Compușii anticancerigeni derivați din plante ca noi perspective în descoperirea medicamentelor și terapia alternativă

Abstract

În ciuda progreselor recente în domeniul agenților farmaceutici sintetizați chimic, natura rămâne principalul furnizor de molecule bioactive. Cercetarea produselor naturale este o abordare valoroasă pentru descoperirea și dezvoltarea de noi compuși biologic activi care posedă structuri și mecanisme de acțiune unice. Deși utilizarea lor aparține regimurilor tradiționale de tratament, compușii derivați din plante acoperă încă o mare parte din agenții farmaceutici actuali. Importanța lor medicală este bine recunoscută în domeniul oncologiei, mai ales ca alternativă la limitările chimioterapiei convenționale (reacții adverse severe și ineficacitate din cauza apariției rezistenței la multidrog). Această recenzie oferă o perspectivă cuprinzătoare a primilor agenți chimioterapeutici de succes de origine naturală (de exemplu taxol, vincristină, doxorubicină) mecanism de acțiune folosind reprezentarea 3D. În plus, este înfățișată evoluția pas cu pas de la evaluarea preclinică la evaluarea clinică a celor mai recent studiați compuși naturali cu activitate antitumorală puternică (ex. resveratrol, curcumină, acid betulinic etc.) în ceea ce privește mecanismele de acțiune anticancer și posibilele indicații. ca agenți chimioterapeutici sau chimiopreventivi și sensibilizatori. În cele din urmă, această revizuire descrie mai multe platforme eficiente pentru încapsularea și livrarea țintită a compușilor naturali în tratamentul cancerului ) în ceea ce privește mecanismele de acțiune anticanceroasă și posibilele indicații ca agenți și sensibilizatori chimioterapeutici sau chimiopreventivi. În cele din urmă, această revizuire descrie mai multe platforme eficiente pentru încapsularea și livrarea țintită a compușilor naturali în tratamentul cancerului ) în ceea ce privește mecanismele de acțiune anticanceroasă și posibilele indicații ca agenți și sensibilizatori chimioterapeutici sau chimiopreventivi. În cele din urmă, această revizuire descrie mai multe platforme eficiente pentru încapsularea și livrarea țintită a compușilor naturali în tratamentul cancerului

Molecule. 2021 februarie; 26(4): 1109.

Publicat online 2021 Feb 19. doi:  10.3390/molecules26041109

PMCID: PMC7922180PMID: 33669817

Cristina Adriana Dehelean , 

1, 2, † Iasmina Marcovici , 

1, 2, † Codruta Soica , 

1, 2, Marius Mioc , 

1, 2, Dorina Coricovac , 

1, Stela Iurciuc , 

Octavian Marius Cretu , 

3 si 

Iulia Pinzaru 1, 2Gianni Sacchetti, 

editor academic

 Informații despre autor Note despre articol

 Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Mergi la:

1. Introducere

Natura reprezintă o resursă infinită și inepuizabilă pentru dezvoltarea de noi medicamente eficiente, chemotipuri și farmacofore [ 1 ]. Plantele medicinale au o răspândire largă la nivel global și, în ultimii ani, au devenit de importanță esențială în tratarea bolilor. Rolul lor terapeutic este asigurat de moleculele bioactive, componentele nucleului chimic al plantei [ 2 ]. Din cele mai vechi timpuri, compușii naturali au jucat un rol important în tratamentul și prevenirea diferitelor patologii, formând coloana vertebrală a sistemului tradițional de vindecare [ 3 , 4 ]. În plus, plantele terestre (de exemplu , Artemisia annua L., Camptotheca acuminata Decne., Gingko bilobaL., Curcuma longa L., Podophyllum peltatum L., Taxus brevifolia , Taxus baccata , Combretum caffrum , Euphorbia peplus etc.) domină încă în abordările terapeutice actuale, deoarece compușii derivați din plante cuprind o mare parte din produsele farmaceutice actuale. agenți, mai ales în domeniile antibioterapiei și chimioterapiei [ 4 ].

Rolul compușilor naturali ca medicamente sau ca bază pentru dezvoltarea de noi medicamente este explicat în detaliu în cea mai recentă recenzie publicată de Newman și Cragg [ 5 ]. Conform datelor acestora, dintr-un total de 1881 de medicamente noi aprobate (antibacteriene, antifungice, antivirale, antiparazitare, antitumorale etc.) în ultimele patru decenii, 929 au origine naturală și se încadrează în clasa macromoleculelor biologice, produse naturale nealterate. , medicamente botanice sau derivate din produse naturale sau vaccinuri, în timp ce celelalte 952 de medicamente sunt clasificate ca medicamente de sinteză, medicamente de sinteză cu farmacofor de produse naturale sau ca medicamente care imită un produs natural [ 5 ].

Utilizarea medicamentelor pe bază de plante a fost acceptată pe scară largă ca opțiune complementară sau alternativă în domeniul oncologiei ( Catharanthus roseus, Podophyllum peltatum L., Taxus brevifolia Nutt., Taxus baccata, etc.) [ 3 , 4 ]. Prin urmare, în fiecare an, mai mulți compuși citotoxici noi sunt izolați din plante și constituie noi posibilități de combatere a cancerului. Mulți cercetători își concentrează atenția pe investigarea entităților moleculare care apar în mod natural care ar putea deveni utile industriei farmaceutice [ 6 ]. Cei care descoperă compuși care exercită activitate antitumorală în timpul studiilor preclinice caută și confirmarea eficacității clinice.

Carcinogeneza, fenomenul de apariție și dezvoltare a cancerului, este un proces pas cu pas [ 7 ] caracterizat prin progresia unor modificări moleculare distincte [ 8 ], acumularea de mutații și modificări epigenetice care activează oncogene, inactivarea genelor supresoare tumorale, împiedicare. a mașinilor de reparare a ADN-ului și a perturbării mecanismelor de apoptoză [ 7 ], care obligă celulele să sufere diviziune celulară necontrolată [ 8 ]. O singură alterare nu este capabilă să promoveze tumorigeneza, dar o colecție de modificări multiple care afectează homeostazia celulară este necesară pentru a face celulele să piardă controlul proliferării [ 7 ].]. Cu fiecare tulburare, celulele suferă modificări fundamentale, ducând la inițierea, promovarea și progresia tumorii [ 8 ]. Inițierea tumorii este un proces rapid și ireversibil care începe cu expunerea la un agent cancerigen, urmată de transportul acestuia către țesuturi unde provoacă mutații ADN. În etapa de promovare, care este un proces lung și reversibil, celulele inițiate de tumoră proliferează, permițând acumularea de mutații suplimentare. Etapa finală a transformării neoplazice, progresia, are loc după ce aceste mutații generează un fenotip celular invaziv și metastatic [ 8 ].]. În ceea ce privește terapia cancerului, eradicarea definitivă a tumorii prin rezecție chirurgicală, radioterapie, imunoterapie și chimioterapie continuă să facă parte din regimurile de tratament de bază actuale [ 4 , 9 ]. Cu toate acestea, prevenirea carcinogenezei este foarte preferabilă tratamentului [ 4 ], deoarece cancerul este în mare măsură o boală prevenibilă care poate fi atribuită factorilor stilului de viață (cum ar fi fumatul și starea nutrițională) [ 10 ]. Conceptul de chimioprevenire câștigă mai multă atenție publică, mai ales pentru că este rentabil și evită efectele secundare toxice în urma tratamentului pentru cancer [ 10 ].

Beneficiile compușilor naturali ca efecte adverse reduse și capacitatea de a avea impact asupra multiplelor căi de semnalizare implicate în procesul de carcinogeneză ar putea fi considerate o explicație pentru faptul că din 240 de medicamente antitumorale aprobate în ultimii 40 de ani, doar 29 sunt medicamente strict sintetice. Mai mult, în ultimii 10 ani, compușii sintetici cu farmacofor de origine naturală care imită efectul produsului natural au fost aprobați ca medicamente antitumorale [ 5 ].

Fitochimicele au fost în centrul atenției cercetării cancerului încă de la începuturile sale, deoarece au fost printre primele medicamente antineoplazice descoperite (de exemplu, leucovorină în 1950, carzinofilina în 1954, vincristina în 1963, actinomicina D în 1964 etc.) [ 5 ]. Mai mult, studiul lor a continuat până în zilele noastre. Este de mare importanță de menționat că compușii naturali nu servesc doar ca agenți chimioterapeutici, ci și ca adjuvanți în tratamentul cancerului.

Această recenzie oferă o nouă perspectivă cu privire la rolul compușilor naturali în domeniul oncologiei prin rezumarea celor trei direcții ale activității lor anticancerigene: (I) agenți chimioterapeutici datorită efectului lor antitumoral înnăscut; (II) agenţi chimiopreventivi; (III) sensibilizatori în multi-rezistență la medicamente.

Mergi la:

2. Compuși naturali recunoscuți ca agenți chimioterapeutici

2.1. Compuși naturali aprobați ca agenți chimioterapeutici

Plantele terestre, microbii, mucegaiurile slime și mediul marin reprezintă surse importante de noi molecule active farmacologic, oferind o bibliotecă de agenți terapeutici promițători [ 4 ]. Multe medicamente de succes sunt direct sau indirect derivate din produse naturale și au fost sau sunt încă în uz clinic [ 1 , 11 , 12 ]. În ciuda popularității crescute a produselor sintetice, care a condus la existența multor medicamente în zilele noastre [ 1 ], metaboliții secundari din plante rămân vitali pentru proiectarea medicamentelor [ 2 ], deoarece structurile lor de bază servesc drept modele pentru sinteza sau semisinteza unor substanțe noi. pentru tratamentul bolilor care afectează omenirea [ 1]. În plus, în timp ce raportul de siguranță-eficacitate al medicamentelor sintetice rămâne discutabil, moleculele care apar în mod natural joacă încă un rol dominant în tratamentul afecțiunilor umane [ 1 , 4 , 13 ] datorită toleranței și acceptării ridicate a pacientului [ 1 ]. Medicamentele de chimioterapie convenționale (de exemplu, metotrexat, cisplatină) sunt asociate cu reacții adverse severe, cum ar fi căderea părului, leziuni gastro-intestinale, suprimarea măduvei osoase, disfuncție neurologică și rezistență la medicamente, în timp ce fitocompușii s-au dovedit a fi mai puțin toxici și mai eficienți [ 2 , 14 , 15]. În prezent, moleculele care apar în natură cuprind o mare parte din agenții farmaceutici actuali, mai ales în zona antibioticelor și a medicamentelor pentru cancer [ 4 ], dintre care 60 până la 80% sunt derivate din produse naturale [ 16 ]. Mai mult, aproximativ o treime din cele mai bine vândute medicamente din lume sunt compuși naturali sau derivații acestora [ 16 ]. Cel mai reprezentativ exemplu este descoperirea legendară a primei peniciline antibiotice din ciuperca Penicillium notatum , de către Alexander Fleming, care a observat că „în jurul unei mari colonii de mucegai contaminant, coloniile de stafilococ au devenit transparente și erau în mod evident în curs de liză” [ 2 , 17 .]. Antibioticele s-au remarcat chiar și în domeniul tratamentului cancerului, fiind printre cei mai importanți dintre agenții chimioterapeutici. Acestea includ membri ai claselor de actinomicină, ansamicină, antraciclină, bleomicina, epotilonă și staurosporine [ 4 ]. Regimurile de chimioterapie cu antracicline joacă un rol central în tratamentul multor tipuri de cancer, inclusiv cancerul de sân și limfomul. Doxorubicina (derivată din microbi), precursorul său daunorubicina, epirubicina și idarubicina (figura 1) sunt cele mai comune patru antracicline, printre care primele două sunt cele mai timpurii antracicline care au fost puse în practică clinică [ 18 ]. Efectele lor citotoxice sunt rezultatul mai multor abordări mecaniciste, inclusiv inhibarea topoizomerazei II, ADN și ARN. Topoizomeraza II scade supraînfăşurarea ADN-ului prin tăierea catenelor duble de ADN în timpul replicării. Antraciclinele leagă ADN-ul și izoenzimele topoizomerazei II, formând un complex ternar care provoacă rupturi ADN-ului dublu catenar. Topoizomeraza IIα (TopIIα) este cea mai răspândită izoenzimă, fiind foarte exprimată în celulele maligne [ 18 ]. Când se leagă de TopIIα, antraciclinele îi blochează activitatea catalitică, stabilizează rupturile ADN și inhibă replicarea ADN-ului [ 18 ].]. Mai mult, antraciclinele se intercalează cu bazele ADN formând aducti și inhibă activitatea ADN și ARN polimerazelor care au ca rezultat blocarea sintezei ADN și ARN. Interacțiunile antraciclinelor cu acizii nucleici, în special ADN-ul, sunt foarte bine documentate începând cu anii 1990. Cercetările ample efectuate au permis observarea modelelor de legare și a comportamentului de interacțiune a perechilor de baze între catenele de ADN și antracicline prin obținerea structurilor cristalografice 3D ale complexelor ADN-antraciclină [ 19 ]. Aceste structuri arată modul în care antraciclinele sunt puternic legate de perechile de baze ADN prin legături multiple de hidrogen (Figura 2) și subliniază modificările de mobilitate în perechile de baze atunci când interacționează cu aceste molecule. Cu toate acestea, în ciuda rezultatelor excelente înregistrate în regresia tumorii, terapia cu antracicline poate duce la un risc cardiac ridicat [ 20 ]. Bleomicina (figura 1) aparține familiei de antibiotice glicopeptidice și este indicat în primul rând ca agent antineoplazic. Mecanismul său de acțiune implică deteriorarea oxidativă a ADN-ului prin legarea ionilor metalici, ceea ce are ca rezultat formarea de complexe metalobleomicine. Mai mult, după expunerea la acest antibiotic au fost observate aberații cromozomiale, rupturi de cromatide și translocații. Bleomicina a primit aprobarea FDA pentru tratamentul diferitelor afecțiuni maligne, cum ar fi carcinoamele cu celule scuamoase, cancerele testiculare, limfoamele Hodgkin și non-Hodgkin [ 21 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este molecules-26-01109-g001.jpg

figura 1

Structuri chimice ale (1) doxorubicinei, (2) daunorubicinei, (3) epirubicinei, (4) idarubicinei și (5) bleomicinei.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este molecules-26-01109-g002.jpg

Figura 2

a ) Structura cristalografică 3D a doxorubicei (aur) în complex cu ADN (PDB ID: 151D), d(CGATCG) și ( b ) structura antraciclinei este puternic legată de perechile de baze ADN prin multiple legături de hidrogen (HBs) descrise ca verde linii punctate; Reprezentarea ADN-ligand a fost realizată utilizând Biovia Discovery Studio 4.1 (Dassault Systems).

Speciile Taxus sunt o adevărată sursă de taxani care au devenit una dintre cele mai importante clase de medicamente chimioterapeutice în utilizarea clinică modernă [ 4 ]. Cu toate acestea, au o istorie lungă de utilizare în medicina populară împotriva cancerului de sân și ovarian [ 20 ]. Există două medicamente relevante care aparțin acestei clase de agenți naturali anticancerigen – paclitaxel, izolat inițial din scoarța Taxus brevifolia și docetaxel, analogul semisintetic al unui compus abundent în frunzele Taxus baccata (Figura 3A). Chiar dacă compuși precum docetaxel și cabazitaxel sunt derivați semisintetici taxoizi, la grupul NH apar modulări structurale importante în comparație cu paclitaxel. Alte diferențe structurale sunt legate de gradul de metilare sau acetilare a grupărilor OH ale inelului exterior. Microtubulii sunt componente care conțin α,β-tubulină care se adună longitudinal în protofilamente jucând, de asemenea, un rol cheie în diviziunea celulară [ 22 ]. Efectul antitumoral al taxanilor se bazează pe capacitatea lor de a promova polimerizarea heterodimerilor de tubulină pentru a stabiliza microtubulii (Figura 3b) și suprimă modificările dinamice ale microtubulilor, ducând la oprirea mitotică. Taxanii stabilizează microtubulii prin legarea de subunitatea β-tubulină. Efectul puternic de stabilizare a microtubulilor se bazează pe HB multiplu pe care îl formează compusul taxan în locul de legare a β-tubulinei (Figura 3c) [ 22 ]. Prin urmare, derivatizarea grupărilor OH în obținerea derivaților semisintetici este limitată la alchilare/acilare, din cauza rolului important pe care aceste grupări funcționale îl joacă în formarea HB. În prezent, atât paclitaxelul, cât și docetaxelul sunt foarte recomandate în tratamentul tumorilor maligne ale sânilor și plămânilor fără celule mici. În plus, paclitaxelul a demonstrat, de asemenea, eficacitate împotriva sarcomului Kaposi și a cancerului ovarian [ 4 ]. Valoarea lor ridicată în chimioterapie, precum și limitările clinice, inclusiv problemele de solubilitate și toxicitate, au condus la dezvoltarea analogilor taxoizi care se află în prezent în diferite etape ale studiilor clinice [ 4 ]. De exemplu, cabazitaxelul, care păstrează același mecanism de acțiune [ 20], s-a dovedit a fi activ împotriva mai multor tipuri de neoplasme maligne, inclusiv cancerul de prostată, vezică urinară, creier, ovarian, stomac și tract urinar [ 4 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este molecules-26-01109-g003.jpg

Figura 3

a ) Structurile chimice ale (1) paclitaxel, (2) docetaxel și (3) cabazitaxel, diferențele structurale majore sunt evidențiate cu verde, în timp ce alchilarea/acilarea grupărilor OH este evidențiată cu roșu; ( b ) Structura 3D a lanțului de microtubuli stabilizați A (albastru) (PDB ID: 5SYF) în complex cu taxol (aur) și ( c ) HB importante (linii punctate verzi) formate de structura taxanului din situsul de legare a β-tubulinei. Reprezentarea proteină-ligand a fost realizată utilizând Biovia Discovery Studio 4.1 (Dassault Systems).

