Efecte sinergice ale compușilor naturali și agenților chimioterapeutici convenționali: perspective recente pentru dezvoltarea strategiilor de tratament al cancerului

Abstract

Cancerul este una dintre principalele cauze de deces din lume. Chimioterapia este prezentată ca o opțiune pentru tratamentul acestei boli, cu toate acestea, specificitatea scăzută, ratele mari de rezistență, reacțiile de toxicitate și hipersensibilitate, fac necesară căutarea unor alternative terapeutice care să mărească selectivitatea tratamentului, să reducă efectele secundare și să-i sporească potențialul antitumoral. . Produsele naturale sunt surse accesibile, ieftine și mai puțin toxice; în plus, au mecanisme multiple de acțiune care pot potența rezultatul chimioterapicelor. În această recenzie, prezentăm dovezi privind efectul benefic al interacțiunii fitochimicelor dietetice cu agenți chimioterapeutici pentru tratamentul cancerului. Acest efect este generat de diferite mecanisme de acțiune, cum ar fi, efect tumoricid crescut prin sensibilizarea celulelor canceroase, inversarea chimiorezistenței prin inhibarea mai multor ținte implicate în dezvoltarea rezistenței la medicamente și, scăderea toxicității induse de chimioterapie în celulele non-tumorale prin promovarea mecanismelor de reparare. Studiile discutate în această revizuire vor oferi o bază solidă pentru explorarea potențialei utilizări a produselor naturale în combinație cu agenți chimioterapeutici, pentru a depăși unele dintre dificultățile care apar în managementul pacienților cu cancer.

Heliyon. 2022 iunie; 8(6): e09519.

Publicat online 24 mai 2022. doi:  10.1016/j.heliyon.2022.e09519

PMCID: PMC9163513PMID:35669542

Ana María Castañeda , 

Carlos Mario Meléndez , 

Diego Uribe și 

Johanna Pedroza-Díaz 

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind  drepturile de autor și licență 

Declinare a răspunderii

Date asociate

Declarație de disponibilitate a datelor

1. Introducere

Biologia cancerului este complexă și înțelegerea sa reprezintă o provocare pentru dezvoltarea unor terapii eficiente, pentru a depăși dezavantajele chimioterapiei tradiționale (toxicitate sistemică, specificitate scăzută și rate mari de rezistență) și care limitează răspunsul clinic. Din fericire, în ultimele decenii s-au realizat progrese remarcabile în mecanismele patogenezei cancerului, ceea ce a permis determinarea capacităților „marca” ale celulelor canceroase în timpul debutului și progresiei tumorii și, de asemenea, explorarea unor noi strategii de tratament al cancerului [ 1 , 2 . , 3 ].

Recent, administrarea de mai multe medicamente chimioterapeutice cu diferite ținte biochimice și moleculare, cunoscute sub numele de chimioterapie combinată, a permis îmbunătățirea eficacității și reducerea efectelor adverse [ 4 , 5 ]. Mai mult, căutarea unor alternative naturale care prezintă o toxicitate mai mică a căpătat o importanță mai mare în ultimii ani. Dovezile experimentale sugerează că combinația de agenți antitumorali cu diferiți compuși naturali, cum ar fi curcumina, resveratrolul și epigalocatechin-3-galatul (EGCG), printre altele, au potențialul de a reduce rezistența la tratamentul cancerului și de a efectua acțiuni chimioprotectoare (tabelul 1) [ 6 , 7 , 8 ].

tabelul 1

Efectul combinatoriu al compușilor naturali cu chimioterapie. Dovezi experimentale despre combinarea agenților antitumorali cu diferiți compuși naturali și potențialul lor în tratamentul cancerului.

TipCompuși naturaliChimioterapice anticanceroasein vitroModele experimentale in vivoDozaMecanismRef
PolifenolCurcumină5-fluorouracilOrganism: uman Linii celulare: HCT116 și HCT116R Țesut: colon Origine: tumoralăRegimul de co-tratament: curcumină 5 μM și 5-fluorouracil 0,8 nM, 0,1 nM în celulele HCT116 și respectiv HCT116RReglarea în jos a activării NF-kB și a produselor genetice reglate cu NF-kB6 ]
PolifenolCurcumină5-fluorouracilOrganism: uman Linii celulare: SW480, HCT116 Țesut: colon Origine: tumoralăOrganism: șoareci Tulpina: șoareci nuzi atimici Linie celulară utilizată pentru modelul de xenogrefă: HCT116-5-FUProdus natural: Curcumină 10 μM Agent chimioterapeutic: 5-Fluorouracil 10 μM Experimente pe animale: 5-Fluorouracil (20 mg/kg o dată la 2 zile) și Curcumină (50 mg/kg pe zi) sau (iv) 5-Fluorouracil și curcumină.Reglarea în sus a miARN-urilor supresoare de EMT.12 ]
PolifenolCurcumină5-fluorouracilOrganism: uman Linii celulare: MKN45, AGS, GES-1 Țesut: gastric Origine: tumorală și non-tumoralăOrganism: șoareci Tulpina: șoareci nuzi Linie celulară utilizată pentru modelul de xenogrefă: MKN45Produs natural: Curcumină Agent chimioterapeutic: 5-Fluorouracil Regim de co-tratament: 5-Fluorouracil și Curcumină (2:1, mol/mol)Reglarea în jos a căii COX-2 și NF-kB.13 ]
PolifenolCurcumină5-fluorouracil și oxaliplatin (FOLFOX)Organism: uman Linii celulare: CRLM, CSC Țesut: colon Origine: tumoralăProdus natural: Curcumină Agent chimioterapeutic: FOLFOX Regim de co-tratament: Curcumină 5μM, Oxaliplatin 2 μM + 5-Fluorouracil 5 μM și Curcumin 5 μM + Oxaliplatin 2 μM + 5-Fluorouracil 5 μMExpresia redusă a markerilor de celule stem pluripotente Oct3-4, AFP și HNF/FoxA2 la 24 de ore și Nanog, Otx2 și VEGFR2 la 72 de ore.16 ]
PolifenolCurcuminăCisplatinăOrganism: uman Linii celulare: 253J-Bv, T24Tesut: vezica urinara Origine: tumoralaOrganism: șoareci Tulpina: șoareci nuzi Linie celulară utilizată pentru modelul de xenogrefă: 253J-BvProdus natural: Curcumină Agent chimioterapeutic: Cisplatină Regim de co-tratament: Curcumină 10 μM și Cisplatină 10 μMActivarea ERK1/2 mediată de ROS53 ]
PolifenolCurcuminăImatinibRaport de caz pacient cu carcinom adenoid chistic metastatic chimiorezistentImatinib 400 mg/zi și curcumină intravenoasă 225 mg/m2 de două ori pe săptămânăInhibarea căilor NF-kB și mTOR92 ]
PolifenolCurcuminăDoxorubicinăOrganism: uman Linii celulare: MCF-7/DOX,MDA-MB-231/DOX Țesut: sân Origine: tumoralăProdus natural: Curcumină Agent chimioterapeutic: Doxorubicină Regim de co-tratament: 10 µM Curcumină cu 30 µM DoxorubicinăInhibarea activității ATPazei a ABCB4 fără a modifica expresia proteinei sale108 ]
PolifenolResveratrol5-fluorouracilOrganism: uman Linii celulare: HCT116 și HCT116R Țesut: colon Origine: tumoralăProdus natural: Resveratrol 5 μM Agent chimioterapeutic: 5-Fluorouracil Regim de co-tratament: Resveratrol 5μM cu 5-Fluorouracil 1nM și TNF-β (10 ng/mL) sau TNF-α (10 ng/mL)Modularea căii de semnalizare a TNF-β, inducerea apoptozei, suprimarea activării NF-kB[7]
PolyphenolResveratrol5-fluorouracil
Organism: human Cell lines: B16 Tissue: skin Origin: tumoral
Organism: mouse Strain: Balb/c nu/nu mice Cell line used for the xenograft model: B16Natural product: Resveratrol 5 μM Chemotherapeutic agent: 5-Fluorouracil Co-treatment regimen: 25 μM Resveratrol and 20 μM 5-Fluorouracil in combinationInhibition of cell proliferation and reduction of tumor growth associated with changes in the expression levels of AMPK, VASP and VEGF[26]
PolyphenolResveratrolCisplatinOrganism: human Cell lines: A549 Tissue: basal alveolar epithelial Origin: tumoralNatural product: Resveratrol 2.5 µM Chemotherapeutic agent: Cisplatin 20 µM Co-treatment regimen: Resveratrol 2.5 µM and Cisplatin 20 µM for 24 hInduction of apoptosis via modulating autophagic cell death[39]
PolyphenolResveratrolCisplatinOrganism: human Cell lines: C3A, SMCC7721 Tissue: liver Origin: tumoralNatural product: Resveratrol 12.5 μg/ml Chemotherapeutic agent: Cisplatin 20 µM Co-treatment regimen: Resveratrol 12.5 μg/ml and Cisplatin 0.625 μg/ml for 24hApoptosis-dependent mechanism and glutamine metabolism inhibition[54]
PolyphenolResveratrol and didox (DID)DoxorubicinOrganism: human Cell lines: HCT116 Tissue: colon Origin: tumoralNatural product: Resveratrol Chemotherapeutic agent: Doxorubicin Co-treatment regimen: Combination of Doxorubicin with Resveratrol and DID in HT-29 were 0.47 ± 0.02 μM and 0.29 ± 0.04 μM, respectivelyIncreased BAX and TP53 gene expression[70]
Polyphenol(E)-3-(3,5-dimethoxyphenyl)-1-(2-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one (DPP-23)CisplatinOrganism: human Cell lines: HN3, HN4, and HN9 Tissue: oral keratinocytes or fibroblasts Origin: non-tumoral, tumoralNatural product: DPP-23 Chemotherapeutic agent: Cisplatin Co-treatment regimen: DPP-23 in doses of 2.5 to 10 μmol/L and Cisplatin 10 μmol/LROS-mediated apoptotic cell death[40]
PolyphenolCaffeic acidCisplatinOrganism: human Cell lines: A2780, A2780cisR Tissue: ovarian Origin: tumoralNatural product: Caffeic Acid 10 µM Chemotherapeutic agent: Cisplatin 20 µM Co-treatment regimen: 5:50 µM Cisplatin/Caffeic acidApoptosis induction via caspase-3 activation[41]
PolyphenolLuteolinCisplatinOrganism: human Cell lines: CAOV3/DDP Tissue: ovarian Origin: tumoralOrganism: mice Strain: BALB/c nude mice Cell line used for the xenograft model: Cisplatin resistant cell line CAOV3/DDPNatural product: Luteolin 10, 50, 100 μM Chemotherapeutic agent: Cisplatin 2 μg/ml Co-treatment regimen: Luteolin 0, 10, 50, 100 μM and Cisplatin in combination for 48 hDownregulation of Bcl-2 expression, reduction of tumor growth and apoptosis induction[55]
PolyphenolEpigallocatechin-3-gallateCisplatinOrganism: human Cell lines: A549, A549R, H460 and H1299 Tissue: basal alveolar epithelial cells Origin: tumoralOrganism: mouse Strain: nude mouse Cell line used for the xenograft model: A549Natural product: Epigallocatechin-3-gallate 20μM Chemotherapeutic agent: Cisplatin 10μM In vivo study: control (normal saline, 0.1 ml/10g), Epigallocatechin-3-gallate 20mg/kg, Cisplatin 5mg/kg, and Epigallocatechin-3-gallate 20 mg/kg)with Cisplatin 5mg/kgUpregulated CTR1 expression and increased intracellular uptake of Cisplatin[65]
Polyphenol(-)-Epigallocatechin-3-gallateCisplatinOrganism: human Cell lines: H1299 and H460 Tissue: lung Origin: tumoralOrganism: mice Strain: female athymic nude mice Cell line used for the xenograft model: H460Natural product: 15μM. In vivo stusy Pro-Epigallocatechin-3-gallate at 60 mg/kg. Chemotherapeutic agent: Cisplatin Co-treatment regimen: Cisplatin 4mg/kg pharmaceutical grade, three times weekly by IP injectionInhibition of DNA repair mechanism by downregulation of ERCC1/XPF activity[69]
PolyphenolEpigallocatechin-3-gallateDoxorubicinOrganism: human Cell lines: U2OS and SaoS 2 Tissue: bone Origin: tumoralCo-treatment regimen: For U2OS and SaoS2 cells Doxorubicin 1 and 2.5 μM, Doxorubicin with Epigallocatechin-3-gallate (0 μM + 20μg/ml, 1μM+ 20 μg/ml and 2.5μM+ 20 mg/ml)Reduction of autophagy by downregulation of SOX2OT variant 7 gene expression[77]
PolyphenolEupatorin and SalvigeninDoxorubicinOrganism: human Cell lines: HT-29, SW948 and HFFF-2 Tissue: colon Origin: tumoralCo-treatment regimen: Salvigenin (25- 200 µM), Eupatorin (25- 200 µM) and Doxorubicin (1- 20 µM)Apoptosis induction by increased Bax/Bcl-2 ratio, caspase-3 expression and PARP cleavage[78]
PolyphenolUrolithin AOxaliplatinOrganism: human Cell lines: HCT116 (WT, p53−/− and p21−/−)Tissue: colon Origin: tumoralNatural product: Urolitin A 19 μM Chemotherapeutic agent: Oxaliplatin 1.6 μMp53 stabilization and p53 target gene expression which results in cell cycle regulation and glycolysis inhibition[99]
AlkaloidNeferine and isoliensinineCisplatinOrganism: human Cell lines: HCT-15 Tissue: colon Origin: tumoralNatural product: Neferine 6 μM, Isoliensinine 8 μM Chemotherapeutic agent: Cisplatin 15 μM  Co-treatment regimen: different concentrations of Neferine 6 μM + 15 μM of Cisplatin, 8 μM of Isoliensinine + 15 μM of CisplatinIncreased intracellular uptake of Cisplatin and mitochondrial apoptosis induction by ROS-mediated mechanism[37]
AlkaloidNeferineCisplatinOrganism: human Cell lines: A549 Tissue: lung Origin: tumoral

