Curcumina și cancerul colorectal: de la dovezile de bază la cele clinice

Abstract

Curcumina difuzează prin membranele celulare în reticulul endoplasmatic, mitocondrii și nucleu, unde exercită acțiuni, ca proprietate antioxidantă. Prin urmare, utilizarea sa a fost susținută în scopuri chimiopreventive, antimetastatice și anti-angiogenice. Am efectuat o revizuire a literaturii pentru a rezuma studiile care investighează relația dintre curcumină și cancerul colorectal (CRC). Studiile in vitro, efectuate pe linii celulare de cancer de colon uman, au arătat că curcumina a inhibat creșterea celulară prin oprirea ciclului la fazele G2/M și G1, precum și a stimulat apoptoza prin interacțiunea cu ținte moleculare multiple. Au fost efectuate studii in vivo pe modele de animale CRC inflamatorii și genetice cu efect chimiopreventiv. Pentru a îmbunătăți biodisponibilitatea curcuminei, a fost asociat cu particule mici care îi cresc absorbția atunci când este administrat oral, cu rezultate excelente atât asupra inflamației, cât și asupra carcinogenezei. Curcumina a fost folosită, în plus, ca o componentă a formulărilor dietetice pentru chimioprevenția CRC. Aceste combinații au arătat proprietăți anticancerogenetice in vitro și in vivo în CRC legate de inflamație și genetice. S-a sugerat un efect sinergic folosind o doză individuală de constituent, care a fost mai mică decât cea utilizată experimental „in vivo” pentru componente individuale. In concluzie, curcumina se incadreaza in categoria substantelor de origine vegetala capabile sa previna CRC la animale. Această proprietate oferă așteptări promițătoare la oameni. ca o componentă a formulărilor dietetice pentru chimioprevenția CRC.

Int J Mol Sci. aprilie 2020; 21(7): 2364.

Publicat online 29 mar 2020. doi:  10.3390/ijms21072364

PMCID: PMC7178200PMID: 32235371

Maria Pricci , 

Bruna Girardi , 

Floriana Giorgio , 

Giuseppe Losurdo , 

Enzo Ierardi , 

2 și 

Alfredo Di Leo 2, *

 Informații despre autor Note despre articol 

Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

1. Introducere

Curcumina este un fitochimic derivat din turmeric (Curcuma longa) care este o plantă asemănătoare ghimbirului [ 1 ]. Din punct de vedere chimic, este un fenol natural cu o culoare galbenă tipică. Este ușor solubil în acid acetic, cetonă, alcali și cloroform, în timp ce este insolubil în apă la pH acid și neutru [ 2 ]. Datorită proprietăților sale hidrofobe, este capabil să difuzeze prin membranele celulare în reticulul endoplasmatic, mitocondrii și nucleu; în toate aceste site-uri își poate exercita acțiunea [ 3]. Curcumina este utilizată în mod obișnuit ca element al suplimentelor alimentare, o componentă a produselor cosmetice și o aromă pentru alimente și băuturi, în special în Asia de Sud și de Sud-Est. Cu toate acestea, curcumina are o proprietate antioxidantă cunoscută, prin urmare utilizarea sa a fost susținută în scopuri chimiopreventive, antimetastatice și anti-angiogenice [ 4 ].

Cancerul colorectal (CRC) este una dintre cele mai răspândite tumori la nivel mondial și este considerată a doua cauză de deces printre grupurile de cancer [ 5 ]. Vârful incidenței CCR în țările occidentale ar putea fi legat de schimbările în stilul de viață și, în special, schimbările în obiceiurile alimentare ar putea explica o astfel de tendință [ 6 , 7 ]. Într-adevăr, dezvoltarea carcinogenezei colonice este puternic influențată de factorii de mediu, în special de carcinogeneza tractului digestiv. Din această perspectivă, o dietă bogată în grăsimi polinesaturate și carne roșie și săracă în legume a fost considerată a fi un factor de risc major pentru CCR [ 8 ].]. Din acest motiv, modularea compoziției dietei ar putea fi invocată ca strategie de prevenire chimică a apariției CRC, iar curcumina ar putea fi un constituent alimentar atractiv. Într-adevăr, a fost sugerat ca agent anticarcinogenetic pentru mai multe tumori, inclusiv prostată, pancreas, sân, stomac, carcinoame hepatice și leucemie [ 9 , 10 , 11 ]. Dintre mecanismele de acțiune propuse, inducerea apoptozei epiteliale pare a fi cea mai investigată [ 12 ]. Într-adevăr, s-a demonstrat că curcumina poate promova sinteza proteinelor legate de procesele apoptotice și ar putea interacționa cu căile morții programate legate de inflamație [ 13 , 14 , 15 ,16 ].

Pe baza acestui fapt, utilizarea curcuminei în chimioprevenție și ca tratament complementar al CCR este promițătoare. Aici, am efectuat o revizuire a literaturii care își propune să rezumă studiile care investighează relația dintre curcumină și CRC in vitro, modele animale și studii pe oameni.

Mergi la:

2. Studii in vitro: Efectul curcuminei asupra liniilor celulare ale cancerului de colon

Curcumina a fost raportată ca un agent care este capabil să prevină creșterea CRC prin blocarea ciclului celular și accelerarea apoptozei. Studiile in vitro, efectuate pe diferite linii celulare de cancer de colon uman, au arătat că curcumina a inhibat semnificativ creșterea celulelor prin interacțiunea cu mai multe ținte moleculare, rezultând astfel modularea mai multor căi de semnalizare distincte.

În linia celulară de cancer de colon uman HCT-116, Mosieniak și colab. a demonstrat că curcumina a inhibat proliferarea celulară prin oprirea ciclului celular în faza G2/M și parțial în faza G1 [ 17 ]. Mai mult, Lim et al. [ 18 ] a constatat că curcumina a reglat negativ ciclina D1 și a indus întreruperea ciclului celular la faza G1 în aceeași linie celulară de cancer de colon. Ciclina D1 este cunoscută că leagă atât CDK4, cât și CDK6, formând astfel un complex activ care fosforilează în continuare proteina Rb la Ser780 și reglează tranziția de la faza G1 la faza S ca rezultat final [ 19 ].

Un studiu efectuat de Kim și Lee a arătat că curcumina a inhibat proliferarea celulară a HCT-116 prin inducerea generării de specii reactive de oxigen (ROS) și reglarea în jos a E2F4 și a genelor înrudite, cum ar fi ciclina A, p21 și p27 [ 20 ]. Un alt studiu al lui Watson et al. despre citotoxicitatea curcuminei pe liniile celulare HCT-116 și HT29 a dezvăluit că a fost observată o inhibare secvenţială dependentă de timp și doză a proliferării celulare atunci când p53 a fost reglat în sus [ 21 ].

După cum sa raportat mai sus, unul dintre principalele mecanisme prin care curcumina blochează creșterea celulelor este inducerea apoptozei. Acest proces în celulele CRC implică ținte moleculare multiple, inclusiv enzime (ciclooxigenază-2 (COX 2)), factori de transcripție (NF-kB și beta-catenina), membri ai familiei Bcl-2 (Bcl-2, Bax și Bcl-xL). ), receptorii de moarte (receptor de moarte 5 (DR5) și Fas), enzime protează (caspaza 3 și caspaza 8) și ROS.

O expresie crescută a COX-2 a fost observată în multe tumori, inclusiv CRC [ 22 ]. În detaliu, o expresie îmbunătățită a COX-2 a fost detectată în 77% din cazurile de CRC în comparație cu mucoasa normală din jur [ 23 ]. Alte dovezi au demonstrat că curcumina a reglat în jos expresia COX-2 în CRC [ 24 , 25 ]. Mai mult, curcumina a exercitat efecte apoptotice asupra liniilor celulare de cancer de colon HT-29 prin intermediul COX-2 și reducerii pAKT kinazei legate de apoptoză, precum și prin creșterea semnalului p-AMP protein kinazei (AMPK) [ 26 ].

NF-kB a fost investigat pe larg datorită implicării sale în CRC [ 27 ]. În acest sens, curcumina poate reduce expresia NF-kB în celulele CRC [ 28 ]. Collect și Campbell [ 29 ] au descris că curcumina a promovat apoptoza în linia HCT-116 prin inhibarea NF-kB.