Alcaloizii Vinca, vincristina și vinblastina (Figura 4), sunt primele medicamente anticancer derivate din plante care au intrat în uz clinic [ 23 ]. Izolați inițial din periwinkle din Madagascar, Catharanthus roseus , ele prezintă o mare activitate antiproliferativă prin perturbarea microtubulilor, provocând oprirea celulelor în metafază și ducând la moartea celulară apoptotică [ 4 ]. Acestea au fost folosite ca șabloane pentru dezvoltarea derivaților semisintetici eficienți, inclusiv vindesină, vinorelbină și analogul său bifluorurat, vinflunina (Figura 4) [ 4 ]. Podophyllotoxina, componentul activ al Podophyllum peltatum L. care are o tradiție îndelungată de utilizare în tratamentul cancerului de piele și al verucilor, a contribuit la semisinteza a doi derivați eficienți clinic — etoposida și teniposida (Figura 4). Mecanismul lor de acțiune, în contradicție cu podofilotoxina, care se leagă reversibil de tubulină [ 4 ], constă în inhibarea sintezei ADN, ruperea suportului ADN și stabilizarea complexului clivabil topoizomerazei II, afectând stadiul târziu de interfață S-G2. a ciclului celular [ 20 ]. Datele cristalografice arată că etoposida, de exemplu, se leagă la interfața ADN-ului și a fiecărui lanț de topoizomerază II în care interacțiunile HB sunt formate atât cu perechile de baze, cât și cu resturile de aminoacizi (Figura 5). Aceste modele au permis cercetătorilor să proiecteze derivați de etopozidă pe bază de platină cu capacitate de legare mai mare și selectivitate crescută [ 24 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este molecules-26-01109-g004.jpg

Figura 4

Structuri chimice ale (1) vincristinei, (2) vinblastinei, (3) vindesinei, (4) vinorelbinei, (5) vinfluninei, (6) podofilotoxinei, (7) etoposidei și (8) tenipozidei.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este molecules-26-01109-g005.jpg

Figura 5

complex ADN-topoizomeraza IIa-etoposid (PDB ID: 5GWK); HB (linii punctate verzi) formate din etoposidă (bețișoare galbene) cu aminoacizi care interacționează (bețișoare albastre) și nucleotide (bețișoare portocalii).

2.2. Compuși naturali cu potențial anticancerigen

Există o multitudine de agenți activi în curs de desfășurare a studiilor preclinice și clinice.

Este important de subliniat realizările semnificative care au fost realizate în acest domeniu de cercetare, unii metaboliți secundari ai plantelor fiind deja în uz clinic, în timp ce alții sunt testați în prezent în studii clinice ca agenți anticancerigen [ 6 ].

Un compus reprezentativ studiat intens pentru efectul său antitumoral este resveratrolul (Figura 6), o fitoalexină și stilbenoid produse de mai multe plante precum strugurii, arahidele, merisoarele și afinele [ 7 ]. Cantități semnificative de resveratrol sunt prezente și în vinul roșu [ 8 ]. Au existat mai multe mecanisme descrise anterior pentru activitatea antitumorală a resveratrolului, cum ar fi: (i) un efect antiinflamator prin scăderea expresiei factorilor de transcripție (NF-κB) și mediatorilor asociați cu inflamația (prostaglandina E2) [ 7 ]; (ii) un efect proapoptotic prin interferarea cu căi multiple de semnalizare [ 8] și (iii) un efect antioxidant manifestat in vivo prin reglarea genelor, mediat parțial de histonă/protein deacetilază sirtuina 1 sau factorul nuclear eritroid 2, reducerea generării de superoxid mitocondrial, prevenirea producției de superoxid din oxidul nitric endotelial necuplat sintaza și creșterea expresiei diferitelor enzime antioxidante [ 25 , 26 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este molecules-26-01109-g006.jpg

Figura 6

Structuri chimice ale (1) resveratrolului, (2) curcuminei, (3) EGCG, (4) quercetinei, (5) rutinei, (6) acidului betulinic și (7) artesunatului.

În ceea ce privește efectele sale biologice, resveratrolul a exercitat o mică reducere a proliferării celulare în țesutul colorectal după ingestie, ceea ce este în concordanță cu activitatea sa antiproliferativă care a fost observată atât in vitro (tabelul 1), pe celulele colorectale și in vivo (masa 2), pe țesutul colorectal la șobolani. Deși resveratrolul a demonstrat o anumită eficacitate la pacienții cu cancer, biodisponibilitatea slabă limitează utilizarea acestuia. Studiul realizat de Patel și colegii săi a investigat activitatea farmacologică a resveratrolului și a metaboliților săi la douăzeci de pacienți cu cancer colorectal care au primit compusul formulat sub formă de capsule neacoperite, cu eliberare imediată, înainte de rezecția chirurgicală, fie la 0,5, fie la 1,0 g pe zi, timp de 8 zile. Ei au concluzionat că resveratrolul merită o evaluare clinică suplimentară pentru a deveni un agent utilizat în chimioprevenție [ 27 ]. Cu toate acestea, un studiu clinic a raportat că procesul de micronizare poate îmbunătăți absorbția resveratrolului în tractul gastrointestinal, crescând nivelurile plasmatice ale acestuia după ingerare [ 28 ].]. Eficacitatea, siguranța și farmacocinetica resveratrolului au fost documentate pe larg în mai multe studii clinice (Tabelul 3).

tabelul 1

Studii relevante in vitro, bazate pe compuși naturali cu proprietăți antitumorale, corelate ulterior cu studii in vivo și studii clinice.

Compus naturalTipul de cancerLinii telefonice)Concentrații activeConstatăriTipul de moarte celularăRef.
ResveratrolCancer mamar4T1IC50 = 93 uM (72 h)Inhibarea ciclului celular; oprire în faza S; ↑ rata de apoptoză celularăApoptoza60 ]
OsteosarcomMNNG/HOSIC50 = 20,57 μM ( 48 h)Scindarea PARP și a caspazei-3; ↑ Bax; ↓ Bcl-2 și Bcl-xL;
Inhibarea căii JAK2/STAT3
Apoptoza61 ]
MG-63IC50 = 28,56 μM (48 ore )
Cancer cervicalHeLaIC50 = 188 ± 19 uM ( 48 h)↑ conținutul de proteine ​​LAMP1, Atg7, LC3B, PINK1 și PARK2; supraîncărcare ROS; ↓ glicoliză; ↓ conținutul și fluxurile de proteine ​​de fosforilare oxidativăAutofagie62 ]
Cancer colorectalSW4805 uMinducerea formării grupului de celule; ↓ viabilitatea celularăApoptoza63 ]
HCT116
CurcuminăMelanomulA375IC50 = 25 uM (24 h)inhibarea invaziei celulare; oprirea ciclului celular în faza G2/M; suprimarea activării AKT, mTOR și P70S6KAutofagie64 ]
C8161IC50 = 15 uM (24 ore )
Cancer mamarMCF-71–25 μg/mL (72 ore)↓ fosforilarea Akt și MAPK; ↓ oncoproteina HER-2; ↓ NF-kB65 ]
MDA-MB-231
BT-474
SK-BR-3 ore
Cancer cervicalHeLa12–14 µM (48 ore)deteriorarea și fragmentarea ADN-ului; condensarea cromatinei; ↑ cantități de proteine ​​p-ATM, p-ATR, p53, MDM2, BRCA1, ADN-PK, MDC1 și p-H2A.X, PARP și MGMTApoptoza66 ]
Cancer de colonSW4801–50 µM (24 ore)inhibarea activității celulare invazive; ↓ expresia uPA și MMP9; ↓ activarea NF-kB67 ]
LoVo
EGCGCancer colorectalDLD-120–60 µM↓ numărul și dimensiunea sferoizilor celulari;inhibarea căii Wnt/β-cateninei; ↓ nivelurile proteice ale Ciclinei D1 și PCNA; ↓ Bcl-2; ↑ Bax, Caspază-8, Caspază-9 și
Caspază-3
Apoptoza68 ]
SW480
Cancer de plamaniA549IC50 = 36,0 μM (72 ore )↓ rata de supraviețuire; pierderea capacității de aderență; ↓ Bcl-xLApoptoza69 ]
Cancer mamarMDA-MB-231≥ 75 μM (24 ore)↓ expresia β-cateninei, p-Akt și ciclinei D1; inactivarea căii de semnalizare a β cateninei; ↓ proliferarea celulară; formarea joncțiunii de aderență întreruptă70 ]
QuercetinăCancer pancreaticLNCaP
DU-145
PC-3
40 μM (24, 48 și 72 ore)modularea producției de ROS și a potențialului membranei mitocondriale; interferență cu căile de semnalizare MAPK, Akt și NF-kBApoptoza Necroza38 ]
Cancer cervicalHeLaEC50 = 100 μM (24 ore)↑ expresia caspazelor și a genelor pro-apoptotice; fragmentarea ADN-ului; ↓ migrarea celulară; oprirea ciclului celular G2-M; blocarea căilor PI3K, MAPK și WNTApoptoza37 ]

Adenocarcinom colorectal
Caco-2IC50 = 35 μM (24 ore)inhibarea căii NF-kB; ↑Bax; ↓Bcl-2 a crescut permeabilitatea membranei celulare; condensare nuclearăApoptoza71 ]
RutinCancer de colonHT-29100 și 200 μM (24 ore)↑ caspazele clivate-3, -8 și -9; ↓ Bcl 2; ↑ Bax; contracția celulară; condensarea cromatinei; rotunjire, blebbing și o densitate crescută a corpurilor apoptoticeApoptoza72 ]
Acid betunicMelanomulB164A510 mMoprirea ciclului celular G0/G1; ↓ proliferarea celularăApoptoza46 ]
Cancer ovarianA2780IC50 = 44,47 μM (24 ore)↑ nivelurile de caspază clivată-8, -3, -9; ↑ Bax; ↓ Bcl-2; Condensarea nuclearăApoptoza73 ]
Cancer de colonHCT116 SW480
DLD-1
≥ 5 µg/mL (48 și 72 ore)↑ Bax; ↑ caspaza-3 scindată; ↑ producția de ROS; ↓ Bcl-2; ↓ potenţialul membranei mitocondrialeApoptoza74 ]
Artemisinina
(Artesunat)
Cancer mamarMDA-MB-23125, 50 și 100 μM (48 ore)↓ Bcl-2; ↑ Bax; Oprire fază G2/M; ↓ Ciclin-B1 și Ciclin-D1; heterocromatină aglutinată; vacuole mitocondriale degenerate; umflarea nucleară; ↓ numărul de organite intracelulareAutofagia apoptozei50 ]
Cancer de colonHCT11640 și 80 μM (24, 48 și 72 de ore)Alungirea celulelor; spumarea membranei; condensare și fragmentare nucleară; contracția cromatinei; ↓ Bcl 2 și Bcl xL; ↑ Bax; ↑ a scindat procaspaza-3 la caspaza-3 activă; ↑ nivelurile de beclin 1, LC3 I/II și Atg5; ↑ complexarea Atg12-Atg5
Autofagia apoptozei
51 ]
Cancer cervicalME-180300 și 500 μM (48 și 72 ore)↓ Activitatea telomerazei; ↓ expresia hTERT și hTR; ↓ oncogene E6 și E7; condensarea cromatinei; ↑ expresia p53Apoptoza75 ]
Extract de ginsengCancer mamarMCF-7100–400 μM (24 ore)↓ Bcl-2; ↑ Bax, citocromul c și caspaza-3 scindată; ↑ Producția de ROSApoptoza55 ]
Cancer de plamaniA54950–100 μM (48 și 72 ore)Punctați expresia citoplasmatică a LC3, Beclin-1 și ATG5; oprirea fazei G2/M; ↑ expresia LC3-II; ↑ p-Akt; ↓ mTOR-4EBP1Autofagie56 ]

Deschide într-o fereastră separată

masa 2

Studii in vivo realizate în urma succeselor înregistrate in vitro și promulgate în studiile clinice.

Compus naturalTipul de cancerModel animalDoza/AdministrareConstatăriRef.
ResveratrolCancer mamarModel de xenogrefă de celule MDA-MB-231 la șoareci femele atimiciadministrare intraperitoneala a 25 mg/kg/zi resveratrol (solutie etanolica) timp de 3 saptamani↓ dimensiunea tumorii; ↑ indicele apoptotic; ↓ angiogeneză76 ]
Cancer de plamaniȘoareci A/J cu carcinogeneză pulmonară indusă de 4-[metil(nitrozo)amino]-1-(3-piridinil)-1-butanonăadministrare intranazală a ~60 mg/kg de trei ori pe săptămână timp de 25 de săptămâni↓ dimensiunea tumorii (27%); ↓ volumul tumorii (45%)
proprietăți chimiopreventive în cancerul pulmonar indus chimic
77 ]
MelanomulModel de xenogrefă de celule B16F10 la șoareci femele C57BL/6administrare intravenoasă a 0,5 mg/kg de resveratrol (soluție PBS) de 6 ori în zilele -2, 0, 2, 4, 6 și 8inhibarea creșterii tumorii și a metastazelor; ↑ Activitatea celulelor NK78 ]
CurcuminăCancer mamarModelul de xenogrefă BT-474 supraexprimat HER-2 la șoareci femele nuzi atimiciadministrare intraperitoneală de curcumină dizolvată în DMSO 0,1% în doză de 45 mg/kg de două ori/săptămână timp de 4 săptămâni consecutive↓ volumul tumorii (cu 76,7%)65 ]
Cancer cervicalModel de xenogrefă de celule HeLa pentru cancerul de col uterin uman la șoareci nuziadministrare intraperitoneală
de curcumină în doze de 50, 100 și 200 mg/kg, o dată/două zile timp de 20 de zile
↓ volumul și masa tumorii;
Procentajele ratei de inhibare a tumorii au fost de 1,7%, 31,1% și 39,6% pentru curcumina 50, 100 și, respectiv, 200
79 ]
Cancer de colonModel de xeno-grefă de celule HCT-116 la șoareci ICR SCID homozigoți femele500 mg/kg corp prin gavaj în fiecare zi timp de 3 săptămâni↓ creșterea celulelor HCT-116 de cancer de colon p53-pozitive (greutate) și p53-negative; ↓ proliferare și ↑ apoptoză însoțită de atenuarea activității NF-kB; efect sinergic cu resveratrol80 ]
EGCGCancer colorectalModel de xenogrefă ortotopică de cancer colorectal la șoareci nuzi BALB/cadministrare intragastrică a 5, 10 și 20 mg/kg de EGCG o dată pe zi timp de 14 zile↓ volumul tumorii; ↑ ratele apoptotice pentru EGCG 5, 10 și 20 mg/kg (38,04%, 51,87%, 52,27% și 54,33%)81 ]
Cancer de plamaniModel de xenogrefă de celule A549 la șoareci masculi nuzi BALB/cSoluții EGCG 0,05% în DMSO administrate în apă de băut zilnic timp de 13-21 de zile↓ creșterea tumorii; ↓ angiogeneză și vase CD34 pozitive82 ]
Cancer mamarModel de xenogrefă de celule MCF-7 la șoareci femele cu imunodeficiență combinată severă CB-17100 mg/kg de EGCG dizolvat în 100 μL apă la fiecare 2 zile prin gavaj oral↓ creșterea tumorii; ↓ expresia miR-25; ↓ Ki-67 și ↑ expresia PARP pro-apoptotică83 ]
QuercetinăCancer pancreaticCelule MIA PaCa-2 Model de xenogrefă ortotopică la șoareci nuzi1% dieta cu supliment de quercetină timp de 42 de zile (administrare orală)↓ volumul și greutatea tumorii;
↓ proliferarea celulelor tumorale; ↑ moartea celulelor apoptotice
84 ]
RutinCancer de colonXenogrefă de celule SW480 la șoareci nu/nuadministrarea zilnică intraperitoneală de rutină în doze diferite (≤ 20 mg/kg) timp de 32 de zile↓ volumul și greutatea tumorii; ↑ timpul mediu de supraviețuire cu 50 de zile; ↓ Nivelurile serice de VEGF (cu 55%)85 ]
Acid betunicCancer colorectalModel de xenogrefă de celule HCT116 la șoareciadministrare intraperitoneală zilnică a 10 și 20 mg/kg/zi de acid betulinic timp de 21 de zile↓ creșterea tumorii; ↓ numărul de celule Ki67-pozitive și MMP-2-pozitive; ↑ celulele caspaze-3-pozitive scindate74 ]
Artemisinina
(Artesunat)
Cancer mamarModel de xenogrefă de celule 4T1 la șoareci femele BALB/cinjectare intraperitoneală cu 100 mg/kg artemisinină dizolvată într-o soluție de DMSO 0,2%) zilnic, timp de 20 de zile↓ expansiunea Treg și MDSC în splină și tumoră; ↑ procente de celule T CD4 + IFN-γ +; ↑ FN-γ și TNF-α86 ]
Cancer colorectalModel de xenogrefă de celule CLY la șoareci nuzi atimici femele (Balb/c nu/nu)administrarea intravenoasă de artesunat după cum urmează: (1) tratament intermitent în doze mari (300 mg/kg; la fiecare 3 zile, timp de 7 zile) și (2) tratament în doze mici persistente (100 mg/kg; în fiecare zi, timp de 20 de zile)creșterea lentă a xenogrefelor tumorale;
↓ activitatea fiziologică a xenogrefelor tumorale; metastaze hepatice spontane întârziate.
87 ]
Cancer cervicalXenogrefe de celule HeLa la șoarecii masculi BALB/cadministrarea intraperitoneală a 100 mg/kg/zi artesunat timp de 7 zile↓ densitatea microvaselor; ↑ apoptoză; ↑ Oprirea fazei G2-M expresiei ciclinei B1; ↑ radiosensibilitate88 ]
GinsengCancer mamarModel de xenogrefă de celule MCF-7 la șoareci nuzi atimici BALB/ c femeleadministrare intravenoasă de extract de ginseng (50 sau 100 mg/kg), o dată pe zi timp de 4 săptămâni↓ greutatea tumorii; ↑ Bax, caspaza-3 scindată și PARP scindată; ↓ Bcl-255 ]
Cancer de plamaniModel de xenogrefă de celule LLC-1 la șoareci masculi C57BL/6JExtract de ginseng asiatic (0,25, 0,5 și 1 g/kg/zi) administrare zilnică ca pretratament (timp de 10 zile) și tratament (timp de 20 de zile)↓ volumul și masa tumorii; ↓ indicele proliferativ celular; ↓ P-Stat3 și PCNA89 ]

Deschide într-o fereastră separată

Tabelul 3

Exemple relevante de compuși naturali găsiți în studiile clinice (conform datelor de la Biblioteca Națională de Medicină din SUA – ClinicalTrials.gov).

