Biologia celulelor dendritice și rolul său în imunoterapia tumorală

Abstract

Ca celule prezentatoare de antigen cruciale, celulele dendritice (DC) joacă un rol vital în imunoterapia tumorală. Luând în considerare numeroasele progrese recente în biologia DC, discutăm despre modul în care DC (1) recunosc antigenele patogeni cu receptori de recunoaștere a modelului prin fagocitoză specifică și prin micropinocitoză nespecifică, (2) procesează antigenele în peptide mici cu dimensiuni și secvențe adecvate și (3) prezintă peptide MHC la CD4 + și CD8 +Celulele T pentru a iniția răspunsuri imune împotriva microbilor invadatori și a celulelor gazdă aberante. În timpul răspunsurilor imune anti-tumorale, s-a descoperit că exozomii derivați de DC participă la prezentarea antigenului. Dinamica microvilară a celulelor T și modificările conformaționale ale TCR au fost demonstrate la prezentarea antigenului DC. S-a raportat recent că DC hiperactive conduse de caspază-11 convertesc efectorii în celule T de memorie. De asemenea, s-a raportat că DC-urile au diafonie cu celulele NK. În plus, DC sunt cele mai importante celule santinelă pentru supravegherea imună în micromediul tumoral. Alături de biologia DC, analizăm cele mai recente evoluții pentru imunoterapia tumorală bazată pe DC în studiile preclinice și studiile clinice. Imunitatea personalizată a celulelor T indusă de vaccinul DC, care vizează antigenele specifice tumorii, s-a demonstrat a fi o formă promițătoare de imunoterapie tumorală la pacienții cu melanom. Foarte important, s-a descoperit că vaccinurile cu neoantigen DC încărcate cu IgG alogene și restricționate cu HLA au efecte anti-tumorale robuste la șoareci. Revizuirea noastră cuprinzătoare a biologiei DC și a rolului său în imunoterapia tumorală ajută la înțelegerea DC ca mentori ai celulelor T și ca celule noi de imunoterapie tumorală cu un potențial imens.

Jurnal de Hematologie și Oncologie volum 13 , Număr articol:  107 ( 2020 ) 

Introducere

Celulele prezentatoare de antigen (APC) joacă un rol semnificativ atât în ​​răspunsurile imunității înnăscute, cât și în cele adaptate. Categoria APC-urilor constă din macrofage, celule dendritice (DC) și limfocite B [ 1 ]. DC-urile, descoperite pentru prima dată de Ralph Steinman în 1973, sunt cele mai importante dintre APC-uri și au multe subtipuri diferite. Aceste subtipuri au o varietate de funcții speciale în procesele imunologice, cum ar fi inițierea reacțiilor imune, reglarea răspunsurilor imune și menținerea acestor răspunsuri [ 2 ]. În funcție de ontogeneza sa, un DC poate fi clasificat fie ca DC convențional (cDC), fie ca DC plasmacitoid (pDC), așa cum este rezumat în Tabelul 1 [ 3 ]]. De asemenea, în funcție de stadiul de dezvoltare al DC, acesta poate fi clasificat în două mari categorii: imatur și matur [ 4 ]. Cele mai multe DC imature rezidă pe suprafețele mucoasei, pielea și organele solide acționând ca santinele pentru a recunoaște antigenele. Aceste DC au o expresie mai scăzută a complexului major de histocompatibilitate (MHC) I și MHC II, factori de co-stimulare a celulelor T și molecule de adeziune [ 3 ]. DC imature nu secretă citokine proinflamatorii. Cu toate acestea, sunt capabili de migrare.Tabelul 1 Clasificare DC

Masa de dimensiuni completeTabelul 2 Clasificarea și funcția receptorului Fc

Masa de dimensiuni complete

Când DC imature preiau antigene, acestea se deplasează către organele limfoide secundare și prezintă antigene celulelor T helper sau celulelor T efectoare pentru a declanșa răspunsuri specifice limfocitelor T citotoxice (CTL) [ 5 ]. Între timp, ele devin treptat mai mobile și reglează expresia receptorilor CC-chemokine 7, 8 (CCR7, 8) [ 6 ].

Pe de altă parte, DC mature au o capacitate redusă de a prelua și procesa antigene, dar au o capacitate de migrare îmbunătățită. În plus, s-a raportat că DC mature au o expresie crescută a diferitelor molecule co-stimulatoare – de exemplu, CD40, CD70 și CD80, precum și CD86 – și o producție crescută de citokine și chemokine proinflamatorii [ 7 , 8 ].

Aici, trecem în revistă cele mai recente studii despre DC ca mentori ai celulelor T, cu accent pe modul în care DC recunosc, procesează și prezintă în mod specific antigenele pentru a programa celulele T pentru activarea, suprimarea sau memorarea imunității. Subliniem, de asemenea, unele evoluții recente care demonstrează potențialul imens al DC în imunoterapia tumorală.

Studii clinice ale imunoterapiei tumorale pe bază de DC

Studiile clinice ale imunoterapiei pentru cancer legate de DC arată rezultate promițătoare (Tabelul 3 ). Aceste studii pot fi clasificate în vaccinuri DC și alte studii legate de DC. Vaccinurile DC implică DC care recunosc diferite tipuri de antigene specifice tumorii sau lizate tumorale întregi, precum și DC activate cu citokine. Alte studii legate de DC pot să nu utilizeze direct DC, dar DC sunt implicate în mecanismele lor terapeutice.

Vaccinurile DC au fost testate în mai multe studii clinice pentru a viza mai multe antigene specifice tumorii sau asociate tumorii, inclusiv CMV pp65, telomeraza, Her2, tumora Wilms 1 și așa mai departe. În două studii pilot clinice de etapă I au folosit vaccinarea cu CD-uri încărcate cu ARNm pp65 CMV la pacienții cu glioblastom (GBM). Pacienții care au primit această vaccinare au experimentat o creștere a frecvențelor generale ale celulelor T CD8 + polifuncționale IFNγ + , TNFα + , CCL3 + și specifice CMV-ului , precum și supraviețuirea pe termen lung fără progresie alături de supraviețuirea globală [ 110 , 111 ].]. Activitatea telomerazei în blasturile leucemice este frecvent crescută la pacienții cu leucemie mieloidă acută (AML) cu risc ridicat. Într-un studiu clinic de etapa II, cercetătorii au descoperit că DC-urile autologe care exprimă telomeraza inversă (hTERT) erau fezabile. Vaccinarea cu hTERT-DC pare să fie sigură și poate fi asociată cu supraviețuirea favorabilă fără recidivă la pacienții adulți cu LMA [ 112 ]. DC-urile electroporate cu ARN mesager al tumorii Wilms 1 (WT1) (ARNm) s-au dovedit a fi o strategie eficientă pentru a preveni sau a întârzia recidiva AML după chimioterapie standard cu inducerea răspunsului celulelor T CD8 + specifice WT1 într-un studiu clinic de stadiul II. 113]. În studiul clinic anti-HER2, vaccinarea DC1s a fost un tratament sigur și imunogen pentru a induce răspunsuri specifice celulelor T tumorale la pacienții cu cancer de sân HER2 pos [ 114 ]. Într-un alt studiu, DC-urile încărcate cu peptide ale tumorii 1 Wilms și adjuvantul OK-432 combinate cu chimioterapia convențională s-au dovedit a fi sigure și fezabile pentru pacienții cu un stadiu avansat de carcinom cu celule scuamoase cap și gât (HNSCC) [ 152 ].

S-a demonstrat că un vaccin DC cu lizat tumoral autolog are capacitate de stimulare a celulelor T. A generat un răspuns imun specific tumorii și a beneficiat de supraviețuirea globală a pacienților cu cancer colorectal metastatic într-un studiu clinic de stadiul III [ 115 ]. DC autologe mature pulsate cu celule LNCaP de cancer de prostată ucise (DCVAC/PCa) în plus față de chimioterapia concomitentă nu au împiedicat inducerea celulelor T citotoxice antitumorale specifice într-un studiu clinic I/II [ 116 ].]. Unele DC autologe generate ex vivo pulsate cu antigene tumorale au arătat o promisiune limitată în tratamentul pacienților cu cancer avansat. Într-un studiu clinic de stadiul I, DC autologe pulsate cu lizat de celule tumorale alogene au demonstrat că imunoterapia DC cu lizat tumoral alogen poate fi sigură și fezabilă la om [ 117 ]. Transferul adoptiv al celulelor T ucigașe activate autologe și al DC-urilor (AKT-DC) într-un studiu clinic de stadiul III a crescut raportul de celule T CD8 + /CD4 + la supraviețuitorii pacienților cu cancer pulmonar cu celule non-mici [ 118 ]. Injecțiile cu DC activate intratumoral într-un studiu clinic de etapa I au crescut producția de citokine specifice și, de asemenea, supraviețuirea prelungită [ 119 ].

Mai mult, într-un studiu clinic de stadiul I/II, s-a demonstrat că precondiționarea locului de vaccinare cu un antigen de retragere puternic, cum ar fi toxoidul tetanos/difteric (Td), a îmbunătățit semnificativ localizarea ganglionilor limfatici și eficacitatea DC-urilor specifice antigenului tumoral. [ 120 , 130 ]. Într-un studiu, pacienții cu glioblastom au fost precondiționați fie cu DC mature, fie cu Td înainte de o vaccinare cu DC ARNm pulsate cu fosfoproteina 65 (pp65) de citomegalovirus. Rezultatele au indicat că aceasta poate reprezenta o strategie viabilă pentru a îmbunătăți imunoterapia antitumorală [ 130 ].

Alte studii legate de DC includ utilizarea DC în asociere cu poli-ICLC agonist al receptorului toll-like (TLR)-3 ​​împotriva cancerului pancreatic nerezecabil metastatic sau local avansat. Rezultatele au arătat o populație crescută de celule T specifice tumorii [ 121 ]. În plus, într-un studiu clinic de stadiul II, DC-urile electroporate ARNm derivate din monocite autologe (TriMixDC-MEL) împreună cu utilizarea ipilimumab au dus la răspunsuri tumorale durabile la pacienții cu melanom [ 122 ]. Într-un studiu clinic de stadiul I, DC au fost transduse cu un vector adenoviral (Ad) care exprimă gena CCL21 (Ad-CCL21-DC), care a indus răspunsuri imune sistemice specifice antigenului tumoral , a crescut infiltrarea celulelor T CD8 + tumorale și a crescut Expresia PDL1 in tumora. [ 123 ].

Recunoașterea și internalizarea antigenului

DC sunt foarte dinamice, folosind receptorii lor specifici pentru a recunoaște antigenele invadatoare străine sau auto-antigenele aberante. DC recunosc antigenele prin modele moleculare asociate patogenului (PAMP), precum și modele moleculare asociate pericolului (DAMP) prin receptorii de recunoaștere a modelelor (PRR). Apoi DC-urile preiau, procesează și prezintă antigene celulelor T pentru a iniția răspunsuri imune (Fig. 1 a).

figura 1
Fig. 1

Fagocitoză specifică

Abordarea critică a captării antigenului de către DC și alte celule imune este, în general, considerată a fi fagocitoză [ 7 ]. Există două forme importante de fagocitoză: microautofagia și autofagia mediată de chaperonă (Fig. 1 a). Microautofagia este inițiată atunci când expresia regulatorului principal RAB5A este alterată și compartimentul MHC-II (MIIC) este fuzionat de proteina autofagie LC3. Ca proteină cheie endocitară, regulatorul principal RAB5A are, de asemenea, activități fiziologice multiple, cum ar fi promovarea motilității colective coerente și balistice, impactul mecanicii joncționale și rigiditatea monostratului și creșterea traficului endomembranar [ 9 ]]. Chaperonele, cum ar fi lectinele de tip C și receptorii Fc, pot recunoaște antigenele prin țintirea liganzilor speciali ai celulelor apoptotice sau agenților patogeni. Ulterior, este indus procesul de endocitoză, mediat de clatrină, care plasează antigenele în compartimentele de procesare a antigenului [ 10 ]. Aici, am evidențiat mecanismele majore ale autofagiei mediate de însoțitori.

receptori de lectină de tip C (CLR)

Receptorii de recunoaștere a modelelor sunt componente critice pentru răspunsurile imune. Ei recunosc microbii invadatori și induc răspunsuri imune protectoare la infecție. CLR-urile, un tip de receptor de recunoaștere a modelelor, sunt esențiale pentru imunitatea antifungică. Ele sunt exprimate atât pe macrofage, cât și pe DC. Dectin-1, CLEC9 și DEC-205 (antigen limfocitar 75) sunt toate exemple de CLR [ 10 ]. Mai exact, domeniile de recunoaștere a carbohidraților dependente de calciu (CRD) din CLR recunosc carbohidrații conservați din peretele celular al fungilor și modelul lor de glicozilare, cunoscut și sub numele de amprenta carbohidraților [ 11 ].]. MelLec, receptorul de lectină de tip C sensibil la melanină, joacă un rol major în imunitatea antifungică prin recunoașterea naftalen-diolului de 1,8-dihidroxinaftalină (DHN)-melanina. MelLec are capacitatea de a identifica sporii conidieni ai Aspergillus fumigatus și a altor ciuperci melanizate cu DHN [ 12 , 13 ]. Lectina de tip C 5A (CLEC5A) este un receptor al APC cuplat cu tirozin kinaza splinei (Syk) și joacă un rol esențial în activarea imunității înnăscute împotriva virusurilor – în special Flavivirus [ 14 ]. CLEC5A promovează dezvoltarea capcanelor extracelulare pentru neutrofile și producerea atât a speciilor reactive de oxigen, cât și a citokinelor proinflamatorii prin recunoașterea bacteriei Listeria monocytogenes. De asemenea, poate induce activarea inflamazomului în macrofage și poate stimula reacția imună a celulelor T [ 14 ].

