Resveratrolul este un agent promițător pentru prevenirea și tratamentul cancerului colorectal: concentrați-vă pe mecanismele moleculare

Abstract

Cancerul colorectal (CRC) este al treilea cel mai frecvent cancer și una dintre principalele cauze de deces prin cancer la nivel mondial. Factorii de mediu, alimentația și stilul de viață, inclusiv consumul de carne roșie, fumatul de țigară, consumul de alcool și antecedentele familiale sunt cei mai importanți factori de risc ai CCR. Mai multe căi, inclusiv inflamația, stresul oxidativ și apoptoza sunt implicate în incidența și progresia acesteia. Resveratrolul, un compus polifenolic, are diferite funcții farmacologice, inclusiv antiinflamație, prevenirea cancerului, efect de scădere a lipidelor și efect hipoglicemiant. Multe studii au demonstrat că resveratrolul ar putea reprezenta, de asemenea, un efect chimio-preventiv asupra CCR. Astfel, scopul revizuirii actuale este de a descrie rolul resveratrolului în tratamentul CCR într-o manieră moleculară.

Cancer Cell Int. 2019; 19:180.

Publicat online 15 iulie 2019. doi:  10.1186/s12935-019-0906-y

PMCID: PMC6631492PMID: 31341423

Mohadese Honari , 

Rana Shafabakhsh , 

Russel J. Reiter , 

Hamed Mirzaei , 

1 și 

Zatollah Asemi 1

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind 

drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Date asociate

Declarație de disponibilitate a datelor

fundal

Cancerul colorectal (CRC) este al treilea cel mai frecvent cancer la nivel mondial [ 1 ]. Metastazele hepatice sunt cauza principală de mortalitate în acest cancer [ 2 ]. CRC a provocat aproximativ 0,69 milioane de decese, iar rata mortalității este încă în creștere. Statistica internațională a cancerului a indicat că există 1,36 milioane de cazuri noi de CRC anual în întreaga lume [ 3 ]. În țările occidentale, în special în Statele Unite, există o scădere recentă a ratei de incidență a CRC, care se datorează screening-ului crescut, cum ar fi colonoscopie și test de sânge ocult în fecale [ 4 ]. Screening-ul îmbunătățit contribuie la detectarea precoce și tratamentul polipilor precancerosi [ 5 , 6 ]] ca și în țările cu venituri mari, prevalența bolii a fost stabilă din cauza screening-ului crescut [ 7 ]. Tratamentul CRC reprezintă încă o problemă clinică, în timp ce ratele de supraviețuire la 5 ani sunt de aproximativ 65%, ceea ce depinde de situația tumorii, stadiul de detectare a tumorii și terapie [ 8 ]. Studiile de tendințe seculare au sugerat că stilul de viață, dieta și factorii de mediu, inclusiv consumul de carne roșie, fumatul de țigară și consumul de alcool sunt cei mai importanți factori de risc ai CCR [ 5 , 9 ]. În plus, mai multe studii au arătat că antecedentele familiale de CCR au crescut riscul de îmbolnăvire. Pe baza observațiilor anterioare, ghidurile prezente propun ca persoanele cu antecedente familiale de acest cancer să fie testate pentru CCR mai devreme decât cele fără un astfel de cancer.10 ]. Recunoașterea noilor strategii terapeutice poate crește rata de supraviețuire a pacienților cu CCR [ 11 ].

Alături de diferite terapii, utilizarea compușilor naturali a apărut ca un nou orizont în tratamentul unei varietăți de boli precum cancerul [ 12 – 14 ]. În acest sens, mai multe investigații in vitro și in vivo au arătat că fitochimicele au rol potențial antioxidant, antiinflamator și anticancerigen prin modularea anumitor căi de semnalizare și biomarkeri moleculari pentru a opri incidența și progresia CRC [ 15 ]. Resveratrolul (trans-3, 4′, 5-trihidroxistilben) care derivă din familia stilbenelor de compuși fenolici, există în fructe de pădure, pin și nuci și în special în coaja strugurilor roșii [ 16 ].]. Acest compus are diferite funcții farmacologice, inclusiv antiinflamație, inhibare a cancerului, efect de scădere a lipidelor și efect hipoglicemiant. Resveratrolul inhibă peroxidarea lipidelor și agregarea trombocitelor, astfel joacă ca un antioxidant, antiinflamator și vasodilatator [ 17 , 18 ]. Recent, s-a descoperit că resveratrolul instigă autofagia în celulele canceroase [ 19 ]. S-a demonstrat că resveratrolul crește eliberarea diferitelor citokine proinflamatorii din celulele imune, care în cele din urmă promovează citotoxicitatea împotriva cancerului [ 20 ]. Acest agent natural sigur și multi-țintit a fost conectat cu suprimarea supraviețuirii și invazia celulelor canceroase [ 21 ].

Multe studii au demonstrat că resveratrolul ar putea reprezenta, de asemenea, un efect chimio-preventiv asupra CCR. Un studiu recent in vitro a demonstrat că resveratrolul în combinație cu 5-fluorouracil (5-FU), un medicament chimioterapeutic, a crescut efectele 5-FU prin efectele sale ca medicament anti-metastază asupra CRC. A fost evident faptul că celulele rezistente la 5-FU au fost mai susceptibile la resveratrol, ilustrând o potențială strategie terapeutică pentru CRC rezistent la 5-FU [ 21 ]. Studiile anterioare au raportat, de asemenea, că resveratrolul crește activitățile anticanceroase ale agentului chimioterapeutic, oxaliplatina, în modelul de cultură celulară al CRC. Resveratrolul poate crește sinergic efectele oxaliplatinei în suprimarea creșterii celulelor tumorale [ 22 ].

Având în vedere că resveratrolul nu este considerat ca terapie primară în tratamentul cancerului [ 23 ]. Dovezile din mai multe linii au indicat că resveratrolul ar putea fi folosit ca linie secundară de terapie și terapiile primare pentru cancer alături de resveratrol arată rezultate semnificative [ 23 , 24 ]. În acest sens, o gamă largă de studii au confirmat că resveratrolul cu abordări radioterapice sau chimioterapii ar putea fi oferit un regim terapeutic bun în tratamentul pacienților cu cancer [ 24 , 25 ].

Studiile cinetice metabolice au arătat că resveratrolul are o rată mare de clearance în circulație și o biodisponibilitate scăzută [ 26-28 ] , astfel încât aplicarea sa pentru inhibarea CRC a fost foarte contestată Unele studii au recomandat că motivul posibil al cantității scăzute de resveratrol în circulație este că resveratrolul induce enzimele metabolice de fază II UGT și sulfotransferaza cât mai curând posibil pentru a genera glucuronide de resveratrol și sulfați de resveratrol [ 29 , 30 ].]. Un studiu clinic recent a clarificat faptul că nivelul a trei conjugați de sulfat de resveratrol a fost crescut la pacienții cu absorbție orală de 0,5-1,0 g resveratrol în fiecare zi și progresia celulelor tumorale a fost remarcabil inhibată la aceștia, propunând ca administrarea orală zilnică de 0,5-1,0 g. g resveratrolul ar putea avea un rol potențial în inhibarea CRC [ 31 ]. Astfel, scopul revizuirii actuale este de a descrie rolul resveratrolului în tratamentul CCR într-o manieră moleculară.

