Studiu de fază 1B al chimioprevenției cu polifenon E din ceai verde și erlotinib la pacienții cu leziuni premaligne avansate (APL) ale capului și gâtului

Abstract

Scop:

Pe baza efectelor sinergice dintre polifenonul E (PPE) al ceaiului verde și inhibitorul receptorului de tirozin kinaza epidermică a factorului de creștere în studii preclinice, am efectuat un studiu de fază 1b al combinației PPE și erlotinib la pacienții cu leziuni premaligne (APL) avansate ale cavității bucale și laringelui.

Pacienți și metode:

Pacienții au fost tratați cu o doză fixă ​​de PPE (200 mg 3x zi) și creșterea dozei de erlotinib (50, 75, 100 mg pe zi) timp de 6 luni (6-M) cu biopsie tisulară la momentul inițial și 6-M. Obiectivele primare au fost siguranța și toxicitatea, obiectivele secundare au fost evaluarea răspunsului patologic, supraviețuirea fără cancer (CFS), supraviețuirea globală (OS) și modularea biomarkerilor.

Rezultate:

Dintre 21 de pacienți înrolați, 19 au început tratamentul și 17 au finalizat 6 luni de tratament cu EPP și erlotinib. Principalele caracteristici ale pacienților tratați: 15 displazie severă sau carcinom in situ; 17 cavitatea bucală. Doar erupția cutanată a fost asociată cu DLT și MTD. Dozele recomandate pentru studiile de fază 2 sunt PPE 600 mg pe zi plus erlotinib 100 mg pe zi pentru 6-M. Răspunsuri patologice la 17 pacienți evaluabili: pCR (47%) și pPR (18%). CFS și OS pe 5 ani au fost de 66,3%, respectiv 93%. Dintre biomarkerii testați, doar pERK a fost corelat cu răspunsul la tratament.

Concluzie:

Tratamentul cu PPE și combinația de erlotinib a fost bine tolerat la pacienții cu APL ale capului și gâtului și a arătat o rată ridicată de răspuns patologic cu CFS excelent. Această combinație merită investigații suplimentare pentru chimioprevenirea și/sau prevenirea tumorilor primare secundare în cancerul de cap și gât în ​​stadiu incipient.

Cuvinte cheie: Chimioprevenire, PPE ceai verde, erlotinib, leziuni premaligne, faza 1b

Clin Cancer Res. Manuscris de autor; disponibil în PMC 2021 15 mai.

Publicat în forma finală editată ca:

Clin Cancer Res. 15 noiembrie 2020; 26(22): 5860–5868.

Publicat online 2020 Sep 17. doi:  10.1158/1078-0432.CCR-20-2276

PMCID: PMC8016407

NIHMSID: NIHMS1628512PMID: 

32943457

Dong M. Shin , 

Sreenivas Nannapaneni , 

Mihir Patel , 

Quiying Shi , 

Yuan Liu , 

Zhengjia Chen , 

Amy Chen , 

Mark W. El-Deiry , 

Jonathan J. Beitler , 

Conor Steuer , 

Steven Roser , 

Adam M. Klein , 

Taofeek Owonikoko , 

Suresh Ramalingam , 

Fadlo R. Khuri , 

1, Zhuo G. Chen

1 și 

Nabil F. Saba 1

Informații despre autor Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Clin Cancer Res

Date asociate

Materiale suplimentare

Introducere

Carcinomul cu celule scuamoase al capului și gâtului (SCCHN) este al șaselea cel mai frecvent cancer la nivel mondial. În Statele Unite, cancerul cap-gât reprezintă 3% din toate tipurile de cancer, cu aproximativ 60.000 de cazuri noi și peste 12.000 de decese estimate în 2020 ( 1 ). În ciuda progreselor în terapiile convenționale, inclusiv chirurgie, radiații și chimioterapie, agenți țintiți molecular și imunoterapie dezvoltată mai recent, rata de supraviețuire globală pentru SCCHN sa îmbunătățit doar marginal în ultimele trei decenii ( 2 , 3 ). Astfel, dezvoltarea unor abordări eficiente preventive este foarte de dorit pentru a reduce incidența și mortalitatea SCCHN.

Cei mai studiați agenți pentru chimioprevenția cancerului de cap și gât sunt vitamina A și analogii acesteia. Într-un studiu randomizat dublu-orb care a utilizat fie o doză mare de acid 13-cis-retinoic (13-cRA), fie placebo pentru tratamentul leziunilor premaligne orale, răspunsurile clinice și patologice au fost observate la mai mult de 50% dintre cei tratați cu un doza 13-cRA ( 4 ). Cu toate acestea, toxicitatea a fost semnificativă și durata răspunsului a fost limitată. Studiile clinice ulterioare au încercat să utilizeze o doză mică de 13-cRA pe termen lung pentru a obține o eficacitate similară cu toxicitate redusă ( 5 , 6 ), cu toate acestea, rezultatele au fost dezamăgitor de negative ( 5 – 7 ).). Deoarece retinoizii și interferonii sunt cunoscuți a fi foarte sinergici, un regim combinat de trei medicamente de 13-cRA, interferon-alfa și alfa-tocoferol (biochimioprevenție) a fost testat la pacienții cu leziuni premaligne avansate sau SCCHN local avansat într-un cadru adjuvant ( 8 – 10 ). Rezultatele acestor studii pilot au fost promițătoare, dar validarea în studii clinice la scară largă nu a fost efectuată.

Agenții țintiți molecular au fost, de asemenea, investigați pentru potențialul lor chimiopreventiv. Ciclooxigenaza-2 (COX-2) este frecvent exprimată în celulele neoplazice ale capului și gâtului, plămânilor, colonului și țesuturilor canceroase de sân. Au fost găsite niveluri de expresie de aproape 100 de ori mai mari ale ARNm COX-2 în celulele SCCHN, comparativ cu mucoasa orală normală ( 11 ). Astfel, inhibitorii selectivi de COX-2 au fost considerați agenți promițători pentru chimioprevenție ( 12 ), dar efectele secundare cardiovasculare ale acestor agenți ridică îngrijorări cu privire la utilizarea lor în cadru preventiv ( 13 ). Receptorul factorului de creștere epidermic (EGFR) este, de asemenea, o țintă potențială pentru chimioprevenție, având în vedere supraexpresia sa într-o mare varietate de tumori maligne, inclusiv SCCHN ( 39 ).). Cu toate acestea, erlotinib EGFR-TKI cu un singur agent nu a prezentat activitate în prevenirea cancerelor orale într-un studiu de fază 3 randomizat multi-instituțional, controlat cu placebo, la pacienții cu leziuni premaligne ale cavității bucale (EPOC) ( 14 ).

În general, strategiile combinate s-au dovedit mai eficiente decât agenții individuali în prevenirea și tratamentul cancerului, deoarece terapiile combinate nu numai că îmbunătățesc răspunsurile clinice, ci și diminuează probabilitatea de a dezvolta rezistență la medicamente ( 24 ). Combinarea dozelor mai mici de medicamente eficiente poate reduce, de asemenea, riscul de efecte secundare, eludând în același timp rezistența la medicamente și îmbunătățind eficacitatea, care este o strategie deosebit de importantă în abordările chimiopreventive ale cancerului ( 29 ). Deși au existat unele rezultate promițătoare cu strategii combinate de chimioprevenire pentru cancer ( 10 , 26), utilizarea agenților multipli a fost studiată în principal în contextul tratamentului cancerului. Dezvoltarea SCCHN este un proces în mai multe etape care implică mai multe căi de transducție a semnalului și dialoguri complicate între căi ( 27 ). Tratamentele combinate care utilizează agenți multi-țintiți adecvați pot fi mai eficiente decât țintirea unor molecule individuale în depășirea variabilității și complexității modificărilor genetice în SCCHN ( 28 ).

