Artemisinine ca o nouă terapie anti-cancer: țintirea unei pandemii globale de cancer prin reutilizarea medicamentelor

Rog pe ce au loc in inima sa pomeneasca la adormiti si pe parintii mei , Iulian si Rodica.multumesc!

Abstract

Artemisininele sunt o clasă unică de medicamente antimalarice cu un potențial semnificativ de reutilizare a medicamentelor pentru o gamă largă de boli, inclusiv cancerul. Cancerul este o cauză principală de deces la nivel global și majoritatea deceselor cauzate de cancer au loc în țările cu venituri mici și medii (LMIC), unde opțiunile de tratament convenționale sunt adesea limitate de costurile financiare. Reutilizarea medicamentelor poate scurta semnificativ noile căi de descoperire terapeutică, asigurând o mai mare accesibilitate și accesibilitate la nivel global. Artemisininele au un profil excelent de siguranță și tolerabilitate, precum și sunt accesibile pentru implementare în țările cu venituri mici și mijlocii, la aproximativ 1 USD per doză zilnică. Studiile clinice robuste și bine concepute de reutilizare a medicamentelor artemisininei sunt indicate pentru o varietate de tipuri de cancer și setari de tratament diferit

Pharmacol Ther. Decembrie 2020; 216: 107706.

 doi:  10.1016/j.pharmthera.2020.107706 PMCID: PMC7564301 PMID: 33075360

Yolanda Augustin , Henry M. Staines și Sanjeev Krishna 

Informații despre autor Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

1. Introducere

La patru decenii de la descoperirea artemisininelor pentru tratamentul malariei de către un grup de cercetare în colaborare condus de câștigătorul Premiului Nobel și eminentul om de știință chinez, profesorul Youyou Tu, această clasă de medicamente continuă să fascineze și să atragă un interes științific semnificativ ca agenți terapeutici noi care ar putea fi reutilizați. pentru a trata o multitudine de afecțiuni medicale. Artemisininele sunt o clasă remarcabilă de compuși care au demonstrat efecte citotoxice promițătoare împotriva virusurilor, ciupercilor și a unei varietăți de tipuri de cancer, precum și efecte antiinflamatorii puternice în modelele animale de astm, sepsis, artrită, pancreatită, lupus eritematos sistemic și șoc hemoragic ( Augustin , Krishna, Kumar și Pantziarka, 2015 ; Efferth, 2017a ; Efferth, 2018 ;Ho, Peh, Chan și Wong, 2014 ; Krishna, Bustamante, Haynes, et al., 2008 ; Krishna, Ganapathi, Ster, et al., 2014 ; Mu & Wang, 2018 ; Shi, Li, Yang și Hou, 2015 ; Sordi , Chiazza , Johnson , et al ., 2015 ; Sordi , Nandra , Chiazza , et al ., 2017 ; Wang, Wang, Jiang și colab., 2010 ). Acest potențial terapeutic divers a condus la identificarea artemisininelor ca potențial noua „aspirină” ( Krishna și colab., 2008 ).

2. Artemisinine: de la medicina tradițională chineză la blockbuster anti-malaria

Artemisininele sunt o familie de agenți antimalarici sesquiterpen trioxan derivați din pelin dulce ( Artemisia annua L ). Artesunatul, artemeterul și arteeterul sunt derivați ai artemisininei care sunt transformați total sau parțial în metabolitul activ dihidroartemisinină (DHA) ( Krishna și colab., 2008 ). Pelinul dulce (qinghao) a fost folosit în medicina tradițională chineză de două milenii pentru a trata febra și o varietate de afecțiuni inflamatorii. Probabil că omenirea s-a luptat cu epidemia globală a malariei, care pune viața în pericol încă din anul 770 î.Hr., cu o descriere detaliată a simptomelor malariei descrise în Canonul interior al împăratului galben , scris în timpul dinastiei Chun Qiu și Qin ( 770–207 î.Hr.) (Hong & Fang, 2020 ). Renumitul medic chinez Ge Hong (284–363) a enumerat qinghaosu ca un remediu esențial pentru febră în Rețetele de urgență ținute sub mânecă . În tratatul său „Despre aeruri, ape și locuri” 400 î.Hr., Hipocrate a descris „febrele” și „febrele terțiane” care afectează frecvent populațiile care trăiesc în apropierea mlaștinilor și mlaștinilor ( Hippocrates, 1849).). Deși până în prezent există încă peste 200 de milioane de cazuri de malarie pe an în întreaga lume, majoritatea dintre acestea sunt acum vindecabile și vor fi tratate cu terapie combinată cu artemisinină. Această descoperire a reprezentat o piatră de hotar semnificativă în istoria medicinei și a bolilor infecțioase, un exemplu triumfător al modului în care colaborarea științifică, angajamentul și înțelepciunea tradițională pot converge pentru a oferi un remediu inovator pentru o boală odată letală ( Tu, 2015 ).

3. Pandemia globală de cancer

În timp ce o epidemie poate avea acum un elixir, o alta oferă o provocare globală pentru care avem nevoie de un răspuns la fel de urgent – ​​pandemia globală de cancer. Cancerul este acum a doua cauză de deces la nivel global și cauzează aproximativ 9,6 milioane de decese anual. La nivel global, cancerul reprezintă 1 din 6 decese, 70% dintre decesele cauzate de cancer apar în țările cu venituri mici și medii (LMIC) ( Bray et al., 2018 ). În multe țări cu LMIC, cancerul este o boală neglijată, majoritatea pacienților nu își pot permite diagnostice noi și terapii eficiente disponibile în țările mai bogate. Descoperirea medicamentelor și dezvoltarea de noi medicamente durează în medie 13-15 ani pentru a trece de la bancă la pat, la un cost mediu de 1-2 miliarde USD ( Nosengo, 2016). Reutilizarea medicamentelor „vechi” pentru indicații noi poate scurta această cale substanțial, cu economii semnificative de costuri. Interesant, reutilizarea/repoziționarea medicamentelor nu este un concept nou. Chinina antimalarică a fost folosită la începutul secolului al XX-lea ca agent antiaritmic pentru tratarea fibrilației atriale. Difluormetilornitina (DFMO), care a fost dezvoltată inițial ca terapie anticancer, a fost reutilizată ca tratament pentru boala somnului. Până în prezent, există peste 100 de medicamente candidate supuse unor studii clinice de reutilizare a medicamentelor pentru cancer.

Criza povara cancerului în țările cu LMIC este o criză umanitară care necesită o schimbare urgentă de paradigmă pentru care noi (ca comunitate globală) trebuie să utilizăm principii similare de colaborare științifică multidisciplinară, angajament politic și inovare în cercetare, care a dus la o vindecare a malariei în urmă cu patru decenii. Un angajament global față de un program dedicat de reutilizare a medicamentelor pentru cancer, susținut de dovezi științifice solide și de studii clinice translaționale bine concepute, trebuie să facă parte din foaia noastră de parcurs pentru a aborda această pandemie. În ultima vreme, pandemia globală de COVID-19 a demonstrat cât de interdependenți și conectați suntem ca comunitate globală. Foarte coordonat,http://www.isrctn.com/ISRCTN83971151 ).

4. Artemisinine: moduri multiple de acțiune împotriva cancerului

Carcinogeneza la om este un proces complex și 8 semne distinctive cheie au fost bine descrise ( Hanahan & Weinberg, 2011 ). Acestea includ semnalizarea proliferativă susținută, sustragerea morții celulare și suprimarea creșterii, inducerea angiogenezei, invazia și metastaza, reprogramarea metabolismului energetic și evaziunea distrugerii imune ( Hanahan & Weinberg, 2011 ). În ultimele trei decenii, artemisininele au demonstrat proprietăți anticancerigene puternice și largi într-o serie de linii celulare și modele animale, susținând ipoteza că artemisininele au potențialul de a fi dezvoltate ca terapie eficientă împotriva cancerului.Fig. 1 ). Mai multe recenzii cuprinzătoare au examinat dovezile pentru efectele anticancer ale artemisininelor ( Efferth, 2017a ; Ho și colab., 2014 ; Krishna și colab., 2008 ). Mecanismele potențiale multiple de acțiune includ efecte anti-proliferative prin perturbarea ciclului celular, deteriorarea ADN-ului indusă de speciile reactive de oxigen (ROS), inducerea apoptozei, anti-angiogeneza, imunomodularea și radiosensibilitatea indusă.

Fig. 1

Fig. 1

Artemisinine: moduri multiple de acțiune împotriva cancerului CDK2/4/6; kinaza dependentă de ciclină 2/4/6:mTOR; ținta rapamicinei la mamifere: EGFR;factor de creștere epidermică: HIF–1a; Factorul inductibil de hipoxie 1 alfa:VEGF; Factorul de creștere endotelial vascular: KDR/flk–1; receptorul domeniului de inserare a kinazei MMP2; Matrice Metalopeptidaza 2: TIMP–2; Inhibitor tisular al metaloproteinazelor 2: NCAM; Moleculă de adeziune a celulelor neuronale: IL–6;interleukină–6: IL–1p; Interleukina–1p: TNF–a; Factorul de necroză tumorală–α: TGF–β1; Factor de creștere transformator beta 1: NF–kB; factor nuclear kappa–light–lanț– amplificator al celulelor B activate: MIP–2; Proteina inflamatorie a macrofagelor 2: PGE2; Prostaglandina E2: NU; oxid nitric.