Mergi la:

Resveratrolul ca agent antiinflamator în CCR

Inflamația cronică este unul dintre principalele mecanisme implicate în cancerul de colon. Prin urmare, compușii antiinflamatori pot fi benefici în tratamentul CRC. Citokinele sunt eliberate rapid de țesuturile deteriorate și sunt stimulatori ai răspunsului inflamator [ 32 , 33 ]. Foarte recent studii au indicat că expunerea celulelor intestinale la citokine poate mobiliza căi inflamatorii precum MAPK-urile, JAK-STAT și cascadele NF-kB, poate crește expresia enzimelor proinflamatorii, poate induce generarea de mediatori proinflamatori și, de asemenea, producerea de specii reactive de oxigen (ROS) [ 34 , 35]. Resveratrolul scade mediatorii proinflamatori, cum ar fi TNF-α și IL-1β, enzimele proinflamatorii precum iNOS și COX-2 și căile de semnalizare inflamatorii, cum ar fi NF-kB (Fig. 1) [ 36 ].

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 12935_2019_906_Fig1_HTML.jpg

Fig. 1

Reprezentare schematică în țintirea diferitelor căi de semnalizare folosind resveratrolul ca o nouă strategie terapeutică în tratamentul cancerului colorectal

Metastaza și invazia celulelor canceroase sunt procese interconectate care implică proliferarea celulelor, aderența celulară, migrarea celulelor și degenerarea proteolitică a barierelor tisulare, cum ar fi ECM și membrana bazală. Mai multe enzime proteolitice care includ metaloproteinaze de matrice (MMP-uri; în special MMP-2 și MMP-9) [ 37 , 38 ] și molecule de adeziune intracelulară (ICAM; în special ICAM-1), participă la degenerarea acestor bariere [ 39 , 40 ] . Unele dintre studiile în cancerul pancreatic, mamar, pulmonar și de colon au evidențiat supraexprimarea MMP-urilor în țesuturile virulente în comparație cu țesuturile aproape normale [ 41 , 42 ].]. Resveratrolul a diminuat migrarea și invazia celulelor canceroase pulmonare datorită suprimării activării NF-κB și a exprimării MMP-2 și MMP-9 [ 43 ]. Studiile anterioare au demonstrat că resveratrolul funcționează ca un factor multi-tasking și are funcții antiinflamatorii și anticancerigene în CRC [ 44 , 45 ]. Studii recente au demonstrat că resveratrolul inhibă mecanismele de semnalizare dependente de NF-κB [ 15 ]. Diferiți mediatori proinflamatori care s-au demonstrat că modifică micromediul tumoral, inclusiv membrii superfamiliei factorului de necroză tumorală (TNF), sunt modulați de NF-kB [ 9 , 10 ].]. TNF-α care este generat în micromediul tumoral, modulează celulele canceroase, celulele stromale din jur și ECM în mai multe tipuri de cancer și acționează ca un factor de creștere autocrin și paracrin [ 46 , 47 ]. Un studiu recent a raportat că resveratrolul a suprimat invazia și viabilitatea celulelor CRC induse de TNF-α și TNF-β [ 8 ]. Un alt studiu a raportat că resveratrolul a inhibat supraviețuirea îmbunătățită cu TNF-β și TNF-α în celulele CRC prin creșterea factorilor apoptotici, cum ar fi caspaza-3 scindată [ 48 ].]. Acest studiu a mai arătat că resveratrolul a scăzut activarea NF-kB, produsele genetice cancerigene dependente de NF-kB (MMP-9 și CXCR4), precum și factorii de semnalizare legați de EMT, inclusiv vimentina, melcul și E-cadherina în celulele CRC. Există, de asemenea, unele dovezi care au arătat că resveratrolul poate inhiba căile de semnalizare a MMP-9 și a factorului de creștere endotelial vascular (VEGF). Suprimarea MMP-9 și VEGF de către resveratrol previne metastazele și angiogeneza [ 49 , 50 ]. Oxidul nitric (NO) este produs de trei izoenzime ale NO sintazei. Unul dintre aceste izosime este iNOS, care este inductibil de citokine și mediatori proinflamatori și este independent de calciu, în timp ce altele sunt dependente de calciu/calmodulină și sunt produse în mod constitutiv [ 51 ].]. În modelele umane și animale de CRC, s-a indicat că activarea și expresia iNOS este crescută, sugerând rolul semnificativ al NO în tumorigeneza colonului [ 52 ]. Mai multe studii au raportat, de asemenea, că resveratrolul a scăzut expresia iNOS în celulele canceroase de colon, totuși mecanismul său principal este încă neclar [ 53 ]. Pterostilbenul (trans-3, 5-dimetoxi-4′-hidroxistilben), un analog structural al resveratrolului, exercită o acțiune antiinflamatoare pentru inhibarea carcinogenezei de colon care inhibă calea de semnalizare a p38 MAPK care duce la inducerea COX-2 și iNOS [ 35 ]]. În plus, resveratrolul este o suplimentare profitabilă, netoxică și o strategie alternativă pentru a reduce colita și cancerul de colon puternic legat de colită. Resveratrolul dezvoltă în mod remarcabil scorul de inflamație, scade cantitatea de neutrofile în ganglionii limfatici mezenterici și lamina propria și reglează celulele T CD3(+) care eliberează TNF-α și IFN-γ. P53, un marker al inflamației, este, de asemenea, diminuat de resveratrol [ 54 ].

Mergi la:

Resveratrolul inhibă stresul oxidativ în CRC

În prezent, stresul oxidativ a crescut, presupus ca un amplificator principal al carcinogenezei [ 55 ]. Mai multe studii s-au concentrat pe exercitarea chimio-preventivă a resveratrolului ca antioxidant împotriva îmbătrânirii, a bolilor cardiovasculare și a cancerului. Activitatea antioxidantă a resveratrolului este asociată în principal cu capacitatea sa de a inhiba producția de radicali liberi, peroxidarea lipidelor și modularea enzimelor asociate cu antioxidanti [ 56 ]. Una dintre enzimele antioxidante importante este mangan superoxid dismutaza, care transformă radicalii liberi dăunători, superoxidul, în oxigen molecular și peroxid de hidrogen [ 49 ]. Resveratrolul suprimă expresia acestei enzime și, prin urmare, contribuie la inhibarea ROS [ 56]. Resveratrolul a reprezentat deja efecte supresoare asupra oxidării proteinelor și lipidelor mediate de peroxinitrit [ 57 ] prin reglarea în sus a SOD [ 58 ], catalazei (CAT), glutation peroxidazei (GPX) [ 59 ] și activarea căilor Sirt1/AMPK și Nrf2. [ 60 ].

Două molecule de semnalizare substanțiale, factorul de replicare STAT3 și protein kinaza AKT, au fost raportate a fi supra-exprimate sau activate în majoritatea tipurilor de cancere umane, prin urmare, acum este de obicei aprobat că ambele proteine ​​prezintă obiective de încredere pentru noile antitumorale. proiectarea medicamentelor [ 61 , 62 ]. S-a descoperit că liniile celulare CRC reprezintă activarea fundamentală a proteinelor de creștere a supraviețuirii, inclusiv AKT și STAT3. Resveratrolul inhibă proteinele AKT și STAT3 despre care se recunoaște că au capacitate oncogenă în CRC [ 63 ]. Wallerath şi colab. [ 64] a demonstrat că resveratrolul ar putea crește rapid generarea de NO în celulele endoteliale cultivate. La niveluri fiziologice, NO, ca antioxidant, susține mucoasa gastrointestinală împotriva leziunilor, previne lipirea leucocitelor și protejează fluxul sanguin al mucoasei [ 65 , 66 ].

