Compuși naturali ca agenți anticancerigen: dovezi experimentale

Abstract

Cercetările privind prevenirea cancerului au atras multă atenție la nivel mondial. Se crede că unele tipuri de cancer pot fi prevenite prin respectarea unui stil de viață sănătos. Chimioprevenirea cancerului prin agenți naturali sau sintetici este o cale promițătoare către scăderea incidenței cancerului. În ultimii ani, conceptul de chimioprevenire a cancerului a evoluat foarte mult. Studiile experimentale pe modele animale demonstrează că inversarea sau suprimarea leziunilor premaligne de către agenți chimiopreventivi este realizabilă. Agenții naturali, cum ar fi fitochimicele dietetice, polifenolii de ceai și resveratrolul prezintă activitate chimiopreventivă la modelele animale. Mai mult, studiile clinice pentru testarea siguranței și eficacității unei varietăți de agenți naturali în prevenirea sau tratarea bolilor maligne umane au fost în desfășurare. Aici,

World J Exp Med. 20 iunie 2012; 2(3): 45–57.

Publicat online 20 iunie 2012. doi:  10.5493/wjem.v2.i3.45

PMCID: PMC3905583PMID: 24520533

Jiao Wang și Yang-Fu Jiang

 Informații despre autor Note despre articol 

Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

INTRODUCERE

Cancerul este o boală comună care limitează durata de viață. Mulți factori, inclusiv stilul de viață, variația genetică, infecția cu virus și inflamația cronică pot afecta susceptibilitatea la cancer. În ultimele decenii, atât diagnosticul, cât și tratamentul tumorilor maligne se îmbunătățesc. Pe lângă tratamentele tradiționale, cum ar fi chimioterapia și radioterapia, terapia moleculară țintită se conturează ca o tendință promițătoare pentru terapia cancerului. Pentru cei cu risc crescut de cancer, chimioprevenția poate fi o intervenție alternativă pentru a inhiba sau a întârzia carcinogeneza. În timp ce un număr de agenți chimioterapeutici au fost administrați în clinică de mulți ani, mai este cale lungă de parcurs pentru ca agenții chimiopreventivi să fie administrați în siguranță și eficient la populațiile umane. Identificarea țintelor chimiopreventive și a biomarkerilor care pot ajuta la monitorizarea eficacității acestora reprezintă o provocare uriașă. Pe lângă compușii sintetici, s-a descoperit că multe produse naturale sunt capabile să inhibe carcinogeneza, cel puțin la modelele animale. Există multe trasee clinice în desfășurare pentru a testa siguranța și eficacitatea agenților naturali în prevenirea sau tratarea cancerului (Tabel​(Tabelul 1).1). Este foarte probabil ca agenții naturali să poată fi utilizați pentru prevenirea cancerului fără efecte adverse recunoscute. Aici, evidențiem dovezile experimentale referitoare la unii agenți naturali care prezintă efect protector împotriva cancerului. Sursele unor compuși naturali sunt prezentate în figura​Figura 11.

tabelul 1

Studii clinice în curs selectate cu compuși naturali anticancerigen

AgentFazăstareTip de încercareCondiții/tip de cancerCombinat-onProcesul nr.
CurcuminăFaza IIRecrutarePrevenireaPolipoza adenomatoasa familialaNCT00641147
Faza IEfectuatPrevenireaSănătosNCT00027495
Faza IRecrutareTratamentOsteosarcom avansatNCT00689195
Faza II
Faza IIRecrutareTratamentCancer pancreatic avansatNCT00094445
Polifenoli din ceaiFaza IIRecrutarePrevenireaFemei în postmenopauză cu densitate mare a sânilorNCT00917735
Faza IIRecrutarePrevenireaTulburarea consumului de tutunNCT00611650
Faza IRecrutarePrevenireaLeziuni premaligne ale capului și gâtuluiErlotinibNCT01116336
Faza IRecrutareTratamentCarcinom pulmonar cu celule miciNCT01317953
Faza IIRecrutareTratamentMielom multiplu și neoplasm plasmaticNCT00942422
Faza IIEfectuatTratamentCancerul vezicii urinareNCT00088946
Indol-3-carbinol/3,3-diindolilmetanFaza IIEfectuatPrevenireaBărbații sănătoși cu risc de progresie a cancerului de prostatăNCT00579332
Faza III
Faza IRecrutarePrevenireaFemei cu o mutație BRCA1NCT01022333
Faza IEfectuatTratamentCancer de prostatăProstatectomie radicalăNCT00450229
Faza II
Faza IIRecrutareTratamentCancer mamarNCT01391689
Faza III
Vitamina DEfectuatObservarea relației dintre nivelul vitaminei D și cancerul tiroidianCancer tiroidianNCT00719615
Faza IIRecrutarePrevenireaFemeile aflate în postmenopauză cu risc crescut de cancer de sânNCT00859651
Faza IIIInscrierile prin invitatiePrevenireaPolipi adenomatoși ai colonuluiCalciuNCT00399607
Faza IRecrutareTratamentMelanomul metastaticTemozolomidăNCT00301067
Faza II
Faza IIEfectuatTratamentCancer pancreatic metastatic sau local avansatDocetaxelNCT00238199
Faza IVEfectuatPrevenirea osteoporozeiSupraviețuitorii cancerului de sân în postmenopauzăRisedronat; calciuNCT00567606

Deschide într-o fereastră separată

Date de la Institutul Național de Sănătate din Statele Unite, http://www.clinicaltrials.gov/ .

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este WJEM-2-45-g001.jpg

figura 1

Sursele de agenți naturali anticancerigen, inclusiv curcumină, (-)-epigallocatechin-3-galat, resveratrol, indol-3-carbinol și vitamina D, crizină, celastrol și acid betulinic.

Mergi la:

CURCUMIN

Curcumina, o moleculă polifenolică izolată din rădăcinile (rizomii) plantei Curcuma longa, este un compus promițător pentru chimioprevenirea și terapia cancerului [ 1 , 2 ]. Deși Curcuma longa și componentele sale chimice au fost folosite în medicina chineză și hindusă de mii de ani, curcumina a atras multă atenție în ultimele decenii datorită activității sale anticancerigene. Efectele benefice ale curcuminei includ proprietăți antioxidante, antiinflamatorii, anti-proliferative și anti-angiogene[ 1 , 3]]. Multe studii preclinice ale curcuminei au arătat efecte anti-cancerigene și terapeutice în diferite linii de celule tumorale și modele de xenogrefă. Eficacitatea anticanceroasă a curcuminei este bine stabilită într-o serie de modele de cancer animal, inclusiv cele asociate cu colon, sân, pancreas, plămân, rinichi, vezică urinară, sânge și piele[ 1 ]. Este demn de menționat faptul că curcumina are capacitatea de a ucide celulele canceroase în mod selectiv fără toxicitate aparentă pentru celulele nemaligne, o proprietate bună pentru un candidat pentru prevenirea cancerului[ 4 ]. Screeningul toxicologic extins și investigațiile preclinice au arătat efecte adverse minime ale administrării curcuminei la șoareci, șobolani, câini și maimuțe[ 5 ].]. Studiile clinice de fază I și II au demonstrat deja siguranța curcuminei chiar și la doze mari (8-12 g/zi) timp de câteva luni. Evenimentele adverse au fost în principal greața și diareea [ 6 – 9 ].

Indiferent de profilul său de siguranță excelent, solubilitatea slabă și biodisponibilitatea scăzută a curcuminei sunt obstacole în calea dezvoltării medicamentelor terapeutice. Datele privind farmacocinetica, metaboliții și biodisponibilitatea sistemică a curcuminei la rozătoare și la oameni arată că curcumina este slab absorbită, metabolizată rapid și poate avea o biodisponibilitate sistemică limitată [ 10 , 11 ]. De fapt, după administrarea orală de curcumină, concentrații foarte scăzute de curcumină sau metaboliți corespunzători se găsesc în serul pacientului și țesuturile din afara tractului gastrointestinal[ 8 , 12 , 13 ]. Comparativ cu concentrațiile eficiente in vitro(5-50 μmol/L), absorbția și biodisponibilitatea slabă a curcuminei sugerează că efectele sale anticancer pot fi limitate in vivo . Au fost investigate unele abordări pentru îmbunătățirea biodisponibilității curcuminei, inclusiv combinarea cu adjuvanți, utilizarea analogilor chimici și metode noi de administrare [ 14 , 15 ].

Este interesant că studiile la animale arată încă că curcumina este un agent eficient pentru mai multe modele de cancer, în ciuda biodisponibilității sale limitate. Nu este clar dacă această eficacitate provine din metaboliții curcuminei nemăsurați sau din alte efecte indirecte necunoscute. Datele farmacodinamice la om sunt încă limitate. În prezent, mai multe studii clinice de fază I și de fază II sunt în desfășurare pentru a investiga beneficiile curcuminei ca agent chimiopreventiv și chimioterapeutic într-o varietate de tipuri de cancer, inclusiv mielomul multiplu, cancerul pancreatic, cancerul de sân și cancerul de colon ( www.clinicaltrials.gov). Conform datelor raportate din aceste studii în curs, unele rezultate sunt promițătoare. Rezultatele unui studiu clinic de fază I pe douăzeci și cinci de pacienți cu diverse leziuni pre-maligne sau cu risc ridicat au sugerat că curcumina orală poate avea efecte chimiopreventive asupra acestor leziuni (îmbunătățire histologică)[ 8 ]. Într-un alt studiu de la Clinica Cleveland din Florida, cinci pacienți cu polipoză adenomatoasă familială au fost tratați cu o combinație de curcumină și quercetină de trei ori pe zi pentru o durată medie de 6 luni. Numărul și dimensiunile polipilor au fost reduse la toți pacienții în comparație cu valorile inițiale[ 16]. Un studiu clinic recent de fază II raportat de Carroll și colegii săi a investigat activitățile potențiale ale curcuminei pentru prevenirea neoplaziei colorectale la fumătorii cu focare de criptă aberante (ACF). Datele au arătat o reducere semnificativă a numărului ACF de curcumină la nivelul dozei de 4 g și au indicat că curcumina poate avea efecte de prevenire a cancerului în stabilirea leziunilor neoplazice pre-invazive precoce. Interpretarea acestui studiu, totuși, a fost limitată de controversele rămase în jurul ACF ca biomarker al carcinogenezei colonului, nonrandomizării și lipsei grupului placebo [ 17 ].

Eficacitatea curcuminei în tratamentul cancerului pancreatic uman a fost raportată într-un studiu clinic de fază II la pacienți cu boală avansată. Pacienții au primit zilnic 8 g de curcumină pe cale orală până la progresia bolii, cu restabilire la fiecare 2 luni. Douăzeci și unu din douăzeci și cinci de pacienți au fost evaluați pentru răspuns. Concentrațiile scăzute de curcumină au putut produce un efect biologic prin reglarea în jos a expresiei factorului nuclear κB (NF-κB), ciclooxigenazei (COX)-2 și traductorul de semnal fosforilat și activatorul transcripției 3 în celulele mononucleare din sângele periferic derivate de la pacienți [ 9 ] ]. Alte studii clinice de fază II au sugerat că o combinație de gemcitabină și curcumină este un tratament fezabil pentru pacienții cu cancer pancreatic[ 18 ]. Bayet-Robert și colab.[ 19] a tratat 14 paciente cu cancer de sân avansat și metastatic cu o combinație de curcumină și docetaxel. Studiul a demonstrat că terapia combinată a scăzut nivelurile factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) și a arătat o eficacitate încurajatoare. Sperăm că vor exista în curând mai multe date care să demonstreze efectele anticancer ale curcuminei, în special măsurători care confirmă țintele moleculare bazate pe mecanism, care sunt cu adevărat implicate in vivo .

Mergi la:

(-)-EPIGALLOCATECHIN-3-GALATE

Ceaiul, din planta Camellia sinensis, este una dintre cele mai populare băuturi consumate la nivel mondial. Cel mai abundent compus chimic din ceaiul verde sunt catechinele, care includ (-)-epigallocatechin-3-galat (EGCG), (-)-epigallocalechin, (-)-epicatechin-3-galat și (-)-epicatechina. Dintre acestea, EGCG reprezintă mai mult de 50% din totalul catechinelor și pare a fi cel mai eficient și cel mai bine studiat component al ceaiului verde[ 20 ].