Natural product: Neferine 0-20 μM, Chemotherapeutic agent: Cisplatin 10-20 μM  Co-treatment regimen: Neferine 10 μM and Cisplatin 10-20 μM

mTOR inhibition and ROS-mediated autophagy induction
[38]
AlkoloidBerberineCisplatinOrganism: human Cell lines: OVCAR3 Tissue: ovarian Origin: tumoralNatural product: Berberine 50, 100, 200, 500 μM Chemotherapeutic agent: Cisplatin 5 mg/L  Co-treatment regimen:: Berberine 100 μM and 5 mg/L of CisplatinInhibition of proliferation and enhanced apoptotic and necroptotic cell death[47]
AlkaloidBerberineCisplatinOrganism: human Cell lines: MCF-7 Tissue: breast Origin: tumoralNatural product: Berberine Chemotherapeutic agent: Cisplatin  Co-treatment regimen:Berberine 13 μM and Cisplatin 3.3 μMRegulation of DNA repair machinery promoting DNA breaks and apoptotic cell death[48]
AlkaloidEmetineCisplatinOrganism: human Cell lines: A2780 and A2780 Cisplatin resistant Tissue: ovarian Origin: tumoralNatural product: Emetine 0.01–0.21 μM Chemotherapeutic agent: Cisplatin 0.18–46.16 μM Co-treatment regimen: Emetine 0.01–0.21 μM/Cisplatin 0.18–46.16 μMReduced cell viability[49]
AlkaloidTetrandrineCisplatinOrganism: human Cell lines: MDA-MB-231 Tissue: breast Origin: tumoralNatural product: Tetrandrine 8–128 μM Chemotherapeutic agent: Cisplatin 10–166 μM Co-treatment regimen: Tetrandrine 8-52 μM and Cisplatin 4.5-17.8 μMApoptosis induction by ROS-mediated mechanism[50]
AlkaloidDendrobineCisplatinOrganism: human Cell lines: A549 Tissue: lung Origin: tumoralOrganism: mice Strain: BALB/c Cell line used for the xenograft model: A549Natural product: Dendrobine 0-15 ug/ml Chemotherapeutic agent: Cisplatin 1 μg/ml Co-treatment regimen: Dendrobine 1-10 ug/ml and 1 ug/ml of Cisplatin Animal experiment: Cisplatin 2.5 mg/kg/week and Dendrobine 50 mg/kg/d wereInduction of JNK/p38 stress signaling pathways and pro-apoptotic Bax and Bim protein activation[51]
AlkaloidSophoridineCisplatinOrganism: human Cell lines: NCI-H460, NCI-H1299, and A549 Tissue: lung Origin: tumoralOrganism: mice Strain: BALB/c Cell line used for the xenograft model: NCI-H460Natural product: Sophoridine 20 μg/mL Chemotherapeutic agent: Cisplatin 6 μM Co-treatment regimen: Sophoridine 20 μg/mL combined with Cisplatin 6 μM Animal experiment: in Sophoridine 16.9 mg/kg and cisplatin 4.8 mg/kgEnhancement of Cisplatin sensitivity through the activation of p53 and Hippo signaling pathways[52]
AlkaloidPiperlongumineDoxorubicinOrganism: human Cell lines: DU-145 Tissue: prostate Origin: tumoralNatural product: Piperlongumine 0.1, 0.5, 1 μM Chemotherapeutic agent: Doxorubicin 0.01, 0.05, 0.1 μM Co-treatment regimen: Piperlongumine 0.1-1 μM and Doxorubicin 0.01-0.1 μMAntiproliferative and pro-apoptotic effect with the up-regulation of cleaved PARP and caspase-3 proteins[72]
AlkaloidCoralynePaclitaxelOrganism: human Cell lines: MCF-7 and MDA-MB-231Tissue: breast Origin: tumoralNatural product: Coralyne 6.25–100 μM Chemotherapeutic agent: Paclitaxel 5–40 nM Co-treatment regimen: Coralyne 5-20 μM and Paclitaxel 0.005-0.020 μMInhibition of ki-67 proliferation marker expression and up-regulation of the pro-apoptotic protein Bax[86]
AlkaloidNuciferinePaclitaxelOrganism: human Cell lines: HCT-8, HCT-8/T, A549(NSCLC) and A549/T Tissue: colorectal and lung Origin: tumoralOrganism: mice Strain: BALB/c Cell line used for the xenograft model: A549/TNatural product: Nuciferine 48, 24, and 4 μM Chemotherapeutic agent: Paclitaxel Co-treatment regimen: Nuciferine 4-48 μM and Paclitaxel 0.01-100 μM Animal treatments: Paclitaxel 10 mg/kg and Nuciferine 7.5 mg/kg NFInhibition of PI3K/AKT/ERK pathways, which results in supressed Nrf2, HIF-1α, P-gp and BCRP expression[87]
AlkaloidPiperinePaclitaxelOrganism: human Cell lines: SKOV-3Tissue: ovarian Origin: tumoralNatural product: Piperine 10, 20, 30, 40 µM Chemotherapeutic agent: Paclitaxel 1, 5, 10, 15, 20 nM Co-treatment regimen: Piperine 10 µM and Paclitaxel 5 nMROS-medianted apoptosis induction[88]
AlkaloidPiperlonguminePaclitaxelOrganism: human Cell lines: INT-407 and HCT-116 Tissue: intestinal Origin: tumoralNatural product: Piperlongumine 1, 2.5 and 5 μM Chemotherapeutic agent: Paclitaxel 0.1, 0.5 and 1 μM Co-treatment regimen: Piperlongumine 1-5 μM and Paclitaxel 0.1 to 1 μM



ROS-medianted cell death
[89]
AlkaloidPiperlongumineDocetaxelOrganism: human Cell lines: MDA-MB-231, HCC 70, HCC 1806, HS578T, MDA-MB-468, and caco-2 Tissue: breast and colon Origin: tumoralOrganism: rat Strain: Sprague–Dawley for in vivo pharmacokinetic analysis
Natural product: Piperlongumine 0.2-20 μM Chemotherapeutic agent: Docetaxel 0.01-2 μM Co-treatment regimen for pharmacokinetic analysis: Docetaxel 10mg/kg and Piperlongumine 50mg/kg and PPL 10 and 50 mg/kg, respectively
Reduction of Docetaxel efflux in vitro and enhancement of Docetaxel bioavailability in vivo, modulation of proliferation markers expression[94]
TerpenoidOridoninCisplatinOrganism: humanCell lines: A549 and B2b Tissue: human bronchial epithelium cell Origin: tumoralOrganism: mice Strain: C57BL/6 WT for nefrotoxicity analysisNatural product: Ori 5, 10, and 20 μM Chemotherapeutic agent: Cisplatin 10, 20 μM Co-treatment regimen: Ori 10, 20 μM and CDDP 20 μM Co-treatment regimen for nefrotoxicity analysis: Cisplatin 20mg/kg intraperitoneal injection for 3 days to induce acute kidney injury and Oridonin 20 mg/kg injection simultaneouslyInduction of apoptosisthrough AMPK/Akt/mTOR-dependent autophagosome activation[36]
TerpenoidCucurbitacin BCisplatinOrganism: human Cell lines: A2780, A2780CP Tissue: ovarian cell Origin: tumoralNatural product: Cucurbitacin B 0.5, 1, 2, 4, and 6 μM Chemotherapeutic agent: Cisplatin 20 μM Co-treatment: Cucurbitacin B 2 μM for 24 h then further incubated for another 24 h with 20 μM cisplatin.Decrease of cell viability through pERK1/2 and pSTAT3 levels modulation[42]
TerpenoidCucurbitacin BCisplatinOrganism: mouse Cell lines: MB49 Tissue: bladder cell Origin: tumoralOrganism: mouse Strain: C57BL/6 Cell line used for the xenograft model: MB49Natural product: Cucurbitacin B 0.01–50 μM Chemotherapeutic agent: Cisplatin 0.5–50 μM Co-treatment regimen: Animal experiments: Cucurbitacin B 0.5mg/kg was injected intraperitoneally three times a week and Cisplatin 2 mg/kg was injected intraperitoneally twice a week
Reduction of tumor growth through caspase-dependent/independent apoptotic and autophagic pathways
[43]
TerpenoidBorneolDoxorubicinOrganism: human Cell lines: U251, U87 Tissue: gliomacell Origin: tumoralOrganism: mice Strain: male nude mice Cell line used for the xenograft model: U251


Natural product: Borneol 0.1–1 μM Chemotherapeutic agent: Doxorubicin 20–160 μM Co-treatment regimen: Borneol 80 μM with or without 0.4 μM/0.8 μM DoxorubicinBorneol enhances the intracellular uptake of Doxorubicin and activates ROS production[71]
TerpenoidBorneolTemozolomideOrganism: human Cell lines: U251 Tissue: gliomacell Origin: tumoralOrganism: mice Strain: Balb/c Cell line used for the xenograft model: U251Natural product: Borneol 5–80 µg/mL Chemotherapeutic agent: Temozolomide 10–160 µM Co-treatment regimen: Temozolomide 20 and 40 µM and Borneol 40 and 80 µg/m)ROS-medianted cell death[96]
TerpenoidVielanin kDoxorubicinOrganism: human Cell lines: MCF-7, MCF-7/MDR and MCF-10A Tissue: breast and mammarycell Origin: tumoral and non-tumoralCo-treatment regimen: Vielanin k 5, 10, or 15 or 10 μM with 0.5 μM (MCF-7) or 5 μM (MCF-7/MDR) Doxorubiccu for 4 h.Ativation of endoplasmic reticulum estress and mitochondrial apoptosis via IRE1α-TRAF2-JNK signaling[73]
TerpenoidVielanin PDoxorubicinOrganism: human Cell lines: MCF-7/MCF-7/MDR; The K562 and K562/ADR Tissue: breast and myelegenous leukemiacell Origin: tumoralNatural product: Vielanin P Chemotherapeutic agent: Doxorubicin Co-treatment regimen: 5, 10, or 15 μM Vielanin P with 0.5 μM (MCF-7) or 5 μM (MCF-7/MDR) Doxorubicin for 4 h.Induction of Doxorubicin accumulation through the reduction of MRP1 expression via PI3K/Nrf2 signaling[74]
Terpenoidβ-caryophyllene oxide and trans-nerolidolDoxorubicinOrganism: human Cell lines: MDA-MB-231 and MCF7 Tissue: breast cell Origin: tumoralOrganism: mice Strain: NMRI Cell line used on the xenograft model: Ehrlich tumors (EST)Natural product: β-caryophyllene oxide 5-500 μM and trans-nerolidol 5-500 μM Chemotherapeutic agent: Doxorubicin 0.1-3 μM Co-treatment regimen: Doxorubicin 3 μM + trans-nerolidol 225 μM and Doxorubicin 3 μM + β-caryophyllene oxide 225 μMAntiproliferative effect potentiation and increased Doxorubicin intracellular accumulation[79]
TerpenoidGinkgolide BGemcitabineOrganism: human Cell lines: BxPC-3, CAPAN1, PANC1 and MIA PaCa-2 Tissue: pancreatic cell Origin: tumoral

Organism: mice Strain: nude mice Cell line used for the xenograft model: CAPAN1
Natural product: Ginkgolide B 0–500 μM Chemotherapeutic agent: Gemcitabine 10 or 20 nM Co-treatment regimen: Gemcitabine 0–200 nM and Ginkgolide B 25, 100 or 400 μM for six daysSupression of NF-кB activity and potentiation of antiproliferative effects[98]
TerpenoidPachymic acid and dehydrotumulosic acidDoxorubicin and CisplatinOrganism: human Cell lines: HepG-2; MCF and MCF/ADR DOX; A549 and A549/CDDP Tissue: liver, breast and lung cell Origin: tumoralOrganism: șoareci Tulpina: BALB/c Linie celulară utilizată pentru modelul de xenogrefă: MCF/ADRProdus natural: acid pachimic și acid dihidrotumulozic.Inhibarea funcției P-gp și acumularea sporită a doxorubicinei și potențarea efectelor biologice ale doxorubicinei109 ]

Deschide într-o fereastră separată

Procesul inflamator are un rol esențial în micromediul tumoral, care este cheia pentru promovarea celulelor canceroase și astfel pentru progresia tumorii [ 9 ]. Diverse studii au raportat că citokinele proinflamatorii acționează în principal datorită activării NF-κB ( Nuclear Factor NF-Kappa-B ), un factor de transcripție care poate induce expresia diferitelor gene implicate în modularea apoptozei și promovarea transformării celulare, progresia, invazia, metastazele, supraviețuirea, chimiorezistența, radiorezistența și inflamația tumorilor agresive în stadiu incipient și târziu. Din acest motiv, diferiți compuși naturali cu activitate imunomodulatorie au fost raportați ca posibili adjuvanți ai chimioterapiei [ 10 ].]. Cu toate acestea, produsele de origine naturală nu sunt scutite de risc, astfel încât efectul advers al fitochimicelor, inclusiv interacțiunile lor între ele și cu medicamentele pentru chimioterapie, trebuie luate în considerare cu atenție.