Mergi la:

Resveratrolul scade supravietuirea celulelor CRC

În carcinoame, s-a descoperit că semnalizarea mediată de integrină prin adeziune focală asigură reorganizarea citoscheletului și susține dezvoltarea tumorii, invazia și metastaza [ 67 ]. Unele studii au demonstrat că acumularea Focal Adhesion Kinaze (FAK) cu integrine și proteine ​​citoscheletice în contactele focale cauzează o migrație crescută a celulelor, precum și o potențială modulare a creșterii și supraviețuirii celulelor [ 68 , 69 ]. De asemenea, în tumori, s-a demonstrat că FAK este implicat în migrarea celulelor, supraviețuirea, invazia și metastaza, expresia genelor și auto-reînnoirea celulelor stem tumorale [ 70 ].]. Resveratrolul suprimă proliferarea și invazia celulelor CRC prin inducerea activității Sirt1, reducerea căii inflamatorii mediate de NF-κB și inhibarea activității kinazei de adeziune focală (FAK), ceea ce duce la scăderea moleculelor de aderență focală și la o creștere a apoptozei [ 71 ]. În plus, resveratrolul a inhibat capacitatea de invazie și formare de colonii, creșterea celulelor, expresia β1-integrinei și activarea FAK a celulelor în micromediul cancerului de alginat. Resveratrolul a suprimat activarea NF-kB și, prin urmare, a inhibat produsele finale ale genei dependente de NF-kB care sunt implicate în apoptoză, metastază și invazie [ 71 ].

Un subgrup de superfamilie a factorului de creștere transformantă (TGF)-β, proteinele morfogenetice osoase (BMP), joacă un rol important în reglarea mai multor faze cheie ale dezvoltării embrionare, creșterii, diferențierii și apoptozei diferitelor celule [ 72 ]. Dovezi recente au indicat că BMP-urile participă la progresia cancerului, cum ar fi cancerul de colon [ 73 ]. BMP își începe semnalizarea prin calea fosfatidil inozitol 3-kinaza (PI3K)/Akt [ 74 , 75 ]. Semnalizarea P13K/Akt joacă un rol serios în reglarea supraviețuirii celulare și a apoptozei [ 76 ].] care a fost detectat supraactivat în multe tumori pentru a scădea apoptoza și a promova proliferarea. Inhibitorul tumoral fosfataza și omologul tensinei (PTEN) reglează în jos semnalizarea PI3K/Akt și este adesea inactivat de mutații în mai multe tipuri de cancer. Resveratrolul reduce fosforilarea Akt1/2/3 în mod semnificativ în celulele CRC [ 77 ].

Resveratrolul a reprezentat, de asemenea, suprimarea dependentă de doză a căii de semnalizare Wnt, care este una dintre căile importante în mai multe boli grave, cum ar fi cancerul. Resveratrolul scade expresia genelor țintă Wnt, inclusiv ciclina D1 și conducție, și suprimă dezvoltarea celulelor induse de Wnt și a celulelor CRC conduse de Wnt [ 78 ]. Alte studii au raportat că resveratrolul scade expresia ciclinelor D1 și D2, care reglează direct progresia ciclului celular [ 79 ]. Aceste molecule sunt de obicei induse în timpul malignității [ 80 ] și inhibate de fitochimicale anticancer [ 81 ]. De asemenea, oprirea ciclului celular de către resveratrol într-o varietate de tipuri de linii celulare canceroase este bine înregistrată [ 82 ].]. În plus, resveratrolul suprimă activitățile diferitelor enzime legate de replicarea ADN-ului și proliferarea celulară [ 83 ]; aceste efecte colective ar putea fi motivul acceptabil pentru efectele resveratrolului asupra modulării proliferării celulare [ 84 ].

Mergi la:

Studii clinice: resveratrol și cancer colorectal

În ciuda tuturor caracteristicilor anticanceroase documentate ale resveratrolului, majoritatea investigațiilor au fost efectuate în metode preclinice și de cultură celulară. Deoarece există diferențe în profilul metabolismului și genetica oamenilor și, de asemenea, pentru că proprietățile potențiale ale resveratrolului în modelele animale nu pot fi presupuse egale cu oamenii, efectele fiziologice ale resveratrolului au fost studiate și la oameni.

Toxicitatea, metabolismul și farmacocinetica resveratrolului au fost evaluate la pacienții cu cancer și la subiecții sănătoși [ 85 , 86 ]. Resveratrolul este metabolizat rapid, mai ales în sulfat conjugați și glucuronide care sunt excretate prin urină. Datorită biodisponibilității scăzute din cauza metabolismului său extins, doze mari de resveratrol (până la 5 g/zi) au fost utilizate de către investigatori. Cercetările menționate au arătat că acest compus polifenolic pare să fie sigur și bine tolerat. Cu toate acestea, efecte adverse, cum ar fi dureri abdominale, greață și diaree, au fost observate la persoanele care consumă mai mult de 1 g resveratrol pe zi [ 86 ]. Astfel, studiile clinice studiază această limitare a dozei [ 86 , 87]. Biodisponibilitatea slabă a resveratrolului este o problemă importantă în ceea ce privește extrapolarea impactului său asupra oamenilor și au fost dezvoltate diferite metode pentru a crește biodisponibilitatea acestuia, cum ar fi administrarea acestuia cu diferite alimente, utilizarea în combinație cu o piperină fitochimică suplimentară, precum și utilizarea acestuia. o formulă nanotehnologică, pulberi micronizate sau abordare promedicament [ 88 – 93 ]. Masa 1arată lista de studii clinice pe resveratrol și diferite tipuri de cancer, inclusiv CRC.

tabelul 1

Studii clinice despre resveratrol și cancer

CancerDoza de resveratrolDurata studiuluiNr pacientiRezultatRefs
CRC5 g/zi14 zile6Creșteți caspaza-3 scindată în țesutul hepatic malign.88 ]
0,5 sau 1 g/zi8 zile20Scăderea expresiei Ki-6731 ]
20 sau 80 mg/zi2 saptamani8Inhibat calea Wnt100 ]
PC150 mg sau 1000 mg/zi4 luni66Scăderea nivelurilor serice de androgeni fără modificări ale creșterii tumorii de prostată95 ]
4000 mg/zi14Sigur94 ]
MM5 g/zi21 de zile24Profil de siguranță inacceptabil și eficacitate minimă la pacienții cu mielom multiplu recidivat/refractar, evidențiind riscurile dezvoltării de noi medicamente în astfel de populații97 ]
BC5 sau 50 mg de două ori pe zi3 luni39Reduceți metilarea RASSF – 101 ]

Deschide într-o fereastră separată

Cancer colorectal CRC , cancer de prostată PC , mielom multiplu MM , cancer de sân BC

O investigație efectuată asupra patogenezei cancerului de prostată a arătat că resveratrolul este capabil să întârzie reapariția cancerului. Aproximativ 33-50% dintre pacienții cu cancer de prostată prezintă reapariția bolii biochimice după terapia primară. Creșterea concentrației de antigen prostatic specific (PSA) este cea mai precoce indicație de recidivă a bolii. MPX, piele de struguri de muscadină pulverizată care conține resveratrol, a întârziat dezvoltarea recurenței prin prelungirea timpului de dublare a PSA (PSADT) cu 5,3 luni. Cu toate acestea, aceste constatări nu au fost semnificative [ 94]. Această investigație se desfășoară în studiul clinic de fază II, așa că rămâne de observat dacă MPX este o opțiune viabilă de terapie. În mod contradictoriu, un al doilea studiu clinic care implică resveratrolul și cancerul de prostată a concluzionat cu siguranță că nu ar fi o terapie viabilă. În ciuda datelor preclinice conform cărora resveratrolul reglează activitatea receptorului de androgeni și scade generarea de androgeni, Kjaer și colab. [ 95 ] a indicat că, deoarece nu a avut niciun impact asupra nivelurilor de PSA sau a volumului prostatei, resveratrolul nu ar putea trata cancerul de prostată. Pe baza celor discutate, pare improbabil ca resveratrolul să demonstreze că este eficient pentru terapia cancerului de prostată, dar sunt necesare studii clinice suplimentare pentru a confirma acest lucru.