Factorul de transcripție beta-catenină joacă un rol critic în patogeneza CRC datorită în principal inactivării APC și mutațiilor beta-cateninei. Ambele procese promovează acumularea nucleară de beta-catenină și transcripția multor oncogene [ 30 ]. Beta-catenina este efectorul nuclear cheie al semnalizării Wnt bine-cunoscute în nucleu și componenta structurală integrală a joncțiunilor aderente pe bază de cadherină [ 31 ]. Un studiu efectuat de Narayan pe celulele canceroase de colon umane a arătat că curcumina a inhibat calea Wnt/beta-cateninei prin suprimarea expresiei c-myc și inducerea clivajului mediat de caspaza 3 a beta-cateninei, E-cadherinei și APC. Toate aceste procese sunt legate de apoptoză și oprirea fazei G2/M în celulele canceroase de colon HCT-116 [ 32 ].]. În cele din urmă, un studiu realizat de Park și colab. pe ambele linii celulare SW480 și HCT-116 de cancer de colon au raportat că curcumina a inhibat semnalizarea beta-cateninei/Tcf prin scăderea nivelurilor de beta-catenina nucleară și proteinei Tc-4 [ 33 ].

Multe histotipuri de cancer, inclusiv CRC, au fost asociate cu o exprimare afectată a moleculelor familiei Bcl-2 [ 34 ]. S-a demonstrat că curcumina promovează expresia Bax și reduce Bcl-2 în adenocarcinomul de colon prin fosforilarea la Ser15 și activarea p53 [ 35 ] Expresia Bax îmbunătățită ar putea influența raportul Bcl-2/Bax sau Bcl-xL, conducând astfel celulele neoplazice. la apoptoză. Inhibarea Bcl-2 indusă de curcumină și reglarea în sus a lui Bax au fost raportate chiar și în alte linii de cancer de colon, cum ar fi HCT-116 [ 36 ] și COLO-205 [ 37 ].

Receptorii morții, cum ar fi DR5 sau Fas, joacă un rol esențial în transmiterea semnalului de moarte de la membrana celulară la căile de semnalizare citoplasmatică [ 38 ]. S-a raportat că curcumina poate supraregla proteina DR5, care este un receptor care este fundamental pentru apoptoza în celulele canceroase de colon HCT-116 și HT-29 [ 39 ]. Mai mult, s-a descoperit că curcumina declanșează activarea caspazei 8, care este un proces care inițiază calea apoptotică mediată de Fas [ 40 ]. Procaspaza 8 generează cu ligand Fas un complex care constituie complexul de semnalizare care induce moartea (DISC), activând astfel caspaza 8 prin divizarea reciprocă și promovarea caspazei 3, caspazei 7 și Bid.

Curcumina își joacă efectul citotoxic producând și specii reactive de oxigen (ROS). Deși curcumina este un captator puternic de radicali liberi, există dovezi care au arătat, de asemenea, rolul său posibil în promovarea generării de radicali liberi [ 41 ]. S-a descoperit că curcumina declanșează apoptoza prin creșterea producției de ROS, prin urmare inducerea reacțiilor oxidative și liza membranelor mitocondriale în celulele canceroase CRC [ 42 ].

În concluzie, efectul anticancer al curcuminei poate fi mediat de mai multe mecanisme, care au ca rezultat reducerea creșterii celulare și creșterea apoptozei. Toate aceste studii încurajează cu tărie încercarea de a traduce in vivo în ceea ce a fost observat in vitro.

Mergi la:

3. Studii in vivo: Efectul curcuminei asupra cancerului colorectal la modelele animale

Într-un model animal (șoarece), Perkins și colab., în 2002 [ 43], a demonstrat că un aport de curcumină la 0,2%, care corespundea la 300 mg/kg, a prevenit sau a întârziat dezvoltarea adenomului. În detaliu, adenoamele de dimensiuni mici și mijlocii au fost cele mai sensibile la efectul chimiopreventiv al curcuminei. Reducerea numărului de adenoame a fost mai evidentă în regiunile centrale și distale ale tractului intestinal. Acest studiu a folosit șoareci C57BL/6J Min/+ (ApcMin/+) pentru un model care simulează polipoza adenomatoasă familială umană (FAP). Șoarecii au primit o dietă standard îmbogățită cu curcumină la concentrații de 0,1%, 0,2% și 0,5% timp de 15 săptămâni. Substanța la 0,1% nu a prezentat niciun efect, în timp ce concentrațiile de 0,2% și 0,5% au redus semnificativ numărul tumorilor intestinale cu 39% și, respectiv, 40%. În mod succesiv, Park și colab. au comentat pozitiv relevanța acestui rezultat [ 44].

Mai mult, McFaden și colab. [ 45] a folosit un model bine documentat al unui studiu privind dezvoltarea CRC asociată colitei. Acest studiu a fost realizat folosind șoareci 129/SvEv de tip sălbatic (WT) fără patogeni și șoareci cu interleukină (IL) 10-/- fără germeni. Începând de la vârsta de 10 săptămâni, șoarecii WT sau IL10-/- au primit o dată pe săptămână injecții intraperitoneale de azoximetan (AOM) sau soluție salină timp de șase săptămâni și, simultan, au început o dietă cu supliment de curcumină. Acest studiu a arătat mai multe aspecte importante. Acest studiu a demonstrat o reducere aproape completă a sarcinii CRC la șoarecii IL-10 KO/AOM. Aceste efecte chimiopreventive par să fie indirect legate de un efect de normalizare al curcuminei asupra florei microbiene colonice mai mult decât de efectul său antiinflamator. Interesant, studiul a sugerat proprietatea de a restabili homeostazia intestinală sănătoasă și relația microbian-gazdă. In orice caz, toți șoarecii transgenici care se confruntă cu AOM și tratați cu curcumină au murit, în timp ce doar o mortalitate de 50% a fost observată în grupul de control. În plus, șoarecii hrăniți cu curcumină au avut tendința de a mânca mai puțin și de a pierde în greutate. Cu toate acestea, curcumina a prevenit în întregime pierderea în greutate corporală la șoarecii IL10-/- tratați cu AOM, fără o diferență față de șoarecii WT tratați cu AOM din dieta de control. Acest eveniment ar fi putut avea un impact asupra absorbției și efectului lor AOM, precum și asupra compoziției microbiotei. În plus, nu au fost observate leziuni polipoide la șoarecii WT tratați cu AOM expuși la curcumină. În cele din urmă, a normalizat modelul de expresie a beta-cateninei în colonocite. De remarcat, cele două tipuri de locuințe diferite (IL10-KO și wild-type) au făcut compararea rezultatelor destul de dificilă, deși au fost tratate cu același protocol. în timp ce doar o mortalitate de 50% a fost observată în grupul de control. În plus, șoarecii hrăniți cu curcumină au avut tendința de a mânca mai puțin și de a pierde în greutate. Cu toate acestea, curcumina a prevenit în întregime pierderea în greutate corporală la șoarecii IL10-/- tratați cu AOM, fără o diferență față de șoarecii WT tratați cu AOM din dieta de control. Acest eveniment ar fi putut avea un impact asupra absorbției și efectului lor AOM, precum și asupra compoziției microbiotei. În plus, nu au fost observate leziuni polipoide la șoarecii WT tratați cu AOM expuși la curcumină. În cele din urmă, a normalizat modelul de expresie a beta-cateninei în colonocite. De remarcat, cele două tipuri de locuințe diferite (IL10-KO și wild-type) au făcut compararea rezultatelor destul de dificilă, deși au fost tratate cu același protocol. în timp ce doar o mortalitate de 50% a fost observată în grupul de control. În plus, șoarecii hrăniți cu curcumină au avut tendința de a mânca mai puțin și de a pierde în greutate. Cu toate acestea, curcumina a prevenit în întregime pierderea în greutate corporală la șoarecii IL10-/- tratați cu AOM, fără o diferență față de șoarecii WT tratați cu AOM din dieta de control. Acest eveniment ar fi putut avea un impact asupra absorbției și efectului lor AOM, precum și asupra compoziției microbiotei. În plus, nu au fost observate leziuni polipoide la șoarecii WT tratați cu AOM expuși la curcumină. În cele din urmă, a normalizat modelul de expresie a beta-cateninei în colonocite. De remarcat, cele două tipuri de locuințe diferite (IL10-KO și wild-type) au făcut compararea rezultatelor destul de dificilă, deși au fost tratate cu același protocol. Cu toate acestea, curcumina a prevenit în întregime pierderea în greutate corporală la șoarecii IL10-/- tratați cu AOM, fără o diferență față de șoarecii WT tratați cu AOM din dieta de control. Acest eveniment ar fi putut avea un impact asupra absorbției și efectului lor AOM, precum și asupra compoziției microbiotei. În plus, nu au fost observate leziuni polipoide la șoarecii WT tratați cu AOM expuși la curcumină. În cele din urmă, a normalizat modelul de expresie a beta-cateninei în colonocite. De remarcat, cele două tipuri de locuințe diferite (IL10-KO și wild-type) au făcut compararea rezultatelor destul de dificilă, deși au fost tratate cu același protocol. Cu toate acestea, curcumina a prevenit în întregime pierderea în greutate corporală la șoarecii IL10-/- tratați cu AOM, fără o diferență față de șoarecii WT tratați cu AOM din dieta de control. Acest eveniment ar fi putut avea un impact asupra absorbției și efectului lor AOM, precum și asupra compoziției microbiotei. În plus, nu au fost observate leziuni polipoide la șoarecii WT tratați cu AOM expuși la curcumină. În cele din urmă, a normalizat modelul de expresie a beta-cateninei în colonocite. De remarcat, cele două tipuri de locuințe diferite (IL10-KO și wild-type) au făcut compararea rezultatelor destul de dificilă, deși au fost tratate cu același protocol. nu au fost observate leziuni polipoide la șoarecii WT tratați cu AOM expuși la curcumină. În cele din urmă, a normalizat modelul de expresie a beta-cateninei în colonocite. De remarcat, cele două tipuri diferite de locuințe (IL10-KO și wild-type) au făcut compararea rezultatelor destul de dificilă, deși au fost tratate cu același protocol. nu au fost observate leziuni polipoide la șoarecii WT tratați cu AOM expuși la curcumină. În cele din urmă, a normalizat modelul de expresie a beta-cateninei în colonocite. De remarcat, cele două tipuri diferite de locuințe (IL10-KO și wild-type) au făcut compararea rezultatelor destul de dificilă, deși au fost tratate cu același protocol.