Compus naturalIdentificator/StareTip/Condiții de cancerTitluObservatii
ResveratrolNCT00256334 /FinalizatCancer de colonResveratrol pentru pacienții cu cancer de colonPacienții au fost repartizați aleatoriu într-una dintre cele patru cohorte de doze: comprimate de resveratrol derivate din plante (80 mg/zi și 20 mg/zi), pulbere de struguri dizolvată în apă și administrată oral (120 g/zi și 80 g/zi).
NCT02261844 /Retras (Fără finanțare)Cancer de ficatResveratrolul și funcția hepatocitelor umane în cancerResveratrol 1 g pe zi timp de 10 zile
Supliment alimentar: Resveratrol
Resveratrol 1 g po x 10 zile înainte de rezecția ficatului
NCT01476592 /FinalizatTumora neuroendocrinăUn studiu biologic al efectelor resveratrolului asupra semnalizării Notch-1 la subiecții cu tumori gastrointestinale de grad scăzut5 g/zi de resveratrol pe cale orală, în două prize divizate de câte 2,5 g fiecare, fără întrerupere a terapiei pentru un total de trei cicluri
NCT00433576 /FinalizatCancer colorectalResveratrol în tratarea pacienților cu cancer colorectal care poate fi îndepărtat prin intervenție chirurgicalăETAPA II: Pacienții primesc resveratrol oral în zilele 1-8 și sunt supuși colorectomiei în ziua 9.
NCT00098969 /FinalizatTumora solidă adultă nespecificată, specifică protocoluluiUMCC 2003-064 Resveratrol în prevenirea cancerului la participanții sănătoșiAcest studiu de fază I studiază efectele secundare și cea mai bună doză de resveratrol în prevenirea cancerului la participanții sănătoși.
NCT03253913 /NecunoscutLimfangioleiomiomatozaResveratrol și sirolimus în studiul limfangioleiomiomatozeiResveratrol 250 mg pe zi în primele 8 săptămâni, urmat de 250 mg de două ori pe zi în următoarele 8 săptămâni și apoi 500 mg de două ori pe zi în ultimele 8 săptămâni.
NCT04266353 /Suspendat (Din cauza COVID-19)Cancer mamarEfectul resveratrolului asupra IGF2 seric în rândul femeilor afro-americaneParticipanții care primesc resveratrol la 150 mg pe zi, timp de 6 săptămâni
NCT00578396 /NecunoscutCancer de colonStudiu biomarker de fază I pentru resveratrolul alimentar în doză mică, derivat din struguri, pentru prevenirea cancerului de colon
CurcuminăNCT03980509 /RecrutareCancer mamarO „probă în fereastră” asupra curcuminei, compusul activ din turmeric, pentru tumorile primare invazive ale cancerului de sânCurcumina (500 mg) va fi administrată oral de două ori pe zi, după fiecare masă, din momentul în care este programată rezecția chirurgicală până în noaptea dinaintea rezecției chirurgicale.
NCT04294836 /Încă nu se recruteazăCancer cervicalStudiu clinic randomizat de fază II al suplimentării orale cu turmeric la pacienții cu cancer de col uterin avansatCurcumină administrată în doză de 2000 mg pe zi, în asociere cu cisplatină și radioterapie timp de 16 săptămâni
NCT02724202 /Activ, nu recruteazăCancer de colonUn studiu pilot de fezabilitate al curcuminei în combinație cu 5FU pentru pacienții cu cancer de colon metastatic rezistent la 5FUCurcumina in doza de 500 mg de doua ori/zi se va administra pe cale orala timp de 2 saptamani. Pacienții vor continua tratamentul cu curcumină în aceeași doză pentru încă 6 săptămâni, în timp ce sunt tratați cu 3 cicluri de 5-fluorouracil
EGCGNCT02891538 /RecrutareCancer colorectalUn studiu pilot pentru a evalua efectele chimiopreventive ale epigalocatechinului galat (EGCG) la pacienții cu cancer colorectal (CRC) cu rezecții curativeEGCG (extract de ceai verde foarte purificat și rafinat-Teavigo™) administrat în doză de 450 mg de două ori pe zi
NCT01317953 /DisponibilCancer de plamaniStudiu de fază I a extractului oral de ceai verde ca terapie de întreținere pentru cancerul pulmonar cu celule mici în stadiu extinsDoze crescătoare de EGCG (400, 800, 1200, 1600 și 2000 mg) administrate zilnic
NCT00917735 /FinalizatCancer mamarFaza II, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, studiu al eficacității extractului de ceai verde asupra biomarkerilor riscului de cancer de sân la femeile cu risc ridicat cu genotipuri diferite de catecol-O-metil transferază (COMT)Administrarea orală a două capsule cu extract de ceai verde care conțin 51,7% EGCG, de două ori pe zi după micul dejun și cină timp de un an.
QuercetinăNCT01538316 /
Necunoscut
Cancer de prostatăStudiu clinic privind eficacitatea flavonoidelor genisteina și quercetina la bărbații cu antigen specific prostatic în creștere500 mg supliment de quercetină (+ vitamina C + acid folic + vitamina B3) administrat zilnic pe o perioadă de șase luni, urmat de administrare de genisteină și placebo.
NCT03476330 /RecrutareCarcinom cu celule scuamoaseChemoprevenția cu quercetină pentru carcinomul cu celule scuamoase la pacienții cu anemie FanconiQuercetină administrată oral de două ori pe zi la o doză ajustată în funcție de greutate (maxim 4000 mg/zi).
Acid betunicNCT00346502 /SuspendatSindromul nevului displazicEvaluarea fazei I/II a aplicării topice a unguentului cu acid betunic 20% în tratamentul nevilor displazici cu displazie moderată până la severăAplicarea zilnică a unguentului cu acid betulinic 20% pe locul nevilor displazici timp de patru săptămâni.
Artemisimin
(Artesunat)
NCT00764036 /FinalizatCancer mamarStudiu prospectiv deschis necontrolat de fază I privind compatibilitatea, siguranța și farmacocinetica artesunatului, un derivat semisintetic al artemisininei din planta chinezească Artemisia Annua la pacienții cu cancer de sân metastatic/avansat localAdministrarea medicamentului a fost următoarea: doze orale unice zilnice de 100, 150 sau 200 mg de artesunat, timp de 4 săptămâni.
NCT03093129 /RecrutareCancer colorectalTrial de fază II randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo al artesunatului neoadjuvant în cancerul colorectal în stadiul II/III la pacienții vietnameziAdministrarea zilnică de artesunat (200 mg) timp de 14 zile.
NCT04098744 /RecrutareNeoplazia cervicalăUn studiu dublu-orb de fază II, controlat cu placebo, randomizat al inserturilor vaginale cu artesunat pentru tratamentul pacienților cu neoplazie intraepitelială cervicală (CIN2/3)Participanții vor primi trei cicluri de 5 zile de inserții de artesunat, 200 mg pe zi, în săptămânile 0, 2 și 4.
RutinNCT00003365 /TerminatCancer de colonEfectul compușilor fenolici vegetali asupra celulelor epiteliale ale colonului umanAdministrarea rutinei a fost de două ori pe zi, timp de 6-10 săptămâni. Alți fitocompuși (de exemplu, curcumină, quercetină) au fost evaluați și în acest studiu.
GinsengNCT00631852 /FinalizatCancer mamarUn studiu biomarker de fază II cu extract încapsulat cu gelatină din rădăcină de ginseng american (LEAG) în cancerul de sânAdministrarea extractului de rădăcină de ginseng american a fost organizată astfel: patru comprimate de 250 mg zilnic timp de 5-14 zile înainte de operație.
NCT02603016 /FinalizatNeoplasm pulmonar Carcinom mamarStudiu de fază 1 al nutriției clinice care cercetează siguranța și eficacitatea în neoplasmele pulmonare și carcinomul mamarDouă tablete de Ginseng au fost administrate pe cale orală, de două ori pe zi, timp de 42 de zile.

Deschide într-o fereastră separată

Curcumina este un diarilheptanoid (Figura 6), aparținând grupului curcuminoidelor, care sunt principalele componente ale turmericului ( Curcuma longa ). A fost folosit în mod tradițional ca un compus antiinflamator datorită capacității sale de a inhiba activitatea NF-κB și COX-2, suprimând în același timp producția de prostaglandine [ 29 ]. Activitățile antitumorale ale curcuminei sunt mediate prin inhibarea căilor multiple de semnalizare implicate în reglarea proliferării, apoptozei, supraviețuirii, angiogenezei și metastazelor, așa cum este prezentat întabelul 1șimasa 2. În căutarea continuă a posibilelor ținte ale curcuminei care pot avea legătură cu proprietățile sale antitumorale, un studiu recent a raportat că curcumina vizează kinaza 2 reglată de tirozină cu specificitate dublă (DYRK2), un regulator pozitiv al proteazomului 26S [ 30 ]. Curcumina vizează DYRK2 cu o specificitate ridicată prin legarea la domeniul de legare a ATP (Figura 7). Cercetătorii au arătat, de asemenea, că într-un model de xenogrefă de cancer de sân (masa 2), tratamentul cu curcumină a redus semnificativ sarcina tumorală la șoarecii imunocompromiși, prezentând un efect antitumoral similar în comparație cu repetarea palindromică scurtă interspațiată în mod regulat (CRISPR)/DYRK2 mediat de Cas9 [ 30 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este molecules-26-01109-g007.jpg

Figura 7

Curcumină (verde deschis) în complex cu DYRK2 (PDB ID: 5ZTN); compusul interacționează cu resturile de aminoacizi din jur prin mai multe HB-uri (linii punctate verzi) și mai multe interacțiuni hidrofobe (linii punctate violete). Reprezentarea proteină-ligand a fost realizată utilizând Biovia Discovery Studio 4.1 (Dassault Systems).

De exemplu, curcumina este unul dintre cei mai larg studiati compuși până în prezent [ 31 ]. Activitatea anticancerigenă a turmericului a fost demonstrată în timpul studiilor preclinice în diferite linii de celule tumorale și modele de xenogrefă, ducând la studii clinice de fază I și II (Tabelul 3). Conform acestor studii, unele rezultate sunt promițătoare și au demonstrat siguranța curcuminei chiar și la doze mari administrate timp de câteva luni [ 32 ] cu o doză maximă tolerată de 8000 mg/zi [ 31 ]. Cu toate acestea, dozele mai mari de 12.000 mg/zi au prezentat efecte toxice minime [ 31]. În ciuda potențialului și siguranței sale terapeutice notabile, mai multe studii au raportat că administrarea orală a curcuminei duce la o biodisponibilitate scăzută din mai multe cauze – absorbție intestinală slabă, rata mare de metabolism și eliminare rapidă sistemică. Dintre toate studiile de farmacocinetică efectuate la om până în prezent, cel mai mare nivel de concentrație plasmatică a fost atins după administrarea a 12 g de curcumină. Interesant este că biodisponibilitatea scăzută a curcuminei nu pare să aibă un impact asupra efectului său terapeutic, conform mai multor studii clinice care au arătat o eficacitate remarcabilă în ciuda acestei limitări [ 31 ].

Epigalocatechin-3-galat (EGCG) (Figura 6) reprezintă mai mult de 50% din totalul polifenolilor găsiți în ceaiul verde [ 33 ] ( Camelia sinensis L.) și pare a fi cel mai eficient și cel mai bine studiat component care a intrat de fapt în studiile clinice de fază I și II pentru tratament. de diferite tipuri de cancer, inclusiv carcinoame pancreatice, vezicii urinare și pulmonare [ 32 , 34 ]. Cu toate acestea, majoritatea dovezilor epidemiologice disponibile privind consumul de ceai și prevenirea cancerului la oameni nu au dat rezultate concludente. Unul dintre factorii de influență, pe lângă cantitatea și calitatea ceaiului verde care este consumat, este concentrațiile plasmatice scăzute atinse de EGCG [ 32 .]. Biodisponibilitatea orală a polifenolilor de ceai la om este scăzută, dar dacă administrarea este repetată, aceasta duce la o creștere cu 60% a disponibilității sistemice a EGCG liber [ 35 ]. Siguranța și efectele secundare limitate ale EGCG au fost înregistrate și în timpul studiilor clinice [ 32 ].

Quercetina, un reprezentant major al subclasei de flavonoide a flavonolilor, este prezentă abundent în fructe și legume [ 36 ]. S-a raportat că quercetina și glicozidele sale sunt active împotriva celulelor canceroase prin inducerea deteriorării ADN-ului prin generarea de specii reactive de oxigen (ROS) (de exemplu, peroxid de hidrogen) [ 9 ], provocând un potențial ridicat în oncologie [ 36 ]. Efectul anticancer al quercetinei este dependent de doză. La concentrații mici, acest fitocompus are proprietăți chimiopreventive datorită activității sale antioxidante, în timp ce la concentrații mari acționează ca un pro-oxidant, manifestând un efect chimioterapeutic [ 36 ]. Mai multe studii au relevat mecanismele moleculare ale efectelor anticancer ale quercetinei, așa cum sunt prezentate întabelul 1șimasa 2. Quercetina este capabilă să induce oprirea ciclului celular [ 37 ], apoptoza și necroza [ 38 ] în celulele canceroase, precum și autofagia, angiogeneza tumorală și inhibarea metastazelor [ 39 ]. În studiul efectuat de Sturza și colab., quercetina a provocat un efect inhibitor dependent de doză asupra bioenergeticii celulare a celulelor melanomului murin, modulând căile glicolitice și mitocondriale pentru producerea de ATP, ceea ce dezvăluie o abordare eficientă în eradicarea celulelor canceroase [ 40 ].

Rutina, cunoscută și sub numele de rutozidă sau sophorin, este o glicozidă constând din quercetină și dizaharidă rutinoză. Contribuția pe care rutina o poate avea în prevenirea și tratamentul cancerului derivă din proprietățile sale farmacologice omniprezente. Are activități antioxidante, antiinflamatorii, antiangiogenice, pro-apoptotice și antiproliferative [ 41 ]. S-a raportat că această biomoleculă scade și aderența și migrarea celulelor canceroase umane [ 42 ]. O mică parte din studiile in vitro care s-au concentrat pe activitatea rutinei, care au avut continuitate in vivo și care au ajuns ulterior la studii clinice sunt prezentate întabelul 1,masa 2șiTabelul 3.