Există și alte cercetări care arată că resveratrolul este o terapie slabă, inclusiv în anumite tipuri de mielom multiplu (MM). S-a observat că resveratrolul suprimă STAT3, AKT și NF-kB și exercită efecte citotoxice în liniile celulare MM [ 96 ]. SRT501 a fost examinat la subiecții cu MM refractar sau recidivat. În ciuda dovezilor convingătoare ale studiilor preclinice că resveratrolul contribuie la terapia pacienților cu MM, studiul clinic a arătat că a provocat numeroase efecte adverse severe, dintre care cea mai proeminentă a fost insuficiența renală [ 97 ].]. Deoarece SRT501 nu a avut efecte nefrotoxice într-un studiu de fază I și a fost documentat că este sigur într-un studiu de fază II pentru pacienții cu cancer colorectal, aceste efecte adverse părea să fie specifice MM. Aceste descoperiri arată că SRT501 și probabil orice alte versiuni de resveratrol nu ar putea fi o terapie potențială pentru MM.

De asemenea, în studiile clinice efectuate la pacienții cu cancer colorectal, constatările par pline de speranță, dar rămân nedeterminate în ceea ce privește dacă resveratrolul ar putea fi o terapie adecvată. S-a descoperit că resveratrolul suprimă creșterea tumorii și declanșează apoptoza în celulele colonului uman in vitro, iar modelele murine au indicat că resveratrolul suprimă carcinogeneza și inflamația colorectale [ 98 , 99 ].]. Astfel, două studii clinice au urmărit să distingă farmacocinetica resveratrolului în metastazele hepatice sau în țesutul colorectal. După o terapie de 2 săptămâni cu resveratrol sau SRT501, în țesuturile de cancer colorectal ale pacienților, resveratrolul parental măsurat, precum și nivelurile principale ale metaboliților săi au fost similare cu nivelurile eficiente de resveratrol utilizate în investigațiile preclinice. Cu toate acestea, funcția anticanceroasă a metaboliților resveratrolului nu a fost încă validată, prin urmare nu este clar dacă acest rezultat oferă o justificare suplimentară pentru urmărirea resveratrolului ca potențială terapie pentru cancerul de colon. În plus, nivelurile de caspază-3, un biomarker apoptotic și nivelurile de Ki-67, un biomarker al proliferării, au fost ușor influențate în probele de țesut [ 31 , 88 ].]. Deși este dovedit că resveratrolul posedă unele efecte farmacologice, este obscur dacă aceste efecte sunt suficient de considerabile pentru a face din el un material terapeutic benefic pentru tratamentul cancerului de colon.

Mergi la:

Concluzii

CRC este un cancer predominant și una dintre principalele cauze de mortalitate prin cancer în întreaga lume. Mai mulți factori de la genetică la dietă sunt implicați în incidența acestei malignități. Fiziopatologia sa este eterogenă, în care moleculele multiple și diferite căi de semnalizare, inclusiv inflamația, stresul oxidativ și apoptoza sunt implicate în incidența și progresia sa. O serie de studii au susținut efectele potențiale ale resveratrolului în tratamentul CRC. Acest compus polifenol prezintă diferite proprietăți, inclusiv eficacitate antioxidantă, antiinflamatoare, inductor de apoptoză și anti-angiogeneză. Datorită acestor efecte semnificative, resveratrolul este sugerat ca un nou agent terapeutic pentru cancer. În plus, unele studii au raportat că consumul de resveratrol în combinație cu alte medicamente anticancerigene le poate crește efectele și, de asemenea, le poate reduce efectele secundare. Astfel, acest compus multi-tasking poate fi un nou candidat în tratamentul CRC, cu toate acestea, sunt necesare mai multe studii umane.

Mergi la:

Mulțumiri

Nu se aplică.

Mergi la:

Abrevieri

CRCcancer colorectal
PI3Kfosfatidil inozitol 3-kinaza

Mergi la:

Contribuțiile autorilor

ZA a contribuit la conceperea, proiectarea și redactarea manuscrisului. MH, RS, HM și RR. J a contribuit la colectarea datelor și la redactarea manuscrisului. ZA a supravegheat studiul. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.

Mergi la:

Finanțarea

Prezentul studiu a fost înființat printr-un grant de la Vice-Cancelarul pentru Cercetare, Universitatea de Științe Medicale Kashan, din Iran.

Mergi la:

Disponibilitatea datelor și materialelor

Datele primare pentru acest studiu sunt disponibile de la autori la cerere directă.

Mergi la:

Aprobarea etică și acordul de participare

Acest studiu a fost considerat exceptat de către Consiliul de revizuire instituțional KAUMS.

Mergi la:

Consimțământ pentru publicare

Nu se aplică.

Mergi la:

Interese concurente

Autorii declară că nu au interese concurente.

Mergi la:

Note de subsol

Nota editorului

Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.

Mergi la:

Informații despre colaborator

Mohadese Honari, Email: moc.liamg@11eraZ.sidaH .

Rana Shafabakhsh, e- mail: moc.liamg@hshkabafahs.r .

Russel J. Reiter, Email: ude.ascshtu@RETIER .

Hamed Mirzaei, Email: moc.liamg@2002ieazrim.h .

Zatollah Asemi, Telefon: +98-31-55463378, Email: moc.oohay@r_imesa .

Mergi la:

Referințe

1. 

Reijonen P, Osterlund P, Isoniemi H, Arola J, Nordin A. Invazia biliară verificată histologic a fost asociată cu supraviețuirea fără recurență hepatică afectată în metastazele hepatice ale cancerului colorectal rezecat. Scand J Surg. 2018 doi: 10.1177/1457496918812237. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. 

Helling TS, Martin M. Cauza morții prin metastaze hepatice în cancerul colorectal. Ann Surg Oncol. 2014; 21 :501–506. doi: 10.1245/s10434-013-3297-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Gan Y, Li Y, Li T, Shu G, Yin G. CCNA2 acționează ca un biomarker nou în reglarea creșterii și apoptozei cancerului colorectal. Cancer Manag Res. 2018; 10 :5113–5124. doi: 10.2147/CMAR.S176833. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Fajardo AM, Piazza GA. Chimioprevenția în fiziologia și bolile gastrointestinale. Abordări antiinflamatorii pentru chimioprevenția cancerului colorectal. Am J Physiol Gastrointest Ficat Physiol. 2015; 309 :G59–G70. doi: 10.1152/ajpgi.00101.2014. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Jemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J, Ward E, Forman D. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin. 2011; 61 :69–90. doi: 10.3322/caac.20107. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Statistica cancerului, 2013. CA Cancer J Clin. 2013; 63 :11–30. doi: 10.3322/caac.21166. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

Torre LA, Bray F, Siegel RL, Ferlay J, Lortet-Tieulent J, Jemal A. Global cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin. 2015; 65 :87–108. doi: 10.3322/caac.21262. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. 