EGCG deține o promisiune considerabilă pentru chimioprevenție în conformitate cu studiile epidemiologice, culturi celulare, animale și clinice. S-a demonstrat că EGCG provoacă inhibarea creșterii și apoptoza într-un număr de linii de celule canceroase umane in vitro și inhibă incidența și multiplicitatea tumorilor în modelele animale, cum ar fi modelele de ficat, colon, prostată, pancreas, glande mamare, plămâni și cancer de piele[ 21 ].]. Mecanismele care stau la baza efectelor anticancer EGCG includ activități antioxidante, modificarea metabolismului cancerigenului, prevenirea leziunilor ADN, inducerea opririi ciclului celular și a apoptozei, inhibarea metastazelor, inhibarea proteazomului și modularea căilor multiple de transducție a semnalului [receptorul factorului de creștere epidermic, uman. receptorul 2 al factorului de creștere epidermic, receptorul VEGF, factorul de creștere asemănător insulinei (IGF)1R, fosfoinozitid 3-kinaza/AKT, proteinkinaza activată de mitogen și semnalizarea NF-kB][ 22 ]. Dovezi abundente din modelele de cancer animal au demonstrat efectele chimiopreventive puternice ale EGCG. Încă din 1987, Yoshizawa et al[ 23] au raportat că aplicarea EGCG a suprimat 7,12-dimetilbenz[a]antracen (DMBA) plus carcinogeneza inițiată de teleocidină. EGCG a scăzut semnificativ incidența tumorii și povara per șoarece în comparație cu martorii. Studiile ulterioare au arătat că EGCG are un spectru larg împotriva agenților cancerigeni. La modelul animal, EGCG a inhibat eficient (4-metilnitro-samino)-1-(3-piridil)-1-butanon (NNK) și cancerul pulmonar indus de benzo(a)piren, ACF indus de azoximetan și tumorile de colon, NNK și tumori hepatice induse de dietilnitrozamină, cancer de piele indus de UV și tumori ale vezicii urinare induse de N-butil-N-(4-hidroxibuti1)-nitrozamină[ 24 ].

În ciuda efectului antitumoral impresionant al EGCG la animale, dovezile epidemiologice disponibile privind consumul de ceai și prevenirea cancerului la oameni nu au dat rezultate concludente. Rezultatele inconsecvente ale studiilor epidemiologice s-au datorat probabil diverșilor factori de confuzie. Cantitatea și calitatea ceaiului consumat vor afecta cu siguranță rezultatul studiilor epidemiologice. În plus, efectul cofeinei în ceai, variabilitatea mare intersubiecți și intrasubiecți ar putea fi factori suplimentari care contribuie la inconsecvență[ 24 ]. În plus, concentrațiile de EGCG în plasmă și țesut după pur și simplu băut ceai verde sunt scăzute în comparație cu concentrațiile eficiente utilizate în experimentele de cultură celulară (10-100 μmol/L)[ 20 ].]. Pentru a minimiza efectele de confuzie, instrumente mai puternice au fost utilizate în studiile de intervenție clinică bine concepute ulterioare, inclusiv un extract definit de catechină de ceai verde (GTC), fracțiuni îmbogățite cu EGCG, cum ar fi polifenona E (conținutul de EGCG aproximativ 70%) și foarte purificat. EGCG furnizat de o companie farmaceutică.

Au fost efectuate mai multe studii privind biodisponibilitatea sistemică a catechinelor administrate oral la voluntari umani. Chow și colab. [ 25 , 26] a efectuat mai multe studii pentru a examina siguranța, tolerabilitatea și proprietățile farmacocinetice ale administrării în doze unice și multiple de EGCG și Polyphenon E de la 200 la 800 mg. Studiile lor au arătat că biodisponibilitatea orală a polifenolilor de ceai la om a fost scăzută. Administrarea orală de EGCG și Polyphenon E la același nivel de doză (pe baza conținutului de EGCG) a dus la niveluri plasmatice similare de EGCG. Cu toate acestea, administrarea repetată a 800 mg de polifenoli de ceai verde o dată pe zi timp de 4 săptămâni a dus la o creștere cu 60% a disponibilității sistemice a EGCG liber, care se poate datora inhibării eliminării presistemice a acestei catechine. Majoritatea studiilor clinice demonstrează siguranța și efectele secundare limitate ale EGCG. Cu toate acestea, o revizuire recentă a sugerat o asociere cauzală între ceaiul verde și afectarea ficatului.27 ].

Unele date sunt disponibile în prezent din studiile de chimiopreveție și chimioterapie EGCG, care ne oferă mai multe detalii despre acțiunea EGCG în corpul uman. Ahn și colegii au raportat că tratamentul oral cu polifenon E sau EGCG purificat, 200 mg pe zi timp de 12 săptămâni, a fost eficient la pacienții cu leziuni cervicale infectate cu virusul papiloma uman (HPV)[ 28 ]. Un studiu pilot efectuat în Japonia, a investigat efectul extractului de ceai verde (GTE) asupra adenoamelor colorectale metacrone. Administrarea orală de GTE, 1,5 g/zi timp de 12 luni, în plus față de un stil de viață de băut de ceai, a demonstrat eficacitatea în prevenirea incidenței adenomului metacron la pacienții la 1 an postpolipectomie. Incidența adenoamelor colorectale metacrone la colonoscopia finală a fost de 31% (20 din 65) în grupul de control și de 15% (9 din 60) în grupul GTE[ 29]. Un alt studiu clinic încurajator a investigat posibila chimioprevenție a cancerului de prostată cu GTC orale. Șaizeci de voluntari cu neoplazie intraepitelială de prostată de grad înalt au primit fie 600 mg de GTC, fie placebo zilnic timp de 12 luni. Obiectivul principal a fost prevalența cancerului de prostată. După 1 an de urmărire, doar 3% dintre pacienții din grupul de tratament au dezvoltat cancer de prostată, comparativ cu 30% din grupul placebo[ 30]. Într-o urmărire de 2 ani, în ciuda ratei ridicate de abandon (57% în brațul placebo și 55% în brațul GTC), au apărut alte trei diagnostice de cancer. Un cancer de prostată a fost diagnosticat la 13 pacienți tratați cu GTC și 2 dintre cei 9 pacienți tratați cu placebo. În general, tratamentul cu GTC a condus la o reducere cu aproape 80% a diagnosticului de cancer de prostată. Aceste rezultate sugerează că inhibarea progresiei cancerului de prostată după 1 an de administrare a GTC a fost de lungă durată și nici un efect advers nu a fost asociat cu tratamentul [ 31 ].

Rezultatele studiilor clinice cu EGCG nu sunt toate pozitive. Un studiu de fază I efectuat la 49 de pacienți cu diferite tumori nu a raportat răspunsuri antitumorale majore atunci când se utilizează GTE la doza maximă tolerată de 4,2 g/m2 o dată pe zi sau 1,0 g/m2 de trei ori pe zi[ 32 ]. Într-un studiu de fază II, ceaiul verde a arătat o activitate anti-neoplazică minimă, așa cum este definită de o scădere a nivelurilor de antigen specific prostatic (PSA) la 42 de pacienți cu carcinom de prostată independent de androgeni. Doar un singur pacient a manifestat o scădere cu 50% a nivelului PSA față de valoarea inițială și acest răspuns nu a fost susținut peste 2 luni. Toxicitatea ceaiului verde a apărut la 69% dintre pacienți și a inclus greață, vărsături, insomnie, oboseală, diaree, dureri abdominale și confuzie[ 33]. Pe de altă parte, alte studii terapeutice cu EGCG au arătat rezultate promițătoare. Un studiu clinic recent de fază II a demonstrat efectele suplimentării pe termen scurt cu Polyphenon E asupra biomarkerilor serici la pacienții cu cancer de prostată. Douăzeci și șase de bărbați au primit doze zilnice de Polyphenon E (total de 800 mg EGCG) înainte de prostatectomia radicală (administrare medie de medicament de 6 săptămâni). Administrarea polifenonului E a redus semnificativ nivelurile serice ale factorului de creștere a hepatocitelor, VEGF, PSA, IGF-I, proteina de legare a IGF (IGFBP)-3 și raportul IGF-I/IGFBP-3, fără efecte adverse asupra funcției hepatice. Aceste descoperiri susțin un rol potențial pentru Polyphenon E în tratamentul sau prevenirea cancerului de prostată[ 34 ]. Shanafelt și colab. [ 35] au raportat că EGCG a indus moartea celulelor apoptotice în celulele B leucemice de la majoritatea pacienților cu leucemie limfocitară cronică (LLC), iar patru pacienți cu afecțiuni maligne ale celulelor B de grad scăzut au dezvoltat răspunsuri pozitive la scurt timp după auto-inițierea terapiei EGCG prin ingestie orală de produse care conțin EGCG. Pe baza acestor dovezi, același grup a efectuat un studiu de fază I pentru a defini beneficiul clinic al Polyphenon E. Treizeci și trei de pacienți netratați anterior cu LLC asimptomatică Rai de la 0 la II au primit tratament cu Polyphenon E. Scăderi ale numărului absolut de limfocite (ALC) și/sau limfadenopatie au fost observate la majoritatea pacienților. Un pacient a obținut remisie parțială și mai mult de 50% dintre pacienții studiului au obținut o scădere susținută a ALC de 20% și o reducere cu 50% a limfadenopatiei la un moment dat în timpul tratamentului.36 ]. În plus, acest grup de cercetare desfășoară un studiu de fază II în curs pentru a evalua eficacitatea Polyphenon E la doza de 2000 mg, de două ori pe zi, la pacienții cu LLC asimptomatică în stadiul 0 până la II www.clinicaltrials.gov ).

În timp ce EGCG singur este activ în suprimarea cancerului, combinația de EGCG cu alți agenți poate fi mai promițătoare. Se pare că EGCG prezintă efecte sinergice cu alte medicamente anti-cancer, cum ar fi curcumină, crizină, tamoxifen, etoposidă, 5-fluorouracil, temozolomidă, taxan, erlotinib37 – 43 ]. În consecință, mai multe studii clinice ale EGCG în combinație cu alte medicamente pentru tratamentul cancerului sunt acum în desfășurare. Pe de altă parte, studii recente indică faptul că EGCG poate fi capabil să blocheze eficacitatea terapeutică a unor agenți anticancer, cum ar fi bortezomib și alți inhibitori de proteazom pe bază de acid boronic. Acest lucru ar trebui să fie foarte relevant pentru considerente clinice [ 44 , 45 ].

Mergi la:

RESVERATROL

Resveratrolul, un polifenol, a fost izolat pentru prima dată în 1940 ca ingredient al rădăcinilor de elebor alb (Veratrum grandiflorum O.Loes) și de atunci a fost găsit în diverse surse alimentare, inclusiv vin roșu, struguri, dude, alune[ 46 , 47 ]. Resveratrolul a fost identificat în 1963 ca constituent activ al rădăcinilor Polygonum cuspidatum, o plantă folosită în medicina tradițională chineză și japoneză[ 46 ]. Jang și colab. [ 48] au raportat capacitatea resveratrolului de a inhiba carcinogeneza în mai multe etape, inclusiv inițierea, promovarea și progresia. Studiile ulterioare au demonstrat eficacitatea chimiopreventivă puternică a resveratrolului în multe modele animale diferite de carcinogeneză. Aplicarea orală sau locală a resveratrolului la șoareci sau șobolani a redus semnificativ tumorile cutanate inițiate de DMBA și promovate de 12-O-tetradecanoilphorbol-13-acetat, a suprimat carcinogeneza mamară indusă de DMBA, a inhibat carcinogeneza de colon indusă de 1,2-dimetilhidrazină și N- tumori esofagiene induse de nitrometilbenzilamină. În general, majoritatea acestor studii susțin cu tărie efectul chemopreventiv al resveratrolului, deși există excepții în care a fost observată o lipsă a beneficiului in vivo [ 49 – 53 ].].