Acid betunic (Figura 6) este o triterpenă pentaciclică de tip lupan care s-a răspândit extensiv în întregul regn vegetal. Studiile recente care au demonstrat activitatea acidului betulinic pe care o deține împotriva celulelor canceroase [ 43 , 44 ], în special melanomului [ 45 ], au condus la selectarea acestuia de către Institutul Național al Cancerului pentru a fi adăugat în programul de Acces Rapid la Intervenție în Dezvoltare (RAID). Acidul betunic prezintă efecte semnificative atât in vitro (tabelul 1) și in vivo (masa 2) prin manifestarea citotoxicității pe diverse linii celulare canceroase și suprimarea creșterii tumorilor. Există multiple mecanisme implicate în activitatea sa anticanceroasă, cel mai bine caracterizat mecanism fiind inducerea apoptozei prin reglarea directă a căii apoptotice mitocondriale [ 6 , 46 ].]. Cu toate acestea, solubilitatea sa scăzută în apă este un dezavantaj în ceea ce privește absorbția intestinală și, în consecință, biodisponibilitatea sa. În ciuda eficacității sale preclinice în tratarea cancerului, conform Bibliotecii Naționale de Medicină din SUA – ClinicalTrials.gov, există un singur studiu clinic de fază I și II înregistrat al acidului betulinic. Din păcate, studiul care a urmărit să evalueze acțiunea unui unguent topic de acid betulinic 20% împotriva nevi displazici cu displazie moderată până la severă, a fost suspendat din cauza problemelor de finanțare [ 6 ].]. Cu toate acestea, ar trebui depuse mult mai multe eforturi pentru a aduce acest compus la studiile clinice, deoarece potențialul său de a deveni un medicament antitumoral a fost dovedit prin numeroase experimente preclinice. Mai mult decât atât, există și alte molecule anticancer studiate în prezent în studiile clinice singure sau în combinație cu alte medicamente anticancer [ 47 ].

Artemisinina, o lactonă sesquiterpenică derivată din Artemisia annua , este cunoscută în mod obișnuit pentru activitatea sa antimalarică. Deși citotoxicitatea mediată de artemisinină în cancer se învârte în jurul inducerii stopării creșterii celulare pe celulele melanomului uman [ 48 ], inducerea apoptozei dependente de caspază și interferența cu metabolismul celulelor canceroase prin reducerea captării acesteia și suprimarea producției de ATP și lactat [ 49 ], autofagia celulară a fost menționată și în câteva studii [ 50 , 51 ]. Recent, s-a descoperit că artemisinina este capabilă să inducă o formă de moarte celulară neapoptotică, dependentă de fier, numită ferroptoză [ 49 ].]. Cu toate acestea, nu numai artemisinina, ci și derivații săi semisintetici (de exemplu, artesunatul) posedă proprietăți anticanceroase semnificative pe o varietate de tipuri de cancer [ 49 ]. Artesunatul a fost dezvoltat în anii 1970 în încercarea de a trata malaria și din 2019 este recomandat ca o componentă a tratamentului de primă linie al malariei severe atât la copii, cât și la adulți. Ulterior, artesunatul s-a dovedit a avea diferite proprietăți farmacologice, precum: antimetastatic, antiproliferativ, proapoptotic și antiangiogenic, devenind unul dintre compușii intens cercetați în domeniul oncologiei astăzi [ 52 ].

Ginseng este numele unui grup de plante botanice din genul Panax (Araliaceae), care include specii care exercită o varietate de acțiuni farmacologice [ 53 ]. Se pretinde că este eficient în tratamentul multor probleme de sănătate [ 54 ] datorită bogăției sale în ginsenozide, care sunt constituenții bioactivi majori ai ginsengului [ 53 ]. Efectul citotoxic al ginsengului a fost raportat a fi prin apoptoză [ 55 ] și inducerea autofagiei [ 56 ]. Mai mult, au fost raportate și alte proprietăți, cum ar fi efectele antiangiogenice și antiinflamatorii [ 53 ] (tabelul 1,masa 2șiTabelul 3).

Pașii de la testarea in vitro la testarea in vivo și accesarea la studiile clinice necesită timp și resurse multiple. Pe baza progreselor tehnologice, timpul necesar pentru testarea toxicologică, un pas cheie, a fost redus prin metodele dezvoltate de Organizația pentru Cooperare și Dezvoltare Economică (OCDE) și prin corelarea screening-ului de mare viteză, fenotiparea biologică și integrarea cu modelarea computerizată într-o nouă abordare a sistemului toxicologic [ 57 ]. Studiile in vitro necesită proceduri mai simple în comparație cu in vivo și atingerea dozei cu efect terapeutic al dozei stă la baza implementării studiilor clinice [ 58 ].]. Din păcate, accesul unei molecule în faza de testare clinică este dependent în această etapă în principal de aspectele financiare, iar majoritatea studiilor fiind oprite din lipsă de fonduri. În plus, rezultatele preclinice favorabile nu se traduc de obicei cu succes în studiile clinice [ 59 ] și relativ puține dintre produsele naturale izolate reale sunt dezvoltate în medicamente eficiente clinic [ 4 ].

Mergi la:

3. Compuși naturali eficienți ca agenți chimiopreventivi

Chimioprevenția este definită ca o intervenție farmacologică [ 10 ] și câțiva compuși care îi cuprind pe cei din surse naturale, cum ar fi plantele, fructele și legumele, până la moleculele sintetice sunt capabili să inhibe, să întârzie sau să inverseze procesul de tumorigeneză [ 4 ] și să oprească riscul de apariție. recurența cancerului [ 90 ] prin blocarea agenților cancerigeni, creșterea capacității sistemului de reparare a ADN-ului sau acționând direct împotriva celulelor care poartă modificări ADN prin scăderea vitezei ciclului celular sau împiedicarea evenimentelor necesare răspândirii tumorii prin metastază [ 7 ]. De obicei, se concentrează pe identificarea agenților care influențează în mod specific etapele incipiente ale transformării celulare [ 8] și se adresează persoanelor care au dezvoltat deja cancer și, de asemenea, celor care au o predispoziție la orice tip de cancer [ 7 ]. Substanțele fitochimice acționează în prevenirea cancerului prin strategii directe și indirecte. Mecanismele directe includ stoparea ciclului celular, autofagia și apoptoza, în timp ce inversează reglementările epigenetice adverse, modulează expresia miARN, promovează expresia enzimelor de detoxifiere de faza II, echilibrează răspunsurile la inflamație, aliniază ritmul circadian și modifică microbiota intestinală, toate aparțin categoriei de strategii indirecte de chimioprevenție [ 91 ]. Ținând cont de faptul că asaltul radicalilor liberi provoacă leziuni și alterarea ADN-ului, fitochimicele care exercită activitate antioxidantă ar putea avea o mare contribuție la prevenirea cancerului.91 , 92 ].

Spre deosebire de compușii sintetici, agenții naturali s-au presupus a fi mai siguri datorită prezenței lor în dietă, a disponibilității largi și tolerabilității [ 10 ]. Identificarea agenților chimiopreventivi a fost posibilă din trei surse principale: (I) observații că populațiile care prezintă obiceiuri alimentare specifice au o incidență mai mică a dezvoltării cancerului; (II) studii epidemiologice sau teste clinice ale unor medicamente care arată ca efect secundar scăderea numărului de cancere la unele populații de studiu și (III) studii de laborator care evidențiază activitățile inhibitorii ale unor entități moleculare asupra culturilor de celule canceroase [ 7 ]]. S-a constatat că fitochimicalele au o gamă largă de efecte celulare, iar activitățile lor chimiopreventive pot fi atribuite capacităților lor de a împiedica agenții cancerigeni să ajungă la locurile vizate, de a sprijini detoxifierea moleculelor foarte reactive, de a spori supravegherea imună înnăscută, de a îmbunătăți eliminarea celulelor transformate sau au mai multe impacturi asupra mecanismelor intrinseci de reparare a ADN-ului prin influențarea supresoarelor tumorale sau inhibarea căilor de proliferare celulară [ 8 ]. Alte mecanisme implicate în chimioprevenție sunt inactivarea directă a agenților cancerigeni, fie acționând ca captatori de radicali liberi, fie inducând enzime implicate în captare, suprimarea evenimentelor inflamatorii, inducerea morții celulare prin autofagie sau apoptoză și inhibarea tranziției epitelial-mezenchimatoase [ 7 ].].

Plantele sunt furnizori de surse nesfârșite de metaboliți secundari care sunt din ce în ce mai exploatati împotriva diferitelor tipuri de cancer, printre care cercetările privind flavonoidele au condus la dezvoltări majore în descoperirile de medicamente anticancer. Eficacitatea flavonoidelor în chimioprevenție depinde în mare măsură de farmacocinetica și capacitatea lor de a ajunge la locul biologic de acțiune, precum și de structura lor chimică. Mai mult, flavonoidele se caracterizează printr-o disponibilitate ridicată, deoarece sunt prezente din abundență în alimentația noastră, precum fructele, legumele, ceaiurile și vinul, fiind înzestrate cu un puternic potențial antioxidant, efect de reglare estrogenică, activitate antimicrobiană și capacitatea de a inhiba mai multe puncte în progresia cancerului incluzând invazia, metastazele și angiogeneza [ 9]. Unii compuși flavonoizi care prezintă un mare potențial în prevenirea cancerului sunt apigenina, quercetina, luteolina și genisteina. Apigenina este un compus fenolic natural [ 90 ], o flavonă întâlnită pe scară largă în specii medicinale precum Lycopodium clavatum L., precum și în unele legume, inclusiv Petroselinum crispum L. și Apium graveolens L. Farmacologic, a fost raportată ca fiind benefică. compus în protecția ADN-ului împotriva daunelor induse de UVB prin diferite abordări mecanice: îndepărtarea inelelor ciclobutanului, inhibarea generării ROS și reglarea în jos a NF-kB. În plus, apigenina posedă proprietăți antiinflamatorii și antiproliferative [ 9]. Prin inhibarea expresiei COX-2, a generației de oxid nitric sintaza inductibilă (iNOS) și oxid nitric (NO), apigenina suprimă carcinogeneza și proliferarea sânilor declanșate de inflamație [ 90 ]. Acest fitocompus este, de asemenea, responsabil pentru inhibarea căii de semnalizare Wnt/β-cateninei, o cascadă de semnalizare cheie care participă la procesele biologice esențiale. Dereglarea acestei căi este frecvent asociată cu numeroase boli, inclusiv cancerul [ 93 ]. Mecanismul propus pentru această activitate particulară sugerează că apigenina inhibă tankyrase 2 (TNK2), o enzimă responsabilă pentru activarea căii de semnalizare Wnt, lungimea telomerilor și traficul veziculelor [ 93 ].]. Studiul a sugerat că apigenina, precum și alte flavone vizează site-ul de legare a nicotinamidei din TNK2 [ 94 ].Figura 8descrie interacțiunile formate de apigenină în domeniul de legare TNK2. Apigenina manifestă o activitate puternică asupra funcției endocrine, acționând ca un agonist de progesteron prin legarea de receptorul de progesteron și ca inhibitor al proceselor metastatice reglate autocrin-paracrin, inclusiv angiogeneza, migrarea, invazia și aderența prin inversarea tranziției epitelial-mezenchimatoase [ 90 ] . În ceea ce privește activitatea sa asupra celulelor canceroase, apigenina s-a dovedit a fi un compus pro-apoptotic [ 9 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este molecules-26-01109-g008.jpg

Figura 8

Apigenină (verde deschis) în complex cu TNK2 (PDB ID: 4HKK); flavona interacționează cu resturile de aminoacizi din jur prin mai multe HB-uri (linii punctate verzi) și mai multe interacțiuni hidrofobe (linii punctate violete). Reprezentarea proteină-ligand a fost realizată utilizând Biovia Discovery Studio 4.1 (Dassault Systems).

S-a demonstrat că luteolina, o flavonă găsită în Salvia tomentosa Mill., întârzie sau blochează dezvoltarea celulelor canceroase, protejează ADN-ul de stimuli cancerigeni și induce apoptoza chiar și în celulele canceroase rezistente la multidrog prin generarea de ROS, distrugerea ADN-ului, activarea ataxiei telangiectaziei. și semnalizarea kinazei Rad3/Checkpoint 2/p53 (ATR/Chk2/p53), epuizarea proteinelor antiapoptotice și inhibarea semnalizării NF-kB și a p38 [ 9 ]. În plus, luteolina posedă o activitate de antagonist al progesteronului, care poate inhiba creșterea tumorii prin diferite ținte în căile antioxidante, antitoxice, antiproliferative și pro-apoptoză [ 90 ].

Genisteina este o izoflavonă și un polifenol alimentar natural care se găsește în mod obișnuit în soia ( Glycine max L.) [ 9 , 90 ]. S-a raportat că manifestă un efect fotoprotector împotriva iradierii UVB, precum și un comportament agonist asupra receptorilor de estrogeni. Astfel, genisteina poate reactiva expresia receptorului de estrogen α (ERα) prin remodelarea structurii cromatinei în promotorul ERα și previne tumorigeneză în cancerul de sân ERα-negativ, care este agresiv din punct de vedere clinic și nu răspunde la terapiile convenționale țintă cu estrogeni [ 90 ].]. Prin inducerea unor modificări ale semnalizării endocrine, compușii fenolici precum apigenina, luteolina, quercetina și genisteina pot exercita efecte profunde asupra chimioprevenției și chimioterapiei cancerelor de sân dependente și independente de hormoni [ 90 ].

Curcumina ar putea fi un potențial agent chimiopreventiv prin modularea expresiei genelor prin mecanisme epigenetice [ 7 ] și unele dintre mecanismele implicate în efectul asupra celulelor tumorale au fost evidențiate întabelul 1șimasa 2. Mai multe studii au identificat că resveratrolul exercită efecte antitumorale și de prevenire a cancerului prin reglarea țintelor moleculare specifice bolii, afectând mai multe stadii de inițiere și proliferare a tumorii [ 8 ]. Acest polifenol alimentar poate, de asemenea, modula metabolismul hormonal. Un aport ridicat de resveratrol este asociat cu un risc mai mic de cancer de sân, iar nivelurile mai scăzute de precursori de androgeni, inclusiv androstenolon, ar putea aduce unele beneficii în cazul hiperplaziei benigne de prostată și a creșterii cancerului [ 8 ].

Betulina (lup-20(29)-ene-3β,28-diol) este un triterpenoid pentaciclic cu o structură asemănătoare lupanului [ 95 ]. Triterpenoidele pentaciclice sunt substanțe fitochimice active [ 96 ] care exercită un spectru larg de activități biologice (de exemplu, antivirale, antiinflamatorii, anticancerigene) [ 97 ]. Betulin poate acționa nu numai ca un inductor de citotoxicitate tumorală [ 97 ], dar are și un mare potențial de a suprima formarea tumorii [ 96 ]. Rolul betulinei în prevenirea și tratamentul cancerului rezultă din proprietățile sale pro-apoptotice, antiangiogenice și antioxidante [ 96 , 98 ], precum și din capacitatea sa de a modifica caracteristicile citomorfologice în celulele canceroase și de a induce necroză [ 95 ]]. Betulina manifestă un efect de captare important împotriva mai multor radicali, cum ar fi acidul 2,2’-azinobis-(3-etilbenzotiazolin-6-sulfonic) (ABTS), 1-difenil-2-picril hidrazil (DPPH), NO și anionul superoxid. 99 ] și prezintă activitate imunostimulatoare [ 100 ].

Substanțele fitochimice sunt esențiale în prevenirea apariției și dezvoltării cancerului, aducând o multitudine de beneficii pentru sănătatea umană. Aportul optim de agenți chimiopreventivi naturali poate fi atins prin diete bogate în fructe și legume, precum și prin ajutorul unor suplimente foarte standardizate care conțin compuși activi.

Mergi la:

4. Compuși naturali ca sensibilizanți în rezistența la medicamente

Cancerul este una dintre cele mai puternice boli ale secolului 21 [ 101 ] și o cauză majoră de deces la nivel global [ 14 ], fiecare tip având propria amprentă moleculară [ 102 ]. Chimioterapia este una dintre opțiunile principale pentru tratamentul cancerului, folosind molecule capabile să inhibe căile de semnalizare proliferativă, mecanismele replicative de imortalitate și angiogeneza sau inducerea apoptozei celulelor tumorale [ 103 , 104 ]. De obicei, constă fie dintr-o singură terapie, fie dintr-o combinație de tratamente clasice, în funcție de mai mulți factori, cum ar fi tipul de cancer și condițiile biologice subiacente la pacienți [ 14 ].]. Monoterapia a fost o abordare tradițională în tratarea bolilor care se bazează pe scară largă pe dogma farmacologică „un medicament-o țintă”. Cu toate acestea, terapiile combinate s-au dovedit a fi mult mai eficiente decât tratamentele pe bază de un singur medicament. Cea mai relevantă caracteristică în terapiile combinate este efectul sinergic [ 14 ], care poate fi descris ca o creștere a eficacității pentru o combinație de componente în comparație cu una singură [ 15 ]. Chiar dacă cercetarea anticancer și descoperirea medicamentelor cresc în mod continuu arsenalul terapeutic [ 102 ], chimioterapia eșuează din cauza reacțiilor adverse, rezistenței la medicamente și specificității țintei [ 14 ].