Chimioterapia este tratamentul standard pentru cancer. Cu toate acestea, rezistența celulelor canceroase la o gamă largă de medicamente chimioterapeutice și țintite a devenit o apariție frecventă; într-adevăr, un procent mare de decese în rândul pacienților cu cancer sunt atribuite direct sau indirect rezistenței la medicamente [ 11 ]. Astfel, dezvoltarea strategiilor care depășesc rezistența la tratamentul cancerului a devenit o provocare considerabilă; din fericire, unele produse naturale cu o gamă largă de structuri chimice și efecte farmacologice, au fost raportate a fi eficiente împotriva rezistenței la medicamente în terapia cancerului. Aici, trecem în revistă influențele compușilor naturali, cum ar fi polifenolii, alcaloizii și terpenoizii (figura 1) privind potențarea efectelor biologice și inversarea rezistenței medicamentelor pentru chimioterapie, de exemplu 5-Fluorouracil (5-FU), Cisplatin (CDDP), Doxorubicin (DOX), Paclitaxel (PTX), printre altele, asupra in vitro și in modele vivo de cancer.

figura 1

figura 1

Structurile chimice ale compușilor naturali și agenților chimioterapeutici raportate în revizuire. Structurile chimice au fost obținute de la ChemSpider ( https://www.chemspider.com ) și PubChem ( https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov ).

Mergi la:

2. Căutarea literaturii

Această revizuire a literaturii a fost realizată cu lucrări publicate între 2015 și 2020, folosind ecuația de căutare multiplă pentru a găsi studii care includ acești termeni în titlu și rezumat (Figura 2). Aceasta a dus la o listă preliminară de 14.145 de lucrări, dar nu au fost eliminate lucrările originale, precum și cele care nu au evaluat efectul compușilor naturali în combinație cu medicamentele chimioterapeutice; de asemenea, studiile fără disponibilitatea textului integral sau scrise într-o limbă diferită de engleză, au fost, de asemenea, eliminate. În acest mod, 44 de lucrări au îndeplinit toate criteriile și au fost utilizate pentru revizuire (Figura 2).

Figura 2

Figura 2

Căutare de literatură. Diagrama de flux utilizată în ecuația de căutare pentru a selecta articolele pentru revizuirea literaturii.

2.1. 5-Fluorouracil

5-FU este un antimetabolit utilizat ca agent chimioterapeutic de primă linie pentru diferite tipuri de cancer. Cu toate acestea, aplicarea sa clinică este limitată de efectele adverse grave, cum ar fi toxicitatea gastrointestinală și supresia măduvei osoase. Mai mult, mulți pacienți sunt refractari la tratamentul pe bază de 5-FU, reducându-i eficacitatea [ 12 , 13 ]. Curcumina (diferuloilmetan) este un polifenol prezent în rizomul plantei Curcuma longa(cunoscut și sub numele de hadi sau haridra în unele părți ale Asiei și ca pudră de curry în Occident). A fost consumat de secole ca componentă alimentară și este folosit și pentru combaterea diferitelor boli inflamatorii. În ultimele decenii, au fost raportate pe scară largă o serie de activități biologice ale curcuminei, inclusiv efecte antioxidante, antiinflamatorii, antimicrobiene, antivirale și anticanceroase, ultima dintre acestea fiind descrisă pe scară largă [ 14 ].

Cele mai recente dovezi sugerează că curcumina acționează ca un chemosensibilizant și radiosensibilizant în diferite tipuri de cancer [ 15 ]. S-a demonstrat că combinația de curcumină și 5-FU sensibilizează celulele canceroase de colon care sunt rezistente la tratament, ceea ce duce la un necesar mai mic de medicamente pentru terapie [ 12 ]. Mai mult, în studiile în care oxaliplatina chimioterapeutică a fost inclusă în combinație cu 5-FU și curcumină, inhibarea semnificativă a proliferării celulelor canceroase gastrice [ 13 ] și o creștere a indicelui de apoptoză [ 16 ]] au fost observate. În mod similar, Shakibaei și colab. a analizat efectul combinației de curcumină și 5-FU asupra celulelor canceroase de colon HCT116 și clonelor izogenice ale acestora care au fost rezistente la tratamentul cu 5-FU (HCT116R), constatând o creștere a apoptozei și o reducere a proliferării și formării coloniilor [ 6 ] ]. Descoperiri similare au fost raportate folosind modele in vitro de cancer gastric, în care combinația de curcumină cu 5-FU a dus la o creștere a toxicității celulare și o reducere a expresiei COX-2 ( ciclooxigenază-2 ) și NF-κB ( factor nuclear). NF-Kappa-B); de asemenea, s-a observat o reducere a dimensiunii tumorii la șoarecii nuzi inoculați cu celule MKN45 și expuși la 5-FU și curcumină, în comparație cu șoarecii tratați numai cu 5-FU [ 13 ].

Resveratrolul (3,5,41-trihidroxiestilben) este un polifenol natural non-flavonoid prezent în diferite plante și fructe din genurile Vitis și Vaccinium , cum ar fi arahide și struguri. Principala sa acțiune este de a oferi protecție împotriva radiațiilor ultraviolete, stresului oxidativ și infecțiilor fungice. Studiile au arătat că resveratrolul are efecte antiinflamatorii și antitumorale în diferite tipuri de cancer [ 17 , 18 , 19 , 20 ]]. Mai mult, s-a demonstrat că resveratrolul are un efect de chemosensibilizare asupra celulelor canceroase atunci când este aplicat în combinație cu medicamente utilizate pentru chimioterapie, inducând apoptoza și suprimând căile de semnalizare care promovează inflamația. Buhrmann şi colab. au evaluat efectul modulator al resveratrolului, atât ca monoterapie, cât și în combinație cu 5-FU în modele 3D de celule canceroase de colon (HCT116) și clonele lor izogenice rezistente la 5-FU (HCT116R), în prezența unui micromediu inflamator mediat de adăugarea citokinelor proinflamatorii TNF-β ( Factor de necroză tumorală Beta ) și TNF-α ( Factor de necroză tumorală Alfa). În acest mod, ei au descoperit că combinația de resveratrol cu ​​5-FU a generat o inhibare mai mare a capacității de invazie a HCT116 și HCT116R, chiar și în prezența TNF-p; în plus, această combinație a produs modularea căii proinflamatorii NF-κB, determinând sensibilizarea celulelor canceroase de colon la tratamentul cu 5-FU [ 7 ].

În plus, s-a dovedit că resveratrolul are potențialul de a inhiba angiogeneza în diferite modele de cancer [ 21 , 22 , 23 ], precum și expresia HIF-1α ( Factor 1 alfa inductibil de hipoxie ) și VEGF ( Factor de creștere endotelial vascular ). , prin diferite mecanisme precum inhibarea PKB ( Protein Kinase B ), activarea MAPK-urilor ( Mitogen-Activated Protein Kinase ) și suprimarea formării capilare [ 24 , 25 ]]. Lee şi colab. a analizat efectele antiangiogenice ale resveratrolului și 5-FU, atât ca monoterapie, cât și în combinație, pe un model de melanom murin. Ei au descoperit că tratamentele combinate au redus numărul de vase microvasculare în comparație cu grupul de control, sugerând că acest lucru ar reduce în mod eficient angiogeneza. Mai mult, ei au demonstrat că combinația de resveratrol și 5-FU a redus capacitatea și dimensiunea de proliferare a tumorilor, ceea ce ar putea fi explicat prin modificări ale nivelurilor de expresie ale AMPK ( AMP-activated Protein Kinase ), VASP ( Vosodilator Stimulated Phosphoprotein ) și VEGF [ 26 ].

2.2. Cisplatină

CDDP este un agent anorganic de platină utilizat în prezent în chimioterapia standard pentru a trata diferite tipuri de cancer. Principalele mecanisme chimioterapeutice ale CDDP se bazează pe inducerea stresului oxidativ, deteriorarea ADN-ului și apoptoză; cu toate acestea, a fost observată rezistență la tratamentul CDDP, ceea ce limitează utilizarea acestuia în practica clinică. Diverse studii au arătat că PI3K ( Phosphatidylinositol 3-Kinase ), căile MAPK și proteinele implicate în modularea apoptozei, cum ar fi Bax ( BCL2 Associated X Protein ) și Bcl-2 ( BCL2 Apoptosis Regulator ), joacă un rol semnificativ în rezistența la CDDP [ 27 , 28 , 29 , 30]. Cu toate acestea, s-a demonstrat, de asemenea, că compușii naturali precum resveratrolul, neferina și oridonina pot inhiba proliferarea celulară și pot induce apoptoza prin modularea PI3K/Akt/mTOR ( Phosphatidylinositol 3-Kinase/AKT Serina/Threonine Kinase/Mechanistic Target Of Rapamicin Kinase). ) și căile MAPKs [ 31 , 32 , 33 , 34 , 35 ]. Interesant, sa raportat că oridonina are, de asemenea, un efect protector asupra nefrotoxicității induse de CDDP [ 36 ].

Studii recente asupra modelelor in vitro de cancer de colon și plămâni au descoperit că combinația de neferină și CDDP promovează acumularea intracelulară a chimioterapeuticului. Acest lucru are ca rezultat o creștere a apoptozei și autofagiei induse de ROS ( specii reactive de oxigen ), prin modularea căilor MAPK și PI3K/Akt/mTOR și activarea căii independente, non-canonice, Beclin-1 și PI3K CIII [ 37 ] , 38 ]. În mod similar, în celulele A549, resveratrolul în combinație cu CDDP induce autofagie prin reglarea negativă a căii PI3K/Akt/mTOR, precum și apoptoza prin modularea expresiei Bax și Bcl2 [ 39 ].

Kim şi colab. a evaluat efectul CDDP în combinație cu un amestec de DP-23 (E)-3-(3,5-d) – dimetoxifenil 1- (2-metoxifenil) prop-2-in-1) polifenoli asupra cisplatinei și cisplatinei. linii de celule canceroase rezistente la cap și gât. Mai exact, ei au arătat creșterea producției de ROS și inhibarea Nrf2 ( Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2 ), care are ca rezultat moartea celulară a celulelor canceroase, inclusiv liniile de celule rezistente la cisplatină, dar nu și a celulelor normale, sugerând o efect selectiv. Importanța modulării Nrf2 se bazează pe faptul că calea de semnalizare a Nrf2 induce expresia GST ( Glutation S-Transferase ) și GSR ( Glutation Reductase ), enzime care au fost implicate în rezistența la CDDP.40 , 41 ]. Sirota et al. a evaluat efectul acidului cafeic în combinație cu CDDP asupra modelelor in vitro de cancer ovarian, pe baza faptului că acidul cafeic este un polifenol abundent în multe alimente și, în plus, pentru că s-a demonstrat că inhibă activitatea GST și GSR. În acest studiu, s-a constatat că tratamentele combinate potențează citotoxicitatea indusă de CDDP, precum și cantitatea de platină legată de ADN-ul nuclear, sugerând că acidul cafeic are un efect de sensibilizare [ 41 ].

Cucurbitacina B, un triterpenoid tetraciclic derivat din plante din familia Cucurbitaceae, este foarte studiat datorită efectului său antitumoral. Acest terpenoid, în combinație cu CDDP, duce la creșterea citotoxicității atât în ​​celulele canceroase ale vezicii urinare sensibile la CDDP, cât și în cele rezistente la CDDP. Acest efect a fost mediat de o creștere a ROS și modularea căilor de semnalizare STAT-3 ( Signal Transducer And Activator Of Transcription ) și ERK1/2 ( Extracellular Signal-Regulated Kinase1/2 ) și reducerea nivelurilor de Dyrk1B ( Dual Specificity ). Kinaza reglată prin fosforilarea tirozinei 1B ) [ 42]. În mod similar, acest tratament combinat a redus semnificativ creșterea tumorală prin activarea căilor autofagice și apoptotice dependente de caspază și independente de caspază în celulele canceroase ale vezicii urinare [ 43 ].

Berberina (BBR) este un alcaloid izochinolin extras dintr-o gamă diversă de plante medicinale și utilizat în tratamentul diferitelor boli [ 44 ]. Studii recente indică faptul că BBR are activitate împotriva cancerelor de ficat, sân, ovare, glioblastom și alte tipuri de cancer, pe baza unei varietăți de mecanisme biologice [ 45 , 46 ]. Comparând utilizarea BBR și CDDP separat și în combinație, s-a constatat că combinația acestor compuși are un efect mai mare asupra inhibării creșterii celulare în modelele de cancer ovarian și de sân, prin reglarea proliferării celulare și inducerea apoptozei/necrozei. . Acest lucru a fost demonstrat de o exprimare și activare mai mare a caspazei 3 și 8, RIPK3 (Receptor Interacting Serina/Threonine Kinase 3 ) și MLKL ( Mixed Lineage Kinase Domain Like Pseudokinase ), în OVCAR3 și trei linii celulare primare de cancer ovarian derivate de la paciente [ 47 ]. În mod similar, s-a observat că dozele mici de BBR pot sensibiliza liniile de celule canceroase de sân la CDDP, reglând pozitiv caspazele 3 și 9, reglând negativ expresia proteinei Bcl-2 și, cel mai important, crescând deteriorarea ADN-ului cauzată de CDDP în timp ce reducerea nivelului de PCNA celular ( Proliferating Cell Nuclear Antigen ) [ 48]. De asemenea, s-a găsit activitate sinergică între CDDP și alți alcaloizi precum emetină și tetrandrină în liniile celulare ale cancerului ovarian și de sân, ceea ce duce la o creștere a producției de ROS și la activarea caspazei-3, 7 și 8 [ 49 , 50 ]. Mai mult, s-a demonstrat că chemosensibilizarea la CDDP este îmbunătățită de alcaloizi precum dendrobina și soforidina din liniile de celule canceroase pulmonare. În mod similar, s-a descoperit că dendrobina atenuează reducerea greutății corporale și a cardiotoxicității induse de CDDP la modelele animale [ 51 , 52 ].

