Complexul fitosomic de curcumină ca terapie complementară a cancerului pancreatic avansat îmbunătățește siguranța și eficacitatea gemcitabinei: rezultatele unui studiu prospectiv de fază II

Davide Pastorelli a bAline SC Fabricio cPetros Giovanis bSimona D’Ippolito bPasquale Fiduccia dCaterina Soldà eAndrea Buda fCosimo Sperti gRomeo Bardini gGianfranco Da Dalt gGiulia Rainato hMassimo Gion cFulvio Ursini i

https://doi.org/10.1016/j.phrs.2018.03.013Obțineți drepturi și conținut

Abstract

Un număr mare de dovezi biomedicale indică faptul că activarea Nrf2 de către curcumină crește tonusul nucleofil și atenuează inflamația în mod cumulativ susținând fenotipul malign. În schimb, analizele genetice sugerează o posibilă natură oncogenă a activării constitutive a Nrf2, deoarece se presupune că un tonus nucleofil crescut crește chimiorezistența celulelor canceroase. Cu scopul de a contribui la rezolvarea acestui paradox, acest studiu a abordat problema siguranței și eficacității curcuminei ca terapie complementară a gemcitabinei în cancerul pancreatic . Acesta a fost un studiu prospectiv de fază II cu un singur centru, cu un singur braț. Pacienții au primit gemcitabină și Meriva®, un preparat patentat de curcumina complexat cu fosfolipide . Obiectivul primar a fost rata de răspuns, obiectivele secundare au fost supraviețuirea fără progresie , supraviețuirea globală, tolerabilitatea și calitatea vieții. De asemenea, a fost efectuată analiza biomarkerilor inflamatori. Au fost înrolați cincizeci și doi de pacienți consecutivi. 44 (13 avansat local și 31 metastatic) au fost potrivite pentru evaluarea obiectivului primar. Vârsta mediană a fost de 66 de ani (interval 42–87); 42 de pacienți au avut starea de performanță a Eastern Cooperative Oncology Group 0-1. Numărul mediu de cicluri de tratament a fost de 4,5 (interval 2-14). Am observat 27,3% din rata de răspuns și 34,1% din cazurile cu boală stabilă, totalizând o rată de control al bolii de 61,4%. Supraviețuirea mediană fără progresieși supraviețuirea globală au fost de 8,4 și, respectiv, 10,2 luni. Niveluri mai ridicate de IL-6 și sCD40L înainte de tratament au fost asociate cu o supraviețuire globală mai proastă (p < 0,01). Creșterile nivelurilor de sCD40L după 1 ciclu de chimioterapie au fost asociate cu un răspuns redus la terapie. A fost observată toxicitate de gradul 3/4 (neutropenie, 38,6%; anemie, 6,8%). Nu au existat modificări semnificative ale calității vieții în timpul terapiei. În concluzie, terapia complementară cu gemcitabină cu complex fitosomal de curcumină nu este doar sigură, ci și se traduce eficient într-o rată de răspuns bună în terapia de primă linie a cancerului pancreatic avansat .

Abstract grafic

Introducere

Cancerul pancreatic (PC), un mare ucigaș în oncologia medicală, este a patra cauză de deces cauzat de cancer. Supraviețuirea globală mediană (SG) a pacienților tratați cu gemcitabină (GEM) ca agent unic este de 5,7 luni [1], iar combinația recent introdusă de paclitaxel legat de albumină de nanoparticule și GEM (nab-P + G) crește OS la rate variind de la 8,5 la 10,7 luni [[2], [3], [4]]. Deși profilul de toxicitate crescut, această combinație a fost aprobată de Food and Drug Administration (FDA) și de Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA) ca tratament de primă linie pentru PC local avansat și metastatic [5].

Milioane de pacienți cu cancer folosesc medicina complementară (MC), în principal în timpul chimioterapiei, cu intenția de a îmbunătăți controlul simptomelor și complianța terapiilor [[6], [7], [8]]. Suplimentele nutritive sau alimentele specifice cunoscute pentru un efect anti-cancer adecvat [9] sunt eligibile pentru utilizare ca CM.

Curcumina, cel mai abundent compus polifenolic dintre curcuminoide prezente în Curcuma longa, o plantă folosită ca condiment în țările asiatice și ca o componentă relevantă a medicinei ayurvedice, are proprietăți antiinflamatorii și potențiale anticancerigene [[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18]].

Dovezi convingătoare indică faptul că curcumina, pe lângă faptul că prezintă efecte pozitive in vitro și pe modelele animale (aproape 10.000 de referințe în PubMed) este și biodisponibilă la om, cel puțin atunci când este administrată în formulări specifice, cum ar fi într-o formă complexată cu lipide [[19], [20]. ], [21]].

Folosită ca supliment alimentar, curcumina este sigură, în timp ce doar o diaree și greață de gradul 1-2 au fost raportate după ingestia de doze zilnice de până la 8000 mg utilizate în studiile clinice [22].

Recenzii critice recente ale mecanismului paradoxal al antioxidanților nutriționali care activează Nrf2, au sugerat că curcumina contribuie la susținerea homeostaziei dintre inflamație și reglarea feedback-ului negativ al acesteia [[23], [24]). Acest lucru este conform cu observația că curcumina suprimă proliferarea celulară și induce moartea celulară reglată, aparent prin inhibarea factorului nuclear-kappa B (NF-κB) [25] prin activitatea scăzută a IKK și Akt [26]. Se așteaptă ca acest lucru să aibă un impact asupra mai multor markeri legați de inflamație [[27], [28]], ținând cont și de reglarea răspunsului imun mediat prin reglarea transcripțională a citokinelor inflamatorii [[29], [30]].