În studiile preclinice, grupul nostru a constatat că tratamentul combinat cu inhibitor COX-2 (celecoxib, Celebrex) și EGFR-TKI (erlotinib) a inhibat semnificativ creșterea celulelor tumorale în comparație cu fiecare agent unic atât in vitro , cât și in vivo ( 15 , 16 ). Pe baza acestor rezultate, am efectuat un studiu clinic pilot de fază I pentru a trata leziunile premaligne ale SCCHN cu combinația, care a arătat o eficacitate promițătoare, dar o toxicitate semnificativă ( 17 , 18 ). Compușii naturali pot oferi profiluri de siguranță îmbunătățite, un aspect deosebit de important pentru abordările de chimioprevenție. Ceai verde ( Camellia sinensis) este una dintre cele mai consumate băuturi la nivel mondial. Activitățile de prevenire a cancerului ale ceaiului verde au primit o mare atenție din partea cercetătorilor și a publicului larg. Am observat în studiile preclinice că combinația dintre polifenonul E al ceaiului verde (PPE) și erlotinib EGFR-TKI inhibă sinergic creșterea tumorii ( 54 ). Studiile epidemiologice din diferite țări au raportat rezultate promițătoare în reducerea riscului de cancer uman ( 19 – 22 ), în timp ce alte studii, totuși, nu sunt în concordanță cu aceste observații ( 23 , 24 ).). Prin urmare, nu se pot ajunge la concluzii definitive cu privire la efectele de prevenire a cancerului ale ceaiului verde din cauza diverșilor factori de confuzie și studii suplimentare în cadrul studiilor clinice sunt în mod clar justificate ( 25 ).

În studiul actual, am testat combinația dintre PPE cu ceai verde și erlotinib EGFR-TKI într-un studiu de fază 1b. Deși toxicitatea și farmacocinetica au fost studiate fie pentru erlotinib, fie pentru EIP pentru ceai verde ca agenți unici la om, nu au fost efectuate studii clinice care să combine acești doi agenți în cadrul chemoprevenției în cancerul capului și gâtului. Prin urmare, am efectuat un studiu clinic de fază 1b cu creșterea dozei la pacienți cu leziuni premaligne avansate ale cavității bucale și laringelui, împreună cu studii de biomarkeri, ca proiect major al programului SPORE (Program specializat de excelență în cercetare) pentru cancerul capului și gâtului, finanțat de NCI. .

Mergi la:

Pacienți și Metode

Design de studiu

Acest studiu de chimioprevenție de fază 1b a recrutat toți pacienții dintr-o singură instituție de la Emory University Winship Cancer Institute și a fost realizat în conformitate cu Ghidurile internaționale de etică pentru cercetarea biomedicală care implică subiecți umani (CIOMS) și efectuat după aprobarea de către Institutional Review Board (IRB) al Institutul de Cancer Winship de la Universitatea Emory. Obiectivele principale ale studiului au fost să exploreze toxicitatea limitatoare de doză (DLT) și doza maximă tolerată (MTD) și să evalueze siguranța tratamentului combinat cu ceai verde PPE și erlotinib la pacienții cu leziuni premaligne avansate ale capului și gâtului. Pe baza studiilor de simulare ale parametrului de fezabilitate alfa, în acest studiu am adoptat designul Escalare cu controlul supradozajului (EWOC).30). Obiectivele secundare au fost să evalueze răspunsul patologic, supraviețuirea globală (OS) și supraviețuirea fără cancer (CFS) și să evalueze dacă biomarkerii relevanți au fost modulați de tratament în țesuturi sau specimene cytobrushed. Răspunsul patologic a fost definit după cum urmează: răspunsul patologic complet (pCR) este definit prin dispariția completă a displaziei din epiteliu, răspunsul patologic parțial (pPR) prin îmbunătățirea displaziei de cel puțin un grad (adică, displazia severă devine displazie moderată sau ușoară), boala patologic stabilă (PSD) prin ameliorarea focală minoră sau fără modificări ale displaziei și boala patologic progresivă (pPD) prin agravarea a cel puțin un grad de displazie sau dezvoltarea carcinomului spinocelular invaziv.

Criteriile cheie de eligibilitate au inclus: histologia documentată a leziunilor premaligne ale cavității bucale sau laringelui, inclusiv leziuni premaligne avansate (displazie ușoară, displazie moderată, displazie severă sau carcinom in situ ); tratat definitiv T1–2N0 cu leziuni premaligne orale; Starea de performanță ECOG de 0 sau 1; vârsta de cel puțin 18 ani; funcții normale ale măduvei osoase, renale și hepatice; capacitatea de a înghiți pastilele de ceai verde PPE și erlotinib; contracepție adecvată și test de sarcină negativ pentru femeile aflate la vârsta fertilă; consimțământul pentru re-biopsie pentru răspunsuri patologice și studii de biomarkeri folosind țesuturi; cytobrushed sau probe de sânge; și semnat formularul scris de consimțământ informat. Pentru studiile de biomarkeri, am recrutat indivizi normali nefumători ca martori.

Tratament

Schema de tratament a inclus o doză fixă ​​de ceai verde PPE (200 mg) administrată oral de trei ori pe zi și erlotinib administrat pe cale orală zilnic, cu creșterea dozei de la 50 mg [nivel 1] la 75 mg [nivel 2] la 100 mg [nivel 3] timp de 6 luni. Din cauza potențialelor toxicități ale erlotinibului, cum ar fi erupția cutanată și diareea, doza de erlotinib în acest studiu a fost limitată la 100 mg pe zi după consultarea cu FDA când a fost depusă IND. Pentru toți pacienții înscriși, a fost obținută o biopsie tisulară înainte de tratament pentru diagnostic și a fost obținută o a doua biopsie după 6 luni de tratament pentru a evalua răspunsul patologic și nivelurile de biomarker, în timp ce biopsia la 3 luni sau 12 luni a fost opțională. Am efectuat, de asemenea, citopersuță a leziunilor APL și a mucoasei bucale normale la momentul inițial, la 3, 6 și 12 luni pentru studiile biomarkerilor.

Studii de biomarkeri:

Specimenele de biopsie au fost colectate la intervale inițiale, 6 luni și 12 luni (opțional). Secțiuni de țesut de biopsie încorporate în parafină fixată în formol (FFPE) (grosimea de 4 microni) au fost supuse colorării imunohistochimice și toate secțiunile au fost preîncălzite timp de 30 de minute și spălate printr-o serie de tratamente cu xilen și alcool, urmate de extragerea antigenului folosind 1X tampon citrat într-un cuptor cu microunde. Lamele au fost răcite la temperatura camerei şi stinse folosind peroxid de hidrogen 3% în apă distilată. Secțiunile au fost spălate și apoi blocate folosind 2,5% ser normal de cal urmând instrucțiunile producătorului (Vectastain Kit, Vector Laboratories, Burlingame, CA). Secțiunile de țesut au fost colorate folosind anticorpi primari de pERK (4370, Cell Signaling Technology, Danvers, MA), pS6 (4857, Cell Signaling Technology, Danvers,0 C. Secțiunile au fost spălate și incubate cu anticorpi secundari corespunzători, vizualizate prin DAB și contracolorate cu hematoxilină. Semnalele pozitive au fost numărate în trei câmpuri aleatorii sub mărire × 200 și au fost cuantificate folosind indicele ponderat (= Intensitate × % de colorare pozitivă). Intensitatea colorării a fost notată ca pozitivitate negativă (0), slabă (1+), intermediară (2+) și puternică (3+). Cuantificarea a fost determinată orbește și independent de doi investigatori (inclusiv patolog).