Pe lângă efectele sale chimiopreventive, un studiu extins din ultimul deceniu a sugerat că resveratrolul ar putea fi un candidat promițător pentru terapia cancerului prin interferarea cu multe căi de semnalizare care reglează proliferarea celulară, apoptoza, inflamația, angiogeneza și metastaza [ 46 , 47 ]. Suprimă proliferarea într-o mare varietate de celule tumorale umane in vitro și în modele de xenogrefă. S-a raportat, de asemenea, că resveratrolul prezintă efecte chimiopreventive sinergice cu alte medicamente anticancerigene, cum ar fi cisplatină, doxorubicină și vinorelbină[ 54 – 56]. Cu toate acestea, un studiu recent a indicat că resveratrolul poate atenua semnificativ eficacitatea acțiunilor anticancer ale paclitaxelului în anumite linii celulare de cancer de sân uman, atât in vitro , cât și in vivo [ 57 ], sugerând că utilizarea concomitentă a resveratrolului cu paclitaxel poate fi dăunătoare la anumite tipuri de oameni. cancere. Mai multe teste preclinice și clinice ale potențialelor beneficii și riscuri ale utilizării resveratrolului ca adjuvant anticancer la pacienții cu cancer sunt justificate.

Biodisponibilitatea și farmacocinetica resveratrolului au fost studiate la animale de experiment și la oameni. Aceste studii au arătat că resveratrolul a fost absorbit rapid după administrarea orală și metabolizat rapid în conjugați glucuronid și sulfat, ceea ce duce la concentrațiile scăzute de resveratrol observate în plasmă[ 47 ]. Biodisponibilitatea scăzută a condus la incertitudinea dacă resveratrolul oral poate atinge concentrațiile bioactive în țesuturile țintă. Datele limitate din cercetări despre distribuția tisulară a resveratrolului și a metaboliților săi ne oferă câteva indicii. Datele de la șoareci au demonstrat acumularea semnificativă de resveratrol în intestin, stomac, ficat, rinichi și bilă [ 58 , 59 ]]. Într-un studiu clinic, a fost găsit un nivel de resvertrol în țesutul colonului peste cel necesar pentru activitatea in vitro , care a susținut colonul ca organ țintă pentru resveratrolul oral la om[ 60 ].

O gamă largă de doze de resveratrol (0,1-1500 mg/kg) a fost utilizată în studiile pe animale cu diferite eficacitate și toxicitate scăzută, deși sunt necesare mai multe studii pe oameni pentru a stabili doza relevantă pentru uz uman. Până în prezent, s-au obținut date limitate din studiile pe oameni efectuate cu resveratrol și este dificil de comparat rezultatele privind siguranța și tolerabilitatea resveratrolului din cauza variațiilor în condițiile de administrare (de exemplu, formularea de resveratrol pur sau alte probe de resveratrol nepur). în diverse matrice). În general, grupul de experți din Resverarol 2010 a convenit că cel puțin o parte a populației este probabil să ia 1-2 mg de resveratrol pe zi din surse alimentare și la această cantitate este aproape sigur că este sigură pentru consumul cronic[ 61 ].

Două studii clinice pe voluntari sănătoși au investigat efectul de prevenire a cancerului al resveratrolului prin examinarea biomarkerilor înrudiți. Un studiu de fază I efectuat pe patruzeci de voluntari sănătoși a arătat că ingerarea unui interval de doze de resveratrol (0,5, 1,0, 2,5 sau 5,0 g pe zi) timp de 29 de zile a determinat o scădere a IGF-1 și, respectiv, IGFBP-3 circulant, comparativ cu valorile pre-dozare. La nivelul dozei de 2,5 g, scăderea a fost cea mai marcată. Scăderea observată a IGF-1 și IGFBP-3 circulant poate contribui la activitatea chimiopreventivă a cancerului. Câțiva alți potențiali markeri de activitate au fost, de asemenea, investigați în probele de sânge de la voluntari. Resveratrolul nu a afectat în mod semnificativ nivelurile circulante ale prostaglandinei E-2 (PGE-2), reflectând perturbarea cascadei acidului arahidonic,1 dG, reflectând oxidarea ADN-ului[ 62 ]. În concordanță cu dovezile in vitroiar pe modele animale, un alt studiu clinic efectuat pe voluntari sănătoși a arătat că intervenția cu resveratrol a inhibat indicii fenotipici ai CYP3A4, CYP2D6 și CYP2C9 și a indus indicele fenotipic al 1A2. În plus, la persoanele cu niveluri inițiale scăzute de GST-π și activitate UGT1A1, intervenția a fost asociată cu o creștere semnificativă a activității enzimatice. Modularea sistemelor enzimatice implicate în activarea și detoxifierea carcinogenului ar putea fi unul dintre mecanismele responsabile pentru efectul de prevenire a cancerului al resveratrolului. Cu toate acestea, astfel de activități pot modifica, de asemenea, farmacocinetica altor medicamente. Prin urmare, autorii au sugerat că studiile clinice suplimentare ar trebui să ia în considerare evaluarea dozelor mai mici de resveratrol pentru a minimiza interacțiunile metabolice adverse medicamentoase[ 63 ].

Pe baza dovezilor din studiile pe animale care au arătat că administrarea orală de resveratrol poate induce eficient apoptoza în cancerul de colon cu niveluri ridicate atinse în țesutul local, majoritatea studiilor clinice terapeutice s-au concentrat pe investigarea efectelor resveratrolului asupra cancerului de colon. Primul studiu clinic raportat cu resveratrol la pacienții cu cancer de colon a fost efectuat pentru a evalua efectele unei doze mici de resveratrol derivat din plante și pulbere de struguri liofilizată (GP) care conține resveratrol asupra biomarkerilor legați de calea Wnt, o calea cheie de semnalizare activată în peste 85% dintre cancerele de colon[ 64]. Opt pacienți au primit 14 zile de tratament până în ziua anterioară intervenției chirurgicale pentru rezecția cancerului de colon. Resveratrolul și GP au avut o activitate semnificativă în inhibarea țintelor Wnt pe mucoasa colonică normală, cum ar fi ciclina D1 și axinII. Cu toate acestea, tratamentul cu GP a crescut expresia unor gene țintă Wnt în cancerul de colon, inclusiv myc și ciclina D1. Resveratrolul poate avea mai multă utilitate clinică pentru prevenirea cancerului de colon, mai degrabă decât pentru tratamentul cancerului de colon stabilit64]. Într-un alt studiu clinic, douăzeci de pacienți cu cancer colorectal confirmat histologic au consumat 8 doze zilnice de resveratrol la 0,5 sau 1,0 g înainte de rezecția chirurgicală. S-a constatat că resveratrolul este bine tolerat. În ceea ce privește activitatea sa în țesuturile țintă, resveratrolul a inhibat ușor proliferarea celulară în țesutul cancerului colorectal după ingestie, așa cum a fost evaluat prin imunocolorarea Ki-6760 ]. Un raport recent al unui studiu clinic de fază I, randomizat, dublu-orb, a descris efectele SRT501 (resveratrol micronizat) la pacienții cu cancer colorectal și metastaze hepatice[ 65]. Caspaza-3 scindată, un marker al apoptozei, a fost semnificativ crescută cu 39% în țesutul hepatic malign după tratamentul cu SRT501, în comparație cu țesutul de la pacienții tratați cu placebo. Cu toate acestea, SRT501 nu a reușit să modifice nivelurile altor câțiva biomarkeri asociați cu supraviețuirea celulară și apoptoza în plasmă sau în țesuturile tumorale, inclusiv PGE-2, VEGF, IGF-1, Ki67, fosfor-Akt (ser473), Akt1, fosfo-GSK3. , GSK3, kinaza reglată de semnal fosfo-extracelular (ERK), ERK, fosfo-JNK, JNK, β-catenină, survivin, BCL2, Bax sau PARP[ 65 ].

Senescența celulară este un mecanism anticancer pe care organismul nostru îl poate implementa pentru a opri celulele canceroase. Oprirea senescenței și inhibarea creșterii cancerului par a fi două activități antagoniste. Cu toate acestea, este bine documentat că resveratrolul are atât activități antisenescență, cât și anti-cancer, ceea ce indică faptul că are roluri complexe în prevenirea îmbătrânirii și a carcinogenezei. În plus, numeroasele formulări de resveratrol utilizate în cercetarea clinică și potențialele sale interacțiuni cu alte medicamente fac dificilă recomandarea unei doze optime pentru utilizarea clinică. Sunt necesare studii clinice pe termen lung pentru a valida efectul anticancerigen al resveratrolului atunci când este utilizat ca medicament sau ca supliment alimentar.

Mergi la:

INDOL-3-CARBINOL

Indol-3-carbinol (I3C), un compus indol, se găsește în mod natural în multe plante, în special în legumele crucifere, cum ar fi broccoli, varza, conopida, varza de Bruxelles și bok choy[ 66 , 67 ]. Glucobrassicina, o componentă majoră a legumelor crucifere, este hidrolizată în condiții acide pentru a da I3C[ 68 ]. I3C este instabil din punct de vedere chimic în mediile apoase și acide gastrice, cum ar fi cele întâlnite în condiții de cultură celulară și mediul acid al stomacului in vivo . În condiții acide, I3C este transformat rapid în numeroși produși de condensare, dintre care 3,3-diindolilmetan (DIM) este cel mai activ și eficient metabolit[ 66 , 69 ]. Efectul I3Cin vivo ar putea, cel puțin parțial, să fie atribuită formării DIM.

Până în prezent, I3C și metabolitul său, DIM, s-a demonstrat în numeroase studii epidemiologice și preclinice că posedă proprietăți de prevenire a cancerului. Studiile in vitro au demonstrat că atât I3C, cât și DIM inhibă creșterea majorității tipurilor de celule canceroase dependente și independente de hormoni (cancer de sân, prostată, ficat, plămân, colon, col uterin și ovarian) [ 66 , 70 – 72 ]. În plus, studiile in vivo s-au dovedit că I3C și DIM au efecte chimiopreventive pronunțate împotriva creșterii atât a cancerelor spontane, cât și induse chimic la diferite modele animale[ 73 – 77]. Proprietățile anticancer ale I3C sunt atribuite capacității sale de a modula căi multiple de semnalizare care controlează repararea ADN-ului, reglarea hormonală, inflamația, diviziunea și creșterea celulelor, apoptoza, angiogeneza și rezistența la medicamente multiple[ 66 , 78 , 79 ]. S-a demonstrat că I3C induce enzimele de fază 1 și 2 care metabolizează agenții cancerigeni, previn formarea aductului carcinogen-ADN, reglează mai mulți factori de transcripție nucleari [cum ar fi receptorul de estrogen (ER), receptorii de hidrocarburi arii (AhR, Sp1 și NF-kB) ], modulează factorii anti-apoptotici și pro-apoptotici, reprimă proteazele care degradează matricea extracelulară și inversează procesul de tranziție mezenchimală epitelială prin reglarea miARN-urilor cheie[ 66 ,67 , 80-82 ] . _ Dintre aceste mecanisme multiple, cel mai important efect al I3C și DIM este modularea metabolismului estrogenului. I3C și DIM au primit o atenție specială ca agent chimiopreventiv eficient împotriva cancerelor dependente de hormoni, cum ar fi cancerele de sân, de col uterin și de prostată, în cea mai mare parte, datorită capacității sale de a regla negativ semnalizarea ERα și de a modifica metabolismul estrogenului mediat de citocromul P450[ 83 ]. , 84 ]. În ciuda afinității scăzute a I3C pentru ERα, inhibă semnificativ activitatea ERα, diminuând astfel efectele celulare și biochimice mediate de estrogen în celulele și țesuturile sensibile la estrogen[ 85]. I3C ar putea induce, de asemenea, ubiquitinarea și degradarea proteinei ER într-un proces care necesită AhR, care se leagă la o gamă largă de liganzi, inclusiv DIM [ 86 , 87 ]. În plus, un studiu recent a identificat DIM ca un activator independent de ligand al ERβ, o moleculă asociată cu activitatea antiproliferativă în celulele cancerului de sân[ 88 ]. Mai mult, I3C și DIM pot inversa metabolismul estradiolului într-o cale mai benefică, reducând astfel nivelurile de 16α-OHE 1 toxic și crescând nivelurile de 2-OHE 1 protectoare , care se corelează cu riscul redus de cancer de sân și alte tipuri de cancer, inclusiv de col uterin și cancer de prostată[ 89 ].