Rezistența la medicamente rămâne unul dintre cele mai provocatoare aspecte ale chimioterapiei, fiind o consecință a mai multor factori în funcție de terapie, populația de celule canceroase și mediul gazdă. Vasan el al. a încadrat principalii determinanți ai rezistenței la medicamente după cum urmează: presiunea terapeutică, sarcina tumorală, creșterea și eterogenitatea, barierele fizice, sistemul imunitar și genomul nedrogabil [ 105 ]. Când apare rezistența la medicamente pentru cancer, trebuie aplicate doze mai mari pentru a obține un efect tumoricid similar cu doza inițială, ceea ce crește riscul de reacții adverse severe. Mecanismele moleculare ale chimiorezistenței sunt influxul sau efluxul de medicamente, repararea leziunilor ADN, inhibarea morții celulare, inactivarea medicamentului, tranziția epitelial-mezenchimală, alterarea țintei medicamentului, activarea NF-κB și STAT-3 [ 15 ]103 ]. Efluxul de medicamente, procesul prin care celulele canceroase pompează chimioterapice din celule folosind proteine ​​de rezistență la mai multe medicamente, este cel mai important mecanism [ 15 , 106 ]. Chemosensibilizarea prin definiție se referă la potențarea efectului tumoricid al medicamentelor chimioterapeutice [ 15 ]. Prin urmare, chimiosensibilizatorii care sunt capabili să se acumuleze de preferință în locul tumorii și să potențeze efecte terapeutice convenționale sistemice ar putea reprezenta potențiali candidați pentru combaterea rezistenței la medicamente [ 106 ].]. Conform studiilor anterioare, constituenții plantelor pot îmbunătăți eficacitatea chimioterapiei convenționale prin creșterea timpului de rezidență al chimioterapicelor în celulele tumorale, inducerea morții celulare prin reglarea în creștere a țintelor pro-apoptotice, promovând deteriorarea ADN-ului sau reglarea expresiei medicamentelor modificate și nealterate. tinte. Aceste mecanisme sporesc efectul citotoxic al medicamentelor anticanceroase, promovând un efect sinergic chiar și în celulele cu rezistență dobândită [ 101 , 104 ]. Prin urmare, pot crește eficacitatea medicamentului la doze mai mici și, astfel, reducând toxicitatea acestuia [ 106 ]. Printre potențialii chimiosensibilizatori se numără agenți naturali precum derivații fenolici, flavonoidele, alcaloizii, carotenoizii, terpenoizii, chinonele, saponinele și steroizii.101 , 103 ].

De exemplu, s-a observat că resveratrolul poate sensibiliza celulele rezistente la agenți chimioterapeutici prin mecanisme multiple de acțiune. Ca să menționăm doar câteva, resveratrolul a reușit să sensibilizeze liniile de celule canceroase umane, cum ar fi leucemia, neuroblastomul, glioblastomul și carcinoamele de sân, prostată și pancreas la doxorubicină, citarabină, actinomicina D, taxol și metotrexat prin reducerea expresiei supraviețuitoare și creșterea apoptozei. S-a demonstrat, de asemenea, că resveratrolul îmbunătățește potențialul chimioterapeutic al doxorubicinei în celulele de melanom B16 chimiorezistente prin reglarea în sus a genei supresoare tumorale p53 și promovează sinergic apoptoza mediată de 5-fluorouracil [ 103 ].]. Un alt studiu care se referă la resveratrol, evidențiază potențialul său în îmbunătățirea efectelor cisplatinei asupra inhibării proliferării celulelor cancerului pulmonar cu celule non-mici umane prin inducerea apoptozei celulare, depolarizarea potențialului membranei mitocondriale, eliberarea citocromului c și reglarea Bcl-2 și Expresia Bax [ 107 ]. Două studii in vitro au arătat că administrarea micelară în comun de resveratrol și quercetină sau curcumină influențează tratamentul cu doxorubicină al cancerului ovarian. Rezultatele, în ambele cazuri, sugerează că combinația de compuși naturali atenuează cardiotoxicitatea indusă de doxorubicină prin reducerea apoptozei și a ROS, oferind în același timp un beneficiu secundar de acționare ca un chemosensibilizant [ 108 , 109 ].

Alte studii arată că asocierea dintre curcumină și 5-fluorouracil determină inhibarea sinergică a creșterii și inducerea apoptozei puternice în liniile celulare rezistente de cancer de sân și gastric in vitro, prin reglarea NF-κB, reducând și toxicitatea medicamentului [ 106 , 110 ]. Sreekanth și colab. a observat că tratamentul combinat cu curcumină și paclitaxel a indus o reducere sinergică a incidenței și volumului tumorii cervicale la animale, în comparație cu tratamentele individuale cu paclitaxel sau curcumină [ 111 ].]. Suzuki și colegii săi au arătat, atât in vitro, cât și in vivo, capacitatea izoflavonei derivate din soia, genisteina, de a potența efectul antitumoral al 5-fluorouracilului în celulele canceroase pancreatice. Mecanismele de acțiune, conform autorilor, sunt induse apoptotice, precum și moartea celulelor autofagice în celulele canceroase [ 112 ].

Mergi la:

5. Platforme eficiente pentru încorporarea și livrarea de compuși naturali

Fitochimicele au demonstrat aceeași validitate ca și compușii sintetici sau semisintetici în descoperirea medicamentelor [ 102 ]. În ceea ce privește managementul cancerului, aceștia pot fi utilizați într-o manieră versatilă ca agenți chimioterapeutici, chimiopreventivi sau chimiosensibilizatori [ 101 ].

Deși unii compuși naturali au efecte antiproliferative unice, utilizarea lor în practica clinică nu este posibilă din cauza toxicității sau proprietăților lor fizico-chimice, care le limitează biodisponibilitatea. Acesta este motivul pentru care există mulți dintre derivații lor în studiile clinice curente, întrucât modificarea structurilor chimice crește acțiunea anticanceroasă și selectivitatea, îmbunătățește proprietățile farmacocinetice și scade efectele secundare ale compușilor naturali [ 6 ].

Cu toate acestea, dezavantaje precum solubilitatea slabă, rata de dizolvare limitată, instabilitatea la valori extreme ale pH-ului, absorbția redusă, rata mare de metabolizare și procesul de excreție rapidă, care rezultă într-o biodisponibilitate scăzută și efect terapeutic mai mic sau deloc, limitează utilizarea lor în practica clinică [ 101 , 113 ]. ]. Potrivit rapoartelor din literatura științifică, o abordare pentru a depăși aceste limitări este încărcarea compușilor naturali în diferite tipuri de sisteme de livrare, cum ar fi lipozomi, micelii, nanoparticule polimerice, dendrimeri sau nanoparticule anorganice [ 114 ]. Livrarea medicamentelor se referă la utilizarea unui instrument sau vehicul capabil să transporte un agent terapeutic și să-l elibereze într-o locație specifică [ 114]—de exemplu, locul tumorii. Acești purtători inovatori sunt capabili să optimizeze unele caracteristici fizico-chimice nefavorabile ale compușilor activi naturali, sporind în același timp activitatea lor farmacologică și biodisponibilitatea, permițându-le să traverseze membranele celulare ale celulelor țintă [ 113 , 114 ]. Diferite forme de încapsulare au fost dezvoltate de-a lungul ultimelor decenii pentru a furniza agenți naturali anticancer.

Pentru a numi doar câteva exemple, Li și colaboratorii [ 115] au evaluat efectul antitumoral preclinic al lipozomilor încărcați cu curcumină în cancerul colorectal, în comparație cu un chimioterapeutic standard, oxaliplatina. Lipozomii încărcați cu curcumină au fost obținuți folosind ca lipide: 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolină, 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamină-N-[metoxi-(polietilen gli-col) -2000] și 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-[fosfo-rac-(1-glicerol)] (sare de sodiu) într-un raport de 10:1 (lipide: curcumină). Studiul lor stabilește că curcumina lipozomală a indus o inhibare a creșterii și apoptoza dependentă de doză in vitro, precum și o inhibare semnificativă a creșterii tumorii și un efect antiangiogenic in vivo. Curcumina lipozomală a demonstrat un efect antiproliferativ mai mare decât oxaliplatina în celulele LoVo și un efect echivalent în celulele Colo25 [ 115 , 116 ]]. Zhao și colab. a investigat capacitatea lipozomilor de peptide și zaharoză de a îmbunătăți proprietățile fizico-chimice și efectul resveratrolului împotriva cancerului de sân, atât in vitro, cât și in vivo. Conform rezultatelor lor, această formulare a fost excepțional de eficientă în inhibarea proliferării celulelor canceroase de sân MCF-7 (IC50 = 20,89 pmol/L) și blocarea completă a creșterii tumorii la o doză de 10 mg/kg in vivo. Resveratrolul lipozomal a fost capabil să inducă o apoptoză celulară mai mare și o toxicitate mai mică la șoareci decât compusul singur și a manifestat o activitate citotoxică selectivă asupra celulelor canceroase [ 117 ].]. Într-un alt studiu, Sanna și colab. au dezvoltat nanoparticule încapsulate polimerice (-)-epigallocatechin-3-galat, țintite cu entități moleculare mici și au evaluat eficacitatea acestora împotriva cancerului de prostată în studii preclinice. Încapsularea a condus la o biodisponibilitate sporită și o activitate antiproliferativă în comparație cu EGCG liber, limitând toxicitatea acestuia nedorită [ 118 ].]. Lazzeroni și colaboratorii au efectuat un studiu pilot prechirurgical „fereastra de oportunitate” pentru a testa efectul unei formulări de lecitină din extract de ceai verde la douăsprezece femei diagnosticate cu cancer de sân. Pacienții au primit zilnic 300 mg de extract timp de 4 săptămâni înainte de lumpectomie sau mastectomie. În primul rând, rezultatele lor au indicat o biodisponibilitate adecvată a polifenolilor de ceai verde și a EGCG în țesutul tumorii mamar, sugerând că formularea cu lecitină este capabilă să îmbunătățească absorbția EGCG fără a compromite siguranța acestuia. În al doilea rând, au observat o corelație pozitivă între nivelurile plasmatice libere de EGCG și scăderea tumorilor, indicând influența acesteia asupra proliferării celulare în țesutul cancerului de sân [ 33 ].]. Rastegar și colegii săi au sintetizat o nouă platformă magnetică bazată pe β-ciclodextrină pentru co-livrarea de doxorubicină și curcumină, capabilă să elibereze compușii într-o manieră dependentă de pH. Sistemul lor de administrare a medicamentelor a fost internalizat eficient de celulele carcinomului mamar uman și acumulat în tumoră prin ghidare externă cu magnet. În ceea ce privește activitatea anticanceroasă, s-a obținut o citotoxicitate superioară și o reducere a volumului relativ al tumorii comparativ cu grupul martor119 ]. În terapia cancerului, lipozomii pe bază de paclitaxel au fost aprobați încă de la începutul anilor 2000, urmați de introducerea pe piață a nanoparticulelor de paclitaxel [ 5 ], deschizând în mod eficient calea pentru studiile clinice ale acestor platforme eficiente de livrare.

Recent, melanina – biopolimerul omniprezent și pigmentul care este distribuit pe scară largă în diferite părți ale organismelor vii, inclusiv pielea, părul și ochii [ 120 ] – a apărut ca un instrument promițător pentru aplicații biomedicale [ 121 ]. Explorarea nanoparticulelor de melanină a lărgit substanțial noi orizonturi în dezvoltarea de noi sisteme de administrare a medicamentelor, în special datorită proprietăților lor unice, care lipsesc în cazul platformelor convenționale, cum ar fi lipozomii, miceliile, nanoparticulele polimerice și așa mai departe [ 121 ] . Avantajele includ biocompatibilitate și biodegradabilitate superioare, proprietăți fotoacustice și fotoprotectoare intrinseci, capacitatea de captare a radicalilor și capacitatea de a forma chelați cu medicamente sau ioni metalici [ 121 ,122 ]. Moleculele bioactive se pot lega fie de melanină prin stivuire π–π, legături de hidrogen și interacțiune van der Waals, fie pur și simplu pot fi conjugate la suprafață sau încapsulate în matricea polimerică a nanoparticulelor [ 120 ].

De exemplu, Wang și colab. a dezvoltat nanoparticule de melanină încărcate cu doxorubicină pentru a îmbunătăți chimioterapia împotriva cancerului tiroidian rezistent la medicamente. Captarea celulară și eficacitatea terapeutică au fost semnificativ mai mari decât cele induse de aceeași cantitate de doxorubicină liberă, atingând o viabilitate celulară de 34,6 ± 5,4%, la cea mai mare concentrație de 160 mg/L. Mai mult, nu a fost observată nicio citotoxicitate semnificativă pentru celulele normale, dovedind biocompatibilitatea nanoparticulelor [ 123 ].]. O altă echipă de cercetare a investigat proprietățile și activitatea nanoparticulelor de melanină conjugate cu polietilen glicol (PEG) încărcate cu concentrații variate de doxorubicină. Nanoparticulele de melanină au arătat o capacitate mare de încărcare a medicamentului, iar eliberarea de doxorubicină a fost controlată în primul rând prin difuzie. În ceea ce privește activitatea lor in vitro, nanoparticulele încărcate nu au manifestat niciun efect toxic asupra fibroblastelor de șoarece, ceea ce indică o bună citocompatibilitate, dar au inhibat selectiv proliferarea celulelor canceroase de sân umane. În plus, nanoparticulele de melanină PEGilată, conform autorilor, ar putea servi ca purtători pentru eliberarea prelungită a medicamentelor anticancer [ 122 ].]. Song și colegii săi au dezvoltat compozite complexe de polidopamină/silice mezoporoasă decorate cu argint și au evaluat proprietățile lor antibacteriene și antitumorale. Platforma lor de livrare s-a dovedit a fi foarte biocompatibilă și a permis o eliberare ROS sau dependentă de pH datorită blocării legăturilor π-π și/sau de hidrogen dintre stratul de polidopamină și curcumină/argint. În special, a fost observat un efect chimioterapeutic pronunțat asupra celulelor cancerului de col uterin uman și a celulelor pulmonare non-mici rezistente la taxol [ 124 ].]. Studiile efectuate pentru dezvoltarea și caracterizarea nanoparticulelor de argint funcționalizate cu betulină au evidențiat proprietăți citotoxice și antiproliferative asupra celulelor melanomului murin in vitro (toxicitate selectivă ridicată și efect pro-apoptotic dependent de doză) și un potențial antimetastatic (modificări ale morfologiei celulelor tumorale). , de la fuziformă la o formă epitelială mai puțin agresivă) într-un model animal in vivo [ 98 ]. În plus, conjugarea nanoparticulelor de aur cu betulina a arătat rezultate promițătoare în ceea ce privește activitatea citotoxică și apoptotică asupra celulelor de melanom murin și uman [ 125 ].]. Nanoemulsia pe bază de betulină s-a dovedit a fi un adevărat candidat cu efect antitumoral în studiile care implică spectroscopie Raman îmbunătățită de suprafață (SERS) pentru analiza unui model animal de cancer de piele indus, validând prin examinare histologică și metode chimiometrice, efectul său benefic [ 126 ].

În ultimii ani, strategiile terapeutice bazate pe căldură au câștigat o atenție considerabilă. Studiile care vizează îmbunătățirea terapiei actuale a cancerului de sân cu ajutorul nano-platformelor lipozomale cu agent bioactiv încorporat, sensibil la căldură, sunt promițătoare. S-a demonstrat că magnetolipozomii încărcați cu acid betulinic au o activitate antitumorală îmbunătățită bazată pe afectarea celulelor de adenocarcinom mamar, corelată cu procesul de enucleare și fragmentarea ADN-ului [ 127 ]. Mai multe exemple de sisteme de livrare dezvoltate pentru moleculele bioactive discutate sunt prezentate înTabelul 4.

Tabelul 4

Sisteme de administrare a medicamentelor pentru încapsularea eficientă și efectul anticancer îmbunătățit al compușilor naturali.