Bong Hee și colab. a evaluat efectul combinării CDDP și curcuminei în linii celulare 253J-Bv și T24 și modele de cancer de vezică urinară animală. Rezultatele acestui studiu au arătat o inhibare crescută a migrării celulelor canceroase, niveluri crescute de MEK fosforilat (Protein Kinaza activată de mitogen) și reglarea nivelurilor de proteine ​​ale ERK1/2 fosforilat. Mai mult, s-a observat o creștere a nivelului de apoptoză mediată de generarea ROS și fosforilarea ERK, în comparație cu procentul de apoptoză al grupului martor sau al tratamentelor individuale. În plus, la modelul animal s-a constatat o reducere semnificativă a volumului tumorii cu tratamentul combinat și, în plus, nu a fost găsită nicio diferență în greutatea corporală a animalelor, indicând o bună toleranță la tratament [ 53 ].

Într-un alt studiu, s-a evaluat sensibilizarea cauzată de tratamentul combinat cu resveratrol și CDDP în celulele hepatomului uman C3A, SMCC7721 și LO2 (celule hepatice normale). În celulele C3A și SMCC7721, acest tratament combinat a crescut apoptoza și a avut un efect citotoxic mai mare decât compușii utilizați individual, în principal datorită creșterii producției de ROS. Este important de subliniat că, în acest studiu, resveratrolul nu a crescut efectul inhibitor al CDDP asupra creșterii LO2, ceea ce indică faptul că combinația de resveratrol cu ​​CDDP este selectivă și nu afectează celulele de origine non-tumorală [ 54 ]. Un alt polifenol care a fost folosit în combinație cu CDDP este luteolina. Acest lucru a fost evaluat in vitromodel de celule de cancer ovarian rezistente la CDDP (CAOV3/DDP) și s-a constatat o inhibare dependentă de doză a proliferării celulare, un efect antiproliferativ crescut în celulele rezistente la CDDP și o creștere a apoptozei celulare. Mai mult, s-a constatat că combinația de CDDP cu luteolină a crescut reglarea negativă a expresiei Bcl-2 și a crescut inhibarea migrării și invaziei celulelor CAOV3/DDP [ 55 ].

EGCG este catechina cu cea mai mare concentrație în ceaiul verde. S-a raportat că EGCG poate promova sensibilitatea la medicamentele tradiționale împotriva cancerului [ 56 , 57 , 58 ] și poate inversa rezistența la diferite medicamente [ 59 ]. Jiang și și colab. au evaluat efectul tratamentelor CDDP în combinație cu EGCG asupra expresiei purtătorului de solute CTR1 ( Copper Transporter 1 ) în modele de cancer ovarian, ceea ce este important, având în vedere că CTR1 a fost asociat cu reglarea nivelurilor intracelulare de CDDP. Prin urmare, s-a propus că creșterea expresiei CTR1 ar putea promova chemosensibilitatea la CDDP [ 60 , 61 ].62 , 63 , 64 ]. În acest sens, cercetătorii au descoperit că EGCG induce expresia CTR1 la nivel de ARNm și proteine ​​și, în plus, inhibă degradarea acestuia. În plus, ei au descoperit că combinația de EGCG cu CDDP crește acumularea intracelulară a chimioterapeuticului și promovează sensibilizarea celulelor canceroase SKOV3 și OVCAR3 la tratament și reducerea creșterii tumorii la modelele animale [ 8 ].

Într-un alt studiu realizat de aceiași cercetători, a fost evaluat rolul ARN-urilor necodificatoare în reglarea expresiei CTR1 în tratamentul celulelor canceroase pulmonare cu CDDP și EGCG. Cercetătorii au descoperit că ECGC induce expresia CTR1 și a ARN-ului lung non-coding (lncRNA) NEAT1 și reduce expresia microARN mir-98-5p, care au fost propuși ca posibili regulatori pozitivi și, respectiv, negativi ai expresiei CTR1 . Rezultatele au arătat că tratamentul combinat inhibă creșterea tumorilor în modelele animale de cancer pulmonar, reduce expresia Ki-67 și promovează captarea CDDP în liniile celulare de cancer pulmonar, confirmând că reglarea pozitivă a CTR1expresia este un mecanism care promovează chemosensibilizarea la CDDP [ 65 ].

După cum sa menționat mai sus, mecanismul principal al medicamentelor pe bază de platină este inducerea leziunilor ADN-ului. S-a sugerat că rezistența la aceste chimioterapice poate fi generată, printre alte mecanisme, de capacitatea crescută a celulelor canceroase de a repara această deteriorare, reducând astfel considerabil eficacitatea medicamentului [ 66 , 67 , 68 ].]. Din acest motiv, au fost efectuate studii cu scopul de a identifica molecule care inhibă activitatea mecanismelor de reparare. Un astfel de studiu a constatat că moleculele mici NSC143099 și NSC16168 pot inhiba activitatea heterodimerului ERCC1-XPF, o endonuclează care este esențială în căile multiple de reparare a ADN-ului în celulele de mamifere, ceea ce are ca rezultat potențarea citotoxicității induse de CDDP în celulele tumorale și inhibarea creșterii tumorii la modelele animale [ 68 ]. În plus, aceiași cercetători au analizat efectul combinației dintre EGCG și CDDP folosind in vitromodele de cancer pulmonar, având în vedere că structura EGCG are o asemănare de 90% cu cea a NSC143099. În acest fel, s-a demonstrat că ECGC este un inhibitor puternic al activității ERCC1-XPF, ceea ce duce la sensibilizarea celulelor tumorale la CDDP, crescând astfel moartea celulară și reducând proliferarea [ 69 ].

2.3. Doxorubicină

DOX este un chimioterapeutic utilizat pe scară largă datorită eficacității sale într-o gamă largă de tumori, cum ar fi carcinoamele, sarcoamele și neoplasmele hematologice; cu toate acestea, a demonstrat o eficacitate limitată în cancerul colorectal. Acest efect este atribuit în principal supraexprimării glicoproteinei P (P-gp), care este o pompă dependentă de ADP care promovează efluxul xenobioticelor precum DOX din celule, provocând eșecul tratamentului chimioterapeutic [ 70 ]. Acidul pachimic și dehidrotumulozic (PT) sunt triterpenoide extrase din Poria cocos,o plantă medicinală chinezească de origine fungică, ale cărei efecte asupra potențarii chimioterapiei au fost evaluate. Yanan Li și colab. a propus un sistem lipozomal de co-livrare pentru încapsularea DOX și PT, pentru a evalua efectele acestuia asupra modelelor de cancer de sân. Ei au descoperit că administrarea concomitentă de PT crește sensibilitatea celulelor MCF rezistente la medicamente la DOX și a îmbunătățit efectul antitumoral al DOX la șoarecii cărora li s-a injectat subcutanat celule tumorale de cancer de sân rezistente la DOX, efecte care ar putea fi explicate prin modularea expresia și funcția P-gp [ 70 ].

Khalee și colab. a evaluat efectul sensibilizator al doi polifenoli, resveratrol și didox (DID), asupra tratamentului împotriva cancerului de colon în combinație cu DOX. Cercetătorii au descoperit că retenția intracelulară a DOX crește datorită inhibării activității de eflux a P-gp, care este mediată de resveratrol și DID. În același studiu, a fost evaluat efectul tratamentului cu DOX în combinație cu resveratrol sau DID, asupra expresiei genice a markerilor cheie de apoptoză în celulele HCT116 și HT29. În acest sens, s-a constatat o creștere semnificativă a expresiei BAX și TP53 în celulele tratate cu resveratrol/DOX și DID/DOX, împreună cu reglarea negativă a expresiei genei antiapoptotice BCL-XL., rezultate care sugerează că combinația acestor tratamente induce apoptoza [ 70 ]. În mod similar, tratamentele combinate cu terpen borneol și DOX au crescut captarea intracelulară a DOX și, în plus, au favorizat supraproducția de ROS pe modelele de cancer de gliom uman. Acest lucru a dus la o activare a p53 și p21, care la rândul lor a indus oprirea ciclului celular în faza G2/M și a suprimat angiogeneza [ 71 ]. De asemenea, studiile care utilizează modele in vitro de cancer pancreatic au demonstrat că combinația dintre alcaloid piperlongumină și DOX crește apoptoza celulară prin reglarea pozitivă a caspazei 3 și PARP (Poly(ADP-Ribose) Polymerase) [ 72 ].

Într-un alt studiu, Wen et al. a evaluat efectul curcuminei asupra chimiorezistenței la DOX în celulele canceroase de sân rezistente la MCF-7/DOX și MDA-MB-231/DOX. DOX este unul dintre agenții chimioterapeutici cei mai des utilizați în acest tip de cancer, dar beneficiile pe termen lung ale acestui tratament sunt limitate de rezistență. Acest studiu a arătat sensibilizarea celulelor rezistente la tratamentul cu DOX mediată de inhibarea activității ATPazei a ABCB4 (un purtător de eflux implicat în eliminarea medicamentelor intracelulare), îmbunătățind astfel acumularea agentului terapeutic în celula canceroasă și astfel tratamentul. răspuns în celulele rezistente [ 72 ].

Vielanin K și Vielanin P sunt terpenoide derivate din frunzele Xylopia vielana . Tratamentele combinate cu vielanină K și DOX au o sensibilitate crescută în celulele canceroase de sân MCF-7 rezistente la DOX prin activarea căii IRE1α-TRAF2-JNK, care la rândul său activează calea apoptotică intrinsecă [ 73 ]. Mai mult, la concentrații scăzute de citotoxicitate, s-a demonstrat că vielanina P crește acumularea intracelulară de DOX, reduce formarea de colonii și crește apoptoza indusă de DOX prin inhibarea căii de semnalizare PI3K/Nrf2, care afectează expresia și funcția ATP. -transportor de casetă de legare MRP1 în linii celulare rezistente la MCF-7 și K562 DOX [ 74 ].

DOX este, de asemenea, unul dintre cele mai frecvent utilizate medicamente în tratamentul osteosarcomului, cu toate acestea, este foarte limitat datorită ratei ridicate de cardiotoxicitate pe care o prezintă dacă este utilizat la concentrații mari [ 57 ]. Pe de altă parte, s-a demonstrat că utilizarea sa în doze mici nu numai că îi reduce eficacitatea, ci duce și la rezistența la medicament [ 57 ], prin urmare, este vital să se găsească strategii alternative pentru a crește rata de supraviețuire a pacienților cu osteosarcom [57]. 75 ]. S-a demonstrat că ARN-urile lungi necodante (lncRNAs) au funcții biologice importante în progresia tumorii; un bun exemplu sunt variantele de transcripție lncRNA generate de gena umană a transcriptului SOX2 care se suprapune (SOXOT), care a fost corelată cu diferențierea celulară și carcinogeneza.76 ]. Wang şi colab. a observat că tratamentul combinat al EGCG cu DOX reduce expresia variantei lncRNA SOXOT 7 pe modelele de celule de osteosarcom, îmbunătățind potențialul de inhibare a creșterii DOX [ 77 ].

Sarvestani et al. a evaluat efectul combinării DOX cu două flavonoide, eupatorină și salvigenină, în celulele cancerului de colon HT29 și SW948 și linia celulară fibroblastică normală HFFF-2. Cercetătorii au descoperit un efect sinergic între cele două flavonoide utilizate în combinație cu DOX, pentru a induce viabilitate celulară redusă și inducerea producției de ROS și a disfuncției mitocondriale, care duce la apoptoză prin calea mitocondrială [ 78 ],

De asemenea, au fost raportate efecte sinergice pentru DOX în combinație cu alcaloizi și terpene [ 72 , 79 ].

2.4. Paclitaxel

PTX este unul dintre cele mai frecvent utilizate chimioterapice taxane în tratamentul cancerelor în stadiu avansat, cum ar fi cancerul avansat de prostată, datorită potențialului său de a declanșa apoptoza [ 80 ]. Naringina (4′, 5,7-7-trihidroxiflavanonă-aminoglucozidă), este un glucozid natural cunoscut sub numele de bioflavonoid, care este derivat din grepfrut și alte fructe citrice, despre care s-a demonstrat că posedă activități antiinflamatorii, antioxidante și anticancerigene. 81 , 82 , 83 , 84]. Erdogan și colab. a evaluat efectul combinației de PTX și naringină asupra liniilor celulare de cancer de prostată, iar rezultatele au arătat un efect sinergic al compușilor asupra inhibării capacității de migrare celulară și asupra creșterii exprimării proteinei supresoare tumorale PTEN ( fosfatază și tensină). omolog eliminat în cromozomul 10 ) [ 85 ].

Coralyne este un analog heterociclic al alcaloidului protoberberin care are activitate antileucemică. Într-un studiu, tratamentele combinate cu coraline și PTX au arătat o reducere mai mare a expresiei proteinei ki-67 legate de proliferare, o interacțiune mai scăzută a celulelor canceroase de sân cu matricea extracelulară, o creștere a expresiei Bax și o reducere a Bcl, atunci când comparativ cu utilizarea separată a acestor compuși. Acest lucru indică o activitate sinergică puternică în inhibarea proliferării și migrării și inducerea căii apoptotice intrinseci în liniile celulare de cancer de sân MCF-7 și MDA-MB-231 [ 86 ].

Nuciferina este un alcaloid derivat din plantele Nelumbo nucifera și Nymphaea caerulea . Experimentele in vitro și in vivo au arătat că nuciferina poate depăși rezistența la PTX și alte chimioterapice prin modularea căilor PI3K/AKT/ERK, ceea ce are ca rezultat suprimarea activării Nrf2 și HIF-1α, precum și țintele lor din aval, P-gp și BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) în linii celulare rezistente la PTX din cancerul de colon și pulmonar. Această modulare induce acumularea intracelulară de agenți chimioterapeutici, care în cele din urmă induce citotoxicitatea și suprimarea creșterii tumorii [ 87 ].