Siegel RL, Miller KD, Fedewa SA, Ahnen DJ, Meester RGS, Barzi A, et al. Statistica cancerului colorectal, 2017. CA Cancer J Clin. 2017; 67 :177–193. doi: 10.3322/caac.21395. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

Aune D, Chan DS, Lau R, Vieira R, Greenwood DC, Kampman E, Norat T. Fibre alimentare, cereale integrale și risc de cancer colorectal: revizuire sistematică și meta-analiză doză-răspuns a studiilor prospective. BMJ. 2011; 343 :d6617. doi: 10.1136/bmj.d6617. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. 

Park CH, Kim NH, Park JH, Park DI, Sohn CI, Jung YS. Impactul antecedentelor familiale de cancer colorectal asupra prevalenței specifice vârstei a neoplaziei colorectale. J Gastroenterol Hepatol. 2019; 34 :537–543. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Kim DU, Kwak B, Kim SW. Fosfodiesteraza 4B este o țintă terapeutică eficientă în cancerul colorectal. Biochem Biophys Res Commun. 2019; 508 :825–831. doi: 10.1016/j.bbrc.2018.12.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. 

Muhammad N, Steele R, Isbell TS, Philips N, Ray RB. Extractul de pepene amar inhibă creșterea cancerului de sân în modelul preclinic prin inducerea morții celulelor autofagice. Oncotarget. 2017; 8 (39):66226–66236. doi: 10.18632/oncotarget.19887. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Bhattacharya S, Muhammad N, Steele R, Kornbluth J, Ray RB. Pepenele galben crește toxicitatea mediată de ucigașul natural împotriva celulelor canceroase ale capului și gâtului. Cancer Prev Res. 2017; 10 :337–344. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-17-0046. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Bhattacharya S, Muhammad N, Steele R, Peng G, Ray RB. Rolul imunomodulator al extractului de pepene amar în inhibarea creșterii carcinomului cu celule scuamoase la cap și gât. Oncotarget. 2016; 7 :33202–33209. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Yin TF, Wang M, Qing Y, Lin YM, Wu D. Progresul cercetării privind efectele chimiopreventive ale fitochimicelor asupra cancerului colorectal și a mecanismelor acestora. World J Gastroenterol. 2016; 22 :7058–7068. doi: 10.3748/wjg.v22.i31.7058. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

Rotelli MT, Bocale D, De Fazio M, Ancona P, Scalera I, Memeo R, et al. Dovezi IN-VITRO pentru proprietățile protectoare ale principalelor componente ale dietei mediteraneene împotriva cancerului colorectal: o revizuire sistematică. Surg Oncol. 2015; 24 :145–152. doi: 10.1016/j.suronc.2015.08.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

Pace-Asciak CR, Hahn S, Diamandis EP, Soleas G, Goldberg DM. Fenolicii din vinul roșu trans-resveratrolul și quercetina blochează agregarea trombocitelor umane și sinteza eicosanoidelor: implicații pentru protecția împotriva bolii coronariene. Clin Chim Acta. 1995; 235 :207–219. doi: 10.1016/0009-8981(95)06045-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Shankar S, Singh G, Srivastava RK. Chimioprevenirea prin resveratrol: mecanisme moleculare și potențial terapeutic. Front Biosci. 2007; 12 :4839–4854. doi: 10.2741/2432. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. 

Wang J, Li J, Cao N, Li Z, Han J, Li L. Resveratrolul, un activator al SIRT1, induce autofagie protectoare în cancerul pulmonar fără celule mici prin inhibarea Akt/mTOR și activarea p38-MAPK. Onco vizează acolo. 2018; 11 :7777–7786. doi: 10.2147/OTT.S159095. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. 

Trung LQ, An DTT. Este resveratrolul o moleculă imunomodulatoare a cancerului? Front Pharmacol. 2018; 9 :1255. doi: 10.3389/fphar.2018.01255. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Buhrmann C, Yazdi M, Popper B, Shayan P, Goel A, Aggarwal BB și colab. Resveratrolul chemosensibilizează supraviețuirea indusă de tnf-beta a celulelor de cancer colorectal tratate cu 5-FU. Nutrienți. 2018 doi: 10.3390/nu10070888. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. 

Kaminski BM, Weigert A, Scherzberg MC, Ley S, Gilbert B, Brecht K, et al. Potențarea indusă de resveratrol a efectelor antitumorale ale oxaliplatinei este însoțită de un profil de citokine modificat al macrofagelor umane derivate din monocite. Apoptoza. 2014; 19 :1136–1147. doi: 10.1007/s10495-014-0988-x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. 

Carter LG, D’Orazio JA, Pearson KJ. Resveratrol și cancer: concentrare pe dovezi in vivo. Endocr Relat Cancer. 2014; 21 (3):R209–R225. doi: 10.1530/ERC-13-0171. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. 

Jiang Z, Chen K, Cheng L, Yan B, Qian W, Cao J și colab. Resveratrol și tratamentul cancerului: actualizări. Ann NY Acad Sci. 2017; 1403 :59–69. doi: 10.1111/nyas.13466. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. 

Kma L. Efectul sinergic al resveratrolului și radioterapiei în controlul cancerelor. Asian Pac J Cancer Prev. 2013; 14 :6197–6208. doi: 10.7314/APJCP.2013.14.11.6197. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. 

Baur JA, Sinclair DA. Potențialul terapeutic al resveratrolului: dovezile in vivo. Nat Rev Drug Discov. 2006; 5 :493–506. doi: 10.1038/nrd2060. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. 

Gescher AJ, Steward WP. Relația dintre mecanisme, biodisponibilitate și eficacitatea chimiopreventivă preclinică a resveratrolului: o enigmă. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2003; 12 :953–957. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. 

Delmas D, Lin HY. Rolul proceselor de dinamică membranară și al moleculelor exogene în absorbția celulară a resveratrolului: consecințe în biodisponibilitate și activități. Mol Nutr Food Res. 2011; 55 :1142–1153. doi: 10.1002/mnfr.201100065. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. 

Lancon A, Hanet N, Jannin B, Delmas D, Heydel JM, Lizard G, et al. Resveratrolul în celulele HepG2 de hepatom uman: metabolismul și inductibilitatea enzimelor de detoxifiere. Drug Metab Dispos. 2007; 35 :699–703. doi: 10.1124/dmd.106.013664. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. 

Boocock DJ, Faust GE, Patel KR, Schinas AM, Brown VA, Ducharme MP, et al. Studiu farmacocinetic de escaladare a dozei de fază I la voluntari sănătoși cu resveratrol, un potențial agent chimiopreventiv al cancerului. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2007; 16 :1246–1252. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-07-0022. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. 

Patel KR, Brown VA, Jones DJ, Britton RG, Hemingway D, Miller AS, et al. Farmacologia clinică a resveratrolului și a metaboliților săi la pacienții cu cancer colorectal. Cancer Res. 2010; 70 :7392–7399. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-2027. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. 