Studiile artemisininelor în experimente in vitro și modele animale au demonstrat o activitate anti-cancer largă, inclusiv efecte pro-apoptotice, anti-proliferative, anti-angiogeneză și anti-metastatice ( Efferth, 2017a ; Krishna și colab., 2008 ; Ho et al . ., 2014 ). Artesunatul prezintă efecte citotoxice împotriva numeroaselor linii celulare canceroase, inclusiv cancerul de colon, sân, leucemie, melanom, sistemul nervos central, ovarian, renal și de prostată ( Efferth și colab., 2003 ; Efferth și colab., 2004 ; Efferth, Dunstan, Sauerbrey, Miyachi). , & Chitambar, 2001 ; Efferth, Giaisi, Merling, Krammer și Li-Weber, 2007 ; Nunes, Pandey, Yadav, Goel și Ateeq, 2017). Metabolitul activ al artemisininelor, dihidroartemisinina (DHA), a demonstrat efecte antineoplazice în liniile celulare de cancer de sân, gliom, colon, plămân, ovarian, pancreatic, renal și leucemie ( Chauhan, Min, & Kwon, 2017 ; Chen et al., 2017). 2017 ; Chen, Li, Zhang și Wang, 2009 ; Hooft van Huijsduijnen și colab., 2013 ; Kim și colab., 2006 ; Kumar și colab., 2017 ; Lu, Chen, Zhang, Ding și Meng, 2011 ; Mu http://dx.doi.org/10.1037/0021-843X.103.2.213 , Ghoshal, ChockalingamRaza & Ghosh , 2017 ;

S-a demonstrat că artesunatul țintește în mod promiscuu mai multe căi biologice critice și peste 300 de ținte specifice artesunatului folosind o abordare proteomică chimică cu sonde de activitate pe bază de artemisinin ( Wang et al., 2017).). Funcțiile celulare asociate cu aceste proteine ​​țintă includ creșterea și proliferarea, moartea și supraviețuirea celulară, sinteza proteinelor, metabolismul acizilor grași, mișcarea celulară, eliminarea radicalilor liberi și metabolismul energetic. Țintele de alchilare pleiotropă din diferite linii celulare ridică întrebări despre care dintre ele sunt cheia efectelor anticancer ale artemisininelor și care pot fi trecători ai principalelor căi anticancer. Sunt necesare studii aprofundate ale mecanismului de acțiune în diferite modele de cancer pentru a înțelege mai bine natura țintelor moleculare specifice în diferite medii celulare.

Mergi la:

5. Artemisinine: Efecte asupra ciclului celular

Creșterea și repararea celulelor necesită progresie prin ciclul celular, care este controlat de o serie de cicline și kinaze dependente de ciclină. Inhibitorii diviziunii celulare includ familia cip/kip a proteinelor inhibitoare p16, p21, p27 și p57. Studiile au arătat că artemisininele induc oprirea ciclului celular printr-o serie de căi. S-a demonstrat că artesunatul împiedică în mod semnificativ creșterea celulelor canceroase de sân umane și a liniilor celulare de cancer nazofaringian prin inducerea opririi ciclului celular G1. S-a demonstrat că artesunatul împiedică proliferarea în liniile celulare de colon, cancer pulmonar cu celule mici, leucemie și gliom prin inducerea opririi ciclului celular în faza G2/M ( Steinbrück, Pereira și Efferth, 2010 ). Artesunatul a indus oprirea ciclului celular în faza G2/M și a indus moartea celulelor asemănătoare oncozei în cancerul de celule renale ( Jong Da et al., 2015). S-au observat, de asemenea, niveluri scăzute de ciclină B, ciclină D1 și factor de transcripție E2F1.

În celulele canceroase nazofaringiene umane, artemisinina a suprareglat p16 și p27 și a suprimat nivelul ciclinei D1, ciclinei E, CDK2, CDK4 și CDK6 ( Wu et al., 2011 ). Artemisininele induc, de asemenea, oprirea ciclului celular G1 prin dezactivarea proteinei retinoblastomului (pRb), un mediator al progresiei ciclului celular și perturbă transcrierea promotorului ciclinei CDK4 în liniile de cancer de prostată ( Willoughby și colab., 2009 ). S-a descoperit că DHA inhibă progresia ciclului celular. de la G0/G1 în faza S în liniile celulare pancreatice prin reducerea CDK2, CDK4 și CDK6, ciclinei E și NF-kB. Nivelurile proteinei inhibitoare p27 au fost amplificate ( Chen et al., 2010 ). Artesunatul a indus radiosensibilitate în liniile celulare de cancer de col uterin prin inducerea apoptozei și oprirea ciclului celular G2/M (Luo și colab., 2014 ; Roh, Kim, Jang și Shin, 2017 ).

Mergi la:

6. Artemisinine: Efecte asupra căilor de moarte a celulelor canceroase

Se consideră că scindarea punții endoperoxidice și formarea de radicali alchilanți sunt mecanisme cheie care stau la baza efectelor anticanceroase ale artesunatului ( Efferth și colab., 2003 ; Efferth și colab., 2004 ; Wang și colab., 2017 ). Celulele canceroase sunt foarte proliferative, necesitând o încărcătură mare de fier care acționează ca un cofactor în sinteza dezoxiribozelor înainte de diviziunea celulară ( Daniels et al., 2012). Artemisininele induc daune celulare prin formarea de specii reactive de oxigen (ROS), cum ar fi radicalii anioni hidroxil și superoxid. Când fierul liber este disponibil, artemisininele sunt transformate într-un radical alchilant foarte puternic, capabil să inducă leziuni oxidative directe în celulele canceroase. Alte studii asupra liniilor celulare model implică, de asemenea, supraexprimarea receptorului de transferină și efectele anticancer îmbunătățite ale artemisininelor ( Efferth și colab., 2003 ; Efferth și colab., 2004 ; Yang și colab., 2014 ) . -eficacitatea cancerului decât artemisininele singure, ( Lai și colab., 2009 ; ​Wang , Hou, Liu, și colab., 2015 ​; Nakase și colab., 2009 ).

Apoptoza (moartea celulară programată) este menținută printr-un echilibru complex între o familie de proteine ​​pro-apoptotice (BAX, BAK, BAD, Bid) și proteine ​​anti-apoptotice (Bcl-2 și Bcl-xl) ( Hanahan & Weinberg, 2011 ) . Atunci când celulele detectează deteriorarea ADN-ului, proteina supresoare de tumori TP53 este reglată, ceea ce duce la niveluri crescute de proteine ​​pro-apoptotice și de citocrom c (activator de caspază), ducând la moartea celulară programată. Artemisininele pot induce apoptoza în liniile de celule de adenocarcinom pulmonar și cancer de prostată prin activarea BAX ( Lu și colab., 2009 ; Nakase și colab., 2009 ). Artesunatul poate induce, de asemenea, apoptoza în liniile celulare de cancer de sân și celulele T leucemice prin formarea de ROS dependentă de fier, rezultând citocromul celiberarea și scindarea procaspazelor-2, 3, 8 și ( Efferth și colab., 2007 ; Hamacher-Brady și colab., 2011 ). Artesunatul poate inhiba, de asemenea, proliferarea celulelor canceroase colorectale prin activarea apoptozei mitocondriale prin suprimarea căii de biosinteză a acizilor grași și a factorului nuclear kappa-amplificator de lanț ușor al căii beta activate (NF-κB) ( Chen și colab., 2017 ). NF-kB este o familie de factori de transcripție inductibili care joacă un rol esențial în transcripția ADN-ului, supraviețuirea celulelor, producția de citokine și inflamație.

S-a demonstrat, de asemenea, că artesunatul induce oncoză în liniile celulare de cancer renal ( Jong Da și colab., 2015 ). Niveluri crescute de expresie calpain-1, calpaine-2 și niveluri scăzute de expresie a-tubulinei au fost expuse în liniile celulare tratate cu artesunat. Calpainele sunt o familie de cistein-proteaze dependente de calciu care exercită clivaj proteolitic pe un număr de substraturi celulare, inclusiv proteinele citoscheletice. În oncoză, pompele ionice sunt afectate de epuizarea ATP, ducând la prăbușirea potențialului mitocondrial, ducând la distrugerea citomembranei și la acumularea de specii reactive de oxigen (ROS) ( Jong Da și colab., 2015 ).

Ferroptoza este un mod nou de moarte celulară oxidativă dependentă de fier, caracterizat prin acumularea letală de specii reactive de oxigen (ROS) pe bază de lipide. Într-un model de cancer cu celule scuamoase ale capului și gâtului, artesunatul a indus ferroptoza prin scăderea nivelurilor de glutation celular (GSH) și creșterea nivelurilor lipidelor ROS ( Chen și colab., 2020 ; Roh și colab., 2017 ).

S-a demonstrat, de asemenea, că artemisininele reglează procesul de autofagie ( Sun și colab., 2019 ). Autofagia este un proces degradativ de reciclare a organelelor și a conținutului citoplasmatic pentru a menține hemostaza celulară și implică căi multiple de semnalizare. Celulele canceroase dereglează autofagia ca mecanism de adaptare tumorală în micromediile tumorale epuizate de nutrienți ( Sun și colab., 2019)) S-a demonstrat că DHA oprește activitatea NF-kB, ceea ce duce la reglarea în creștere a autofagiei în mai multe linii de celule canceroase. Acumularea speciilor reactive de oxigen (ROS) prin inhibarea NF-kB stimulează în continuare autofagia. Aceste diverse moduri de moarte a celulelor canceroase sunt interconectate, de exemplu, DHA poate promova degradarea independentă autofagică a feritinei, ducând la acumularea liberă a fierului și dereglarea homeostaziei fierului care, la rândul său, poate sensibiliza celulele canceroase la ferroptoză ( Chen și colab., 2020 ).