Mutațiile epigenetice sunt de mare interes pentru rolul lor în carcinogeneză. Metilarea ADN-ului este un mecanism epigenetic comun asociat cu expresia aberantă a genelor în cancer. Modificările epigenetice sunt foarte asociate cu factorii dietetici [ 46 ]. În acest sens, Yue Guo și colab. [ 47] a studiat alterările ADN-ului metilom și transcriptomului și prevenirea cancerului prin curcumină în CRC asociată colitei la șoareci. Șoarecii masculi C57BL/6 de tip sălbatic în vârstă de patru săptămâni au primit un tratament chimic cu AOM și sulfat de dextran de sodiu (DSS). Aceștia au fost hrăniți cu o dietă specifică care conține curcumină de la vârsta de 5 săptămâni până la sfârșitul experimentului. S-a observat o scădere a metilării. În plus, curcumina a atenuat scurtarea colonului din cauza fibrozei ca urmare a inflamației de lungă durată. Adenom sau adenocarcinom nu au fost observate în grupul care a consumat curcumină AOM/DSS în comparație cu animalele hrănite cu o dietă standard.

După cum sa raportat mai sus, curcumina este slab solubilă în apă și biodisponibilitatea sa poate fi scăzută din cauza condițiilor extreme ale tractului intestinal. Pentru a depăși aceste dezavantaje, acesta a fost recent asociat cu substanțe sau particule mici care permit transportul și creșterea absorbției acestuia. [ 48 ]. În acest scop, Han și colab. [ 49] au încercat nanoterapice administrabile oral prin combinarea curcuminei insolubile în apă și 7-etil-10-hidroxicamptotecină (SN38), care este metabolitul activ al irinotecanului. Ei au studiat efectele acestei formulări asupra bolii inflamatorii intestinale (IBD) și CRC într-un model de șoarece. În comparație cu forma individuală de medicament, combinația de curcumină și nanoparticule SN38 a exercitat efecte benefice sinergice asupra inflamației intestinale. Efectele s-ar putea datora efectului sinergic al SN38-curcuminei, mai degrabă decât unei absorbții îmbunătățite a medicamentului. De interes, administrarea orală a formulării combinate prin apă de băut a fost mai eficientă decât injecția parenterală. Indicele de activitate a bolii, pierderea în greutate corporală, consistența scaunului și sângerarea intestinală, precum și mortalitatea au fost reduse de curcumin-SN38. Simultan, numărul tumorii per șoarece, precum și diametrul și dimensiunea au fost mult reduse, iar analiza histologică a arătat că majoritatea leziunilor polipoide au fost adenoame cu displazie de grad scăzut. Combinația de curcumină și SN38 a inhibat progresia CRC care acționează asupra ciclului celular și a apoptozei. Într-adevăr, ciclina D1 și D3 au fost reglate în mod semnificativ în jos și proteinele proapoptotice (forme scindate de caspază 3, 7, 9 și clivată-PARP) suprareglate de curcumină și SN38. În cele din urmă, a fost observată o reducere a expresiei proteinei Bcl-2 anti-apoptotice. ciclina D1 și D3 au fost reglate în mod semnificativ în jos și proteinele proapoptotice (forme scindate de caspază 3, 7, 9 și clivată-PARP) suprareglate de curcumină și SN38. În cele din urmă, a fost observată o reducere a expresiei proteinei Bcl-2 anti-apoptotice. ciclina D1 și D3 au fost reglate în mod semnificativ în jos și proteinele proapoptotice (forme scindate de caspază 3, 7, 9 și clivată-PARP) suprareglate de curcumină și SN38. În cele din urmă, a fost observată o reducere a expresiei proteinei Bcl-2 anti-apoptotice.

Principalele mecanisme prin care curcumina poate preveni dezvoltarea cancerului colorectal la modelele animale sunt rezumate înfigura 1.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ijms-21-02364-g001.jpg

figura 1

Chimioprevenția cancerului colorectal prin curcumină la modele animale: principalele căi mecaniciste.

Mergi la:

4. Efectul curcuminei ca componentă a formulărilor dietetice de origine vegetală

S-a descris că mai multe molecule derivate din plante au un efect în reducerea debutului cancerului intestinal, în special la modelele animale. Silimarina poate împiedica carcinogeneza intestinală atât prin funcțiile antioxidante, cât și prin funcțiile agoniste ale receptorului beta-beta (ER-beta) de estrogen [ 50 , 51 ]. În plus, acizii boswellic și în special acidul acetil-11-ceto-beta-boswellic (AKBA) sunt constituenți ai rășinii de gumă de Boswellia serrata și sunt considerați agenți promițători pentru prevenirea carcinogenezei intestinale [ 52 ].

Pe baza posibilității ca o combinație fitochimică să poată exercita efecte benefice sub ceea ce a fost furnizat de o singură substanță vegetală [ 53 ], efectul fiecărei componente a unei combinații nutriționale de silimarină, ABKA și curcumină a fost comparat „in vitro” cu amestecul complet privind proliferarea celulelor canceroase cultivate (DLD-1). Fiecare substanță a arătat un efect antiproliferativ relevant asupra celulelor cultivate cu cancer de colon în comparație cu o probă martor. Mai mult, efectul amestecului celor trei componente a fost mult mai mare decât combinația lor simplă sau dublă [ 54 ].

