google Scholar | Crossref | Medline
353.	Aykanat, NEB, Kacar, S, Karakaya, S, Sahinturk, V. Silimarina suprimă progresia celulelor hepatocarcinomului HepG2 prin reglarea în jos a căii slit-2/robo-1 . Pharmacol Rep. 2020 ;72(1): 199 – 207 . https://doi.org/10.1007/s43440-019-00040-x Google Scholar | Crossref | Medline
354.	Fan, L, Ma, Y, Liu, Y, Zheng, D, Huang, G. Silimarina induce oprirea ciclului celular și apoptoza în celulele cancerului ovarian . Eur J Pharmacol. 2014 ;743: 79 – 88 . https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2014.09.019 Google Scholar | Crossref | Medline
355.	Gallo, D, Giacomelli, S, Ferlini, C și colab. Activitatea antitumorală a complexului silibină-fosfatidilcolină, IdB 1016, împotriva cancerului ovarian uman . Eur J Cancer. 2003 ;39(16): 2403 – 2410 . https://doi.org/10.1016/S0959-8049(03)00624-5 Google Scholar | Crossref | Medline
356.	Cho, HJ, Suh, DS, Moon, SH și colab. Silibinina inhibă creșterea tumorii prin scăderea kinazei extracelulare reglate de semnal și Akt in vitro și in vivo în celulele canceroase ovariane umane . J Agric Food Chim. 2013 ;61(17): 4089 – 4096 . https://doi.org/10.1021/jf400192v Google Scholar | Crossref | Medline
357.	Zhang, J, Harrison, JS, Uskokovic, M, Danilenko, M, Studzinski, GP. Silibinina poate induce diferențierea și poate îmbunătăți diferențierea indusă de vitamina D3 a celulelor umane AML ex vivo și reglează nivelurile factorilor de transcripție legați de diferențiere . Hematol Oncol. 2010 ;28: 124 – 132 . https://doi.org/10.1002/hon.929 Google Scholar | Medline
358.	Molavi, O, Samadi, N, Wu, C, Lavasanifar, A, Lai, R. Silibinina suprimă NPM-ALK, induce puternic apoptoza și îmbunătățește chemosensibilitatea în limfomul cu celule mari anaplazice ALK-pozitiv . Limfom leuc. 2016 ;57(5): 1154 – 1162 . https://doi.org/10.3109/10428194.2015.1068306 Google Scholar | Medline
359.	Lu, S, Zhang, J, Wang, Y. Silimarina inhibă proliferarea și induce apoptoza în celulele limfomului pozitiv pentru virusul epstein-barr prin suprimarea căii factorului nuclear-kappa B. Curr Top Nutraceutical Res. 2020 ;18(4). Google Academic
360.	Feng, N, Luo, J, Guo, X. Silybin suprimă proliferarea celulară și induce apoptoza celulelor de mielom multiplu prin calea de semnalizare PI3K/Akt/mTOR . Mol Med Rep. 2016 ;13: 3243 – 3248 . https://doi.org/10.3892/mmr.2016.4887 Google Scholar | Crossref | Medline
361.	Su, CH, Chen, LJ, Liao, JF, Cheng, JT. Creșterea omologului fosfatazei și tensinei de către silimarină pentru a inhiba cancerul scuamos de faringe uman . J Med Food. 2013 ;16(9): 778 – 784 . https://doi.org/10.1089/jmf.2012.2534 Google Scholar | Crossref | Medline
362.	Zhang, M, Liu, Y, Gao, Y, Li, S. Apoptoza celulelor gliomului indusă de silibinină prin reglarea în jos a expresiei FoxM1 mediată de PI3K, dar independentă de Akt . Eur J Pharmacol. 2015 ;765: 346 – 354 . https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2015.08.057 Google Scholar | Crossref | Medline