Alți alcaloizi arată, de asemenea, potențialul de a îmbunătăți efectele PTX în chimioterapie. Studiile sugerează că piperina și piperina cresc nivelurile de ROS intracelular în celulele de cancer ovarian SKOV-3 și în celulele canceroase intestinale INT-407 și HCT-116, ceea ce duce la o creștere a apoptozei intrinseci [ 88 , 89 ].

2.5. Alte medicamente

Imatinib este un anticorp monoclonal cu activitate inhibitoare față de diferite proteine ​​chinaze, inclusiv cele asociate cu regiunea cluster a punctului de ruptură din gena ABL (Abelson) și BCR (Breakpoint Cluster Region), cunoscută sub numele de gena Bcr-Abl, receptorii de factorul de creștere derivat din trombocite (PDGF-R) și c-kit [ 90 ]. În plus, s-a demonstrat că natura pleiotropă a curcuminei îi permite să întărească eficacitatea imatinibului și să ajute la reducerea rezistenței la medicament în leucemia limfoblastică acută prin modularea căii AKT/mTOR și reducerea expresiei genei BCR/ABL, care are ca rezultat inducerea apoptozei și inhibarea proliferării [ 91]. Într-un raport de caz, Demiray et al., au evaluat utilizarea intravenoasă și orală a curcuminei în combinație cu chimioterapeutic imatinib la un pacient de 43 de ani diagnosticat cu carcinom adenoid chistic al canalului salivar submandibular, cu metastaze pulmonare, rezistență anterioară la tratament chimioterapeutic (cisplatin + etoposid) și expresie pozitivă a c-kit în celulele tumorale. Pacientul a fost tratat cu o doză de 400 mg/zi de imatinib, în ​​combinație cu 225 mg/curcumină administrată intravenos de două ori pe săptămână și 2 × 84 mg/zi de curcumină biodisponibilă orală Arantal®. Aceasta a dus la o reducere anatomică semnificativă a masei tumorale fără invazia ganglionilor mediastinali după 24 de zile de tratament și, după 6 luni, s-a observat o îmbunătățire anatomică și metabolică aproape completă, pe baza examenului fizic și a evaluărilor normale de laborator. Cercetătorii nu au raportat efecte secundare în perioada de tratament, ținând cont de faptul că curcumina intravenoasă a fost bine tolerată și nu au fost observate efecte toxice sau reacții adverse.92 ].

Docetaxelul, la fel ca PTX, este un medicament chimioterapeutic de a doua generație din familia taxanilor, care este utilizat în tratamentul diferitelor tipuri de cancer. La nivel molecular, se leagă cu afinitate mare de β-tubulină, modificând dinamica microtubulilor și afectând funcțiile citoscheletului în timpul mitozei. Ca urmare, afectează ciclul celular, ducând la oprirea fazei G2/M, care, la rândul său, duce la inhibarea proliferării și a morții celulare [ 93 ].]. Într-un studiu, combinația de piperlongumină și docetaxel a arătat o activitate anticanceroasă puternică datorită suprimării diferiților markeri moleculari proliferativi și apoptotici asociați cu cancerul de sân și reglării negative a Bcl-2 și supraviețuirii. Survivina este exprimată în multe tipuri de cancer și se crede că joacă un rol important în rezistența la chimioterapie, crescând astfel recurența tumorală și scurtând supraviețuirea pacientului [ 94 ].

Unul dintre cei mai beneficii agenți de chimioterapie în tratamentul glioblastomului și astrocitomului este temozolomida, un medicament alchilant care provoacă metilarea nucleotidelor de guanină în ADN [ 95 ]. Wen-Jian Liu și colab. au demonstrat că borneolul are potențialul de a îmbunătăți eficacitatea anticancer a temozolomidei în celulele gliomului uman U251, prin inducerea producției de ROS și reglarea pozitivă a apoptozei prin mecanism dependent de mitocondrii, care are ca rezultat activarea caspazelor 3, 7 și 9, proteinele proapoptotice Bax și Bad și reglarea negativă a proteinelor antiapoptotice Bcl-2 și Bcl-XL [ 96 ].

Gemcitabina este un agent de chimioterapie standard utilizat pentru a trata cancerul avansat al pancreasului, cu toate acestea, s-a observat că pacienții dezvoltă rapid rezistență la gemcitabină [ 97 ]. Un studiu realizat de Lou et al. sugerează că terpenul ginkgolida B ar putea îmbunătăți sensibilitatea la gemcitabină în liniile celulare de cancer pancreatic, prin modularea proliferării celulare, apoptozei și creșterii tumorii într-un model de tumoră xenogrefă cu celule Capan-1 [ 98 ].

Agentul chimioterapeutic oxaliplatina este utilizat pe scară largă în tratamentul diferitelor tipuri de cancer gastrointestinal. Au existat studii recente privind efectele sinergice între acest agent și compușii polifenolici, cum ar fi metaboliții elagitininilor, lignanilor și izoflavonelor. Nordeny et al. a arătat că combinația de oxaliplatin cu metabolitul elagitinin, urolitina A, modulează potențialul proliferativ al celulelor canceroase de colon HCT116 prin mecanism dependent de p53, ceea ce are ca rezultat inducerea expresiei p21 și TIGAR (TP53-Induced Glycolysis And Apoptosis Regulator). Acest lucru este important, ținând cont de modularea progresiei ciclului celular de către p21 și de inhibarea potențialului glicolitic al celulelor canceroase de către TIGAR, mecanisme care au ca rezultat limitarea creșterii celulare [ 99 ].

2.6. Efect sinergic sau aditiv?

Printre beneficiile utilizării tratamentelor combinate se numără sinergismul pe care acestea îl pot provoca și posibilele lor rezultate favorabile, care includ creșterea eficacității efectului terapeutic, scăderea dozei dar creșterea sau menținerea aceleiași eficacități pentru a evita toxicitatea și minimizarea dezvoltării rezistență la medicamente [ 100 ]. Datorită acestor beneficii terapeutice, combinațiile de medicamente au fost utilizate pe scară largă și au devenit principala opțiune pentru tratamentul bolilor. În contextul acestei revizuiri, a fost posibil să se determine că majoritatea acestor studii prezintă un comportament sinergic și numai în cazuri specifice aditiv, așa cum se arată întabel 2.

tabel 2

Prezentare generală asupra efectului tratamentelor combinate ale compușilor naturali cu agenți chimioterapeutici. Interacțiunea acestor medicamente a fost determinată de indicele de combinație (CI), coeficientul medicamentului și valoarea ∗∗Q.

Combinații de medicamenteDoze (pentru acest efect)EfectReferințe
SinergicAditivValoare
Curcumină + 5-Fluorouracil5 μM de curcumină + 0,01 nM de 5-fluorouracilX6 ]
Curcumină + 5-Fluorouracil2,5–30 μM de curcumină + 10–30 μM de 5-fluorouracilXCI: 0,39612 ]
Curcumină + 5-Fluorouracil>2,05 μM/L de curcumină + >4,09 μM/L de 5-fluorouracilXCI: 0,213 ]
Curcumină + Cisplatină10 μM de curcumină + 10 μM de cisplatinăX53 ]
Resveratrol + 5-Fluorouracil5 μM de Resveratrol + 1 nM de 5-FluorouracilX7 ]
Resveratrol + 5-Fluorouracil25 μM de Resveratrol + 20 μM de 5-FluorouracilX26 ]
Resveratrol + Cisplatină2,5 μM de resveratrol + 20 μM de cisplatinăX39 ]
Resveratrol + Cisplatină12,5 ug/ml de resveratrol + 0,625 μg/ml de cisplatinăXCDI∗ < 154 ]
Resveratrol + Doxorubicină17,5 μM de Resveratrol + 0,52 μM de Doxorubicină
105 μM de Didox + 0,06 μM de Doxorubicină
XXResveratrol CI: 1,02
Didox CI 0,6
70 ]
Epigalocatechin-3-galat + Cisplatină20 μM de epigalocatechin-3-galat + 10 μM de cisplatinăXCI: 0,7265 ]
Epigalocatechin-3-galat + DOX20 μg/ml de epigalocatechin-3-galat + 2,5 μM de doxorubicinăXCI: 0,794 ± 0,03577 ]
Urolitina A + Oxaliplatina2,5 μM de Urolitină A + 0,85 ± 0,1 μM de OxaliplatinXCI: 0,6699 ]
DPP-23 + CisplatinăNRXCI: 0,6140 ]
Luteolină + Cisplatină100 μM de luteolină + 2 μg/ml de cisplatinăXQ∗∗ = 1,22 ± 0,0455 ]
Acid cafeic + Cisplatină10 μM de acid cafeic + 5 μM de cisplatinăX41 ]
Emetină + CisplatinăRaport molar 1:0,04XCI: 0,5349 ]
Neferină + Cisplatină10 μM de neferină + 10 μM de cisplatinăXCI: 138 ]
Neferină + Cisplatină6 μM de neferină + 15 μM de cisplatinăXCI: 137 ]
Tetrandrină + Cisplatină8 μM de tetrandrină + 10 μM de cisplatinăXCI: 0,950 ]
Piperlongumină + DocetaxelMDA-MB-231: 1.2 μM of Piperlongumine + 0.12 μM of Docetaxel
HS578T: 0.039 μM of Piperlongumine + 0.12 μM of Docetaxel
MDA-MB-468: 0.0046 μM of Piperlongumine + 0.00046 μM of Docetaxel
HCC1806: 0.0029 μM of Piperlongumine + 0.00029 μM de Docetaxel
HCC70: 0,01074 μM de Piperlongumină + 0,001074 μM de Docetaxel0,001074
XCI: 0,57
CI: 0,6
CI: 0,0022
CI: 0,16
CI: 0,058
94 ]
Piperlongumină + Doxorubicină1,0 μM de Piperlongumină + 0,05 μM de DoxorubicinăXCI < 0,372 ]
Coralyne + PaclitaxelMCF-7: 15 μM de Coralyne+ 0,015 μM de Paclitaxel
MDA-MB-231: 15 μM de Coralyne+ 0,015 μM de Paclitaxel
XCI: 0,868
CI: 0,843
86 ]
Nuciferină + Paclitaxel3,79 μM de Nuciferină + 0,16 μM de PaclitaxelXCI: 0,06487 ]
Piperină + Paclitaxel10 μM de piperina + 5 μM de paclitaxelXCI: 0,803688 ]
Piperlongumină + PaclitaxelINT-407: 5,0 μM de Piperlongumine + 1,0 μM de Paclitaxel
HCT-116: 5,0 μM de Piperlongumine + 1,0 μM de Paclitaxel
XCI: 0,2469
CI: 0,2469
89 ]
Oridonin + Cisplatin20 μM de Oridonină+ 20 μM de CisplatinăXCI: 0,69936 ]
oxid de β-cariofilenă și trans-nerolidol + Doxorubicină5-500 μM de oxid de β-cariofilen+ 0,1-3 μM de doxorubicină
5–500 μM de Trans-nerolidol+ 0,1 – 3 μM de doxorubicină
XCI: 0,2
CI: 0,7
79 ]

Deschide într-o fereastră separată

Formula pentruCeu=AA+bB, cu a, b fiind concentrațiile din combinație și A, B dozele unice ale compușilor pentru a medica un anumit efect (metoda Chou-Talalay) și principiile izobologramei. Valorile CI > 1 au fost indicative pentru antagoniste, CI = 1 pentru aditiv și valorile CI < 1 pentru acțiunea sinergică. ∗Valoarea coeficientului de medicament (CDI) a fost calculată prin formulaCD I=A B( A × B ), unde AB reprezintă viabilitatea celulelor după celulele incubate cu un singur compus. CDI <1 reprezintă sinergia lui A și B, CDI = 1 reprezintă aditivitatea lui A și B, iar CDI >1 reprezintă antagonismul lui A și B. Valorile ∗∗Q au fost utilizate în metoda Zheng-Jun Jin pentru analizarea ratei de inhibiție între combinația a doi compuși. Formula pentru valoarea Q este Q = Ea + b/(Ea + Eb – Ea × Eb), unde Ea + Eb, Ea și Eb sunt rata de inhibiție a grupului de combinație, medicament a și respectiv medicament b. Q = 1 ar însemna simplă adunare; Q > 1, sinergic sau potențare, Q < 1, antagonism.

2.7. Teste clinice

Pe lângă efectele observate atât in vitro , cât și in vivo , rezultatele combinației de produse naturale și agenți chimioterapeutici au fost evaluate în cadrul unor studii clinice, fiind curcumina, cel mai larg produs natural utilizat pentru intervenții. Cu toate acestea, este important de menționat că biodisponibilitatea orală scăzută a curcuminei a fost de mare îngrijorare [ 101 ]. Din acest motiv, au fost explorate diferite strategii in vitro și in vivo pentru a depăși acest dezavantaj, cum ar fi curcumină complexată/încapsulată, formulări de curcumină, nanoparticule de curcumină și utilizarea adjuvanților care interferează cu metabolismul curcuminei [ 102 ].

Într-un studiu de fază II, cu un singur braț, cu un singur centru, s-a evaluat siguranța și eficacitatea unei formulări orale de curcumină în formă complexată cu fosfolipide, ca complement nutrițional (2000 mg/zi) la tratamentul cu gemcitabină administrată la 44 de pacienți cu cancer pancreatic metastatic sau stadiu avansat local. [ 103 ]. Rezultatele intervenției au arătat absența neurotoxicității și toxicitatea hematologică scăzută; de asemenea, s-a observat o rată de control al bolii de 61,4%, cu o supraviețuire mediană fără progresie de 8,4 luni și o supraviețuire globală (SG) de 10,2 luni, care este mai mare decât OS de 6,7 luni atunci când se utilizează gemcitabină ca agent unic [ 104 ]. ] și similar cu OS de 8,5–10,7 luni când s-a folosit o combinație de paclitaxel legat de nanoparticule de albumină și gemcitabină [105 ].