Au fost efectuate mai multe studii pentru a detecta farmacocinetica I3C. La administrarea orală a 250 mg/kg I3C la șoareci CD-1 femele, I3C și produsele sale de condensare acidă au fost absorbite și distribuite sistemic într-un număr de țesuturi bine perfuzate[ 90 ]. Spre deosebire de testele pe oameni, nu s-a găsit I3C în plasmă după administrarea unei doze unice de până la 1200 mg sau doze multiple la 400 mg administrate de două ori pe zi timp de 4 săptămâni, iar DIM a fost singurul compus detectabil derivat din I3C în plasmă. [ 91 ]. Aceste rezultate susțin conceptul că I3C poate servi ca promedicament mai degrabă decât agentul terapeutic real. Majoritatea datelor clinice privind I3C și DIM indică un profil bun de siguranță și doar efecte adverse minore. Rosen și colab. [ 92] au raportat un studiu clinic pe termen lung folosind I3C pentru tratamentul papilomatozei respiratorii recurente. Dintre 11 pacienți care au avut un răspuns complet la I3C, numărul mediu de luni pe I3C a fost de 50,2 luni și nu au fost găsite efecte secundare imediate sau pe termen lung. Cu toate acestea, s-a descoperit că I3C promovează cancerul hepatic la șobolani, ridicând unele îndoieli despre utilizarea sa [ 93 , 94 ].

Atât I3C, cât și DIM au fost deja supuse unor studii clinice umane, cele mai multe dintre ele concentrate pe investigarea efectelor asupra cancerelor sensibile la hormoni, inclusiv a displaziei cervicale, a cancerului de sân, a neoplaziei intraepiteliale vulvare (VIN) și a cancerului de prostată. Similar cu efectele observate la modelele animale, mai multe studii au arătat că I3C și DIM afectează puternic metabolismul estradiolului la oamenii sănătoși [ 95 , 96 ]. Ei au fost capabili să inducă activitatea izoenzimei citocromului P450 CYP1A2 și să crească raportul 2-OHE1 : 16α- OHE1 . O schimbare benefică similară a metaboliților estrogenului a fost observată, de asemenea, în studiile timpurii pe femei cu risc crescut de cancer de sân[ 97 – 99] și un studiu mai detaliat asupra femeilor aflate în postmenopauză cu antecedente de cancer de sân în stadiu incipient[ 100 ]. Pe baza dovezilor preclinice care au indicat că I3C și DIM pot oferi beneficii pentru bolile cauzate de HPV, două studii au explorat efectul asupra neoplaziei intraepiteliale cervicale (CIN). Bell și colegii săi au folosit I3C administrat pe cale orală pentru a trata femeile pentru CIN. Treizeci de pacienți cu CIN II-III dovedit prin biopsie au fost randomizați pentru a primi placebo sau 200 sau 400 mg/zi I3C timp de 12 săptămâni. A existat o regresie semnificativă statistic a CIN la pacienții tratați cu I3C oral, comparativ cu placebo. În plus, raportul 2/16α-hidroxiestronă s-a modificat într-o manieră dependentă de doză[ 101]. Într-un alt studiu clinic randomizat, DIM oral la o doză de 2 mg/kg pe zi timp de 12 săptămâni a fost bine tolerat fără toxicitate semnificativă și a fost demonstrată o îmbunătățire semnificativă clinic la pacienții cu CIN de gradul 2 sau 3[ 102 ]. Naik și colab.[ 103 ] au raportat rezultatele unui studiu randomizat de fază II cu I3C în tratamentul VIN. În acest studiu, 12 femei au fost randomizate pentru a primi 200 sau 400 mg/zi de I3C, după confirmarea histologică a VIN de grad înalt. Administrarea I3C a condus la o reducere semnificativă a simptomelor, a dimensiunii leziunii și a severității, precum și la o îmbunătățire semnificativă a metabolismului estrogenului. Recent, într-un studiu clinic de fază I, Rajoria et al[ 104] a recomandat DIM ca supliment alimentar antiestrogenic pentru a ajuta la reducerea riscului de dezvoltare a bolii proliferative tiroidiene pe baza faptului că DIM a fost detectat în țesutul tiroidian și că suplimentarea cu DIM a îmbunătățit semnificativ metabolismul estrogenului.

Mergi la:

VITAMINA D

Pe lângă rolul său identificat inițial asupra homeostaziei calciului și metabolismului osos, vitamina D este recunoscută ca un hormon steroid care exercită o gamă largă de activități biologice legate de diferite tulburări clinice, inclusiv cancerul[ 105 , 106 ]. Vitamina D 2 este produsă în principal prin iradierea cu drojdie sau ergosterol vegetal[ 106 ]. La om, vitamina D 3 (colecalciferol) este sintetizată în mod natural în celulele pielii prin expunerea la radiațiile ultraviolete B în lumina soarelui, sursa majoră de vitamina D pentru majoritatea oamenilor. În piele, 7-dehidrocolesterolul, un precursor al colesterolului, este transformat în vitamina D 3 . Vitamina D 3 este hidroxilată la 25-hidroxivitamina D3 (25-OH-D3 ) în ficat de 27-hidroxilază și transformat în continuare în 1a,25- dihidroxicolecalciferol (1,25-(OH) 2D3 , calcitriol) de către 1a-hidroxilază în rinichi și alte țesuturi. Calcitriolul este în principal catabolizat de 24-hidroxilaza (CYP24A1) la 1α,24,25-(OH) 2D3 îndepărtându -i bioactivitatea[ 107 ].

Cele mai multe dintre efectele anticancer ale 1,25-(OH) 2 D 3 sunt mediate prin legarea la receptorul său specific, receptorul vitaminei D (VDR). În nucleul celulei, 1,25-(OH) 2D3 se leagă de VDR , care ulterior se heterodimerizează cu un alt receptor nuclear, receptorul retinoid X [ 106,108 ] Heterodimerul se leagă de elementul care răspunde la vitamina D din genele țintă și inițiază reglarea genelor specifice, inclusiv a celor implicate în reglarea creșterii celulare, diferențierea, apoptoza și inflamația, mecanismele cheie care stau la baza dezvoltării și progresiei cancerului[ 109 – 112 ]. ]. 1,25-( OH ) 2D3s-a demonstrat că are un efect anticancer semnificativ asupra celulelor canceroase de prostată, colon, sân, plămân, ficat, piele și pancreas, care exprimă VDR[ 105 , 112 ]. În plus, printr-un așa-numit mecanism non-genomic, 1,25-(OH) 2D3 poate avea efecte rapide asupra funcțiilor celulare [ 113,114 .

Studii experimentale substanțiale, in vitro și la animale, au arătat acțiunea antitumorală semnificativă a vitaminei D și s-au investigat temeinic mecanismele la nivel celular și molecular[ 115 – 117 ]. Mai mult, un număr mare de studii epidemiologice au explorat relațiile dintre incidența cancerului și locația geografică, iradierea ultravioletă și nivelurile circulante ale 25-OH-D 3 [ 118 – 125 .]. În ciuda dovezilor experimentale abundente în sprijinul unei asocieri inverse între starea vitaminei D și riscul de cancer, dovezile epidemiologice disponibile nu au demonstrat până în prezent rezultate pozitive în mod constant. Cu unele excepții, majoritatea studiilor epidemiologice au raportat că populațiile din zonele cu expunere scăzută la UV au un risc crescut de apariție a diferitelor tipuri de cancer, cum ar fi prostată, colon și sân[ 119 – 125 ].

Nivelul seric de 25-OH-D 3 este cel mai utilizat indicator al stării vitaminei D în raport cu alți metaboliți ai vitaminei D[ 126 ]. Rezultatul unui mare studiu de caz-control bazat pe populație, susținut de Long Island Breast Cancer Study Project, a arătat că nivelul plasmatic de 25-OH-D 3 a fost invers asociat cu riscul de cancer de sân într-un mod dependent de concentrație. Femeile cu 25-OH-D 3 circulant peste 40 ng/mL au avut o reducere cu aproximativ 40% a riscului de cancer de sân în comparație cu cele cu deficit de vitamina D[ 127 ]. Un studiu mare de caz-control bazat pe populație din Germania a raportat constatări similare[ 128]. Cu toate acestea, rezultatele studiilor prospective nu au susținut o asociere între statutul de vitamina D și cancerul de sân. Rezultatele inconsistente se extind și la studiile altor tipuri de cancer[ 129 ]. O meta-analiză recentă a sugerat că, în populațiile bine hrănite, a existat o relație inversă între nivelurile serice de 25-OH-D 3 și cancerul colorectal (2630 de cazuri în 9 studii), în timp ce nu a fost găsită nicio asociere pentru sân (6175 cazuri în 10). studii) și cancerul de prostată (3956 cazuri în 11 studii)[ 130 ].

Aportul excesiv de vitamina D a fost asociat cu efecte toxice suplimentare, cum ar fi hiperfosfatemia și hipercalciuria cu simptome clinice incluzând greață și vărsături, deshidratare, slăbiciune musculară, letargie și confuzie. Toxicitatea a apărut în general atunci când doza zilnică depășește 10 000 UI de vitamina D pe o bază cronică[ 131 , 132 ]. În acest sens, au fost sintetizați mai mulți analogi ai vitaminei D în încercarea de a minimiza aceste efecte secundare[ 117 , 133 ]. În plus, investigațiile recente au urmărit abordarea administrării intermitente a calcitriolului în doze foarte mari care determină efectele sale antiproliferative cu doar hipercalcemie tranzitorie[ 134 , 135 ].]. Există încă multe întrebări nerezolvate cu privire la doza maximă tolerată, doza biologică optimă și programul optim pentru formulările disponibile de vitamina D.

Un număr de studii de intervenție a cancerului la oameni au fost efectuate folosind vitamina D și metaboliții săi, precum și analogi singuri sau în combinație cu alte medicamente anticanceroase pentru prevenirea sau tratamentul diferitelor tipuri de cancer, în special cancerul de prostată, cancerul de sân și cancerul colorectal. Similar cu rezultatele studiilor epidemiologice, rezultatele studiilor clinice sunt neconcludente. Cel mai mare număr de studii clinice au încercat să evalueze eficacitatea vitaminei D la pacienții cu cancer de prostată. Mai multe studii de fază II cu calcitriol în combinație cu diferite chimioterapii au arătat o scădere a nivelurilor antigenului specific prostatic. În plus, într-un studiu mare randomizat, dublu-orb, de fază II (numit ASCENT I) la pacienții cu cancer de prostată avansat ( n= 250), administrarea unei doze mari (45 mg) de calcitriol (DN101) în combinație cu docetaxel a determinat o îmbunătățire semnificativă a supraviețuirii globale, în timp ce nu au existat modificări în răspunsul PSA. Din păcate, studiul de fază III cu 900 de pacienți (ASCENT II) a fost oprit devreme din cauza supraviețuirii inferioare în grupul DN101, nereușind astfel să confirme supraviețuirea îmbunătățită observată în studiul ASCENT I[ 136 ]. Într-un studiu recent de fază II, calcitriol intravenos cu doze mari la o doză de 74 μg pe săptămână în combinație cu dexametazonă nu a reușit să producă un răspuns clinic sau PSA la bărbații cu cancer de prostată avansat[ 137]. În ceea ce privește cancerul de sân, studiul amplu de intervenție pe 36 282 de femei în postmenopauză, realizat de Women’s Health Initiative, a arătat că suplimentarea cu calciu plus vitamina D pentru o medie de 7 ani nu a redus incidența cancerului de sân invaziv în comparație cu placebo[ 138 ]. În schimb, un alt studiu randomizat al suplimentării cu vitamina D (colecalciferol) a indicat că diagnosticul tuturor cancerelor invazive, inclusiv cancerul de sân și cancerul de colon, a fost redus substanțial în grupul de înlocuire a vitaminei D139 ]. Pentru cancerul colorectal, Fedirko et al[ 140 ] au efectuat un studiu clinic dublu-orb, 2 × 2 factorial, pentru a testa efectele calciului și vitaminei D 3singur sau în combinație pe markerii apoptozei din mucoasa colorectală normală. Expresia Bax pe toată lungimea criptelor a crescut cu 56% în grupul cu vitamina D ( comparativ cu placebo). Cu toate acestea, un alt studiu randomizat a indicat că suplimentele de calciu cu vitamina D nu au avut niciun efect detectabil asupra incidenței cancerului colorectal[ 141 ].