363.	Won, DH, Kim, LH, Jang, B și colab. Activitatea anticanceroasă in vitro și in vivo a silimarinei asupra cancerului oral . Tumor Biol. 2018 ;40(5), 1010428318776170. https://doi.org/10.1177/1010428318776170. Google Academic | Jurnalele SAGE
364.	Choi, ES, Oh, S, Jang, B și colab. Silimarina și componenta sa activă silibinina acționează ca alternative terapeutice noi pentru cancerul glandelor salivare prin țintirea cascadei de semnalizare ERK1/2-Bim . Cell Oncol. 2017 ;40(3): 235 – 246 . https://doi.org/10.1007/s13402-017-0318-8 Google Scholar | Crossref
365.	Yu, HC, Chen, LJ, Cheng, KC, Li, YX, Yeh, CH, Cheng, JT. Silimarina inhibă celulele canceroase de col uterin printr-o creștere a fosfatazei și a omologului tensinei . Phytother Res. 2012 ;26(5): 709 – 715 . https://doi.org/10.1002/ptr.3618 Google Scholar | Crossref | Medline
366.	Hsieh, YS, Chu, SC, Yang, SF, Chen, PN, Liu, YC, Lu, KH. Silibinina suprimă invazia celulelor osteosarcomului uman MG-63 prin inhibarea inducției c-Jun/AP-1 dependentă de ERK a MMP-2 . Carcinogeneza. 2007 ;28: 977 – 987 . https://doi.org/10.1093/carcin/bgl221 Google Scholar | Crossref | Medline
367.	Li, Y, Zhang, C, Cai, D, Chen, C, Mu, D. Silibinina inhibă migrarea și invazia liniei celulare G401 a tumorii rabdoide prin inactivarea căii de semnalizare PI3K/Akt . Oncol Lett. 2017 ;14(6): 8035 – 8041 . https://doi.org/10.3892/ol.2017.7246 Google Scholar | Medline
368.	Kim, SH, Choo, GS, Yoo, ES și colab. Silimarina induce inhibarea creșterii și apoptozei prin modularea căii de semnalizare MAPK în celulele canceroase gastrice umane AGS . Oncol Rep. 2019 ;42(5): 1904 – 1914 . https://doi.org/10.3892/or.2019.7295 Google Scholar | Medline
369.	Malewicz, B, Wang, Z, Jiang, C și colab. Îmbunătățirea carcinogenezei mamare la două modele de rozătoare prin suplimente alimentare cu silimarină . Carcinogeneza. 2006 ;27(9): 1739 – 1747 . https://doi.org/10.1093/carcin/bgl032 Google Scholar | Crossref | Medline
370.	Kummer, V, Maskova, J, Canderle, J, Zraly, Z, Neca, J, Machala, M. Efectele estrogenice ale silimarinei la șobolani ovariectomizați . VETERINARNI MEDICINA-PRAHA. 2001 ;46(1): 17 – 23 . https://doi.org/10.17221/7846-VETMED Google Scholar | Crossref
371.	Imamoto, R, Okano, JI, Sawada, S, Fujise, Y, Abe, R, Murawaki, Y. Efectul anticancerigen nul al silimarinei asupra hepatocarcinogenezei induse de dietilnitrozamină la șobolani . Exp Ther Med. 2014 ;7(1): 31 – 38 . https://doi.org/10.3892/etm.2013.1391 Google Scholar | Crossref | Medline
372.	Brandon-Warner, E, Eheim, AL, Foureau, DM, Walling, TL, Schrum, LW, McKillop, IH. Silibinina (ciulinul de lapte) potențează progresia carcinomului hepatocelular dependent de etanol la șoarecii masculi . Rac Lett. 2012 ;326(1): 88 – 95 . https://doi.org/10.1016/j.canlet.2012.07.028 Google Scholar | Crossref | Medline
373.	Javed, S, Kohli, K, Ali, M. Reevaluarea biodisponibilității silimarinei . Altern. Med. Rev. 2011 ;16: 239 – 249 . PMID: 21951025. Google Scholar | Medline
374.	Wu, JW, Lin, LC, Hung, SC, Chi, CW, Tsai, TH. Analiza silibininei în plasma și bilă de șobolan pentru excreția hepatobiliară și aplicarea biodisponibilității orale . J. Pharm. Biomed. Anal. 2007 ;45: 635 – 641 . https://doi.org/10.1016/j.jpba.2007.06.026 Google Scholar | Crossref | Medline