Apoi, această formulare nutrițională îmbogățită a fost testată pentru a preveni CRC asociată inflamației într-un model animal AOM/DSS [ 54 ].]. Efectele antiinflamatorii și chimiopreventive au fost estimate după numărul și dimensiunea leziunii, precum și prin detectarea inflamației histologice, a zonelor displazice și neoplazice. În plus, s-au efectuat modelul molecular de ARNm al citokinei proinflamatorii, imunohistochimia ER-beta și bromodeoxiuridină și marcarea imunofluorescenței TUNEL. Formula îmbogățită, dar nu standard, a prevenit scurtarea colonului (un semn distinctiv al unei inflamații de lungă durată). Mai mult, formularea dietetică a redus numărul și dimensiunea leziunilor polipoide, scorul de inflamație histologică, expresia ARNm a citokinei proinflamatorii și numărul de zone de displazie cu grad scăzut (LGD) și de grad înalt. În cele din urmă, CRC a fost observată la 69,6% din animalele care consumă formulare îmbogățită și 23,5% din standardul. Formularea îmbogățită a indus o expresie mai mare a ER-beta în LGD și a crescut apoptoza în LGD. Pentru efectul anticancer binecunoscut al ER-beta, acest studiu a sugerat că LGD ar putea reprezenta punctul de control al evoluției neoplazice, iar funcția de agonist ER-beta a formulării suplimentare ar putea promova apoptoza, încetinind astfel progresia către carcinom. Într-adevăr, expresia crescută concomitentă a TUNEL, raportată în LGD, a sugerat o relație directă între ER-beta și apoptoză. Acest rezultat este în acord cu ceea ce a fost găsit anterior de grupul nostru, și anume, colocalizarea ER-beta și a caspazei 3, care este un marker apoptotic timpuriu recunoscut. acest studiu a sugerat că LGD ar putea reprezenta punctul de control al evoluției neoplazice, iar funcția de agonist ER-beta a formulării suplimentare ar putea promova apoptoza, încetinind astfel progresia către carcinom. Într-adevăr, expresia crescută concomitentă a TUNEL, raportată în LGD, a sugerat o relație directă între ER-beta și apoptoză. Acest rezultat este în acord cu ceea ce a fost găsit anterior de grupul nostru, și anume, colocalizarea ER-beta și a caspazei 3, care este un marker apoptotic timpuriu recunoscut. acest studiu a sugerat că LGD ar putea reprezenta punctul de control al evoluției neoplazice, iar funcția de agonist ER-beta a formulării suplimentare ar putea promova apoptoza, încetinind astfel progresia către carcinom. Într-adevăr, expresia crescută concomitentă a TUNEL, raportată în LGD, a sugerat o relație directă între ER-beta și apoptoză. Acest rezultat este în acord cu ceea ce a fost găsit anterior de grupul nostru, și anume, colocalizarea ER-beta și a caspazei 3, care este un marker apoptotic timpuriu recunoscut.55 , 56 ]. Mai mult, a fost observată migrarea celulelor epiteliale în epiteliul normal de la baza criptei până la vârful vilozităților, pentru a evalua efectul formulării dietetice asupra acestui proces fiziologic. Constatarea că migrarea epitelială în țesutul normal a fost mai rapidă la grupul îmbogățit în comparație cu grupul cu dietă standard a sugerat un timp de înjumătățire celular redus, ceea ce a scăzut timpul de expunere a celulelor care sintetizează ADN-ul la riscul de mutație. Într-adevăr, timpul de înjumătățire redus al celulelor a dus la o rotație accelerată și, prin urmare, la o moarte celulară timpurie, toate evenimentele care împiedică creșterea tumorii și acumularea de mutații ADN care promovează carcinogeneza.

Efectele chimiopreventive ale aceleiași formulări dietetice au fost investigate și la șoarecii ApcMin/+ [ 57 ]. În comparație cu dieta standard, dieta îmbogățită a redus numărul total și mediu de leziuni polipoide, precum și zonele de LGD și CRC. În plus, dimensiunea polipului a fost redusă semnificativ în grupul cu dietă îmbogățită (Figura 2). Proteina beta ER a prezentat un semnal marcat asociat cu suplimentarea dietetică, iar în mucoasa normală, caspaza 3 scindată a arătat un semnal mai puternic în dieta îmbogățită decât în ​​dieta standard. Acest rezultat a confirmat relația puternică dintre ER beta și apoptoză. Ciclina D1 (marker al proliferării celulare) a fost mai exprimată în standard decât grupul de dietă îmbogățită atât din țesutul normal, cât și din cel polipoid. Migrația epitelială în țesutul normal a arătat un model similar cu modelul AOM/DSS descris anterior. Efectul aportului de formulare alimentară pare să fie mediat de reducerea proliferării epiteliale, creșterea apoptozei și accelerarea reînnoirii celulelor viloase cu un risc redus de mutații ADN.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este ijms-21-02364-g002.jpg

Figura 2

Procentul de leziuni polipoide mici (<3 mm), intermediare (3–7 mm) și mari (>7 mm) la șoarecii ApcMin/+ care presupun o dietă standard sau îmbogățită. Analiză statistică (Chi pătrat pentru tendință, p < 0,001).

Aceste studii sugerează utilitatea potențială a combinației de diferite substanțe fitochimice în chimioprevenția CRC la modele animale. Avantajul amestecului pare a fi legat de un efect sinergic sugerat de doza utilizată pentru componentele nutriționale individuale, care se dovedește a fi mai mică decât cea utilizată pentru substanțele individuale pentru experimente „in vivo” pe aceleași modele animale [ 43 , 58 , 59 ].

Mergi la:

5. Studii clinice umane

Curcumina a fost testată în studii preclinice timpurii pentru a evalua cea mai bună doză tolerată. Într-adevăr, se știe că curcumina în doză mare sau cu expunere prelungită poate provoca evenimente adverse hepatobiliare prin interferarea cu semnalizarea colecistokininei.

Storka și colab. [ 60 ] a testat siguranța curcuminei la doze cuprinse între 10 și 400 mg/m2. Curcumina liposomială la 120 mg/m2 a fost cea mai bine tolerată doză și a evitat apariția și creșterea volumului mediu de celule roșii din sânge în sânge, observată la doze mai mari.

Alte studii preclinice au urmărit să stabilească dacă, după ingestia curcuminei, unii dintre metaboliții săi (curcuminoizi) ar putea fi găsiți în țesuturile epiteliale ale colonului. De exemplu, echinocite într-un grup de 26 de subiecți care consumă 2,35 g/zi timp de 14 zile, curcuminoidele au fost găsite în 28 din 35 de probe de biopsie, confirmând astfel că curcumina este absorbită și se leagă de colonocite [ 61 ].

Curcumina a fost testată și la subiecți sănătoși pentru a evalua efectul său protector împotriva stresului oxidativ. În acest sens, s-a demonstrat că o doză de 3,6 g/zi a fost capabilă să reducă aductii ADN pe probele de biopsie de colon [ 62 ]. În mod similar, a fost administrat fumătorilor la doze de 2 g sau 4 g/zi timp de 30 de zile, arătând că doar o doză mare a fost capabilă să reducă numărul focarelor de criptă aberante din colon [ 63 ]. Același studiu, totuși, nu a reușit să găsească o reducere a indicelui epitelial de proliferare de către Ki67.

În plus, au fost descrise unele aplicații ale curcuminei pentru pacienții cu polipoză moștenită, cum ar fi polipoza adenomatoasă familială (FAP). Într-un grup mic de cinci pacienți FAP cu rămășițe rectale după colectomie subtotală, Cruz-Correa și colab. [ 64 ] a administrat un amestec de curcumină 480 mg plus quercetină 20 mg tid timp de șase luni, demonstrând astfel prin endoscopie o reducere cu 60% a numărului de polipi și o reducere cu 50% a dimensiunii polipului. Succesiv, același grup, într-un studiu randomizat controlat cu placebo, a testat o doză mare (1500 mg bid) timp de un an la 44 de pacienți cu FAP [ 65 ]. În mod surprinzător, nu a fost găsită o diferență în dimensiunea și numărul polipului între placebo și curcumină. În plus, un raport de caz [ 66] a unui pacient cu 54 de polipi la colonoscopie index, cu toate testele genetice negative pentru polipoză genetică a demonstrat un rezultat interesant. Într-adevăr, după îndepărtarea a circa 40 de polipi, pacientului i s-a administrat curcumină 400 mg/zi timp de trei luni. După aproximativ doi ani, la colonoscopie de supraveghere au fost detectați doar trei polipi.

În cele din urmă, curcumina a fost folosită ca tratament adjuvant la chimioterapia tradițională pentru carcinomul colorectal avansat, cu rezultate promițătoare. De exemplu, pacienții care au urmat regimul FOLFOX au fost randomizați la curcumină 2 g/zi sau fără suplimente pentru 12 cicluri [ 67 ]. Acesta a fost un studiu controlat randomizat, deschis, de fază II, care a arătat o supraviețuire globală îmbunătățită în grupul cu curcumină, în ciuda faptului că nu a fost găsită nicio îmbunătățire a calității vieții sau neurotoxicitate. Un studiu similar este în curs de desfășurare [ 68]; în acest caz, pacienții cu CCR inoperabil vor fi randomizați la curcumină față de placebo în plus față de regimul FOLFOX. In acest caz se vor folosi diverse doze de curcumina intre 0,5 si 2 g/zi. În sfârșit, un studiu de fază I pe un grup mic de pacienți cu cancer metastatic care consumă curcumină lipozomală (300 mg/m de două ori pe săptămână timp de 8 săptămâni) nu a arătat nicio activitate antitumorală în reducerea dimensiunii cancerului conform criteriilor RECIST [ 69 ]]. În concluzie, studiile analizate nu oferă rezultate univoce. Cu toate acestea, credem că majoritatea rezultatelor negative au fost observate în condiții extreme, adică pacienți cu cancer avansat și pacienți la care povara genetică este foarte mare (subiecți FAP). Prin urmare, este probabil ca un fitochimic să nu poată exercita un efect suficient de puternic pentru a depăși aceste condiții. În consecință, studiile efectuate pe subiecți cu risc generic de CCR cu scopul de a demonstra efectul asupra leziunilor precanceroase ar putea oferi concluzii mai interesante. Rezultatele furnizate de astfel de studii sunt raportate întabelul 1.

tabelul 1

Principalele studii umane care investighează efectul curcuminei în cancerul colorectal.