Mergi la:

ALȚI AGENȚI NATURALI PROMĂȚĂTORI

Pe langa agentii naturali mentionati mai sus, exista si alti compusi naturali cu potential chimiopreventiv si chimioterapeutic. Chrysin, un flavonoid natural care se găsește în multe plante, miere și propolis, posedă activitate antiinflamatoare și antioxidantă puternică și prezintă activitate anticanceroasă împotriva leucemiei, gliomului malign, carcinomului mamar, cancerului de col uterin, cancerului de prostată, cancerului pulmonar și de colon cancer[ 142 ]. Chrysin poate inhiba proliferarea celulară și poate induce apoptoza prin oprirea ciclului celular, inactivarea semnalizării Akt, activarea caspazelor, suprimarea activării COX-2 și NF-kB și inhibarea activității proteazomului[ 142 , 143 ]. De asemenea, sa demonstrat că chrysin inversează rezistența la mai multe medicamente a celulelor canceroase prininhibarea glicoproteinei P și a proteinei de rezistență la cancerul de sân (BCRP/ABCG2)[ 144 , 145 ]. Cu toate acestea, există puține studii clinice ale activității crizinei împotriva cancerelor umane. Celastrol, o triterpenă de metidă de chinonă, este compusul activ major derivat din rădăcina de Trypterigium wilfordii Hook F. (Vița chinezească Thunder of God) și utilizat în general pentru tratamentul bolilor inflamatorii și autoimune[ 146]. Celastrol a atras recent o atenție considerabilă, pentru potențialele sale efecte anticancerigene, cu un spectru larg de activitate împotriva mai multor tipuri de cancer atât în ​​cultura celulară, cât și în modelele animale. Au fost identificate mai multe mecanisme moleculare ale celastrolului, inclusiv inhibarea semnalizării IKK-NF-κB, întreruperea interacțiunii Cdc37/Hsp90, inhibarea proteazomului și activarea răspunsului la șoc termic[ 147 , 148 ].]. Cu toate acestea, până în prezent, nu au fost efectuate studii clinice sistematice pe subiecți umani cu celastrol. Acidul betunic este un produs natural care este prezent într-o varietate de plante, în special în mesteacănul cu coajă albă. Molecula este un membru al familiei de compuși triterpeni care prezintă o varietate de activități biologice, în special proprietăți puternice anti-HIV-1 și antitumorale[ 149 , 150 ]. S-a descoperit că această triterpenă inhibă proliferarea unei varietăți de celule tumorale și suprimă creșterea tumorii în studiile pe animale. Au fost raportate numeroase ținte moleculare pentru acidul betulinic, inclusiv enzime (kinaze, aminopeptidaza N, acetil-CoA acetiltransferaza, topoizomeraza I/II), proteazomul, NF-kB și reglarea ciclului celular[ 150 , 151 ].]. În studiile viitoare, vor fi delimitate mai multe mecanisme anticanceroase ale acidului betulinic și sunt necesare studii clinice pentru a confirma valoarea terapeutică și ținta exactă anticanceroasă a acidului betulinic în corpul uman.

Mergi la:

Note de subsol

Sprijinit de Fundația Națională de Științe Naturale din China, nr. 81001587

Revisor: Umberto Galderisi, PhD, Profesor asociat de Biologie Moleculară, Departamentul de Medicină Experimentală, Universitatea a II-a din Napoli, Via L. De Crecchio 7, 80138 Napoli, Italia

S- Editura Li JY L- Editura Hughes D E- Editura Zheng XM

Mergi la:

Referințe

1. 

Epstein J, Sanderson IR, Macdonald TT. Curcumina ca agent terapeutic: dovezile din studii in vitro, animale și umane. Br J Nutr. 2010; 103 :1545–1557. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. 

Jurenka JS. Proprietățile antiinflamatorii ale curcuminei, un constituent major al Curcuma longa: o revizuire a cercetării preclinice și clinice. Altern Med Rev. 2009; 14 :141–153. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. 

Wilken R, Veena MS, Wang MB, Srivatsan ES. Curcumină: O revizuire a proprietăților anticancer și a activității terapeutice în carcinomul cu celule scuamoase de cap și gât. Mol Cancer. 2011; 10:12 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. 

Ravindran J, Prasad S, Aggarwal BB. Curcumina și celulele canceroase: câte moduri poate ucide curry celulele tumorale în mod selectiv. AAPS J. 2009; 11 :495–510. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. 

Plan de dezvoltare clinică: curcumină. J Cell Biochem Suppl. 1996; 26 :72–85. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

Sharma RA, McLelland HR, Hill KA, Ireson CR, Euden SA, Manson MM, Pirmohamed M, Marnett LJ, Gescher AJ, Steward WP. Studiu farmacodinamic și farmacocinetic al extractului oral de curcuma la pacienții cu cancer colorectal. Clin Cancer Res. 2001; 7 :1894–1900. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. 

Sharma RA, Euden SA, Platton SL, Cooke DN, Shafayat A, Hewitt HR, Marczylo TH, Morgan B, Hemingway D, Plummer SM și colab. Studiul clinic de fază I cu curcumină orală: biomarkeri ai activității sistemice și complianței. Clin Cancer Res. 2004; 10 :6847–6854. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Cheng AL, Hsu CH, Lin JK, Hsu MM, Ho YF, Shen TS, Ko JY, Lin JT, Lin BR, Ming-Shiang W și colab. Studiu clinic de fază I cu curcumină, un agent chimiopreventiv, la pacienții cu leziuni cu risc crescut sau pre-maligne. Anticancer Res. 2001; 21 :2895–2900. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. 

Dhillon N, Aggarwal BB, Newman RA, Wolff RA, Kunnumakkara AB, Abbruzzese JL, Ng CS, Badmaev V, Kurzrock R. Studiul de fază II al curcuminei la pacienții cu cancer pancreatic avansat. Clin Cancer Res. 2008; 14 :4491–4499. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Asai A, Miyazawa T. Apariția curcuminoidului administrat oral ca glucuronid și conjugate glucuronid/sulfat în plasma șobolanului. Life Sci. 2000; 67 :2785–2793. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Ireson C, Orr S, Jones DJ, Verschoyle R, Lim CK, Luo JL, Howells L, Plummer S, Jukes R, Williams M și colab. Caracterizarea metaboliților agentului chimiopreventiv curcumină în hepatocite umane și de șobolan și la șobolan in vivo și evaluarea capacității acestora de a inhiba producția de prostaglandine E2 indusă de ester de forbol. Cancer Res. 2001; 61 :1058–1064. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Garcea G, Jones DJ, Singh R, Dennison AR, Farmer PB, Sharma RA, Steward WP, ​​Gescher AJ, Berry DP. Detectarea curcuminei și a metaboliților săi în țesutul hepatic și sângele portal al pacienților după administrare orală. Br J Cancer. 2004; 90 :1011–1015. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. 

Garcea G, Berry DP, Jones DJ, Singh R, Dennison AR, Farmer PB, Sharma RA, Steward WP, ​​Gescher AJ. Consumul de curcumină agent chimiopreventiv presupus de către pacienții cu cancer: evaluarea nivelurilor de curcumină în colorectum și consecințele lor farmacodinamice. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2005; 14 :120–125. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. 

Padhye S, Chavan D, Pandey S, Deshpande J, Swamy KV, Sarkar FH. Perspective asupra potențialului chimiopreventiv și terapeutic al analogilor curcuminei în chimia medicinală. Mini Rev Med Chem. 2010; 10 :372–387. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Sarkar FH, Li Y, Wang Z, Padhye S. Lecție învățată din natură pentru dezvoltarea de noi agenți anti-cancer: implicarea izoflavonei, curcuminei și analogilor lor sintetici. Curr Pharm Des. 2010; 16 :1801–1812. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. 

Cruz-Correa M, Shoskes DA, Sanchez P, Zhao R, Hylind LM, Wexner SD, Giardiello FM. Tratamentul combinat cu curcumină și quercetină al adenoamelor în polipoza adenomatoasă familială. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006; 4 :1035–1038. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. 

Carroll RE, Benya RV, Turgeon DK, Vareed S, Neuman M, Rodriguez L, Kakarala M, Carpenter PM, McLaren C, Meyskens FL și colab. Studiu clinic de fază IIa cu curcumină pentru prevenirea neoplaziei colorectale. Cancer Prev Res (Phila) 2011; 4 :354–364. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. 

Kanai M, Yoshimura K, Asada M, Imaizumi A, Suzuki C, Matsumoto S, Nishimura T, Mori Y, Masui T, Kawaguchi Y, et al. Un studiu de fază I/II al chimioterapiei pe bază de gemcitabină plus curcumină pentru pacienții cu cancer pancreatic rezistent la gemcitabină. Cancer Chemother Pharmacol. 2011; 68 :157–164. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

Bayet-Robert M, Kwiatkowski F, Leheurteur M, Gachon F, Planchat E, Abrial C, Mouret-Reynier MA, Durando X, Barthomeuf C, Chollet P. Trial de escaladare a dozei de fază I de docetaxel plus curcumină la pacienții cu evoluție avansată și cancer mamar metastatic. Cancer Biol Ther. 2010; 9 :8–14. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. 

Nagle DG, Ferreira D, Zhou YD. Epigallocatechin-3-galat (EGCG): perspective chimice și biomedicale. Fitochimie. 2006; 67 :1849–1855. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. 

Khan N, Mukhtar H. Cancer și metastaze: prevenire și tratament cu ceai verde. Cancer Metastasis Rev. 2010; 29 :435–445. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. 

Khan N, Mukhtar H. Multitargeted therapy of cancer by green tea polyphenols. Rac Lett. 2008; 269 :269–280. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. 

Yoshizawa S, Horiuchi T, Fujiki H, Yoshida T, Okuda T, Sugimura T. Activitatea antitumorală de promovare a galatului (-)-epigalocatechin, constituentul principal al „Taninului” din ceaiul verde. Phytother Res. 1987; 1 :44–47. [ Google Scholar ]24. 

Yang CS, Ju J, Lu G, Xiao H, Hao X, Sang S, Lambert JD. Prevenirea cancerului prin ceai și polifenoli din ceai. Asia Pac J Clin Nutr. 2008; 17 Suppl 1 :245–248. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. 

Chow HH, Cai Y, Alberts DS, Hakim I, Dorr R, Shahi F, Crowell JA, Yang CS, Hara Y. Studiu farmacocinetic de fază I al polifenolilor din ceai după administrarea în doză unică de epigalocatechin galat și polifenon E. Cancer Epidemiol Biomarkeri Prev. 2001; 10 :53–58. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. 

Chow HH, Cai Y, Hakim IA, Crowell JA, Shahi F, Brooks CA, Dorr RT, Hara Y, Alberts DS. Farmacocinetica și siguranța polifenolilor de ceai verde după administrarea în doze multiple de epigalocatechină galat și polifenon E la indivizi sănătoși. Clin Cancer Res. 2003; 9 :3312–3319. [ PubMed ] [ Google Scholar ][ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] 27. 

Mazzanti G, Menniti-Ippolito F, Moro PA, Cassetti F, Raschetti R, Santuccio C, Mastrangelo S. Hepatotoxicity from green tea: a review of literatura și două cazuri nepublicate. Eur J Clin Pharmacol. 2009; 65 :331–341. [ PubMed ] [ Google Scholar28. 

Ahn WS, Yoo J, Huh SW, Kim CK, Lee JM, Namkoong SE, Bae SM, Lee IP. Efectele protectoare ale extractelor de ceai verde (polifenon E și EGCG) asupra leziunilor cervicale umane. Eur J Cancer Prev. 2003; 12 :383–390. [ PubMed ] [ Google Scholar ][ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] 29. 

Shimizu M, Fukutomi Y, Ninomiya M, Nagura K, Kato T, Araki H, Suganuma M, Fujiki H, Moriwaki H. Extracte de ceai verde pentru prevenirea adenoamelor colorectale metacrone: un pilot studiu. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2008; 17 :3020–3025. [ PubMed ] [ Google Scholar30. 

Bettuzzi S, Brausi M, Rizzi F, Castagnetti G, Peracchia G, Corti A. Chimioprevenția cancerului de prostată uman prin administrarea orală de catechine de ceai verde la voluntari cu neoplazie intraepitelială de prostată de grad înalt: un raport preliminar de la un an studiu de dovadă a principiului. Cancer Res. 2006; 66 :1234–1240. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. 