De asemenea, într-un studiu controlat randomizat deschis de fază IIa a fost evaluată siguranța și eficacitatea chimioterapiei cu acid folinic/5-fluorouracil/oxaliplatin (FOLFOX) comparativ cu FOLFOX + 2 g de curcumină orală (Curcumin C3 Complex/d, care conține ∼80% curcumină și 20% demetoxicurcumină și bisdemetoxicurcumină) au numit grupul CUFOX, la 28 de pacienți cu cancer colorectal metastatic. Rezultatele au arătat că adăugarea zilnică de curcumină la chimioterapia FOLFOX este sigură, ținând cont de faptul că rata de incidență a evenimentelor adverse și scorurile globale de sănătate au fost similare pentru ambele brațe; de asemenea, au fost observate supravietuire generala OS mai mari și semnificative în grupul de intervenție CUFOX. Interesant, ei au analizat, de asemenea, concentrațiile plasmatice de curcuminoizi pentru a evalua respectarea protocolului și au putut detecta curcumină, demetoxicurcumină și metaboliții curcuminei,106 ].

Saghatelyan și colab., au efectuat un studiu comparativ, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo pentru a evalua siguranța și eficacitatea unei perfuzii intravenoase de curcumină (soluție de 300 mg, o dată pe săptămână) în asociere cu PTX la 150 de pacienți cu metastază și stadiu avansat. cancer mamar. Rezultatele intervenției au arătat că curcumina intravenoasă nu a condus la reducerea calității vieții și în ceea ce privește eficacitatea, grupul cu curcumină a prezentat rate de răspuns obiectiv mai bune (definit ca răspuns complet sau răspuns parțial confirmat la 4 săptămâni de la primul răspuns) decât cel cu placebo grup, chiar și la 3 luni după terminarea tratamentului107 ]. Din păcate, nu analizează concentrațiile plasmatice de curcuminoizi pentru a compara beneficiile din punct de vedere al biodisponibilității, între administrarea orală și cea intravenoasă.

Mergi la:

3. Concluzii

S-au făcut progrese semnificative în dezvoltarea strategiilor de management al pacienților cu cancer, cu toate acestea, încă se observă că răspunsul clinic la terapia cancerului este limitat, ceea ce a promovat căutarea de alternative pentru a-și îmbunătăți eficacitatea. În acest sens, compușii naturali s-au dovedit că posedă o gamă largă de efecte farmacologice și, de asemenea, sunt eficienți în îmbunătățirea rezistenței la medicamente în terapia cancerului. După cum am arătat în această revizuire a literaturii de specialitate, mecanismele prezentate de compușii naturali în îmbunătățirea chimioterapiei sunt: ​​(1) Inhibarea pompelor de eflux, care permite concentrații intracelulare mai mari ale medicamentelor chimioterapeutice, (2) Inducerea producției de ROS și modularea expresiei genelor și activitatea proteinelor implicate în detoxifierea xenobiotică,Figura 3).

Figura 3

Figura 3

Mecanisme de acțiune ale terapiei combinate de compuși naturali și agenți chimioterapeutici. Terapia combinată prezintă o alternativă la dificultățile terapeutice ale cancerului. (1) Inhibarea pompelor de eflux, induce acumularea intracelulară a agentului chimioterapeutic; (2) Celulele tumorale cresc expresia genelor legate de detoxifierea xenobioticelor; terapia combinată asigură inhibarea acestor mecanisme însoțită de o creștere a producției de ROS. (3) Moartea celulelor non-apoptotice, cum ar fi autofagia și necroza, sunt activate prin terapia combinată. (4) Citokinele proinflamatorii acționează în principal datorită activării factorului de transcripție NF-kB. Acest factor de transcripție poate induce expresia diferitelor gene care modulează apoptoza și promovează transformarea celulară, progresia și chimiorezistența; compuși naturali cu activitate imunomodulatorie au fost raportați ca posibili adjuvanți ai chimioterapiei. (5) Rezistența la chimioterapice poate fi generată de capacitatea crescută a celulelor canceroase de a repara deteriorarea ADN-ului, reducând astfel considerabil eficacitatea medicamentului. Inhibarea activității mecanismelor de reparare și deteriorarea sporită a ADN-ului a crescut moartea celulară și a redus proliferarea. Aceste mecanisme au ca rezultat scăderea proliferării celulare și a capacității metastatice, reducerea angiogenezei și, în unele cazuri, creșterea apoptozei. Creat cu Inhibarea activității mecanismelor de reparare și deteriorarea sporită a ADN-ului a crescut moartea celulară și a redus proliferarea. Aceste mecanisme au ca rezultat scăderea proliferării celulare și a capacității metastatice, reducerea angiogenezei și, în unele cazuri, creșterea apoptozei. Creat cu Inhibarea activității mecanismelor de reparare și deteriorarea sporită a ADN-ului a crescut moartea celulară și a redus proliferarea. Aceste mecanisme au ca rezultat scăderea proliferării celulare și a capacității metastatice, reducerea angiogenezei și, în unele cazuri, creșterea apoptozei. Creat cuBioRender.com ABC: casetă de legare ATP, ROS: specii reactive de oxigen.

Aceste observații sunt de mare relevanță, având în vedere că acest mecanism include categorii legate de mai multe capacități „semne distinctive” ale celulelor canceroase, care sunt implicate în modularea proliferării, angiogenezei, migrației și invaziei. Având în vedere cunoștințele disponibile cu privire la efectul produselor naturale asupra celulelor tumorale și acțiunile lor specifice în îmbunătățirea chimioterapiei, poate fi luată în considerare utilizarea lor concomitentă în viitor cu chimioterapice în tratamentul combinat al diferitelor tipuri de cancer. Cu toate acestea, trebuie luată în considerare cu atenție toxicitatea interacțiunilor dintre acești compuși naturali și medicamentele chimioterapeutice asupra țesutului hepatic și renal.

Aceste dovezi demonstrează necesitatea unor studii clinice care să permită analiza efectelor sinergice și aditive constatate pe modele in vitro , care să permită îmbunătățirea tratamentului combinat și posibila includere a acestuia în practica clinică.

Mergi la:

Declarații

Declarația de contribuție a autorului

Toți autorii enumerați au contribuit în mod semnificativ la dezvoltarea și scrierea acestui articol. </p>

Declarație de finanțare

Această lucrare a fost susținută de Instituto Tecnológico Metropolitano și de un grant Minciencias (cod proiect: 115080763215 CT 811–2018).

Declarație de disponibilitate a datelor

Date incluse în articol/supp. material/referit în articol.

Declarația de interes

Autorii nu declară niciun conflict de interese.

Informații suplimentare

Nu sunt disponibile informații suplimentare pentru această lucrare.

Mergi la:

Referințe

1. 

Hanahan D., Weinberg RA Semnele distinctive ale cancerului: următoarea generație. Celulă. 2011; 144 :646–674. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. 

Pavlova NN, Thompson CB Semnele distinctive emergente ale metabolismului cancerului. Metabolul celular. 2016; 23 :27–47. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. 

1Facultatea Yousef Ahmed Fouad1 CA Revizuirea semnelor distinctive ale cancerului. A.m. J. Cancer Res. 2017; 7 :1016–1036. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. 

Seymour MT, Maughan TS, Ledermann JA, Topham C., James R., Gwyther SJ, Smith DB, Shepherd S., Maraveyas A., Ferry DR, Meade AM, Thompson L., Griffiths GO, Parmar MK, Stephens RJ Strategii diferite de chimioterapie secvențială și combinată pentru pacienții cu cancer colorectal avansat cu prognostic slab (MRC FOCUS): un studiu controlat randomizat. Lancet. 2007; 370 :143–152. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. 

Koopman M., Antonini NF, Douma J., Wals J., Honkoop AH, Erdkamp FL, de Jong RS, Rodenburg CJ, Vreugdenhil G., Loosveld OJ, van Bochove A., Sinnige HA, Creemers GJM, Tesselaar ME , Slee PHTJ, Werter MJ, Mol L., Dalesio O., Punt CJ Chimioterapia secvențială versus combinație cu capecitabină, irinotecan și oxaliplatin în cancerul colorectal avansat (CAIRO): un studiu controlat randomizat de fază III. Lancet. 2007; 370 :135–142. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

Shakibaei M., Kraehe P., Popper B., Shayan P., Goel A., Buhrmann C. Curcumina potențează activitatea antitumorală a 5-fluorouracilului într-un micromediu tumoral de alginat 3D al cancerului colorectal. BMC Cancer. 2015; 15 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. 

Buhrmann C., Yazdi M., Popper B., Shayan P., Goel A., Aggarwal BB, Shakibaei M. Resveratrolul chemosensibilizează supraviețuirea indusă de TNF-p a celulelor de cancer colorectal tratate cu 5-FU. Nutrienți. 2018; 10 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Wang X., Jiang P., Wang P., Yang CS, Wang X., Feng Q. EGCG îmbunătățește sensibilitatea la cisplatină prin reglarea expresiei transportorului de influx de cupru și cisplatină CTR1 în cancerul ovarului. Plus unu. 2015; 10 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. 

Tuomisto AE, Mäkinen MJ, Väyrynen JP Inflamația sistemică în cancerul colorectal: factori de bază, efecte și semnificație prognostică. Lumea J. Gastroenterol. 2019; 25 :4383–4404. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Wang ST, Cui WQ, Pan D., Jiang M., Chang B., Sang LX Polifenoli de ceai și efectele lor chimiopreventive și terapeutice asupra cancerului colorectal. Lumea J. Gastroenterol. 2020; 26 :562–597. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Marin JJG, Macias RIR, Monte MJ, Herraez E., Peleteiro-vigil A., de Blas BS, Sanchon-sanchez P., Temprano AG, Espinosa-escudero RA, Lozano E., Briz O., Romero MR Cellular mecanisme care explică refractaritatea carcinomului colorectal la tratamentul farmacologic. cancere. 2020; 12 :1–34. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Toden S., Okugawa Y., Jascur T., Wodarz D., Komarova NL, Buhrmann C., Shakibaei M., Richard Boland C., Goel A. Curcumin mediates chemosensibilizarea la 5-fluorouracil prin suprimarea indusă de miARN a tranziția epitelial-mezenchimală în cancerul colorectal chimiorezistent. Carcinogeneza. 2014; 36 :355–367. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. 

Yang H., Huang S., Wei Y., Cao S., Pi C., Feng T., Liang J., Zhao L., Ren G. Curcumin sporește efectul anticancer al 5-fluorouracilului împotriva cancerului gastric prin reglarea în jos a căilor de semnalizare COX-2 și NF-kB. J. Cancer. 2017; 8 :3697–3706. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. 

Banerjee S., Singh SK, Chowdhury I., Lillard JW, Singh R. Efectul combinatoriu al curcuminei cu docetaxel modulează moleculele apoptotice și de supraviețuire celulară în cancerul de prostată. Față. Biosci. – Elit. 2017; 9 :235–245. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Unlu A., Nayir E., Kalenderoglu MD, Kirca O., Ozdogan M. Curcumin (turmeric) and cancer. J. BUON. 2016; 21 :1050–1060. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27837604/ [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. 

James MI, Iwuji C., Irving G., Karmokar A., ​​Higgins JA, Griffin-Teal N., Thomas A., Greaves P., Cai H., Patel SR, Morgan B., Dennison A., Metcalfe M., Garcea G., Lloyd DM, Berry DP, Steward WP, ​​Howells LM, Brown K. Curcumina inhibă fenotipurile celulelor stem canceroase în modelele ex vivo de metastaze hepatice colorectale și este sigură și tolerabilă clinic în combinație cu chimioterapia FOLFOX. Rac Lett. 2015; 364 :135–141. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. 

Temraz S., Mukherji D., Shamseddine A. Ținte potențiale pentru prevenirea cancerului colorectal. Int. J. Mol. Sci. 2013; 14 :17279–17303. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. 

Buhrmann C., Shayan P., Goel A., Shakibaei M. Resveratrolul reglează invazia celulelor canceroase colorectale prin modularea moleculelor de adeziune focală. Nutrienți. 2017; 9 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

Aires V., Limagne E., Cotte AK, Latruffe N., Ghiringhelli F., Delmas D. Metaboliții resveratrolului inhibă progresia celulelor canceroase de colon metastatice umane și fac sinergie cu medicamentele chimioterapeutice pentru a induce moartea celulelor. Mol. Nutr. Alimentare Res. 2013; 57 :1170–1181. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. 

Chan JY, Meng SP, Clement MV, Pervaiz S., Shao CL Resveratrolul prezintă efecte inverse legate de doză asupra apoptozei celulelor canceroase de colon 5-fluorouracile evocate: rolurile caspazei-6 și p53. Cancer Biol. Acolo. 2008; 7 :1305–1312. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. 

Emmett MS, Dewing D., Pritchard-Jones RO Angiogeneza și melanomul – de la știința de bază la studiile clinice. A.m. J. Cancer Res. 2011; 1 :852–868. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22016833 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. 

Garvin S., Öllinger K., Dabrosin C. Resveratrolul induce apoptoza și inhibă angiogeneza în xenogrefele de cancer de sân uman in vivo. Rac Lett. 2006; 231 :113–122. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. 

Hwang JT, Ha J., Ock JP Combinația de 5-fluorouracil și genisteina induce apoptoza în mod sinergic în celulele canceroase rezistente la chimio prin modularea căilor de semnalizare AMPK și COX-2. Biochim. Biophys. Res. comun. 2005; 332 :433–440. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. 

Kimura Y., Okuda H. Resveratrolul izolat din rădăcina Polygonum cuspidatum previne creșterea tumorii și metastaza la neovascularizarea pulmonară și indusă de tumoră la șoarecii purtători de carcinom pulmonar Lewis. J. Nutr. 2001; 131 :1844–1849. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. 