StudiuTipul de studiuPrincipalele rezultate
Storka și colab., 2015 [ 60 ]Studiu de siguranță120 mg/m2 a fost cea mai bine tolerată doză. Echinocitele au apărut la doze mai mari
Irving și colab., 2013 [ 61 ]Studiu in vivo pentru a verifica capacitatea curcuminei de a fi absorbită în colonociteCurcuminoizi au fost găsiți în 28 din 35 de probe de biopsie de colon
Garcea și colab., 2005 [ 62 ]Studiu in vivo pentru a explora proprietățile antioxidanteReducerea aductilor ADN
Carroll și colab., 2011 [ 63 ]Evaluarea displaziei după administrarea de curcuminăReducerea numărului de focare de cripte aberante din colon
Cruz-Correa și colab., 2006 [ 64 ]Pacienții cu FAP care primesc curcuminăReducerea cu 60% a numărului de polipi și cu 50% a dimensiunii polipului la endoscopie
Cruz-Correa și colab., 2018 [ 65 ]Pacienții cu FAP care primesc curcuminăNu există diferențe în dimensiunea și numărul polipului între placebo și curcumină
Alfonso-Moreno și colab., 2017 [ 66 ]Raport de caz al unui pacient cu polipoză sporadicăReducerea numărului de polipi la endoscopie de supraveghere
Howells și colab., 2019 [ 67 ]Curcumina ca regim adjuvant la FOLFOXSupraviețuirea globală îmbunătățită în grupul cu curcumină
Greil și colab., 2018 [ 69 ]Studiu de fază I pe pacienți cu cancer metastaticNu există variații în dimensiunea tumorii conform criteriilor RECIST

Deschide într-o fereastră separată

Mergi la:

6. Efectele secundare ale curcuminei

Siguranța curcuminei a fost investigată pe larg. Extractele de turmeric și curcumina nu au prezentat efecte toxice majore atunci când sunt administrate rozătoarelor; în plus, nu au fost observate efecte mutagene sau genotoxice la animalele gestante [ 70 ]. Mai mult, administrarea orală de curcumină timp de 70 de zile, la doze de până la 10.000 ppm, s-a dovedit a nu fi toxică la șobolani [ 71 ]. Conform studiilor pe animale, particulele fine standardizate și extractul de curcumină s-au dovedit a fi sigure pentru uz uman chiar și la doze mari (1,5 g/zi curcumină) și pentru perioade de până la șase luni [ 70 ].

Cinci studii randomizate controlate au descris evenimente adverse. Rahmani și colab. [ 72 ] au raportat că doi pacienți au avut simultan dureri abdominale și greață, iar un alt pacient s-a plâns doar de dureri abdominale. Amin şi colab. [ 73 ] au raportat unele reacții adverse, cum ar fi greața și dispepsia, deși numărul precis de subiecți care s-au confruntat cu aceste evenimente nu a fost detaliat. Într-un raport al lui Chuengsamarn et al. [ 74 ], următoarele evenimente adverse legate de curcumină au fost dezvăluite la patru subiecți: constipație (două cazuri), bufeuri (unul) și greață (unul). Cu toate acestea, în ultimul studiu, patru subiecți au raportat următoarele reacții adverse în grupul placebo: vertij și mâncărime, constipație și bufeuri, fiecare la un pacient. Selvi şi colab. [ 75] a găsit diaree ușoară în două cazuri.

Douăsprezece recenzii sistematice au raportat reacții adverse, care au fost clasificate drept ușoare și similare cu un placebo. Cele mai frecvente evenimente adverse au inclus dureri abdominale, greață și dispepsie [ 76 ].

De interes, Medina-Caliz et al., într-o analiză a cazurilor de leziuni hepatice induse de plante și suplimente alimentare în Spania, au descoperit că suplimentele pe bază de plante și suplimentele alimentare au fost responsabile pentru 4% (32 de cazuri) din cele 856 de leziuni hepatice induse de medicamente. 77 ]. Astfel de evenimente au apărut mai frecvent în rândul femeilor tinere și au fost asociate cu leziuni hepatocelulare și o creștere a nivelurilor transaminazelor. Suplimentele pe bază de plante și dietetice au provocat o leziune hepatică mai gravă decât cea observată în alte tipuri de leziuni hepatice induse de medicamente. În plus, reapariția disfuncției hepatice a fost mai probabilă după o a doua reexpunere. De altfel, Iman et al. a descris un caz de afectare hepatocelulară indusă de curcumină la o femeie de 78 de ani internată cu icter, cu un timp de latență de o lună [ 78 ].]. Investigațiile de laborator nu au găsit nicio altă cauză a hepatitei acute. Scorul Roussel Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM) a fost de șase, sugerând o asociere probabilă. Nivelurile de vârf ale aspartat aminotransferazei (AST) și alanin aminotransferazei (ALT) au fost de peste 20 de ori limita superioară normală. O reducere la jumătate a AST și ALT a fost observată la o săptămână după retragerea suplimentului, în timp ce inversarea vârfului transaminazelor a fost raportată după 42 de zile. Nu a fost efectuată nicio reprovocare.

În concluzie, curcumina pare a fi sigură, dar studiile pe termen lung, în special la copii și adolescenți sau femei gravide, precum și studiile care se concentrează pe nanoformulări sunt necesare pentru a susține complet securitatea acesteia.

Mergi la:

7. Concluzii

În concluzie, mai multe dovezi demonstrează că curcumina se încadrează în categoria substanțelor de origine vegetală capabile să prevină CRC. Diferite mecanisme posibile au fost demonstrate în studiile efectuate atât in vitro, cât și in vivo pe modele animale. În plus, au fost observate dovezi ale beneficiilor clinice la șoareci cu CRC inflamator și genetic. Curcumina a fost administrată singură sau asociată cu substanțe sau particule mici care permit transportul și creșterea absorbției acesteia atunci când este administrată oral. În plus, curcumina a fost folosită ca componentă a formulărilor dietetice de substanțe de origine vegetală. Această proprietate oferă așteptări promițătoare la oameni. Cu toate acestea, nu există dovezi clare că rezultatele obținute pe celule cultivate sau modele animale pot fi traduse la om. Într-adevăr, pe de o parte, studiile clinice umane sunt foarte puține și au arătat rezultate controversate. Pe de altă parte, întrebările deschise privind doza, biodisponibilitatea, indicația optimă și toxicitatea potențială trebuie clarificate în studiile viitoare cu mostre mari.

Mergi la:

Contribuții ale autorului

Conceptualizare, ADL și EI; metodologie, MP și BG; curatarea datelor, FG și GL; scriere — pregătirea proiectului original, MP, BG și GL; supraveghere, ADL și EI Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.

Mergi la:

Conflicte de interes

Autorii nu declară niciun conflict de interese.

Mergi la:

Referințe

1. 

Shehzad A., Wahid F., Lee YS Curcumin în chimioprevenția cancerului: ținte moleculare, farmacocinetică, biodisponibilitate și studii clinice. Arc. Der. Farmacă. 2010; 343 :489–499. doi: 10.1002/ardp.200900319. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. 

Chattopadhyay I., Biswas K., Bandyopadhyay U., Banerjee RK Turmeric și curcumină: acțiuni biologice și aplicații medicinale. Curr. Sci. 2003; 87 :44–53. [ Google Scholar ]3. 