Compus naturalSistemul de livrare a medicamentelorConstatăriRef.
ResveratrolLipozomi de peptide și zaharozăEliberarea prelungită a medicamentului in vitro; inhibarea creșterii celulelor cancerului de sân (MCF-7) (IC50 = 20,89 μmol/L); Apoptoză; Inhibarea creșterii tumorii la șoarecii purtători de cancer mamar (Doză = 10 mg/kg)128 ]
Sulfobutileter-β-ciclodextrinăStabilitate îmbunătățită; Timp de înjumătățire mai lung; Potențial citotoxic semnificativ împotriva cancerului pulmonar fără celule mici; Potrivit pentru livrare pulmonară117 ]
Nanoparticule de aurAbsorbție celulară optimă; Efecte citotoxice superioare asupra cancerului de sân, pancreas și prostată129 ]
CurcuminăCompozite polidopamină/ silice mezoporoasă
, asemănătoare melaninei decorate cu argint
Eficiență chimioterapeutică îmbunătățită împotriva celulelor canceroase de col uterin uman (HeLa) și a celulelor pulmonare fără celule mici rezistente la taxol (A549/TAX); Biocompatibilitate de dorit; Activitate hemolitică scăzută124 ]
LipozomiEfect citotoxic puternic împotriva celulelor umane de cancer pancreatic MiaPaCa (IC50 = 17,5 pM); suprimarea creșterii tumorii la șoarecii nuzi purtători de tumoră (Doză = 20 mg/kg); Efect antiangiogenic puternic130 ]
CiclodextrineLivrare îmbunătățită; Eficacitate terapeutică îmbunătățită împotriva cancerului pulmonar in vitro și in vivo131 ]
EGCGFormulare lipozomală deformabilăCreșterea eliberării medicamentului; Formulare optimă pentru administrarea topică în prevenirea cancerului de piele132 ]
Nanoparticule modificate cu acid folic și polietilen glicol (PEG).Inhibarea proliferării celulelor MCF-7 într-o manieră dependentă de doză; Îmbunătățește capacitatea de țintire și eficacitatea medicamentului133 ]
QuercetinăNanoparticule lipidiceEliberare susținută; Inhibarea creșterii celulelor canceroase de sân MCF-7; Creșterea producției de ROS; Creșterea indicilor apoptotic și necrotic în celulele MCF-7134 ]
Nanoparticule polimericeEficacitate sporită în terapia cancerului; Volumul tumorii redus la șoarecii purtători de sân și plămâni;135 ]
RutinGel proniosomalBiocompatibilitate ridicată a gelului pe epiderma umană reconstruită 3D; Lipsa potențialului iritant și fototoxic; Efectul citotoxic preferențial al medicamentului asupra celulelor melanomului (IC 50 = 8,601 µM)136 ]
β-ciclodextrine și hidroxipropil-β-ciclodextrineActivitate antioxidantă crescută; Efect antiproliferativ și pro-apoptotic împotriva celulelor melanomului murin B164A5137 ]
Acid betunicGamma-ciclodextrineActivitate antiproliferativă îmbunătățită in vitro asupra celulelor melanomului B164A5 metastatic și nemetastatic; oprirea ciclului celular G0/G1; Reducerea dezvoltării tumorii in vivo46 ]
MagnetolipozomiActivitate antitumorală îmbunătățită atunci când celulele MDA-MB-231 de adenocarcinom mamar și o activitate modulatoare a ansamblului de microtubuli în condiții hipertermice;127 ]
Nanocoloizi de argintEfect anticancer crescut împotriva liniilor celulare de cancer hepatic A549 și hepatic HepG2; Efect citotoxic dependent de tipul celular și de timp138 ]
Artemisinina
(Artesunat)

Nanoparticule magnetice de chitosan
Acumulare îmbunătățită de nanoparticule în țesuturile tumorale de sân 4T1 ale modelului de șoareci BALB/c139 ]
Nanoparticule lipidice sensibile la pHInhibarea creșterii celulelor canceroase de sân; reglarea în jos a supraviețuinței proteinei anti-apoptotice și a ciclinei D1; reglarea în jos a proteinelor oncogene HER2 și HER3; Expresie redusă a receptorului factorului de creștere epidermic (EGFR sau HER1)140 ]
GinsengNanoparticule de Ginsenoside Rb1/ProtopanaxadiolEficiență ridicată de încapsulare, capacitate de încărcare a medicamentelor și cinetică de eliberare lentă; Lipsa efectului hemolitic; Activitate anticanceroasă in vitro superioară asupra carcinomului pulmonar murin Lewis141 ]
Sistem de livrare lipozomal multifuncțional pe bază de ginsenozideLivrarea cu succes a combinației de medicamente bioactive și internalizarea în celulele canceroase gastrice; Creșterea tumorii cancerului gastric suprimat142 ]

Deschide într-o fereastră separată

Chiar dacă compușii naturali prezintă un potențial ridicat în tratarea mai multor tipuri de cancer, caracteristicile lor farmacocinetice împiedică utilizarea clinică. Soluția cea mai promițătoare, în acest caz, pare să fie utilizarea unor platforme de livrare a medicamentelor care sunt capabile să îmbunătățească biodisponibilitatea și activitatea antitumorală a fitochimicelor, reducând în același timp efectele secundare ale acestora.

Mergi la:

6. Concluzii

Compușii naturali sunt încă considerați o sursă inepuizabilă de modele în găsirea de noi agenți chimioterapeutici activi, oferind în același timp baza pentru descoperirea de noi structuri care pot fi aprobate ca agenți terapeutici pentru o varietate de boli umane. Chiar dacă un număr considerabil de compuși naturali dovedesc eficacitatea terapeutică în studiile preclinice, numărul acestora scade dramatic până ajung în faza de testare clinică. Selecția celor mai potrivite modele in vitro și in vivo care atestă eficacitatea compușilor naturali și asigură includerea lor în studiile clinice, rămâne o provocare pentru cercetători. Pentru a depăși aceste obligații, ar trebui propuse metode alternative in vitro și in silico care să reducă semnificativ timpul și costurile necesare pentru studiile in vivo și să concentreze resursele, în special cele financiare, pentru investigarea biocompușilor în studiile clinice. În cele mai multe cazuri, eficacitatea compușilor naturali este limitată de biodisponibilitatea lor scăzută. Astfel, cercetătorii trebuie să-și concentreze investigația nu numai asupra eficacității compusului, care prezintă un mare interes, ci și asupra sistemelor de administrare a medicamentelor capabile să depășească problemele farmacocinetice ale acestuia, precum și asupra studiului derivaților potriviți care aduc mai multe beneficii privind disponibilitatea și eficacitatea biologică. eficacitatea compuşilor naturali este limitată de biodisponibilitatea lor scăzută. Astfel, cercetătorii trebuie să-și concentreze investigația nu numai asupra eficacității compusului, care prezintă un mare interes, ci și asupra sistemelor de administrare a medicamentelor capabile să depășească problemele farmacocinetice ale acestuia, precum și asupra studiului derivaților potriviți care aduc mai multe beneficii privind disponibilitatea și eficacitatea biologică. eficacitatea compuşilor naturali este limitată de biodisponibilitatea lor scăzută. Astfel, cercetătorii trebuie să-și concentreze investigația nu numai asupra eficacității compusului, care prezintă un mare interes, ci și asupra sistemelor de administrare a medicamentelor capabile să depășească problemele farmacocinetice ale acestuia, precum și asupra studiului derivaților potriviți care aduc mai multe beneficii privind disponibilitatea și eficacitatea biologică.

Mergi la:

Finanțarea

Această cercetare nu a primit finanțare externă.

Mergi la:

Conflicte de interes

Autorii nu declară niciun conflict de interese.

Mergi la:

Note de subsol

Nota editorului: MDPI rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.

Mergi la:

Referințe

1. 

Veeresham C. Produse naturale derivate din plante ca sursă de droguri. J. Adv. Farmacia. Tehnol. Res. 2012; 3 :200–201. doi: 10.4103/2231-4040.104709. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. 

Koparde AA, Doijad RC, Magdum CS Natural Products in Drug Discovery. [(accesat la 16 noiembrie 2020)];Disponibil online: https://www.intechopen.com/books/pharmacognosy-medicinal-plants/natural-products-in-drug-discovery3. 

Yuan H., Ma Q., Ye L., Piao G. Medicina tradițională și medicina modernă din produse naturale. Molecule. 2016; 21 :559. doi: 10.3390/molecules21050559. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Cragg GM, Pezzuto JM Produsele naturale ca sursă vitală pentru descoperirea agenților chimioterapeutici și chimiopreventivi pentru cancer. Med. Princ. Practică. 2016; 25 (Supliment 2):41–59. doi: 10.1159/000443404. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Newman DJ, Cragg GM Produsele naturale ca surse de noi medicamente pe parcursul celor aproape patru decenii de la 01/1981 la 09/2019. J. Nat. Prod. 2020; 83 :770–803. doi: 10.1021/acs.jnatprod.9b01285. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Seca AML, Pinto DCGA Metaboliți secundari ai plantei ca agenți anticancerigen: succese în studiile clinice și aplicarea terapeutică. Int. J. Mol. Sci. 2018; 19 :263. doi: 10.3390/ijms19010263. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

de Melo FHM, Oliveira JS, Sartorelli VOB, Montor WR Cancer chemoprevention: Classic and epigenetic mechanisms inhibiting tumorigenesis. Ce am învățat până acum? Front Oncol. 2018; 8 :644. doi: 10.3389/fonc.2018.00644. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. 

Kotecha R., Takami A., Espinoza JL Fitochimice dietetice și chimioprevenire a cancerului: o revizuire a dovezilor clinice. Oncotarget. 2016; 7 :52517–52529. doi: 10.18632/oncotarget.9593. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

George VC, Dellaire G., Rupasinghe HPV Plant flavonoids in cancer chemoprevention: Role in genom stability. J. Nutr. Biochim. 2017; 45 :1–14. doi: 10.1016/j.jnutbio.2016.11.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. 

Gullett NP, Ruhul Amin AR, Bayraktar S., Pezzuto JM, Shin DM, Khuri FR, Aggarwal BB, Surh YJ, Kucuk O. Prevenirea cancerului cu compuși naturali. Semin. Oncol. 2010; 37 :258–281. doi: 10.1053/j.seminoncol.2010.06.014. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

Thomford NE, Senthebane DA, Rowe A., Munro D., Seele P., Maroyi A., Dzobo K. Natural products for drug discovery in the 21st century: Innovations for novel drug discovery. Int. J. Mol. Sci. 2018; 19 :1578. doi: 10.3390/ijms19061578. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. 

Atanasov AG, Waltenberger B., Pferschy-Wenzig EM, Linder T., Wawrosch C., Uhrin P., Temml V., Wang L., Schwaiger S., Heiss EH, et al. Descoperirea și reaprovizionarea produselor naturale derivate din plante active farmacologic: o revizuire. Biotehnologia. Adv. 2015; 33 :1582–1614. doi: 10.1016/j.biotechadv.2015.08.001. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Meier BP, Lappas CM Influența siguranței, eficacității și severității stării medicale asupra preferinței medicamentelor naturale față de cele sintetice. Med. Deci. Făcând. 2016; 36 :1011–1019. doi: 10.1177/0272989X15621877. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Aung TN, Qu Z., Kortschak RD, Adelson DL Înțelegerea eficacității amestecurilor de compuși naturali în cancer prin modul lor molecular de acțiune. Int. J. Mol. Sci. 2017; 18 :656. doi: 10.3390/ijms18030656. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. 

Lin SR, Chang CH, Hsu CF, Tsai MJ, Cheng H., Leong MK, Sung PJ, Chen JC, Weng CF Compuși naturali ca potențiali adjuvanți ai terapiei cancerului: dovezi preclinice. Br. J. Pharmacol. 2020; 177 :1409–1423. doi: 10.1111/bph.14816. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

Calixto JB Rolul produselor naturale în descoperirea modernă a medicamentelor. Un. Acad. Sutiene. Cienc. 2019:91. doi: 10.1590/0001-3765201920190105. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

Mohr KI Istoria cercetării antibioticelor. Curr. Top Microbiol. Imunol. 2016; 398 :237–272. doi: 10.1007/82_2016_499. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

McGowan JV, Chung R., Maulik A., Piotrowska I., Walker JM, Yellon DM Chimioterapia și cardiotoxicitatea cu antracicline. Cardiovasc. Droguri Acolo. 2017; 31 :63–75. doi: 10.1007/s10557-016-6711-0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. 

Perveen F., Arshad N., Qureshi R., Nowsherwan J., Sultan A., Nosheen B., Rafique H. Monitorizarea electrochimică, spectroscopică și teoretică a interacțiunilor antraciclinelor cu ADN și acidul ascorbic prin adoptarea a două căi: Cancer studii de linii celulare. Plus unu. 2018; 13 :e0205764. doi: 10.1371/journal.pone.0205764. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. 

Tewari D., Rawat P., Singh PK Reacții adverse la medicamente ale medicamentelor anticancer derivate din surse naturale. Food Chim. Toxicol. 2019; 123 :522–535. doi: 10.1016/j.fct.2018.11.041. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Brandt JP, Gerriets V. Bleomicina. [(accesat la 2 decembrie 2020)];Disponibil online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK555895/22. 

Kellogg EH, Hejab NMA, Howes S., Northcote P., Miller JH, Díaz JF, Downing KH, Nogales E. Perspective asupra mecanismelor distincte de acțiune ale stabilizatorilor de microtubuli Taxane și non-Taxane din structurile Cryo-EM. J. Mol. Biol. 2017; 429 :633–646. doi: 10.1016/j.jmb.2017.01.001. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. 

Moudi M., Go R., Yien CY, Nazre M. Vinca alcaloids. In.t J Prev. Med. 2013; 4 :1231–1235. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. 

Wang YR, Chen SF, Wu CC, Liao YW, Lin TS, Liu KT, Chen YS, Li TK, Chien TC, Chan NL Producerea de ruperi ireversibile ADN mediate de topoizomeraza II prin coordonarea Pt(II)-metionină specifică locului chimie. Acizi nucleici Res. 2017; 45 :10861–10871. doi: 10.1093/nar/gkx742. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. 

Meng T., Xiao D., Muhammed A., Deng J., Chen L., He J. Acțiune antiinflamatoare și mecanisme de resveratrol. Molecule. 2021; 26 :229. doi: 10.3390/molecules26010229. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. 

Xia N., Daiber A., ​​Förstermann U., Li H. Efectele antioxidante ale resveratrolului în sistemul cardiovascular. Br. J. Pharmacol. 2017; 174 :1633–1646. doi: 10.1111/bph.13492. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. 

Patel KR, Brown VA, Jones DJ, Britton RG, Hemingway D., Miller AS, West KP, Booth TD, Perloff M., Crowell JA și colab. Farmacologia clinică a resveratrolului și a metaboliților săi la pacienții cu cancer colorectal. Cancer Res. 2010; 70 :7392–7399. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-2027. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. 

Singh AP, Singh R., Verma SS, Rai V., Kaschula CH, Maiti P., Gupta SC Beneficiile pentru sănătate ale resveratrolului: Dovezi din studii clinice. Med. Res. Rev. 2019; 39 :1851–1891. doi: 10.1002/med.21565. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. 

Desai SJ, Prickril B., Rasooly A. Mecanisms of phytonutrient modulation of cyclooxygenase-2 (COX-2) and inflammation related to cancer. Nutr. Cancer. 2018; 70 :350–375. doi: 10.1080/01635581.2018.1446091. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. 

Banerjee S., Ji C., Mayfield JE, Goel A., Xiao J., Dixon JE, Guo X. Medicamentul antic curcumina împiedică activitatea proteazomului 26S prin inhibarea directă a kinazei reglate de tirozină cu dublă specificitate 2. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2018; 115 :8155–8160. doi: 10.1073/pnas.1806797115. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. 

Kunnumakkara AB, Harsha C., Banik K., Vikkurthi R., Sailo BL, Bordoloi D., Gupta SC, Aggarwal BB Biodisponibilitatea curcuminei este o problemă la om: Lecții din studiile clinice. Opinia expertului. Drug Metab. Toxicol. 2019; 15 :705–733. doi: 10.1080/17425255.2019.1650914. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. 

Wang J., Jiang YF Compuși naturali ca agenți anticancer: dovezi experimentale. Lumea J. Exp. Med. 2012; 2 :45–57. doi: 10.5493/wjem.v2.i3.45. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. 

Lazzeroni M., Guerrieri-Gonzaga A., Gandini S., Johansson H., Serrano D., Cazzaniga M., Aristarco V., Macis D., Mora S., Caldarella P., et al. Un studiu prechirurgical al formulării cu lecitină a extractului de ceai verde la femeile cu cancer mamar timpuriu. Cancer Prev. Res. 2017; 10 :363–370. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-16-0298. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. 

Musial C., Kuban-Jankowska A., Gorska-Ponikowska M. Proprietăți benefice ale catechinelor de ceai verde. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21 :1744. doi: 10.3390/ijms21051744. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. 

Chow HH, Hakim IA, Vining DR, Crowell JA, Ranger-Moore J., Chew WM, Celaya CA, Rodney SR, Hara Y., Alberts DS Efectele condițiilor de dozare asupra biodisponibilității orale a catechinelor de ceai verde după un singur tratament. administrarea dozei de Polyphenon E la indivizi sănătoși. Clin. Cancer Res. 2005; 1112 :4627–4633. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-04-2549. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. 

Reyes-Farias M., Carrasco-Pozo C. The anti-cancer effect of quercetin: Molecular implications in cancer metabolism. Int. J. Mol. Sci. 2019; 20 :3177. doi: 10.3390/ijms20133177. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. 

Kedhari Sundaram M., Raina R., Afroze N., Bajbouj K., Hamad M., Haque S., Hussain A. Quercetin modulează căile de semnalizare și induce apoptoza în celulele cancerului de col uterin. Biosci. Rep. 2019; 39 doi: 10.1042/BSR20190720. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. 

Ward AB, Mir H., Kapur N., Gales DN, Carriere PP, Singh S. Quercetina inhibă cancerul de prostată prin atenuarea supraviețuirii celulelor și inhibarea căilor anti-apoptotice. Lumea J. Surg. Oncol. 2018; 16 :108. doi: 10.1186/s12957-018-1400-z. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. 