375.	Janiak, B, Kessler, B, Kunz, W, Schnieders, B. Die wirkung von silymarin auf gehalt und function einiger durch einwirkung von tetrachlorkohlenstoff bzw. Halothan beeinflussten mikrosomalen leberenzyme . Arzneimittelforschung. 1973 ;23: 1322 – 1326 . PMID: 4801229. Google Scholar | Medline
376.	Fraschini, F, Demartini, G, Esposti, D. Farmacologia silimarinei . Clin Drug Investig. 2002 ;22(1): 51 – 65 . https://doi.org/10.2165/00044011-200222010-00007 Google Scholar | Crossref
377.	Lorenz, D, Lucker, PW, Mennicke, WH, Wetzelsberger, N. Studii farmacocinetice cu silimarină în serul uman și bilă . Găsesc metode. Exp Clin Pharmacol. 1984 ;6(10): 655 – 661 . PMID: 6513680. Google Scholar
378.	Beckmann-Knopp, S, Rietbrock, S, Weyhenmeyer, R , et al. Efectele inhibitoare ale silibininei asupra enzimelor citocromului P-450 din microzomii ficatului uman . Pharmacol Toxicol. 2000 ;86(6): 250 – 256 . https://doi.org/10.1111/j.0901-9928.2000.860602.x Google Scholar | Crossref | Medline
379.	Gatti, G, Perucca, E. Concentrațiile plasmatice de silibină liberă și conjugată după administrarea orală a unui complex de silibină-fosfatidilcolină (silipide) la voluntari sănătoși . Int J Clin Pharm Ther. 1994 ;32(11): 614 – 617 . PMID: 7874377. Google Scholar | Medline
380.	Filburn, CR, Kettenacker, R, Griffin, DW. Biodisponibilitatea unui complex silibină-fosfatidilcolină la câini . J Vet Pharmacol Ther. 2007 ;30(2): 132 – 138 . https://doi.org/10.1111/j.1365-2885.2007.00834.x Google Scholar | Crossref | Medline
381.	Morazzoni, P, Montalbetti, A, Malandrino, S, Pifferi, G. Farmacocinetica comparativă a silipidei și silimarinei la șobolani . Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 1993 ;18(3): 289 – 297 . https://doi.org/10.1007/BF03188811 Google Scholar | Crossref | Medline
382.	Zhao, J, Agarwal, R. Distribuția tisulară a silibininei, constituentul activ major al silimarinei, la șoareci și asocierea acesteia cu îmbunătățirea enzimelor de fază II: implicații în chimioprevenția cancerului . Carcinogeneza. 1999 ;20(11): 2101 – 2108 . https://doi.org/10.1093/carcin/20.11.2101 Google Scholar | Crossref | Medline
383.	Schandalik, R, Gatti, G, Perucca, E. Farmacocinetica silibinei în bilă după administrarea de silipide și silimarină la pacienții cu colecistectomie . Arzneimittelforschung. 1992 ;42: 964 – 968 . PMID: 1329780. Google Scholar | Medline
384.	Hoh, C, Boocock, D, Marczylo, T și colab. Studiu pilot al silibininei orale, un agent chimiopreventiv presupus, la pacienții cu cancer colorectal: nivelurile de silibinină în plasmă, colorect și ficat și consecințele lor farmacodinamice . Clin Cancer Res. 2006 ;12(9): 2944 – 2950 . https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-05-2724 Google Scholar | Crossref | Medline
385.	Tyagi, AK, Singh, RP, Agarwal, C, Chan, DC, Agarwal, R. Silibinin sinergizează puternic celulele DU145 ale carcinomului de prostată uman cu inhibarea creșterii induse de doxorubicină, stoparea G2-M și apoptoza . Clin Cancer Res. 2002 ;8(11): 3512 – 3519 . PMID: 12429642. Google Scholar