Cao Z., Fang J., Xia C., Shi X., Jiang BH trans-3,4,5′-Trihidroxistibenul inhibă factorul 1α inductibil de hipoxie și expresia factorului de creștere endotelial vascular în celulele cancerului ovarian uman. Clin. Cancer Res. 2004; 10 :5253–5263. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. 

Lee SHw, Koo BS eon., Park SYi, Kim YMi Efecte anti-angiogenice ale resveratrolului în combinație cu 5-fluorouracil asupra celulelor melanomului murin B16. Mol. Med. Rep. 2015; 12 :2777–2783. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. 

Tajeddine N., Galluzzi L., Kepp O., Hangen E., Morselli E., Senovilla L., Araujo N., Pinna G., Larochette N., Zamzami N., Modjtahedi N., Harel-Bellan A. ., Kroemer G. Implicarea ierarhică a lui Bak, VDAC1 și Bax în moartea celulară indusă de cisplatină. Oncogene. 2008; 27 :4221–4232. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. 

Lo SJ, Fan LC, Tsai YF, Lin KY, Huang HL, Wang TH, Liu H., Chen TC, Huang SF, Chang CJ, Lin YJ, Yung BYM, Hsieh SY O nouă interacțiune a nucleofosminei cu BCL2 asociat Proteina X care reglează evaziunea morții și sensibilitatea la medicamente în celulele hepatomului uman. hepatologie. 2013; 57 :1893–1905. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. 

Li W., Melton DW Cisplatin reglează calea MAPK kinazei pentru a induce expresia crescută a genei de reparare a ADN-ului ERCC1 și pentru a crește chemoresistența melanomului. Oncogene. 2012; 31 :2412–2422. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. 

Liu M., Qi Z., Liu B., Ren Y., Li H., Yang G., Zhang Q. RY-2f, un analog de izoflavone, depășește rezistența la cisplatină pentru a inhiba tumorigeneza ovariană prin țintirea PI3K/AKT cale de semnalizare /mTOR. Oncotarget. 2015; 6 :25281–25294. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. 

Cai H., Scott E., Kholghi A., Andreadi C., Rufini A., Karmokar A., ​​Britton RG, Horner-Glister E., Greaves P., Jawad D., James M., Howells L. , Ognibene T., Malfatti M., Goldring C., Kitteringham N., Walsh J., Viskaduraki M., West K., Miller A., ​​Hemingway D., Steward WP, ​​Gescher AJ, Brown K. Chimioprevenirea cancerului: dovezi a unui răspuns neliniar la doză pentru efectele protectoare ale resveratrolului la oameni și șoareci. Sci. Transl. Med. 2015; 7 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. 

Oi N., Yuan J., Malakhova M., Luo K., Li Y., Ryu J., Zhang L., Bode AM, Xu Z., Li Y., Lou Z., Dong Z. Induce resveratrolul apoptoza prin țintirea directă a proteinei care activează Ras-GTPaza proteinei de legare a domeniului SH3 1. Oncogenă. 2015; 34 :2660–2671. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. 

Alkhalaf M., Jaffal S. Efecte antiproliferative puternice ale resveratrolului asupra celulelor SJSA1 ale osteosarcomului uman: mecanisme celulare noi care implică cascada ERKs/p53. Radic liber. Biol. Med. 2006; 41 :318–325. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. 

Miki H., Uehara N., Kimura A., Sasaki T., Yuri T., Yoshizawa K., Tsubura A. Resveratrolul induce apoptoza prin autofagie declanșată de ROS în celulele cancerului de colon uman. Int. J. Oncol. 2012; 40 :1020–1028. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. 

Filomeni G., Graziani I., Rotilio G., Ciriolo MR Trans-resveratrolul induce apoptoza în celulele canceroase de sân umane MCF-7 prin activarea căilor MAP kinazelor. Genes Nutr. 2007; 2 :295–305. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. 

Yang H., Gao Y., Fan X., Liu X., Peng L., Ci X. Oridonin sensibilizează apoptoza indusă de cisplatină prin acumularea de autofagozom dependentă de AMPK/Akt/mTOR în celulele A549. Față. Oncol. 2019; 9 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. 

Manogaran P., Beeraka NM, Huang C.-Y., Vijaya Padma V. Neferina și isoliensinina îmbunătățesc „absorbția intracelulară a cisplatinei” și induc „apoptoza mediată de ROS” în celulele cancerului colorectal – un studiu comparativ. Food Chim. Toxicol. 2019; 132 :110652. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. 

Kalai Selvi S., Vinoth A., Varadharajan T., Weng CF, Vijaya Padma V. Neferina mărește eficacitatea terapeutică a cisplatinei prin autofagie non-canonică mediată de ROS în adenocarcinomul pulmonar uman (celule A549) Food Chem. Toxicol. 2017; 103 :28–40. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. 

Hu S., Li X., Xu R., Ye L., Kong H., Zeng X., Wang H., Xie W. Efectul sinergic al resveratrolului în combinație cu cisplatină asupra apoptozei prin modularea autofagiei în celulele A549 . Acta Biochim. Biophys. Păcat. (Shanghai). 2016; 48 :528–535. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. 

Kim EH, Jang H., Roh J.-L. Un nou conjugat de polifenol sensibilizează celulele canceroase ale capului și gâtului rezistente la cisplatină la cisplatină prin inhibarea Nrf2. Mol. Terapeutul pentru cancer. 2016; 15 :2620–2629. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. 

Sirota R., Gibson D., Kohen R. Timpul tratamentului cu acid cafeic cu cisplatină determină sensibilizarea sau rezistența liniilor celulare de carcinom ovarian. Redox Biol. 2017; 11 :170. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. 

El-Senduny FF, Badria FA, EL-Waseef AM, Chauhan SC, Halaweish F. Abordare pentru chemosensitization of cisplatin-resistant ovarian cancer by cucurbitacin B. Tumor Biol. 2016; 37 :685–698. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. 

Kurman Y., Kiliccioglu I., Dikmen AU, Esendagli G., Bilen CY, Sozen S., Konac E. Cucurbitacin B și cisplatin induc căile de moarte celulară în modelul MB49 de cancer de vezică urinară de șoarece. Exp. Biol. Med. 2020; 245 :805–814. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. 

Hou Q., He W.-J., Wu Y.-S., Hao H.-J., Xie X.-Y., Fu X.-B., Berberine Un produs natural tradițional cu activități biologice noi . Alternativa Ther. Sanatate Med. 2020; 26 :20–27. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. 

Huang Y., Wang K., Gu C., Yu G., Zhao D., Mai W., Zhong Y., Liu S., Nie Y., Yang H. Berberine, un alcaloid natural din plante, sensibilizează sinergic celulelor canceroase ale ficatului uman la sorafenib. Oncol. Rep. 2018; 40 [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. 

​​Kim S., You D., Jeong Y., Yu J., Kim SW, Nam SJ, Lee JE Berberine reglează în jos expresia IL-8 prin inhibarea căii EGFR/MEK/ERK în cancerul de sân triplu negativ celule. Fitomedicina. 2018; 50 :43–49. [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. 

Liu L., Fan J., Ai G., Liu J., Luo N., Li C., Cheng Z. Berberine în combinație cu cisplatină induce necroptoza și apoptoza în celulele cancerului ovarian. Biol. Res. 2019:1–14. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. 

Zhao Y., Jing Z., Li Y., Mao W. Berberine în combinație cu cisplatină suprimă creșterea celulelor canceroase de sân prin inducerea rupturii ADN și a apoptozei dependente de caspază-3. Oncol. Rep. 2016:567–572. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. 

Alam MN, Yu JQ, Beale P., Huq F. Cisplatin în combinație cu emetină și patulină a arătat sinergism dependent de doză și secvență împotriva cancerului ovarian. Sinergie. 2020; 10 :100060. [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. 

Bhagya N., Prabhu A., Rekha PD, Chandrashekar KR Combinația de tetrandrină și cisplatină sinergizează citotoxicitatea și apoptoza în cancerul de sân triplu negativ. Sinergie. 2020; 10 :100063. [ Google Scholar ]51. 

Song T.-H., Chen X.-X., Lee CK-F., Sze SC-W., Feng Y.-B., Yang Z.-J., Chen H.-Y., Li S.-T., Zhang L.-Y., Wei G., Shi J., Xu K., Ng T.-B., Zhu L.-L., Zhang KY Dendrobine care vizează semnalizarea stresului JNK pentru a sensibiliza chimiotoxicitatea cisplatină împotriva celulelor de cancer pulmonar fără celule mici in vitro și in vivo. Fitomedicina. 2019; 53 :18–27. [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. 

Zhu L., Huang S., Li J., Chen J., Yao Y., Li L., Guo H., Xiang X., Deng J., Xiong J. Sophoridine inhibă creșterea celulelor canceroase pulmonare și îmbunătățește cisplatina sensibilitate prin activarea căilor de semnalizare p53 și Hippo. Gene. 2020; 742 :144556. [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. 

Park BH, Lim JE, Jeon HG, Il Seo S., Lee HM, Choi HY, Jeon SS, Jeong BC Curcumina potențează activitatea antitumorală a cisplatinei în liniile celulare de cancer de vezică urinară prin activarea ERK1/2 mediată de ROS. Oncotarget. 2016; 7 :63870–63886. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]54. 

Liu Z., Peng Q., Li Y., Gao Y. Resveratrolul îmbunătățește apoptoza indusă de cisplatină în celulele hepatomului uman prin inhibarea metabolismului glutaminei. BMB Rep. 2018; 51 :474–479. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]55. 

Wang H., Luo Y., Qiao T., Wu Z., Huang Z. Luteolina sensibilizează efectul antitumoral al cisplatinei în cancerul ovarian rezistent la medicamente prin inducerea apoptozei și inhibarea migrării și invaziei celulelor. J. Ovarian Res. 2018; 11 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]56. 

Mayr C., Wagner A., ​​Neureiter D., Pichler M., Jakab M., Illig R., Berr F., Kiesslich T. Galatul epigalocatechin de catechina din ceai verde induce stoparea ciclului celular și prezintă un potențial sinergism cu cisplatină în celule canceroase ale tractului biliar. BMC Compl. Med. alternativă. 2015; 15 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]57. 

Chen L., Ye HL, Zhang G., Yao WM, Chen XZ, Zhang FC, Liang G. Inhibarea autofagiei contribuie la interacțiunea sinergică dintre EGCG și doxorubicină pentru a ucide celulele Hep3B de hepatom. Plus unu. 2014; 9 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]58. 

Wang P., Henning SM, Heber D., Vadgama JV Sensibilizarea la docetaxel în celulele cancerului de prostată prin ceai verde și quercetină. J. Nutr. Biochim. 2015; 26 :408–415. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]59. 

Esmaeili MA Combinația de tăcere a genei direcționate de siRNA cu epigalocatechin-3-galat (EGCG) inversează rezistența la medicamente în celulele cancerului de sân uman. J. Chem. Biol. 2016; 9 :41–52. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]60. 

Larson CA, Blair BG, Safaei R., Howell SB Rolul transportorului de cupru de mamifere 1 în acumularea celulară a medicamentelor pe bază de platină. Mol. Pharmacol. 2009; 75 :324–330. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]61. 

Kalayda GV, Wagner CH, Jaehde U. Relevanța transportorului de cupru 1 pentru rezistența la cisplatină în celulele de carcinom ovarian uman. J. Inorg. Biochim. 2012; 116 :1–10. [ PubMed ] [ Google Scholar ]62. 

Tsai CY, Larson CA, Safaei R., Howell SB Modularea moleculară a funcției de transport de cupru și cisplatină a CTR1 și interacțiunea acesteia cu IRS-4. Biochim. Pharmacol. 2014; 90 :379–387. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]63. 

Xu X., Duan L., Zhou B., Ma R., Zhou H., Liu Z. Polimorfismul genetic al proteinei transportoare de cupru 1 este legat de rezistența la platină la pacienții chinezi cu carcinom pulmonar fără celule mici. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2012; 39 :786–792. [ PubMed ] [ Google Scholar ]64. 

Yoshida H., Teramae M., Yamauchi M., Fukuda T., Yasui T., Sumi T., Honda K.-I., Ishiko O. Association of copper transporter expression with platinum resistance in epithelial ovarian cancer. Anticancer Res. 2013; 33 [ PubMed ] [ Google Scholar ]65. 

Jiang P., Wu X., Wang X., Huang W., Feng Q. NEAT1 suprareglează CTR1 indus de EGCG pentru a crește sensibilitatea la cisplatină în celulele canceroase pulmonare. Oncotarget. 2016; 7 :43337–43351. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]66. 

Ahmad S. Interacțiuni platină-ADN și procesele celulare ulterioare care controlează sensibilitatea la complexele de platină anticancer. Chim. Biodivers. 2010; 7 :543–566. [ PubMed ] [ Google Scholar ]67. 

Citotoxicitate sporită a cisplatinei prin perturbarea căii de reparare a exciziei nucleotidelor în liniile celulare de cancer ovarian – PubMed. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12649192/ (nd) [ PubMed ]68. 

Arora S., Heyza J., Zhang H., Kalman-Maltese V., Tillison K., Floyd AM, Chalfin EM, Bepler G., Patrick SM Identificarea inhibitorilor cu molecule mici ai ERCC1-XPF care inhibă repararea ADN-ului și potența eficacității cisplatinei în celulele canceroase. Oncotarget. 2016; 7 :75104–75117. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]69. 

Heyza JR, Arora S., Zhang H., Conner KL, Lei W., Floyd AM, Deshmukh RR, Sarver J., Trabbic CJ, Erhardt P., Chan TH, Dou QP, Patrick SM Targeting the DNA repair endonucleaza ERCC1-XPF cu epigalocatechin-3-galat de polifenol de ceai verde (EGCG) și promedicamentul său pentru a îmbunătăți eficacitatea cisplatinei în celulele canceroase umane. Nutrienți. 2018; 10 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]70. 