Jaruga E., Sokal A., Chrul S., Bartosz G. Alterări independente de apoptoză în dinamica membranei induse de curcumină. Exp. Cell Res. 1998; 245 :303–312. doi: 10.1006/excr.1998.4225. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Aggarwal BB, Sung B. Baza farmacologică pentru rolul curcuminei în bolile cronice: un condiment vechi cu ținte moderne. Trends Pharmacol. Sci. 2009; 30 :85–94. doi: 10.1016/j.tips.2008.11.002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Fitzmaurice C., Allen C., Barber RM, Barregard L., Bhutta ZA, Brenner H., Dicker DJ, Chimed-Orchir O., Dandona R., Dandona L., et al. Incidența cancerului la nivel mondial, regional și național, mortalitate, ani de viață pierduți, ani trăiți cu dizabilități și ani de viață ajustați în funcție de dizabilități pentru 32 de grupuri de cancer, 1990 până în 2015: o analiză sistematică pentru studiul povara globală a bolii. JAMA Oncol. 2017; 3 :524–548. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

Castelló A., Amiano P., Fernández de Larrea N., Martín V., Alonso MH, Castaño-Vinyals G., Pérez-Gómez B., Olmedo-Requena R., Guevara M., Fernandez-Tardon G. , şi colab. Aderența scăzută la modelele vestice și aderarea ridicată la modelele alimentare mediteraneene ar putea preveni cancerul colorectal. Eur. J. Nutr. 2019; 58 :1495–1505. doi: 10.1007/s00394-018-1674-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

Barone M., Lofano K., De Tullio N., Licinio R., Albano F., Di Leo A. Factori dietetici, endocrini și metabolici în dezvoltarea cancerului colorectal. J. Gastrointest. Cancer. 2012; 43 :13–19. doi: 10.1007/s12029-011-9332-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. 

Alexander DD, Weed DL, Miller PE, Mohamed MA Carne roșie și cancer colorectal: o actualizare cantitativă asupra stării științei epidemiologice. J. Am. col. Nutr. 2015; 34 :521–543. doi: 10.1080/07315724.2014.992553. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

Aggarwal BB, Kumar A., ​​Bharti AC Potențialul anticancer al curcuminei: studii preclinice și clinice. Anticancer Res. 2003; 23 :363–398. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Lopez-Lazaro M. Proprietăți anticancerigene și carcinogene ale curcuminei: Considerații pentru dezvoltarea sa clinică ca agent chimiopreventiv și chimioterapeutic al cancerului. Mol. Nutr. Alimentare Res. 2008; 52 :S103–S127. doi: 10.1002/mnfr.200700238. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

Hanif R., Qiao L., Shi SJ, Rigas B. Curcumin, un aditiv alimentar natural fenolic din plante, inhibă proliferarea celulară și induce modificări ale ciclului celular în liniile celulare de adenocarcinom de colon printr-o cale independentă de prostaglandine. J. Lab. Clin. Med. 1997; 130 :576–584. doi: 10.1016/S0022-2143(97)90107-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. 

Ismail NI, Othman I., Abas F., Lajis N., Naidu R. Mecanism of Apoptosis Induced by Curcumin in Colorectal Cancer. Int. J. Mol. Sci. 2019; 20 :2454. doi: 10.3390/ijms20102454. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Agarwal A., Kasinathan A., Ganesan R., Balasubramanian A., Bhaskaran J., Suresh S., Srinivasan R., Aravind KB, Sivalingam N. Curcumina induce apoptoza și oprirea ciclului celular prin activarea speciilor reactive de oxigen -cale apoptotică mitocondrială independentă în celulele HT29 de adenocarcinom de colon cu mutații Smad4 și p53. Nutr. Res. 2018; 51 :67–81. doi: 10.1016/j.nutres.2017.12.011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Su P., Yang Y., Wang G., Chen X., Ju Y. Curcumina atenuează rezistența la irinotecan prin inducerea apoptozei celulelor stem canceroase în celulele canceroase de colon chimiorezistente. Int. J. Oncol. 2018; 53 :1343–1353. doi: 10.3892/ijo.2018.4461. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. 

Bush JA, Cheung KJ, Jr., Li G. Curcumina induce apoptoza în celulele melanomului uman printr-o cale Fas/caspaza 8 independentă de p53. Exp. Cell Res. 2001; 271 :305–314. doi: 10.1006/excr.2001.5381. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

Plummer SM, Holloway KA, Manson MM, Munks RJ, Kaptein A., Farrow S., Howells L. Inhibarea expresiei ciclooxigenazei 2 în celulele de colon de către agentul chemopreventiv curcumină implică inhibarea activării NF-kB prin intermediul NIk/Ikk complex de semnalizare. Oncogene. 1999; 18 :6013–6020. doi: 10.1038/sj.onc.1202980. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

Mosieniak G., Adamowicz M., Alster O., Jaskowiak H., Szczepankiewicz AA, Wilczynski GM, Ciechomska IA, Sikora E. Curcumin induce stoparea permanentă a creșterii celulelor canceroase de colon umane: Legătura între senescență și autofagie. Jos. Aging Dev. 2012; 133 : 444–455. doi: 10.1016 / unit 2012.05.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Lim TG, Lee SY, Huang Z., Lim DY, Chen H., Jung SK, Bode AM, Lee KW, Dong Z. Curcumina suprimă proliferarea celulelor canceroase de colon prin țintirea CDK2. Cancer Prev. Res. 2014; 7 :466–474. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-13-0387. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. 

Hernando E., Nahle Z., Juan G., Diaz-Rodriguez E., Alaminos M., Hemann M., Michel L., Mittal V., Gerald W., Benezra R., et al. Inactivarea Rb promovează instabilitatea genomică prin decuplarea progresiei ciclului celular de controlul mitotic. Natură. 2004; 430 :797–802. doi: 10.1038/nature02820. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. 

Kim KC, Lee CH Curcumina induce reglarea în jos a expresiei E2F4 și moartea celulelor apoptotice în celulele canceroase de colon umane HCT116; implicarea speciilor reactive de oxigen. coreean J. Physiol. Pharmacol. 2010; 14 :391–397. doi: 10.4196/kjpp.2010.14.6.391. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Watson JL, Hill R., Yaffe PB, Greenshields A., Walsh M., Lee PW, Giacomantonio CA, Hoskin DW Curcumin provoacă producția de anioni superoxid și apoptoza independentă de p53 în celulele canceroase de colon umane. Cancer Lett. 2010; 297 :1–8. doi: 10.1016/j.canlet.2010.04.018. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. 

Wu QB, Sun GP Expresia COX-2 și HER-2 în cancerul colorectal și corelarea lor. Lumea J. Gastroenterol. 2015; 21 :6206–6214. doi: 10.3748/wjg.v21.i20.6206. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. 

Roelofs HM, Te Morsche RH, van Heumen BW, Nagengast FM, Peters WH Supraexpresia ARNm COX-2 în cancerul colorectal. BMC Gastroenterol. 2014; 14 :1. doi: 10.1186/1471-230X-14-1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. 

Yin TF, Wang M., Qing Y., Lin YM, Wu D. Progresul cercetării privind efectele chimiopreventive ale fitochimicelor asupra cancerului colorectal și a mecanismelor acestora. Lumea J. Gastroenterol. 2016; 22 :7058–7068. doi: 10.3748/wjg.v22.i31.7058. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. 

Goel A., Boland CR, Chauhan DP Inhibarea specifică a exprimării ciclooxigenazei-2 (COX-2) de către curcumina alimentară în celulele canceroase de colon umane HT-29. Cancer Lett. 2001; 172 :111–118. doi: 10.1016/S0304-3835(01)00655-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. 

Lee Y.-K., Park SY, Kim Y.-M., Park OJ Regulatory E-ect of the AMPK-COX-2 Signaling Pathway in Curcumin-Induced Apoptosis in HT-29 Colon Cancer Cells. Ann. NY Acad. Sci. 2009; 1171 :489–494. doi: 10.1111/j.1749-6632.2009.04699.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. 

Naugler WE, Karin M. NF-kB și ținte și mecanisme de identificare a cancerului. Curr. Opinează. Genet. Dev. 2008; 18 :19–26. doi: 10.1016/j.gde.2008.01.020. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. 

Sandur SK, Deorukhkar A., ​​Pandey MK, Pabón AM, Shentu S., Guha S., Aggarwal BB, Krishnan S. Curcumin modulează radiosensibilitatea celulelor canceroase colorectale prin suprimarea activității NF-kB constitutive și inductibile. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Fiz. 2009; 75 :534–542. doi: 10.1016/j.ijrobp.2009.06.034. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. 

Collett GP, Campbell FC Supraexprimarea p65/RelA potențează apoptoza indusă de curcumină în celulele canceroase de colon umane HCT-116. Carcinogeneza. 2006; 27 :1285–1291. doi: 10.1093/carcin/bgi368. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. 