386.	Ranjbar, N, Saravani, R, Faezizadeh, Z. Silimarina inhibă expresia genei receptorului 8 de tip toll și apoptoza în linia celulară a cancerului ramos . Avicenna J Phytomed. 2020 ;10(2): 161 . PMID: 32257888. Google Scholar | Medline
387.	Kamrani, Z, Heshmati, M, Babashah, S. Efectele de evaluare ale silimarinei asupra citotoxicității și apoptozei pe linia celulară de cancer de colon SW480 . Cercetare în celule și țesuturi cariotice. 2021 ;1( 3 ). Google Academic
388.	Pradhan, SC, Girish, C. Medicament pe bază de plante hepatoprotector, silimarină de la farmacologia experimentală la medicina clinică . Indian J Med Res. 2013 ;124(5): 491 – 504 . PMID: 17213517. Google Scholar
389.	Weyhenmeyer, R, Mascher, H, Birkmayer, J. Studiu asupra liniarității dozei a farmacocineticii diastereomerilor de silibinină folosind un nou test stereospecific . Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 1992 ;30(4): 134 – 138 . PMID: 1572758. Google Scholar | Medline
390.	Di Costanzo, A, Angelico, R. Strategii de formulare pentru creșterea biodisponibilității silimarinei: stadiul tehnicii . Molecule. 2019 ;24(11): 2155 . https://doi.org/10.3390/molecules24112155 Google Scholar | Crossref
391.	Kidd, P, Head, K. O revizuire a biodisponibilității și eficacității clinice a fitozomului de ciulin de lapte: un complex de silibină-fosfatidilcolină (siliphos) . Altern Med Rev. 2005 ;10: 193 – 203 . PMID: 16164374. Google Scholar | Medline
392.	Comoglio, A, Tomasi, A, Malandrino, S, Poli, G, Albano, E. Efectul de eliminare al silipidei, un nou complex silibin-fosfolipid, asupra radicalilor liberi derivați din etanol . Biochem Pharmacol. 1995 ;50(8): 1313 – 1316 . https://doi.org/10.1016/0006-2952(95)02001-S Google Scholar | Crossref | Medline
393.	Tvrdý, V, Pourová, J, Jirkovský, E, Křen, V, Valentová, K, Mladěnka, P. Revizuirea sistematică a farmacocineticii și a potențialelor interacțiuni farmacocinetice ale flavonolignanilor din silimarină . Med Res Rev. 2021 ;41(4): 2195 – 2246 . https://doi.org/10.1002/med.21791 Google Scholar | Crossref | Medline
394.	Pawar, HA, Bhangale, BD. Phytosome ca biomedicină nouă: un sistem de livrare a medicamentelor microîncapsulate . J Bioanal Biomed. 2015 ;7(1): 6 – 12 . https://doi.org/10.4172/1948-593X.1000116 Google Scholar
395.	Morazzoni, P, Magistretti, MJ, Giachetti, C, Zanolo, G. Comparative bioavailability of silipide, a new !avanolignan complex, in rats . Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 1992 ;117: 39 – 44 . https://doi.org/10.1007/BF03189986 Google Scholar | Crossref
396.	Zhang, ZB, Shen, ZG, Wang, JX , și colab. Micronizarea silibinei prin metoda difuziei solventului în emulsie . Int J Pharm. 2009 ;376(1–2): 116 – 122 . https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2009.04.028 Google Scholar | Crossref | Medline
397.	Wu, W, Wang, Y, Que, L. Biodisponibilitate îmbunătățită a silimarinei prin sistemul de livrare a medicamentelor cu automicroemulsionare . Eur J Pharm Biopharm. 2006 ;63(3): 288 – 294 . https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2005.12.005 Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