Metode statistice :

Analiza statistică a fost efectuată utilizând SAS Versiunea 9.4 și macrocomenzile SAS dezvoltate de Biostatistics and Bioinformatics Shared Resource de la Winship Cancer Institute ( 31 ). Nivelul de semnificație a fost stabilit la P < 0,05. Au fost raportate statistici descriptive pentru caracteristicile inițiale ale pacienților și profilul de toxicitate. Asocierea univariată a răspunsului patologic a fost evaluată prin testul chi-pătrat pentru biomarkerii categoriali și ANOVA pentru biomarkerii numerici. Metoda Kaplan-Meier și testul log-rank au fost utilizate pentru a estima rata de 5 ani fără evenimente cu un interval de încredere de 95%.

Mergi la:

Rezultate

Caracteristicile pacientului și evaluarea toxicității

Am înrolat 21 de pacienți din februarie 2011 până în noiembrie 2017 la Emory Winship Cancer Institute după ce toate criteriile de eligibilitate au fost îndeplinite și pacienții au semnat formularul de consimțământ informat aprobat de IRB. De asemenea, am recrutat 6 persoane care nu au fumat niciodată, fără antecedente de cancer, pentru a servi drept martori pentru studiile viitoare. După obținerea consimțământului informat, am colectat probe de salivă cytobrushed de la acești subiecți de control și le-am stocat la -80 C pentru studii viitoare de biomarkeri folosind secvențierea de generație următoare sau alte studii moleculare. Dintre 21 de pacienți înrolați, 2 au fost neeligibili, 19 au început tratamentul și 17 au finalizat 6 luni de tratament (2 pacienți au întrerupt tratamentul din motive personale și sociale în decurs de 2 luni de tratament). Caracteristicile acestor 19 pacienți sunt enumerate întabelul 1. Pe scurt, au fost 9 bărbați și 10 femei; vârsta medie de 64 de ani; 10 foști sau actuali fumători, 9 nu au fumat niciodată și niciunul nu a avut alți factori de risc (de exemplu, mestecat de nuci de betel, montarea incorectă a protezelor dentare sau orice risc profesional); 15 pacienti cu displazie severa sau carcinom in situ (CIS), 2 cu displazie moderata, 2 cu displazie usoara; 13 rezecții chirurgicale prealabile; iar 17 pacienți au avut APL a cavității bucale și 2 a laringelui. Primii 3 pacienți au fost tratați cu doză fixă ​​de ceai verde PPE 200 mg, de trei ori pe zi în combinație cu o creștere a dozei de erlotinib 50 mg pe zi (nivel 1), 4 pacienți au primit erlotinib 75 mg pe zi (nivel 2) și 12 pacienți a primit erlotinib, 100 mg pe zi (nivel 3).

Tabelul 1:

Caracteristicile pacientului

CaracteristiciNr. Pacienți N=19 (%)
Vârstă:
   Mediană (interval)64 (33–78)
Sex:
   Masculin9 (47,4)
   Femeie10 (52,6)
Fumatul sau alți factori de risc:
   Fumători activi/foști10 (52,6)
   Niciodată Fumători9 (47,4)
   Mestecătoare de nuci de betel sau alte riscuri0 (0)
Site:
   Mucoasa bucală2 (10,5)
   Podeaua gurii1 (5,3)
   Gingiva1 (5,3)
   Laringe2 (10,5)
   Faringe1 (5,3)
   Limba orală12 (63,2)
Histologie tisulară:
   Blând2 (10,5)
   Moderat2 (10,5)
   Sever/CIS15 (78,9)

Deschide într-o fereastră separată

Toxicitatea cumulativă a tuturor celor trei doze este tabelată înmasa 2. La nivelul de doză 1, am observat erupții cutanate și uscăciune, indigestie, greață, oboseală, anemie și trombocitopenie, care au fost toate de gradul 1 și s-au rezolvat după tratament, dar nu am observat niciun DLT. Doar 1 pacient a dezvoltat erupții cutanate de gradul 3 la doza de 100 mg de erlotinib (nivel 3); medicamentul a fost reținut timp de 2 săptămâni și reluat cu o doză de 75 mg fără nicio reducere suplimentară a dozei. Doi pacienți au dezvoltat hipertensiune arterială de gradul 3 (1 la nivelul 2 și 1 la nivelul 3), care s-a rezolvat după ce au reținut atât PPE cu ceai verde, cât și erlotinib timp de o săptămână și au reluat medicamentul cu o doză mai mică fără alte probleme. Un pacient a dezvoltat epistaxis de gradul 2 probabil legat de erlotinib cu uscăciune a nării, care s-a rezolvat fără nicio problemă semnificativă. DLT semnificative au fost erupția cutanată și hipertensiunea arterială (nivel 3) care au fost rezolvate după suspendarea erlotinibului timp de o săptămână și este posibil să nu fi fost atinsă MTD (doza de erlotinib în acest studiu a fost, totuși, limitată la 100 mg pe zi după consultarea cu FDA). când a fost depus IND). Prin urmare, dozele recomandate pentru studiile viitoare de fază II ar fi erlotinib 100 mg pe zi și ceai verde PPE 200 mg de trei ori pe zi.

Masa 2:

Evaluarea toxicității

Efecte secundare (N = 19 pacienți)G1 Nu (%)G2 Nu (%)G3 Nu (%)
Erupție cutanată (piele)16 (84)1 (5)1 (5)
Prurit/Piele uscată13 (68)1 (5)0
Oboseală10 (53)1 (5)0
Diaree10 (53)1 (5)0
Rărirea părului4 (21)00
Anxietate/tulburare de somn3 (16)00
Dureri de limbă3 (16)00
Indigestie3 (16)00
Greaţă4 (21)00
Epistaxis1 (5)1 (5)0
Anemie3 (16)00
Trombocitopenie1 (5)00
cota SGOT/SGPT8 (42)00
Hipertensiune2 (11)1 (5)2 (11)
Hiperglicemie5 (26)00
Hipokaliemie2 (11)00

Deschide într-o fereastră separată

G1 – Clasa 1, G2 – Clasa 2, G3 – Clasa 3.