Feghali CA, Wright TM. Citokinele în inflamația acută și cronică. Front Biosci. 1997; 2 :d12–d26. doi: 10.2741/A171. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. 

Beck PL, Wallace JL. Citokine în boala inflamatorie intestinală. Mediatori Inflamm. 1997; 6 :95–103. doi: 10.1080/09629359791785. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. 

Kolios G, Brown Z, Robson RL, Robertson DA, Westwick J. Activitatea și expresia sintazei de oxid nitric inductibile într-o linie de celule epiteliale colonice umane, HT-29. Brit J Pharmacol. 1995; 116 :2866–2872. doi: 10.1111/j.1476-5381.1995.tb15938.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. 

Paul S, Rimando AM, Lee HJ, Ji Y, Reddy BS, Suh N. Acțiunea antiinflamatoare a pterostilbenului este mediată prin calea protein kinazei activate de mitogen p38 în celulele cancerului de colon. Cancer Prev Res. 2009; 2 :650–657. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-08-0224. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. 

Liang YC, Huang YT, Tsai SH, Lin-Shiau SY, Chen CF, Lin JK. Suprimarea ciclooxigenazei inductibile și a oxidului nitric sintetazei inductibile de către apigenină și flavonoide înrudite în macrofagele de șoarece. Carcinogeneza. 1999; 20 :1945–1952. doi: 10.1093/carcin/20.10.1945. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. 

Sternlicht MD, Werb Z. Cum metaloproteinazele matricei reglează comportamentul celular. Annu Rev Cell Dev Biol. 2001; 17 :463–516. doi: 10.1146/annurev.cellbio.17.1.463. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. 

Jiang MC, Liao CF, Lee PH. Aspirina inhibă activitatea metaloproteinazei-2 a matricei, crește producția de E-cadherină și inhibă invazia in vitro a celulelor tumorale. Biochem Biophys Res Commun. 2001; 282 :671–677. doi: 10.1006/bbrc.2001.4637. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. 

Aimes RT, Quigley JP. Metaloproteinaza-2 a matricei este o colagenază interstițială. Enzima fără inhibitori catalizează scindarea fibrilelor de colagen și a colagenului nativ solubil de tip I generând fragmentele specifice de 3/4 și 1/4 de lungime. J Biol Chem. 1995; 270 (11):5872–5876. doi: 10.1074/jbc.270.11.5872. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. 

Kleiner DE, Jr, Stetler-Stevenson WG. Biochimia structurală și activarea metaloproteazelor matriceale. Curr Opin Cell Biol. 1993; 5 (5):891–897. doi: 10.1016/0955-0674(93)90040-W. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. 

Lochter A, Bissell MJ. O odisee de la sân la os: controlul în mai multe etape al metastazelor mamare și al osteolizei prin metaloproteinaze ale matricei. APMIS. 1999; 107 :128–136. doi: 10.1111/j.1699-0463.1999.tb01535.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. 

Bramhall SR. Metaloproteinazele matriceale și inhibitorii lor în cancerul pancreatic. De la știința moleculară la o aplicație clinică. Int J Pancreatol. 1997; 21 (1):1–12. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. 

Liu PL, Tsai JR, Charles AL, Hwang JJ, Chou SH, Ping YH și colab. Resveratrolul inhibă metastaza celulelor de adenocarcinom pulmonar uman prin suprimarea căii factorului nuclear-kappaB mediată de hemoxigenaza 1 și, ulterior, prin reglarea în jos a expresiei metaloproteinazelor matriceale. Mol Nutr Food Res. 2010; 54 :S196–S204. doi: 10.1002/mnfr.200900550. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. 

Chan JY, Phoo MS, Clement MV, Pervaiz S, Lee SC. Resveratrolul prezintă efecte inverse legate de doză asupra apoptozei celulelor canceroase de colon evocate de 5-fluorouracil: rolurile caspazei-6 și p53. Cancer Biol Ther. 2008; 7 :1305–1312. doi: 10.4161/cbt.7.8.6302. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. 

Temraz S, Mukherji D, Shamseddine A. Ținte potențiale pentru prevenirea cancerului colorectal. Int J Mol Sci. 2013; 14 :17279–17303. doi: 10.3390/ijms140917279. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. 

​​Balkwill F. Factor de necroză tumorală sau factor de promovare a tumorii? Cytokine Growth Factor Rev. 2002; 13 :135–141. doi: 10.1016/S1359-6101(01)00020-X. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. 

Balkwill F, Mantovani A. Inflamație și cancer: înapoi la Virchow? Lancet (Londra, Anglia) 2001; 357 :539–545. doi: 10.1016/S0140-6736(00)04046-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. 

Albini A, Cesana E, Noonan DM. Celulele stem canceroase și micromediul tumoral: soliști sau cântăreți corali. Curr Pharm Biotechnol. 2011; 12 :171–181. doi: 10.2174/138920111794295756. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. 

Boghossian S, Hawash A. Chemoprevention în cancerul colorectal — unde ne aflăm și ce am învățat din experiența de douăzeci de ani. Chirurg. 2012; 10 :43–52. doi: 10.1016/j.surge.2011.07.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. 

Kimura Y, Sumiyoshi M, Baba K. Activitățile antitumorale ale stilbenelor sintetice și naturale prin acțiune antiangiogenă. Cancer Sci. 2008; 99 :2083–2096. doi: 10.1111/j.1349-7006.2008.00938.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. 

Cianchi F, Cortesini C, Fantappie O, Messerini L, Schiavone N, Vannacci A, et al. Expresia inductibilă a oxidului nitric sintazei în cancerul colorectal uman: corelație cu angiogeneza tumorii. Sunt J Pathol. 2003; 162 :793–801. doi: 10.1016/S0002-9440(10)63876-X. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. 

Pandurangan AK, Esa NM. Factori dietetici non-nutritivi în țintirea moleculelor de reglementare în cancerul colorectal: o actualizare. Asian Pac J Cancer Prev. 2013; 14 :5543–5552. doi: 10.7314/APJCP.2013.14.10.5543. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. 

Panaro MA, Carofiglio V, Acquafredda A, Cavallo P, Cianciulli A. Efectele antiinflamatorii ale resveratrolului apar prin inhibarea activării NF-kappaB indusă de lipopolizaharide în celulele canceroase de colon umane Caco-2 și SW480. Br J Nutr. 2012; 108 :1623–1632. doi: 10.1017/S0007114511007227. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. 

Cui X, Jin Y, Hofseth AB, Pena E, Habiger J, Chumanevich A, et al. Resveratrolul suprimă colita și cancerul de colon asociate cu colita. Cancer Prev Res. 2010; 3 :549–559. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-09-0117. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. 

Sengottuvelan M, Deeptha K, Nalini N. Resveratrolul ameliorează deteriorarea ADN-ului, dezechilibrul prooxidant și antioxidant în carcinogeneza de colon la șobolan indusă de 1,2-dimetilhidrazină. Chem Biol Interact. 2009; 181 :193–201. doi: 10.1016/j.cbi.2009.06.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. 

Wang T, Wang G, Zhang Y, Zhang J, Cao W, Chen X. Efectul supraexprimării mediate de lentivirus sau tăcere a MnSOD asupra apoptozei sinoviocitelor asemănătoare fibroblastelor tratate cu resveratrol în artrita reumatoidă. Eur J Pharmacol. 2018; 844 :65–72. doi: 10.1016/j.ejphar.2018.12.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. 