398.	Liu, L, Pang, X, Zhang, W, Wang, S. Proiectarea formulării și evaluarea in vitro a sistemelor de administrare a medicamentelor cu micro-emulsionare cu silimarină . Asian J Pharm Sci. 2007 ;2: 150 – 160 . Google Academic
399.	Maheshwari, H, Aggarwal, R, Patil, C, Katare, OP. Prepararea și evaluarea farmacologică a lipozomilor de silibinină . Arzneimittelforschung. 2003 ;53(06): 420 – 427 . https://doi.org/10.1055/s-0031-1297130 Google Scholar
400.	Nguyen, MH, Yu, H, Dong, B, Hadinoto, K. Un sistem de livrare suprasaturator de silibinină care prezintă sarcină utilă mare obținută prin nano-complexare amorfă cu chitosan . Eur J Pharm Sci. 2016 ;89: 163 – 171 . https://doi.org/10.1016/j.ejps.2016.04.036 Google Scholar | Crossref | Medline
401.	Di Costanzo, A, Angelico, R. Strategii de formulare pentru creșterea biodisponibilității silimarinei: stadiul tehnicii . Molecule. 2019 ;24(11): 2155 . https://doi.org/10.3390/molecules24112155 Google Scholar | Crossref
402.	Piazzini, V, D’Ambrosio, M, Luceri, C , et al. Formularea de nanomicele pentru a îmbunătăți solubilitatea și absorbția orală a silimarinei . Molecule. 2019 ;24(9): 1688 . https://doi.org/10.3390/molecules24091688 Google Scholar | Crossref
403.	Flaig, TW, Gustafson, DL, Su, LJ , et al. Un studiu de fază I și farmacocinetică al silibin-fitozomului la pacienții cu cancer de prostată . Investește noi medicamente. 2007 ;25(2): 139 – 146 . https://doi.org/10.1007/s10637-006-9019-2 Google Scholar | Crossref | Medline
404.	Jacobs, PB, Dennehy, C, Ramirez, G, Sapp, J, Lawrence, VA. Ciulinul de lapte pentru tratamentul bolilor hepatice: o revizuire sistematică și meta-analiză . Am J Med. 2002 ;113: 506 – 515 . https://doi.org/10.1016/S0002-9343(02)01244-5 Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
405.	Abenavoli, L, Capasso, R, Milic, N, Capasso, F. Ciulinul de lapte în bolile de ficat: trecut, prezent, viitor . Phytother Res. 2010 ;24(10): 1423 – 1432 . https://doi.org/10.1002/ptr.3207 Google Scholar | Crossref | Medline
406.	Flaig, TW, Glodé, M, Gustafson, D și colab. Un studiu de silibină-fitozom oral cu doze mari, urmat de prostatectomie la pacienții cu cancer de prostată localizat . Prostata. 2010 ;70(8): 848 – 855 . https://doi.org/10.1002/pros.21118 Google Scholar | Crossref | Medline
407.	Lazzeroni, M, Guerrieri-Gonzaga, A, Gandini, S , et al. Un studiu prechirurgical al silibin-fosfatidilcolinei orale la pacienții cu cancer mamar timpuriu . Cancer Prev Res. 2016 ;9(1): 89 – 95 . https://doi.org/10.1158/1940-6207.CAPR-15-0123 Google Scholar | Crossref
408.	Lee, SM, Lee, GW, Park, SY și colab. 2020 . Efecte duale ale silibininei asupra celulelor canceroase pancreatice umane. Preprint descărcat de la https://assets.researchsquare.com/files/rs-130714/v1/6f2d72c0-7e77-448d-85b5-b2bdeea220a0.pdf?c=1608755626 accesat 7/7/2021. Google Academic