Răspuns patologic și supraviețuire

Dintre cei 19 pacienți înrolați, 2 pacienți au renunțat la tratament în decurs de 2 luni de tratament (fără a fi supuși biopsiei) și 17 pacienți au finalizat 6 luni de tratament cu PPE cu ceai verde și erlotinib. Toți cei 17 pacienți au fost supuși biopsiei repetate la 6 luni pentru evaluarea patologică și studiile biomarkerilor. Specimenele de patologie de la fiecare pacient înainte și după tratament au fost evaluate de cei 3 patologi cap și gât desemnați și revizuite din nou de către patologul desemnat (QS) pentru a se asigura că nu există discrepanțe. De fapt, nu au existat dezacorduri în clasificarea patologică pentru toți subiecții participanți. Dintre 17 pacienți evaluabili patologic, 8 pacienți au obținut pCR (47%), 3 pPR (18%), 3 pSD (18%) și 3 pPD (18%), cu un răspuns patologic major general de 65% (11/17) .figura 1prezintă exemple de răspunsuri patologice complete și parțiale. În analiza subgrupului, dintre 13 pacienți cu displazie severă sau carcinom in situhistologie, 6 pacienți au realizat pCR, 2 au avut pPR, 2 au avut pSD și 3 au avut pPD. Pentru acest subset de APL foarte avansat, am obținut răspunsuri patologice majore de 62% (6 pCR și 2 pPR, 8/13 pacienți), ceea ce este remarcabil și o rată similară ca în populația generală. Durata medie a răspunsului a fost de 28 de luni în rândul tuturor respondenților, de 30 de luni în rândul subiecților cu CR (N=8) și de 27 de luni în rândul subiecților cu PR (N=3) (P=NS). În perioada de urmărire, numărul de recidive sau PD în grupul CR a fost de 2/8 (25%), în timp ce cel din grupul PR a fost de 1/3 (33%) și 2/3 (66%) în grupul SD (din cauza dimensiunii mici a eșantionului, valoarea p nu a fost semnificativă). Doi pacienți au dezvoltat cancer invaziv printre toți cei care au răspuns.Figura 2).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms-1628512-f0001.jpg

Figura 1:

Trei exemple de cazuri de răspunsuri patologice ale leziunilor premaligne ale cavității bucale înainte de tratament (Pre-Tx) și după 6 luni de tratament (Post-Tx) cu PPE cu ceai verde și erlotinib. Cazul #16 a fost displazie moderată înainte de tratament (Pre-Tx) care a devenit displazie ușoară (răspuns parțial patologic) după tratament (Post-Tx). Cazul #3 a fost o displazie ușoară Pre-Tx și s-a îmbunătățit până la nici o displazie Post-Tx (răspuns patologic complet). Cazul #24 a fost displazie severă/carcinom in situ (CIS) Pre-Tx care s-a îmbunătățit, de asemenea, până la lipsa displaziei Post-Tx (răspuns patologic complet) (Mărire 200X).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms-1628512-f0002.jpg

Figura 2:

Cifra reprezintă durata (luni) de răspuns pentru fiecare răspuns la 17 pacienți evaluabili patologic: 8 CR, 3 PR și 3 SD. Cinci pacienți au dezvoltat o boală progresivă în timpul urmăririi: * Indică o boală progresivă fără a dezvolta cancer invaziv (3 cazuri) și ** indică o boală progresivă cu dezvoltarea cancerului invaziv (2 cazuri).

Durata mediană de urmărire a fost de 44,2 luni cu un IC 95% de (21,3, 59,3) luni. Supraviețuirea globală mediană nu a fost atinsă și doar un pacient a murit din cauza unor boli care nu sunt legate de cancer (Figura 3A). Supraviețuirea medie fără cancer (Figura 3B) nu a fost de asemenea atins. Supraviețuirea fără cancer la 5 ani și supraviețuirea globală pe 5 ani au fost de 66,3% (IC 95%, 29,0%, 87,2%) și, respectiv, 92,9% (IC 95%, 59,1%, 99,0%).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms-1628512-f0003.jpg

Figura 3:

Grafice Kaplan-Meier ale supraviețuirii globale (OS) (A) și supraviețuirii fără cancer (CFS) (B) ale celor 19 pacienți. OS la 5 ani a fost de 93% (IC 95%, 59,1%-99%) și OS median nu a fost atins. CFS la 5 ani a fost de 66,3% (95% CI, 29,0%-87,2%) și mediana CFS nu a fost atinsă. Urmărirea mediană a fost de 44,2 luni.

Studii de biomarkeri

Am studiat biomarkerii din țesuturile biopsiate colectate înainte de tratament (probe de bază) și la 6 luni după tratament (obligatoriu). Colorarea imunohistochimică (IHC) a fost efectuată pe baza disponibilității țesuturilor pentru Ki-67, pERK și pS6 și a fost cuantificată de doi investigatori independenți. Semnalele pozitive au fost numărate în trei câmpuri aleatorii, așa cum este descris în secțiunea Metode.

Toți cei trei biomarkeri au fost analizați în țesuturile de bază, cu toate acestea, nu a fost observată nicio expresie diferențială pe baza gradului de displazie, probabil legată de dimensiunea mică a eșantionului (datele nu sunt prezentate). Am analizat expresia markerilor și corelațiile dintre expresia oricăror biomarkeri și răspunsul patologic. Interesant, expresia pERK la momentul inițial a fost corelată semnificativ cu răspunsul patologic (p=0,014) (Figura 4Tabelul S1 ), în timp ce expresia Ki-67 și pS6 nu au fost asociate cu răspunsuri patologice (p=0,92 și, respectiv, p=0,68) ( Tabelul S1 ). Am analizat, de asemenea, dacă a existat vreo modificare a celor 3 biomarkeri după tratament timp de 6 luni și orice corelație în modificarea răspunsurilor patologice. Sa observat că pERK a fost redus în mod clar în special la pacienții cu CR și Ki67 a fost, de asemenea, redus în majoritatea cazurilor după tratament (Figurile 4S1A , S1B și Tabelul S1 ), deși nu am obținut o corelație semnificativă statistic între reducerile ERK și Ki67 și răspunsurile patologice din cauza dimensiunii mici a eșantionului ( Tabelul S1 ).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms-1628512-f0004.jpg

Figura 4:

Modularea biomarkerului Cazului #24 (displazie severă/CIS) la momentul inițial (Pre-Tx) a devenit fără displazie (răspuns patologic complet). pERK a fost foarte exprimat în țesutul de bază (BL), care a fost reglat în jos după 6 luni de tratament (6-M). PS6 nu a fost exprimat la momentul inițial, dar a crescut după 6 luni, în timp ce Ki-67 a fost foarte exprimat la momentul inițial (BL) și a fost reglat în jos după 6 luni de tratament (6-M) (Mărire 200X).

Mergi la:

Discuţie

Conceptul de chimioprevenție în cancerul capului și gâtului a luat naștere cu multe decenii în urmă ( 32 ) și mulți agenți, inclusiv retinoizii, au fost studiati pe larg. În special, dozele mari de retinoizi au fost bine documentate pentru a preveni eficient cancerul invaziv în leziunile premaligne ale capului și gâtului, dar au demonstrat o toxicitate semnificativă ( 4 , 5 , 33 ), în timp ce dozele mici de retinoizi nu au împiedicat dezvoltarea unei a doua tumori primare atunci când au fost administrate. într-un cadru adjuvant în cancerul de cap și gât în ​​stadiu incipient într-un studiu randomizat de fază III, controlat cu placebo ( 34 – 36 ). Multe alte studii cu diferiți agenți chimiopreventivi au fost efectuate în trecut fără prea mult succes (14 , 37 , 38 ). Prin urmare, până în prezent, nu au fost stabilite abordări standard pentru chimioprevenirea cancerului de cap și gât.