Molecula de aderență intercelulară specifică DC umană-1 nonintegrină (DC-SIGN sau CD209) este considerată a fi un canonic al receptorului de lectină de tip C exprimat atât pe macrofage, cât și pe DC [ 15 ]. Este o lectină de tip C de tip 2, specifică manozei, care funcționează și ca senzor de ADN citosol. Induce răspunsuri imune specifice la recunoașterea glicanilor prin domeniile sale de recunoaștere a carbohidraților (CRD) [ 16 , 17 ]. După ce DC-SIGN recunoaște PAMP-urile pe bază de fucoză, activează IKKε. La rândul său, IL-27 este produsă, diferențierea celulelor foliculare T helper (TFH) este facilitată, producția de IgG celulelor B este stimulată, supraviețuirea celulelor B este ajutată și diferențierea Th2 este implementată [ 18 , 19 ].]. DC-SIGN poate fi legat de proteina adaptor LSP1 în combinație cu un complex triad „signalosome” constând din proteinele adaptoare KSR1, CNK și kinază [ 19 ]. Legarea agenților patogeni de aceste lectine are ca rezultat o internalizare în compartimentele endozomale, unde agenții patogeni sunt distruși și este inițiat un răspuns imun [ 16 ]. În plus, Chao și colab. a constatat că anexina A2 (ANXA2), care este exprimată din abundență în carcinomul nazofaringian (NPC), poate activa DC-SIGN și poate inhiba imunitatea mediată de DC împotriva NPC [ 20 ]. Atât maturarea DC, cât și producția de interleukină proinflamatoare (IL)-12 au fost inhibate, dar producția de IL-10 imunosupresoare a fost crescută [ 20 ].

Receptorii peptidici de formil (FPR)

FPR-urile sunt receptori cuplați cu proteina G (GPCR) exprimați în celulele măduvei osoase și în special pe DC [ 21 ]. GPCR-urile aparțin grupului de receptori de recunoaștere a modelului care pot recunoaște peptidele care conțin metionină N-formilată [ 21 ]. Există trei FPR umane: FPR1, FPR2 și FPR3. Echivalenții șoarecilor sunt neclari [ 22 ]. FPR-urile pot induce migrarea DC către celulele tumorale necrotice și pot afecta angiogeneza tumorii [ 23 ]. De asemenea, pot regla în jos expresia suprafeței celulare a GPCR-urilor, CCR5, CXCR4, chemokinelor CXCL8 (denumite și interleukina 8, IL-8) și CCL3, care, la rândul său, promovează migrarea monocitelor, care este implicată în creșterea tumorii [ 24 , 25 ]]. FPR-urile au cinci buzunare de legare a antigenului în care reziduurile consecutive de aminoacizi pot fi modificate fără a modifica afinitatea lor față de agoniști [ 26 ]. FPR-urile pot induce, de asemenea, aderența celulară cu eliberarea robustă a granulelor de superoxid migrator prin recunoașterea semnalelor chemotactice transductoare în fagocite [ 26 ]. Yousif și colab. a raportat că recunoașterea secvenței uPAR (84-95) și a peptidei sintetice mai scurte (Ser88-Arg-Ser-Arg-Tyr92, SRSRY) a fost un represor proaspăt, puternic și constant împotriva traficului de monocite și migrației celulare declanșate de FPR1. 26 ].

Receptorul asemănător NOD NLRP3 și hexokinaze

Enzima glicolitică hexokinaza este un receptor imunitar înnăscut care monitorizează peptidoglicanul bacterian (PGN) prin recunoașterea N-acetilglucozaminei (NAG) produsă de PGN în citosol [ 27 ]. Degradarea pereților celulari bacterieni Gram-pozitivi de către fagozomii DC va duce la activarea familiei de receptori de tip NOD, pirină care conține domeniul 3 (NLRP3), care promovează eliberarea hexokinazei [ 27 ]. Mai mult, atunci când NAG se leagă de hexokinaza, induce secreția de interleukine proinflamatorii IL-1β și IL-18 [ 27 , 28 ].]. Eliberarea necontrolată de IL-1β poate duce la boli autoinflamatorii, cum ar fi sindromul periodic asociat criopirinei (CAPS) sau febra mediteraneană. Supraproducția de IL-18 poate provoca, de asemenea, boli autoinflamatorii, cum ar fi artrita reumatoidă. IL-18 funcționează pentru a promova inflamația în primul rând prin stimularea producției de IFN-γ, care este o citokină inflamatorie antimicrobiană clasică [ 29 ].

Receptorii Fc

Exprimați pe celulele hematopoietice, receptorii Fc (FcRs) joacă un rol important în răspunsurile imune prin legarea la regiunea Fc a unui anticorp. FcR-urile se pot lega la diferite imunoglobuline (IgA, IgM, IgE și IgG), participând la răspunsurile imune înnăscute și adaptative mediate de anticorpi (Tabelul 2 ) [ 30 ]. O revizuire a lui van de Winkel a introdus clasificarea receptorilor Fc în detaliu [ 31 ]. La om, receptorii Fc activați includ FcRI (CD64), FcRIIA (CD32a), FcRIIC (CD32c), FcRIIIA (CD16a) și FcRIIIB (CD16b) [ 32 ]]. Majoritatea membrilor familiei de receptori Fc se leagă în general la IgG extracelulare, excluzând receptorul Fc neonatal (FcRn) și proteina 21 care conține motiv tripartit acceptor Fc intracelular (TRIM21). FcRI are cea mai mare afinitate pentru IgG1 monomeric, cea mai scăzută afinitate pentru IgG2 monomeric și un nivel mediu de afinitate pentru IgG3 și IgG4. În cea mai mare parte, FcRI este saturat și într-o stare constantă în prezența serului fiziologic. Complexele de legare (FcR-IgG) nu numai că declanșează semnale de activare, ci și mediază semnale inhibitoare [ 33 ].]. Complexele afectează intensitatea reacțiilor imune prin stabilirea unui „prag” prin intermediul unui motiv de activare pe bază de tirozină (ITAM) sau al unui motiv inhibitor al receptorului imun pe bază de tirozină (ITIM) în cozile lor citoplasmatice. Fosforilarea ITIM are un efect imunosupresor prin inducerea recrutării de fosfataze, inclusiv SHIP-1 și inozitol polifosfat-5-fosfatază (INPP5D). Studii recente sugerează că numai DC-urile și macrofagele derivate din monocite exprimă niveluri ridicate de receptori Fc activați pentru IgG [ 34 ]. FcRn funcționează ca un receptor intracelular de legare a IgG Fc și este codificat de gena Fcgrt. FcRn este rezident pe tot parcursul vieții al sistemului endolizozomal în majoritatea celulelor hematopoietice, inclusiv DC, și poate ghida virusurile legate de anticorpi și alți antigeni către proteazom prin activarea ubiquitin ligaza E3.33 ]. După ce internalizarea complexului FcRs-IgG-peptidă este finalizată prin FcRn, FcRn eliberează peptide IgG în endozomii acidifianți, unde peptidele pot fi procesate cu succes în epitopi peptidici pentru a fi încărcate pe moleculele MHC-I sau MHC-II pentru a activa CD8 + sau celule T CD4 + [ 35 , 36 ].

FcRn în DC poate duce, de asemenea, direct la activarea celulelor T CD4 + [ 37 ]. Un experiment a arătat că DC izolate de la șoareci de tip sălbatic pre-incubați cu peptide IgG au fost capabile să amorseze eficient celulele T CD4 + [ 37 ]. În contrast, DC izolate de la șoarecii Fcgrt -/- aveau nevoie de concentrații de antigen de aproape 1000 de ori mai mari decât cele pentru șoarecii normali, ceea ce sugerează că FcRn întărește semnificativ capacitatea DC de a genera epitopi compatibili cu MHC-II din antigenele eliberate de peptidele IgG [ 38 ] .

Receptori de tip Toll (TLR)

Descoperite în 1996, TLR-urile sunt proteine ​​transmembranare de tip I [ 39 ]. TLR-urile se află pe suprafețele celulelor imune sau ale compartimentelor intracelulare și recunosc PAMP-urile pentru răspunsurile imune împotriva agenților patogeni și a celulelor neoplazice. TLR-urile induc maturarea DC prin activarea factorului nuclear kappa B (NF-kB) și reglarea în creștere a expresiei CCR7, MHC-II și CD80 sau CD86 co-stimulator [ 40 , 41 ]. Cel puțin doi membri ai familiei Toll-like receptor (TLR) – TLR7 și TLR9 – pot recunoaște auto-ARN/ADN, respectiv [ 42 ]. Un nou raport a constatat că însoțitorul de trafic TLR UNC93B1 a limitat în mod specific semnalizarea lui TLR7, dar nu a TLR9 și a prevenit autoimunitatea dependentă de TLR7 la șoareci [ 42 ].]. Analizele cuprinzătoare dezvăluie că atât TLR2, cât și TLR4 sunt necesare pentru a recunoaște Sel1, a activa căile de semnalizare NF-κB și MAPK și pentru a duce la exprimarea citokinelor și chemokinelor proinflamatorii împotriva infecțiilor cu Candida albicans [ 43 ].

TLR-urile sunt, de asemenea, exprimate pe celulele tumorale în scopul evadării imune [ 44 ]. Stimularea semnalizării TLR3 și TLR5 poate induce un răspuns anti-tumoral al celulelor T. Cu toate acestea, s-a descoperit că inflamațiile cronice mediate de TLR4, TLR7, TLR8 și TLR9 au efecte pro-tumorale. Pe de altă parte, un nou regent care imită PAMP poate activa imunoterapia tumorală mediată de macrofage.

S-a descoperit că un agonist specific al TLR2 modificat de grupări acetil cu un grad de substituție de 1,8 (acGM-1,8) stimulează macrofagele să elibereze citokine proinflamatorii antitumorale. Un alt agonist cu moleculă mică al TLR7, 2-metoxietoxi-8-oxo-9-(4-carboxibenzil) adenină (1V209), s-a dovedit că îmbunătățește activitatea adjuvantului și limitează evenimentele adverse atunci când este conjugat cu nanoshell de silice goale [ 45 ].

Macropinocitoză nespecifică

Macropinocitoza este un tip de fagocitoză nespecifică sub formă de „băutură” celulară. Poate fi indusă spontan de angajarea factorilor de creștere, a chemokinelor sau a receptorilor Toll-like (TLR) [ 11 , 46 ]. TLR-urile sunt dependente de receptorii extracelulari sensibili la Ca2 + (CaSR) [ 47 ]. Factorii de reglementare precum Rab5, Rab34 și ArfGTPases contribuie la maturarea precoce a macropinozomilor [ 12 ]. Rab5 și PtdIns (3)P se sinergizează apoi pentru a promova fuziunea cu endozomii timpurii cu implicarea EEA1 [ 10 ]. Complexul de fuziune homotipică și sortare a proteinelor (HOPS), septinele și proteinele SNARE dotează vacuolele compartimentului târziu cu H + de tip vacuolar-ATPaza (V-ATPaza) la valori scăzute ale pH-ului, astfel încât enzimele de degradare să poată funcționa optim [ 13 ]. În acest moment, o trecere critică de la Rab5 la Rab7 promovează transportul centripet al vacuolei și fuziunea acestuia cu compartimentele endozomale/lizozomale tardive.

Exprimarea, asamblarea și traficul MHC în DC

Moleculele MHC au două categorii: MHC clasa I (MHC-I) și MHC clasa II (MHC-II) [ 48 ]. Ambele prezintă un polimorfism alelic extraordinar în canalul de legare a peptidelor. Acest lucru le permite să se lege cu o gamă diversă de peptide (Fig. 1 b).