409.	Tehrani, FK, Ranji, N, Kouhkan, F, Hosseinzadeh, S. Moartea celulelor stem asemănătoare cancerului PANC-1 cu silibină încapsulată în polimeri și dereglarea miARN-urilor legate de stemness și țintele lor potențiale . Iran J Basic Med Sci. 2021 ;24(4): 514 . https://doi.org/10.22038/ijbms.2021.54001.12136 Google Scholar | Medline
410.	Abdollahi, P, Ebrahimi, M, Motamed, N, Samani, FS. Silibinina afectează creșterea celulelor tumorale datorită reducerii proprietăților stemness și inducerii apoptozei în modelele 2D și 3D ale MDA-MB-468 . Medicamente anti-cancer. 2015 ;26(5): 487 – 497 . https://doi.org/10.1097/CAD.0000000000000205 Google Scholar | Crossref | Medline
411.	Firouzi, J, Ebrahimi, M, Sotoodehnejadnematalahi, F. Evaluarea efectului inhibitor al silibininei asupra proprietății de creștere și stemness a mamosferelor derivate din linia celulară MCF-7 . SSU_Jurnale. 2017 ;25(2): 111 – 122 . http://jssu.ssu.ac.ir/article-1-3944-en.html. Google Academic
412.	Pawar, SK, Jaldappari, S. Intercalarea unui flavonoid, silibinină în perechi de baze ADN: abordare experimentală și teoretică . J Mol Recunoaște. 2020 ;33: e2812 . https://doi.org/10.1002/jmr.2812 Google Scholar | Crossref | Medline
413.	Biedermann, D, Hurtová, M, Biedermannová, L, Valentová, K, Křen, V. Flavonolignanii din silimarină nu se intercalează în ADN: respingerea datelor publicate în lucrarea J. Mol. Recunoașteți. e2812 (2019) . J Mol Recunoaște. 2021 ;34(7): e2888 . https://doi.org/10.1002/jmr.2888 Google Scholar | Crossref | Medline
414.	Schröder, FH, Roobol, MJ, Boevé, ER , și colab. Studiu încrucișat randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo la bărbați cu cancer de prostată și PSA în creștere: eficacitatea unui supliment alimentar . Eur Urol. 2005 ;48(6): 922 – 931 . https://doi.org/10.1016/j.eururo.2005.08.005 Google Scholar | Crossref | Medline
415.	Hsu, CY, Sun, PL, Chang, HC, Perng, DS, Chen, YS. Regresia spontană a carcinomului hepatocelular avansat: un raport de caz . Cauzele J. 2009 ;2(1): 6251 . https://doi.org/10.4076/1757-1626-2-6251 Google Scholar | Crossref | Medline
416.	Moroni, M, Zanlorenzi, L. Regresia completă după sorafenib în carcinomul hepatocelular nerezecabil, local avansat . Viitorul Oncol. 2013 ;9(8): 1231 – 1237 . https://doi.org/10.2217/fon.13.86 Google Scholar | Crossref | Medline
417.	Bosch-Barrera, J, Sais, E, Cañete, N , et al. Răspunsul metastazei cerebrale de la pacienții cu cancer pulmonar la un produs nutraceutic oral care conține silibinină . Oncotarget. 2016 ;7(22): 32006 . https://doi.org/10.18632/oncotarget.7900 Google Scholar | Crossref | Medline
418.	Hanahan, D, Weinberg, RA. Semnele distinctive ale cancerului: următoarea generație . Celulă. 2011 ;144(5): 646 – 674 . Google Academic | Crossref | Medline | ESTE I
419.	Gladilin, E. Modelul grafic-teoretic al interactomului uman global dezvăluie o comunicabilitate îmbunătățită pe distanță lungă în rețelele de cancer . Plus unu. 2017 ;12(1): e0170953 . https://doi.org/10.1371/journal.pone.0170953 Google Scholar | Crossref | Medline