Deoarece agenții țintiți molecular au fost dezvoltați pe scară largă pentru terapie împotriva cancerului, agenții activi oral cu toxicități limitate, dar tolerabile (adică, EGFR-TKI [erlotinib]) pot fi candidați buni pentru chimioprevenția în SCCHN. Supraexprimarea EGFR a fost documentată pe scară largă într-o mare varietate de tumori maligne, inclusiv SCCHN ( 39 ). Supraexprimarea EGFR și a ligandului său TGF-alfa a fost observată în 80 până la 90% dintre specimenele SCCHN. Mai multe studii, inclusiv ale noastre, au demonstrat că supraexprimarea EGFR se corelează cu o supraviețuire globală și fără boală redusă și un risc crescut de recidivă și metastază a bolii ( 40 ).). Foarte important, am constatat că expresia EGFR a fost reglată treptat de la epiteliul oral uman normal adiacent tumorii și a rămas crescută pe parcursul progresiei histologice de la hiperplazie la displazie la carcinom in situ și a progresat în continuare la carcinom cu celule scuamoase ( 39 ).), sugerând că EGFR poate servi ca o țintă excelentă pentru chimioprevenție. Există mai multe abordări potențiale pentru a bloca căile de semnalizare EGFR în carcinogeneză. Printre aceste studii, mulți compuși sintetici și semisintetici au fost identificați ca TKI selectivi pentru EGFR, care induc inhibarea semnificativă a creșterii xenogrefelor tumorale umane. Administrarea orală de erlotinib la șoareci a redus semnificativ nivelul de autofosforilare EGFR în xenogrefele tumorale umane, iar administrarea zilnică de erlotinib a inhibat semnificativ creșterea carcinomului uman de cap și gât HN5, precum și a xenogrefelor de carcinom epidermoid scuamos A431 ( 41 , 42 ). Cu toate acestea, activitatea chimiopreventivă a erlotinibului a fost evaluată doar recent în cancerele umane ( 14 ,17 , 18 ). Studiile farmacocinetice de fază I (PK) ale erlotinibului au fost efectuate la voluntari sănătoși și la persoane cu o varietate de tumori solide ( 43 – 48 ).) cu o excelentă biodisponibilitate orală. Anterior, erlotinib a fost testat la pacienți cu leziuni orale premaligne (OPL) cu risc ridicat, definite prin pierderea specifică a profilurilor de heterozigozitate (LOH) în studiul Erlotinib Prevention of Oral Cancer (EPOC) ca un studiu dublu multi-instituțional, randomizat, controlat cu placebo. legați studiul cu erlotinib (150 mg/zi) sau placebo timp de 12 luni. O sută cincizeci de subiecți au fost randomizați cu 75 fiecare în grupurile placebo și erlotinib. Obiectivul principal al studiului privind ratele de supraviețuire fără cancer la 3 ani la pacienții tratați cu placebo și erlotinib a fost dezamăgitor de similar, 74% și, respectiv, 70% (P=0,45). Prin urmare, studiul a concluzionat că erlotinib cu un singur agent nu a îmbunătățit supraviețuirea fără cancer la pacienții cu risc înalt cu LOH pozitiv sau cu număr mare de copii ale genei EGFR,14 ).

Ceaiul verde este un produs nefermentat care conține patru polifenoli majori: epigalo-catechin-galat (EGCG), epigalo-catechin-galat (ECG), epigalo-catechină (EGC) și epicatechină (EC) pe baza analizei HPLC ( 49 , 50 ). EGCG este cea mai abundentă și activă catechina și a primit de departe cea mai mare atenție printre extractele de ceai verde. Mai multe studii au raportat activitatea inhibitoare largă a ceaiului verde și a constituenților săi împotriva carcinogenezei ( 51 – 55 ). Căi multiple de transducție a semnalului au fost studiate intens în inhibarea creșterii tumorii și suprimarea carcinogenezei de către EGCG și alți polifenoli ai ceaiului ( 51 – 56 ).). Acest efect inhibitor al EGCG a fost, de asemenea, atribuit inhibării activității AP-1, posibil datorită inhibării activităților protein kinazei activate de mitogen (MAPK) ( 57 – 59 ). În studiile noastre de biomarkeri ale studiului nostru de fază 1b, ERK fosforilat s-a dovedit a fi corelat semnificativ cu răspunsul patologic. De fapt, această constatare este compatibilă cu constatările studiilor preclinice: s-a demonstrat că EGCG inhibă activarea PI3K/AKT, care reprezintă cascade de semnalizare celulară ale MAPK/ERK în creșterea, proliferarea și supraviețuirea celulelor ( 57 ).

Toxicitatea este întotdeauna o problemă importantă atunci când se studiază agenții chimiopreventivi ai cancerului. Când polifenolii de ceai verde sunt administrați pe cale orală la animale (șoareci și șobolani etc.), nu se observă toxicitate chiar și la doze mari (500 mg/kg greutate corporală). Cu toate acestea, toxicitatea hepatică și conjugații tiol ai EGCG pot fi observate atunci când EGCG este administrat la șoareci ( 58 ). În studiile pe oameni, s-a raportat că o bună biodisponibilitate a EGCG liber poate fi obținută prin administrarea de capsule PPE de ceai verde, care au fost bine tolerate până la o doză de 800 mg EGCG ( 59 ). Cu toate acestea, au existat unele preocupări cu privire la utilizarea în siguranță a extractelor de ceai verde ca ajutor pentru reducerea greutății ( 60 ). Cu toate acestea, un raport încurajator al lui Bettuzzi și colab., ( 61) au demonstrat că administrarea zilnică orală a 600 mg de catechine de ceai timp de un an a prevenit dezvoltarea cancerului de prostată la subiecții cu PIN de grad înalt fără niciun profil de toxicitate. Mai mult, studiul nostru anterior efectuat la MD Anderson Cancer Center a indicat că un studiu de fază I cu extract oral de ceai verde la pacienții adulți cu tumori solide a condus doar la o toxicitate tolerabilă care a fost legată de cofeină ( 62 ). Aceste observații susțin cu tărie că polifenolii din ceaiul verde pot servi ca un bun candidat pentru chimioprevenție.

Este important că polifenolii din ceaiul verde, în special, combinația de EGCG și erlotinib poate inhiba sinergic carcinogeneza și progresia tumorii prin țintirea unor molecule multiple de transducție a semnalului, cum ar fi EGFR, AKT, MAPKs sau NF-κB ( 54 , 63 ).). De fapt, studiul nostru actual de fază 1b a arătat în mod clar că combinația dintre PPE cu ceai verde și EGFR-TKI (erlotinib) a fost bine tolerată la pacienții cu leziuni premaligne orale avansate în cavitatea bucală și laringe. După 6 luni de intervenție, am obținut răspunsuri patologice remarcabil de mari, inclusiv răspuns complet (47%, 8/17), răspuns parțial (18%, 3/17) și boala stabilă (18%, 3/17), în timp ce doar 18 % (3/17) dintre pacienți au avut boală progresivă. În special, cele mai avansate leziuni premaligne (displazie severă sau carcinom in situ) au arătat, de asemenea, răspunsuri patologice majore foarte mari (62%) cu o durată medie a răspunsului excelentă (33,6 luni) într-o analiză de subgrup. Prin urmare, tratamentul nostru combinat este în mod clar mai activ în ceea ce privește răspunsul patologic decât extractul de ceai verde singur, care a fost raportat că dă un răspuns patologic la 6 din 28 de pacienți (21% cu toate răspunsurile parțiale) ( 64 ). După cum s-a arătat în studiul EPOC și s-a afirmat anterior, tratamentul cu un singur agent erlotinib nu a arătat niciun impact asupra supraviețuirii fără cancer oral în comparație cu grupul placebo ( 14). Prin urmare, credem că combinația noastră de PPE cu ceai verde și erlotinib pare a fi mult mai eficientă și mai sinergică în prevenirea progresiei APL către cancer invaziv la cap și gât, deși descoperirea se bazează pe un mic studiu pilot de fază 1. Astfel, pe baza rezultatelor încurajatoare, suntem convinși că această combinație merită să avanseze în studiile de chimioprevenție mai ample care vizează leziunile premaligne ale capului și gâtului și/sau chimioprevenția a doua tumori primare într-un cadru adjuvant în stadiu incipient (stadiile I și II) cancer de cap și gât care este definitiv tratat prin intervenție chirurgicală, radioterapie sau ambele. În prezent, nu există abordări standard într-un cadru adjuvant pentru a trata acești pacienți care au dezvoltat cancer la cap și gât în ​​stadiu incipient,