Mergi la:

7. Artemisinine: Efecte asupra căilor critice de semnalizare celulară

Artemisininele vizează mai multe căi critice de transducție a semnalului celular în cancer, inclusiv inhibarea căii Wnt/β-cateninei ( Li și colab., 2008 ; Li și colab., 2007 ). Calea de semnalizare a celulelor Wnt/beta-catenina a fost identificată ca o cale critică în carcinogeneza colorectală ( Clevers, 2006 ). β-Catenina este o proteină multifuncțională care joacă un rol vital în homeostazia fiziologică, iar expresia nereglementată a fost implicată în dezvoltarea cancerului. β-Catenina are rol de co-regulator transcripțional, precum și de proteină adaptoare pentru aderența intracelulară. Regulatorul principal al β-cateninei este Wnt, o familie de 19 glicoproteine ​​care reglează atât căile de semnalizare celulare dependente de β-catenina (Wnt canonic) cât și independente (Wnt non-canonice) (Li şi colab., 2007 ). S-a demonstrat că artesunatul inhibă calea hiperactivă Wnt/β-catenină în liniile celulare de cancer colorectal, atenuând astfel creșterea celulelor canceroase ( Li și colab., 2007 ). Artesunatul a suprimat, de asemenea, proliferarea și a promovat apoptoza celulelor canceroase colorectale într-o manieră dependentă de doză ( Li și colab., 2008 ). Colorația imunohistochimică a arătat translocarea membranoasă a proteinei regulatoare beta-cateninei și inhibarea activării nerestricționate a căii Wnt/β-cateninei. Studiile in vivo au arătat că artesunatul a încetinit semnificativ creșterea xenogrefelor de tumori umane colorectale și a întârziat dezvoltarea metastazelor hepatice ( Li et al., 2008).). S-a demonstrat, de asemenea, că artesunatul induce apoptoza prin inhibarea căii Wnt/β-cateninei în celulele sindromului mielodisplazic (MDS) ( Xu et al., 2015 ).

Artemisininele inhibă, de asemenea, receptorul factorului de creștere epidermic (EGFR), precum și semnalizarea BCR/ABL. S-a observat, de asemenea, reglarea în jos a exprimării ciclinei D1, c-MYC/MYX, mTOR, supraviețuinței, c-Met, EGFR, Src, FAK și a-tubulinei ( Efferth, 2017a ; Ho și colab., 2014 ; Lee și colab. , 2012 ; Lu şi colab., 2011 ). S-a descoperit că artesunatul induce leziuni oxidative ale acidului dezoxiribonucleic (ADN), rupturi susținute ale ADN-ului dublu catenar și Ataxia telangiectasia mutată/Ataxia telangiectazie (ATM/ATR) și răspunsul la deteriorarea proteinei asociată Rad-3 în liniile celulare de glioblastom ( Berdelle și colab., 2011).). Artesunatul s-a dovedit a fi un inductor puternic al daunei oxidative a ADN-ului, care a fost dependentă de doză și paralelă cu moartea celulară prin apoptoză și necroză. S-a demonstrat, de asemenea, că artesunatul provoacă un răspuns la deteriorarea ADN-ului (DDR) cu fosforilarea proteinelor ATM, ATR, Chk1 și Chk2. Într-un model de linie celulară de cancer ovarian, artesunatul a indus stresul oxidativ, rupturile ADN-ului dublu catenar (DSB) și reglarea în jos a focarelor RAD51 și repararea recombinației omoloage (HRR), afectând astfel repararea DSB ( Wang și colab., 2015 ).

Mergi la:

8. Artemisinine: Efecte anti-angiogenice

Angiogeneza joacă un rol vital în creșterea și dezvoltarea celulelor canceroase. Celulele tumorale izolate, fără o nutriție adecvată și un aport de oxigen, prezintă o restricție de creștere de aproximativ 1–2 mm 3 . Celulele canceroase necesită stimuli pro-angiogenici, cum ar fi metaloproteinaza (MMP) și factorul de creștere a endoteliului vascular (VEGF) și o reducere a factorilor anti-angiogenici, cum ar fi trombospondina și inhibitorul tisular al metaloproteinazei (TIMP) pentru a menține o cantitate viabilă de sânge necesară creșterii ( Hanahan ). & Weinberg, 2011 ). În condiții hipoxice, factorul indus de hipoxie (HIF-1α) și NF-kB sunt activate, rezultând transcripția VEGF și angiogeneza. S-a demonstrat că artemisininele reduc nivelurile de HIF-1α și VEGF în celulele stem embrionare de șoarece ( Wartenberg și colab., 2003).). Într-un model de carcinom pulmonar la șoarece, administrarea artemisininei a dus la o reducere a VEFG-C și a limfangiogenezei ( Wang et al., 2008 ). Artesunatul a suprimat, de asemenea, angiogeneza și creșterea tumorii și într-un model de șoarece al sarcomului Kaposi (KS-IMM) ( Dell’Eva și colab., 2004 ) și într-un model de șobolan al modelului de gliom ( Wu et al., 2009 ). S-a demonstrat, de asemenea, că artesunatul exercită efecte anti-angiogenice asupra celulelor canceroase renale in vitro într-o manieră dependentă de doză ( Jong Da et al., 2015 ). În urma tratamentului cu artesunat, tumorile celulelor renale într-un model de xenogrefă subcutanată au arătat niveluri scăzute de marker de proliferare Ki-67 și reduceri ale densității medii a microvaselor în comparație cu martorii.

Mergi la:

9. Artemisinine: Efecte asupra migrației celulelor tumorale, invaziei și metastazelor

Un semn distinctiv cheie al celulelor canceroase este capacitatea lor de a se desprinde de tumora primară, de a degrada matricea extracelulară și de a metastaza prin fluxul sanguin ( Hanahan & Weinberg, 2011 ). Metaloproteinazele (MMP) joacă un rol critic în migrarea tumorii, invazia și metastazele prin degradarea matricei extracelulare. E-caderina este o moleculă importantă de adeziune celulară. Un studiu pe celulele melanomului uman a arătat că artemisinina a fost capabilă să reducă nivelurile de MMP2, blocând astfel migrarea celulelor ( Buommino, Baroni și Canozo, 2009 ). În liniile de celule de cancer pancreatic și ovarian uman, DHA a suprimat nivelurile de MMP2, inhibând NF-κB și metastazele ( Wang et al., 2011 ; Wu et al., 2012).). În mod similar, s-a demonstrat că artesunatul abrogă MMP-urile și activitatea NF-κB, blocând astfel metastazele în liniile de cancer pulmonar fără celule mici. Artemisininele au reglat în jos nivelurile de MMP2 și TIMP-2, în timp ce au reglat E-cadherina în liniile de celule de hepatocarcinom ( Weifeng și colab., 2011 ). S-a demonstrat că artesunatul reglează expresia moleculelor de adeziune integrină β1 și a moleculei de adeziune a celulelor neuronale (NCAM) în celulele de rabdomiosarcom embrionar, reducând astfel migrația și invazia ( Beccafico și colab., 2015 ).

Mergi la:

10. Artemisinine: Modularea căilor inflamatorii cheie

Citokine inflamatorii, cum ar fi interleukina-6 (IL-6), interleukina-1β (IL-1β), factorul nuclear kappa B (NF-kB). Oxidul nitric (NO) și factorul de necroză tumorală alfa (TNF-α) sunt regulatori cheie ai dezvoltării cancerului ( Fishbein și colab., 2020 ; West și colab., 2015 ). Inflamația cronică într-o caracteristică cheie a carcinogenezei și inflamația în micromediul tumoral duce la eliberarea de citokine proinflamatorii și declanșează stresul oxidativ, deteriorarea ADN-ului și proliferarea necontrolată a celulelor ( Fishbein și colab., 2020 ; Kay et al., 2019 ; Kiraly ). şi colab., 2015 ; Krewski şi colab., 2019 ).

Aproximativ un sfert din cancere sunt atribuite agenților infecțioși care provoacă inflamație cronică, inclusiv cancerul hepatocelular, al vezicii urinare, gastric și cervical ( Fishbein și colab., 2020 ). Inflamația care favorizează tumorile este, de asemenea, indusă de agenții cancerigeni umani chimici și de mediu, cum ar fi tutunul, alcoolul, azbestul, aflatoxinele și nitrozaminele. Este din ce în ce mai recunoscut faptul că acești agenți cancerigeni pot bloca, de asemenea, rezoluția inflamației care duc la dezvoltarea și progresia cancerului ( Karin și Greten, 2005 ; Krewski și colab., 2019 ; Fishbein și colab., 2020 ).

Proliferarea celulară indusă de inflamație a fost legată de stimularea mutațiilor induse de carcinogen, demonstrând că inflamația și deteriorarea ADN-ului pot acționa sinergic pentru a induce mutații care conduc în continuare progresia și recurența carcinomului ( Kiraly și colab., 2015 ). Stresul oxidativ și inflamația cronică pot duce la bucle de feedback pro-tumorigenic între inflamație, deteriorarea ADN-ului și apoptoză, care apoi contribuie la progresia cancerului ( Nowsheen și colab., 2012 ). Inflamația crește producția de citokine care conduc carcinogeneza, cum ar fi IL-6, IL-1β și NF-kB.