Brausi M, Rizzi F, Bettuzzi S. Chemoprevention of human prostate cancer by green tea catechines: two years later. O actualizare ulterioară. Eur Urol. 2008; 54 :472–473. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. 

Pisters KM, Newman RA, Coldman B, Shin DM, Khuri FR, Hong WK, Glisson BS, Lee JS. Studiu de fază I cu extract oral de ceai verde la pacienții adulți cu tumori solide. J Clin Oncol. 2001; 19 :1830–1838. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. 

Jatoi A, Ellison N, Burch PA, Sloan JA, Dakhil SR, Novotny P, Tan W, Fitch TR, Rowland KM, Young CY și colab. Un studiu de fază II cu ceai verde în tratamentul pacienților cu carcinom de prostată metastatic independent de androgeni. Cancer. 2003; 97 :1442–1446. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. 

McLarty J, Bigelow RL, Smith M, Elmajian D, Ankem M, Cardelli JA. Polifenolii din ceai scad nivelurile serice ale antigenului specific de prostată, factorului de creștere a hepatocitelor și factorului de creștere a endoteliului vascular la pacienții cu cancer de prostată și inhibă producerea factorului de creștere a hepatocitelor și a factorului de creștere a endoteliului vascular in vitro. Cancer Prev Res (Phila) 2009; 2 :673–682. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. 

Shanafelt TD, Lee YK, Call TG, Nowakowski GS, Dingli D, Zent CS, Kay NE. Efectele clinice ale extractelor orale de ceai verde la patru pacienți cu afecțiuni maligne ale celulelor B de grad scăzut. Leuk Res. 2006; 30 :707–712. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. 

Shanafelt TD, Call TG, Zent CS, LaPlant B, Bowen DA, Roos M, Secreto CR, Ghosh AK, Kabat BF, Lee MJ și colab. Studiu de fază I a Polyphenon E oral zilnic la pacienții cu leucemie limfocitară cronică Rai asimptomatică în stadiul 0 până la II. J Clin Oncol. 2009; 27 :3808–3814. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. 

Somers-Edgar TJ, Scandlyn MJ, Stuart EC, Le Nedelec MJ, Valentine SP, Rosengren RJ. Combinația de epigalocatechin galat și curcumină suprimă creșterea celulelor canceroase de sân ER alfa in vitro și in vivo. Int J Cancer. 2008; 122 :1966–1971. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. 

Sun X, Huo X, Luo T, Li M, Yin Y, Jiang Y. Crizina flavonoidă anticanceroasă induce răspunsul proteic desfășurat în celulele hepatomului. J Cell Mol Med. 2011; 15 :2389–2398. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. 

Sartippour MR, Pietras R, Marquez-Garban DC, Chen HW, Heber D, Henning SM, Sartippour G, Zhang L, Lu M, Weinberg O, et al. Combinația de ceai verde și tamoxifen este eficientă împotriva cancerului de sân. Carcinogeneza. 2006; 27 :2424–2433. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. 

Ermakova SP, Kang BS, Choi BY, Choi HS, Schuster TF, Ma WY, Bode AM, Dong Z. Galatul de (-)-Epigallocatechin învinge rezistența la moartea celulară indusă de etoposide prin țintirea proteinei reglate de glucoză însoțitoare moleculare 78 Cancer Res . 2006; 66 :9260–9269. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. 

Pyrko P, Schönthal AH, Hofman FM, Chen TC, Lee AS. Regulatorul răspunsului proteic desfășurat GRP78/BiP ca o țintă nouă pentru creșterea chemosensibilității în glioamele maligne. Cancer Res. 2007; 67 :9809–9816. [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. 

Stearns ME, Wang M. Efectele sinergice ale extractului de ceai verde, epigallocatechin-3-galat și taxan în eradicarea tumorilor maligne de prostată umană. Transl Oncol. 2011; 4 :147–156. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. 

Zhang X, Zhang H, Tighiouart M, Lee JE, Shin HJ, Khuri FR, Yang CS, Chen ZG, Shin DM. Inhibarea sinergică a creșterii tumorii capului și gâtului de către ceai verde (-)-epigalocatechin-3-galat și inhibitor al tirozin kinazei EGFR. Int J Cancer. 2008; 123 :1005–1014. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. 

Shah JJ, Kuhn DJ, Orlowski RZ. Bortezomib și EGCG: fără ceai verde pentru tine. Sânge. 2009; 113 :5695–5696. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. 

Golden EB, Lam PY, Kardosh A, Gaffney KJ, Cadenas E, Louie SG, Petasis NA, Chen TC, Schönthal AH. Polifenolii din ceaiul verde blochează efectele anticancerigene ale bortezomibului și ale altor inhibitori de proteazom pe bază de acid boronic. Sânge. 2009; 113 :5927–5937. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. 

​​Signorelli P, Ghidoni R. Resveratrolul ca nutrient anticancer: bază moleculară, întrebări deschise și promisiuni. J Nutr Biochem. 2005; 16 :449–466. [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. 

Shankar S, Singh G, Srivastava RK. Chimioprevenirea prin resveratrol: mecanisme moleculare și potențial terapeutic. Front Biosci. 2007; 12 :4839–4854. [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. 

Jang M, Cai L, Udeani GO, Slowing KV, Thomas CF, Beecher CW, Fong HH, Farnsworth NR, Kinghorn AD, Mehta RG, et al. Activitatea chimiopreventivă a resveratrolului, un produs natural derivat din struguri. Ştiinţă. 1997; 275 :218–220. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. 

Kalra N, Roy P, Prasad S, Shukla Y. Resveratrolul induce apoptoza implicând căi mitocondriale în tumorigeneza pielii de șoarece. Life Sci. 2008; 82 :348–358. [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. 

Whitsett T, Carpenter M, Lamartiniere CA. Resveratrolul, dar nu EGCG, din dietă suprimă cancerul mamar indus de DMBA la șobolani. J Carcinog. 2006; 5:15 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. 

Sengottuvelan M, Deeptha K, Nalini N. Resveratrolul atenuează anomaliile glicoconjugatului induse de 1,2-dimetilhidrazină (DMH) în timpul diferitelor etape ale carcinogenezei de colon. Phytother Res. 2009; 23 :1154–1158. [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. 

Li ZG, Hong T, Shimada Y, Komoto I, Kawabe A, Ding Y, Kaganoi J, Hashimoto Y, Imamura M. Suprimarea tumorigenezei esofagiene induse de N-nitrometilbenzilamină (NMBA) la șobolanii F344 de către resveratrol. Carcinogeneza. 2002; 23 :1531–1536. [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. 

Bove K, Lincoln DW, Tsan MF. Efectul resveratrolului asupra creșterii celulelor canceroase de sân 4T1 in vitro și in vivo. Biochem Biophys Res Commun. 2002; 291 :1001–1005. [ PubMed ] [ Google Scholar ]54. 

Rezk YA, Balulad SS, Keller RS, Bennett JA. Utilizarea resveratrolului pentru a îmbunătăți eficacitatea cisplatinei și a doxorubicei: studiu în liniile celulare de cancer ginecologic uman și în inima rozătoarelor. Am J Obstet Gynecol. 2006; 194 :e23–e26. [ PubMed ] [ Google Scholar ]55. 

Scifo C, Milasi A, Guarnera A, Sinatra F, Renis M. Resveratrol și extract de propolis: o perspectivă asupra modificărilor morfologice și moleculare induse în celulele DU145. Oncol Res. 2006; 15 :409–421. [ PubMed ] [ Google Scholar ]56. 

Harikumar KB, Kunnumakkara AB, Sethi G, Diagaradjane P, Anand P, Pandey MK, Gelovani J, Krishnan S, Guha S, Aggarwal BB. Resveratrolul, un agent multidirecționat, poate îmbunătăți activitatea antitumorală a gemcitabinei in vitro și în modelul ortotopic de șoarece al cancerului pancreatic uman. Int J Cancer. 2010; 127 :257–268. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]57. 

Fukui M, Yamabe N, Zhu BT. Resveratrolul atenuează eficacitatea anticanceroasă a paclitaxelului în celulele canceroase de sân umane in vitro și in vivo. Eur J Cancer. 2010; 46 :1882–1891. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]58. 

Sale S, Verschoyle RD, Boocock D, Jones DJ, Wilsher N, Ruparelia KC, Potter GA, Farmer PB, Steward WP, ​​Gescher AJ. Farmacocinetica la șoareci și proprietățile de inhibare a creșterii ale agentului chimiopreventiv presupus al cancerului resveratrol și analogului sintetic trans 3,4,5,4′-tetrametoxistilben. Br J Cancer. 2004; 90 :736–744. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]59. 

Vitrac X, Desmoulière A, Brouillaud B, Krisa S, Deffieux G, Barthe N, Rosenbaum J, Mérillon JM. Distribuția [14C]-trans-resveratrol, un polifenol chimiopreventiv al cancerului, în țesuturile de șoarece după administrare orală. Life Sci. 2003; 72 :2219–2233. [ PubMed ] [ Google Scholar ]60. 

Patel KR, Brown VA, Jones DJ, Britton RG, Hemingway D, Miller AS, West KP, Booth TD, Perloff M, Crowell JA și colab. Farmacologia clinică a resveratrolului și a metaboliților săi la pacienții cu cancer colorectal. Cancer Res. 2010; 70 :7392–7399. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]61. 

Smoliga JM, Vang O, Baur JA. Provocări ale traducerii cercetării de bază în terapie: resveratrolul ca exemplu. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2012; 67 :158–167. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]62. 

Brown VA, Patel KR, Viskaduraki M, Crowell JA, Perloff M, Booth TD, Vasilinin G, Sen A, Schinas AM, Piccirilli G și colab. Studiu cu doze repetate a agentului chimiopreventiv al cancerului resveratrol la voluntari sănătoși: siguranță, farmacocinetică și efect asupra axei factorului de creștere asemănător insulinei. Cancer Res. 2010; 70 :9003–9011. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]63. 

Chow HH, Garland LL, Hsu CH, Vining DR, Chew WM, Miller JA, Perloff M, Crowell JA, Alberts DS. Resveratrolul modulează enzimele care metabolizează medicamentele și cancerele într-un studiu pe voluntari sănătoși. Cancer Prev Res (Phila) 2010; 3 :1168–1175. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]64. 

Nguyen AV, Martinez M, Stamos MJ, Moyer MP, Planutis K, Hope C, Holcombe RF. Rezultatele unui studiu clinic pilot de fază I care examinează efectul resveratrolului derivat din plante și al pulberii de struguri asupra expresiei genei țintă a căii Wnt în mucoasa colonică și cancerul de colon. Cancer Manag Res. 2009; 1 :25–37. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]65. 

Howells LM, Berry DP, Elliott PJ, Jacobson EW, Hoffmann E, Hegarty B, Brown K, Steward WP, ​​Gescher AJ. Studiu pilot de fază I, randomizat, dublu-orb, al resveratrolului micronizat (SRT501) la pacienții cu metastaze hepatice – siguranță, farmacocinetică și farmacodinamică. Cancer Prev Res (Phila) 2011; 4 :1419–1425. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]66. 

Aggarwal BB, Ichikawa H. Țintele moleculare și potențialul anticancer al indol-3-carbinolului și derivaților săi. Ciclul celulei. 2005; 4 :1201–1215. [ PubMed ] [ Google Scholar ]67. 

Kim YS, Milner JA. Ținte pentru indol-3-carbinol în prevenirea cancerului. J Nutr Biochem. 2005; 16 :65–73. [ PubMed ] [ Google Scholar ]68. 

Verhoeven DT, Verhagen H, Goldbohm RA, van den Brandt PA, van Poppel G. O revizuire a mecanismelor care stau la baza anticancerigenității prin legume brassica. Chem Biol Interact. 1997; 103 :79–129. [ PubMed ] [ Google Scholar ]69. 

Grose KR, Bjeldanes LF. Oligomerizarea indol-3-carbinolului în acid apos. Chem Res Toxicol. 1992; 5 :188–193. [ PubMed ] [ Google Scholar ]70. 