În cele din urmă, am efectuat un studiu limitat de biomarker folosind țesuturile biopsiate, care pare a fi o componentă critică în astfel de studii de chimioprevenție. Dintre markerii testați, pERK a fost singurul marker predictiv al rezultatului răspunsului în studiul nostru pilot. Pe baza dimensiunii reduse a eșantionului din studiul actual, totuși, nu este surprinzător faptul că asocierile altor biomarkeri nu au fost semnificative statistic. În mod clar, astfel de studii de biomarkeri ar trebui încorporate în studiile clinice viitoare cu dimensiuni mai mari ale eșantionului pentru a înțelege mai bine biologia studiilor de chimioprevenție. Folosind probele cytobrushed colectate (încărcate la -80 C ) de la subiecții tratați și de control înscriși, intenționăm să efectuăm studii suplimentare de biomarkeri.​

Relevanța translațională

Am observat în studiile preclinice că combinația dintre polifenonul E al ceaiului verde (PPE) și inhibitorul receptorului factorului de creștere epidermic-tirozin kinazei (EGFR-TKI) inhibă sinergic creșterea tumorii. Acest raport descrie evaluarea clinică de fază I a combinației, ceai verde PPE și EFGR-TKI (erlotinib), la pacienții cu leziuni premaligne (APL) avansate ale cavității bucale și laringelui. Combinația dubletă cu creșterea dozei de erlotinib și doza fixă ​​de PPE a fost bine tolerată la pacienții cu leziuni premaligne și a demonstrat un profil de siguranță în concordanță cu cel al agenților individuali. Nu au fost observate probleme neașteptate de siguranță. Combinația a demonstrat răspunsuri patologice promițătoare, incluzând mai mult de 50% dintre pacienții cu răspunsuri patologice complete și parțiale după 6 luni de tratament. Această combinație,

Mergi la:

Material suplimentar

1

Click aici pentru a vizualiza. (2,9 milioane, pptx)

2

Click aici pentru a vizualiza. (20K, docx)

Mergi la:

Mulțumiri:

Studiul nostru a fost susținut de NCI CA P50 128613 (HNC SPORE), P30CA138292, Mitsui Norin Co, Ltd pentru furnizarea de ceai verde PPE și Astellas Pharma, Inc. pentru erlotinib. Cercetările raportate în această publicație au fost susținute parțial de Resursa comună de biostatistică și bioinformatică a Winship Cancer Institute de la Universitatea Emory. Apreciem comentariile editoriale și recenzia Dr. Anthea Hammond.

Mergi la:

Note de subsol

Dezvăluirea potențialelor conflicte de interese : Autorii declară că nu trebuie dezvăluite potențiale conflicte de interese.

Mergi la:

Referinte:

1. 

Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Statistica cancerului, 2020 . CA Cancer J Clin . 2020; 70 ( 1 ): 7–30. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. 

Munro AJ. O prezentare generală a studiilor controlate randomizate de chimioterapie adjuvantă în cancerul capului și gâtului . Br J Cancer . 1995; 71 ( 1 ): 83–91. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. 

Haddad RI, Shin DM. Progrese recente în cancerul de cap și gât . N Engl J Med . 2008; 359 ( 11 ): 1143–54. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. 

Hong WK, Endicott J, Itri LM, Doos W, Batsakis JG, Bell R și colab. Acidul 13-cis-retinoic în tratamentul leucoplaziei orale . N Engl J Med . 1986; 315 ( 24 ):1501–5. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. 

Lippman SM, Batsakis JG, Toth BB, Weber RS, Lee JJ, Martin JW și colab. Comparația dintre doze mici de izotretinoin cu beta caroten pentru a preveni carcinogeneza orală . N Engl J Med . 1993; 328 ( 1 ):15–20. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

Papadimitrakopoulou VA, Hong WK, Lee JS, Martin JW, Lee JJ, Batsakis JG și colab. Doze mici de izotretinoină versus beta-caroten pentru a preveni carcinogeneza orală: urmărire pe termen lung . J Natl Cancer Inst . 1997; 89 ( 3 ): 257–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. 

Khuri FR, Lee JJ, Lippman SM, Kim ES, Cooper JS, Benner SE și colab. Studiu randomizat de fază III cu doze mici de izotretinoin pentru prevenirea a doua tumoră primară la pacienții cu cancer de cap și gât în ​​stadiul I și II . J Natl Cancer Inst . 2006; 98 ( 7 ):441–50. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Shin DM, Khuri FR, Murphy B, Garden AS, Clayman G, Francisco M și colab. Combinarea interferon-alfa, acid 13-cis-retinoic și alfa-tocoferol în carcinomul cu celule scuamoase de cap și gât local avansat: un nou studiu de fază II bioadjuvant . J Clin Oncol . 2001; 19 ( 12 ): 3010–7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. 

Seixas-Silva JA Jr., Richards T, Khuri FR, Wieand HS, Kim E, Murphy B, et al. Studiu bioadjuvant de fază 2 al interferonului alfa-2a, izotretinoinului și vitaminei E în carcinomul cu celule scuamoase local avansat al capului și gâtului: urmărire pe termen lung . Arch Otolaryngol Cap Gât Chirurgie . 2005; 131 ( 4 ):304–7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Papadimitrakopoulou VA, Clayman GL, Shin DM, Myers JN, Gillenwater AM, Goepfert H și colab. Biochimioprevenirea leziunilor displazice ale tractului aerodigestiv superior . Arch Otolaryngol Cap Gât Chirurgie . 1999; 125 ( 10 ): 1083–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Mestre JR, Chan G, Zhang F, Yang EK, Sacks PG, Boyle JO și colab. Inhibarea expresiei ciclooxigenazei-2. O abordare pentru prevenirea cancerului de cap și gât . Ann NY Acad Sci . 1999; 889 :62–71. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Lin DT, Subbaramaiah K, Shah JP, Dannenberg AJ, Boyle JO. Ciclooxigenaza-2: o nouă țintă moleculară pentru prevenirea și tratamentul cancerului de cap și gât . Cap Gât . 2002; 24 ( 8 ): 792–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. 

Dogne JM, Hanson J, Supuran C, Pratico D. Coxibs și efecte secundare cardiovasculare: de la lumină la umbră . Curr Pharm Des . 2006; 12 ( 8 ):971–5. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. 

William WN Jr., Papadimitrakopoulou V, Lee JJ, Mao L, Cohen EE, Lin HY și colab. Erlotinib și riscul de cancer oral: Studiul clinic randomizat pentru prevenirea cancerului oral cu erlotinib (EPOC) . JAMA Oncol . 2016; 2 ( 2 ): 209–16. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Chen Z, Zhang X, Li M, Wang Z, Wieand HS, Grandis JR, et al. Vizând simultan receptorul factorului de creștere epidermic tirozin kinaza și ciclooxigenaza-2, o abordare eficientă pentru inhibarea carcinomului cu celule scuamoase de cap și gât . Clin Cancer Res . 2004; 10 ( 17 ): 5930–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. 