NF-kB joacă un rol vital în declanșarea inflamației, stresului oxidativ, reglarea apoptozei și invaziei celulelor canceroase, migrației și metastazelor ( Fishbein și colab., 2020 ; Karin & Greten, 2005 ; Shi et al., 2017 ; Chen și colab. , 2017 ). Receptorii de tip Toll (TLR) care semnalizează microbii, leziunile tisulare sau citokinele primare activează NF-κB care declanșează apoi producerea de citokine proinflamatorii multiple, inclusiv sintetaza de oxid nitric (NO), enzimele de sinteză a prostaglandinelor, precum și pro-angiogenic și pro -mediatori tumorigeni. TNF-α stimulează semnalele anti-apoptotice, ceea ce duce la evitarea morții celulare ( Amicone și Marchetti, 2018 ).

Inflamația cronică indusă de IL-6 declanșează, de asemenea, semnalizarea STAT3/NF-kB, care joacă un rol important în diferite procese inflamatorii legate de cancer, stresul oxidativ și evadarea apoptozei ( Colotta și colab., 2009 ). Pe lângă inflamație și stresul oxidativ, NF-kB joacă un rol mai mare în evitarea apoptozei, ceea ce permite celulelor canceroase să evite moartea, permițând, de asemenea, celulelor non-canceroase să acumuleze leziuni ale ADN-ului, mutații și o proliferare compensatorie crescută ( Yang et al. , 2019 ).

Un studiu recent pe un model de șoarece a arătat că artesunatul a atenuat activarea NF-κB indusă de șocul hemoragic și a redus expresia proteinelor pro-inflamatorii, inclusiv NO, TNF-α și IL-6, protejând împotriva insuficienței multi-organe ( Sordi et . al., 2017 ). Acest lucru poate avea, de asemenea, implicații pentru managementul pacienților oncologici în cadrul pre și post-chirurgical.

Efectele antiinflamatorii ale artesunatului au fost, de asemenea, investigate pe modele animale de ischemie miocardică, leziune pulmonară acută și nefrită ( Khan et al., 2018 ; Liu et al., 2018 ; Wan & Li, 2017 ; Zhao et al., 2017; ). Într-un model de șobolan de ischemie miocardică tranzitorie, artesunatul a conferit protecție miocardică prin inhibarea glicogen sintazei kinazei-3β, inhibarea NF-κB, activarea NOS endotelială, activarea căii STAT3 (SAFE) și activarea PI3K/Akt/ERK 1/2 (RISC) cale ( Khan et al., 2018). Într-un model de sepsis pulmonar, artesunatul a inhibat eliberarea IL-6 și TNF-α induse de lipopolizaharide/endotoxină (LPS) din monocite derivate din măduva osoasă, macrofage peritoneale și o linie celulară de șoarece RAW264.7 ( Zhao și colab., 2017 ) . Într-un model de nefrită de șobolan, artesunatul a conferit protecție împotriva insuficienței renale prin atenuarea nivelurilor de IL-6, TNF-α, TGF-β1, TLR4 și NF-κB ( Wan & Li, 2017 ). Într-un alt model de șobolan, artesunatul a inhibat inflamația pulmonară stimulată de reperfuzie renală prin atenuarea nivelurilor serice și pulmonare de IL-6, MIP-2, PGE2, NO și MDA și activând calea HO-1 ( Liu și colab., 2018 ).

Descoperirile din aceste studii de amorsare a pompei care explorează efectele antiinflamatorii ale artesunatului într-o varietate de condiții clinice ar trebui utilizate pentru a informa proiectarea atentă a studiilor robuste ale mecanismului de acțiune pentru cancer.

Mergi la:

11. Perspective de viitor: strategii de îmbunătățire a citotoxicității artesunatului

Un număr de grupuri de cercetare au explorat potențialul de sinergie dintre artesunat și alți compuși moleculari și medicamente, ca parte a terapiei combinate noi. După cum sa discutat anterior, s-a demonstrat că artesunatul țintește în mod promiscuu mai multe căi biologice critice și peste 300 de ținte specifice de artesunat folosind o abordare proteomică chimică cu sonde de activitate pe bază de artemisinin ( Wang et al., 2017).). Funcțiile celulare asociate cu aceste proteine ​​țintă includ creșterea și proliferarea, moartea și supraviețuirea celulară, sinteza proteinelor, metabolismul acizilor grași, mișcarea celulară, eliminarea radicalilor liberi și metabolismul energetic. Citotoxicitatea diferențială a artesunatului împotriva celulelor cancerului colorectal (CRC) în comparație cu celulele epiteliale normale ale colonului a fost legată de capacitatea crescută a celulelor canceroase de a sintetiza hem. Adăugarea acidului aminolevulinic (ALA) precursor de sinteza hemului la tratamentul cu artesunat s-a dovedit că îmbunătățește dramatic citotoxicitatea într-un model CRC de xenogrefă de șoarece ( Wang et al., 2017 ). Capacitatea artemisininelor de a viza mai multe căi de cancer îi poate permite să vizeze diferite tipuri de cancer, precum și să evite chimiorezistența.

Terapia combinată cu artesunat cu alte terapii anticancer existente existente a demonstrat, de asemenea, efecte sinergice într-un număr de modele de linii celulare canceroase ( Sun și colab., 2019 ). Artesunatul a îmbunătățit sinergic efectul inhibitor al inhibitorului de tirozin kinaza sorafenib asupra creșterii celulelor în liniile de celule canceroase hepatocelulare HepG2 și Huh7 ( Li și colab., 2019 ). Artesunatul în combinație cu inhibitorul tirozin kinazei receptorului epidermal de creștere (EGFR) erlotinib duce la inhibarea aditivă sau sinergică a creșterii celulare într-o serie de linii celulare de cancer multiform de glioblastom ( Efferth, 2017b ). Terapia combinată cu paclitaxel și artesunat a demonstrat sinergie terapeutică în liniile celulare de cancer de sân ( Tran et al., 2017). Artesunatul a demonstrat, de asemenea, capacitatea de a restabili sensibilitatea liniilor celulare de cancer de prostată rezistente la castrare și a modelelor de șoarece la terapia anti-androgenă ( Nunes și colab., 2017 ). Hibrizii pe bază de tamoxifen-artemisinină și estradiol-artemisinină au demonstrat, de asemenea, activitate anticanceroasă împotriva liniilor celulare de cancer de sân și prostată ( Fröhlich și colab., 2020 ). Activitatea artemisininei nu pare să fie influențată de genele legate de rezistența la medicamente, cum ar fi P-gp, proteina 1 asociată cu rezistența la multidrog (MRP1) și proteina de rezistență la cancerul de sân (BCRP) ( Efferth și colab., 2003 ). În celulele canceroase ovariane rezistente la cisplatină, terapia combinată cu cisplatină și DHA a indus autofagia celulelor canceroase și a dus la o antiproliferare îmbunătățită ( Feng și colab., 2014).).

Versatilitatea țintei combinată cu o specificitate ridicată pentru celulele canceroase, un profil de toxicitate scăzut și absența rezistenței încrucișate la agenții chimioterapeutici convenționali sugerează artesunatul ca un agent chimioterapeutic puternic.

Mergi la:

12. Studii clinice translaționale ale artemisininelor ca terapii anti-cancer

O artemisinină în special, artesunatul, a fost utilizată într-o serie de studii clinice translaționale (tabelul 1 ). Artesunatul are o grupare hemisuccinat care conferă solubilitate substanțială în apă și biodisponibilitate orală ridicată și, prin urmare, o cale de administrare orală convenabilă. Artesunatul este hidrolizat extensiv de esterazele plasmatice și posibil de CYP2A6. Principalul său metabolit, DHA, este metabolizat prin glucuronidare. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al artesunatului este de 3-29 minute, în timp ce metabolitul său activ DHA are un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare de 40 până la 95 de minute ( Rapoartele de evaluare publică a Organizației Mondiale a Sănătății, 2011 ).

tabelul 1

Studii clinice ale artemisininelor în cancer.