Kim EJ, Park SY, Shin HK, Kwon DY, Surh YJ, Park JH. Activarea caspazei-8 contribuie la apoptoza indusă de 3,3′-diindolilmetan în celulele canceroase de colon. J Nutr. 2007; 137 :31–36. [ PubMed ] [ Google Scholar ]71. 

Kandala PK, Srivastava SK. Activarea punctului de control kinazei 2 de către 3,3′-diindolilmetan este necesară pentru a provoca oprirea ciclului celular G2/M în celulele canceroase ovariane umane. Mol Pharmacol. 2010; 78 :297–309. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]72. 

Ahmad A, Kong D, Sarkar SH, Wang Z, Banerjee S, Sarkar FH. Inactivarea uPA și a receptorului său uPAR de către 3,3’-diindolilmetan (DIM) duce la inhibarea creșterii și migrării celulelor canceroase de prostată. J Cell Biochim. 2009; 107 :516–527. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]73. 

Bradlow HL, Michnovicz J, Telang NT, Osborne MP. Efectele indol-3-carbinolului alimentar asupra metabolismului estradiolului și a tumorilor mamare spontane la șoareci. Carcinogeneza. 1991; 12 :1571–1574. [ PubMed ] [ Google Scholar ]74. 

Kojima T, Tanaka T, Mori H. Chemoprevention of spontaneous endometrial cancer in female Donryu rat by dietery indol-3-carbinol. Cancer Res. 1994; 54 :1446–1449. [ PubMed ] [ Google Scholar ]75. 

Oganesian A, Hendricks JD, Williams DE. Indol-3-carbinolul alimentar pe termen lung inhibă hepatocarcinogeneza inițiată de dietilnitrozamină la modelul de șoarece sugar. Rac Lett. 1997; 118 :87–94. [ PubMed ] [ Google Scholar ]76. 

Kim YH, Kwon HS, Kim DH, Shin EK, Kang YH, Park JH, Shin HK, Kim JK. 3,3’-diindolilmetanul atenuează inflamația colonului și tumorigeneza la șoareci. Inflamm Bowel Dis. 2009; 15 :1164–1173. [ PubMed ] [ Google Scholar ]77. 

Kassie F, Kalscheuer S, Matise I, Ma L, Melkamu T, Upadhyaya P, Hecht SS. Inhibarea adenocarcinomului pulmonar indus de vinil carbamat de către indol-3-carbinol și mio-inozitol la șoarecii A/J. Carcinogeneza. 2010; 31 :239–245. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]78. 

Weng JR, Tsai CH, Kulp SK, Wang D, Lin CH, Yang HC, Ma Y, Sargeant A, Chiu CF, Tsai MH și colab. Un agent antitumoral puternic derivat de indol-3-carbinol, cu efecte pleiotrope asupra căilor multiple de semnalizare în celulele cancerului de prostată. Cancer Res. 2007; 67 :7815–7824. [ PubMed ] [ Google Scholar ]79. 

Kunimasa K, Kobayashi T, Kaji K, Ohta T. Efectele antiangiogenice ale indol-3-carbinolului și 3,3’-diindolilmetanului sunt asociate cu reglarea lor diferențială a ERK1/2 și Akt în HUVEC care formează tuburi. J Nutr. 2010; 140 :1–6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]80. 

Marconett CN, Sundar SN, Poindexter KM, Stueve TR, Bjeldanes LF, Firestone GL. Indol-3-carbinolul declanșează degradarea proteinei receptorului de estrogen (ER) alfa dependent de receptorul de hidrocarburi aril în celulele cancerului de sân, perturbând o buclă de reglare încrucișată transcripțională ERalpha-GATA3. Celulă Mol Biol. 2010; 21 :1166–1177. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]81. 

Hung WC, Chang HC. Indol-3-carbinolul inhibă expresia metaloproteinazei-2 a matricei indusă de Sp1 pentru a atenua migrarea și invazia celulelor canceroase de sân. J Agric Food Chim. 2009; 57 :76–82. [ PubMed ] [ Google Scholar ]82. 

Li Y, VandenBoom TG, Kong D, Wang Z, Ali S, Philip PA, Sarkar FH. Reglarea în sus a miR-200 și let-7 de către agenți naturali duce la inversarea tranziției de la epiteliu la mezenchimal în celulele canceroase pancreatice rezistente la gemcitabină. Cancer Res. 2009; 69 :6704–6712. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]83. 

Auborn KJ, Fan S, Rosen EM, Goodwin L, Chandraskaren A, Williams DE, Chen D, Carter TH. Indol-3-carbinolul este un regulator negativ al estrogenului. J Nutr. 2003; 133 :2470S–2475S. [ PubMed ] [ Google Scholar ]84. 

Meng Q, Yuan F, Goldberg ID, Rosen EM, Auborn K, Fan S. Indol-3-carbinolul este un regulator negativ al semnalizării receptorului de estrogen-alfa în celulele tumorale umane. J Nutr. 2000; 130 :2927–2931. [ PubMed ] [ Google Scholar ]85. 

Ashok BT, Chen YG, Liu X, Garikapaty VP, Seplowitz R, Tschorn J, Roy K, Mittelman A, Tiwari RK. Ținte moleculare multiple ale indol-3-carbinol, un anti-estrogen chimiopreventiv în cancerul de sân. Eur J Cancer Prev. 2002; 11 Suppl 2 :S86–S93. [ PubMed ] [ Google Scholar ]86. 

Okino ST, Pookot D, Basak S, Dahiya R. Liganzii toxici și chimiopreventivi activează în mod preferențial căi distincte ale receptorilor de hidrocarburi arii: implicații pentru prevenirea cancerului. Cancer Prev Res (Phila) 2009; 2 :251–256. [ PubMed ] [ Google Scholar ]87. 

Wang TT, Milner MJ, Milner JA, Kim YS. Receptorul de estrogen alfa ca țintă pentru indol-3-carbinol. J Nutr Biochem. 2006; 17 :659–664. [ PubMed ] [ Google Scholar ]88. 

Vivar OI, Saunier EF, Leitman DC, Firestone GL, Bjeldanes LF. Activarea selectivă a genelor țintă a receptorului de estrogen-beta de către 3,3’-diindolilmetan. Endocrinologie. 2010; 151 :1662–1667. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]89. 

Czapski J. Proprietățile de prevenire a cancerului ale legumelor crucifere. Culturi de legume Res Bull. 2009; 70 :5–18. [ Google Scholar ]90. 

Anderton MJ, Manson MM, Verschoyle RD, Gescher A, Lamb JH, Farmer PB, Steward WP, ​​Williams ML. Farmacocinetica și dispunerea tisulară a indol-3-carbinolului și a produselor de condensare a acidului acestuia după administrarea orală la șoareci. Clin Cancer Res. 2004; 10 :5233–5241. [ PubMed ] [ Google Scholar ]91. 

Reed GA, Arneson DW, Putnam WC, Smith HJ, Gray JC, Sullivan DK, Mayo MS, Crowell JA, Hurwitz A. Administrarea în doză unică și în mai multe doze de indol-3-carbinol la femei: farmacocinetică bazată pe 3 ,3′-diindolilmetan. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2006; 15 :2477–2481. [ PubMed ] [ Google Scholar ]92. 

Rosen CA, Bryson PC. Indol-3-carbinol pentru papilomatoza respiratorie recurentă: rezultate pe termen lung. Vocea J. 2004; 18 :248–253. [ PubMed ] [ Google Scholar ]93. 

Kim DJ, Lee KK, Han BS, Ahn B, Bae JH, Jang JJ. Efectul de modificare bifazic al indol-3-carbinolului asupra focarelor de celule hepatice pozitive ale formei placentare de glutation S-transferaza preneoplazice induse de dietilnitrozamină la șobolani Sprague-Dawley. Jpn J Cancer Res. 1994; 85 :578–583. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]94. 

Stoner G, Casto B, Ralston S, Roebuck B, Pereira C, Bailey G. Dezvoltarea unui model de șobolan cu mai multe organe pentru evaluarea agenților chemopreventivi: eficacitatea indol-3-carbinol. Carcinogeneza. 2002; 23 :265–272. [ PubMed ] [ Google Scholar ]95. 

Michnovicz JJ, Bradlow HL. Metabolismul și excreția estrogenului alterat la om după consumul de indol-3-carbinol. Nutr Cancer. 1991; 16 :59–66. [ PubMed ] [ Google Scholar ]96. 

Michnovicz JJ, Adlercreutz H, Bradlow HL. Modificări ale nivelurilor de metaboliți ai estrogenului urinar după tratamentul oral cu indol-3-carbinol la om. J Natl Cancer Inst. 1997; 89 :718–723. [ PubMed ] [ Google Scholar ]97. 

Wong GY, Bradlow L, Sepkovic D, Mehl S, Mailman J, Osborne MP. Studiu de variație a dozelor de indol-3-carbinol pentru prevenirea cancerului de sân. J Cell Biochem Suppl. 1997; 28-29 :111–116. [ PubMed ] [ Google Scholar ]98. 

Bradlow HL, Michnovicz JJ, Halper M, Miller DG, Wong GY, Osborne MP. Răspunsurile pe termen lung ale femeilor la indol-3-carbinol sau la o dietă bogată în fibre. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 1994; 3 :591–595. [ PubMed ] [ Google Scholar ]99. 

Reed GA, Peterson KS, Smith HJ, Gray JC, Sullivan DK, Mayo MS, Crowell JA, Hurwitz A. Un studiu de fază I al indol-3-carbinol la femei: tolerabilitate și efecte. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2005; 14 :1953–1960. [ PubMed ] [ Google Scholar ]100. 

Dalessandri KM, Firestone GL, Fitch MD, Bradlow HL, Bjeldanes LF. Studiu pilot: efectul suplimentelor de 3,3’-diindolilmetan asupra metaboliților hormonilor urinari la femeile aflate în postmenopauză cu antecedente de cancer de sân în stadiu incipient. Nutr Cancer. 2004; 50 :161–167. [ PubMed ] [ Google Scholar ]101. 

Bell MC, Crowley-Nowick P, Bradlow HL, Sepkovic DW, Schmidt-Grimminger D, Howell P, Mayeaux EJ, Tucker A, Turbat-Herrera EA, Mathis JM. Studiu controlat cu placebo al indol-3-carbinol în tratamentul CIN. Ginecol Oncol. 2000; 78 :123–129. [ PubMed ] [ Google Scholar ][ PubMed ] 102. 

Del Priore G, Gudipudi DK, Montemarano N, Restivo AM, Malanowska-Stega J, Arslan AA. Diindolilmetan oral (DIM): evaluarea pilot a unui tratament nechirurgical pentru displazia cervicală. Ginecol Oncol. 2010; 116 :464–467. [ PubMed ] [ Google Scholar103. 

Naik R, Nixon S, Lopes A, Godfrey K, Hatem MH, Monaghan JM. Un studiu randomizat de fază II cu indol-3-carbinol în tratamentul neoplaziei intraepiteliale vulvare. Int J Gynecol Cancer. 2006; 16 :786–790. [ PubMed ] [ Google Scholar ]104. 

Rajoria S, Suriano R, Parmar PS, Wilson YL, Megwalu U, Moscatello A, Bradlow HL, Sepkovic DW, Geliebter J, Schantz SP, et al. 3,3′-diindolilmetanul modulează metabolismul estrogenului la pacienții cu boală proliferativă tiroidiană: un studiu pilot. Glanda tiroida. 2011; 21 :299–304. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]105. 

Holick MF. Vitamina D: rolul său în prevenirea și tratamentul cancerului. Prog Biophys Mol Biol. 2006; 92 :49–59. [ PubMed ] [ Google Scholar ]106. 

CJ Rosen. Practica clinica. Insuficiență de vitamina D. N Engl J Med. 2011; 364 :248–254. [ PubMed ] [ Google Scholar ]107. 

Anaizi N. Redescoperirea vitaminei D. Libyan J Med. 2010; 5 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]108. 

Plum LA, DeLuca HF. Metabolismul funcțional și biologia moleculară a acțiunii vitaminei D. Clin Rev Bone Miner Metab. 2009; 7 :20–41. [ Google Scholar ]109. 

Ingraham BA, Bragdon B, Nohe A. Baza moleculară a potențialului vitaminei D pentru prevenirea cancerului. Curr Med Res Opin. 2008; 24 :139–149. [ PubMed ] [ Google Scholar ]110. 