Zhang X, Chen ZG, Choe MS, Lin Y, Sun SY, Wieand HS și colab. Inhibarea creșterii tumorii prin blocarea simultană a receptorului factorului de creștere epidermic și a ciclooxigenazei-2 într-un model de xenogrefă . Clin Cancer Res . 2005; 11 ( 17 ): 6261–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. 

Saba NF, Hurwitz SJ, Kono SA, Yang CS, Zhao Y, Chen Z, et al. Chimioprevenția cancerului capului și gâtului cu celecoxib și erlotinib: rezultatele unui studiu de fază ib și farmacocinetică . Cancer Prev Res (Phila) . 2014; 7 ( 3 ): 283–91. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. 

Shin DM, Zhang H, Saba NF, Chen AY, Nannapaneni S, Amin AR, et al. Chimioprevenirea cancerului de cap și gât prin blocarea simultană a receptorului factorului de creștere epidermic și a căilor de semnalizare a ciclooxigenazei-2: studii preclinice și clinice . Clin Cancer Res . 2013; 19 ( 5 ):1244–56. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

Imai K, Suga K, Nakachi K. Efectele de prevenire a cancerului ale consumului de ceai verde în rândul populației japoneze . Anterior Med . 1997; 26 ( 6 ): 769–75. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. 

Nakachi K, Suemasu K, Suga K, Takeo T, Imai K, Higashi Y. Influence of drinking green tea on breast cancer malignity among Japanese patients . Jpn J Cancer Res . 1998; 89 ( 3 ): 254–61. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. 

Jian L, Xie LP, Lee AH, Binns CW. Efectul protector al ceaiului verde împotriva cancerului de prostată: un studiu caz-control în sud-estul Chinei . Int J Cancer . 2004; 108 ( 1 ): 130–5. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. 

Wu AH, Yu MC, Tseng CC, Hankin J, Pike MC. Ceaiul verde și riscul de cancer de sân la asiaticii americani . Int J Cancer . 2003; 106 ( 4 ): 574–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. 

Blot WJ, McLaughlin JK, Chow WH. Rata cancerului în rândul băutorilor de ceai negru . Crit Rev Food Sci Nutr . 1997; 37 ( 8 ):739–60. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. 

Bushman JL. Ceaiul verde și cancerul la om: o revizuire a literaturii . Nutr Cancer . 1998; 31 ( 3 ): 151–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. 

Yuan JM, Sun C, Butler LM. Ceaiul și prevenirea cancerului: studii epidemiologice . Pharmacol Res . 2011; 64 ( 2 ): 123–35. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. 

Brenner DE. Combinații de agenți chimiopreventivi multiagenți . J Cell Biochim Suppl . 2000; 34 :121–4. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. 

Hunter KD, Parkinson EK, Harrison PR. Profilarea precoce a cancerului de cap și gât . Nat Rev Cancer . 2005; 5 ( 2 ): 127–35. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. 

Rodriguez CP, Adelstein DJ, Rybicki LA, Saxton JP, Lorenz RR, Wood BG și colab. Studiu de fază II cu un singur braț al chimioradioterapiei concomitente multiagent și gefitinib în carcinomul cu celule scuamoase avansat locoregional al capului și gâtului . Cap Gât . 2012; 34 ( 11 ): 1517–23. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. 

Cai H, Scott E, Kholghi A, Andreadi C, Rufini A, Karmokar A, et al. Chimioprevenirea cancerului: dovezi ale unui răspuns neliniar la doză pentru efectele protectoare ale resveratrolului la oameni și șoareci . Sci Transl Med . 2015; 7 ( 298 ):298ra117. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. 

Babb J, Rogatko A, Zacks S. Cancer phase I clinical trials: eficient dose escalation with overdoe control . Stat Med . 1998; 17 ( 10 ): 1103–20. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. 

Liu Y, Nickleach DC, Zhang C, Switchenko JM, Kowalski J. Efectuarea de analize de rutină simplificate a datelor cu rapoarte pentru studii observaționale: introducere într-o serie de macrocomenzi SAS ((R)) generice . F1000Res . 2018; 7 :1955. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. 

Sporn MB, Dunlop NM, Newton DL, Smith JM. Prevenirea carcinogenezei chimice prin vitamina A și analogii săi sintetici (retinoizi) . Fed Proc . 1976; 35 ( 6 ): 1332–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. 

Khuri FR, Kim ES, Lee JJ, Winn RJ, Benner SE, Lippman SM și colab. Impactul statutului de fumat, al stadiului bolii și al situsului index al tumorii asupra incidenței a doua a tumorii primare și a recidivei tumorii în studiul de chimioprevenție cu retinoizi la cap și gât . Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev . 2001; 10 ( 8 ):823–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. 

Hong WK, Lippman SM, Itri LM, Karp DD, Lee JS, Byers RM și colab. Prevenirea tumorilor secundare primare cu izotretinoină în carcinomul cu celule scuamoase de cap și gât . N Engl J Med . 1990; 323 ( 12 ): 795–801. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. 

Benner SE, Pajak TF, Lippman SM, Earley C, Hong WK. Prevenirea tumorilor secundare primare cu izotretinoină la pacienții cu carcinom cu celule scuamoase ale capului și gâtului: urmărire pe termen lung . J Natl Cancer Inst . 1994; 86 ( 2 ): 140–1. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. 

Bolla M, Lefur R, Ton Van J, Domenge C, Badet JM, Koskas Y, et al. Prevenirea tumorilor secundare primare cu etretinat în carcinomul scuamos al cavității bucale și orofaringelui. Rezultatele unui studiu multicentric dublu-orb randomizat . Eur J Cancer . 1994; 30A ( 6 ):767–72. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. 

Alfa-Tocoferol BCCPSG. Efectul vitaminei E și al beta carotenului asupra incidenței cancerului pulmonar și a altor tipuri de cancer la bărbații fumători . N Engl J Med . 1994; 330 ( 15 ):1029–35. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. 

Omenn GS, Goodman GE, Thornquist MD, Balmes J, Cullen MR, Glass A și colab. Efectele unei combinații de betacaroten și vitamina A asupra cancerului pulmonar și bolilor cardiovasculare . N Engl J Med . 1996; 334 ( 18 ): 1150–5. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. 

Shin DM, Ro JY, Hong WK, Hittelman WN. Dereglarea expresiei receptorului factorului de creștere epidermic în leziunile premaligne în timpul tumorigenezei capului și gâtului . Cancer Res . 1994; 54 ( 12 ): 3153–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. 

Ang KK, Berkey BA, Tu X, Zhang HZ, Katz R, Hammond EH și colab. Impactul exprimării receptorului factorului de creștere epidermic asupra supraviețuirii și modelului de recidivă la pacienții cu carcinom avansat al capului și gâtului . Cancer Res . 2002; 62 ( 24 ):7350–6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. 

Boeckx C, Van den Bossche J, De Pauw I, Peeters M, Lardon F, Baay M și colab. Micromediul tumorii hipoxice și rezistența la medicamente împotriva inhibitorilor EGFR: studiu preclinic în liniile celulare de carcinom cu celule scuamoase ale capului și gâtului sensibile la cetuximab . Note BMC Res . 2015; 8 :203. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. 

Atkinson DM, Clarke MJ, Mladek AC, Carlson BL, Trump DP, Jacobson MS și colab. Folosirea fluorodeoxitimidinei pentru a monitoriza terapia cu inhibitori anti-EGFR în xenogrefele de carcinom scuamos . Cap Gât . 2008; 30 ( 6 ): 790–9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. 