Expresia MHC

Moleculele MHC clasa I sunt heterodimeri care constau din două lanțuri polipeptidice: α și β2-microglobulină (B2M). Cele două lanțuri sunt legate necovalent prin interacțiunea dintre B2M și domeniul α3. Doar lanțul α este polimorf și codificat de o genă HLA [ 49 ]. Dimerii MHC-II se formează în reticulul endoplasmatic (ER), apoi se leagă cu un lanț invariant non-polimorf Ii (CD 74) (Fig. 1 b) [ 50 , 51 ]. Li, numită și pseudopeptidă, are o funcție de transport și o afinitate scăzută pentru canalul de legare a peptidei a MHC-II, care poate împiedica legarea MHCII de antigenele premature [ 52 ].]. MHC II conține motive de țintire care pot direcționa complexul Ii-MHC-II către traficul din rețeaua trans-Golgi (TGN) către compartimentul de procesare a antigenului endozomal-lizozomal (compartimentul MHC-II, MIIC) prin endocitoză mediată de clatrină [ 50 ]. ]. În compartimentul de procesare a antigenului, Li este tăiat treptat de o serie de proteaze, inclusiv catepsina S și în cele din urmă SPPL2A, pentru a genera peptida cu lanț invariant asociată Ii (CLIP). Aceasta protejează canalul MHC-II înainte ca peptida să fie legată cu MHC-II și îndepărtată din complexul CLIP-MHC-II prin enzima DM (HLA-DM la om sau H2-DM la șoareci) [ 53 ].]. DM are o structură similară cu MHC-II. Catalizează achiziția de peptide și disocierea CLIP în MIIC prin corpi multiveziculare (MVB). DM stabilizează MHC-II în timpul schimbului de peptide și selectează pentru afinități de legare mai mari din repertoriul de peptide [ 50 ]. După pierderea CLIP, moleculele MHC-II se confruntă cu două sorti posibile: legarea productivă cu o peptidă locală și prezentarea complexului pe suprafața celulei sau agregarea și deconstruirea dimerilor liberi [ 54 ].]. Deși complexele peptidă-MHC-II pot fi generate pe parcursul căii endocitare, procesarea antigenului are loc de obicei în compartimentele endozomale tardive sau în lizozomi. Aceste compartimente veziculare sunt îmbogățite cu enzime proteolitice și disulfurreductaze. Compartimentele au valori suficient de scăzute ale pH-ului pentru a activa aceste enzime (Fig. 1 c) [ 34 ]. Interferonul-γ (IFN-γ) induce expresia transactivatorului MHC clasa II (CIITA), care apoi convertește monocitele negative MHC clasa II în APC funcționale care prezintă MHC clasa II [ 55 ].

ansamblu MHC

Receptorii de pe DC mediază internalizarea antigenelor în endozomi timpurii, unde valoarea pH-ului este aproape neutră și activitatea enzimelor de procesare a antigenului este scăzută [ 56 ]. După internalizare, enzima lizozomală se va activa datorită acidificării treptate de către pompa de protoni vacuolară dependentă de ATP [ 57 ]. La început, precursorii peptidici mai lungi se vor lega de MHC-II. Precursorii sunt apoi tăiați în peptide mai scurte [ 50 ]. Proteazele de procesare a antigenului constau din serin proteaze catepsin A și G (Cat A, G), proteaze aspartice catepsin D și E (familia Pepsinei A1A) și 11 cistein proteaze catepsine B, C, F, H, K, L, O, S, V, X și W (familia Papaină C1A) [ 58]. Cathepsin S, B, H și Li sunt, de asemenea, esențiale pentru degradarea Li din MHC-II [ 57 ]. TFEB (factor de transcripție EB) poate promova, de asemenea, acidificarea lizozomilor și fagozomilor și poate induce degradarea proteinelor în DC [ 59 ]. Valorile pH-ului compartimentelor de procesare endozomală tardivă și lizozomală ajung la aproximativ 3,8–5,0, permițând endopeptidazelor (EXPD) să recunoască locul cel mai susceptibil pentru scindarea ulterioară a antigenelor. Apoi, GILT/IFI30 reduce anumite legături disulfurice ale structurii secundare a antigenelor [ 54 ].

Traficul de peptide MHC în DC

După scindarea proteolitică, antigenele sunt transferate către moleculele MHC-II din apropiere. În acest curs, mulți „pro-determinanți” diferiți ai antigenelor sunt expuși sistemului endozomal vezicular acid [ 53 ]. Pro-determinanții mari pot conține mai mult de o regiune de legare a MHC-II, dar cel mai potrivit, cel mai dominant pro-determinant are cea mai puternică afinitate de legare pentru MHC-II. Acest proces este cunoscut sub numele de captura competitivă. Odată ce pro-determinanții sunt legați, reziduurile lor centrale vor fi protejate de MHC-II în interiorul compartimentului lizozomal. Multe antigene conțin un singur determinant dominant într-un haplotip [ 48]. Aminopeptidaza ER a fost recent identificată pentru a participa la procesarea antigenului ghidată de MHC. Date recente au arătat că o peptidă de 51 de aminoacizi nu trebuie procesată, dar era de preferat în procesul de captare competitivă decât o peptidă de jumătate din dimensiunea ei. Comparativ cu peptida citocrom c 10-mer, peptida 23-mer a avut o afinitate de legare de 32 de ori mai mare la MHC-II [ 60 ].

Peptidele endogene sunt generate prin procesarea proteazomală, apoi importate în ER unde majoritatea MHC-I sunt încărcate prin acțiunea transportorului asociat cu procesarea antigenului (TAP) (Fig. 1 c) [ 61 , 62 ]. Capătul închis al moleculelor MHC-I se leagă doar de peptide scurte care conțin 8-10 aminoacizi [ 63 ]. Înainte de a fi încărcată în moleculele MHC-I, peptida trebuie să fie tăiată de chaperonele ER aminopeptidază (ERAP), cum ar fi calnexina și calreticulina [ 53 ]. Specificitatea proteazomului, inclusiv ERAAP/ERAP1, tripsina și TAP, poate influența generarea epitopilor și transportul către molecule MHC-I receptive [ 62 ].]. Complexul MHC-I-peptid este prezentat în general celulelor T CD8, care induc fosforilarea motivelor ITAM în TCR printr-o proto-oncogenă tirozin-protein kinază și calea kinazelor din familia Src (SRC) [ 54 ].

Antigenele exogene sunt de obicei prezentate de moleculele MHC-II. Înainte de legarea la peptide, moleculele MHC-II trebuie să elibereze CLIP și apoi să genereze un canal deschis pentru legare [ 64 ]. Canalul deschis al MHC-II, care conține un turnat de mănușă de 9 aminoacizi (3–4 reziduuri de ancorare MHC-II), tinde să se lege la fragmente de peptide mai lungi (> 11 aminoacizi) [ 53 ]. Complecșii peptidă-MHC-II din DC părăsesc compartimentele de procesare a antigenului și circulă către membrana plasmatică, unde pot interacționa cu celulele T. Microvilozitățile de pe suprafețele celulelor T acționează ca detectoare pentru aceste complexe și pot continua să se miște pentru a detecta p-MHC. Diferite peptide sunt schimbate până când peptida cu cea mai mare afinitate leagă șanțurile TCR [ 65]. Interacțiunile dinamice dintre APC și celulele T necesită câteva ore până la câteva zile [ 66 ]. Peptidomul MHC-II conține peptide cu afinitate mare și cu afinitate scăzută. Subseturile CD11b + DC reglatoare IRF4 îmbunătățesc formarea complexului peptidă-MHC-II și prezintă antigene celulelor T helper pentru a le stimula [ 52 ].

Prezentarea antigenului

Pentru a activa celulele T CD8 + sau CD4 + sunt necesare mai multe semnale (Fig. 1 d, e): Semnalul 1: Peptidele antigenice legate de moleculele MHC-I sau MHC-II sunt prezentate celulelor T CD8 + sau celulelor T CD4 + , respectiv [ 67 ]. Semnalul 2: Semnalizarea co-stimulatoare adecvată este furnizată prin echilibrul dintre diversele semnale pozitive și negative [ 60 ]. CD80/CD86 și ligandul de moarte programat 1 sau 2 (PDL1/2) sunt exemple de semnale pozitive și negative pe suprafețele DC [ 68 ]. Semnalul 3: Citokinele stimulatoare ale celulelor T sunt produse de DC. Exemple de astfel de citokine sunt interferonii proinflamatori (IFN) și interleukina-12 (IL-12) [ 69 ]]. Aceste citokine stimulează, de asemenea, expansiunea funcțională și dezvoltarea memoriei CTL-urilor.

Prezentare clasică a antigenului la celulele T

Receptorul celulelor T (TCR) sau complexul TCR-CD3 constă din patru subunități – o subunitate TCRαβ (sau TCRγδ) care leagă antigenul și trei subunități de semnalizare (CD3εδ, CD3εγ și CD3ζζ) – și inițiază răspunsuri imune specifice antigenului [ 70 ] . Deoarece nu conțin motive de semnalizare citoplasmatică, subunitățile TCRαβ și TCRγδ nu pot declanșa căi de semnalizare de activare intracelulară la recunoașterea antigenelor pe APC. Semnalele mediate de TCR sunt transmise prin membrana celulară prin lanțuri CD3, inclusiv CD3γ, CD3δ, CD3ε și CD3ζ. Toate lanțurile CD3 conțin ITAM-uri în domeniul lor citoplasmatic. CD3ε, CD3γ și CD3δ conțin fiecare câte un ITAM în domeniul lor citoplasmatic, în timp ce CD3ζ conține trei ITAM [ 71 ].]. Procesul de prezentare a antigenului de către peptidă-MHC la TCR poate fi împărțit în două etape: transformarea structurii TCR din „închis în deschis” și activarea fosforilării ITAM-urilor TCR [ 66 ]. Interacțiunea TCR cu peptidă-MHC distinctă poate declanșa modificări conformaționale distincte. Complexele MHC-I-peptide și MHC-II-peptide de pe suprafața DC sunt prezentate complexelor TCR de pe celulele T CD8 + și, respectiv, CD4 + , care, la rândul lor, promovează activarea, proliferarea și diferențierea celulelor T (Fig. 1 e , f) [ 72 ].

Prezentare încrucișată și amorsare încrucișată

Prezentarea încrucișată este procesul în care DC-urile preiau, procesează și prezintă antigene extracelulare prin molecule MHC-I la celulele T CD8 + . Acest lucru este cunoscut și sub denumirea de amorsare încrucișată [ 73 ]. Prezentarea încrucișată este necesară pentru a activa celulele T CD8 + și are un efect considerabil asupra supravegherii imune în cazul transplanturilor și apărării imune în infecții. Numai DC-urile pot amorsa încrucișat pentru un răspuns citotoxic al celulelor T CD8 + [ 62 ]. În special, DC-urile XCR1 + sunt cruciale pentru prezentarea încrucișată și comunicarea dintre celulele T CD4 + și CD8 + într-o infecție productivă cu virusul vaccinia (VV) [ 74 ].]. Mulți factori vor infecta prezentarea încrucișată. TLR-urile pot declanșa, de asemenea, transportul fagozomal MHC-I din compartimentul de reciclare endozomal pentru a facilita prezentarea încrucișată [ 11 ]. Absența FcRn va afecta, de asemenea, prezentarea încrucișată a antigenelor internalizate legate de IgG de către CD8  CD11b + DC. TFEB poate inhiba prezentarea DC a antigenelor exogene prin MHC-I și poate promova prezentarea prin MHC-II [ 75 ].

Prezentarea antigenului de către exozomi DC

Exozomii derivați de DC (Dex) sunt vezicule membranare de dimensiuni nanometrice care pot migra către tumori sau splină și pot prezenta antigene direct sau indirect la celulele T CD4+ și CD8+, inducând astfel răspunsuri imune [ 76 ]. Au fost propuse mai multe mecanisme cu privire la modul în care Dex prezintă antigenele prin molecule MHC pentru a stimula răspunsurile celulelor T (Fig. 2 ).

figura 2
Fig. 2

În primul rând, Dex poate prezenta antigene celulelor T direct, ceea ce se crede că este o restimulare a celulelor T activate [ 77 ].

În al doilea rând, are loc un proces cunoscut sub numele de cross-dressing. Mai simplu spus, este o prezentare indirectă a antigenului mediată de Dex la celulele T. După legarea de APC-uri, Dex se îmbină cu membrana de suprafață a acceptorului APC și își transferă complexele peptidă/MHC. După internalizare, complexele peptidă Dex/MHC pot fi reprocesate prin căi endozomale în cadrul APC. Complecșii de peptide pot fi apoi transportați înapoi la suprafața DC pentru prezentare la celulele T.

În al treilea rând, Dex poate fi internalizat de celulele tumorale și poate transforma celulele tumorale în ținte imunologice mai puternice pentru celulele imune efectoare [ 77 ] Dex-ul matur poate activa DC imature și celulele T in vitro [ 78 ]. Rao și colab. au raportat că DC-urile pulsate cu exozomi din linia celulară HepG2 de carcinom hepatocelular uman ar putea provoca un răspuns CTL specific antigen mai puternic decât lizatele celulare in vitro și in vivo [ 79 ]. DC pot de asemenea secreta vezicule extracelulare (EV) de diferite dimensiuni [ 76 ]. EV-urile mari (leEV) secretate de DC imature induc secreția de citokine Th2 (IL-4); EV-urile mici (sEVs) induc secreția de citokine Th1. La maturarea DC, toate EV-urile induc secreția de citokine Th1 [ 76 ,80 ].

Răspunsuri imune meditate de DC

DC-urile permit celulelor T CD4 + să activeze celulele B și CD8 + T

În conformitate cu modelele lor de producție de citokine, expresia factorului de transcripție și expresia markerului de suprafață celulară, celulele CD4 + T helper sunt în prezent subdivizate în mai multe linii, cuprinzând cel puțin Th1, Th2, Th17 și folicular T helper (Tfh) (Fig. 2 ).). CD40, o moleculă de co-stimulare glicoproteină cu 277 de aminoacizi, cunoscută și sub numele de TNFRSF5, a fost inițial identificat ca un receptor pe celulele B și s-a constatat mai târziu că este exprimat în diferite alte celule efectoare imune. Celulele T helper foliculare, un subgrup de celule T, mediază interacțiuni importante celulă-celulă cu celulele B care apar în foliculii organelor limfoide secundare. Aceste celule T stimulează și guvernează celulele B pentru a produce anticorpi. Interacțiunea CD40 pe DC-uri în plus față de CD40L pe celulele T duce la activarea DC, permițând DC-urilor să amorseze celulele T și să inducă reglarea în sus a moleculelor co-stimulatoare, a moleculelor de adeziune și a citokinei IL-12 care polarizează Th1 atât la șoarece, cât și la șoarece. DC umane [ 81]. În special, IL-12 produsă după interacțiunea CD40 cu CD40L joacă un rol decisiv în determinarea tipului de imunitate a celulelor T CD4 + [ 69 ]. IL-12 polarizează diferențierea celulelor T CD4 + naive în celule Th1 [ 82 ]. Celulele Th1 și Th2, la rândul lor, secretă interleukină IL-2, IFNγ, IL-4, IL-5 și, respectiv, IL-13, pentru a promova răspunsurile celulelor CD8 + T și B [ 64 ]. Celulele Th1 exprimă factorul de transcripție definitoriu T-box TBX21 (T-bet), exprimă receptori de chemokine cum ar fi receptorul CXC-chemokine 3 (CXCR3) și CC-chemokine receptor 5 (CCR5) și secretă IFNy. Mai mult, multe CD4 +Celulele T din placa de ateroscleroză exprimă alte citokine proinflamatorii asociate Th1 în plus față de IFNγ, cum ar fi IL-2, IL-3, factorul de necroză tumorală (TNF) și limfotoxina, care pot activa toate macrofagele, celulele T și alte plăci. celule, accelerând răspunsul inflamator [ 83 ]. Principala citokină a celulelor Th2 este IL-4. IL-4 se leagă de receptorul IL-4 de pe celulele T și activează traductorul de semnal și activatorul transcripției 6 (STAT6), conducând la exprimarea factorului de transcripție GATA3, regulatorul principal al diferențierii celulelor Th2. În plăcile aterosclerotice de șoarece, o proporție substanțială de celule T exprimă transcrieri pentru citokinele asociate celulelor Th2, cum ar fi IL-4, IL-5, IL-10 și IL-13 [ 84 ].