Krishnan AV, Feldman D. Căile moleculare care mediază efectele antiinflamatorii ale calcitriolului: implicații pentru chemoprevenția și tratamentul cancerului de prostată. Endocr Relat Cancer. 2010; 17 :R19–R38. [ PubMed ] [ Google Scholar ]111. 

Chung I, Han G, Seshadri M, Gillard BM, Yu WD, Foster BA, Trump DL, Johnson CS. Rolul receptorului de vitamina D în efectele antiproliferative ale calcitriolului în celulele endoteliale derivate din tumori și angiogeneza tumorală in vivo. Cancer Res. 2009; 69 :967–975. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]112. 

Norman AW, Bouillon R. Politica nutrițională a vitaminei D are nevoie de o viziune pentru viitor. Exp Biol Med (Maywood) 2010; 235 :1034–1045. [ PubMed ] [ Google Scholar ]113. 

Flota JC. Acțiuni rapide, inițiate de membrană, ale 1,25 dihidroxivitamina D: ce sunt și ce înseamnă. J Nutr. 2004; 134 :3215–3218. [ PubMed ] [ Google Scholar ]114. 

Norman AW. Minireview: receptor de vitamina D: noi sarcini pentru un receptor deja ocupat. Endocrinologie. 2006; 147 :5542–5548. [ PubMed ] [ Google Scholar ]115. 

Ordonez-Moran P, Larriba MJ, Pendas-Franco N, Aguilera O, Gonzalez-Sancho JM, Munoz A. Vitamina D și cancer: o actualizare a datelor in vitro și in vivo. Front Biosci. 2005; 10 :2723–2749. [ PubMed ] [ Google Scholar ]116. 

Bouillon R, Carmeliet G, Verlinden L, van Etten E, Verstuyf A, Luderer HF, Lieben L, Mathieu C, Demay M. Vitamina D și sănătatea umană: lecții de la șoareci nul de receptori de vitamina D. Endocr Rev. 2008; 29 :726–776. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]117. 

Masuda S, Jones G. Promisiunea analogilor vitaminei D în tratamentul stărilor hiperproliferative. Mol Cancer Ther. 2006; 5 :797–808. [ PubMed ] [ Google Scholar ]118. 

Garland CF, Garland FC, Gorham ED, Lipkin M, Newmark H, Mohr SB, Holick MF. Rolul vitaminei D în prevenirea cancerului. Am J Sănătate Publică. 2006; 96 :252–261. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]119. 

Grant WB. Variația geografică a ratelor de mortalitate prin cancer de prostată în Statele Unite: Implicații pentru riscul de cancer de prostată legat de vitamina D. Int J Cancer. 2004; 111 :470–471; răspunsul autorului 472. [ PubMed ] [ Google Scholar ]120. 

Waltz P, Chodick G. Comparații internaționale ale ratelor de mortalitate prin cancer de prostată cu practicile alimentare și nivelurile de lumină solară. Urol Oncol. 2007; 25:85 . [ PubMed ] [ Google Scholar ]121. 

Waltz P, Chodick G. Evaluarea regresiei ecologice în studiul colonului, sânului, ovarului, limfomului non-Hodgkin sau cancerului de prostată și UV rezidențial. Eur J Cancer Prev. 2008; 17 :279–286. [ PubMed ] [ Google Scholar ]122. 

Gupta D, Lammersfeld CA, Trukova K, Lis CG. Vitamina D și riscul de cancer de prostată: o revizuire a literaturii epidemiologice. Cancer de prostată Dis. de prostată. 2009; 12 :215–226. [ PubMed ] [ Google Scholar ]123. 

John EM, Koo J, Schwartz GG. Expunerea la soare și riscul de cancer de prostată: dovezi pentru un efect protector al expunerii timpurii. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2007; 16 :1283–1286. [ PubMed ] [ Google Scholar ]124. 

Cui Y, Rohan TE. Vitamina D, calciu și riscul de cancer de sân: o revizuire. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2006; 15 :1427–1437. [ PubMed ] [ Google Scholar ]125. 

Spina C, Tangpricha V, Yao M, Zhou W, Wolfe MM, Maehr H, Uskokovic M, Adorini L, Holick MF. Cancerul de colon și radiația solară ultravioletă B și prevenirea și tratamentul cancerului de colon la șoareci cu vitamina D și analogii săi Gemeni. J Steroid Biochem Mol Biol. 2005; 97 :111–120. [ PubMed ] [ Google Scholar ]126. 

Heaney RP. Necesarul de vitamina D în sănătate și boală. J Steroid Biochem Mol Biol. 2005; 97 :13–19. [ PubMed ] [ Google Scholar ]127. 

Crew KD, Gammon MD, Steck SE, Hershman DL, Cremers S, Dworakowski E, Shane E, Terry MB, Desai M, Teitelbaum SL și colab. Asocierea dintre 25-hidroxivitamina D plasmatică și riscul de cancer mamar. Cancer Prev Res (Phila) 2009; 2 :598–604. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]128. 

Abbas S, Linseisen J, Slanger T, Kropp S, Mutschelknauss EJ, Flesch-Janys D, Chang-Claude J. Serum 25-hidroxivitamina D și riscul de cancer de sân post-menopauză – rezultate ale unui studiu mare caz-control . Carcinogeneza. 2008; 29 :93–99. [ PubMed ] [ Google Scholar ]129. 

Freedman DM, Chang SC, Falk RT, Purdue MP, Huang WY, McCarty CA, Hollis BW, Graubard BI, Berg CD, Ziegler RG. Nivelurile serice ale metaboliților vitaminei D și riscul de cancer de sân în studiul de screening pentru cancerul de prostată, plămâni, colorectal și ovarian. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2008; 17 :889–894. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]130. 

Gandini S, Boniol M, Haukka J, Byrnes G, Cox B, Sneyd MJ, Mullie P, Autier P. Meta-analiză a studiilor observaționale ale nivelurilor serice de 25-hidroxivitamina D și cancerului colorectal, de sân și de prostată și adenom colorectal. Int J Cancer. 2011; 128 :1414–1424. [ PubMed ] [ Google Scholar ]131. 

Hathcock JN, Shao A, Vieth R, Heaney R. Evaluarea riscului pentru vitamina D. Am J Clin Nutr. 2007; 85 :6–18. [ PubMed ] [ Google Scholar ]132. 

Jones G. Farmacocinetica toxicității vitaminei D. Am J Clin Nutr. 2008; 88 :582S–586S. [ PubMed ] [ Google Scholar ][ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] 133. 

Ma Y, Khalifa B, Yee YK, Lu J, Memezawa A, Savkur RS, Yamamoto Y, Chintalacharuvu SR, Yamaoka K, Stayrook KR și colab. Identificarea și caracterizarea modulatorilor receptorilor de vitamina D necalcemici, selectivi pentru țesuturi, nesecosteroidieni. J Clin Invest. 2006; 116 :892–904. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar134. 

Beer TM, Lemmon D, Lowe BA, Henner WD. Doze mari de calcitriol oral săptămânal la pacienții cu PSA în creștere după prostatectomie sau radiații pentru carcinomul de prostată. Cancer. 2003; 97 :1217–1224. [ PubMed ] [ Google Scholar ]135. 

Trump DL, Potter DM, Muindi J, Brufsky A, Johnson CS. Studiu de fază II cu calcitriol intermitent cu doze mari (1,25 dihidroxivitamina D3) și dexametazonă în cancerul de prostată androgeni-independent. Cancer. 2006; 106 :2136–2142. [ PubMed ] [ Google Scholar ]136. 

Scher HI, Jia X, Chi K, de Wit R, Berry WR, Albers P, Henick B, Waterhouse D, Ruether DJ, Rosen PJ și colab. Studiu de fază III randomizat, deschis, cu docetaxel plus calcitriol cu ​​doze mari versus docetaxel plus prednison, pentru pacienții cu cancer de prostată rezistent la castrare. J Clin Oncol. 2011; 29 :2191–2198. [ PubMed ] [ Google Scholar ]137. 

Chadha MK, Tian L, Mashtare T, Payne V, Silliman C, Levine E, Wong M, Johnson C, Trump DL. Studiu de fază 2 cu 1,25 dihidroxi colecalciferol (calcitriol) intravenos săptămânal în combinație cu dexametazonă pentru cancerul de prostată rezistent la castrare. Cancer. 2010; 116 :2132–2139. [ PubMed ] [ Google Scholar ]138. 

Chlebowski RT, Johnson KC, Kooperberg C, Pettinger M, Wactawski-Wende J, Rohan T, Rossouw J, Lane D, O’Sullivan MJ, Yasmeen S, et al. Suplimente de calciu plus vitamina D și riscul de cancer de sân. J Natl Cancer Inst. 2008; 100 :1581–1591. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]139. 

Lappe JM, Travers-Gustafson D, Davies KM, Recker RR, Heaney RP. Suplimentarea cu vitamina D și calciu reduce riscul de cancer: rezultatele unui studiu randomizat. Am J Clin Nutr. 2007; 85 :1586–1591. [ PubMed ] [ Google Scholar ]140. 

Fedirko V, Bostick RM, Flanders WD, Long Q, Shaukat A, Rutherford RE, Daniel CR, Cohen V, Dash C. Efectele vitaminei D și suplimentarea cu calciu asupra markerilor apoptozei în mucoasa normală a colonului: un dublu randomizat. studiu clinic orb, controlat cu placebo. Cancer Prev Res (Phila) 2009; 2 :213–223. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]141. 

Wactawski-Wende J, Kotchen JM, Anderson GL, Assaf AR, Brunner RL, O’Sullivan MJ, Margolis KL, Ockene JK, Phillips L, Pottern L și colab. Suplimente de calciu plus vitamina D și riscul de cancer colorectal. N Engl J Med. 2006; 354 :684–696. [ PubMed ] [ Google Scholar ]142. 

Khoo BY, Chua SL, Balaram P. Efectele apoptotice ale crizinei în liniile de celule canceroase umane. Int J Mol Sci. 2010; 11 :2188–2199. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]143. 

Bonfili L, Cecarini V, Amici M, Cuccioloni M, Angeletti M, Keller JN, Eleuteri AM. Polifenoli naturali ca modulatori de proteazom și rolul lor ca compuși anticancerigen. FEBS J. 2008; 275 :5512–5526. [ PubMed ] [ Google Scholar ]144. 

Bansal T, Jaggi M, Khar RK, Talegaonkar S. Semnificația emergentă a flavonoidelor ca inhibitori ai glicoproteinei P în chimioterapia cancerului. J Pharm Pharm Sci. 2009; 12 :46–78. [ PubMed ] [ Google Scholar ]145. 

Wang X, Morris ME. Efectele crizinei flavonoide asupra farmacocineticii nitrofurantoinei la șobolani: implicarea potențială a ABCG2. Drug Metab Dispos. 2007; 35 :268–274. [ PubMed ] [ Google Scholar ]146. 

Liu Z, Ma L, Zhou GB. Principalele gloanțe anticancer ale plantei medicinale chinezești, zeul tunetului viță de vie. Molecule. 2011; 16 :5283–5297. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ][ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] 147. 

Salminen A, Lehtonen M, Paimela T, Kaarniranta K. Celastrol: Molecular targets of Thunder God Vine. Biochem Biophys Res Commun. 2010; 394 :439–442. [ PubMed ] [ Google Scholar148. 

Kannaiyan R, Shanmugam MK, Sethi G. Țintele moleculare ale celastrolului derivat din Thunder of God Vine: rol potențial în tratamentul tulburărilor inflamatorii și al cancerului. Rac Lett. 2011; 303 :9–20. [ PubMed ] [ Google Scholar ]149. 

Aiken C, Chen CH. Derivați ai acidului betunic ca antivirale HIV-1. Trends Mol Med. 2005; 11 :31–36. [ PubMed ] [ Google Scholar ]150. 

Fulda S, Kroemer G. Direcționarea apoptozei mitocondriale de către acidul betulinic în cancerele umane. Drug Discov Astăzi. 2009; 14 :885–890. [ PubMed ] [ Google Scholar ]151. 

Mullauer FB, Kessler JH, Medema JP. Acid betunic, un compus natural cu efecte anticancerigene puternice. Medicamente anticancerigene. 2010; 21 :215–227. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.