Această ipoteză este susținută de dovezi recente din meta-analize ale studiilor randomizate controlate care sugerează un efect semnificativ al curcuminei în scăderea nivelurilor circulante de citokine inflamatorii, un efect mai evident la pacienții cu grade mai mari de inflamație sistemică [[31], [32]).

Pe lângă aceste dovezi, s-a demonstrat că în celulele PC, curcumina potențează activitatea anticanceroasă a GEM prin inhibarea NF-κB, proliferarea, angiogeneza și expresia Cdc20, care este asociată cu creșterea proliferării și invaziei celulare [33], [34]. ]]. Deși toate aceste efecte pot fi raționalizate prin creșterea tonusului nucleofil datorită activării Nrf2, acest lucru a fost, de asemenea, pretins ca fiind dăunător pentru terapia cancerului. Studiile genetice asupra unor tipuri de cancer, într-adevăr, evidențiază activarea constitutivă a Nrf2 ca o posibilă cauză a unei rezistențe crescute la chimioterapie [[35], [36]]. Această funcție dublă paradoxală a Nrf2 în cancer a fost discutată critic având în vedere relevanța contextului abordărilor experimentale care conduc la date aparent contradictorii [[36], [37]]. În special,

Prezentul studiu clinic de fază II și-a propus să contribuie la rezolvarea acestei probleme. Studiul a fost conceput pentru a testa siguranța și activitatea curcuminei ca complement nutrițional pentru GEM la pacienții afectați de PC local avansat sau metastatic. Am folosit o formulare dintr-un amestec de curcuminoid cu lecitină de soia la un raport de greutate 1:2, brevetat ca Meriva ® de către Indena SpA

Pe lângă dovezile clinice, am investigat și rolul inflamației, întrebând dacă biomarkerii circulanți legați de inflamație [[38], [39], [40], [41], [42]] pot prezice rezultatul bolii.

Rezultatele indică în mod clar că utilizarea curcuminei ca Meriva ® este sigură și crește eficiența GEM transpunându-se într-o rată de răspuns (RR) în terapia de primă linie a PC avansat, superioară celei descrise la GEM ca agent unic și similar cu cea produsă de cu atât este mai toxic tratamentul cu nab-P + G.

Fragmente de secțiune

Selectarea pacientului

Acest studiu a fost un studiu prospectiv de fază II, un singur braț, un singur centru. Studiul a fost realizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki și a fost aprobat de Comitetul Local de Etică. Toți pacienții au furnizat consimțământul informat scris înainte de participarea la studiu. Pacienții netratați anterior erau eligibili dacă îndeplineau următoarele criterii de includere: PC avansat local sau metastatic confirmat citologic sau histologic; tratament adjuvant anterior (chimioterapie, radioterapie) finalizat cel puțin

Caracteristicile pacientului

Între octombrie 2012 și februarie 2015, 52 de pacienți consecutivi au fost înrolați în Unitatea de Tumori Rare a Institutului de Oncologie Veneto, Padova, Italia. Caracteristicile pacientului și bolii sunt prezentate în Tabelul 1. Patruzeci și patru de pacienți (29 de bărbați și 15 de femei) au fost potriviți pentru evaluarea obiectivului primar. Vârsta mediană a fost de 66 de ani (interval 42–87); 13 și 31 de pacienți au avut un PC local avansat sau metastatic confirmat histologic; toți pacienții, cu excepția a doi, au avut ECOG PS 0-1.

Eficacitatea clinică și analiza prognostică a OS

Datele referitoare la

Discuţie

În încercarea de a îmbunătăți performanța chimioterapiei în tratamentul PC, au fost introduse tratamente inovatoare care vizează creșterea OS care păstrează QoL și limitarea efectelor secundare severe. A fost utilizată o schemă intensă de doză de perfuzie prelungită de GEM, dar a fost observată și o creștere a efectelor adverse [36]. Combinația de oxaliplatină, irinotecan, leucovorină și fluorouracil (FOLFIRINOX) a avut o stare bună de performanță ECOG (ECOG PS 0-1) și un OS median de 11,1 luni,

Contribuții ale autorului

Concepție și design : Davide Pastorelli, Massimo Gion, Aline SC Fabricio, Fulvio Ursini.
Suport administrativ : Pasquale Fiduccia, Simona D’Ippolito, Caterina Soldà.
Furnizare de materiale de studiu sau pacienți : Davide Pastorelli, Petros Giovanis, Simona D’Ippolito, Caterina Soldà, Andrea Buda, Cosimo Sperti, Romeo Bardini, Gianfranco Da Dalt.
Colectarea și asamblarea datelor : Giulia Rainato, Aline SC Fabricio, Pasquale Fiduccia, Simona D’Ippolito, Davide Pastorelli.
Analiza datelor și

Conflict de interese

Autorul (autorii) nu a indicat niciun potențial conflict de interese.

Mulțumiri

Această lucrare a fost susținută parțial de Asociația Italiană pentru Cercetarea Cancerului [AIRC; numărul de grant 12214 ; Program special Oncologie clinică moleculară, 5×1000 la MG].

Rezultatele au fost prezentate parțial la reuniunea anuală a Societății Americane de Oncologie Clinică (ASCO) din iunie 2016, Chicago, Illinois, SUA.

Autorii ar dori să mulțumească Dr. Ruggero Dittadi pentru măsurătorile CRP, Dr. Elisa Squarcina pentru sfaturile sale privind analiza citokinelor și tuturor asistentelor care lucrează în unitatea clinică pentru

Referințe (75)

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.