Studii recente au arătat că tumorile primare pot induce acumularea de celule B în ganglionii limfatici de drenaj (DLN), posibil prin semnalizare mediată de proteinele fosforilate EGFR, VAV2, P130, CHK2 și CLDN3 în DLN [ 85 , 86 , 87 , 88 ].]. Când celulele B s-au acumulat în DLN, ele au crescut expresia genelor legate de ciclul celular Cdc25c, Bub1, Ttk și Cdk1 și a genelor legate de migrare Vcam1, Arhgap5, Cxcr3 și Ccr2. De asemenea, au secretat molecule chimiotactice. Între timp, aceste celule B au promovat selectiv metastaza ganglionilor limfatici ai celulelor canceroase prin producerea de IgG patogenă care a vizat proteina membranei glicozilate HSPA4 a celulelor canceroase. HSPA4 care vizează IgG a activat proteina de legare a HSPA4 ITGB5 și calea Src/NF-κB din aval în celulele canceroase pentru a promova metastaza cancerului mediată de axa CXCR4/SDF1α [ 85 , 87 , 88 ].

DC mediază memoria imună

Memoria imună este un mecanism vital al plasticității celulelor mieloide. Apare ca răspuns la stimulii de mediu și modifică răspunsurile imune ulterioare [ 89 ]. Se pot distinge două tipuri de amprentă imunologică: antrenament și toleranță. Aceste procese de imprimare sunt mediate epigenetic și sporesc sau suprimă inflamația ulterioară, respectiv [ 89 ]. DC pot media, de asemenea, memoria imună prin intermediul celulelor limfoide înnăscute din grupul 2 (ILC2) [ 90 ]. Celulele Th2 de memorie sunt esențiale pentru răspunsul de reamintire și pentru inflamația ulterioară determinată de citokine de tip 2 [ 90 , 91 ]. Halim et al. a raportat că ILC2 este critic în răspunsul imun al celulelor Th2 de memorie [ 90]. ILC2 activat poate secreta IL-13 pentru a stimula IRF4 + CD11b + CD103  DC, generând CCL17 și recrutând celule Th2 de memorie CCR4 + [ 90 ]. Pentru a genera un răspuns anti-tumoral vaccinal pe termen lung, mulți cercetători investighează conversia celulelor T efectoare în celule T de memorie. Anticorpii anti-tumorali doriti ar trebui optimizati impotriva efectelor citotoxice si ar trebui sa fie implicati in motivarea unui raspuns imun celular anti-tumoral de lunga durata [ 92 ]. DiLillo et al. a demonstrat că atât hFcyRIIIA exprimat pe macrofage, cât și hFcyRIIA exprimat pe DC umane (Tabelul 1) a generat un răspuns puternic pe termen lung a celulelor T anti-tumorale vaccinale la eliminarea tumorii mediată de ADCC într-un model de limfom murin umanizat FcyR. Zhang şi colab. au raportat că CD45 + RALDH + DC controlează extinderea volumului și menținerea în organele limfoide secundare ale șoarecilor fără germeni [ 93 ]. Mulți factori sporesc stadiile active DC. De exemplu, Zanoni et al. a descoperit că produsele microbiene și fosfolipidele oxidate autocodificate (ox-PAPC) pot face DC hiperactive prin intermediul unei enzime caspaze-11 care se leagă de ox-PAPC și o lipopolizaharidă bacteriană (LPS). DC hiperactive sunt longevive și pot converti celulele T efectoare în celule T de memorie [ 94 ].

Efectele DC asupra celulelor Tc1 și Treg

Caracteristicile cardinale ale imunosupravegherii naturale sau induse de terapie sunt limfocitele T citotoxice CD8 + (celule Tc1), care pot recunoaște în mod specific antigenele și pot produce un anumit model de citokine centrat pe interferon-γ (IFN-γ) [ 95 , 96 ]. Pentru bolile maligne umane majore, abundența celulelor Tc1 în tumori are un impact prognostic pozitiv. Este activat de CD103 + /CD141 + mediate de IL-12 și CCR7 [ 95 ]. Pierderea CCR7 în DC conduce la activarea deficitară a celulelor T a ganglionilor limfatici și va crește creșterea tumorii [ 96 ]. Nivelurile de expresie CCR7 în tumorile umane s-au corelat pozitiv cu semnăturile CD141 +DC și celule T intra-tumorale, precum și rezultate clinice mai bune [ 96 ].

DC prezintă peptida-MHC la TCR și generează IL-2 pentru a promova dezvoltarea celulelor Treg specifice antigenului pentru supresia imună. Nivelurile ridicate de IFN de tip I vor suprima expansiunea celulelor Treg prin feedback [ 97 , 98 ]. Când IFN-urile de tip I scad, celulele Treg cresc expresia IL-10 pentru a suprima starea de maturare a DC și a limita producția lor de citokine proinflamatorii [ 99 ]. Nivelurile scăzute de semnale proinflamatorii permit maturarea continuă a celulelor T CD8 + efectoare în celulele T CD8 T de memorie funcțională [ 100]. Indoleamină 2, 3-dioxigenazele (IDO1) exprimate în DC pot epuiza triptofanul și crește chinurenina, care la rândul său activează celulele Treg și exercită funcții imunosupresoare importante [ 101 ].

Celulele DC și NK diafonie

Diafonia care se activează reciproc între DC și celulele NK joacă un rol esențial în răspunsul imun înnăscut împotriva cancerului și infecțiilor [ 102 ]. DC recrutează celule NK în ganglionii limfatici de drenaj și interacționează cu acestea într-un mod dependent de CXCR3. DC și celulele NK interacționează printr-un mod „touch and go” care durează de la 300 s la 4 ore [ 103 ]. Interacțiunea determină DC să producă citokine IL-12, IL-18, IL-27, IFN de tip I, IL-15 și prostaglandina E2 (PGE2), ducând la proliferarea celulelor NK, expresia markerului de activare CD69, și eliberarea moleculei efectoare IFN-r [ 102]. În timpul infecției virale, DC pot fi recrutate la locul infecției prin producția mediată de interferon de tip I a chemokinei CCL2. DC-urile recrutate sunt apoi activate prin intermediul declanșatorilor SIGN-R1 pentru a produce chemokinele CCL5, CXCL9 și CXCL10, care recrutează celule NK și T la locul infectat pentru a ucide virusurile. Ca moleculă cu feedback negativ, IL-10, produsă de celulele care interacționează, a fost capabilă să limiteze acest proces [ 103 , 104 , 105 ]. Celulele NK activate pot părăsi ganglionul limfatic, se infiltrează în tumori și pot ucide celulele canceroase din tumori. Spre deosebire de celulele NK CD21 + , CD2 + activatSubsetul de celule NK produce IFN-y. Aceasta induce maturarea DC și stimulează răspunsurile celulelor T. Aceasta ucide, de asemenea, DC imature autologe prin receptorul NK inhibitor CD94/NKG2A [ 102 ].

DC în imunitatea tumorală și imunoterapie

Celulele canceroase scapă adesea de supravegherea imună și uneori prezintă rezistență relativă la medicamentele chimioterapeutice. Tumorile conțin celule canceroase eterogene, inclusiv celule stem tumorale [ 106 , 107 ], care interacționează cu celulele stromale și celulele imune din micromediul tumoral [ 108 ]. DC, ca APC cruciale, mediază imunitatea tumorală prin activarea celulelor T CD8 + și CD4 + (Fig. 1 ). În plus, exozomii care exprimă CD47 pentru a se proteja de fagocitoză de către monocite și macrofage au fost utilizați în imunoterapia tumorală și au rezultate impresionante [ 109 ].]. DC au fost utilizate pentru imunoterapia tumorală în diferite tipuri de studii preclinice și clinice. Am clasificat studiile incluse (Tabelul 3 ), care pot reflecta importanța clinică. De asemenea, observăm că virușii au fost utilizați pentru viroterapie tumorală și imunoterapie [ 127 , 128 , 129 ]. Studiile prospective trebuie să fie justificate pentru a investiga beneficiile clinice ale imunoterapiei pentru cancer în combinație cu viroterapie prin imunoterapie DC.Tabelul 3 Studii clinice ale celulelor dendritice în imunoterapia cancerului

Masa de dimensiuni complete

Vaccinurile DC au arătat un mare potențial pentru imunoterapie tumorală

Antigenii specifici tumorii sunt utilizați pentru a stimula DC. Acești antigeni includ antigene cancer-testicul sau cancer-germline, antigene fetale exprimate anormal, antigene mutante, antigene supraexprimate, antigene de diferențiere și antigene virale [ 130 ]. Cultivarea celulelor tumorale ale pacientului cu DC încărcate cu IgG alogene a indus răspunsuri viguroase ale celulelor T ale pacientului la antigenele tumorale autologe, aruncând lumină asupra acestei tehnici ca o nouă metodă puternică pentru imunoterapia tumorală [ 131 ]. Vaccinurile DC personalizate au indus imunitatea celulelor T, care vizează neoantigenele somatice private la anumiți pacienți cu melanom și pot deveni fezabile clinic în curând [ 132 ].]. Vaccinurile DC personalizate pot fi generate prin co-cultura de DC autologe cu lizat de celule tumorale întregi autologe oxidat (OCDC) care s-a demonstrat că prelungește semnificativ supraviețuirea pacientului [ 133 ]. De asemenea, DC mature alogene au fost făcute să fuzioneze cu celulele canceroase gastrice inactive (MGC803) și celulele ucigașe induse de citokine (CIK), facilitând imunoterapia eficientă, țintită împotriva cancerului gastric [ 134 ]. S-a descoperit că celulele de fuziune (FC) în plus față de CIK pot declanșa CTL-uri specifice tumorii și pot inhiba creșterea tumorii in vivo. FC pot acționa ca vehicule eficiente pentru a furniza antigene tumorale în mod sistemic prin activarea CTL și declanșarea unui răspuns imun antitumoral [ 134 ].]. Mitchell și colegii săi au descoperit că un toxoid tetanos/difteric (Td) poate induce expresia CCL3 și facilita migrarea DC. Ei au implementat un vaccin DC pulsat cu fosfoproteina 65 a antigenului citomegalovirusului specific pentru glioblastom (pp65), care a fost capabil să sporească efectele antitumorale [ 135 ].

DC în imunoterapie tumorală combinată

Imunoterapia eficientă a tumorii necesită patru părți, după cum urmează: un anticorp de țintire a antigenului tumoral, interleukina-2 recombinantă cu un timp de înjumătățire extins, anti-PD1 și un vaccin puternic cu celule T [ 136 ]. Aceste terapii combinate promovează infiltrarea celulelor imune și producția de citokine inflamatorii. Regresia tumorală curativă este mediată în principal de celulele T CD8 + și DC-urile cu prezentare încrucișată, sugerând că tratamentul eficient implică răspunsuri imune înnăscute și adaptive pentru a eradica tumorile mari [ 136 ]. Identificarea antigenelor specifice cancerului uman a condus la dezvoltarea imunoterapiei specifice antigenului în cancer. CD47 este o glicoproteină transmembranară exprimată pe scară largă pe suprafața celulelor canceroase [ 73], care, înglobat pe exozomi, limitează clearance-ul acestora prin monocite circulante [ 109 ]. Transmite un semnal inhibitor prin receptorul său – proteina de reglare a semnalului alfa (SIRPα) pe DC. Acest semnal atenuează funcțiile efectoare de anticorpi ca un ligand antifagocitar exploatat de celulele tumorale [ 137 ]. Interferența cu interacțiunea CD47-SIRPα a fost sinergizată cu anticorpii monoclonali specifici tumorii a îmbunătățit fagocitoza celulară dependentă de anticorpi mediată de macrofage (ADCP), ducând la eliminarea xenogrefelor tumorale umane la șoareci [ 137 ].]. Exozomii care adăpostesc variante SIRPα (SIRPα-exozomi) au fost suficienți pentru a induce fagocitoza tumorală crescută, rezultând un răspuns anti-tumoral eficient al celulelor T. Acest lucru sugerează că o platformă superlativă bazată pe exozomi are un potențial larg de a maximiza eficacitatea terapeutică a terapiei proteice asociate membranei [ 138 ]. În mod interesant, fotoimunoterapia în infraroșu apropiat (NIR-PIT) este o terapie a cancerului molecular localizat care combină un mAb conjugat cu fotosensibilizare și energia luminii. NIR-PIT țintit de CD47 crește moartea directă a celulelor canceroase și fagocitoza, rezultând inhibarea creșterii tumorii și supraviețuirea îmbunătățită într-un model de cancer de vezică urinară umană [ 139 ]]. O nouă proteină de fuziune care vizează CD47, denumită SIRPαD1-Fc, a fost generată și s-a dovedit că crește activitățile fagocitare și citotoxice ale macrofagelor împotriva celulelor cancerului pulmonar cu celule non-mici (NSCLC) [ 140 ]. Dirijarea atât a CD47 cât și a autofagiei în modelele de xenogrefă NSCLC a provocat efecte anti-tumorale îmbunătățite, cu recrutarea de macrofage, caspaza-3 activată și supraproducția de ROS la locul tumorii [ 140 , 141 ].