Tang SM, Deng XT, Zhou J., Li QP, Ge XX, Miao L. Baza farmacologică și noi perspective ale acțiunii quercetinei în ceea ce privește efectele sale anticancerigene. Biomed. Pharmacother. 2020; 121 :109604. doi: 10.1016/j.biopha.2019.109604. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. 

Sturza A., Pavel I., Ancușa S., Danciu C., Dehelean C., Duicu O., Muntean D. Quer-cetina exercită un efect inhibitor asupra bioenergeticii celulare a liniei celulare de mela-nom murin B164A5. Mol. Biochimie celulară. 2018; 447 :103–109. doi: 10.1007/s11010-018-3296-x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. 

Nouri Z., Fakhri S., Nouri K., Wallace CE, Farzaei MH, Bishayee A. Targeting multiple signaling pathways in cancer: The rutin therapeutic abordare. cancere. 2020; 12 :2276. doi: 10.3390/cancers12082276. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. 

Ben Sghaier M., Pagano A., Mousslim M., Ammari Y., Kovacic H., Luis J. Rutin inhibă proliferarea, atenuează producția de superoxid și scade aderența și migrarea celulelor canceroase umane. Biomed. Pharmacother. 2016; 84 :1972–1978. doi: 10.1016/j.biopha.2016.11.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. 

Guo Y., Zhu H., Weng M., Wang C., Sun L. Efectul chimiopreventiv al acidului betulinic prin semnalizarea apoptotică mTOR-Caspases/Bcl2/Bax în cancerul pancreatic. BMC Complement Med. Acolo. 2020; 20 :178. doi: 10.1186/s12906-020-02976-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. 

Kumar P., Bhadauria AS, Singh AK, Saha S. Acidul betulinic ca activator de apoptoză: mecanisme moleculare, modelare matematică și modificări chimice. Life Sci. 2018; 209 :24–33. doi: 10.1016/j.lfs.2018.07.056. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. 

Gheorgheosu D., Duicu O., Dehelean C., Soica C., Muntean D. Betulinic acid as a potent and complex antitumor phytochemical: A minireview. Agenti anticancerigen Med. Chim. 2014; 14 :936–945. doi: 10.2174/1871520614666140223192148. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. 

​​Soica C., Danciu C., Savoiu-Balint G., Borcan F., Ambrus R., Zupko I., Bojin F., Coricovac D., Ciurlea S., Avram S., et al. Acidul betunic în complex cu un derivat de gamma-ciclodextrină scade proliferarea și dezvoltarea tumorii in vivo a celulelor B164A5 nemetastatice și metastatice. Int. J. Mol. Sci. 2014; 15 :8235–8255. doi: 10.3390/ijms15058235. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. 

Butler MS, Robertson AA, Cooper MA Produs natural și medicamente derivate din produse naturale în studiile clinice. Nat. Prod. Rep. 2014; 31 :1612–1661. doi: 10.1039/C4NP00064A. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. 

Circioban D., Ledeti A., Vlase G., Moaca A., Ledeti I., Farcas C., Vlase T., Dehelean C. Thermal degradation, kinetic analysis and evaluation of biological activity on hu-man melanoma for artemisinin . J. Therm. Anal. Calorim. 2018; 134 :741–748. doi: 10.1007/s10973-018-7497-z. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. 

Wong YK, Xu C., Kalesh KA, He Y., Lin Q., Wong WSF, Shen HM, Wang J. Artemisinin ca medicament anticancer: progrese recente în profilarea țintei și mecanismele de acțiune. Med. Res. Rev. 2017; 37 :1492–1517. doi: 10.1002/med.21446. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. 

Guan X., Guan Y. Artemisinina induce efecte anticancer selective și puternice în celulele canceroase de sân rezistente la medicamente prin inducerea apoptozei și autofagiei celulare și oprirea ciclului celular G2/M. J. BUON. 2020; 25 :1330–1336. [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. 

Jiang F., Zhou JY, Zhang D., Liu MH, Chen YG Artesunatul induce apoptoza și autofagia în celulele canceroase de colon HCT116, iar inhibarea autofagiei îmbunătățește apoptoza indusă de artesunat. Int. J. Mol. Med. 2018; 42 :1295–1304. doi: 10.3892/ijmm.2018.3712. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. 

Circioban D., Ledeti I., Suta LM, Vlase G., Ledeti A., Vlase T., Varut R., Sbarcea L., Trandafirescu C., Dehelean C. Instrumental analysis and molecular modeling of in-clusion complexes conţinând artesunat. J. Therm. Anal. Calorim. 2020; 142 :1951–1961. doi: 10.1007/s10973-020-09975-3. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. 

Dai D., Zhang CF, Williams S., Yuan CS, Wang CZ Ginseng asupra cancerului: Rol potențial în modularea angiogenezei mediate de inflamație. A.m. J. Chin. Med. 2017; 45 :13–22. doi: 10.1142/S0192415X17500021. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. 

Unlu A., Nayir E., Kirca O., Ay H., Ozdogan M. Ginseng and cancer. J. BUON. 2016; 21 :1383–1387. [ PubMed ] [ Google Scholar ]55. 

Kim J., Yoo JM, Kim JS, Kim SG, Park JE, Seok YM, Son JH, Kim HJ Efectul anticancer al ginsengului de munte. Evid. Complement pe bază alternativ. Med. :2020. doi: 10.1155/2020/2584783. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. 

Yoo H., Kim JM, Jo E., Cho C., Lee S., Kang HS, Lee M., Yang P., Jang I. Extractul de ginseng Panax modificat reglează autofagia prin semnalizarea AMPK în celulele canceroase pulmonare umane A549 . Oncol. Rep. 2017; 37 :3287–3296. doi: 10.3892/or.2017.5590. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. 

Hartung T. Perspective asupra extrapolărilor in vitro la in vivo. Appl. Toxicol in vitro. 2018; 4 :305–316. doi: 10.1089/aivt.2016.0026. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. 

Checkley S., MacCallum L., Yates J., Jasper P., Luo H., Tolsma J., Bendtsen C. Bridging the gap between in vitro and in vivo: Dose and program predictions for the ATR inhibitor AZD6738. Sci. Rep. 2015; 5 :13545. doi: 10.1038/srep13545. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. 

Paller CJ, Denmeade SR, Carducci MA Provocări ale efectuării de studii clinice cu produse naturale pentru combaterea cancerului. Clin. Adv. Hematol. Oncol. 2016; 14 :447–455. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]60. 

Wu H., Chen L., Zhu F., Han X., Sun L., Chen K. Efectul de citotoxicitate al resvera-trolului: oprirea ciclului celular și apoptoza indusă a celulelor 4T1 de cancer de sân. Toxine. 2019; 11 :731. doi: 10.3390/toxins11120731. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. 

Peng L., Jiang D. Resveratrolul elimină celulele stem canceroase ale osteosarcomului prin inhibarea căii STAT3. Plus unu. 2018; 13 :e0205918. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]62. 

Rodríguez-Enríquez S., Pacheco-Velázquez SC, Marín-Hernández Á., Gallardo-Pérez JC, Robledo-Cadena DX, Hernández-Reséndiz I., García-García JD, Belmont-Díaz J., López-Marure R. ., Hernández-Esquivel L., et al. Resveratrolul inhibă proliferarea celulelor canceroase prin afectarea fosforilării oxidative și inducerea stresului oxidativ. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2019; 370 :65–77. doi: 10.1016/j.taap.2019.03.008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. 

Buhrmann C., Shayan P., Goel A., Shakibaei M. Resveratrolul reglează invazia celulelor canceroase colorectale prin modularea moleculelor de adeziune focală. Nutrienți. 2017; 9 :1073. doi: 10.3390/nu9101073. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. 

Zhao G., Han X., Zheng S., Li Z., Sha Y., Ni J., Sun Z., Qiao S., Song Z. Curcumina induce autofagia, inhibă proliferarea și invazia prin reglarea în jos a AKT/mTOR calea de semnalizare în celulele melanomului uman. Oncol. Rep. 2016; 35 :1065–1074. doi: 10.3892/or.2015.4413. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. 

Lai HW, Chien SY, Kuo SJ, Tseng LM, Lin HY, Chi CW, Chen DR Utilitatea potențială a curcuminei în tratamentul cancerului de sân supraexprimat HER-2: un studiu de comparație in vitro și in vivo cu herceptin. Evid. Complement Bazat Alternat Med. 2012; 2012 :486568. doi: 10.1155/2012/486568. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66. 

Shang H., Chang C., Chou Y., Yeh M., Au M., Lu H., Chu Y., Chou H., Chou H., Shih Y. și colab. Curcumina provoacă leziuni ale ADN-ului și afectează expresia proteinelor asociate în celulele umane de cancer de col uterin HeLa. Oncol. Rep. 2016; 36 :2207–2215. doi: 10.3892/or.2016.5002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. 

Tong W., Wang Q., Sun D., Suo J. Curcumin suprimă invazia celulelor canceroase de colon prin inhibarea indusă de AMPK a NF-kB, activatorului uPA și MMP9. Oncol Lett. 2016; 12 :4139–4146. doi: 10.3892/ol.2016.5148. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. 

Chen Y., Wang XQ, Zhang Q., Zhu JY, Li Y., Xie CF, Li XT, Wu JS, Geng SS, Zhong CY și colab. (-)-Epigallocatechin-3-Galat inhibă celulele stem cancerului colorectal prin suprimarea căii Wnt/β-cateninei. Nutrienți. 2017; 9 :572. doi: 10.3390/nu9060572. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. 

Sonoda J., Ikeda R., Baba Y., Narumi K., Kawachi A., Tomishige E., Nishihara K., Takeda Y., Yamada K., Sato K., et al. Catechina din ceaiul verde, epigalocatechin-3-galatul, atenuează viabilitatea celulară a celulelor umane A549 de cancer pulmonar fără celule mici prin reducerea expresiei Bcl-xL. Exp. Acolo. Med. 2014; 8 :59–63. doi: 10.3892/etm.2014.1719. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70. 

Hong O., Noh E., Jang H., Lee Y., Lee B., Jung S., Kim J., Youn H. Galatul de epigalocatechină inhibă creșterea celulelor canceroase de sân MDA-MB-231 prin inactivarea calea de semnalizare a β-cateninei. Oncol. Lett. 2017; 14 :441–446. doi: 10.3892/ol.2017.6108. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71. 

Zhang XA, Zhang S., Yin Q., Zhang J. Quercetina induce apoptoza celulelor canceroase de colon umane prin inhibarea căii factorului nuclear-kappa B. Pharmacogn. Mag. 2015; 11 :404–409. doi: 10.4103/0973-1296.153096. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72. 

Guon TE, Chung HS Hyperoside și rutina Nelumbo nucifera induc apoptoza mitocondrială printr-un mecanism dependent de caspază în celulele canceroase de colon umane HT-29. Oncol. Lett. 2016; 11 :2463–2470. doi: 10.3892/ol.2016.4247. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73. 

Lee D., Lee SR, Kang KS, Ko Y., Pang C., Yamabe N., Kim KH Acidul betunic suprimă proliferarea celulelor canceroase ovariane prin inducerea apoptozei. Biomolecule. 2019; 9 :257. doi: 10.3390/biom9070257. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74. 

Zeng A., Hua H., Liu L., Zhao J. Acidul betulinic induce apoptoza și inhibă metastaza celulelor umane de cancer colorectal in vitro și in vivo. Bioorg. Med. Chim. 2019; 27 :2546–2552. doi: 10.1016/j.bmc.2019.03.033. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75. 

Mondal A., Chatterji U. Artemisinina reprimă subunitățile telomerazei și induce apoptoza în celulele canceroase de col uterin umane infectate cu HPV-39. J. Cell Biochem. 2015; 116 :1968–1981. doi: 10.1002/jcb.25152. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76. 

Garvin S., Ollinger K., Dabrosin C. Resveratrolul induce apoptoza și inhibă angiogeneza în xenogrefele de cancer de sân uman in vivo. Rac Lett. 2006; 231 :113–122. doi: 10.1016/j.canlet.2005.01.031. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77. 

Monteillier A., ​​Voisin A., Furrer P., Allémann E., Cuendet M. Administrarea intranazală a resveratrolului previne cu succes cancerul pulmonar la șoarecii A/J. Sci Rep. 2018; 8 :14257. doi: 10.1038/s41598-018-32423-0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78. 

Lee Y., Shin H., Kim J. Efectele anti-cancer in vivo ale resveratrolului mediate de activarea celulelor NK. J. Înnăscut. Imun. 2020:1–13. doi: 10.1159/000510315. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79. 

Liu A., Zheng R., Yang F., Huang L., Zhang L., Zhang J. Efectele curcuminei asupra creșterii xenogrefei umane de cancer de col uterin la șoarecii nuzi și mecanismul de bază. Științe alimentare Tehnol. Campinas. 2017; 38 :106–111. doi: 10.1590/1678-457x.02817. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80. 

Majumdar AP, Banerjee S., Nautiyal J., Patel BB, Patel V., Du J., Yu Y., Elliott AA, Levi E., Sarkar FH Curcumin face sinergie cu resveratrolul pentru a inhiba cancerul de colon. Nutr. Cancer. 2009; 61 :544–553. doi: 10.1080/01635580902752262. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81. 

Jin H., Gong W., Zhang C., Wang S. Galatul de epigalocatechină inhibă proliferarea celulelor canceroase colorectale prin reglarea semnalizării Notch. Onco. Țintele Acolo. 2013; 6 :145–153. doi: 10.2147/OTT.S40914. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82. 

Sakamoto Y., Terashita N., Muraguchi T., Fukusato T., Kubota S. Efectele epigallocatechin-3-galat (EGCG) asupra creșterii tumorii cancerului pulmonar A549 și angiogenezei. Biosc.i Biotechnol. Biochim. 2013; 77 :1799–1803. doi: 10.1271/bbb.120882. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83. 

Zan L., Chen Q., Zhang L., Li X. Galatul de epigalocatechină (EGCG) suprimă creșterea și tumorigenitatea în celulele cancerului de sân prin reglarea în jos a miR-25. Bioinginerie. 2019; 10 :374–382. doi: 10.1080/21655979.2019.1657327. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84. 

Angst E., Park JL, Moro A., Lu QY, Lu X., Li G., King J., Chen M., Reber HA, Go VL și colab. Quercetina flavonoidă inhibă creșterea cancerului pancreatic in vitro și in vivo. Pancreas. 2013; 42 :223–229. doi: 10.1097/MPA.0b013e318264ccae. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85. 

Alonso-Castro AJ, Domínguez F., García-Carrancá A. Rutin exercită efecte antitumorale asupra șoarecilor nuzi care poartă tumora SW480. Arch Med Res. 2013; 44 :346–351. doi: 10.1016/j.arcmed.2013.06.002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86. 

Cao Y., Feng YH, Gao LW, Li XY, Jin QX, Wang YY, Xu YY, Jin F., Lu SL, Wei MJ Artemisinina îmbunătățește răspunsul imun antitumoral în celulele cancerului de sân 4T1 in vitro și în vivo. Int. Imunofarmacol. 2019; 70 :110–116. doi: 10.1016/j.intimp.2019.01.041. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87. 

Li LN, Zhang HD, Yuan SJ, Tian ZY, Wang L., Sun ZX Artesunate atenuează creșterea carcinomului colorectal uman și inhibă calea hiperactivă Wnt/beta-catenină. Int. J. Cancer. 2007; 121 :1360–1365. doi: 10.1002/ijc.22804. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88. 

Luo J., Zhu W., Tang Y., Cao H., Zhou Y., Ji R., Zhou X., Lu Z., Yang H., Zhang S. și colab. Artesunatul derivat al artemisininei induce radiosensibilitate în celulele canceroase de col uterin in vitro și in vivo. Radiat. Oncol. 2014; 9:84 . doi: 10.1186/1748-717X-9-84. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89. 

Wong VK, Cheung SS, Li T., Jiang ZH, Wang JR, Dong H., Yi XQ, Zhou H., Liu L. Extractul de ginseng asiatic inhibă creșterea in vitro și in vivo a carcinomului pulmonar de șoarece Lewis prin modularea Semnalizarea ERK-p53 și NF-kB. J. Cell Biochem. 2010; 111 :899–910. doi: 10.1002/jcb.22778. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90. 

Pan MH, Chiou YS, Chen LH, Ho CT Chimioprevenirea cancerului de sân prin compuși fenolici naturali dietetici: ținte moleculare specifice epigenetice. Mol. Nutr. Alimentare Res. 2015; 59 :21–35. doi: 10.1002/mnfr.201400515. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91. 

Koh YC, Ho CT, Pan MH Progrese recente în chimioprevenirea cancerului cu substanțe fitochimice. J. Food Drug Anal. 2020; 28 :14–37. doi: 10.1016/j.jfda.2019.11.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92. 

Kiokias S., Proestos C., Oreopoulou V. Efectul antioxidanților alimentari naturali împotriva modificărilor oxidative LDL și ADN. Antioxidanți. 2018; 7 :133. doi: 10.3390/antiox7100133. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93. 