Shang S., Hua F., Hu ZW Reglarea activității și funcției beta-cateninei în cancer: oportunități terapeutice. Oncotarget. 2017; 8 :33972–33989. doi: 10.18632/oncotarget.15687. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ][ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Cross Ref ] 31. 

Valenta T., Hausmann G., Basler K. The many faces and functions of β-catenin. EMBO J. 2012; 31 :2714–2736. doi: 10.1038/emboj.2012.150. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar32. 

Narayan S. Curcumin, agent chimiopreventiv multifuncțional, blochează creșterea celulelor canceroase de colon prin țintirea transactivarii mediate de β-catenina și a căilor de adeziune celulă-celulă. J. Mol. Histol. 2004; 35 :301–307. doi: 10.1023/B:HIJO.0000032361.98815.bb. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. 

Park CH, Hahm ER, Park S., Kim HK, Yang CH Mecanismul inhibitor al curcuminei și al derivatului său împotriva semnalizării β-cateninei/Tcf. FEBS Lett. 2005; 579 :2965–2971. doi: 10.1016/j.febslet.2005.04.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. 

Watson AJM Apoptoza și cancerul colorectal. Intestin. 2004; 53 :1701–1709. doi: 10.1136/gut.2004.052704. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. 

Song G., Mao YB, Cai QF, Yao LM, Ouyang GL, Bao SD Curcumina induce apoptoza celulelor de adenocarcinom de colon HT-29 uman prin activarea p53 și reglarea expresiei proteinei legate de apoptoză. Braz. J. Med. Biol. Res. 2005; 38 :1791–1798. doi: 10.1590/S0100-879X2005001200007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. 

Moragoda L., Jaszewski R., Majumdar APN Modularea indusă de curcumina a ciclului celular și a apoptozei în celulele canceroase gastrice și de colon. Anticancer Res. 2001; 21 :873–878. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. 

Su CC, Lin JG, Li TM, Chung JG, Yang JS, Ip SW, Lin WC, Chen GW Apoptoza indusă de curcumină a celulelor COLO-205 de cancer de colon uman prin producerea de ROS, Ca2+ și activarea caspazei 3 Anticancer Res . 2006; 26 :4379–4389. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. 

Danial NN, Korsmeyer SJ Moartea celulară: puncte critice de control. Celulă. 2004; 116 :205–219. doi: 10.1016/S0092-8674(04)00046-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. 

Jung EM, Lim JH, Lee TJ, Park JW, Choi KS, Kwon TK Curcumina sensibilizează apoptoza indusă de ligand de inducere a apoptozei (TRAIL) legată de factorul de necroză tumorală prin reglarea în sus a receptorului morții 5 (DR5) mediată de specii reactive de oxigen (DR5) Carcinogeneza. 2005; 26 :1905–1913. doi: 10.1093/carcin/bgi167. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. 

Cao AL, Li Q., ​​Yin PH, Dong Y., Shi H., Wang L., Ji G., Xie J., Wu D. Curcumina induce apoptoza în celulele AGS de carcinom gastric uman și carcinomul de colon HT-29 celulelor prin disfuncția mitocondrială și stresul reticulului endoplasmatic. Apoptoza. 2013; 18 :1391–1402. doi: 10.1007/s10495-013-0871-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. 

Thayyullathil F., Chathoth S., Hago A., Patel M., Galadari S. Generarea rapidă a speciilor reactive de oxigen (ROS) indusă de curcumină duce la apoptoză dependentă de caspază și independentă în celulele L929. Radic liber. Biol. Med. 2008; 45 :1403–1412. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2008.08.014. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. 

Elizabeth K., Rao MNA Activitatea de captare a radicalilor de oxigen a curcuminei. Int. J. Pharmacol. 1990; 58 :237–240. [ Google Scholar ]43. 

Perkins S., Verschoyle RD, Hill K., Parveen I., Threadgill MD, Sharma RA, Williams ML, Steward WP, ​​Gescher AJ Eficacitatea chimiopreventivă și farmacocinetica curcuminei la șoarecele min/+, un model de polipoză adenomatoasă familială . Epidemiol de cancer. Biomarkeri Prev. 2002; 11 :535–540. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. 

Park J., Conteas CN Proprietăți anti-carcinogenice ale curcuminei asupra cancerului colorectal. Lumea J. Gastrointest. Oncol. 2010; 2 :169–176. doi: 10.4251/wjgo.v2.i4.169. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. 

McFadden RM, Larmonier CB, Shehab KW, Midura-Kiela M., Ramalingam R., Harrison CA, Besselsen DG, Chase JH, Caporaso JG, Jobin C., et al. Rolul curcuminei în modularea microbiotei colonice în timpul colitei și prevenirii cancerului de colon. Inflamm. Dis. intestinal. 2015; 21 :2483–2494. doi: 10.1097/MIB.0000000000000522. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. 

​​Mehta RS, Song M., Nishihara R., Drew DA, Wu K., Qian ZR, Fung TT, Hamada T., Masugi Y., da Silva A., et al. Modele alimentare și risc de cancer colorectal: analiză după localizarea tumorii și subtipurile moleculare. Gastroenterologie. 2017; 152 :1944–1953.e1. doi: 10.1053/j.gastro.2017.02.015. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. 

Guo Y., Wu R., Gaspar JM, Sargsyan D., Su ZY, Zhang C., Gao L., Cheng D., Li W., Wang C. și colab. Alterările ADN-ului metilom și transcriptomului și prevenirea cancerului prin curcumină în cancerul de colon accelerat de colită la șoareci. Carcinogeneza. 2018; 39 :669–680. doi: 10.1093/carcin/bgy043. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. 

Peng S., Li Z., Zou L., Liu W., Liu C., McClements DJ Îmbunătățirea biodisponibilității curcuminei prin încapsulare în nanoparticule acoperite cu sophorolipid: un studiu in vitro și in vivo. J. Agric. Food Chim. 2018; 66 :1488–1497. doi: 10.1021/acs.jafc.7b05478. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. 

Han W., Xie B., Li Y., Shi L., Wan J., Chen X., Wang H. Nanotherapeutics pe cale orală pentru tratamentul sinergic al cancerului colorectal asociat colită. Teranostice. 2019; 9 :7458–7473. doi: 10.7150/thno.38081. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. 

Di Leo A., Barone M., Maiorano E., Tanzi S., Piscitelli D., Marangi S., Lofano K., Ierardi E., Principi M., Francavilla A. Expresia ER-beta în adenoamele intestinului gros : Implicații în carcinogeneza de colon. Săpa. Ficat Dis. 2008; 40 :260–266. doi: 10.1016/j.dld.2007.10.018. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. 

Barone M., Tanzi S., Lofano K., Scavo MP, Pricci M., Demarinis L., Papagni S., Guido R., Maiorano E., Ingravallo G., et al. Reglarea ERbeta indusă de alimentație contracarează dezvoltarea neoplaziei intestinale la șoarecii masculi ApcMin/+ intacți. Carcinogeneza. 2010; 31 :269–274. doi: 10.1093/carcin/bgp275. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. 

Liu HP, Gao ZH, Cui SX, Wang Y., Li BY, Lou HX, Qu XJ. Int. J. Cancer. 2013; 132 :2667–2681. doi: 10.1002/ijc.27929. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. 

Cheung KL, Khor TO, Kong AN Efectul sinergic al combinației de izotiocianat de fenetil și sulforafan sau curcumină și sulforafan în inhibarea inflamației. Farmacă. Res. 2009; 26 :224–231. doi: 10.1007/s11095-008-9734-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. 

Girardi B., Principi M., Pricci M., Giorgio F., Iannone A., Losurdo G., Ierardi E., Di Leo A., Barone M. Chemoprevention of inflammation-related colorectal cancer by silymarin, acetil- Formulare dietetică îmbogățită cu acid 11-ceto-β-boswellic, curcumină și maltodestrină la modelul animal. Carcinogeneza. 2018; 39 :1274–1282. doi: 10.1093/carcin/bgy104. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. 

Principi M., Di Leo A., Pricci M., Scavo MP, Guido R., Tanzi S., Piscitelli D., Pisani A., Ierardi E., Comelli MC, et al. Fitoestrogeni/fibre insolubile și receptor β de estrogen colonic: studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Lumea J. Gastroenterol. 2013; 19 :4325–4333. doi: 10.3748/wjg.v19.i27.4325. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. 