DC și celulele canceroase exprimă PDL1 pe suprafața lor celulară, care reprimă activarea celulelor T [ 142 ]. Anticorpii specifici care blochează moleculele punctului de control imun, cum ar fi antigenul citotoxic al limfocitelor T (CTLA4), PDL1 și PD1 sunt în prezent autorizați ca terapii pentru diferite tipuri de cancer [ 100 , 143 ]. Mezzadra și colab. a descoperit că CMTM4 poate ajuta CMTM6, o proteină transmembranară de tip 3, să reducă ubiquitinarea PDL1 și să-și mărească timpul de înjumătățire al proteinei, sporind capacitatea expresiei PDL1 în celulele tumorale de a inhiba celulele T [ 144 ]. Armarea Abs cu IFN-β este mai puternică decât prima generație de Abs în controlul tumorilor rezistente la Ab [ 145]. Yang şi colab. a constatat că DC-urile au fost tipul de celulă major care răspunde direct la tratamentul anti-EGFR-IFN-β prin creșterea prezentării încrucișate a antigenului. Terapia combinată cu blocarea anti-EGFR-IFN-β și PDL1 a eradicat complet tumorile stabilite [ 145 ]. În plus, Overacre-Delgoffe și colab. a constatat că Treg-urile cu deficit de neuropilin-1 (Nrp1) au indus IFN-γ, ceea ce a făcut ca Tregs intratumoral să fie fragil și a stimulat terapia anti-PD1 [ 146 ]. Antagonistul TLR7 Loxoribin a inhibat creșterea tumorii în modelele de xenogrefă de cancer de colon și cancer pulmonar prin promovarea proliferării celulelor T CD4 + , inversând supresia mediată de CD4 + CD25 + Treg prin intermediul DC [ 13 , 147 ]]. Prezentarea încrucișată DC poate, de asemenea, să reactiveze CTL și să blocheze PDL1 indus de IFN-γ [ 68 ]. Terapia cu celule T are nevoie de CD40-CD40L pentru a activa factorul de necroză tumorală (TNF) și DC pentru a produce oxid nitric sintetaza 2 (NOS2) [ 60 ].

DC promovează imunoterapia tumorală prin suprimarea celulelor Treg

Imunoterapia cancerului bazată pe DC este o abordare promițătoare, dar celulele Treg din micromediul tumoral sunt cea mai mare barieră pentru imunitatea tumorală eficientă. Celulele Treg și DC din micromediul tumoral se pot suprima reciproc [ 148 ]. DC pot suprima celulele Treg, dar activează celulele efectoare T (Teff) pentru a spori imunitatea tumorii prin inhibarea căii p38 MAPK prin molecula de suprafață a celulei DC OX40L [ 149 ]. În plus, co-stimularea OX40 de către mDC-uri tratate cu SB202190 (mSBDC) inhibă conversia Teff-urilor în Treg [ 149 ].]. În micromediul tumoral, DC-urile asociate tumorii pot produce specii reactive de oxigen (ROS), care cauzează peroxidarea/degradarea lipidelor și suprimarea tumorii. Între timp, acumularea de proteine ​​desfășurate în ER poate provoca, de asemenea, stres ER, care, la rândul său, îmbunătățește răspunsul proteic desfășurat (UPR), rezultând o expresie redusă a DC a moleculelor MHC-I și un răspuns afectat de celule T anti-tumorale. Acest lucru indică faptul că stresul ER în DC suprimă imunitatea tumorii prin reducerea expresiei MHC-I [ 150 , 151 ].

Concluzii și perspective

DC sunt celule santinelă esențiale. Educarea celulelor T naive pentru răspunsuri imune adaptative, DC recunosc antigenele, procesează antigenele în peptide bioactive mici și formează complexe MHC-peptide specifice înainte de a prezenta antigenele celulelor T. DC nu numai că sunt capabile să activeze celulele T, dar mențin și un echilibru între activarea imună, suprimarea și memorarea. Astfel, DC, mentorii celulelor T, sunt un jucător cheie în apărarea imună, supraveghere și homeostazie. În plus, dovezile acumulate indică faptul că DC sunt un jucător cheie în imunitatea tumorii. Imunoterapia tumorală bazată pe DC s-a dovedit a fi foarte eficientă în studiile preclinice și studiile clinice. DC pot recunoaște, procesa și prezenta în mod specific antigene canceroase diverse și eterogene, precum și să activeze celulele T în mod specific pentru a depăși rezistența la medicamente cauzată de eterogenitatea celulelor canceroase. Imunoterapia tumorală pe bază de DC a arătat un potențial mare într-o mare varietate de tumori.

Aplicațiile tot mai mari ale noilor tehnologii și ipoteze la cercetarea DC va dezvălui probabil mai multe perspective în înțelegerea noastră fundamentală a biologiei DC. Lucrările viitoare pot promova cu ușurință dezvoltarea de noi strategii pentru imunoterapia tumorală bazată pe DC și credem că imunoterapia tumorală bazată pe DC este foarte promițătoare pentru o vindecare a cancerului în viitor.

Disponibilitatea datelor și materialelor

Nu se aplică.

Abrevieri

DC:

Celulele dendriticeAPC-uri:

Celulele prezentatoare de antigenlncRNA-uri:

ARN lungi necodificatoriHSC-uri:

Celulele stem hematopoieticeMHC:

Complex major de histocompatibilitateCTL:

Limfocitul T citotoxicPAMP-uri:

Modele moleculare asociate agentilor patogeniDAMP-uri:

Modele moleculare asociate pericolelorPRR-uri:

Receptorii de recunoaștere a modelelorCLR-uri:

receptori de lectine de tip CGPCR-uri:

FPR sunt receptori cuplați cu proteina GNLRP3:

Mă străduiesc să conțină un domeniu 3ITAM:

Motivul de activare pe bază de tirozină a receptorului imunitarNEGRU:

Motiv inhibitor pe bază de tirozină a receptorului imunitarTRIM21:

Proteina care conține motive tripartite 21TGN:

Rețeaua Trans-GolgiBRS:

Secvență de bază bogată în reziduuriVV:

Virusul vaccinuluiHCC:

Carcinom hepatocelularIDO1:

Indoleamină 2, 3-dioxigenazeESTE:

Reticulul endoplasmaticOCDC:

Co-cultura de DC autologe cu lizat de celule tumorale întregi autologe oxidateADCP:

Fagocitoză celulară dependentă de anticorpiNIR-PIT:

Fotoimunoterapie în infraroșu apropiatNSCLC:

Cancer pulmonar fără celule miciHNSCC:

Carcinom cu celule scuamoase de cap și gât

Referințe

  1. Anguille S, Smits E, Bryant C, Van Acker H, Goossens H, Lion E și colab. Celulele dendritice ca instrumente farmacologice pentru imunoterapia cancerului. Pharmacol Rev. 2015;67(4):731–53.CAS PubMed Google Academic 
  2. Fang P, Li X, Dai J, Cole L, Camacho JA, Zhang Y și colab. Diferențierea subgrupului de celule imune și inflamația țesuturilor. J Hematol Oncol. 2018;11(1):97.PubMed PubMed Central Google Academic 
  3. Bordon Y. Celulele dendritice: sortare, sortare! Nat Rev Immunol. 2016;16(11):657.CAS PubMed Google Academic 
  4. Benteyn D, Heirman C, Bonehill A, Thielemans K, Breckpot K. vaccinuri cu celule dendritice pe bază de ARNm. Expert Rev Vaccinuri. 2015;14(2):161–76.CAS PubMed Google Academic 
  5. Leone DA, Rees AJ, Kain R. Celulele dendritice și rutarea încărcăturii în exozomi. Immunol Cell Biol. 2018.
  6. Russo E, Teijeira A, Vaahtomeri K, Willrodt AH, Bloch JS, Nitschke M, et al. CCL21 intralimfatic promovează evacuarea tisulară a celulelor dendritice prin vasele limfatice aferente. Cell Rep. 2016;14(7):1723–34.CAS PubMed Google Academic 
  7. Pearce EJ. Eversări B: metabolismul celulelor dendritice. Nat Rev Immunol. 2015;15(1):18–29.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  8. Vander Lugt B, Khan AA, Hackney JA, Agrawal S, Lesch J, Zhou M și colab. Programarea transcripțională a celulelor dendritice pentru prezentarea îmbunătățită a antigenului MHC clasa II. Nat Immunol. 2014;15(2):161–7.CAS PubMed Google Academic 
  9. Malinverno C, Corallino S, Giavazzi F, Bergert M, Li Q, Leoni M, Disanza A, et al. Retrezirea endocitară a motilității în epiteliile blocate. Nat Mater. 2017;16(5):587–96.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  10. Schreibelt G, Klinkenberg LJ, Cruz LJ, Tacken PJ, Tel J, Kreutz M, et al. Receptorul de lectină de tip C CLEC9A mediază captarea antigenului și prezentarea (încrucișată) de către celulele dendritice mieloide BDCA3+ din sângele uman. Sânge. 2012;119(10):2284–92.CAS PubMed Google Academic 
  11. Liu X, Pu Y, Cron K, Deng L, Kline J, Frazier WA, et al. Blocarea CD47 declanșează distrugerea mediată de celulele T a tumorilor imunogene. Nat Med. 2015;21(10):1209–15.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  12. Stappers MHT, Clark AE, Aimanianda V, Bidula S, Reid DM, Asamphan P, et al. Recunoașterea DHN-melaninei de către un receptor de lectină de tip C este necesară pentru imunitatea la Aspergillus. Natură. 2018;555(7696):382–6.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  13. Wang C, Zhou Q, Wang X, Wu X, Chen X, Li J și colab. Agonistul TLR7 induce regresia tumorii atât prin promovarea proliferării celulelor T CD4(+), cât și prin inversarea suprimării mediate de celulele T reglatoare prin intermediul celulelor dendritice. Oncotarget. 2015;6(3):1779–89.PubMed Google Academic 
  14. Chen ST, Li FJ, Hsu TY, Liang SM, Yeh YC, Liao WY și colab. CLEC5A este un receptor critic în imunitatea înnăscută împotriva infecției cu Listeria. Nat Commun. 2017;8(1):299.PubMed PubMed Central Google Academic 
  15. Dos Santos A, Hadjivasiliou A, Ossa F, Lim NK, Turgut A, Taylor ME, et al. Domeniile de oligomerizare în receptorii de legare a glicanilor DC-SIGN și DC-SIGNR: Variația secvenței și diferențele de stabilitate. Proteine ​​Sci. 2017;26(2):306–16.PubMed Google Academic 
  16. Jarvis CM, Zwick DB, Grim JC, Alam MM, Prost LR, Gardiner JC și colab. Structura antigenului afectează rutarea celulară prin DC-SIGN. Proc Natl Acad Sci US A. 2019;116(30):14862–7.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  17. Hossain MK, Wall KA. Utilizarea receptorilor de celule dendritice ca ținte pentru îmbunătățirea răspunsurilor imune anti-cancer. Cancer (Basel). 2019;11:3.Google Academic 
  18. Gringhuis SI, Kaptein TM, Wevers BA, Mesman AW, Geijtenbeek TB. Semnalizarea DC-SIGN specifică fucozei direcționează răspunsurile celulelor T helper de tip 2 prin activarea Bcl3 dependentă de IKKepsilon și CYLD. Nat Commun. 2014;5:3898.CAS PubMed Google Academic 
  19. Gringhuis SI, Kaptein TM, Wevers BA, van der Vlist M, Klaver EJ, van Die I, et al. PAMP-urile pe bază de fucoză primesc celulele dendritice pentru polarizarea celulelor T helper foliculare prin producția de IL-27 dependentă de DC-SIGN. Nat Commun. 2014;5:5074.CAS PubMed Google Academic 
  20. Chao PZ, Hsieh MS, Cheng CW, Hsu TJ, Lin YT, Lai CH și colab. Celulele dendritice răspund la celulele de carcinom nazofarigian prin DC-SIGN care recunoaște anexina A2. Oncotarget. 2015;6(1):159–70.PubMed Google Academic 
  21. Tanigaki K, Sundgren N, Khera A, Vongpatanasin W, Mineo C, Shaul PW. Receptorii și liganzii Fcgamma și bolile cardiovasculare. Circ Res. 2015;116(2):368–84.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  22. Chen K, Bao Z, Gong W, Tang P, Yoshimura T, Wang J. Reglarea inflamației de către membrii familiei de receptori de formil-peptidă. J Autoimun. 2017;85:64–77.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  23. He H, Ye R. Receptorii formil peptidici: diversitatea liganzilor și mecanismul de recunoaștere. Molecule. 2017;22:3.Google Academic 
  24. Prevete N, de Paulis A, Sgambato D, Melillo R, D’Argenio G, Romano L, et al. Rolul receptorilor formil peptidici în vindecarea gastrointestinală. Curr Pharm Des 2018.
  25. Stepniewski TM, Filipek S. Legarea ligandului non-peptidic la receptorul peptidic formil FPR2 – o comparație cu modurile de legare a ligandului peptidic. Bioorg Med Chim. 2015;23(14):4072–81.CAS PubMed Google Academic 
  26. Yousif AM, Ingangi V, Merlino F, Brancaccio D, Minopoli M, Bellavita R, et al. Peptide derivate de receptorul urokinazei ca inhibitori puternici ai migrației celulare declanșate de receptorul peptidic de formil de tip 1. Eur J Med Chem. 2018;143:348–60.CAS PubMed Google Academic 
  27. Wolf AJ, Reyes CN, Liang W, Becker C, Shimada K, Wheeler ML și colab. Hexokinaza este un receptor imunitar înnăscut pentru detectarea peptidoglicanului bacterian. Celulă. 2016;166(3):624–36.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  28. Yeon SH, Yang G, Lee HE, Lee JY. Fosfatidilcolina oxidată induce activarea inflamazomului NLRP3 la macrofage. J Leukoc Biol. 2017;101(1):205–15.CAS PubMed Google Academic 
  29. Feng S, Fox D, Man SM: Mecanisme ale membrilor familiei gasdermin în semnalizarea inflamazomului și moartea celulelor. J Mol Biol 2018, 430(18 Pt B):3068-3080.
  30. Proff J, Brey CU, Ensser A, Holter W, Lehner M. Turning the tables on cytomegalovirus: targeting viral Fc receptors by CARs contining mutated CH2-CH3 IgG spacer domains. J Transl Med. 2018;16(1):26.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  31. van de Winkel JG, Anderson CL. Biologia receptorilor umani de imunoglobuline G Fc. J Leukoc Biol. 1991;49(5):511–24.PubMed Google Academic 
  32. Zhang D, Whitaker B, Derebe MG, Chiu ML. Centyrinele care leagă FcgammaRII mediază agonismul și fagocitoza celulară dependentă de anticorpi atunci când sunt fuzionate cu un anticorp anti-OX40. MAbs. 2018;10(3):463–75.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  33. Stapleton N, Einarsdóttir H, Stemerding A, Vidarsson G. Fațetele multiple ale FcRn în imunitate. Immunol Rev. 2015;268(1):253–68.CAS PubMed Google Academic 
  34. Unanue ER, Turk V, Neefjes J. Variații în procesarea și prezentarea antigenului MHC clasa II în sănătate și boală. Annu Rev Immunol. 2016;34:265–97.CAS PubMed Google Academic 
  35. Sand KM, Bern M, Nilsen J, Dalhus B, Gunnarsen KS, Cameron J și colab. Interacțiunea cu domeniul I și III al albuminei este necesară pentru legarea optimă dependentă de pH la receptorul Fc neonatal (FcRn). J Biol Chem. 2014;289(50):34583–94.PubMed PubMed Central Google Academic 
  36. Spassov VZ, Yan L. mutageneza pH-selectivă a interfețelor proteină-proteină: proiectarea in silico a anticorpilor terapeutici cu timp de înjumătățire prelungit. Proteinele. 2013;81(4):704–14.CAS PubMed Google Academic 
  37. Cervenak J, Kurrle R, Kacskovics I. Accelerarea descoperirii anticorpilor folosind animale transgenice care supraexprimă receptorul Fc neonatal ca rezultat al imunității umorale crescute. Immunol Rev. 2015;268(1):269–87.CAS PubMed Google Academic 
  38. Baker K, Rath T, Pyzik M, Blumberg RS. Rolul FcRn în prezentarea antigenului. Front Immunol. 2014;5.
  39. Balasubbramanian D, Gelston CAL, Mitchell BM, Chatterjee P. Toll-like receptor activation, vascular endothelial function, and hypertensive disorders of pregnancy. Pharmacol Res. 2017;121:14–21.CAS PubMed Google Academic 
  40. Baratin M, Foray C, Demaria O, Habbeddine M, Pollet E, Maurizio J, et al. Semnalizarea homeostatică NF-kappaB în celulele dendritice migratoare în stare de echilibru reglează homeostazia și toleranța imună. Imunitate. 2015;42(4):627–39.CAS PubMed Google Academic 
  41. Mann M, Mehta A, Zhao JL, Lee K, Marinov GK, Garcia-Flores Y, et al. O rețea de reglare NF-kappaB-microARN reglează răspunsurile inflamatorii macrofagelor. Nat Commun. 2017;8(1):851.PubMed PubMed Central Google Academic 
  42. Majer O, Liu B, Kreuk LSM, Krogan N, Barton GM. UNC93B1 recrutează syntenin-1 pentru a atenua semnalizarea TLR7 și pentru a preveni autoimunitatea. Natură. 2019;575(7782):366–70.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  43. Wang W, Deng Z, Wu H, Zhao Q, Li T, Zhu W și colab. O proteină secretată mică declanșează un răspuns inflamator dependent de TLR2/4 în timpul infecției invazive cu Candida albicans. Nat Commun. 2019;10(1):1015.PubMed PubMed Central Google Academic 
  44. Vidya MK, Kumar VG, Sejian V, Bagath M, Krishnan G, Bhatta R. Toll-like receptors: semnificație, liganzi, căi de semnalizare și funcții la mamifere. Int Rev Immunol. 2018;37(1):20–36.CAS PubMed Google Academic 
  45. Feng Y, Mu R, Wang Z, Xing P, Zhang J, Dong L și colab. Un agonist al receptorului asemănător toll care imită semnalul microbian pentru a genera macrofage supresoare de tumori. Nat Commun. 2019;10(1):2272.PubMed PubMed Central Google Academic 
  46. Yin C, Kim Y, Argintaru D, Heit B. Rab17 mediază sortarea diferențială a antigenului după eferocitoză și fagocitoză. Moartea celulară Dis. 2016;7(12):e2529.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  47. Chen ZH, Yu YP, Zuo ZH, Nelson JB, Michalopoulos GK, Monga S și colab. Direcționarea rearanjamentelor genomice în celulele tumorale prin inserția mediată de Cas9 a unei gene sinucigașe. Nat Biotechnol. 2017;35(6):543–50.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  48. Kambayashi T, Laufer TM. Celulele prezentatoare de antigen atipice care exprimă MHC clasa II: poate ceva să înlocuiască o celulă dendritică? Nat Rev Immunol. 2014;14(11):719–30.CAS PubMed Google Academic 
  49. Burrows SR, Rossjohn J, McCluskey J. Ne-am tăiat prea scurt în cartografierea epitopilor CTL? Trends Immunol. 2006;27(1):11–6.CAS PubMed Google Academic 
  50. Roche PA, Furuta K. Detaliile procesării și prezentării antigenului mediat de clasa II MHC. Nat Rev Immunol. 2015;15(4):203–16.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  51. Blum JS, Wearsch PA, Cresswell P. Pathways of antigen processing. Annu Rev Immunol. 2013;31:443–73.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  52. Alexander JJ, Chaves LD, Chang A, Jacob A, Ritchie M, Quigg RJ. CD11b este protector în glomerulonefrita complexului imun mediat de complement. Rinichi Int. 2015;87(5):930–9.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  53. Sercarz EE, Maverakis E. Procesare ghidată de Mhc: legarea fragmentelor mari de antigen. Nat Rev Immunol. 2003;3(8):621–9.CAS PubMed Google Academic 
  54. Rausch MP, Hastings KT: Diverse funcții celulare și organismale ale tiol reductazei lizozomale GILT. Mol Immunol 2015, 68(2 Pt A):124-128.
  55. Nikbakht Brujeni G, Khosravi M. Caracterizarea moleculară a genei transactivatoare de clasa II de pui. Imunogenetica. 2015;67(1):39–49.CAS PubMed Google Academic 
  56. Oliva K, Cavanaugh J, Cobb B. Receptorii de anticorpi fură lumina reflectoarelor. J Biol Chem. 2018;293(10):3490–1.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  57. Rupanagudi KV, Kulkarni OP, Lichtnekert J, Darisipudi MN, Mulay SR, Schott B, et al. Inhibarea catepsinei S suprimă lupusul eritematos sistemic și nefrita lupică deoarece catepsina S este esențială pentru amorsarea celulelor T CD4 și B mediată de MHC clasa II. Ann Rheum Dis. 2015;74(2):452–63.CAS PubMed Google Academic 
  58. Costantino CM, Hang HC, Kent SC, Hafler DA, Ploegh HL. Cisteina lizozomală și proteazele aspartice sunt exprimate heterogen și acționează redundant pentru a iniția degradarea lanțului invariant uman. J Immunol. 2008;180(5):2876–85.CAS PubMed Google Academic 
  59. Samie M, Cresswell P. Factorul de transcripție TFEB acționează ca un comutator molecular care reglează căile de prezentare a antigenului exogen. Nat Immunol. 2015;16(7):729–36.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  60. Marigo I, Zilio S, Desantis G, Mlecnik B, Agnellini AH, Ugel S, et al. Terapia cancerului cu celule T necesită activarea CD40-CD40L a factorului de necroză tumorală și a celulelor dendritice producătoare de oxid nitric-sintaza inductibile. Celulă canceroasă. 2016;30(4):651.CAS PubMed Google Academic 
  61. Ding Y, Guo Z, Liu Y, Li X, Zhang Q, Xu X și colab. Lectina Siglec-G inhibă prezentarea încrucișată a celulelor dendritice prin afectarea formării complexului MHC de clasa I-peptidă. Nat Immunol. 2016;17(10):1167–75.CAS PubMed Google Academic 
  62. Akram A, Inman RD. Imunodominanța: un principiu esențial în răspunsul gazdei la infecțiile virale. Clin Immunol. 2012;143(2):99–115.CAS PubMed Google Academic 
  63. Nair-Gupta P, Baccarini A, Tung N, Seyffer F, Florey O, Huang Y, et al. Semnalele TLR induc livrarea fagozomală MHC-I din compartimentul de reciclare endozomal pentru a permite prezentarea încrucișată. Celulă. 2014;158(3):506–21.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  64. Avalos AM, Ploegh HL. Evenimentele BCR timpurii și captarea, procesarea și încărcarea antigenului pe MHC clasa II pe celulele B. Front Immunol. 2014;5:92.PubMed PubMed Central Google Academic 
  65. Cai E, Marchuk K, Beemiller P, Beppler C, Rubashkin MG, Weaver VM, et al. Vizualizarea căutării și stabilizării microvilare dinamice în timpul detectării ligandului de către celulele T. Ştiinţă. 2017;356:6338.Google Academic 
  66. Guo X, Yan C, Li H, Huang W, Shi X, Huang M și colab. Dinamica conformațională dependentă de lipide stă la baza versatilității funcționale a receptorului celulelor T. Cell Res. 2017;27(4):505–25.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  67. Rossjohn J, Gras S, Miles JJ, Turner SJ, Godfrey DI, McCluskey J. recunoașterea receptorului antigen al celulei T a moleculelor prezentatoare de antigen. Annu Rev Immunol. 2015;33:169–200.CAS PubMed Google Academic 
  68. Liu Z, Ravindranathan R, Kalinski P, Guo ZS, Bartlett DL. Combinația rațională a virusului vaccinal oncolitic și blocarea PD-L1 funcționează sinergic pentru a spori eficacitatea terapeutică. Nat Commun. 2017;8:14754.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  69. Buchholz VR, Schumacher TN, Busch DH. data celulelor T la nivel de celule unice. Annu Rev Immunol. 2016;34:65–92.CAS PubMed Google Academic 
  70. Wucherpfennig KW, Gagnon E, Sun MJ, Huseby ES, Sună-mă. Biologia structurală a receptorului celulelor T: informații despre ansamblul receptorului, recunoașterea liganzilor și inițierea semnalizării. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2010;2(4):a005140.PubMed PubMed Central Google Academic 
  71. Dave VP. Rolul ierarhic al lanțurilor CD3 în dezvoltarea timocitelor. Immunol Rev. 2009;232(1):22–33.CAS PubMed Google Academic 
  72. Moura Rosa P, Gopalakrishnan N, Ibrahim H, Haug M, Halaas O. Dinamica intercelulară a celulelor T și a celulelor dendritice într-un dispozitiv de curgere a nodului limfatic pe cip. Chip de laborator. 2016;16(19):3728–40.CAS PubMed Google Academic 
  73. Liu X, Kwon H, Li Z, Fu YX. Este CD47 un punct de control imunitar înnăscut pentru evaziunea tumorii? J Hematol Oncol. 2017;10(1):12.PubMed PubMed Central Google Academic 
  74. Eickhoff S, Brewitz A, Gerner MY, Klauschen F, Komander K, Hemmi H, et al. Imunitatea antivirală robustă necesită interacțiuni multiple distincte dintre celulele T și celulele dendritice. Celulă. 2015;162(6):1322–37.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  75. Garib FY, Rizopulu AP. Celulele T-reglatoare ca parte a strategiei de evaziune imună a agenților patogeni. Biochimie (Mosc). 2015;80(8):957–71.CAS Google Academic 
  76. Tkach M, Kowal J, Zucchetti AE, Enserink L, Jouve M, Lankar D și colab. Diferențele calitative în activarea celulelor T de către subtipurile de vezicule extracelulare derivate din celulele dendritice. EMBO J. 2017;36(20):3012–28.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  77. Pitt JM, Andre F, Amigorena S, Soria JC, Eggermont A, Kroemer G, et al. Exozomi derivați din celule dendritice pentru terapia cancerului. J Clin Invest. 2016;126(4):1224–32.PubMed PubMed Central Google Academic 
  78. Wei G, Jie Y, Haibo L, Chaoneng W, Dong H, Jianbing Z și colab. Migrarea exozomilor derivați din celulele dendritice către splină și inducerea inflamației sunt reglementate de CCR7. Rep. științific. 2017;7:42996.PubMed PubMed Central Google Academic 
  79. Rao Q, Zuo B, Lu Z, Gao X, You A, Wu C și colab. Exozomii derivați din tumori provoacă suprimarea tumorii în modelele de carcinom hepatocelular murin și oameni in vitro. hepatologie. 2016;64(2):456–72.CAS PubMed Google Academic 
  80. Lu Z, Zuo B, Jing R, Gao X, Rao Q, Liu Z și colab. Exozomii derivați din celule dendritice provoacă regresia tumorii în modelele de șoarece cu carcinom hepatocelular autohton. J Hepatol. 2017;67(4):739–48.CAS PubMed Google Academic 
  81. Lai JH, Luo SF, Ho LJ. Direcționarea căii de semnalizare CD40-CD154 pentru tratamentul artritei autoimune. Celulele. 2019;8:8.Google Academic 