Ling J, Johnson KA, Miao Z, Rakhit A, Pantze MP, Hamilton M și colab. Metabolizarea și excreția erlotinibului, un inhibitor cu moleculă mică al receptorului tirozin kinazei receptorului factorului de creștere epidermic, la voluntari de sex masculin sănătoși . Drug Metab Dispos . 2006; 34 ( 3 ): 420–6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44. 

Hamilton M, Wolf JL, Rusk J, Beard SE, Clark GM, Witt K și colab. Efectele fumatului asupra farmacocineticii erlotinibului . Clin Cancer Res . 2006; 12 ( 7 Pt 1): 2166–71. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. 

Herbst RS, Johnson DH, Mininberg E, Carbone DP, Henderson T, Kim ES, et al. Studiu de fază I/II care evaluează anticorpul monoclonal anti-factorul de creștere endotelial vascular bevacizumab în combinație cu HER-1/inhibitorul tirozin kinazei receptorului factorului de creștere epidermic erlotinib pentru pacienții cu cancer pulmonar recidivant fără celule mici . J Clin Oncol . 2005; 23 ( 11 ): 2544–55. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. 

​​Tan AR, Yang X, Hewitt SM, Berman A, Lepper ER, Sparreboom A și colab. Evaluarea obiectivelor biologice și a farmacocineticii la pacienții cu cancer de sân metastatic după tratamentul cu erlotinib, un inhibitor al receptorului tirozin kinazei al factorului de creștere epidermic . J Clin Oncol . 2004; 22 ( 15 ):3080–90. [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. 

Smith J. Erlotinib: terapie țintită cu molecule mici în tratamentul cancerului pulmonar fără celule mici . Clin Ther . 2005; 27 ( 10 ): 1513–34. [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. 

Siegel-Lakhai WS, Beijnen JH, Schellens JH. Cunoștințele actuale și direcțiile viitoare ale inhibitorilor selectivi ai receptorului factorului de creștere epidermică erlotinib (Tarceva) și gefitinib (Iressa) . Oncolog . 2005; 10 ( 8 ):579–89. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. 

Fujiki H. Ceaiul verde: Beneficii pentru sănătate ca prevenire a cancerului pentru oameni . Chem Rec . 2005; 5 ( 3 ): 119–32. [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. 

Yang CS, Chung JY, Yang G, Chhabra SK, Lee MJ. Ceai și polifenoli din ceai în prevenirea cancerului . J Nutr . 2000; 130 ( 2S Suppl): 472S–8S. [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. 

Masuda M, Suzui M, Lim JT, Weinstein IB. Epigallocatechin-3-galatul inhibă activarea HER-2/neu și a căilor de semnalizare din aval în celulele carcinomului mamar și capului și gâtului uman . Clin Cancer Res . 2003; 9 ( 9 ):3486–91. [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. 

Shimizu M, Deguchi A, Lim JT, Moriwaki H, Kopelovich L, Weinstein IB. (-)-Epigallocatechin galat și polifenonul E inhibă creșterea și activarea receptorului factorului de creștere epidermic și a căilor de semnalizare a receptorului 2 al factorului de creștere epidermică uman în celulele canceroase de colon umane . Clin Cancer Res . 2005; 11 ( 7 ):2735–46. [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. 

Shimizu M, Shirakami Y, Sakai H, Tatebe H, Nakagawa T, Hara Y, et al. EGCG inhibă activarea factorului de creștere asemănător insulinei (IGF)/axa receptorului IGF-1 în celulele carcinomului hepatocelular uman . Cancer Lett . 2008; 262 ( 1 ): 10–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]54. 

Zhang X, Zhang H, Tighiouart M, Lee JE, Shin HJ, Khuri FR și colab. Inhibarea sinergică a creșterii tumorii capului și gâtului de către ceai verde (-)-epigalocatechin-3-galat și inhibitor al tirozin kinazei EGFR . Int J Cancer . 2008; 123 ( 5 ): 1005–14. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]55. 

Pianetti S, Guo S, Kavanagh KT, Sonenshein GE. Ceaiul verde polifenol epigalocatechin-3 galat inhibă semnalizarea Her-2/neu, proliferarea și fenotipul transformat al celulelor canceroase de sân . Cancer Res . 2002; 62 ( 3 ): 652–5. [ PubMed ] [ Google Scholar ]56. 

Shimizu M, Deguchi A, Hara Y, Moriwaki H, Weinstein IB. EGCG inhibă activarea receptorului factorului de creștere asemănător insulinei-1 în celulele canceroase de colon umane . Biochem Biophys Res Commun . 2005; 334 ( 3 ): 947–53. [ PubMed ] [ Google Scholar ]57. 

Ju J, Hong J, Zhou JN, Pan Z, Bose M, Liao J și colab. Inhibarea tumorigenezei intestinale la șoarecii Apcmin/+ de către (-)-epigallocatechin-3-galat, catechina majoră din ceaiul verde . Cancer Res . 2005; 65 ( 22 ):10623–31. [ PubMed ] [ Google Scholar ]58. 

Lambert JD, Kennett MJ, Sang S, Reuhl KR, Ju J, Yang CS. Hepatotoxicitatea dozei mari de (-)-epigalocatechin-3-galat la șoareci . Food Chem Toxicol . 2010; 48 ( 1 ): 409–16. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]59. 

Chow HH, Hakim IA, Vining DR, Crowell JA, Ranger-Moore J, Chew WM și colab. Efectele condițiilor de dozare asupra biodisponibilității orale a catechinelor de ceai verde după administrarea în doză unică de Polyphenon E la indivizi sănătoși . Clin Cancer Res . 2005; 11 ( 12 ):4627–33. [ PubMed ] [ Google Scholar ]60. 

Hursel R, Viechtbauer W, Westerterp-Plantenga MS. Efectele ceaiului verde asupra pierderii în greutate și menținerii greutății: o meta-analiză . Int J Obes (Londra) . 2009; 33 ( 9 ): 956–61. [ PubMed ] [ Google Scholar ]61. 

Bettuzzi S, Brausi M, Rizzi F, Castagnetti G, Peracchia G, Corti A. Chimioprevenția cancerului de prostată uman prin administrarea orală de catechine de ceai verde la voluntari cu neoplazie intraepitelială de prostată de grad înalt: un raport preliminar de la un an studiu de dovadă a principiului . Cancer Res . 2006; 66 ( 2 ): 1234–40. [ PubMed ] [ Google Scholar ]62. 

Pisters KM, Newman RA, Coldman B, Shin DM, Khuri FR, Hong WK ​​și colab. Studiu de fază I cu extract oral de ceai verde la pacienții adulți cu tumori solide . J Clin Oncol . 2001; 19 ( 6 ): 1830–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]63. 

Amin AR, Khuri FR, Chen ZG, Shin DM. Inhibarea sinergică a creșterii carcinomului cu celule scuamoase de cap și gât de către erlotinib și epigalocatechin-3-galat: rolul inhibării dependente de p53 a factorului nuclear-kappaB . Cancer Prev Res (Phila) . 2009; 2 ( 6 ):538–45. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]64. 

Tsao AS, Liu D, Martin J, Tang XM, Lee JJ, El-Naggar AK și colab. Studiu randomizat de fază II, controlat cu placebo, cu extract de ceai verde la pacienții cu leziuni premaligne orale cu risc ridicat . Cancer Prev Res (Phila) . 2009; 2 ( 11 ): 931–41. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.