Olas B, Nowak P, Kolodziejczyk J, Ponczek M, Wachowicz B. Efectele protectoare ale resveratrolului împotriva modificărilor oxidative/nitrative ale proteinelor plasmatice și lipidelor expuse la peroxinitrit. J Nutr Biochem. 2006; 17 :96–102. doi: 10.1016/j.jnutbio.2005.05.010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. 

Xia N, Daiber A, Habermeier A, Closs EI, Thum T, Spanier G, et al. Resveratrolul inversează decuplarea endotelială a oxidului nitric sintazei la șoarecii knockout de apolipoproteina E. J Pharmacol Exp Ther. 2010; 335 :149–154. doi: 10.1124/jpet.110.168724. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. 

Chiou YS, Tsai ML, Nagabhushanam K, Wang YJ, Wu CH, Ho CT și colab. Pterostilbenul este mai puternic decât resveratrolul în prevenirea tumorigenezei colonului indusă de azoximetan (AOM) prin activarea căii de semnalizare antioxidantă mediată de factorul 2 (Nrf2) legat de NF-E2. J Agric Food Chim. 2011; 59 :2725–2733. doi: 10.1021/jf2000103. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. 

Tamaki N, Cristina Orihuela-Campos R, Inagaki Y, Fukui M, Nagata T, Ito HO. Resveratrolul îmbunătățește stresul oxidativ și previne progresia parodontitei prin activarea căilor de apărare Sirt1/AMPK și Nrf2/antioxidant într-un model de parodontită de șobolan. Free Radic Biol Med. 2014; 75 :222–229. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2014.07.034. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. 

Van Meter TE, Broaddus WC, Cash D, Fillmore H. Cotratamentul cu un nou inhibitor de analog fosfoinozitid și carmustină îmbunătățește eficacitatea chimioterapeutică prin atenuarea activității AKT în gliom. Cancer. 2006; 107 :2446–2454. doi: 10.1002/cncr.22248. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. 

Al Zaid Siddiquee K, Turkson J. STAT3 ca țintă pentru inducerea apoptozei în tumorile solide și hematologice. Cell Res. 2008; 18 (2):254–267. doi: 10.1038/cr.2008.18. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. 

Santandreu FM, Valle A, Oliver J, Roca P. Resveratrolul potențează stresul oxidativ citotoxic indus de chimioterapie în celulele cancerului de colon uman. Cell Physiol Biochim. 2011; 28 :219–228. doi: 10.1159/000331733. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. 

Wallerath T, Deckert G, Ternes T, Anderson H, Li H, Witte K și colab. Resveratrolul, o fitoalexină polifenolică prezentă în vinul roșu, îmbunătățește expresia și activitatea oxidului nitric sintazei endoteliale. Circulaţie. 2002; 106 :1652–1658. doi: 10.1161/01.CIR.0000029925.18593.5C. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. 

Russell J, Okayama N, Alexander JS, Granger DN, Hsia CJ. Pretratamentul cu polinitroxil albumină (PNA) inhibă aderența leucocitelor-celule endoteliale indusă de ischemie-reperfuzie. Free Radic Biol Med. 1998; 25 (2):153–159. doi: 10.1016/S0891-5849(98)00022-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66. 

Thom SR, Bhopale VM, Milovanova TN, Yang M, Bogush M, Buerk DG. Legătura oxidului azot sintaza-2 la kinaza de adeziune focală în neutrofile influențează activitatea enzimatică și funcția integrinei beta2. J Biol Chem. 2013; 288 :4810–4818. doi: 10.1074/jbc.M112.426353. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. 

Hynes RO. Integrine: mașini de semnalizare bidirecționale, alosterice. Celulă. 2002; 110 (6):673–687. doi: 10.1016/S0092-8674(02)00971-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. 

Guan JL. Rolul kinazei de adeziune focală în semnalizarea integrinei. Int J Biochem Cell Biol. 1997; 29 :1085–1096. doi: 10.1016/S1357-2725(97)00051-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. 

Cary LA, Guan JL. Kinaza de adeziune focală în semnalizarea mediată de integrină. Front Biosci. 1999; 4 :D102–D113. doi: 10.2741/Cary. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70. 

Kong D, Chen F, Sima NI. Inhibarea kinazei de adeziune focală induce apoptoza în celulele canceroase ale vezicii urinare prin Src și calea fosfatidilinozitol 3-kinaze/Akt. Exp Ther Med. 2015; 10 :1725–1731. doi: 10.3892/etm.2015.2745. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71. 

Buhrmann C, Shayan P, Goel A, Shakibaei M. Resveratrolul reglează invazia celulelor canceroase colorectale prin modularea moleculelor de adeziune focală. Nutrienți. 2017; 9 (10): E1073. doi: 10.3390/nu9101073. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72. 

Bragdon B, Moseychuk O, Saldanha S, King D, Julian J, Nohe A. Proteine ​​morfogenetice osoase: o revizuire critică. Semnal celular. 2011; 23 :609–620. doi: 10.1016/j.cellsig.2010.10.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73. 

Zhang L, Ye Y, Long X, Xiao P, Ren X, Yu J. Semnalizarea BMP și efectele sale paradoxale în tumorigeneză și diseminare. Oncotarget. 2016; 7 :78206–78218. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]74. 

Cassar L, Nicholls C, Pinto AR, Chen R, Wang L, Li H, et al. Inhibarea telomerazei mediată de receptorul TGF-beta, scurtarea telomerilor și senescența celulelor canceroase de sân. Celula proteică. 2017; 8 :39–54. doi: 10.1007/s13238-016-0322-1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75. 

Leinhauser I, Richter A, Lee M, Hofig I, Anastasov N, Fend F, et al. Caracteristicile oncogene ale proteinei morfogenice osoase 7 (BMP7) în feocromocitom. Oncotarget. 2015; 6 :39111–39126. doi: 10.18632/oncotarget.4912. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76. 

Fresno Vara JA, Casado E, de Castro J, Cejas P, Belda-Iniesta C, Gonzalez-Baron M. PI3K/Akt signaling pathway and cancer. Cancer Treat Rev. 2004; 30 (2):193–204. doi: 10.1016/j.ctrv.2003.07.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77. 

Zeng YH, Zhou LY, Chen QZ, Li Y, Shao Y, Ren WY și colab. Resveratrolul inactivează semnalizarea PI3K/Akt prin reglarea pozitivă a BMP7 în celulele canceroase de colon umane. Oncol Rep. 2017; 38 :456–464. doi: 10.3892/or.2017.5662. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78. 

Chen HJ, Hsu LS, Shia YT, Lin MW, Lin CM. Complexul beta-catenină/TCF ca o țintă nouă a resveratrolului în calea de semnalizare Wnt/beta-catenină. Biochem Pharmacol. 2012; 84 :1143–1153. doi: 10.1016/j.bcp.2012.08.011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79. 

Wolter F, Akoglu B, Clausnitzer A, Stein J. Reglarea în jos a complexului ciclin D1/Cdk4 are loc în timpul opririi ciclului celular indus de resveratrol în liniile celulare de cancer de colon. J Nutr. 2001; 131 :2197–2203. doi: 10.1093/jn/131.8.2197. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80. 

Suzuki R, Kuroda H, Komatsu H, Hosokawa Y, Kagami Y, Ogura M, et al. Utilizarea selectivă a ciclinelor de tip D în afecțiunile maligne limfoide. leucemie. 1999; 13 :1335–1342. doi: 10.1038/sj.leu.2401485. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81. 