  82. Pasqual G, Chudnovskiy A, Tas JMJ, Agudelo M, Schweitzer LD, Cui A, et al. Monitorizarea interacțiunilor celulelor T-celule dendritice in vivo prin etichetare enzimatică intercelulară. Natură. 2018;553(7689):496–500.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  83. Wolf D, Ley K. Imunitatea și inflamația în ateroscleroză. Circ Res. 2019;124(2):315–27.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  84. Winkels H, Ehinger E, Vassallo M, Buscher K, Dinh HQ, Kobiyama K și colab. Atlas al repertoriului celulelor imune în ateroscleroza la șoarece definit prin secvențierea ARN-ului unicelular și citometrie în masă. Circ Res. 2018;122(12):1675–88.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  85. Gu Y, Liu Y, Fu L, Zhai L, Zhu J, Han Y și colab. Celulele B educate de tumori promovează selectiv metastaza ganglionilor limfatici ai cancerului de sân prin IgG care vizează HSPA4. Nat Med. 2019.
  86. Gu Y, Liu Y, Fu L, Zhai L, Zhu J, Han Y și colab. Celulele B educate de tumori promovează selectiv metastaza ganglionilor limfatici ai cancerului de sân prin IgG care vizează HSPA4. Nat Med. 2019;25(2):312–22.CAS PubMed Google Academic 
  87. Bournazos S, Wang T, Dahan R, Maamary J, Ravetch J. Semnalizarea prin anticorpi: progres recent. Annu Rev Immunol. 2017;35:285–311.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  88. Wu W, He C, Liu C, Cao AT, Xue X, Evans-Marin HL și colab. miR-10a inhibă activarea celulelor dendritice și răspunsurile imune ale celulelor Th1/Th17 în IBD. Intestin. 2015;64(11):1755–64.CAS PubMed Google Academic 
  89. Wendeln AC, Degenhardt K, Kaurani L, Gertig M, Ulas T, Jain G, et al. Memoria imună înnăscută din creier modelează semnele distinctive ale bolilor neurologice. Natură. 2018;556(7701):332–8.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  90. Halim TY, Hwang YY, Scanlon ST, Zaghouani H, Garbi N, Fallon PG și colab. Celulele limfoide înnăscute ale grupului 2 licență celulele dendritice să potențeze răspunsurile celulelor TH2 de memorie. Nat Immunol. 2016;17(1):57–64.CAS PubMed Google Academic 
  91. Walker J, McKenzie A. Dezvoltarea și funcția celulelor T2. Nat Rev Immunol. 2018;18(2):121–33.CAS PubMed Google Academic 
  92. DiLillo DJ, Ravetch JV. Angajarea diferențială a receptorului Fc conduce la un efect vaccinal antitumoral. Celulă. 2015;161(5):1035–45.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  93. Zhang Z, Li J, Zheng W, Zhao G, Zhang H, Wang X și colab. Expansiunea și menținerea volumului limfoid periferic sunt controlate de microbiota intestinală prin intermediul celulelor dendritice RALDH+. Imunitate. 2016;44(2):330–42.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  94. Zanoni I, Tan Y, Di Gioia M, Broggi A, Ruan J, Shi J, et al. Un ligand endogen al caspazei-11 determină eliberarea de interleukină-1 din celulele dendritice vii. Ştiinţă. 2016;352(6290):1232–6.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  95. Zitvogel L, Kroemer G. Celulele dendritice CD103+ producătoare de interleukina-12 în imunosupravegherea anticancer. Celulă canceroasă. 2014;26(5):591–3.CAS PubMed Google Academic 
  96. Roberts EW, Broz ML, Binnewies M, Headley MB, Nelson AE, Wolf DM și colab. Rolul critic pentru celulele dendritice CD103(+)/CD141(+) purtând CCR7 pentru traficul de antigen tumoral și amorsarea imunității celulelor T în melanom. Celulă canceroasă. 2016;30(2):324–36.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  97. Weist BM, Kurd N, Boussier J, Chan SW, Robey EA. Mărimea nișei celulelor T de reglare timică este dictată de limitarea IL-2 de la celulele dendritice purtătoare de antigen și competiția de feedback. Nat Immunol. 2015;16(6):635–41.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  98. Meyers DE, Hill WF, Suo A, Jimenez-Zepeda V, Cheng T, Nixon NA. Anemia aplastică secundară nivolumab și ipilimumab la un pacient cu melanom metastatic: raport de caz. Exp Hematol Oncol. 2018;7:6.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  99. Uto T, Fukaya T, Takagi H, Arimura K, Nakamura T, Kojima N și colab. Clec4A4 este un receptor de reglare pentru celulele dendritice care afectează inflamația și imunitatea celulelor T. Nat Commun. 2016;7:11273.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  100. Laidlaw BJ, Craft JE, Kaech SM. Rolul cu mai multe fațete al celulelor T CD4(+) în memoria celulelor T CD8(+). Nat Rev Immunol. 2016;16(2):102–11.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  101. Liu M, Wang X, Wang L, Ma X, Gong Z, Zhang S și colab. Direcționarea căii IDO1 în cancer: de la bancă la pat. J Hematol Oncol. 2018;11(1):100.PubMed PubMed Central Google Academic 
  102. Harizi H. Diafonie reciprocă între celulele dendritice și celulele natural killer sub efectele PGE2 în imunitate și imunopatologie. Cell Mol Immunol. 2013;10(3):213–21.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  103. Mingozzi F, Spreafico R, Gorletta T, Cigni C, Di Gioia M, Caccia M, et al. Contactul prelungit cu celulele dendritice transformă celulele NK rezidente în ganglioni limfatici în efectori antitumorali. EMBO Mol Med. 2016;8(9):1039–51.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  104. Palomino-Segura M, Perez L, Farsakoglu Y, Virgilio T, Latino I, D’Antuono R, et al. Protecția împotriva infecției gripale necesită recunoașterea precoce de către celulele dendritice inflamatorii prin receptorul de lectină de tip C SIGN-R1. Nat Microbiol. 2019;4(11):1930–40.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  105. Chong WP, van Panhuys N, Chen J, Silver PB, Jittayasothorn Y, Mattapallil MJ și colab. Diafonia NK-DC controlează răspunsul autopatogen Th17 printr-o axă IFN-gamma-IL-27 înnăscută. J Exp Med. 2015;212(10):1739–52.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  106. Xin HW, Ambe CM, Hari DM, Wiegand GW, Miller TC, Chen JQ și colab. Celulele canceroase hepatice care rețin eticheta sunt relativ rezistente la sorafenib. Intestin. 2013;62(12):1777–86.CAS PubMed Google Academic 
  107. Xin HW, Hari DM, Mullinax JE, Ambe CM, Koizumi T, Ray S și colab. Celulele canceroase care inițiază tumorile care rețin eticheta în cancerele gastro-intestinale umane suferă diviziune celulară asimetrică. Celule stem. 2012;30(4):591–8.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  108. Liu Y, Yu C, Wu Y, Sun X, Su Q, You C și colab. Fibroblastele CD44(+) măresc supraviețuirea celulelor canceroase de sân și rezistența la medicamente prin semnalizarea IGF2BP3-CD44-IGF2. J Cell Mol Med. 2017;21(9):1979–88.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  109. Kamerkar S, LeBleu VS, Sugimoto H, Yang S, Ruivo CF, Melo SA, et al. Exozomii facilitează țintirea terapeutică a KRAS oncogen în cancerul pancreatic. Natură. 2017;546(7659):498–503.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  110. Reap EA, Suryadevara CM, Batich KA, Sanchez-Perez L, Archer GE, Schmittling RJ, et al. Celulele dendritice sporesc polifuncționalitatea celulelor T transferate adoptiv care vizează citomegalovirusul în glioblastom. Cancer Res. 2018;78(1):256–64.CAS PubMed Google Academic 
  111. Batich KA, Reap EA, Archer GE, Sanchez-Perez L, Nair SK, Schmittling RJ și colab. Supraviețuirea pe termen lung în glioblastom cu vaccinare țintită cu citomegalovirus pp65. Clin Cancer Res. 2017;23(8):1898–909.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  112. Khoury HJ, Collins RH Jr, Blum W, Stiff PS, Elias L și colab. Răspunsurile imune și starea de recurență a bolii pe termen lung după imunoterapia cu celule dendritice pe bază de telomerază la pacienții cu leucemie mieloidă acută. Cancer. 2017;123(16):3061–72.CAS PubMed Google Academic 
  113. Anguille S, Van de Velde AL, Smits EL, Van Tendeloo VF, Juliusson G, Cools N, et al. Vaccinarea cu celule dendritice ca tratament postremisie pentru a preveni sau a întârzia recidiva în leucemia mieloidă acută. Sânge. 2017;130(15):1713–21.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  114. Lowenfeld L, Mick R, Datta J, Xu S, Fitzpatrick E, Fisher CS și colab. Vaccinarea cu celule dendritice îmbunătățește răspunsurile imune și induce regresia DCIS HER2(pos) independent de cale: rezultatele studiului de proiectare cu selecție randomizată. Clin Cancer Res. 2017;23(12):2961–71.CAS PubMed Google Academic 
  115. Caballero-Banos M, Benitez-Ribas D, Tabera J, Varea S, Vilana R, Bianchi L, et al. Studiu randomizat de fază II cu celule dendritice lizate tumorale autologe plus cea mai bună îngrijire de susținere în comparație cu cea mai bună îngrijire de susținere la pacienții cu cancer colorectal avansat pretratați. Eur J Cancer. 2016;64:167–74.PubMed Google Academic 
  116. Podrazil M, Horvath R, Becht E, Rozkova D, Bilkova P, Sochorova K, et al. Studiu clinic de fază I/II de imunoterapie pe bază de celule dendritice (DCVAC/PCa) combinată cu chimioterapie la pacienții cu cancer de prostată metastatic, rezistent la castrare. Oncotarget. 2015;6(20):18192–205.PubMed PubMed Central Google Academic 
  117. Aerts J, de Goeje PL, Cornelissen R, Kaijen-Lambers MEH, Bezemer K, van der Leest CH și colab.. Celule dendritice autologe pulsate cu lizat de celule tumorale alogene în mezoteliom: de la șoarece la om. Clin Cancer Res. 2018;24(4):766–76.CAS PubMed Google Academic 
  118. Kimura H, Matsui Y, Ishikawa A, Nakajima T, Iizasa T. Studiu randomizat de fază III controlat de chimioimunoterapie adjuvantă cu celule T citotoxice activate și celule dendritice din ganglionii limfatici regionali ai pacienților cu cancer pulmonar. Cancer Immunol Immunother. 2018;67(8):1231–8.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  119. Subbiah V, Murthy R, Hong DS, Prins RM, Hosing C, Hendricks K și colab. Citokinele produse de celulele dendritice administrate intratumoral se corelează cu rezultatul clinic la pacienții cu diverse tipuri de cancer. Clin Cancer Res. 2018;24(16):3845–56.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  120. Lee JH, Lee Y, Lee M, Heo MK, Song JS, Kim KH și colab. Un studiu de fază I/IIa al imunoterapiei adjuvante cu celule dendritice pulsate de antigen tumoral la pacienții cu carcinom hepatocelular. Br J Cancer. 2015;113(12):1666–76.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  121. Mehrotra S, Britten CD, Chin S, Garrett-Mayer E, Cloud CA, Li M, et al. Vaccinarea cu celule dendritice autologe poli(IC:LC) și pulsate peptidice la pacienții cu cancer pancreatic. J Hematol Oncol. 2017;10(1):82.PubMed PubMed Central Google Academic 
  122. Wilgenhof S, Corthals J, Heirman C, van Baren N, Lucas S, Kvistborg P, et al. Studiu de fază II al celulelor dendritice electroporate ARNm derivate din monocite autologe (TriMixDC-MEL) plus ipilimumab la pacienții cu melanom avansat pretratat. J Clin Oncol. 2016;34(12):1330–8.PubMed Google Academic 
  123. Lee JM, Lee MH, Garon E, Goldman JW, Salehi-Rad R, Baratelli FE și colab. Studiul de fază I de injectare intratumorală a celulelor dendritice modificate cu gena CCL21 în cancerul pulmonar provoacă răspunsuri imune specifice tumorii și infiltrarea celulelor T CD8(+). Clin Cancer Res. 2017;23(16):4556–68.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  124. Miwa S, Nishida H, Tanzawa Y, Takeuchi A, Hayashi K, Yamamoto N și colab. Studiu de fază 1/2 al imunoterapiei cu celule dendritice pulsate cu lizat tumoral autolog la pacienții cu sarcom refractar de os și țesut moale. Cancer. 2017;123(9):1576–84.CAS PubMed Google Academic 
  125. Jung SH, Lee HJ, Lee YK, Yang DH, Kim HJ, Rhee JH și colab. Un studiu clinic de fază I al terapiei cu celule dendritice autologe la pacienții cu mielom multiplu recidivat sau refractar. Oncotarget. 2017;8(25):41538–48.PubMed PubMed Central Google Academic 
  126. Butterfield LH, Zhao F, Lee S, Tarhini AA, Margolin KA, White RL și colab. Corelațiile imune ale GM-CSF și vaccinarea cu peptide melanomului într-un studiu randomizat pentru terapia adjuvantă a melanomului cu risc ridicat rezecat (E4697). Clin Cancer Res. 2017;23(17):5034–43.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  127. Wang D, Wang XW, Peng XC, Xiang Y, Song SB, Wang YY și colab. Tehnologia de editare a genomului CRISPR/Cas9 a accelerat semnificativ cercetarea virusului herpes simplex. Gena cancerului Ther. 2018;25(5-6):93–105.CAS PubMed Google Academic 
  128. Wu ZJ, Tang FR, Ma ZW, Peng XC, Xiang Y, Zhang Y și colab. Viruși oncolitici pentru imagistica de precizie tumorală și radioterapie. Hum Gene Ther. 2018;29(2):204–22.CAS PubMed Google Academic 
  129. Zhang W, Bao L, Yang S, Qian Z, Dong M, Yin L și colab. Tehnologia bazată pe virusul herpes simplex cu replicare selectivă a tumorii îmbunătățește semnificativ detectarea clinică și prognosticul celulelor tumorale circulante viabile. Oncotarget. 2016;7(26):39768–83.PubMed PubMed Central Google Academic 
  130. Mitchell DA, Batich KA, Gunn MD, Huang MN, Sanchez-Perez L, Nair SK și colab. Toxoidul tetanic și CCL3 îmbunătățesc vaccinurile cu celule dendritice la șoareci și la pacienții cu glioblastom. Natură. 2015;519(7543):366–9.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  131. Carmi Y, Spitzer MH, Linde IL, Burt BM, Prestwood TR, Perlman N, et al. IgG alogene combinate cu stimulii celulelor dendritice induc imunitatea celulelor T antitumorale. Natură. 2015;521(7550):99–104.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  132. Carreno BM, Magrini V, Becker-Hapak M, Kabinejadian S, Hundal J, Petti AA, et al. Imunoterapia cancerului. Un vaccin cu celule dendritice mărește lățimea și diversitatea celulelor T specifice neoantigenului melanomului. Ştiinţă. 2015;348(6236):803–8.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  133. Tanyi J, Bobisse S, Ophir E, Tuyaerts S, Roberti A, Genolet R, et al. Vaccinul personalizat împotriva cancerului mobilizează eficient imunitatea celulelor T antitumorale în cancerul ovarian. Sci Transl Med. 2018;10:436.Google Academic 
  134. Li C, Liang S, Zhang C, Liu Y, Yang M, Zhang J și colab. Vaccin fuzionat cu celule dendritice alogenice și celule tumorale pentru imagistica țintită și eficacitatea imunoterapeutică îmbunătățită a cancerului gastric. Biomateriale. 2015;54:177–87.CAS PubMed Google Academic 
  135. Robbins PF, Lu YC, El-Gamil M, Li YF, Gross C, Gartner J, et al. Exploatarea datelor de secvențiere exomică pentru a identifica antigenele mutante recunoscute de celulele T reactive tumorale transferate adoptiv. Nat Med. 2013;19(6):747–52.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  136. Moynihan KD, Opel CF, Szeto GL, Tzeng A, Zhu EF, Engreitz JM și colab. Eradicarea tumorilor mari stabilite la șoareci prin imunoterapie combinată care implică răspunsuri imune înnăscute și adaptive. Nat Med. 2016;22(12):1402–10.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  137. Sockolosky JT, Dougan M, Ingram JR, Ho CC, Kauke MJ, Almo SC și colab. Răspunsurile antitumorale durabile la blocarea CD47 necesită stimulare imună adaptivă. Proc Natl Acad Sci US A. 2016;113(19):E2646–54.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  138. Koh E, Lee EJ, Nam GH, Hong Y, Cho E, Yang Y și colab. Exosome-SIRPalpha, o blocare CD47 crește fagocitoza celulelor canceroase. Biomateriale. 2017;121:121–9.CAS PubMed Google Academic 
  139. He Y, Bouwstra R, Wiersma VR, de Jong M, Jan Lourens H, Fehrmann R și colab. SLAMF7 exprimat de celulele canceroase nu este necesar pentru fagocitoza mediată de CD47. Nat Commun. 2019;10(1):533.PubMed PubMed Central Google Academic 
  140. Kiss B, van den Berg NS, Ertsey R, McKenna K, Mach KE, Zhang CA și colab. Fotoimunoterapie în infraroșu apropiat țintit CD47 pentru cancerul vezicii urinare umane. Clin Cancer Res. 2019;25(12):3561–71.PubMed PubMed Central Google Academic 
  141. Zhang X, Fan J, Wang S, Li Y, Wang Y, Li S și colab. Direcția CD47 și autofagia a provocat efecte antitumorale îmbunătățite în cancerul pulmonar fără celule mici. Cancer Immunol Res. 2017;5(5):363–75.CAS PubMed Google Academic 
  142. O’Donnell JS, Long GV, Scolyer RA, Teng MW, Smyth MJ. Rezistența la inhibarea punctului de control PD1/PDL1. Cancer Treat Rev. 2017;52:71–81.CAS PubMed Google Academic 
  143. Marin-Acevedo JA, Soyano AE, Dholaria B, Knutson KL, Lou Y. Imunoterapia cancerului dincolo de inhibitorii punctelor de control imun. J Hematol Oncol. 2018;11(1):8PubMed PubMed Central Google Academic 
  144. Mezzadra R, Sun C, Jae L, Gomez-Eerland R, de Vries E, Wu W, et al. Identificarea CMTM6 și CMTM4 ca regulatori ai proteinei PD-L1. Natură. 2017;549(7670):106–10.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  145. Yang X, Zhang X, Fu ML, Weichselbaum RR, Gajewski TF, Guo Y și colab. Dirijarea micromediului tumoral cu punți interferon-beta răspunsuri imune înnăscute și adaptive. Celulă canceroasă. 2014;25(1):37–48.PubMed PubMed Central Google Academic 
  146. Overacre-Delgoffe AE, Chikina M, Dadey RE, Yano H, Brunazzi EA, Shayan G și colab. Interferon-gamma critică fragilitatea Treg pentru a promova imunitatea antitumorală. Celulă. 2017;169(6):1130–1141.e1111.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  147. Pasare C, Medzhitov R. Blocarea dependentă de calea Toll a supresiei mediate de celulele T CD4+CD25+ de către celulele dendritice. Ştiinţă. 2003;299(5609):1033–6.CAS PubMed Google Academic 
  148. Yang K, Blanco D, Neale G, Vogel P, Avila J, Clish C și colab. Controlul homeostatic al aptitudinii metabolice și funcționale a celulelor T prin semnalizarea LKB1. Natură. 2017;548(7669):602–6.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  149. Lu Y, Zhang M, Wang S, Hong B, Wang Z, Li H și colab. Celulele dendritice inhibate de p38 MAPK induc răspunsuri imune antitumorale superioare și depășesc imunosupresia mediată de celule T reglatoare. Nat Commun. 2014;5:4229.CAS PubMed Google Academic 
  150. Merad M, Salmon H. Cancer: o frână a celulelor dendritice asupra imunității antitumorale. Natură. 2015;523(7560):294–5.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  151. Cubillos-Ruiz JR, Silberman PC, Rutkowski MR, Chopra S, Perales-Puchalt A, Song M și colab. Senzorul de stres ER XBP1 controlează imunitatea antitumorală prin perturbarea homeostaziei celulelor dendritice. Celulă. 2015;161(7):1527–38.CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  152. Ogasawara M, Miyashita M, Yamagishi Y, Ota S. Studiu pilot de fază I/II al vaccinării cu celule dendritice pulsate cu peptide tumorii Wilms 1 combinată cu chimioterapia convențională la pacienții cu cancer de cap și gât. Acolo Apher Dial. 2019;23(3):279–88.CAS PubMed Google Academic 