ȚarăDesign de studiuRegimul de dozarePopulația de studiuRezultat
ChinaStudiu controlat randomizat de fază II deschisChimioterapia cu vinorelbină și cisplatină +/− artesunat intravenos (120 mg OD IV) timp de 8 zile ( Zhang, Yu, Miao, Huang și colab., 2008 )•Cancer pulmonar cu celule mici metastatice•120 de pacienți (60 în fiecare braț)Rata de control al bolii în grupul de studiu (88,2%) față de grupul de control (72,7%) ( p  < 0,05). Supraviețuirea fără progresie 24 de săptămâni în grupul de tratament cu artesunat, comparativ cu 20 de săptămâni în brațul de control (p < 0,05).
coasta de FildesStudiu pilot deschis de faza IÎntr-un studiu pilot de fază I privind cancerul de col uterin avansat, 10 pacienți cu au fost tratați cu dihidroartemisinină (DHA) timp de 28 de zile ( Jansen și colab., 2011 )•Cancer de col uterin în stadiul III sau IV•10 pacientiPacienții au raportat beneficii clinice simptomatice în ceea ce privește atenuarea secrețiilor vaginale și a durerii. Nu au fost înregistrate toxicități G3/4 legate de tratament.
Imunohistochimie – blocurile tumorale au arătat o reducere a expresiei p53, a receptorului factorului de creștere epidermic (EGFR) și a antigenului Ki-67.
Statele UniteStudiu deschis de fază I de escaladare a dozeiStudiu de escaladare a dozei de titrare accelerată de artesunat IV cu niveluri planificate ale dozelor de 8, 12, 18, 25, 34 și 45 mg/kg administrate în zilele 1 și 8 ale unui ciclu de 21 de zile ( Deeken și colab., 2018 )Tumori maligne tumorale solide în stadiul IVDoza maximă tolerată (MTD) în acest studiu a fost determinată a fi de 18 mg/kg. Patru pacienți au avut boală stabilă, inclusiv trei cu boală stabilă prelungită timp de 8, 10 și 11 cicluri, cu o rată de control al bolii de 27%.
Statele UniteUn studiu de fază I de creștere a dozeiPacienții cu CIN 2/3 au primit 1, 2 sau 3 cicluri de tratament de cinci zile (inserții vaginale cu artesunat) în săptămânile 0, 2 și, respectiv, 4 de studiu, înainte de o rezecție planificată, standard de îngrijire, în săptămâna 15 de studiu. ( Trimble și colab., 2020 )•Neoplazie intraepitelială cervicală (CIN)2/3•28 de paciențiNu au fost raportate reacții adverse grave. Regresie histologică de analiză intenție de tratare modificată 19/28 (67,9%) subiecți. La pacienții ale căror leziuni au suferit regresie histologică, eliminarea genotipurilor HPV detectate la momentul inițial a avut loc la 9 din cei 19 (47,4%) subiecți.
GermaniaStudiu deschis de faza IArtesunat pe cale orală 100, 150 sau 200 mg pe zi ca terapie suplimentară la 23 de pacienți individuali, pe bază de ghid, terapie oncologică pentru cancerul de sân timp de 4 ± 1 săptămâni. După aceasta, 13 pacienți au continuat terapia suplimentară ca utilizare compasivă ( von Hagens și colab., 2019 )•Cancerul mamar metastatic•23 de paciențiFără probleme de siguranță. Ca rezultat, au fost raportate un total cumulat de 3825 de zile de tratament. La pacienții individuali au fost atinse până la 1115 zile de tratament cumulate (37 de luni) și doze cumulate de artesunat până la 167,3 g.
Regatul UnitStudiu de fază I randomizat, dublu orb, controlat cu placeboArtesunat neoadjuvant versus placebo timp de 14 zile înainte de intervenția chirurgicală ( Krishna, Ganapathi, Ster, și colab., 2014 )•Stadiul 1-3 Cancerul colorectal•20 de pacientiArtesunatul neoadjuvant a fost sigur, bine tolerat, a dus la o reducere a indicelui de proliferare a tumorii Ki67 și a conferit un avantaj potențial de supraviețuire

Deschide într-o fereastră separată

Într-un studiu de fază II în cancerul pulmonar cu celule non-mici avansate, pacienții au fost tratați cu o combinație standard de vinorelbină și cisplatină +/- artesunat intravenos (120 mg OD IV) timp de 8 zile ( Zhang et al., 2008 ). Fiecare grup de tratament a fost format din 60 de pacienți. Rata controlului bolii în grupul de studiu (88,2%) a fost semnificativ mai mare decât cea a grupului de control (72,7%) ( p  < 0,05). Supraviețuirea fără progresie a fost de 24 de săptămâni la pacienții tratați cu artesunat, comparativ cu 20 de săptămâni în brațul de control ( p  < 0,05). Artesunatul a fost bine tolerat și nu au fost observate efecte secundare de limitare a dozei.

Într-un studiu pilot de fază I privind cancerul de col uterin avansat, 10 pacienți cu cancer de col uterin în stadiul III sau IV au fost tratați cu dihidroartemisinină timp de 28 de zile ( Jansen și colab., 2011 ). Pacienții au raportat beneficii clinice simptomatice în ceea ce privește atenuarea secreției vaginale și a durerii, iar tratamentul a fost bine tolerat. La colorarea imunohistochimică, blocurile tumorale au arătat o reducere a expresiei p53, a receptorului factorului de creștere epidermic (EGFR) și a antigenului Ki-67.

Un studiu de fază I al artesunatului intravenos la pacienți cu afecțiuni tumorale solide avansate a înrolat 19 pacienți într-un studiu de creștere accelerată a dozei cu niveluri planificate ale dozelor de 8, 12, 18, 25, 34 și 45 mg/kg administrate în zilele 1 și 8 ale un ciclu de 21 de zile ( Deeken, Wang, Hartley, et al., 2018 ). Doza maximă tolerată (MTD) în acest studiu a fost determinată a fi de 18 mg/kg. Patru pacienți au avut boală stabilă, inclusiv trei cu boală stabilă prelungită timp de 8, 10 și 11 cicluri, pentru o rată de control al bolii de 27%.

Un studiu de fază I de creștere a dozei de inserții vaginale de artesunat în neoplazia intraepitelială cervicală (CIN) 2/3 confirmată prin biopsie, efectuat la 28 de pacienți, a arătat că tratamentul a fost sigur și bine tolerat ( Trimble și colab., 2020 ). Pacienții cu CIN 2/3 au primit 1, 2 sau 3 cicluri de tratament de cinci zile în săptămânile 0, 2 și, respectiv, 4 de studiu, înainte de o rezecție planificată, standard de îngrijire, în săptămâna 15 de studiu. Nu există reacții adverse grave raportate. În analiza modificată cu intenția de tratare, regresia histologică a fost observată la 19/28 (67,9%) subiecți. La pacienții ale căror leziuni au suferit regresie histologică, clearance-ul genotipurilor HPV detectate la momentul inițial a avut loc la 9 din cei 19 (47,4%) subiecți.

ARTIC M33/2 a raportat rezultate pe termen lung din utilizarea compasivă în mod deschis a artesunatului oral 100, 150 sau 200 mg pe zi ca terapie suplimentară la terapia oncologică bazată pe ghiduri pentru pacienți individuali pentru cancerul de sân ( von Hagens și colab., 2019 ) . În faza I a studiului, 23 de pacienți au primit terapie cu artesunat timp de 4 ± 1 săptămâni. După aceasta, treisprezece pacienți au continuat terapia suplimentară ca utilizare compasivă. Ca rezultat, au fost raportate un total cumulat de 3825 de zile de tratament. La pacienții individuali au fost atinse până la 1115 zile de tratament cumulate (37 de luni) și doze cumulate de artesunat până la 167,3 g. Au fost documentate douăzeci și cinci de evenimente adverse de grad ≥2 și cel puțin „posibil legate” de terapia suplimentară pe termen lung cu artesunat. Cu toate acestea, nu au fost observate probleme majore de siguranță.

Am efectuat primul studiu pilot randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo pe 20 de pacienți cu cancer colorectal operabil și am demonstrat că o cură de 2 săptămâni de artesunat neoadjuvant a fost sigură, bine tolerată, a dus la o reducere a indicelui de proliferare a tumorii Ki67 și a conferit un avantaj potențial de supraviețuire ( Krishna, Ganapathi, Ster, et al., 2014). Doi pacienți au prezentat neutropenie de gradul 3. Ambele cazuri au fost necomplicate, un caz s-a rezolvat spontan și 1 s-a rezolvat cu factorul de stimulare a coloniilor de granulocite (GCSF). De remarcat, ambii pacienți aveau o limită scăzută de greutate corporală de 50 kg în studiul pilot (efectele secundare care limitează doza de artesunat asupra suprimării măduvei osoase sunt observate la doze mai mari de 4 mg/kg). Aceste rezultate au oferit baza pentru un studiu de fază II randomizat, dublu orb, controlat cu placebo de artesunat neoadjuvant versus placebo timp de 14 zile la 200 de pacienți (NeoART) (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02633098 )) care în prezent recrutează. Obiectivul nostru principal este supraviețuirea fără recidivă la 2 ani după intervenție chirurgicală. În studiul actual de fază II NeoART, am stabilit limita inferioară în ceea ce privește greutatea corporală la 52 kg pentru a reduce riscul de neutropenie. De asemenea, examinăm pacienții în Ziua 7 și Ziua 14, cu un control al toxicității și un test de hemograma completă pentru a monitoriza neutropenie. Un studiu în oglindă este, de asemenea, deschis recrutării în Vietnam pentru a testa efectele potențiale ale artesunatului într-o populație diferită etnică și genetică diversă (NeoART-V) (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03093129 ) .

Mergi la:

13. Concluzie

În rezumat, artemisininele au un profil excelent de siguranță și tolerabilitate, fiind utilizate pentru a trata zeci de milioane de adulți și copii la nivel global. Această clasă de medicamente nu este patentată și este accesibilă la 1 USD per doză, reprezentând astfel o opțiune de tratament fezabilă pentru pacienții din țările cu LMIC. Este nevoie urgent de un program de reutilizare a medicamentelor artemisininei pentru o serie de tipuri de cancer, cu o varietate de setari clinice si terapii combinate, de la studiile de amorsare a pompei pana la studiile clinice de faza III. Aceasta include terapia neoadjuvantă, adjuvantă și combinată, strategii de resensibilizare a cancerelor rezistente la medicamente și radiosensibilizare. Studii de mecanism de acțiune care desfășoară proteomica, metabolomica, studiile genomice și imunologice vor fi esențiale pentru înțelegerea modului în care artemisininele își exercită efectele anticancerigene și vor permite desfășurarea optimă de la bancă la pat. Odată ce noile indicații anticancer pentru medicamentele existente sunt confirmate prin studii clinice solide, conductele stabilite trebuie să fie gata pentru acordare de licență, transfer de tehnologie și producție locală în țările cu LMIC partenere.