Carlson B, Lahusen T, Singh S, Loaiza-Perez A, Worland PJ, Pestell R, et al. Reglarea în jos a ciclinei D1 prin reprimarea transcripțională în celulele de carcinom mamar uman MCF-7 induse de flavopiridol. Cancer Res. 1999; 59 :4634–4641. [ PubMed ] [ Google Scholar ]82. 

Hsieh TC, Wu JM. Efecte diferențiate asupra creșterii, opririi ciclului celular și inducerea apoptozei de către resveratrol în liniile celulare de cancer de prostată uman. Exp Cell Res. 1999; 249 :109–115. doi: 10.1006/excr.1999.4471. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83. 

Fontecave M, Lepoivre M, Elleingand E, Gerez C, Guittet O. Resveratrol, un inhibitor remarcabil al ribonucleotide reductazei. FEBS Lett. 1998; 421 :277–279. doi: 10.1016/S0014-5793(97)01572-X. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84. 

Sengottuvelan M, Deeptha K, Nalini N. Influența resveratrolului dietetic asupra markerilor moleculari timpurii și tardivi ai carcinogenezei de colon induse de 1,2-dimetilhidrazină. Nutriție. 2009; 25 :1169–1176. doi: 10.1016/j.nut.2009.03.009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85. 

Gescher A, Steward WP, ​​Brown K. Resveratrolul în managementul cancerului uman: cât de puternice sunt dovezile clinice? Ann NY Acad Sci. 2013; 1290 :12–20. doi: 10.1111/nyas.12205. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86. 

Patel KR, Scott E, Brown VA, Gescher AJ, Steward WP, ​​Brown K. Studii clinice ale resveratrolului. Ann NY Acad Sci. 2011; 1215 :161–169. doi: 10.1111/j.1749-6632.2010.05853.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87. 

Chow HH, Garland LL, Hsu CH, Vining DR, Chew WM, Miller JA și colab. Resveratrolul modulează enzimele care metabolizează medicamentele și cancerele într-un studiu pe voluntari sănătoși. Cancer Prev Res. 2010; 3 :1168–1175. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-09-0155. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88. 

Howells LM, Berry DP, Elliott PJ, Jacobson EW, Hoffmann E, Hegarty B și colab. Studiu pilot de fază I, randomizat, dublu-orb, al resveratrolului micronizat (SRT501) la pacienții cu metastaze hepatice – siguranță, farmacocinetică și farmacodinamică. Cancer Prev Res. 2011; 4 :1419–1425. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-11-0148. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89. 

Liang L, Liu X, Wang Q, Cheng S, Zhang S, Zhang M. Farmacocinetica, distribuția tisulară și studiul excreției resveratrolului și al promedicamentului său 3,5,4′-tri-O-acetilresveratrol la șobolani. Fitomedicina. 2013; 20 :558–563. doi: 10.1016/j.phymed.2012.12.012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90. 

Johnson JJ, Nihal M, Siddiqui IA, Scarlett CO, Bailey HH, Mukhtar H, et al. Creșterea biodisponibilității resveratrolului prin combinarea acestuia cu piperina. Mol Nutr Food Res. 2011; 55 :1169–1176. doi: 10.1002/mnfr.201100117. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91. 

la Porte C, Voduc N, Zhang G, Seguin I, Tardiff D, Singhal N, et al. Farmacocinetica la starea de echilibru și tolerabilitatea trans-resveratrolului 2000 mg de două ori pe zi cu alimente, quercetină și alcool (etanol) la subiecții umani sănătoși. Clin Pharmacokinet. 2010; 49 :449–454. doi: 10.2165/11531820-000000000-00000. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92. 

Smoliga JM, Blanchard O. Îmbunătățirea eliberării de resveratrol la om: dacă biodisponibilitatea scăzută este problema, care este soluția? Molecule. 2014; 19 :17154–17172. doi: 10,3390/molecules191117154. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93. 

Wang S, Su R, Nie S, Sun M, Zhang J, Wu D și colab. Aplicarea nanotehnologiei în îmbunătățirea biodisponibilității și bioactivității substanțelor fitochimice derivate din dietă. J Nutr Bioch. 2014; 25 :363–376. doi: 10.1016/j.jnutbio.2013.10.002. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94. 

Paller CJ, Rudek MA, Zhou XC, Wagner WD, Hudson TS, Anders N și colab. Un studiu de fază I al extractului de piele de struguri de muscadină la bărbații cu cancer de prostată recurent biochimic: siguranță, tolerabilitate și determinarea dozei. Prostata. 2015; 75 :1518–1525. doi: 10.1002/pros.23024. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95. 

Kjaer TN, Ornstrup MJ, Poulsen MM, Jorgensen JO, Hougaard DM, Cohen AS, et al. Resveratrolul reduce nivelul precursorilor androgeni circulanți, dar nu are efect asupra testosteronului, dihidrotestosteronului, nivelurilor de PSA sau volumului prostatei. Un studiu randomizat de 4 luni la bărbați de vârstă mijlocie. Prostata. 2015; 75 :1255–1263. doi: 10.1002/pros.23006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96. 

Jazirehi AR, Bonavida B. Resveratrolul modifică expresia proteinelor reglatoare apoptotice și sensibilizează limfomul non-Hodgkin și liniile celulare de mielom multiplu la apoptoza indusă de paclitaxel. Mol Cancer Ther. 2004; 3 (1):71–84. doi: 10.4161/cbt.3.1.683. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97. 

Popat R, Plesner T, Davies F, Cook G, Cook M, Elliott P, et al. Un studiu de fază 2 al SRT501 (resveratrol) cu bortezomib pentru pacienții cu mielom multiplu recidivat și/sau refractar. Br J Haematol. 2013; 160 :714–717. doi: 10.1111/bjh.12154. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98. 

Sale S, Tunstall RG, Ruparelia KC, Potter GA, Steward WP, ​​Gescher AJ. Comparația efectelor agentului chimiopreventiv resveratrol și analogului său sintetic trans 3,4,5,4′-tetrametoxistilben (DMU-212) asupra dezvoltării adenomului la șoarecele Apc(Min +) și ciclooxigenaza-2 în cancerul de colon derivat de la om celule. Int J Cancer. 2005; 115 :194–201. doi: 10.1002/ijc.20884. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99. 

Schneider Y, Vincent F, Duranton B, Badolo L, Gosse F, Bergmann C, et al. Efectul anti-proliferativ al resveratrolului, o componentă naturală a strugurilor și a vinului, asupra celulelor canceroase de colon umane. Cancer Lett. 2000; 158 :85–91. doi: 10.1016/S0304-3835(00)00511-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100. 

Nguyen AV, Martinez M, Stamos MJ, Moyer MP, Planutis K, Hope C și colab. Rezultatele unui studiu clinic pilot de fază I care examinează efectul resveratrolului derivat din plante și al pulberii de struguri asupra expresiei genei țintă a căii Wnt în mucoasa colonică și cancerul de colon. Cancer Manag Res. 2009; 1 :25–37. doi: 10.2147/CMAR.S4544. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101. 

Zhu W, Qin W, Zhang K, Rottinghaus GE, Chen YC, Kliethermes B, et al. Trans-resveratrolul modifică hipermetilarea promotorului mamar la femeile cu risc crescut de cancer de sân. Nutr Cancer. 2012; 64 :393–400. doi: 10.1080/01635581.2012.654926. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.