Di Leo A., Nesi G., Principi M., Piscitelli D., Girardi B., Pricci M., Losurdo G., Iannone A., Ierardi E., Tonelli F. Epithelial turnover in duodenal familial adenomatous polyposis: Un posibil rol pentru receptorii de estrogen? Lumea J. Gastroenterol. 2016; 22 :3202–3211. doi: 10.3748/wjg.v22.i11.3202. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. 

Girardi B., Pricci M., Giorgio F., Piazzolla M., Iannone A., Losurdo G., Principi M., Barone M., Ierardi E., Di Leo A. Silimarină, acid boswellic și dietetică îmbogățită cu curcumină formularea reduce creșterea polipilor intestinali moșteniți la un model animal. Lumea J. Gastroenterol. 2020 doi: 10.1016/S1590-8658(19)30191-4. in presa. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. 

Wang R., Wang Y., Gao Z., Qu X. Studiul comparativ al acidului acetil-11-ceto-beta-boswellic (AKBA) și aspirinei în prevenirea polipozei adenomatoase intestinale în APC (Min/+) soareci. Drug Discov. Acolo. 2014; 8 :25–32. doi: 10.5582/ddt.8.25. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. 

Rajamanickam S., Velmurugan B., Kaur M., Singh RP, Agarwal R. Chemoprevention of intestinal tumorigenesis in APCmin/+ mouse by silibinin. Cancer Res. 2010; 70 :2368–2378. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-3249. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. 

Storka A., Vcelar B., Klickovic U., Gouya G., Weisshaar S., Aschauer S., Bolger G., Helson L., Wolzt M. Siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica curcuminei lipozomale la oameni sănătoși. Int. J. Clin. Pharmacol. Acolo. 2015; 53 :54–65. doi: 10.5414/CP202076. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. 

Irving GR, Howells LM, Sale S., Kralj-Hans I., Atkin WS, Clark SK, Britton RG, Jones DJ, Scott EN, Berry DP și colab. Niveluri prelungite de curcumină în țesutul colonic activ biologic, obținute după administrarea orală – un studiu pilot clinic, care include evaluarea acceptabilității pacientului. Cancer Prev. Res. (Phila.) 2013; 6 :119–128. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-12-0281. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. 

Garcea G., Berry DP, Jones DJ, Singh R., Dennison AR, Farmer PB, Sharma RA, Steward WP, ​​Gescher AJ Consumption of the putative chemopreventive agent curcumin by cancer patients: Assessment of curcumin levels in the colorectum and their consecințe farmacodinamice. Epidemiol de cancer. Biomarkeri Prev. 2005; 14 :120–125. [ PubMed ] [ Google Scholar ]63. 

Carroll RE, Benya RV, Turgeon DK, Vareed S., Neuman M., Rodriguez L., Kakarala M., Carpenter PM, McLaren C., Meyskens FL, Jr., et al. Studiu clinic de fază IIa cu curcumină pentru prevenirea neoplaziei colorectale. Cancer Prev. Res. (Phila.) 2011; 4 :354–364. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-10-0098. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. 

Cruz-Correa M., Shoskes DA, Sanchez P., Zhao R., Hylind LM, Wexner SD, Giardiello FM Tratament combinat cu curcumină și quercetină a adenoamelor în polipoza adenomatoasă familială. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2006; 4 :1035–1038. doi: 10.1016/j.cgh.2006.03.020. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. 

Cruz-Correa M., Hylind LM, Marrero JH, Zahurak ML, Murray-Stewart T., Casero RA, Jr., Montgomery EA, Iacobuzio-Donahue C., Brosens LA, Offerhaus GJ, et al. Eficacitatea și siguranța curcuminei în tratamentul adenoamelor intestinale la pacienții cu polipoză adenomatoasă familială. Gastroenterologie. 2018; 155 :668–673. doi: 10.1053/j.gastro.2018.05.031. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66. 

Alfonso-Moreno V., López-Serrano A., Moreno-Osset E. Chemoprevention of polyp recurrence with curcumin followed by silibinin in a case of multiple colorectal adenoams. Rev. Esp. Enferm. Săpa. 2017; 109 :875. doi: 10.17235/reed.2017.5178/2017. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. 

Howells LM, Iwuji COO, Irving GRB, Barber S., Walter H., Sidat Z., Griffin-Teall N., Singh R., Foreman N., Patel SR, et al. Curcumina combinată cu chimioterapia FOLFOX este sigură și tolerabilă la pacienții cu cancer colorectal metastatic într-un studiu randomizat de fază IIa. J. Nutr. 2019; 149 :1133–1139. doi: 10.1093/jn/nxz029. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. 

Irving GR, Iwuji CO, Morgan B., Berry DP, Steward WP, ​​Thomas A., Brown K., Howells LM Combinarea curcuminei (C3-complex, Sabinsa) cu chimioterapie FOLFOX de îngrijire standard la pacienții cu cancer colorectal inoperabil (CUFOX) ): Protocol de studiu pentru un studiu control randomizat. Încercări. 2015; 16 :110. doi: 10.1186/s13063-015-0641-1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. 

Greil R., Greil-Ressler S., Weiss L., Schönlieb C., Magnes T., Radl B., Bolger GL, Vcelar B., Sordillo PP Un studiu de fază 1 de escaladare a dozei privind siguranța, tolerabilitatea și activitatea curcuminei lipozomale (Lipocurc™) la pacienții cu cancer local avansat sau metastatic. Cancer Chemother. Pharmacol. 2018; 82 :695–706. doi: 10.1007/s00280-018-3654-0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70. 

Soleimani V., Sahebkar A., ​​Hosseinzadeh H. Turmeric (Curcuma longa) și constituentul său principal (curcumină) ca substanțe netoxice și sigure: revizuire. Phytother. Res. 2018; 32 :985–995. doi: 10.1002/ptr.6054. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71. 

Ganiger S., Malleshappa HN, Krishnappa H., Rajashekhar G., Rao VR, Sullivan F. Un studiu de toxicitate reproductivă de două generații cu curcumină, galben turmeric, la șobolani Wistar. Food Chim. Toxicol. 2007; 45 :64–69. doi: 10.1016/j.fct.2006.07.016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72. 

Rahmani S., Asgary S., Askari G., Keshvari M., Hatamipour M., Feizi A., Sahebkar A. Tratamentul bolii ficatului gras non-alcoolic cu curcumină: un studiu randomizat controlat cu placebo. Phytother Res. 2016; 30 :1540–1548. doi: 10.1002/ptr.5659. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73. 

Amin F., Islam N., Anila N., Gilani AH Eficacitatea clinică a administrării concomitente de semințe de turmeric și negre (Kalongi) în sindromul metabolic – Un studiu controlat randomizat dublu orb – Trial TAK-MetS. Completa. Acolo. Med. 2015; 23 :165–174. doi: 10.1016/j.ctim.2015.01.008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74. 

Chuengsamarn S., Rattanamongkolgul S., Phonrat B., Tungtrongchitr R., Jirawatnotai S. Reducerea riscului aterogen la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 prin extract de curcuminoid: un studiu controlat randomizat. J. Nutr. Biochim. 2014; 25 :144–150. doi: 10.1016/j.jnutbio.2013.09.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ][ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] 75. 

Maithili Karpaga Selvi N, Sridhar MG, Swaminathan RP, Sripradha R. Eficacitatea turmericului ca terapie adjuvantă la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Indian. J. Clin. Biochim. 2015; 30 : 180–186. doi: 10.1007/s12291-014-0436-2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar76. 

Pagano E., Romano B., Izzo AA, Borrelli F. Eficacitatea clinică a nutraceuticelor care conțin curcumină: O prezentare generală a revizuirilor sistematice. Pharmacol. Res. 2018; 134 :79–91. doi: 10.1016/j.phrs.2018.06.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77. 

Medina-Caliz I., Garcia-Cortes M., Gonzalez-Jimenez A., Cabello MR, Robles-Diaz M., Sananbria-Cabrera J., Sanjuan-Jimenez R., Ortega-Alonso A., Garcia-Munoz B., Mereno I., et al. Leziuni hepatice induse de plante și suplimente alimentare în Registrul spaniol DILI. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2018; 16 :1495–1502. doi: 10.1016/j.cgh.2017.12.051. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78. 

Imam Z., Khasawneh M., Jomaa D., Iftikhar H., Sayedahmad Z. Leziune hepatică indusă de droguri atribuită unui supliment cu curcumină. Caz Rep. Gastrointest. Med. 2019; 2019 :6029403. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.