Khaleel SA, Al-Abd AM, Ali AA, Abdel-Naim AB Didoxul și resveratrolul sensibilizează celulele canceroase colorectale la doxorubicină prin activarea apoptozei și prin ameliorarea activității glicoproteinei P. Sci. Rep. 2016; 6 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]71. 

Cao W., Li Y., Hou Y., Yang M., Fu X., Zhao B., Jiang H., Fu X. Eficiența anticanceroasă îmbunătățită a doxorubicinei împotriva gliomului uman prin borneol natural prin declanșarea semnalului mediat de ROS . Biomed. Pharmacother. 2019; 118 :109261. [ PubMed ] [ Google Scholar ]72. 

Piska K., Koczurkiewicz P., Wnuk D., Karnas E., Bucki A., Wójcik-Pszczoła K., Jamrozik M., Michalik M., Kołaczkowski M., Pękala E. Activitatea sinergică anticanceroasă a doxorubicinei și piperlonguminei asupra celulelor canceroase de prostată DU-145 – implicarea inhibiției carbonil reductazei 1. Chim. Biol. Interacționa. 2019; 300 :40–48. [ PubMed ] [ Google Scholar ]73. 

Zhang L.-N., Xia Y.-Z., Zhang C., Zhang H., Luo J.-G., Yang L., Kong L.-Y. Vielanin K îmbunătățește apoptoza indusă de doxorubicină prin activarea căii IRE1α-TRAF2 – JNK și crește influxul mitocondrial de Ca2 + în celulele MCF-7 și MCF-7/MDR. Fitomedicina. 2020; 78 :153329. [ PubMed ] [ Google Scholar ]74. 

Gao H.-L., Xia Y.-Z., Zhang Y.-L., Yang L., Kong L.-Y. Vielanin P îmbunătățește citotoxicitatea doxorubicinei prin inhibarea exprimării MRP1 stimulate de PI3K/Nrf2 în liniile celulare rezistente la MCF-7 și K562 DOX. Fitomedicina. 2019; 58 :152885. [ PubMed ] [ Google Scholar ]75. 

Supraventul de supraviețuire YM155 inversează rezistența la doxorubicină în osteosarcom – PubMed. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26770398/ (nd) [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ]76. 

Saghaeian Jazi M., Samaei NM, Ghanei M., Shadmehr MB, Mowla SJ Identificarea noilor variante de transcriere SOX2OT extrem de exprimate în liniile de celule canceroase umane și reglate în jos în diferențierea celulelor stem. Mol. Biol. Rep. 2016; 43 :65–72. [ PubMed ] [ Google Scholar ]77. 

Wang W., Chen D., Zhu K. Varianta 7 SOX2OT contribuie la interacțiunea sinergică dintre EGCG și doxorubicină pentru a ucide osteosarcomul prin autofagie și inhibarea stemness. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2018; 37 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]78. 

Sarvestani NN, Sepehri H., Delphi L., Farimani MM Eupatorina și salvigenina potențează apoptoza indusă de doxorubicină și stoparea ciclului celular în celulele canceroase de colon umane HT-29 și SW948. Pac asiatic. J. Cancer Prev. APJCP. 2018; 19 :131. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]79. 

Hanušová V., Caltová K., Svobodová H., Ambrož M., Skarka A., Murínová N., Králová V., Tomšík P., Skálová L. Efectele oxidului de β-cariofilenă și ale trans-nerolidolului asupra eficacitatea doxorubicinei în celulele canceroase de sân și șoarecii purtători de tumori mamare. Biomed. Pharmacother. 2017; 95 :828–836. [ PubMed ] [ Google Scholar ]80. 

Ma J., L W. Microtubuli ca țintă pentru medicamentele anticancer. Nat. Rev. Cancer. 2004; 4 :253–265. [ PubMed ] [ Google Scholar ]81. 

S B., N R., B K., Ds A. Dovezi preclinice pentru acțiunile farmacologice ale naringinei: o revizuire. Planta Med. 2014; 80 :437–451. [ PubMed ] [ Google Scholar ]82. 

A L., J S., I R., M W. Diosmin induce genotoxicitatea și apoptoza în linia celulară de cancer de prostată DU145. Toxicol. Vitro. 2015; 29 :417–425. [ PubMed ] [ Google Scholar ]83. 

L Z., Y Z., Y C., L Z., Y Z., F H., J F., J S., B W. Naringina inhibă creșterea și induce apoptoza printr-un mecanism dependent de activarea redusă a căii NF-κB/COX-2-caspaze-1 în celulele canceroase de col uterin HeLa. Int. J. Oncol. 2014; 45 :1929–1936. [ PubMed ] [ Google Scholar ]84. 

Li GR, Hongzhong Bing Yang, Huang Jing, Xiang Tingxiu, Yin Xuedong, Wan Jingyuan, Luo Fuling, Zhang Li, Li Hongyuan. Naringina inhibă potențialul de creștere al celulelor umane de cancer de sân triplu negativ prin țintirea căii de semnalizare a β-cateninei. Toxicol. Lett. 2013; 220 :219–228. [ PubMed ] [ Google Scholar ]85. 

Erdogan S., Doganlar O., Doganlar ZB, Turkekul K. Naringin sensibilizează celulele umane de cancer de prostată la terapia cu paclitaxel. Prostata Int. 2018; 6 :126. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]86. 

Kumari S., Badana AK, Mohan GM, Shailender Naik G., Malla R. Efectele sinergice ale coralinei și paclitaxelului asupra migrației celulare și proliferării liniilor de celule de cancer de sân. Biomed. Pharmacother. 2017; 91 :436–445. [ PubMed ] [ Google Scholar ]87. 

Liu R.-M., Xu P., Chen Q., Feng S., Xie Y. Un alcaloid nuciferină cu ținte multiple depășește rezistența la medicamente indusă de paclitaxel in vitro și in vivo. Fitomedicina. 2020; 79 :153342. [ PubMed ] [ Google Scholar ]88. 

Pal MK, Jaiswar SP, Srivastav AK, Goyal S., Dwivedi A., Verma A., Singh J., Pathak AK, Sankhwar PL, Ray RS Efectul sinergic al piperinei și paclitaxelului asupra destinului celular prin cyt-c, Bax Calea /Bcl-2-caspaze-3 în celulele SKOV-3 de adenocarcinoame ovariene. EURO. J. Pharmacol. 2016; 791 :751–762. [ PubMed ] [ Google Scholar ]89. 

Rawat L., Hegde H., Hoti SL, Nayak V. Piperlongumine induce moartea celulară mediată de ROS și face sinergie paclitaxelul în celulele canceroase intestinale umane. Biomed. Pharmacother. 2020; 128 :110243. [ PubMed ] [ Google Scholar ]90. 

Joensuu H., Dimitrijevic S. Inhibitor de tirozin kinaza imatinib (STI571) ca agent anticancer pentru tumorile solide. Ann. Med. 2001; 33 :451–455. [ PubMed ] [ Google Scholar ]91. 

Gao Z., Guo B., Gao R., Zhu Q., Qin H. Disbioza microbiotă este asociată cu cancerul colorectal. Față. Microbiol. 2015; 6:20 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]92. 

Demiray M., Sahinbas H., Atahan S., Demiray H., Selcuk D., Yildirim I., Atayoglu AT Tratamentul de succes al carcinomului adenoid chistic metastatic (ACC) metastatic c-kit-pozitiv cu o combinație de curcumină plus imatinib : un raport de caz, Complement. Acolo. Med. 2016; 27 :108–113. [ PubMed ] [ Google Scholar ]93. 

Rizzo M. Mecanisme de rezistență la docetaxel în cancerul de prostată: rolul cheie jucat de miARN. Biochim. Biophys. Acta Rev. Cancer. 2021; 1875 :188481. [ PubMed ] [ Google Scholar ]94. 

Patel K., Chowdhury N., Doddapaneni R., Boakye CHA, Godugu C., Singh M. Piperlongumine pentru creșterea biodisponibilității orale și a citotoxicității docetaxelului în cancerul de sân triplu negativ. J. Pharmacol. Sci. 2015; 104 :4417–4426. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]95. 

Imiela A., Surmacki J., Abramczyk H. Strategii noi de imagistică Raman pentru monitorizarea beneficiului terapeutic al temozolomidei în glioblastom. J. Mol. Struct. 2020; 1217 :128381. [ Google Scholar ]96. 

Liu W., Yin Y., Sun J., Feng S., Ma J., Fu X., Hou Y., Yang M., Sun B., Fan C. Borneolul natural este un nou chemosensibilizant care îmbunătățește temozolomida -eficiența anticancer indusă împotriva gliomului uman prin declanșarea disfuncției mitocondriale și a leziunii oxidative mediate de specii de oxid reactiv. OncoTargets Ther. 2018; 11 :5429–5439. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]97. 

Ryu W.-J., Han G., Lee S.-H., Choi K.-Y. Suprimarea căilor Wnt/β-cateninei și RAS/ERK oferă o strategie terapeutică pentru cancerul pancreatic rezistent la gemcitabină. Biochim. Biophys. Res. comun. 2021; 549 :40–46. [ PubMed ] [ Google Scholar ]98. 

Lou C., Lu H., Ma Z., Liu C., Zhang Y. Ginkgolide B îmbunătățește sensibilitatea la gemcitabină în liniile celulare de cancer pancreatic prin inhibarea căii PAFR/NF-кB. Biomed. Pharmacother. 2019; 109 :563–572. [ PubMed ] [ Google Scholar ]99. 

Norden E., Heiss EH, Urolitina A câștigă capacitatea antiproliferativă prin reducerea potențialului glicolitic prin axa p53/TIGAR în celulele canceroase de colon. Carcinogeneza. 2019; 40 :93–101. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]100. 

Chou TC Baza teoretică, proiectarea experimentală și simularea computerizată a sinergismului și antagonismului în studiile de combinație de medicamente. Pharmacol. Rev. 2006; 58 :621–681. [ PubMed ] [ Google Scholar ]101. 

Anand P., Kunnumakkara AB, Newman RA, Aggarwal BB Biodisponibilitatea curcuminei: probleme și promisiuni. Mol. Farmacia. 2007; 4 :807–818. [ PubMed ] [ Google Scholar ]102. 

Tabanelli R., Brogi S., Calderone V. Îmbunătățirea biodisponibilității curcuminei: strategii actuale și perspective de viitor. Farmaceutică. 2021; 13 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]103. 

Pastorelli D., Fabricio ASC, Giovanis P., D’Ippolito S., Fiduccia P., Soldà C., Buda A., Sperti C., Bardini R., Da Dalt G., Rainato G., Gion M. ., Ursini F. Phytosome complex de curcumină ca terapie complementară a cancerului pancreatic avansat îmbunătățește siguranța și eficacitatea gemcitabinei: rezultatele unui studiu prospectiv de fază II. Pharmacol. Res. 2018; 132 :72–79. [ PubMed ] [ Google Scholar ]104. 

Von Hoff DD, Ervin T., Arena FP, Chiorean EG, Infante J., Moore M., Seay T., Tjulandin SA, Ma WW, Saleh MN, Harris M., Reni M., Dowden S., Laheru D., Bahary N., Ramanathan RK, Tabernero J., Hidalgo M., Goldstein D., Van Cutsem E., Wei X., Iglesias J., Renschler MF Supraviețuire crescută în cancerul pancreatic cu nab-paclitaxel plus gemcitabină. N. Engl. J. Med. 2013; 369 :1691. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]105. 

Goldstein D., El-Maraghi RH, Hammel P., Heinemann V., Kunzmann V., Sastre J., Scheithauer W., Siena S., Tabernero J., Teixeira L., Tortora G., Van Laethem JL , Young R., Penenberg DN, Lu B., Romano A., Von Hoff DD Nab-paclitaxel plus gemcitabină pentru cancerul pancreatic metastatic: supraviețuirea pe termen lung dintr-un studiu de fază III. J. Natl. Cancer Inst. 2015; 107 [ PubMed ] [ Google Scholar ]106. 

Howells LM, Iwuji COO, Irving GRB, Barber S., Walter H., Sidat Z., Griffin-Teall N., Singh R., Foreman N., Patel SR, Morgan B., Steward WP, ​​Gescher A. , Thomas AL, Brown K. Curcumina combinata cu chimioterapia FOLFOX este sigura si tolerabila la pacientii cu cancer colorectal metastatic intr-un studiu randomizat de faza IIa. J. Nutr. 2019; 149 :1133. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]107. 

Saghatelyan T., Tananyan A., Janoyan N., Tadevosyan A., Petrosyan H., Hovhannisyan A., Hayrapetyan L., Arustamyan M., Arnhold J., Rotmann AR, Hovhannisyan A., Panossian A. Eficacitatea și Siguranța curcuminei în combinație cu paclitaxel la pacienții cu cancer de sân avansat, metastatic: un studiu clinic comparativ, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Fitomedicina. 2020; 70 :153218. [ PubMed ] [ Google Scholar ]108. 

Wen C., Fu L., Huang J., Dai Y., Wang B., Xu G., Wu L., Zhou H. Curcumin inversează rezistența la doxorubicină prin inhibarea funcției de eflux a ABCB4 în cancerul de sân rezistent la doxorubicină celule. Mol. Med. Rep. 2019; 19 :5162–5168. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]109. 

Li Y., Li X., Lu Y., Chaurasiya B., Mi G., Shi D., Chen D., Webster TJ, Tu J., Shen Y. Co-livrare de extract de cocos Poria și doxorubicină ca un nanopurtător „tot-în-unul” pentru combaterea rezistenței la mai multe medicamente a cancerului de sân în timpul chimioterapiei. Nanomed. Nanotehnologia. Biol. Med. 2020; 23 :102095. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.