Mergi la:

Declarație de interese concurente

Nu au fost declarate interese concurente.

Mergi la:

Confirmare

HMS este susținut de Wellcome Trust Institutional Strategic Support Fund (204809/Z/16/Z) acordat Universității St. George din Londra.

Mergi la:

Referințe

  • Amicone L., Marchetti A. Micromediul și celulele tumorale: două ținte pentru noile terapii moleculare ale carcinomului hepatocelular. Transl Gastroenterol Hepatol. 2018; 3:24 . doi: 10.21037/tgh.2018.04.05. PMID: 29971255; PMCID: PMC6002256. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Augustin Y., Krishna S., Kumar D., Pantziarka P. Înțelepciunea mulțimilor și reutilizarea artesunatului ca medicament anticancer. Ecancermedicalstience. 2015; 9 doi: 10.3332/ecancer.2015.ed50. ed50. Publicat 13 octombrie 2015. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Beccafico S., Morozzi G., Marchetti MC, Riccardi C., Sidoni A., Donato R., Sorci G. Artesunate induce apoptoza mediată de ROS și p38 MAPK și contracarează creșterea tumorii in vivo în celulele de rabdomiosarcom embrionar. Carcinogeneza. 2015; 36 (9):1071–1083. doi: 10.1093/carcin/bgv098. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Berdelle N., Nikolova T., Quiros S., Efferth T., Kaina B. Artesunatul induce deteriorarea oxidativă a ADN-ului, rupturi susținute ale ADN-ului dublu catenar și răspunsul la deteriorarea ATM/ATR în celulele canceroase. Terapia moleculară a cancerului. 2011; 10 (12):2224–2233. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-11-0534. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Statistici globale ale cancerului 2018: estimări GLOBOCAN de incidență și mortalitate la nivel mondial pentru 36 de cancere în 185 de țări. CA: un Jurnal de Cancer pentru clinicieni. 2018; 68 (6):394–424. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Buommino E, Baroni A, Canozo N. Artemisinina reduce migrarea celulelor melanomului uman prin reglarea în jos a αVβ3 iintegrină și reducerea producției de metaloproteinază-2. Investește noi medicamente. 2009; 27 :412–418. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Chauhan AK, Min KJ, Kwon TK Producția de specii reactive de oxigen dependentă de RIP1 execută moartea celulară indusă de artesunat în celulele Caki de carcinom renal. Biochimie moleculară și celulară. 2017 doi: 10.1007/s11010-017-3052-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Compușii de artemisinină Chen GQ sensibilizează celulele canceroase la ferroptoză prin reglarea homeostaziei fierului. Moartea celulară și diferențierea. 2020; 27 :242–254. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Chen H., Sun B., Wang S., Pan S., Gao Y., Bai X., Xue D. Efectele inhibitoare ale creșterii dihidroartemisininei asupra celulelor canceroase pancreatice: implicarea opririi ciclului celular și inactivarea factorului nuclear-kappaB. Jurnal de cercetare a cancerului și oncologie clinică. 2010; 136 (6):897–903. doi: 10.1007/s00432-009-0731-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Chen T., Li M., Zhang R., Wang H. Dihidroartemisinina induce apoptoza și sensibilizează celulele canceroase ovariane umane la terapia cu carboplatină. Jurnalul de Medicină Celulară și Moleculară. 2009; 13 :1358–1370. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Chen X., Wong YK, Lim TK, Lim WH, Lin Q., Wang J., Hua Z. Artesunatul activează apoptoza intrinsecă a celulelor HCT116 prin suprimarea sintezei acizilor grași și a căii NF-kB. Molecule. 2017; 22 (8): 1272. doi: 10.3390/molecules22081272. PMID: 28786914; PMCID: PMC6152404. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Clevers H. Wnt/beta-catenina semnalizare în dezvoltare și boală. Celulă. 2006; 127 (3):469–480. doi: 10.1016/j.cell.2006.10.018. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Colotta F., Allavena P., Sica A., Garlanda C., Mantovani A. Cancer-related inflammation, the seventh hallmark of cancer: Links to genetic instability. Carcinogeneza. 2009; 30 (7):1073–1081. doi: 10.1093/carcin/bgp127. Epub 2009 mai 25. PMID: 19468060. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Daniels TR, Bernabeu E., Rodríguez JA, Patel S., Kozman M., Chiappetta DA…Penichet ML Receptorul transferinei și livrarea țintită a agenților terapeutici împotriva cancerului. Biochimica și biophysica acta. 2012; 1820 (3):291–317. doi: 10.1016/j.bbagen.2011.07.016. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Deeken JF, Wang H., Hartley M. Un studiu de fază I al artesunatului intravenos la pacienții cu tumori maligne tumorale solide avansate. Chimioterapia și farmacologia cancerului. 2018; 81 (3):587–596. doi: 10.1007/s00280-018-3533-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Dell’Eva R., Pfeffer U., Vené R., Anfosso L., Forlani A., Albini A., Efferth T. Inhibarea angiogenezei in vivo și creșterea tumorilor de xenogrefă a sarcomului Kaposi de către artesunatul anti-malaria. Farmacologie biochimică. 2004; 68 (12):2359–2366. doi: 10.1016/j.bcp.2004.08.021. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Efferth T. De la plantă veche la medicament modern: Artemisia annua și artemisinin pentru terapia cancerului. Seminarii de biologie a cancerului. 2017; 46 :65–83. doi: 10.1016/j.semcancer.2017.02.009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Efferth T. Terapia combinată a cancerului a artesunatului sesquiterpenoid și a inhibitorului selectiv al EGFR-tirozin kinazei erlotinib. Fitomedicina. 2017; 37 :58–61. doi: 10.1016/j.phymed.2017.11.003. Epub 2017 Nov 10. PMID: 29174651. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Efferth T. Dincolo de malaria: Inhibarea virusurilor de către compuși de tipul artemisininei. Progresele Biotehnologiei. 2018; 36 (6):1730–1737. doi: 10.1016/j.biotechadv.2018.01.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Efferth T., Benakis A., Romero MR, Tomicic M., Rauh R., Steinbach D….Marschall M. Îmbunătățirea citotoxicității artemisininelor față de celulele canceroase prin fier feros. Biologie și medicină cu radicali liberi. 2004; 37 (7):998–1009. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Efferth T., Dunstan H., Sauerbrey A., Miyachi H., Chitambar C. Artesunatul anti-malaria este activ și împotriva cancerului. Jurnalul Internațional de Oncologie. 2001; 18 :767–773. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Efferth T., Giaisi M., Merling A., Krammer PH, Li-Weber M. Artesunate induce apoptoza mediată de ROS în celulele de leucemie T rezistente la doxorubicină. Plus unu. 2007; 2 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Efferth T., Sauerbrey A., Olbrich A., Gebhart E., Rauch P., Weber HO Moduri moleculare de acțiune ale artesunatului în liniile celulare tumorale. Farmacologie moleculară. 2003; 64 :382–394. [ PubMed ] [ Google Scholar
  • Feng X., Li L., Jiang H., Jiang K., Jin Y., Zheng J. Dihidroartemisinina potențează efectul anticancer al cisplatinei prin inhibarea mTOR în celulele canceroase ovariane rezistente la cisplatină: Implicarea apoptozei și a autofagiei. Comunicări de cercetare biochimică și biofizică. 2014; 444 (3):376–381. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Fishbein A., Hammock BD, Serhan CN, Panigrahy D. Carcinogenesis: Failure of resolution of inflammation? Farmacologie și terapie. 2020:107670. doi: 10.1016/j.pharmthera.2020.107670. Epub înainte de tipărire. PMID: 32891711; PMCID: PMC7470770. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Fröhlich T., Mai C., Bogautdinov RP, Morozkina SN, Shavva AG, Friedrich O.…Tsogoeva SB Sinteza hibrizilor tamoxifen-artemisinin și estrogen-artemisinin foarte puternic împotriva cancerului de sân și prostată. ChemMedChem. 2020; 15 (15):1473–1479. doi: 10.1002/cmdc.202000174. Epub 2020 30 iunie. PMID: 32374071; PMCID: PMC7496903. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Hamacher-Brady A., Stein HA, Turschner S., Toegel I., Mora R., Jennewein N. Artesunatul activează apoptoza mitocondrială în celulele cancerului de sân prin producția de specii reactive de oxigen lizozomal catalizată de fier. Jurnalul de chimie biologică. 2011; 286 :6587–6601. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Hanahan D., Weinberg RA Semnele distinctive ale cancerului: următoarea generație. Celulă. 2011; 144 (5):646–674. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Hipocrate . 1849. Pe aeruri, ape și locuri. 400 î.Hr. Londra: Societatea Sydenham; p. 179–222. [ Google Scholar ]
  • Ho WE, Peh HY, Chan TK, Wong WS Artemisinins: Acțiuni farmacologice dincolo de anti-malaria. Farmacologie și terapie. 2014; 142 (1):126–139. doi: 10.1016/j.pharmthera.2013.12.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Hong G., fang Zhbj 2020. [Rețetele de urgență ținute de mânecă] Jin, secolul al IV-lea. (340 d.Hr.). Si ku quan shu [Colecție de lucrări din cele patru depozite] [ Google Scholar ]