Descărcați referințe

Mulțumiri

Mulțumim profesorului Jixi Zhong, profesorului Jun-Yan Han și doctorului Yu Amanda Guo pentru revizuirea critică a manuscrisului.

Finanțarea

Această lucrare a fost susținută de Fundația Națională de Științe Naturale din China (81872412 la XHW, 81602303 la XY, 31771273 la QZ), Fundația de Științe Naturale din provincia Hubei (2019CFB591 la ZM), Proiectul de construcție a disciplinei medicale cheie Guangzhou (CSZ), Bursa Universității Yangtze către WYY și Fundația financiară specială din Shenzhen (20180129171138130, JCYJ20180307163444601 către QZ).

Informatia autorului

Note de autor

  1. Yingying Wang, Ying Xiang și Victoria W. Xin au contribuit în mod egal la această lucrare.

Autori și afilieri

  1. Laboratorul cheie de stat de boli respiratorii, Spitalul de Cancer afiliat și Institutul Universității Medicale din Guangzhou, Guangzhou, 510095, ChinaYingying Wang și Shu-Zhong Cui
  2. Laborator de Oncologie, Centrul de Medicină Moleculară, Școala de Medicină de bază, Facultatea de Medicină, Universitatea Yangtze, 1 Nanhuan Road, Jingzhou, 434023, Hubei, ChinaYingying Wang, Ying Xiang, Xian-Wang Wang, Xiao-Chun Peng, Xiao-Qin Liu, Dong Wang, Jun-Ting Cheng, Zhaowu Ma și Hong-Wu Xin
  3. Departamentul de Biochimie și Biologie Moleculară, Școala de Medicină de bază, Facultatea de Medicină, Universitatea Yangtze, Jingzhou, 434023, Hubei, ChinaYingying Wang, Ying Xiang, Xiao-Qin Liu, Dong Wang, Jun-Ting Cheng, Zhaowu Ma și Hong-Wu Xin
  4. Departamentul de Ginecologie, Comprehensive Cancer Center, Hannover Medical School, 30625, Hanovra, GermaniaYingying Wang
  5. Universitatea Stanford, Stanford, CA, 94305, SUAVictoria W. Xin
  6. Departamentul de Medicină de Laborator, Școala de Medicină de bază, Facultatea de Medicină, Universitatea Yangtze, 1 Nanhuan Road, Jingzhou, 434023, Hubei, ChinaXian-Wang Wang
  7. Departamentul de Fiziopatologie, Școala de Medicină de bază, Facultatea de Medicină, Universitatea Yangtze, Jingzhou, 434023, Hubei, ChinaXiao-Chun Peng
  8. Departamentul de imagistică medicală, Școala de Medicină de bază, Facultatea de Medicină, Universitatea Yangtze, Jingzhou, 434023, Hubei, ChinaXiao-Qin Liu
  9. Departamentul de Oncologie, Primul Spital Afiliat al Universității Yangtze, Jingzhou, Hubei, ChinaNa Li
  10. Institutul pentru Prevenirea și Controlul Bolilor Infecțioase și Endemice, Centrul pentru Prevenirea și Controlul Bolilor din Beijing, Beijing, 100013, ChinaMinciuna Yan-Ning
  11. Laboratorul cheie de stat de biocontrol, Școala de Științe ale Vieții, Universitatea Sun Yat-sen, Guangzhou, 510275, ChinaQing Zhang
  12. Institutul Universității Sun Yat-sen din Shenzhen, Shenzhen, ChinaQing Zhang
  13. Spitalul Popular din Lianjiang, Lianjiang, 524400, Guangdong, ChinaHong-Wu Xin

Contribuții

WYY a scris și editat manuscrisul, a colectat literatura aferentă și a terminat figurile și tabelele. VWX, WXW, XCP, DW, NL, JTC, YNL, CSZ, YX, ZWM, QZ și HWX au revizuit și editat manuscrisul. YX, ZWM, QZ și HWX au oferit feedback și îndrumări. Toți autorii au aprobat manuscrisul final.

Autorii corespondenți

Corespondență cu Zhaowu Ma , Qing Zhang sau Hong-Wu Xin .

Declarații de etică

Aprobarea etică și acordul de participare

Nu se aplică.

Consimțământ pentru publicare

Nu se aplică.

Interese concurente

Autorii declară că nu au niciun conflict de interese în legătură cu publicarea acestui manuscris.

Informații suplimentare

Nota editorului

Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și afilierile instituționale.

Acces deschis Acest articol este licențiat în baza unei licențe internaționale Creative Commons Attribution 4.0, care permite utilizarea, partajarea, adaptarea, distribuirea și reproducerea în orice mediu sau format, atâta timp cât acordați un credit corespunzător autorilor originali și sursei, furnizați un link către licența Creative Commons și indicați dacă s-au făcut modificări. Imaginile sau alte materiale ale terților din acest articol sunt incluse în licența Creative Commons a articolului, cu excepția cazului în care se indică altfel într-o linie de credit a materialului. Dacă materialul nu este inclus în licența Creative Commons a articolului și utilizarea dorită nu este permisă de reglementările legale sau depășește utilizarea permisă, va trebui să obțineți permisiunea direct de la deținătorul drepturilor de autor. Pentru a vedea o copie a acestei licențe, vizitațihttp://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ . Renunțarea la Creative Commons Public Domain Dedication ( http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/ ) se aplică datelor puse la dispoziție în acest articol, cu excepția cazului în care se specifică altfel într-o linie de credit a datelor.

Retipăriri și permisiuni

Despre acest articol

Verificați moneda și autenticitatea prin CrossMark

Citează acest articol

Wang, Y., Xiang, Y., Xin, VW şi colab. Biologia celulelor dendritice și rolul său în imunoterapia tumorală. J Hematol Oncol 13 , 107 (2020). https://doi.org/10.1186/s13045-020-00939-6

Descărcați citarea

  • Primit18 aprilie 2020
  • Admis20 iulie 2020
  • Publicat03 august 2020
  • DOIhttps://doi.org/10.1186/s13045-020-00939-6

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.