420.	Polyak, SJ, Morishima, C, Shuhart, MC, Wang, CC, Liu, Y, Lee, DYW. Inhibarea citokinelor inflamatorii ale celulelor T, a semnalizării hepatocitelor NF-kB și a infecției cu VHC prin silimarină standardizată . Gastroenterologie. 2007 ;132(5): 1925 – 1936 . https://doi.org/10.1053/j.gastro.2007.02.038 Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
421.	Zhong, X, Zhu, Y, Lu, Q, Zhang, J, Ge, Z, Zheng, S. Silimarina cauzează activarea caspazelor și apoptoza în celulele leucemiei K562 prin inactivarea căii Akt . Toxicologie. 2006 ;227(3): 211 – 216 . https://doi.org/10.1016/j.tox.2006.07.021 Google Scholar | Crossref | Medline
422.	Křen, V, Walterová, D. Silybin și silimarin-noi efecte și aplicații . Documente Biomed. 2005 ;149(1): 29 – 41 . PMID: 16170386. Google Scholar | Crossref | Medline
423.	Saller, R, Brignoli, R, Melzer, J, Meier, R. O revizuire sistematică actualizată cu meta-analiză pentru dovezile clinice ale silimarinei . Complement Med Res. 2008 ;15(1): 9 – 20 . https://doi.org/10.1159/000113648 Google Scholar | Crossref
424.	Su, CH, Chen, LJ, Liao, JF, Cheng, JT. Efecte duale ale silimarinei asupra celulelor de carcinom nazofaringian (NPC-TW01) . Complement Med Res. 2013 ;20(4): 261 – 266 . https://doi.org/10.1159/000354594 Google Scholar | Crossref
425.	Sadighi, S, Dashti-Khavidaki, S, Shahbazi, F și colab. Efectele utilizării concomitente a silimarinei și chimioterapiei asupra tumorilor solide: un studiu pilot controlat randomizat . Basic Clin Cancer Res. 2017 ;9(2): 13 – 19 . Google Academic
426.	Faisal, Z, Mohos, V, Fliszár-Nyúl, E și colab. Interacțiunea componentelor silimarinei și a metaboliților lor sulfat cu albumina serică umană și enzimele citocromului P450 (2C9, 2C19, 2D6 și 3A4) . Biomed Pharmacother. 2021 ;138: 111459 . https://doi.org/10.1016/j.biopha.2021.111459 Google Scholar | Crossref | Medline
427.	Manivannan, E, Amawi, H, Hussein, N, et al. Proiectarea și descoperirea analogilor de silibină ca compuși antiproliferativi folosind o abordare de optimizare a lead-ului de produs natural, bazată pe disjunctiv inel . Eur J Med Chem. 2017 ;133: 365 – 378 . https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2017.03.033 Google Scholar | Crossref | Medline
428.	Amawi, H, Hussein, NA, Karthikeyan, C și colab. HM015k, Un nou derivat de silibină, are mai multe ținte pe celulele cancerului ovarian metastatic și este sigur în studiile de toxicitate a peștilor zebra . Front Pharmacol. 2017 ;8: 498 . https://doi.org/10.3389/fphar.2017.00498 Google Scholar | Crossref | Medline
429.	Bhatia, N, Agarwal, R. Efectul nociv al fitochimicelor de prevenire a cancerului silimarina, genisteina și 3-galatul de epigalocatechină asupra evenimentelor epigenetice în celulele carcinomului de prostată uman DU145 . Prostata. 2001 ;46(2): 98 – 107 . https://doi.org/10.1002/1097-0045(20010201)46:2 < 98::AID-PROS1013>3.0.CO;2-K Google Scholar | Crossref | Medline
430.	Fallah, M., Davoodvandi, A., Nikmanzar, S., et al. ( 2021 ). Silimarina (extract de ciulin de lapte) ca agent terapeutic in cancerul gastrointestinal . Biomed Pharmacother., 142, 112024 . Google Academic | Crossref | Medline

Vezi rezumat