  • Hooft van Huijsduijnen R., Guy RK, Chibale K., Haynes RK, Peitz I., Kelter G. Proprietăți anticancer ale unor clase distincte de medicamente antimalarice. Plus unu. 2013; 8 (12):e82962. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Jansen FH, Adoubi I., Comoe JC Primul studiu al artenimol-R oral în cancerul de col uterin avansat: beneficiu clinic, tolerabilitate și markeri tumorali. Cercetare anticancer. 2011; 31 :4417–4422. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Jong Da E., Song HJ, Lim S., Lee SJ, Lim JE, Nam DH, Lee HW Reutilizarea medicamentului anti-malaria artesunat ca agent terapeutic nou pentru carcinomul renal metastatic datorită atenuării creșterii tumorii, metastazelor, si angiogeneza. Oncotarget. 2015; 6 (32):33046–33064. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Karin M., Greten FR NF-kappaB: Legătura dintre inflamația și imunitatea de dezvoltarea și progresia cancerului. Recenzii despre natură. Imunologie. 2005; 5 (10):749–759. doi: 10.1038/nri1703. PMID: 16175180. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Kay J., Thadhani E., Samson L., Engelward B. Daune ADN-ului induse de inflamație, mutații și cancer. Reparație ADN (Amst) 2019; 83 :102673. doi: 10.1016/j.dnarep.2019.102673. Epub 2019 Jul 25. PMID: 31387777; PMCID: PMC6801086. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Khan AI, Kapoor A., ​​Chen J. Medicamentul antimalaric artesunatul atenuează leziunea cardiacă într-un model de rozătoare de infarct miocardic. Şoc. 2018; 49 (6):675–681. doi: 10.1097/SHK.0000000000000963. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Kim SJ, Kim MS, Lee JW, Lee CH, Yoo H., Shin SH Dihidroartemisinina îmbunătățește radiosensibilitatea celulelor gliomului uman in vitro. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. 2006; 132 :129–135. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Kiraly O., Gong G., Olipitz W., Muthupalani S., Engelward BP Proliferarea celulară indusă de inflamație potențează mutațiile induse de deteriorarea ADN-ului in vivo. Genetica PLoS. 2015; 11 (2):e1004901. doi: 10.1371/journal.pgen.1004901. PMID: 25647331; PMCID: PMC4372043. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Krewski D., Rice JM, Bird M., Milton B., Collins B., Lajoie P.…Zielinski JM Concordanță între locurile de dezvoltare a tumorii la om și la animalele de experiment pentru 111 agenți care sunt cancerigeni pentru oameni. Jurnalul de toxicologie și sănătatea mediului. Partea B, Recenzii critice. 2019; 22 (7–8):203–236. doi: 10.1080/10937404.2019.1642586. PMID: 31795923; PMCID: PMC7139235. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Krishna S., Bustamante L., Haynes RK Artemisinins: Importanța lor crescândă în medicină. Tendințe în științe farmacologice. 2008; 29 (10):520–527. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Krishna S., Ganapathi S., Ster IC Un studiu pilot randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo al terapiei orale cu artesunat pentru cancerul colorectal. EBioMedicine. 2014; 2 (1):82–90. doi: 10.1016/j.ebiom.2014.11.010. Publicat pe 15 noiembrie 2014. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Kumar B., Kalvala A., Chu S., Rosen S., Forman SJ, Marcucci G.…Pullarkat V. Activitatea antileucemică și efectele celulare ale agentului antimalaric artesunat în leucemia mieloidă acută. Cercetarea Leucemiei. 2017; 59 :124–135. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Lai H., Nakase I., Lacoste E., Singh NP, Sasaki Conjugatul artemisinin-transferină întârzie creșterea tumorilor mamare la șobolan. Cercetare anticancer. 2009; 29 :3807–3810. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Lee J., Zhang G., Wu X., Xu F., Zhou J., Zhang X. Efectul inhibitor de creștere al dihidroartemisininei asupra celulelor K562 de leucemie mieloidă cronică Bcr/Abl+ implică modularea AKT, ERK și NF-kB. Jurnal de cercetare a cancerului și oncologie clinică. 2012; 138 (12):2095–2102. doi: 10.1007/s00432-012-1292-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Li H., Xu K., Pian G., Sun S. Artesunate și sorafenib: Inhibarea combinatorie a creșterii celulelor canceroase hepatice. Scrisori oncologice. 2019; 18 (5):4735–4743. doi: 10.3892/ol.2019.10810. Epub 2019 Sep 5. PMID: 31611983; PMCID: PMC6781774. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Li LN, Zhang HD, Yuan SJ, Tian ZY, Wang L., Sun ZX Artesunate atenuează creșterea carcinomului colorectal uman și inhibă calea hiperactivă Wnt/beta-catenină. Jurnalul Internațional de Cancer. 2007; 121 (6):1360–1365. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Li LN, Zhang HD, Yuan SJ, Yang DX, Wang L., Sun ZX Sensibilitatea diferențială a liniilor celulare de cancer colorectal la artesunat este asociată cu exprimarea β-cateninei și E-caderinei. Jurnalul European de Farmacologie. 2008; 588 :1–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Liu Z., Zhang J., Li S., Jiang J. Artesunatul inhibă inflamația pulmonară stimulată de reperfuzie de ischemie renală la șobolani prin activarea căii HO-1. Inflamaţie. 2018; 41 (1):114–121. doi: 10.1007/s10753-017-0669-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Lu JJ, Chen SM, Zhang XW, Ding J., Meng LH Activitatea anticanceroasă a dihidroartemisininei este asociată cu inducerea stresului reticulului endoplasmatic dependent de fier în celulele carcinomului colorectal HCT116. Investigații noi medicamente. 2011; 29 :1276–1283. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Lu YY, Chen TS, Qu JL, Pan WL, Sun L., Wei XB Dihidroartemisinina (DHA) induce apoptoza dependentă de caspază-3 în celulele ASTC-a-1 de adenocarcinom pulmonar uman. Jurnal de științe biomedicale. 2009; 16 (1):16. doi: 10.1186/1423-0127-16-16. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Luo J., Zhu W., Tang Y., Cao H., Zhou Y., Ji R….Cao J. Artesunatul derivat al artemisininei induce radiosensibilitate în celulele cancerului de col uterin in vitro și in vivo. Radiation oncology (Londra, Anglia) 2014; 9:84 . doi: 10.1186/1748-717X-9-84. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Mu D., Chen W., Yu B., Zhang C., Zhang Y., Qi H. Calciul și supraviețuirea sunt implicate în inducerea apoptozei de către dihidroartemisinina în celulele SPC-A-1 ale cancerului pulmonar uman. Metode și constatări în farmacologia experimentală și clinică. 2007; 29 (1):33–38. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Mu X., Wang C. Artemisinins-un nou tratament promițător pentru lupusul eritematos sistemic: o revizuire descriptivă. Rapoarte actuale de reumatologie. 2018; 20 (9):55. doi: 10.1007/s11926-018-0764-y. Publicat 28 iulie 2018. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Nakase I., Gallis B., Takatani-Nakase T., Oh S., Lacoste, Singh N. Citotoxicitatea dependentă de receptorul de transferină a conjugaților artemisinin-transferină pe celulele cancerului de prostată și inducerea apoptozei. Scrisori pentru cancer. 2009; 274 :290–298. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Nosengo N. Poți să înveți droguri vechi trucuri noi? Natură. 2016; 534 (7607):314–316. doi: 10.1038/534314a. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Nowsheen S., Aziz K., Kryston TB, Ferguson NF, Georgakilas A. Interacțiunea dintre inflamație și stresul oxidativ în carcinogeneză. Medicina Moleculara Actuala. 2012; 12 (6):672–680. doi: 10.2174/156652412800792642. PMID: 22292435. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Nunes JJ, Pandey SK, Yadav A., Goel S., Ateeq B. Direcționarea semnalizării NF-kappa B de către artesunat restabilește sensibilitatea celulelor canceroase de prostată rezistente la castrare la antiandrogeni. Neoplazie. 2017; 19 (4):333–345. doi: 10.1016/j.neo.2017.02.002. (Epub 2017 Mar 19) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Raza A., Ghoshal A., Chockalingam S., Ghosh SS Connexin-43 îmbunătățește activitatea de suprimare a tumorii a artesunatului prin căi dependente de joncțiunea golului, precum și căi independente în celulele cancerului de sân uman. Rapoarte științifice. 2017; 7 (1): 7580. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Roh JL, Kim EH, Jang H., Shin D. Inhibarea Nrf2 inversează rezistența celulelor canceroase de cap și gât rezistente la cisplatină la ferroptoza indusă de artesunat. Biologie redox. 2017; 11 :254–262. doi: 10.1016/j.redox.2016.12.010. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Shi C., Li H., Yang Y., Hou L. Funcții antiinflamatorii și imunoreglatoare ale artemisininei și derivaților săi. Mediatori ai inflamației. 2015; 2015 :435713. doi: 10.1155/2015/435713. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Shi N., Chen F., Zhang X., Clinton SK, Tang X., Sun Z., Chen T. Suprimarea stresului oxidativ și semnalizarea NFκB/MAPK prin zmeura neagră liofilizată pentru prevenirea cancerului esofagian la șobolani. Nutrienți. 2017; 9 (4): 413. doi: 10.3390/nu9040413. PMID: 28441719; PMCID: PMC5409752. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Singh NP, Lai H. Toxicitatea selectivă a dihidroartemisininei și holotransferrinei față de celulele cancerului de sân uman. Științele vieții. 2001; 70 :49–56. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Sordi R., Chiazza F., Johnson FL Inhibarea kinazei IκB atenuează leziunile și disfuncția organelor asociate cu șocul hemoragic. Medicina Moleculara. 2015; 21 (1):563–575. doi: 10.2119/molmed.2015.00049. Publicat 18 iunie 2015. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Sordi R., Nandra KK, Chiazza F. Artesunate protejează împotriva leziunilor de organ și a disfuncției induse de hemoragie severă și resuscitare. Analele Chirurgiei. 2017; 265 (2):408–417. doi: 10.1097/SLA.0000000000001664. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Steinbrück L., Pereira G., Efferth T. Efectele artesunatului asupra citokinezei și progresiei ciclului celular G₂/M a celulelor tumorale și a drojdiei în devenire. Genomica și proteomica cancerului. 2010; 7 (6):337–346. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Sun X., Yan P., Zou C., Wong YK, Shu Y., Lee YM…Zhang J. Autofagia vizată îmbunătățește efectul anticancer al artemisininei și al derivaților săi. Recenzii de cercetare medicinală. 2019; 39 (6):2172–2193. doi: 10.1002/med.21580. Epub 2019 Apr 11. PMID: 30972803. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Tran BN, Nguyen HT, Kim JO, Yong CS, Nguyen CN Dezvoltarea combinației de artesunat cu paclitaxel încărcat în nanoparticule de acid poli-d,l-lactic-co-glicolic pentru livrare sistemică pentru a prezenta un răspuns chimioterapeutic sinergic. Dezvoltare de medicamente și farmacie industrială. 2017; 43 (12):1952–1962. doi: 10.1080/03639045.2017.1357729. Epub 2017 Aug 3. PMID: 28724314. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Trimble CL, Levinson K., Maldonado L. Un prim studiu de dovadă a conceptului uman de artesunat intravaginal pentru tratarea neoplaziei intraepiteliale cervicale 2/3 (CIN2/3) Oncologie ginecologică. 2020; 157 (1):188–194. doi: 10.1016/j.ygyno.2019.12.035. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Tu Y. Institute of Chinese Materia Medica, China Academy of Chinese Medical Sciences; Beijing, China: 2015. Artemisinin — Un cadou din medicina tradițională chineză pentru lume. Nobel Lecture, 7 decembrie. https://www.nobelprize.org/uploads/2018/06/tu-lecture.pdf Google Scholar ]
  • von Hagens C., Walter-Sack I., Goeckenjan M. Terapie suplimentară pe termen lung (utilizare compasivă) cu artesunat oral la pacienții cu cancer de sân metastatic după participarea la un studiu de fază I (ARTIC M33/2) Fitomedicină. 2019; 54 :140–148. doi: 10.1016/j.phymed.2018.09.178. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Wan RJ, Li YH Efectele artesunatului previn nefrita prin calea de semnalizare a receptorului 4/factorul nuclear κB asemănător toll la șobolani. Rapoarte de Medicină Moleculară. 2017; 16 (5):6389–6395. doi: 10.3892/mmr.2017.7362. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Wang B., Hou D., Liu Q. Artesunatul sensibilizează celulele canceroase ovariane la cisplatină prin reglarea în jos a RAD51. Biologie și terapie a cancerului. 2015:1548–1556. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Wang H., Wang H., Jiang B. Artesunate ameliorează nefrita lupică prin inhibarea expresiei ICAM-1. Jurnalul de Medicină Clinică în practică. 2010; 14 (17):1–3. doi: 10.3969/j.issn.1672-2353.2010.17.001. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Wang J., Zhang B., Guo Y., Li G., Xie Q., Zhu B….Chen Z. Artemisinina inhibă limfangiogeneza tumorii prin suprimarea factorului de creștere a endoteliului vascular C. Farmacologie. 2008; 82 (2):148–155. doi: 10.1159/000148261. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Wang J., Zhang J., Shi Y., Xu C., Zhang C., Wong YK… Lin Q. Investigarea mecanică a proprietății anticanceroase specifice a artemisininei și combinația sa cu acidul aminolevulinic pentru o activitate sporită a cancerului anticolorectal. ACS Central Science. 2017; 3 (7):743–750. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Wang SJ, Sun B, Cheng ZX, Zho HX, Gao Y, Kong R. Dihidroartemisinina inhibă angiogeneza în cancerul pancreatic prin țintirea căii NFXκB. Cancer Chemother Pharmacol. 2011; 68 :1421–1430. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Wartenberg M., Wolf S., Budde P., Grünheck F., Acker H., Hescheler J….Sauer H. Agentul antimalaric artemisinina exercită efecte antiangiogenice în corpurile embrioide derivate din celule stem embrionare de șoarece. Investigatii de laborator; un jurnal de metode tehnice și patologie. 2003; 83 (11):1647–1655. doi: 10.1097/01.lab.0000098424.38003.ff. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Weifeng T, Feng S, Xiangji L, Changqing S, Zhiquan Q, Huazhong Z. Artemisinina inhibă invazia și metastaza in vitro și in vivo a celulelor de carcinom hepatocelular uman. Fitomedicina. 2011; 18 :158–162. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • West NR, McCuaig S., Franchini F., Powrie F. Emerging cytokine networks in cancer colorectal. Recenzii despre natură. Imunologie. 2015; 15 (10):615–629. doi: 10.1038/nri3896. (Epub 2015 11 septembrie) [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Willoughby JA, SrSundar SN, Cheung M., Tin AS, Modiano J., Firestone GL Artemisinina blochează creșterea cancerului de prostată și progresia ciclului celular prin întreruperea interacțiunilor Sp1 cu promotorul kinazei-4 dependent de ciclină (CDK4) și inhibarea expresiei genei CDK4. Jurnalul de chimie biologică. 2009; 284 (4):2203–2213. doi: 10.1074/jbc.M804491200. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Rapoartele de evaluare publică ale Organizației Mondiale a Sănătății Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Artesunate. 2011. http://apps.who.int/prequal/whopar/whoparproducts/MA044part4v2.pdf
  • Wu B, Hu K, Li S, Zhu J, Gu L, Shen H. Dihydroartiminisin inhibă creșterea și metastaza cancerului ovarian epitelial. Rapoarte Oncol. 2012; 27 :101–108. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Wu J., Hu D., Yang G., Zhou J., Yang C., Gao Y., Zhu Z. Reglarea în jos a BMI-1 cooperează cu artemisinina la inhibarea creșterii celulelor carcinomului nazofaringian. Jurnalul de biochimie celulară. 2011; 112 (7):1938–1948. doi: 10.1002/jcb.23114. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Wu ZP, Gao CW, Wu YG, Zhu QS, Chen Yan, Liu Xin, Chuen Liu Efectul inhibitor al artemeterului asupra creșterii tumorii și angiogenezei la modelul de glioame cerebrale ortotopice C6 de șobolan. Terapii integrative pentru cancer. 2009; 8 (1):88–92. doi: 10.1177/1534735408330714. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Xu N., Zhou X., Wang S., Xu LL, Zhou HS, Liu XL Artesunatul induce apoptoza celulelor SKM-1 prin inhibarea căii de semnalizare hiperactivă a β-cateninei. Jurnalul internațional de științe medicale. 2015; 12 (6):524–529. doi: 10.7150/ijms.11352. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Yang ND, Tan SH, Ng S., Shi Y., Zhou J., Tan KS… Shen HM Artesunate induce moartea celulară în celulele canceroase umane prin îmbunătățirea funcției lizozomale și degradarea lizozomală a feritinei. Jurnalul de chimie biologică. 2014; 289 (48):33425–33441. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
  • Yang YM, Kim SY, Seki E. Inflamație și cancer hepatic: mecanisme moleculare și ținte terapeutice. Seminarii în bolile hepatice. 2019; 39 (1):26–42. doi: 10.1055/s-0038-1676806. Epub 2019 Jan 17. PMID: 30809789; PMCID: PMC6616367. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Zhang ZY, Yu SQ, Miao LY, Huang XY, Zhang XP, Zhu YP…Li DQ Artesunat combinat cu vinorelbină plus cisplatină în tratamentul cancerului pulmonar avansat fără celule mici: un studiu controlat randomizat. Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao. 2008; 6 (2):134–138. doi: 10.3736/jcim20080206. Chinez. PMID: 18241646. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Zhao D., Zhang J., Xu G., Wang Q. Artesunatul protejează leziunea pulmonară acută indusă de LPS prin inhibarea expresiei TLR4 și inducerea activării Nrf2. Inflamaţie. 2017; 40 (3):798–805. doi: 10.1007/s10753-017-0524-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

4 gânduri despre „Artemisinine ca o nouă terapie anti-cancer: țintirea unei pandemii globale de cancer prin reutilizarea medicamentelor

  1. Am citi cu mare atenție,desigur nu ca oncolog dar ca soția pacientului
    Pe parcursul al 5 an cu diagnoza de carcinom scuamos amigdala (cu 8 operații ,trei cursuri de chimioterapie 7,6si ultimul curs de opt paralel cu imunoterapie
    Cu 2 cure de radioterapie
    Prima de 35 a doua de 20 in 2 prize pe zi
    Cea mai lunga remisie a fost de un an și trei luni ,apoi tot de câteva luni
    Acum cu recidiva ,tratament …….

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.