Lin CM, Chen HH, Lin CA, Wu HC, Sheu JJ, Chen HJ Degradarea lizozomală indusă de apigenină a β-cateninei în semnalizarea Wnt/β-cateninei. Sci Rep. 2017; 7 :372. doi: 10.1038/s41598-017-00409-z. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94. 

Narwal M., Haikarainen T., Fallarero A., Vuorela PM, Lehtiö L. Screening and structural analysis of flavones inhibiting tankyrases. J. Med. Chim. 2013; 56 :3507–3517. doi: 10.1021/jm3018783. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95. 

Król SK, Kiełbus M., Rivero-Müller A., ​​Stepulak A. Comprehensive review on betulin as a potent anticancer agent. Biomed. Res. Int. 2015; 2015 :584189. doi: 10.1155/2015/584189. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96. 

Ghante MH, Jamkhande PG Rolul triterpenoidelor pentaciclice în chimioprevenirea și tratamentul anticancer: O privire de ansamblu asupra țintelor și a mecanismelor de bază. J. Farmacopunctura. 2019; 22 :55–67. doi: 10.3831/KPI.201.22.007. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97. 

Hordyjewska A., Ostapiuk A., Horecka A. Betulin and betulinic acid in cancer research. J. Pre. Clin. Clin. Res. 2018; 12 :72–75. doi: 10.26444/jpccr/92743. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98. 

Danciu C., Pinzaru I., Coricovac D., Andrica F., Sizemore I., Dehelean C., Baderca F., Lazureanu V., Soica C., Mioc M., et al. Nanoparticulele de argint betulina se califică drept agenți antimelanom eficienți în studiile in vitro și in vivo. EURO. J. Pharm. Biopharm. 2019; 134 :1–19. doi: 10.1016/j.ejpb.2018.11.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99. 

Chen H., Xiao H., Pang J. Optimizarea parametrilor și evaluarea potențială a bioactivității unui extract de betulină din scoarța de mesteacăn alb. Plante. 2020; 9 :392. doi: 10.3390/plants9030392. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100. 

Pfarr K., Danciu C., Arlt O., Neske C., Dehelean C., Pfeilschifter JM, Radeke HH. Plus unu. 2015; 10 :e0118802. doi: 10.1371/journal.pone.0118802. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101. 

De Oliveira Júnior RG, Christiane Adrielly AF, da Silva Almeida JRG, Grougnet R., Thiéry V., Picot L. Sensibilizarea celulelor tumorale la chimioterapie prin produse naturale: o revizuire sistematică a datelor preclinice și a mecanismelor moleculare. Fitoterapia. 2018; 129 :383–400. doi: 10.1016/j.fitote.2018.02.025. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102. 

Herranz-López M., Losada-Echeberría M., Barrajón-Catalán E. The multitarget activity of natural extracts on cancer: Synergy and xenohormesis. Medicamente. 2018; 6 :6. doi: 10.3390/medicines6010006. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103. 

Gupta SC, Kannappan R., Reuter S., Kim JH, Aggarwal BB Chemosensitization of tumors by resveratrol. Ann. NY Acad. Sci. 2011; 1215 :150–160. doi: 10.1111/j.1749-6632.2010.05852.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104. 

El-Seedi HR, Yosri N., Khalifa SAM, Guo Z., Musharraf SG, Xiao J., Saeed A., Du M., Khatib A., Abdel-Daim MM, et al. Explorarea terapiei cancerului pe bază de produse naturale derivate din flora egipteană. J. Etnofarmacol. 2021; 269 :113626. doi: 10.1016/j.jep.2020.113626. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105. 

Vasan N., Baselga J., Hyman DM O viziune asupra rezistenței la medicamente în cancer. Natură. 2019; 575 :299–309. doi: 10.1038/s41586-019-1730-1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106. 

Guestini F., McNamara KM, Sasano H. Utilizarea chimiosensibilizatorilor pentru a îmbunătăți răspunsul la terapia convențională la pacienții cu cancer de sân triplu negativ. Manag. Cancer Mamar. 2018; 6 :127–131. doi: 10.2217/bmt-2017-0030. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107. 

Ma L., Li W., Wang R., Nan Y., Wang Q., Liu W., Jin F. Resveratrolul a îmbunătățit efectele anticanceroase ale cisplatinei asupra liniilor celulare de cancer pulmonar fără celule mici prin inducerea disfuncției mitocondriale și a celulelor apoptoza. Int. J. Oncol. 2015; 47 :1460–1468. doi: 10.3892/ijo.2015.3124. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]108. 

Carlson LJ, Cote B., Alani AW, Rao DA Co-livrare micelară polimerică de resveratrol și curcumină pentru a atenua cardiotoxicitatea indusă de doxorubicină in vitro. J. Pharm. Sci. 2014; 103 :2315–2322. doi: 10.1002/jps.24042. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109. 

Cote B., Carlson LJ, Rao DA, Alani AWG Miceliile polimerice combinatorii de resveratrol și quercetină atenuează cardiotoxicitatea indusă de doxorubicină in vitro și in vivo. J. Control. Eliberare. 2015; 213 :128–133. doi: 10.1016/j.jconrel.2015.06.040. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110. 

Kang Y., Hu W., Bai E., Zheng H., Liu Z., Wu J., Jin R., Zhao C., Liang G. Curcumina sensibilizează celulele canceroase gastrice umane la 5-fluorouracil prin inhibarea calea de semnalizare a supraviețuirii NF-kB. Onco. Țintele Acolo. 2016; 9 :7373–7384. doi: 10.2147/OTT.S118272. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111. 

Sreekanth CN, Bava SV, Sreekumar E., Anto RJ Dovezi moleculare pentru eficacitatea chemosensibilizantă a curcuminei lipozomale în chimioterapia cu paclitaxel la modelele de șoarece de cancer de col uterin. Oncogene. 2011; 30 :3139–3152. doi: 10.1038/onc.2011.23. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]112. 

Suzuki R., Kang Y., Li X., Roife D., Zhang R., Fleming JB Genistein potențează efectul antitumoral al 5-fluorouracilului prin inducerea apoptozei și autofagiei în celulele canceroase pancreatice umane. Anticancer Res. 2014; 34 :4685–4692. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]113. 

Puglia C., Lauro MR, Tirendi GG, Fassari GE, Carbone C., Bonina F., Puglisi G. Strategii moderne de livrare a medicamentelor aplicate compușilor activi naturali. Opinia expertului. Livrare droguri. 2017; 14 :755–768. doi: 10.1080/17425247.2017.1234452. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114. 

Obeid MA, Al Qaraghuli MM, Alsaadi M., Alzahrani AR, Niwasabutra K., Ferro VA Livrarea de produse naturale și bioterapice pentru a îmbunătăți eficacitatea medicamentelor. Acolo. Livr. 2017; 8 :947–956. doi: 10.4155/tde-2017-0060. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]115. 

Li L., Ahmed B., Mehta K., Kurzrock R. Curcumină lipozomală cu și fără oxali-platină: Efecte asupra creșterii celulare, apoptozei și angiogenezei în cancerul colorectal. Mol. Cancer Ther. 2007; 6 :1276–1282. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-06-0556. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]116. 

Wong KE, Ngai SC, Chan KG, Lee LH, Goh BH, Chuah LH Curcumin nanoformulations for colorectal cancer: O review. Front Pharmacol. 2019; 10 :152. doi: 10.3389/fphar.2019.00152. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]117. 

Zhao YN, Cao YN, Sun J., Liang Z., Wu Q., Cui SH, Zhi DF, Guo ST, Zhen YH, Zhang SB Activitatea anti-cancer mamar a resveratrolului încapsulat în lipozomi. J. Mater. Chim. B. 2020; 8 :27–37. doi: 10.1039/C9TB02051A. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]118. 

Sanna V., Singh CK, Jashari R., Adhami VM, Chamcheu JC, Rady I., Sechi M., Mukhtar H., Siddiqui IA Nanoparticule țintite care încapsulează (-)-epigallocatechin-3-galat pentru prevenirea cancerului de prostată și terapie. Sci. Rep. 2017; 7 :41573. doi: 10.1038/srep41573. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]119. 

Rastegar R., Akbari Javar H., Khoobi M., Dehghan Kelishadi P., Hossein Yousefi G., Doosti M., Hossien Ghahremani M., Shariftabrizi A., Imanparast F., Gholibeglu E., et al. Evaluarea unui nou nanomedicin magnetic biocompatibil bazat pe beta-ciclodextrină, doxorubicină-curcumină încărcată pentru depășirea chimiorezistenței în cancerul de sân. Artif. Celulele Nanomed. Biotehnologia. 2018; 46 :207–216. doi: 10.1080/21691401.2018.1453829. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]120. 

Liu H., Yang Y., Liu Y., Pan J., Wang J., Man F., Zhang W., Liu G. Nanomateriale asemănătoare melaninei pentru aplicații biomedicale avansate: O platformă versatilă cu o promisiune extraordinară. Adv. Sci. 2020; 7 :1903129. doi: 10.1002/advs.201903129. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]121. 

Caldas M., Santos AC, Veiga F., Rebelo R., Reis RL, Correlo VM Melanin nanoparticules as a promising tool for biomedical applications-O review. Acta Biomater. 2020; 105 :26–43. doi: 10.1016/j.actbio.2020.01.044. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]122. 

Ozlu B., Kabay G., Bocek I., Yilmaz M., Piskin AK, Shim BS, Mutlu M. Eliberarea controlată de doxorubicină din nanoparticulele de melanină funcționalizate cu polietilen glicol pentru terapia cancerului de sân: partea I. Performanța producției și eliberării medicamentelor a nanoparticulelor de melanină. Int. J. Pharm. 2019; 570 :118613. doi: 10.1016/j.ijpharm.2019.118613. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]123. 

Wang K., Wang S., Chen K., Zhao Y., Ma X., Wang L. Particule de melanină încărcate cu doxorubicină pentru chimioterapie îmbunătățită în celulele canceroase tiroidiene anaplazice rezistente la medicamente. J. Nanometru. 2018; 2018 :2603712. doi: 10.1155/2018/2603712. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]124. 

Song Y., Cai L., Tian Z., Wu Y., Chen J. Coformulate fitochimice cu curcumină, compozite de polidopamină/silice mezoporoasă asemănătoare melaninei decorate cu argint, cu efecte antibacteriene și chimioterapeutice îmbunătățite împotriva celulelor canceroase rezistente la medicamente. ACS Omega. 2020; 5 :15083–15094. doi: 10.1021/acsomega.0c00912. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]125. 

Mioc M., Pavel IZ, Ghiulai R., Coricovac DE, Farcaş C., Mihali CV, Oprean C., Serafim V., Popovici RA, Dehelean CA, et al. Efectele citotoxice ale nanoparticulelor de aur conjugate cu betulină ca formulări stabile în celulele normale și melanom. Front Pharmacol. 2018; 9 :429. doi: 10.3389/fphar.2018.00429. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]126. 

Falamas A., Dehelean C., Cinta Pinzaru S. Monitoring of betulin nanoemulsion treatment and molecular changes in mouse skin cancer using surface enhanced Raman spectroscopy. Vib. Spectrosc. 2018; 95 :44–50. doi: 10.1016/j.vibspec.2018.01.004. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]127. 

Farcas CG, Dehelean C., Pinzaru IA, Mioc M., Socoliuc V., Moaca EA, Avram S., Ghiulai R., Coricovac D., Pavel I., et al. Magneolipozomi încărcați cu acid betulinic termosensibili: un potențial antitumoral promițător pentru celulele de adenocarcinom mamar uman foarte agresive în condiții hipertermice. Int. J. Nanomed. 2020; 15 :8175–8200. doi: 10.2147/IJN.S269630. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]128. 

Wang X., Parvathaneni V., Shukla SK, Kanabar DD, Muth A., Gupta V. Complexarea cu ciclodextrină pentru o stabilitate îmbunătățită și livrare pulmonară neinvazivă a aplicațiilor de resveratrol în tratamentul cancerului pulmonar cu celule non-mici. AAPS PharmSciTech. 2020; 21 :183. doi: 10.1208/s12249-020-01724-x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]129. 

Thipe VC, Panjtan Amiri K., Bloebaum P., Raphael Karikachery A., Khoobchandani M., Katti KK, Jurisson SS, Katti KV. cancere de sân, pancreas și prostată. Int. J. Nanomed. 2019; 14 :4413–4428. doi: 10.2147/IJN.S204443. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]130. 

Ranjan AP, Mukerjee A., Helson L., Gupta R., Vishwanatha JK Eficacitatea curcuminei lipozomale într-un model de xenogrefă de tumoră pancreatică umană: inhibarea creșterii tumorii și a angiogenezei. Anticancer Res. 2013; 33 :3603–3609. [ PubMed ] [ Google Scholar ]131. 

Zhang L., Man S., Qiu H., Liu Z., Zhang M., Ma L., Gao W. Complexele de curcumină-ciclodextrină au sporit efectele anticancer ale curcuminei. Mediul. Toxicol. Pharmacol. 2016; 48 :31–38. doi: 10.1016/j.etap.2016.09.021. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]132. 

Marwah M., Perrie Y., Badhan RKS, Lowry D. Intracellular uptake of EGCG-loaded deformable controlled release liposomes for skin cancer. J. Lipozomi. Res. 2020; 30 :136–149. doi: 10.1080/08982104.2019.1604746. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]133. 

Zeng L., Yan J., Luo L., Ma M., Zhu H. Pregătirea și caracterizarea nanoparticulelor încărcate cu (-)-epigallocatechin-3-galat (EGCG) și efectele lor inhibitoare asupra cancerului de sân uman MCF- 7 celule. Sci Rep. 2017; 28 :45521. doi: 10.1038/srep45521. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]134. 

Niazvand F., Orazizadeh M., Khorsandi L., Abbaspour M., Mansouri E., Khodadadi A. Efectele nanoparticulelor încărcate cu quercetină asupra celulelor cancerului de sân uman MCF-7. Medicina. 2019; 55 :114. doi: 10.3390/medicina55040114. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]135. 

Baksi R., Singh DP, Borse SP, Rana R., Sharma V., Nivsarkar M. Potențialul de eficacitate anticancer in vitro și in vivo al nanoparticulelor polimerice încărcate cu Quercetin. Biomed. Pharmacother. 2018; 106 :1513–1526. doi: 10.1016/j.biopha.2018.07.106. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]136. 

Pinzaru I., Tanase A., Enatescu V., Coricovac D., Bociort F., Marcovici I., Watz C., Vlaia L., Soica C., Dehelean C. Gel proniosomal pentru livrarea topică a rutinei: Preparare , caracterizarea fizico-chimică și profilul toxicologic in vitro folosind țesut epidermic uman reconstruit 3D și celule 2D. Antioxidanți. 2021; 10:85 . doi: 10.3390/antiox10010085. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]137. 

Danciu C., Bojin F., Pinzaru I., Dehelean C., Ambrus R., Popescu A., Paunescu V., Hancianu M., Minda D., Soica C. Rutin and its cyclodextrin inclusion complexs: Physico- evaluare chimică și activitate in vitro pe linia celulară de melanom murin B164A5. Curr. Farmacia. Biotehnologia. 2017; 18 :1067–1077. doi: 10.2174/1389201019666180209165523. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]138. 

Pinzaru I., Sarau C., Coricovac D., Marcovici I., Utescu C., Tofan S., Popovici RA, Manea HC, Pavel IE, Soica C., et al. Nanocoloizi de argint încărcați cu acid betulinic cu potențial antitumoral îmbunătățit: Caracterizare fizico-chimică și evaluare in vitro. Nanomateriale. 2021; 11 :152. doi: 10.3390/nano11010152. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]139. 

Natesan S., Ponnusamy C., Sugumaran A., Chelladurai S., Shanmugam Palaniappan S., Palanichamy R. Nanoparticule magnetice de chitosan încărcate cu artemisinin pentru țintirea eficientă a cancerului de sân. Int. J. Biol. Macromol. 2017; 104 :1853–1859. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2017.03.137. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]140. 

Zhang YJ, Gallis B., Taya M., Wang S., Ho RJ, Sasaki T. Derivații de artemisinină sensibili la pH și formulările de nanoparticule lipidice inhibă creșterea celulelor canceroase de sân in vitro și induc reglarea în jos a membrilor familiei HER. Plus unu. 2013; 8 :e59086. doi: 10.1371/journal.pone.0059086. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]141. 

Dai L., Zhu W., Si C., Lei J. „Nano-Ginseng” pentru citotoxicitate sporită împotriva celulelor canceroase. Int. J. Mol. Sci. 2018; 19 :627. doi: 10.3390/ijms19020627. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]142. 

Hong C., Wang D., Liang J., Guo Y., Zhu Y., Xia J., Qin J., Zhan H., Wang J. Sistem de livrare lipozomal multifuncțional pe bază de ginsenozide pentru terapia combinată a stomacului cancer. Teranostice. 2019; 9 :4437–4449. doi: 10.7150/thno.34953. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.